RU2003132534A - Ингибиторы ингибирующего фактора миграции макрофага и способы их идентифицирования - Google Patents

Ингибиторы ингибирующего фактора миграции макрофага и способы их идентифицирования Download PDF

Info

Publication number
RU2003132534A
RU2003132534A RU2003132534/04A RU2003132534A RU2003132534A RU 2003132534 A RU2003132534 A RU 2003132534A RU 2003132534/04 A RU2003132534/04 A RU 2003132534/04A RU 2003132534 A RU2003132534 A RU 2003132534A RU 2003132534 A RU2003132534 A RU 2003132534A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
heterocycle
arylalkyl
heterocyclalkyl
alkyl
Prior art date
Application number
RU2003132534/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2327695C2 (ru
Inventor
Федерико Си Эй ГАЭТА (US)
Федерико Си Эй ГАЭТА
Эндрю БАИРД (US)
Эндрю БАИРД
Джерри АНЧИН (US)
Джерри АНЧИН
Венбин ЙИНГ (US)
Венбин ЙИНГ
Роберт ФЛОРКИЕВИКЗ (US)
Роберт ФЛОРКИЕВИКЗ
Йагадиш СИРКАР (US)
Йагадиш СИРКАР
Кей Си Сунил КУМАР (US)
Кей Си Сунил КУМАР
Original Assignee
Аванир Фармацеутикалс (Us)
Аванир Фармацеутикалс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аванир Фармацеутикалс (Us), Аванир Фармацеутикалс filed Critical Аванир Фармацеутикалс (Us)
Publication of RU2003132534A publication Critical patent/RU2003132534A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2327695C2 publication Critical patent/RU2327695C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Claims (189)

1. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000001
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом или серой;
Y выбирается из группы, состоящей из -NO, -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R5, -NR5SO2R5 и -S(O)mR5;
Z является -СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=O)-;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
r2 и r3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и
замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что:
R4 не является водородом или метилом, когда R1 является фенилом,
R2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3;
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -NO2;
r4 не является -СН2СН2ОН, когда R1 является водородом или метилом, R2 является 7-хлором, R3 является водородом, Х является кислородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3; и
r4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 является водородом или 7-хлором, r3 является водородом, Х является кислородом, и Y-С(=O)ОСН2СН3.
2. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000002
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом или серой;
Y выбирается из группы, состоящей из -NO, -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R5, -NR5SO2R5 и -S(O)mR5;
Z является -СН2-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 1;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
r2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
R5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что:
R4 не является водородом или метилом, когда r1 является фенилом,
r2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3;
R4 не является метилом, когда r1 является метилом, R2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -NO2;
R4 не является –СН2CH2ОН, когда r1 является водородом или метилом, R2 является 7-хлором, R3 является водородом, Х является кислородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3; и
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 является водородом или 7-хлором, R3 является водородом, Х является кислородом, и Y-С(=O)ОСН2СН3.
3. Соединение по п.2, где Х является кислородом.
4. Соединение по п.2, где Y является -С(=O)ОСН2СН3.
5. Соединение по п.2, где Y является -NO2.
6. Соединение по п.2, где R4 является
Figure 00000003
.
7. Соединение по пункту 2, где R4 является
Figure 00000004
.
8. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000005
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
X является кислородом или серой;
Y является -NO2;
Z является -СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=O)-;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
r2 и r3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -NO2.
9. Соединение по п.8, где Х является кислородом.
10. Соединение по п.8, где Z является -СН2- и n равно 1.
11. Соединение по п.8, где R4 является
Figure 00000006
.
12. Соединение по п.8, где R4 является
Figure 00000007
.
13. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000008
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом или серой;
Y является С(=O)ОСН2СН3;
Z является -СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=O)-;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
R2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
r4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что:
R4 не является водородом или метилом, когда R1 является фенилом,
R2 и R3 оба являются водородом, и Х является кислородом;
R4 не является -СН2СН2ОН, когда R1 является водородом или метилом, R2 является 7-хлором, R3 является водородом, и Х является кислородом; и
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 является водородом или 7-хлором, r3 является водородом, и Х является кислородом.
14. Соединение по п.13, где Х является кислородом.
15. Соединение по п.13, где Z является -СН2- и n равно 1.
16. Соединение по п.13, где R4 является
Figure 00000009
или
Figure 00000010
.
17. Соединение по пункту 13, где R4 является
Figure 00000011
.
18. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000012
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом или серой;
Y выбирается из группы, состоящей из -NO, -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R5, -NR5SO2R5 и -S(O)mR5;
Z является -СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=O)-;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
r2 и r3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и –NR5R6;
R4 является
Figure 00000013
или
Figure 00000014
; и
R5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл.
19. Соединение по п.18, где Х является кислородом.
20. Соединение по п.18, где Z является -СН2- и n равно 1.
21. Соединение по п.18, где Y является -С(=O)ОСН2СН3.
22. Соединение по п.18, где Y является -NO2.
23. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000015
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом или серой;
Y выбирается из группы, состоящей из -NO, -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R5, -NR5SO2R5 и -S(O)mR5;
Z является -СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=O)-;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного
гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
R2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 является
Figure 00000016
; и
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл.
24. Соединение по п.23, где Х является кислородом.
25. Соединение по п.23, где Z является -СН2- и n равно 1.
26. Соединение по п.23, где Y является -С(=O)ОСН2СН3.
27. Соединение по п.23, где Y является -NO2.
28. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000017
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом;
Y выбирается из группы, состоящей из -NO, -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R5, -NR5SO2R5 и -S(O)mR5;
Z является -СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=O)-;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
r2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -СН2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что:
R4 не является водородом или метилом, когда R1 является фенилом,
r2 и r3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3;
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 и R3 оба являются водородом, и Y является -NO2;
R4 не является -СН2СН2ОН, когда r1 является водородом или метилом, r2 является 7-хлором, R3 является водородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3; и
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 является водородом или 7-хлором, r3 является водородом, и Y -С(=O)ОСН2СН3.
29. Соединение по п.28, где Z является –СН2- и n равно 1.
30. Соединение по п.28, где Y является -С(=O)ОСН2СН3.
31. Соединение по п.28, где Y является -NO2.
32. Соединение по п.28, где R4 является
Figure 00000018
.
33. Соединение по п.28, где R4 является
Figure 00000019
.
34. Соединение по п.26, где структура включает в себя:
Figure 00000020
35. Соединение по п.27, где структура включает в себя:
Figure 00000021
36. Соединение по п.27, где структура включает в себя:
Figure 00000022
37. Соединение по п.27, где структура включает в себя:
Figure 00000023
38. Соединение по п.26, где структура включает в себя:
Figure 00000024
39. Соединение по п.26, где структура включает в себя:
Figure 00000025
40. Соединение по п.27, где структура включает в себя:
Figure 00000026
41. Соединение по п.26, где структура включает в себя:
Figure 00000027
42. Соединение по п.27, где структура включает в себя:
Figure 00000028
43. Соединение по п.26, где структура включает в себя:
Figure 00000029
44. Соединение по п.26, где структура включает в себя:
Figure 00000030
45. Соединение по п.21, где структура включает в себя:
Figure 00000031
46. Соединение по п.27, где структура включает в себя:
Figure 00000032
47. Соединение по п.27, где структура включает в себя:
Figure 00000033
48. Соединение по п.27, где структура включает в себя:
Figure 00000034
49. Соединение по п.26, где структура включает в себя:
Figure 00000035
50. Соединение по п.27, где структура включает в себя:
Figure 00000036
51. Соединение по п.26, где структура включает в себя:
Figure 00000037
52. Соединение по п.21, где структура включает в себя:
Figure 00000038
53. Соединение по п.26, где структура включает в себя:
Figure 00000039
54. Соединение по п.26, где структура включает в себя:
Figure 00000040
55. Соединение по п.26, где структура включает в себя:
Figure 00000041
56. Соединение по п.21, где структура включает в себя:
Figure 00000042
57. Соединение по п.4, где структура включает в себя:
Figure 00000043
58. Состав, включающий в себя соединение по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителем или разбавителем.
59. Способ для снижения активности MIF у пациента, для которого в этом есть необходимость, включающий назначение пациенту эффективного количества соединения, имеющего структуру:
Figure 00000044
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом или серой;
Y выбирается из группы, состоящей из -NO, -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R5, -NR5SO2R5 и -S(O)mR5;
Z является -СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=O)-;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
r2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что:
R4 не является водородом или метилом, когда R1 является фенилом, r2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3;
R4 не является метилом, когда r1 является метилом, R2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -NO2;
R4 не является -CH2CH2OH, когда r1 является водородом или метилом, R2 является 7-хлором, R3 является водородом, Х является кислородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3; и
R4 не является метилом, когда r1 является метилом, R2 является водородом или 7-хлором, R3 является водородом, Х является кислородом, и Y-С(=O)ОСН2СН3.
60. Способ для лечения воспаления для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.
61. Способ для лечения септического шока для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.
62. Способ для лечения артритов для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.
63. Способ для лечения рака для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.
64. Способ для лечения синдрома острого респираторного заболевания для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.
65. Способ для лечения воспалительного заболевания для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.
66. Способ по п.65, где воспалительное заболевание выбирается из группы, состоящей из прогрессирующего деформирующего артрита, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника, и астмы.
67. Способ для лечения аутоиммунного заболевания для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.
68. Способ по п.67, где аутоиммунное заболевание выбирается из группы, состоящей из диабета, астмы и рассеянного склероза.
69. Способ для подавления иммунной реакции для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.
70. Способ для уменьшения ангиогенеза для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.
71. Способ для лечения заболевания, связанного с избыточными уровнями глюкокортикоидного гормона для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.1.
72. Способ по п.71, где заболеванием является болезнь Кушинга.
73. Способ для детектирования агента, который модулирует активность MIF, включающий:
контактирование содержащей MIF пробы с агентом; и
детектирования способности агента модулировать MIF путем определения дифференциальной способности антитела связывать MIF.
74. Способ по п.73, где антителом является моноклональное антитело.
75. Способ по п.73, где MIF включает слитые белки, мутанты или их варианты.
76. Способ для использования связывания антитела в качестве суррогатного маркера для тестирования агента, который модулирует активность полипептида, включающий:
контактирование полипептида с ожидаемым модулирующим агентом,
контактирование полипептида с моноклональным антителом, и
детектирование дифференциальной активности полипептида относительно контрольного стандарта.
77. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000045
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом или серой;
Y выбирается из группы, состоящей из -NO, -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R5, -NR5SO2R5 и-S(O)mR5;
Z является -СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=O)-;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
R2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что:
R4 не является водородом или метилом, когда R1 является фенилом, r2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3;
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -NO2;
R4 не является -СН2СН2ОН, когда R1 является водородом или метилом, R2 является 7-хлором, R3 является водородом, Х является кислородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3; и
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 является водородом или 7-хлором, R3 является водородом, Х является кислородом, и Y-С(=O)ОСН2СН3.
78. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000046
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом или серой;
Y выбирается из группы, состоящей из -NO, -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R5, -NR5SO2R5 и -S(O)mR5;
Z является -CH2-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 1;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
r2 и r3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что:
R4 не является водородом или метилом, когда r1 является фенилом,
r2 и r3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3;
R4 не является метилом, когда r1 является метилом, r2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -NO2;
R4 не является -СН2СН2ОН, когда R1 является водородом или метилом, R2 является 7-хлором, R3 является водородом, Х является кислородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3; и
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 является водородом или 7-хлором, R3 является водородом, Х является кислородом, и Y -С(=O)ОСН2СН3.
79. Соединение по п.78, где R1 является -NCH2СН2СН2N(СН3)2.
80. Соединение по п.78, где Х является кислородом.
81. Соединение по п.78, где Y является -С(=O)ОСН2СН3.
82. Соединение по п.78, где Y является -NO2.
83. Соединение по п.78, где R4 является
Figure 00000047
или
Figure 00000048
.
84. Соединение по п.78, где R4 является
Figure 00000049
или
Figure 00000050
.
85. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000051
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Х является кислородом или серой;
Y является -С(=O)ОСН2СН3;
Z является -СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=O)-;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
R2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила,замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что:
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом.
R4 не является -СН2СН2ОН, когда R1 является водородом или метилом, R2 является 7-хлором, R3 является водородом, и Х является кислородом; и
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 является водородом или 7-хлором, R3 является водородом, и Х является кислородом.
86. Соединение по п.85, где Х является кислородом.
87. Соединение по п.85, где Z является -СН2- и n равно 1.
88. Соединение по п.85, где R4 является
Figure 00000052
.
89. Соединение по п.85, где R4 является
Figure 00000053
.
90. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000054
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом или серой;
Y выбирается из группы, состоящей из -NO, -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R5, -NR5SO2R5 и -S(O)mR5;
Z является -СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=O)-;
R1 является-NCH2CH2CH2N(CH3)2;
R2 и r3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила.
91. Соединение по п.91, где Z является -СН2- и n равно 1.
92. Соединение по п.91, где Y является -С(=O)ОСН2СН3.
93. Соединение по п.91, где Y является -NO2.
94. Соединение по п.91, где R4 является
Figure 00000055
.
95. Соединение по п.91, где R4 является
Figure 00000056
.
96. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000057
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом или серой;
Y является -NO2;
Z является -СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=О)-;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
r2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
r8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 и R3 оба являются водородом, и Х является кислородом.
97. Соединение по п.96, где R1 является -NCH2СН2СН2N(СН3)2;
98. Соединение по п.96, где Х является кислородом.
99. Соединение по п.96, где Z является -СН2- и n равно 1.
100. Соединение по п.96, где R4 является
Figure 00000058
.
101. Соединение по п.96, где R4 является
Figure 00000059
.
102. Соединение, имеющее структуру:
Figure 00000060
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом или серой;
Y выбирается из группы, состоящей из -NO, -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R5, -NR5SO2R5 и -S(O)mR5;
Z является –СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=O)-;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
r2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
, и
Figure 00000064
.
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила.
103. Соединение по п.67, где R1 является -NCH2СН2СН2N(СН3)2.
104. Соединение по п.2, где Х является кислородом.
105. Соединение по п.8, где Z является -СН2- и n равно 1.
106. Соединение по п.67, где Y является -С(=O)ОСН2СН3.
107. Соединение по п.2, где Y является -NO2.
108. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000065
.
109. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000066
.
110. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000067
.
111. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000068
.
112. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000069
.
113. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000070
.
114. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000071
.
115. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000072
.
116. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000073
.
117. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000074
.
118. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000075
.
119. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000076
.
120. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000077
.
121. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000078
.
122. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000079
.
123. Соединение по п.92, где структура включает в себя:
Figure 00000080
.
124. Соединение по п.93, где структура включает в себя:
Figure 00000081
.
125. Соединение по п.107, где структура включает в себя:
Figure 00000082
.
126. Способ для снижения активности MIF у пациента, для которого в этом есть необходимость, включающий назначение пациенту эффективного количества соединения, имеющего структуру:
Figure 00000083
или стереоизомер, пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х является кислородом или серой;
Y выбирается из группы, состоящей из -NO, -NO2, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R5, -NR5SO2R5 и -S(O)mR5;
Z является -СН2- или -С(=O)-;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 0, 1 или 2, при условии что когда n равно 0, Z является -С(=O)-;
r1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
r2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -СН2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что:
R4 не является водородом или метилом, когда R1 является фенилом,
r2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является - С(=O)ОСН2СН3;
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 и R3 оба являются водородом, Х является кислородом, и Y является -NO2;
r4 не является -CH2CH2OH, когда R1 является водородом или метилом, r2 является 7-хлором, R3 является водородом, Х является кислородом, и Y является -С(=O)ОСН2СН3; и
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 является водородом или 7-хлором, R3 является водородом, Х является кислородом, и Y -С(=O)ОСН2СН3.
127. Способ для лечения воспаления для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.77.
128. Способ для лечения септического шока для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по пункту 77.
129. Способ для лечения артритов для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.77.
130. Способ для лечения рака для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.77.
131. Способ для лечения синдрома острого респираторного заболевания для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.77.
132. Способ для лечения воспалительного заболевания для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.77.
133. Способ по п.132, где воспалительное заболевание выбирается из группы, состоящей из прогрессирующего деформирующего артрита, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника, и астмы.
134. Способ для лечения аутоиммунного заболевания для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.77.
135. Способ по п.134, где аутоиммунное заболевание выбирается из группы, состоящей из диабета, астмы и рассеянного склероза.
136. Способ для подавления иммунной реакции для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.77.
137. Способ для уменьшения ангиогенеза для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.77.
138. Способ для лечения заболевания, связанного с избыточными уровнями глюкокортикоидного гормона для теплокровных животных, включающий назначение животному эффективного количества соединения по п.77.
139. Способ по п.138, где заболеванием является болезнь Кушинга.
140. Способ для приготовления соединения формулы IV, включающий стадии:
реагирования соединения формулы I:
Figure 00000084
с соединением формулы II:
Figure 00000085
с получением соединения формулы III:
Figure 00000086
где R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
реагирования соединения формулы III с соединением, включающим X-R1, где Х выбирается из группы, состоящей из Cl, Br и I, и где R1 выбирается из группы, состоящей водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и аминоалкила R'R"N(CH2)x-, где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила, где х равен от 2 до 4, с получением соединения формулы IV:
Figure 00000087
где соединение формулы IV пригодно для использования в качестве ингибитора MIF.
141. Способ по п.140, где формула IV включает:
Figure 00000088
.
142. Способ для приготовления соединения формулы AIV, включающий стадии:
реагирования соединения формулы AI:
Figure 00000089
с соединением формулы II:
Figure 00000090
с получением соединения формулы AIII:
Figure 00000091
где R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
реагирования соединения формулы AIII с соединением, включающим x-R1, где Х выбирается из группы, состоящей из Cl, Br и I, и где R1 выбирается из группы, состоящей водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и аминоалкила R'R"N(CH2)x-, где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила, где х равен от 2 до 4, с получением соединения формулы AIV:
Figure 00000092
где соединение формулы AIV пригодно для использования в качестве ингибитора MIF.
143. Способ для приготовления соединения формулы IVa, включающий стадии:
реагирования соединения формулы Ia:
Figure 00000093
с соединением формулы IIa:
Figure 00000094
с получением соединения формулы IIIa:
Figure 00000095
и реагирования соединения формулы IIIa с соединением, включающим x-R1 с получением соединения формулы IVa:
Figure 00000096
где соединение формулы IVa пригодно для использования в качестве ингибитора MIF, и где
r1 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -С(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
Х выбирается из группы, состоящей из Cl, Br и I; и
r1 выбирается из группы, состоящей водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила,
диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
при условии, что:
R4 не является водородом или метилом, когда r1 является фенилом и R2 и R3 оба являются водородом;
R4 не является -СН2СН2ОН, когда R1 является водородом или метилом, r2 является 7-хлором, и R3 является водородом; и
R4 не является метилом, когда R1 является метилом, R2 является водородом или 7-хлором, и r3 является водородом.
144. Способ по пункту 143, где формула IVa включает:
Figure 00000097
.
145. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000098
.
146. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000099
.
147. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000100
.
148. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000101
.
149. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000102
.
150. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000103
.
151. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000104
.
152. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000105
.
153. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000106
.
154. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000107
.
155. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000108
.
156. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000109
.
157. Способ по п.143, где формула IVa включает:
Figure 00000110
.
158. Способ для приготовления соединения формулы AIVa, включающий стадии:
реагирования соединения формулы AIa:
Figure 00000111
с соединением формулы IIa:
Figure 00000112
с получением соединения формулы AIIIa:
Figure 00000113
и реагирования соединения формулы AIIIa с соединением, включающим X-R1 с получением соединения формулы AIVa:
Figure 00000114
где соединение формулы AIVa пригодно для использования в качестве ингибитора MIF, и где:
r1 выбирается из группы, состоящей водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
r2 и r3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -С(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что R4 не является метилом, когда R1 является метилом, и R2 и R3 оба являются водородом.
159. Способ по п.158, где формула IVa включает:
Figure 00000115
.
160. Способ по п.158, где формула IVa включает:
Figure 00000116
.
161. Способ по п.158, где формула IVa включает:
Figure 00000117
.
162. Способ по п.158, где формула IVa включает:
Figure 00000118
.
163. Способ по п.158, где формула IVa включает:
Figure 00000119
.
164. Способ по п.158, где формула IVa включает:
Figure 00000120
.
165. Способ по п.158, где формула IVa включает:
Figure 00000121
.
166. Способ по п.158, где формула IVa включает:
Figure 00000122
.
167. Способ по п.158, где формула IVa включает:
Figure 00000123
.
168. Способ для приготовления соединения формулы IVb, включающий стадии:
реагирования соединения формулы I:
Figure 00000124
с соединением формулы II:
Figure 00000125
с получением соединения формулы III:
Figure 00000126
где R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
реагирования соединения формулы III с соединением, включающим X-R1, где Х выбирается из группы, состоящей из Cl, Br и I, и где R1 выбирается из группы, состоящей водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и аминоалкила R'R"N(CH2)x-, где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила, где х равен от 2 до 4, с получением соединения формулы IVb:
Figure 00000127
где соединение формулы IVb пригодно для использования в качестве ингибитора MIF.
169. Способ для приготовления соединения формулы AIVb, включающий стадии:
реагирования соединения формулы AI:
Figure 00000128
с соединением формулы II:
Figure 00000129
с получением соединения формулы AIII:
Figure 00000130
где R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
реагирования соединения формулы AIII с соединением, включающим X-R1, где Х выбирается из группы, состоящей из Cl, Br и I, и где R1 выбирается из группы, состоящей водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и аминоалкила R'R"N(CH2)x-, где R’ и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила, где х равен от 2 до 4, с получением соединения формулы AIVb:
Figure 00000131
где соединение формулы AIVb пригодно для использования в качестве ингибитора MIF.
170. Способ для приготовления соединения формулы IVab, включающий стадии:
реагирования соединения формулы Ia:
Figure 00000132
с соединением формулы IIa:
Figure 00000133
с получением соединения формулы IIIa:
Figure 00000134
и реагирования соединения формулы IIIa с соединением, включающим X-R1 с получением соединения формулы IVab:
Figure 00000135
где соединение формулы IVab пригодно для использования в качестве ингибитора MIF, и где:
r2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
R4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
R5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
Х выбирается из группы, состоящей из Cl, Br и I; и
r1 выбирается из группы, состоящей водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила, диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
при условии, что:
R4 не является водородом или метилом, когда r1 является фенилом и R2 и r3 оба являются водородом;
R4 не является -CH2CH2OH, когда R1 является водородом или метилом, R2 является 7-хлором, и R3 является водородом; и
R4 не является метилом, когда r1 является метилом, R2 является водородом или 7-хлором, и R3 является водородом.
171. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000136
.
172. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000137
.
173. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000138
.
174. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000139
.
175. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000140
.
176. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000141
.
177. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000142
.
178. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000143
179. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000144
180. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000145
181. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000146
182. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000147
.
183. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000148
.
184. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000149
.
185. Способ по п.170, где формула IVab включает:
Figure 00000150
.
186. Способ для приготовления соединения формулы AIVab, включающий стадии:
реагирования соединения формулы AIa:
Figure 00000151
с соединением формулы IIa:
Figure 00000152
с получением соединения формулы AIIIa:
Figure 00000153
и реагирования соединения формулы AIII с соединением, включающим X-R1 с получением соединения формулы AIVab:
Figure 00000154
где соединение формулы AIVab пригодно для использования в качестве ингибитора MIF, и где:
r1 выбирается из группы, состоящей водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, или замещенного гетероциклалкила,
диалкила, и R'R"N(CH2)x-, где х равен от 2 до 4, и где R' и R" независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, замещенного гетероциклалкила, и диалкила;
R2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, -R5, -OR5, -SR5 и -NR5R6;
r4 выбирается из группы, состоящей из -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, и R8;
r5 и R6 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;
R7 выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила; и
R8 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклалкила, и замещенного гетероциклалкила;
при условии, что R4 не является метилом, когда R1 является метилом, и R2 и r3 оба являются водородом.
187. Способ по п.186, где формула AIVab включает:
Figure 00000155
.
188. Способ по п.186, где формула AIVab включает:
Figure 00000156
.
189. Способ по п.186, где формула AIVab включает:
Figure 00000157
.
RU2003132534/04A 2001-05-24 2002-05-24 Ингибиторы фактора ингибирования миграции макрофага и способы для их идентификации RU2327695C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29364201P 2001-05-24 2001-05-24
US60/293642 2001-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003132534A true RU2003132534A (ru) 2005-04-20
RU2327695C2 RU2327695C2 (ru) 2008-06-27

Family

ID=23129922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003132534/04A RU2327695C2 (ru) 2001-05-24 2002-05-24 Ингибиторы фактора ингибирования миграции макрофага и способы для их идентификации

Country Status (24)

Country Link
US (14) US7105519B2 (ru)
EP (1) EP1389110B1 (ru)
JP (1) JP4346312B2 (ru)
KR (1) KR100896973B1 (ru)
CN (1) CN1523989A (ru)
AR (1) AR036032A1 (ru)
AT (1) ATE461920T1 (ru)
AU (2) AU2002303906B2 (ru)
BR (1) BR0209948A (ru)
CA (1) CA2447103A1 (ru)
CZ (1) CZ20033503A3 (ru)
DE (1) DE60235750D1 (ru)
ES (1) ES2342877T3 (ru)
HU (1) HUP0500101A3 (ru)
IL (1) IL158550A0 (ru)
MX (1) MXJL03000038A (ru)
MY (1) MY140679A (ru)
NZ (1) NZ529244A (ru)
PL (1) PL367127A1 (ru)
PT (1) PT1389110E (ru)
RU (1) RU2327695C2 (ru)
UY (1) UY27304A1 (ru)
WO (1) WO2002094203A2 (ru)
ZA (1) ZA200309738B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2352228T3 (es) 2001-03-29 2011-02-16 Cytokine Pharmasciences, Inc. Procedimiento y composiciones para usar el polipéptido de cadena invariante de mhc de clase ii como receptor para el factor inhibidor de la migración de macrófagos.
UY27304A1 (es) * 2001-05-24 2002-12-31 Avanir Pharmaceuticals Inhibidores del factor inhibidor de la migración de los macrófagos y métodos para su identificación
US20030195192A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
AU2003235122A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cell death inhibitor
RU2005102004A (ru) 2002-06-27 2005-10-20 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Замещенные хинолины как антагонисты рецептора ccr5
TW200418829A (en) * 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
US7364869B2 (en) * 2003-07-29 2008-04-29 The J. David Gladstone Institutes Method of detecting antigen-specific T lymphocytes
EP1656376A1 (en) * 2003-08-22 2006-05-17 Avanir Pharmaceuticals Substituted naphthyridine derivatives as inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and their use in the treatment of human diseases
US7592466B2 (en) 2003-10-09 2009-09-22 Abbott Laboratories Ureas having antiangiogenic activity
AU2011265309B2 (en) * 2003-11-21 2014-06-05 Array Biopharma, Inc. AKT protein kinase inhibitors
CN1882347A (zh) 2003-11-21 2006-12-20 阿雷生物药品公司 Akt蛋白激酶抑制剂
JP5198848B2 (ja) * 2004-03-29 2013-05-15 ザ・フェインスタイン・インスティチュート・フォー・メディカル・リサーチ マクロファージ遊走阻止因子阻害剤を用いる、１型糖尿病処置
DE102004029573A1 (de) * 2004-06-18 2005-12-29 Gambro Lundia Ab MIF-Adsorbent
AU2004323369A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Siang Beng Chng System and method for batch conversion of RFID tag to RFID label
EP1861407A1 (en) * 2005-03-24 2007-12-05 Avanir Pharmaceuticals Thienopyridinone derivatives as macrophage migration inhibitory factor inhibitors
US7915285B2 (en) * 2005-09-26 2011-03-29 The Regents Of The University Of Colorado Method for treating drug and behavioral addictions
GB0605689D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
CA2647163C (en) 2006-03-24 2016-06-21 The Feinstein Institute For Medical Research Modified macrophage migration inhibitory factor inhibitors
CN100457895C (zh) * 2006-05-24 2009-02-04 中国科学院生物物理研究所 鼠抗人巨噬细胞迁移抑制因子单克隆抗体及其应用
CA2653345A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Avigen, Inc. Ibudilast for inhibiting macrophage migration inhibitory factor (mif) activity
US20070281924A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Gaeta Federico C MIF inhibitors for treating neuropathic pain and associated syndromes
US7845914B2 (en) * 2007-02-15 2010-12-07 Deere & Company Self-priming fast fill sprayer pump system
US9272034B2 (en) * 2007-10-04 2016-03-01 The Regents Of The University Of California Treatment of conditions related to shock
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
US9050334B2 (en) 2010-07-16 2015-06-09 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
GB2497476B (en) 2010-09-06 2018-01-10 Guangzhou Inst Biomed & Health Amide Compounds
CN103237558A (zh) 2010-10-02 2013-08-07 加利福尼亚大学董事会 最小化肠功能障碍
JP2014530360A (ja) 2011-10-07 2014-11-17 バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニムＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＳＡ 診断マーカーとしてのｏｘＭＩＦ
KR20130118612A (ko) * 2012-04-20 2013-10-30 (주)네오믹스 신규한 아미노피리딘 유도체 및 이의 용도
CA2911041C (en) 2012-05-01 2020-12-15 Shelley Romayne BOYD Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
US9549988B2 (en) 2013-06-09 2017-01-24 RJS Biologics Pharmaceutical compounds targeted by MIF affinity-tethered moieties
US11397182B2 (en) 2014-10-07 2022-07-26 Cornell University Methods for prognosing and preventing metastatic liver disease
BR112018000925A2 (pt) * 2015-07-17 2018-09-11 Toyama Chemical Co., Ltd composto heterocíclico contendo nitrogênio
CN111518077B (zh) * 2018-01-17 2021-02-26 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种新型抗肿瘤ido抑制剂的制备方法
AU2019252676A1 (en) 2018-04-11 2020-11-26 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
KR20200144109A (ko) 2018-04-13 2020-12-28 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 Bcl6 저해제
SG11202012972YA (en) 2018-06-27 2021-01-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted naphthyridinone compounds useful as t cell activators
SI3814347T1 (sl) 2018-06-27 2023-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Naftiridinonske spojine uporabne kot T celični aktivatorji
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
CN113121435B (zh) * 2021-04-20 2022-08-30 辽宁大学 一种2,4-二氯喹啉类化合物的合成方法

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4324893A (en) 1979-04-18 1982-04-13 American Home Products Corporation 4-Amino-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
US4299814A (en) 1979-05-25 1981-11-10 Monsanto Company Radioimmunoassay of MIF
US4284768A (en) * 1980-07-02 1981-08-18 American Home Products Corporation 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
DK79985A (da) 1984-02-22 1985-08-23 Wellcome Found Kloning af dna for protozoelle antigener og dets anvendelse
US5801200A (en) 1984-03-19 1998-09-01 The Picower Institute For Medical Research Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke
US5733933A (en) 1984-03-19 1998-03-31 The Picower Institute For Medical Research Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke
US5700447A (en) 1992-05-21 1997-12-23 The Picowder Institute For Medical Research Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke
US5869534A (en) 1992-05-21 1999-02-09 The Picower Institute For Medical Research Glycosylation of lipids and lipid-containing particles, and diagnostic and therapeutic methods and materials derived therefrom
US5733524A (en) 1984-03-19 1998-03-31 The Picower Institute For Medical Research Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke
AU592753B2 (en) 1984-05-24 1990-01-25 Ciba-Geigy Ag Lymphokine in pure foem, novel monoclonal antibodies hybridoma cell lines, processes and applications
JPH0672158B2 (ja) 1984-05-24 1994-09-14 チバ−ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト 精製されたヒトマクロファージ遊走阻止因子
US4708937A (en) 1984-10-15 1987-11-24 Brigham & Women's Hospital Purified migration inhibitory factor also having colony stimulating factor activity
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
GB8602626D0 (en) 1986-02-04 1986-03-12 Ciba Geigy Ag Neurite-promoting factor
EP0263072B1 (en) 1986-10-03 1994-03-23 Ciba-Geigy Ag Novel lymphokine related peptides
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
EP0463037A1 (en) 1989-03-17 1992-01-02 Genetics Institute, Inc. Human macrophage migration inhibitory factor
FI82144C (fi) 1989-03-22 1991-01-10 Wallac Oy Foerfarande foer samtidig bestaemning av flera ligander.
GB8915414D0 (en) 1989-07-05 1989-08-23 Ciba Geigy Novel cytokines
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5328990A (en) 1991-04-26 1994-07-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Isolation of macrophage migration inhibition factor from ocular lens
CA2054602C (en) 1991-10-31 2003-04-22 Anthony Pawson Method for assaying for a substance that affects an sh2-phosphorylated ligand regulatory system
US5624804A (en) 1991-12-20 1997-04-29 The Rockefeller University Immunochemical detection of In vivo advanced glycosylation end products
US6774227B1 (en) 1993-05-17 2004-08-10 Cytokine Pharmasciences, Inc. Therapeutic uses of factors which inhibit or neutralize MIF activity
US6080407A (en) 1993-05-17 2000-06-27 The Picower Institute For Medical Research Diagnostic assays for MIF
AU692159B2 (en) 1993-05-17 1998-06-04 Cytokine Pharmasciences, Inc. Inhibition of migration inhibitory factor in the treatment of diseases involving cytokine-mediated toxicity
US5650295A (en) 1995-06-02 1997-07-22 Human Genone Sciences, Inc. Macrophage migration inhibitory factor-3
US6080408A (en) * 1994-08-22 2000-06-27 Connaught Laboratories Limited Human immunodeficiency virus type 1 nucleic acids devoid of long terminal repeats capable of encoding for non-infectious, immunogenic, retrovirus-like particles
SI9400363A (en) 1994-09-19 1996-08-31 Mozetic Francky Bojana Human macrophage migration inhibitory factor of nonlymphoid origin, expression of mif in e. coli and purification of recombinant protein
US5955203A (en) 1994-10-05 1999-09-21 Simpson Timber Company Resin-coated overlays for solid substrates
WO1996015242A2 (en) 1994-11-16 1996-05-23 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for inhibiting cell proliferation by inhibiting the mitogenic activity of macrophage migration inhibitory factor
DE19601697A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Wacker Chemie Gmbh Redispergierbare Tackifierpulver
US6492428B1 (en) 2000-07-26 2002-12-10 The Picower Institute For Medical Research Compounds having MIF antagonist activity
US6420188B1 (en) 1996-02-16 2002-07-16 The Picower Institute For Medical Research Screening assay for the identification of inhibitors for macrophage migration inhibitory factor
CA2250067A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. In vitro fluorescence polarization assay
US5883224A (en) 1996-04-19 1999-03-16 Cytokine Sciences, Inc. Characterization of transfer factors and methods of use
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
JPH1171351A (ja) * 1997-08-29 1999-03-16 Ss Pharmaceut Co Ltd 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬
US6413939B1 (en) 1997-10-31 2002-07-02 The Picower Institute For Medical Research Inducible phosphofructokinase and the Warburg effect
WO2000007007A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Biometric Imaging, Inc. Device and method for cell motility assay
EP1102848B1 (en) 1998-08-07 2010-10-13 Immunex Corporation Molecules designated ldcam
US6214343B1 (en) 1999-05-24 2001-04-10 Ophidian Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of necrotizing enterocolitis
JP2003513065A (ja) * 1999-10-29 2003-04-08 ザ・ピコワー・インスティチュート・フォー・メディカル・リサーチ Ｍｉｆアンタゴニスト活性を有する化合物
EP1465660A4 (en) 2001-01-12 2005-09-21 Cytokine Pharmasciences Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR MODULATING THE REGULATION OF THE CYTOTOXIC LYMPHOCYTE RESPONSE BY MACROPHAGE MIGRATION HEMM FACTOR
ES2352228T3 (es) 2001-03-29 2011-02-16 Cytokine Pharmasciences, Inc. Procedimiento y composiciones para usar el polipéptido de cadena invariante de mhc de clase ii como receptor para el factor inhibidor de la migración de macrófagos.
UY27304A1 (es) * 2001-05-24 2002-12-31 Avanir Pharmaceuticals Inhibidores del factor inhibidor de la migración de los macrófagos y métodos para su identificación
EP1424336A4 (en) 2001-09-03 2004-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-BENZOTHIAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE
FR2829491B1 (fr) 2001-09-12 2005-09-30 Diverchim Procede de preparation des hydroxy-acides gras insatures et de leurs esters, leur utilisation comme agent anti-collagenase
WO2003065979A2 (en) 2001-12-05 2003-08-14 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Methods of diagnosis, monitoring and treatment of fertility
US20040019921A1 (en) 2001-12-19 2004-01-29 Fingerle-Rowson Gunter R. Non-human mammal with disrupted or modified MIF gene, and uses thereof
AU2003235122A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cell death inhibitor
JP4828823B2 (ja) 2002-06-07 2011-11-30 コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド 治療用分子および方法−１
AU2003229142A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Cortical Pty Ltd Naphthalene derivatives which inhibit the cytokine or biological activity of macrophage inhibitory factor (MIF)
BR0314577A (pt) 2002-09-18 2005-08-09 Pfizer Prod Inc Derivados de triazol como inibidores do fator de crescimento de transformação (tgf)
AU2003289176A1 (en) 2002-12-05 2004-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,3-benzothiazinone derivatives, process for producing the same and use thereof
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
US7361474B2 (en) 2003-02-24 2008-04-22 United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Serum macrophage migration inhibitory factor (MIF) as marker for prostate cancer
EP1656376A1 (en) * 2003-08-22 2006-05-17 Avanir Pharmaceuticals Substituted naphthyridine derivatives as inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and their use in the treatment of human diseases
EP1861407A1 (en) * 2005-03-24 2007-12-05 Avanir Pharmaceuticals Thienopyridinone derivatives as macrophage migration inhibitory factor inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20060194793A1 (en) 2006-08-31
ZA200309738B (en) 2004-10-04
US20060194818A1 (en) 2006-08-31
NZ529244A (en) 2006-04-28
PL367127A1 (en) 2005-02-21
ES2342877T3 (es) 2010-07-16
US7157469B2 (en) 2007-01-02
AU2002303906B2 (en) 2007-06-28
EP1389110A4 (en) 2004-10-20
US7192961B2 (en) 2007-03-20
IL158550A0 (en) 2004-05-12
HUP0500101A2 (hu) 2005-05-30
US7238809B2 (en) 2007-07-03
US7732146B2 (en) 2010-06-08
PT1389110E (pt) 2010-07-01
KR20040041095A (ko) 2004-05-13
WO2002094203A3 (en) 2003-04-10
JP4346312B2 (ja) 2009-10-21
US20030195194A1 (en) 2003-10-16
US7514225B2 (en) 2009-04-07
CA2447103A1 (en) 2002-11-28
US7084141B2 (en) 2006-08-01
WO2002094203A2 (en) 2002-11-28
MXJL03000038A (es) 2004-12-03
US7105519B2 (en) 2006-09-12
CN1523989A (zh) 2004-08-25
EP1389110A2 (en) 2004-02-18
DE60235750D1 (de) 2010-05-06
RU2327695C2 (ru) 2008-06-27
HUP0500101A3 (en) 2009-09-28
US7235565B2 (en) 2007-06-26
US7432374B2 (en) 2008-10-07
BR0209948A (pt) 2004-12-21
US20060194792A1 (en) 2006-08-31
UY27304A1 (es) 2002-12-31
AU2007201493A1 (en) 2007-04-26
US7230106B2 (en) 2007-06-12
CZ20033503A3 (cs) 2004-08-18
US7129236B2 (en) 2006-10-31
KR100896973B1 (ko) 2009-05-14
US20070021440A1 (en) 2007-01-25
US20060199825A1 (en) 2006-09-07
US20050282236A1 (en) 2005-12-22
US7202248B2 (en) 2007-04-10
US20070232613A1 (en) 2007-10-04
ATE461920T1 (de) 2010-04-15
US20060235023A1 (en) 2006-10-19
EP1389110B1 (en) 2010-03-24
US20050287617A1 (en) 2005-12-29
US20060199827A1 (en) 2006-09-07
US20060094727A1 (en) 2006-05-04
MY140679A (en) 2010-01-15
AR036032A1 (es) 2004-08-04
JP2005500266A (ja) 2005-01-06
US20060205734A1 (en) 2006-09-14
US7435737B2 (en) 2008-10-14
US20070197547A1 (en) 2007-08-23
US7192955B2 (en) 2007-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2003132534A (ru) Ингибиторы ингибирующего фактора миграции макрофага и способы их идентифицирования
JP2005500266A5 (ru)
JP2931344B2 (ja) 哺乳動物における内毒素シヨツクの治療方法
AU644802B2 (en) Substituted imidazoles
RU2018119296A (ru) Конъюгаты антитела, содержащие агонисты толл-подобного рецептора
JP2013503139A5 (ru)
JP2020506951A5 (ru)
JP2010531304A5 (ru)
WO2005113537B1 (en) Urea antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
RU2003114748A (ru) Новые соединения, не являющиеся имидазолами
JP2009530424A5 (ru)
TW200612954A (en) Anti-angiogenesis methods
RU2006122853A (ru) Производные диарилмочевины для лечения заболеваний, зависимых от протеинкиназы
RU2007116987A (ru) Новые соединения
RU2006144710A (ru) Новые производные циклопента [b] бензофурана и их применение
RU2001133004A (ru) Применение селективных антагонистов альфа1b-адренергического рецептора для улучшения состояния при сексуальной дисфункции
PT1924574E (pt) Processo para a síntese de 5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina
EA032639B1 (ru) Гидрохлоридные соли n-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида
JP2002533335A5 (ru)
AR010743A1 (es) Compuestos de pirazol, utiles como inhibidores de la liberacion de acidos grasos mediada por la fosfolipasa a2 secretora no pancreatica humana.procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones farmaceuticas formuladas con dichos compuestos
JP2006522824A5 (ru)
JP2002527414A5 (ru)
JP2008545803A5 (ru)
RU2441021C2 (ru) Лизобактинамиды
JP2002533336A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130525