RU2001132567A

RU2001132567A - Новые биспидиновые соединения, полезные при лечении сердечных аритмий

Info

Publication number: RU2001132567A
Application number: RU2001132567/04A
Authority: RU
Inventors: Магнус БЬЕРСНЕ; Марианне ФРАНТСИ; Курт-Юрген Хоффманн; Бенгт ОХЛЬССОН
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2003-08-20

Claims

1. Соединение формулы

где R¹ представляет собой С_1-12алкил, -(СН₂)_а-арил или -(CH₂)_a-Het¹ (каждый из которых возможно замещен и/или оканчивается (как подходит) одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С_1-4алкила и/или С_1-4алкокси);

а представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

Het¹ представляет собой пяти-десятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, и которое также возможно включает в себя один или более чем один заместитель =O;

Х представляет собой О или S;

R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e и R^5f независимо представляют собой Н или C_1-3алкил;

R² и R³ независимо представляют собой Н, С_1-4алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной нитро- или цианогруппой), OR⁷, N(R^7a)R^7b, OC(O)R⁸ или вместе образуют -O-(СН₂)₂-O-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄- ИЛИ -(СН₂)₅-;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил или -(СН₂)_b-арил (причем последние две группы возможно замещены и/или оканчиваются одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С_1-4алкила и/или С_1-4алкокси);

R^7a и R^7b независимо представляют собой Н или C_1-6алкил;

b представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁴ представляет собой Н или C_1-6алкил;

D представляет собой Н, С_1-4алкил, -OR⁹ или -(CH₂)_cN(R¹⁰)(R¹¹);

R⁹ представляет собой Н, C_1-6алкил, -C(O)R¹², -(СН₂)_d-арил или -(CH₂)_d-Het²(причем последние три группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, C(O)R¹³, C(O)OR¹⁴ и/или -N(H)S(O)_eR¹⁵);

R¹⁰ представляет собой Н, C_1-6алкил, -(СН₂)_f-арил, -C(NH)NH₂, -S(O)₂R^15a, -[C(O)]_gN(R¹⁶)(R¹⁷), -C(O)R¹⁸ или -C(O)OR¹⁹;

е представляет собой 0, 1 или 2;

g представляет собой 1 или 2;

R¹¹ представляет собой Н, C_1-6алкил, -C(O)R²⁰ или -(СН₂)_h-арил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается (как подходит) одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, циано, галогено, амино, нитро, C_1-6алкила и/или C_1-6алкокси);

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил, Het³ или -(СН₂)_j-арил (причем последние три группы возможно замещены и/или оканчиваются (как подходит) одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, циано, галогено, амино, нитро, C_1-6алкила и/или С_1-6алкокси);

R¹⁵ и R^15a независимо представляют собой C_1-6алкил, арил или -(СН₂)_k-арил (каждый из которых возможно замещен и/или оканчивается (как подходит) одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, нитро, C_1-6алкила и/или C_1-6алкокси);

с, d, f, h, j и k независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;

Het² и Het³ независимо представляют собой пяти-десятичленные гетероциклические кольца, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, и которые также возможно включают в себя один или более чем один заместитель =O;

R⁶ представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из -ОН, циано, галогено, амино, нитро, C_1-6алкила (возможно оканчивающегося N(H)C(O)OR^20a, C_1-6алкокси, -C(O)N(H)R²¹, -NHC(O)N(H)R²², -N(H)S(O)₂R²³ и/или -OS(O)₂R²⁴;

R²¹ и R²² независимо представляют собой Н или C_1-6алкил;

R^20a, R²³ и R²⁴ независимо представляют собой C_1-6алкил;

А представляет собой простую связь, C_1-6алкилен, -N(R²⁵)(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m- или -(CH₂)_mC(H)(OR²⁵)(CH₂)_n- (причем в последних трех группах группа -(СН₃)_m- присоединена к биспидиновому атому азота, и причем четыре последние группы возможно замещены одной или более чем одной ОН-группой);

В представляет собой простую связь, С_1-4алкилен, -(CH₂)_pN(R²⁶)-, -(CH₂)_pS(O)_q-, -(CH₂)_pO- (причем в последних трех группах группа -(CH₂)_p- присоединена к углеродному атому, несущему D и R⁴), -C(O)N(R²⁶)- (причем в последней группе группа -С(O)- присоединена к углеродному атому, несущему D и R⁴), -N(R²⁶)C(O)O(CH₂)_p- или -N(R²⁶)(CH₂)_p- (причем в последних двух группах группа N(R²⁶) присоединена к углеродному атому, несущему D и R⁴);

m, n и р независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;

q представляет собой 0, 1 или 2;

R²⁵ представляет собой Н, C_1-6алкил или C(O)R²⁷;

R²⁶ представляет собой Н или C_1-6алкил;

R²⁷ представляет собой Н, C_1-6алкил, Het⁴ или -(CH₂)_r-арил (причем последние две группы возможно замещены и/или оканчиваются (как подходит) одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, циано, галогено, амино, нитро, C_1-6алкила и/или C_1-6алкокси);

Het⁴ представляет собой пяти-десятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, и которое также возможно включает в себя один или более чем один заместитель=O;

r представляет собой 0,1,2,3 или 4;

или его фармацевтически приемлемое производное;

при условии, что:

(а) R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e и R^5f все одновременно не представляют собой Н;

(б) R^5a и R^5b не представляют собой С_1-3алкил, когда R^5c, R^5d, R^5e и R^5f все представляют собой Н; и

(в) когда D представляет собой -ОН или -(CH₂)_cN(R¹⁰)R¹¹, где с представляет собой 0, тогда:

(1) А не представляет собой -N(R²⁵)(CH₂)_m-, -O(СН₂)_m- или -(CH₂)_mC(H)(OR²⁵)(CH₂)_n- (где n является 0); и/или

(2) р не представляет собой 0, когда В представляет собой -(CH₂)_pN(R²⁶)-, -(CH₂)_pS(O)_q- или -(СН₂)_рО-.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой возможно замещенный -(СН₂)_а-фенил, где а представляет собой 0,1,2 или 3, либо возможно замещенный возможно ненасыщенный линейный, разветвленный или циклический С_1-8алкил (причем последняя группа также может быть прервана атомом кислорода).

3. Соединение по п.1 или п.2, где R² представляет собой Н.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R³ представляет собой Н.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R⁴ представляет собой Н или C_1-3алкил.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R^5a и R^5b либо оба представляют собой Н, либо оба представляют собой метил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R^5c, R^5d, R^5e и R^5f независимо представляют собой Н или С_1-2алкил.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R⁶ представляет собой один или более чем один заместитель, выбранный из C_1-6алкила (каковая алкильная группа возможно оканчивается группой N(H)C(O)OR^20a (в которой R^20a представляет собой С_1-5алкил)), циано, нитро, амино, C(O)N(H)R²¹ и/или -N(H)S(O)₂R²³.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где Х представляет собой О.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где А представляет собой простую связь или линейный либо разветвленный С_1-4алкилен (каковая группа также возможно прервана О).

11. Соединение по любому из пп.1-10, где В представляет собой простую связь, С_1-4алкилен, -(CH₂)_pO- или -(CH₂)_pN(R²⁶)- (причем в последних двух случаях р представляет собой 1, 2 или 3).

12. Соединение по любому из пп.1-11, где D представляет собой Н, OR⁹ (где R⁹ представляет собой Н, C_1-3алкил или возможно замещенный фенил) или N(H)R¹⁰ где R¹⁰ представляет собой Н или С_1-4алкил).

13. Фармацевтический препарат, включающий в себя соединение по любому из пп.1-12 в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

14. Фармацевтический препарат для применения при профилактике или лечении аритмии, содержащий соединение по любому из пп.1-12.

15. Соединение по любому из пп.1-12 для применения в качестве фармацевтического препарата.

16. Соединение по любому из пп.1-12 для применения при профилактике или лечении аритмии.

17. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве активного ингредиента при изготовлении лекарственного средства для применения при профилактике или лечении аритмии.

18. Применение по п.17, где аритмия представляет собой предсердную или желудочковую аритмию.

19. Способ профилактики или лечения аритмии, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому пп.1-12 субъекту, страдающему от такого состояния или восприимчивому к такому состоянию.

20. Способ получения соединения формулы I по п.1, при котором:

(а) осуществляют взаимодействие соединения формулы II

где R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, А, В и D такие, как определено в п.1, с соединением формулы III

R¹ХС(О)L¹, III

где L¹ представляет собой уходящую группу, а R¹ и Х такие, как определено в п.1;

(б) для соединений формулы I, где А представляет собой СН₃, а D представляет собой -ОН или -N(H)R¹⁰, где R¹⁰ такой, как определено в п.1, осуществляют взаимодействие соединения формулы IV

где R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f и Х такие, как определено в п.1, с соединением формулы V

где Y представляет собой О или N(R¹⁰), a R⁴, R⁶, R¹⁰ и В такие, как определено в п.1:

(в) осуществляют взаимодействие соединения формулы IV, как оно определено выше, с соединением формулы VI

где L² представляет собой уходящую группу, а R⁴, R⁶, А, В и D такие, как определено в п.1;

(г) для соединений формулы I, где D представляет собой Н или ОН, а R⁴представляет собой Н, восстанавливают соединение формулы VII

где R¹, R², R³,R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, А, В и X такие, как определено в п.1;

(д) для соединений формулы I, где один из R² и R³ представляет собой Н или ОН, а другой представляет собой Н, восстанавливают соответствующее соединение формулы VIII

где R¹, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶ A, B, D и Х такие, как определено в п.1;

(е) для соединений формулы I, где R² и/или R³ представляют собой OC(O)R⁸, и R⁸ такой, как определено в п.1, осуществляют сочетание соответствующего соединения формулы I, где R² и/или R³ (как подходит) представляют собой ОН, и соединения формулы VIIIA

R⁸CO₂H, VIIIA

где R⁸ такой, как определено в п.1;

(ж) для соединений формулы I, где D представляет собой -(СН₂)_сNH₂, восстанавливают соответствующее соединение формулы IX

где с, R¹, R² R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, А, В и Х такие, как определено в п.1;

(з) для соединений формулы I, где D представляет собой -N(R¹¹)C(O)NH(R¹⁷), где R¹¹ и R¹⁷ такие, как определено в п.1, за исключением того, что R¹¹ не представляет собой C(O)R²⁰, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где D представляет собой -N(R¹¹)H, где R¹¹ такой, как определено в п.1, за исключением того, что он не представляет собой C(O)R²⁰, где R²⁰ такой, как определено в п.1, с соединением формулы Х

R¹⁷N=C=O X,

где R¹⁷ такой, как определено в п.1;

(и) для соединений формулы I, где D представляет собой -N(H)[C(O)]₂NH₂, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где D представляет собой -NH₂, с диамидом щавелевой кислоты;

(к) для соединений формулы I, где D представляет собой -N(R¹¹)C(O)R¹⁸, где R¹¹ и R¹⁸ такие, как определено в п.1, за исключением того, что R¹¹ не представляет собой C(O)R²⁰, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где D представляет собой -N(R¹¹)H где R¹¹ такой, как определено в п.1, за исключением того, что он не представляет собой C(O)R²⁰, с соединением формулы XI

R¹⁸C(O)R^x, XI

где R^x представляет собой подходящую уходящую группу, а R¹⁸ такой, как определено в п.1;

(л) для соединений формулы I, где D представляет собой -N(H)R¹⁰, a R¹⁰такой, как определено в п.1, за исключением того, что он не представляет собой Н или -C(NH)NH₂, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где D представляет собой -NH₂, с соединением формулы XIA

R^10aL¹, XIA

где R^10a представляет собой R¹⁰, как определено в п.1, за исключением того, что он не представляет собой Н или -C(NH)NH₂, a L¹ такой, как определено выше;

(м) для соединений формулы I, которые являются N-оксидными производными по азоту биспидина, окисляют соответствующий азот биспидина соответствующего соединения формулы I;

(н) для соединений формулы I, которые являются производными C_1-4 алкильными четвертичными аммониевыми солями, где алкильная группа присоединена к азоту биспидина, осуществляют взаимодействие азота биспидина соответствующего соединения формулы I с соединением формулы XII

R^aHal, XII

где R^a представляет собой С_1-4алкил, a Hal представляет собой CI, Br или I;

(о) для соединении формулы I, где D и R⁴ оба представляют собой Н, А представляет собой C_1-6алкилен, В представляет собой -N(R²⁶)(CH₂)_p-, а R²⁶ и р такие, как определено в п.1, осуществляют взаимодействие соединения формулы XIII

где А^a представляет собой C_1-6алкилен, a R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e и R^5f, R²⁶ и X такие, как определено в п.1, с соединением формулы XIV

где R⁶ и p такие, как определено в п.1, a Hal такой, как определено выше;

(п) осуществляют взаимодействие соединения формулы II, как оно определено выше, с соединением формулы XV

R¹XH, XV

где R¹ и Х такие, как определено в п.1, в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола;

(p) для соединений формулы I, где R⁹ представляет собой возможно замещенный C_1-6алкил, возможно замещенный -(СН₂)_dарил или возможно замещенный -(СН₂)_dГет², осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где D представляет собой ОН, с соединением формулы XVI

R^9aOH, XVI

где R^9a представляет собой возможно замещенный C_1-6алкил, возможно замещенный -(СН₂)_d-арил или возможно замещенный -(СН₂)_dГет², a d и Гет² такие, как определено в п.1;

(с) для соединений формулы I, где R⁹ представляет собой возможно замещенный C_1-6алкил, возможно замещенный -(СН₂)_а-арил или возможно замещенный -(CH₂)_d-Гет², осуществляют взаимодействие соединения формулы XVII

где L² такой, как определено выше, a R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, X, А и В такие, как определено в п.1, с соединением формулы XVI, как оно определено выше,

(т) для соединений формулы I, где R⁹ представляет собой C(O)R¹², a R¹²такой, как определено в п.1, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где D представляет собой ОН, с соединением формулы XVIII

R¹²CO₂H, XVIII

где R¹² такой, как определено в п.1;

(у) для соединений формулы I, где один или оба из R² и R³ представляют собой -N(R^7a)R^7b где один или оба из R^7a и R^7b представляют собой C_1-6алкил, алкилируют соответствующее соединение формулы I, где R² и/или R³представляют собой -N(R^7a)R^7b (как подходит), где R^7a и/или R^7b (как подходит) представляют собой Н, с использованием соединения формулы XVIIIA

R^7cL¹, XVIIIA

где R⁷⁰ представляет собой C_1-6алкил, a L¹ такой, как определено выше:

(ф) осуществляют превращение одного из заместителей R⁶ в другой; или (х) снимают защиту с защищенного производного соединения формулы I по п.1.

21. Соединение формулы II как оно определено в п.20 или его защищенное производное.

22. Соединение формулы IV как оно определено в п.20 или его защищенное производное.

23. Соединение формулы VIII как оно определено в п.20 или его защищенное производное.

24. Соединение формулы XX

где R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, А, В и D такие, как определено в п.1, или его защищенное производное.

25. Соединение формулы XXII

где R¹, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f и Х такие, как определено в п.1, или его защищенное производное.

26. Способ получения соединения формулы VIII, XX, XXII или XXXV (как оно определено здесь, где во всех случаях R^5c и R^5d оба представляют собой Н), при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы XXXVI

где R^z представляет собой Н или -C(O)XR¹, a R¹, R^5a, R^5b, R^5d, R^5e, R^5f и X такие, как определено в п.1, либо его защищенного производного или с

(1) соединением формулы XXXVII

либо его защищенным производным, где R⁴, R⁶, А, В и D такие, как определено в п.1; или с

(2) NH₃ (либо его защищенным производным), (как подходит) во всех случаях в присутствии формальдегида.