RU2001132563A

RU2001132563A - Новые биспидиновые соединения, полезные при лечении сердечных аритмий

Info

Publication number: RU2001132563A
Application number: RU2001132563/04A
Authority: RU
Inventors: Кристер АЛЬСТЕРМАРК; Кьелль АНДЕРССОН; Анника БЬЁРЕ; Магнус БЬЁРСНЕ; АЛЬСТЕРМАРК Ева-Лотте ЛИНДСТЕДТ; Йёран НИЛЬССОН; Магнус Полла; Ерт СТРАНДЛУНД; Ильва ЭРТЕНГРЕН
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2003-09-10

Claims

1. Соединение формулы I,

где R¹ и R² независимо представляют собой Н, С_1-4алкил, OR^2b или N(R^2c)R^2d либо вместе образуют -O-(СН₂)₂-O-, (СН₂)₃-, -(СН₂)₄- или -(CH₂)₅-;

R^2b, R^2c и R^2d независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

R³ представляет собой Н, C_1-6алкил или вместе с R⁴ представляет собой С_3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной С_1-3алкильной группой);

R⁴ представляет собой Н, С_1-12алкил, C_1-6алкокси (причем последние две группы обе возможно замещены и/или оканчиваются одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С_1-4алкила и/или С_1-4алкокси), -(СН₂)_q-арил, -(СН₂)_q-оксиарил, -(CH₂)_q-Het¹ (причем последние три группы возможно замещены (по -(CH₂)_q-части и/или арил/Het¹-части) одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро. -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)₂R^11a, С_1-6алкила и/или C_1-6алкокси), -(CH₂)_qN(H)C(О)R⁸, -(CH₂)_qS(O)₂R⁸, -(CH₂)_qC(O)R⁸, -(CH₂)_qC(O)OR⁸, -(CH₂)_qC(O)N(R⁹)R⁸ или вместе с R³ представляет собой С_3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной C_1-3алкильной группой); q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R⁸ представляет собой Н, C_1-6алкил, арил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, -C(О)R¹⁰, -C(О)OR¹¹, -N(H)S(O)₂R^11a, С_1-6алкила и/или С_1-6алкокси) или вместе с R⁹представляет собой С_3-7алкилен;

R⁹ представляет собой Н, С_1-4алкил или вместе с R⁸ представляет собой С_3-7алкилен;

Het¹ представляет собой пяти-двенадцатичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, и которое также возможно включает в себя один или более чем один заместитель =O;

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ или R⁴⁶ независимо представляют собой Н или C_1-3алкил;

R⁵ представляет собой Н, галогено, С_1-3алкил, -OR¹², -N(R¹³)¹² или вместе с R⁶ представляет собой =O;

R⁶ представляет собой Н, С_1-4алкил или вместе с R⁵ представляет собой =O;

R¹² представляет собой Н, С_1-6алкил, -S(O)₂-C_1-4алкил, -C(O)R¹⁴, -C(О)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R^15a или арил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, Циано, нитро, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)₂R^11a, C_1-6алкила и/или C_1-6алкокси);

R¹³ представляет собой Н или С_1-4алкил;

R¹⁴ представляет собой Н или С_1-6алкил;

R¹⁵ и R^15a независимо представляют собой Н или С_1-4алкил либо вместе представляют собой С_3-6алкилен, возможно прерванный атомом О;

А представляет собой простую связь, С_1-6алкилен, -N(R¹⁶)(CH₂)_r или -O(СН₂)_{r -} (причем группа -(СН₂)_r в последних двух группах присоединена к атому азота биспидина);

В представляет собой простую связь, С_1-4алкилен, -(CH₂)_nN(R¹⁷)-, -(CH₂)_nS(O)_p-, -(CH₂)_nO- (причем группа -(СН₂)_n- в последних трех группах присоединена к атому углерода, несущему R⁵ и R⁶), -C(O)N(R¹⁷)- (причем группа -С(O)- в последней группе присоединена к атому углерода, несущему R⁵ и R⁶), -N(R¹⁷)C(O)O(CH₂)_n-,-N(R¹⁷)(CH₂)_n- (причем группа N(R¹⁷) в последних двух группах присоединена к атому углерода, несущему R⁵ и R⁶) или -(СН₂)_mС(Н)(ОН)(СН₂)_n- (причем группа -(CH₂)_m- в последней группе присоединена к атому углерода, несущему R⁵ и R⁶);

m = 1, 2 или 3;

n и r независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;

р = 0, 1 или 2;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляют собой Н или С_1-4алкил;

R⁷ представляет собой С_1-6алкил, арил или Het², каждая группа из которых возможно замещена и/или оканчивается (как подходит) одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, циано, галогено, амино, нитро, Het³, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, -N(H)S(O)₂R¹⁸, -S(O)₂R¹⁹, -OS(O)₂R²⁰, -N(H)C(O)N(H)R²¹, -C(O)N(H)R²² и/или арила (причем последняя группа возможно замещена одной или более чем одной цианогруппой);

Het² и Het³ независимо представляют собой пяти-двенадцатичленную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, и которая также возможно включает в себя один или более чем один заместитель =O;

R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой С_1-6алкил;

R²¹ и R²² независимо представляют собой Н или С_1-6алкил (возможно оканчивающийся циано);

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой, в каждом индивидуальном случае, Н или С_1-6алкил;

R^11a представляет собой, в каждом индивидуальном случае, С_1-6алкил; или его фармацевтически приемлемое производное;

при условии,что: (а) когда А и В оба представляют собой простые связи, а R⁷ представляет собой возможно замещенный арил, тогда R⁵ и R⁶ оба не представляют собой Н; (б) когда А представляет собой простую связь, тогда R⁵ и R⁶ вместе не представляют собой =O; и (в) когда R⁵ представляет собой -OR¹² или -N(R¹³)R¹², тогда: 1) А не представляет собой -N(R¹⁶)(CH₂)_r- или -O(СН₂)_r-; и/или 2) n ≠ 0, когда В представляет собой -(CH₂)_nN(R¹⁷)-, -(CH₂)_nS(O)_p- или -(СН₂)_nO-.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой Н.

3. Соединение по п.1 или 2, где R² представляет собой Н.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R³ представляет собой Н; C_1-2алкил; или вместе с R⁴ представляет собой С_4-5алкилен, возможно прерванный атомом О и/или возможно замещенный одной или более чем одной метильной группой.

5. Соединение по п.4, где R³ представляет собой Н.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R⁴ представляет собой Н, линейный либо разветвленный, и/или насыщенный либо ненасыщенный, и/или циклический, ациклический и/или частично циклический/ациклический С_1-8алкил (причем алкильная группа возможно замещена одной или более чем одной циано- либо галогеногруппой и/или прервана атомом О); C_1-6алкокси; -(CH₂)_qS(O)₂R⁸, -(CH₂)_qC(O)OR⁸, -(CH₂)_qN(H)C(O)R⁸, -(CH₂)_qC(O)R⁸ (где q в последних четырех группах представляет собой 0, 1 или 2, а R⁸ представляет собой линейный либо разветвленный и/или ациклический, циклический и/или частично циклический/ациклический С_1-4алкил или фенил (причем фенильная группа возможно замещена одной или более чем одной циано- и/или C_1-3алкильной группой)); -(CH₂)_qC(O)N(R⁹)R⁸ (где q в последней группе представляет собой 0, 1 или 2, а R⁸ и R⁹ независимо представляют собой Н, линейный либо разветвленный и/или ациклический, циклический и/или частично циклический/ациклический С_1-4алкил, или вместе представляют собой С_4-6алкилен); -(CH₂)_q-фенил, -(CH₂)_q-оксифенил или -(CH₂)_q-Het¹ (где q в последних трех группах представляет собой 0, 1, 2 или 3, -(CH₂)_q-часть возможно замещена цианогруппой, а фенильная или Het¹-часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, нитро, линейного или разветвленного С_1-5алкила, линейного или разветвленного С_1-4алкокси и N(H)S(O)₂R^11a); или вместе с R³ представляет собой С_4-5алкилен, возможно прерванный атомом О и/или возможно замещенный одной или более чем одной метильной группой.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R⁵ представляет собой Н; фторо; OR¹² (где R¹² представляет собой Н, фенил (возможно замещенный одной или более чем одной метоксигруппой) или С(O)N(H)R^15a (где R^15a представляет собой линейный или разветвленный С_1-4алкил)); -N(R¹³)R¹²) (где R¹² представляет собой Н, С_1-2алкил, -S(O)₂-C_1-2алкил, -C(O)R¹⁴ (где R¹⁴представляет собой С_1-2алкил), -C(O)OR¹⁴ (где R¹⁴ представляет собой линейный или разветвленный С_1-5алкил) или -C(O)N(R¹⁵)R^15a) (где R¹⁵ и R^15a независимо представляют собой Н, либо линейный или разветвленный C_1-3алкил, либо вместе представляют собой С_4-5алкилен, причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О), а R¹³ представляет собой Н или C_1-2алкил); или вместе с R⁶ представляет собой =O.

8. Соединение по п.7, где R⁵ представляет собой Н, ОН или -N(H)C(O)N(R¹⁵)(R^15a).

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R⁶ представляет собой Н или C_1-2алкил либо вместе с R⁵ представляет собой =O.

10. Соединение по п.9, где R⁶ представляет собой Н.

11. Соединение по любому из пп.1-10, где А представляет собой простую связь, линейный или разветвленный С_1-4алкилен (причем данная группа также возможно прервана атомом О), -N(Н)(СН₂)_r- или -O(СН₂)_r (где r в последних двух случаях равно 1 или 2).

12. Соединение по п.11, где А представляет собой -CH₂- или -(CH₂)₂-.

13. Соединение по любому из пп.1-12, где В представляет собой простую связь, С_1-4алкилен, -(СН₂)_nО-, -(CH₂)_nS(O)₂-, -(CH₂)_nN(H)- или -N(H)(CH₂)_n- (где n в последних четырех случаях равно 0, 1, 2 или 3).

14. Соединение по п.13, где В представляет собой простую связь, -СН₂N(Н)- или -СН₂O-.

15. Соединение по любому из пп.1-14, где R⁷ представляет собой линейный либо разветвленный и/или ациклический, циклический и/или частично циклический/ациклический C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся ОН); Het² (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, C_1-3алкила, фенила (причем последняя группа возможно замещена одной или более чем одной цианогруппой), =O, C(O)R¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой линейный или разветвленный C_1-3алкил) или S(O)₂R¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой С_1-2алкил)); или фенил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, нитро, линейного или разветвленного C_1-3алкила, линейного или разветвленного C_1-3алкокси, фторо, хлоро, C(O)N(H)R²² (где R²² представляет собой линейный либо разветвленный и/или ациклический, циклический и/или частично циклический/ациклический С_1-4алкил, причем алкильная группа возможно оканчивается циано), N(H)S(O)₂R¹⁸ (где R¹⁸ представляет собой C_1-2алкил) или Het³).

16. Соединение по п.15, где R⁷ представляет собой фенил (замещенный цианогруппой (предпочтительно по положению 4 относительно В) и одним или более чем одним возможным заместителем C(O)N(H)R²²).

17. Соединение по любому из пп.1-16, где R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶ все представляют собой Н.

18. Фармацевтический препарат, включающий в себя соединение по любому из пп.1-17 в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

19. Фармацевтический препарат для применения при профилактике или лечении аритмии, содержащий соединение по любому из пп.1-17.

20. Соединение по любому из пп.1-17 для применения в качестве фармацевтического препарата.

21. Соединение по любому из пп.1-17 для применения при профилактике или лечении аритмии.

22. Применение соединения по любому из пп.1-17 в качестве активного ингредиента в производстве лекарственного средства для применения при профилактике или лечении аритмии.

23. Применение по п.22, где аритмия представляет собой предсердную или желудочковую аритмию.

24. Способ профилактики или лечения аритмии, при котором субъекту, страдающему от такого состояния или подверженному такому состоянию, вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-17.

25. Способ получения соединения формулы I по п.1, при котором:

(а) для соединений формулы I, где R³ представляет собой Н, осуществляют взаимодействие соединения формулы

где R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и В такие, как определено в п.1,

с соединением формулы III

где R⁴ такой, как определено в п.1;

(б) осуществляют взаимодействие соединения формулы II, как оно определено выше, с производным карбоновой кислоты формулы IV

где L¹ представляет собой уходящую группу,

R³ и R⁴ такие, как определено в п.1;

(в) осуществляют взаимодействие соединения формулы V

где L¹ такой, как определено выше;

R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и В такие, как определено в п.1,

с соединением формулы VA

где R³ и R⁴ такие, как определено в п.1;

(г) для соединений формулы I, где А представляет собой СН₂, и R⁵представляет собой -ОН или -N(H)R¹², осуществляют взаимодействие соединения формулы VI

где R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶ такие, как определено в п.1,

с соединением формулы VII

где Х представляет собой О или N(R¹²);

R⁶, R⁷, R¹² и В такие, как определено в п.1;

(д) осуществляют взаимодействие соединения формулы VI, как оно определено выше, с соединением формулы VIII

где L² представляет собой уходящую группу;

R⁵, R⁶, R⁷, А и В такие, как определено в п.1;

(е) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой Н или ОН;

R⁶представляет собой Н, восстанавливают соединение формулы IX

где R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и В такие, как определено в п.1;

(ж) для соединений формулы I, где один из R¹ и R² представляет собой Н или ОН, а другой представляет собой Н, восстанавливают соответствующее соединение формулы X

где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A и В такие, как определено в п.1;

(з) для соединений формулы I, где R¹ и R² вместе представляют собой -O(СН₂)₂O-, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы X, как оно определено выше, с этан-1,2-диолом;

(и) для соединений формулы I, где В представляет собой -(СН₂)_nО-, осуществляют взаимодействие соединения формулы XI

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и n такие, как определено в п.1, с соединением формулы XIA

где R⁷ такой, как определено в п.1;

(к) для соединений формулы I, которые являются N-оксидными производными по азоту биспидина, окисляют соответствующий азот биспидина соответствующего соединения формулы I;

(л) для соединений формулы I, которые являются производными C_1-4алкильными четвертичными аммониевыми солями, где алкильная группа присоединена к азоту биспидина, осуществляют взаимодействие по азоту биспидина соответствующего соединения формулы I с соединением формулы XII

где R^b представляет собой С_1-4алкил, a L³ является уходящей группой;

(м) для соединений формулы I, где R⁵ и R⁶ представляют собой Н, А представляет собой C_1-6алкилен, а В представляет собой -N(R₁₇)(CH₂)_n-, осуществляют взаимодействие соединения формулы XIII

где А^a представляет собой C_1-6алкилен,

R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶и R¹⁷ такие, как определено в п.1,

с соединением формулы XIV

где L² такой, как определено выше, а R⁷ и n такие, как определено в п.1;

(н) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой -NH₂, восстанавливают соответствующее соединение формулы XV

где R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и В такие, как определено в п.1;

(о) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой -N(R¹³)C(O)NH(R¹⁵), осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где R⁵ представляет собой -N(R¹³)H, с соединением формулы XVI

где R¹⁵ такой, как определено в п.1;

(п) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой -N(R¹³)C(O)R¹⁴, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где R⁵ представляет собой -N(R¹³)H, с соединением формулы XVII

где R^x представляет собой подходящую уходящую группу, а R¹⁴ такой, как определено в п.1;

(р) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой -N(H)R¹², где R¹² такой, как определено в п.1, при условии, что он не представляет собой Н, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где R⁵ представляет собой -NH₂, с соединением формулы XVIII

где R^12a представляет собой R¹², как он определен в п.1, при условии, что он не представляет собой Н, a L¹ такой, как определено выше;

(с) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой -OR¹², где R¹² представляет собой С_1-6алкил или возможно замещенный арил, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где R⁵ представляет собой -ОН, с соединением формулы XIX

где R^12a представляет собой C_1-6алкил или возможно замещенный арил;

(т) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой -OR¹², где R¹² представляет собой С_1-6алкил или возможно замещенный арил, осуществляют взаимодействие соединения формулы XX

где L² такой, как определено выше, a R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и В такие, как определено в п.1,

с соединением формулы XIX, как определено выше;

(у) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой OR¹², a R¹²представляет собой C(O)R¹⁴, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где R⁵ представляет собой ОН, с соединением формулы XXI

где R¹⁴ такой, как определено в п.1;

(ф) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой галогено, осуществляют замещение соответствующего соединения формулы I, где R⁵представляет собой -ОН, с использованием подходящего галогенирующего агента;

(х) для соединений формулы I, где R³ и/или R⁴, как подходит, представляют собой алкильные группы, алкилируют соответствующее соединение формулы I, где R³ и/или R⁴ (как подходит) представляют собой Н;

(ц) превращают одну группу R⁴ в другую;

(ч) для соединений формулы I, где один из R² и R³ представляет собой -NH₂, а другой представляет собой Н, восстанавливают соединение формулы XXIA

где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и В такие, как определено в п.1;

(ш) для соединений формулы I, где один или оба из R¹ и R²представляют собой -N(R^2c)R^2d, где один или оба из R^2c и R^2d представляют собой C_1-6алкил, алкилируют соответствующее соединение формулы I, где R¹и/или R² представляют собой -H(R^2c)R^2d (как подходит), где R^2c и/или R^2d (как подходит) представляют собой Н, с использованием соединения формулы XXIB,

где R^2e представляет собой C_1-6алкил, a L¹ такой, как определено выше;

(щ) превращают один заместитель на R⁷ в другой; или

(э) осуществляют снятие защиты с защищенного производного соединения формулы I, как оно определено в п.1.

26. Соединение формулы II, как оно определено в п.25, или его защищенное производное, при условии, что R⁷ не представляет собой возможно замещенный фенил.

27. Соединение формулы V, как оно определено в п.25, или его защищенное производное, при условии, что R⁷ не представляет собой возможно замещенный фенил.

28. Соединение формулы X, как оно определено в п.25, или его защищенное производное.

29. Соединение формулы XI, как оно определено в п.25, или его защищенное производное.

30. Соединение формулы XIII, как оно определено в п.25, или его защищенное производное.

31. Соединение формулы XV, как оно определено в п.25, или его защищенное производное.

32. Соединение формулы XX, как оно определено в п.25, или его защищенное производное.

33. Соединение формулы XXIII

где R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и В такие, как определено в п.1, или его защищенное производное.

34. Соединение формулы XXV

где R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶ такие, как определено в п.1,

или его защищенное производное.

35. Способ получения соединения формулы X, формулы XXIII или формулы XXV (где во всех случаях R⁴⁵ и R⁴⁶ оба представляют собой Н), при котором осуществляют взаимодействие: (как подходит) либо

(1) соединения формулы XXXV

где R^z представляет собой C_1-10-юалкил или C_1-3алкиларил, a R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ такие, как определено в п.1, либо

(2) 4-пиперидона (или его защищенного производного), или (как подходит):

(1) с соединением формулы XXXVI

где R⁵, R⁶, R⁷, А и В такие, как определено в п.1,

или (2) с NH₃ (или его защищенным производным), во всех случаях в присутствии формальдегида, и, в случае соединений формул Х и XXV, с последующим превращением группы С(O)OR^z в полученном промежуточном соединении в группу C(O)N(R³)(R⁴).

36. Способ по п.35, при котором взаимодействие осуществляют в присутствии органической кислоты.

37. Способ по п.36, где органической кислотой является уксусная кислота.