RU2003117459A - Нафталиновые производные - Google Patents

Claims (10)

1. Соединение формулы I

где X обозначает -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NH-, -Р(O)(ОСН₃)-, -Р(O)(ОН)-, -NH-, -N(CH₃)-, -NHC(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, -NHC(O)-, -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH₂NH- или -C(=NH)-;

R¹ обозначает арил или гетероарил;

R² обозначает водород, OR⁴ или NR⁵R⁶;

R⁴ обозначает С₁-С₈алкил или С₂-С₈алкенил;

R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает водород, С₁-С₈алкил или С(O)С₁-С₈алкил;

R³ обозначает водород, цианогруппу, гетероарил, гетероциклоалкил, C(O)R⁷, OR⁸ или NR⁹R¹⁰;

R⁷ обозначает ОН, С₁-С₄алкокси, NH₂, NHCH₂C(O)OH или арил;

R⁸ обозначает водород, С₁-С₈алкил, С(O)С₁-С₄алкил или С(O)-арил;

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₈алкил или С₂-С₄алкенил,

при условии, что, если Х обозначает -С(O)- и R² и R³ обозначают водород или R² обозначает Н и R³ обозначает 4-метокси, то R¹ не обозначает ни 1-нафтил, ни 4-метокси-1-нафтил, в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли для применения при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания или состояния, при котором играет роль активация каннобиноидного рецептора, или которое опосредуется им.

2. Соединение формулы I

где X обозначает -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NH-, -Р(O)(ОСН₃)-, -Р(O)(ОН)-, -NH-, -N(CH₃)-, -NHC(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, -NHC(O)-, -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH₂NH- или -C(=NH)-;

R¹ обозначает арил или гетероарил;

R² обозначает водород, OR⁴ или NR⁵R⁶ ;

R⁴ обозначает С₁-С₈алкил или С₂-С₈алкенил;

R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает водород, С₁-С₈алкил или С(O)С₁-С₈алкил;

R³ обозначает водород, цианогруппу, гетероарил, гетероциклоалкил, C(O)R⁷, OR⁸ или NR⁹R¹⁰;

R⁷ обозначает ОН, С₁-С₄алкокси, NH₂, NHCH₂C(O)OH или арил;

R⁸ обозначает водород, С₁-С₈алкил, С(O)С₁-С₄алкил или С(O)-арил;

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₈алкил или С₂-С₄алкенил;

при условии, что, если Х обозначает -С(O)- и R² и R³ обозначают водород и R² обозначает Н и R³ обозначает 4-метокси, то R¹ не обозначает ни 1-нафтил, ни 4-метокси-1-нафтил, если Х обозначает -С(O)- или -СН(ОН)-, R¹ не обозначает фенил, если Х обозначает -СН=СН- или -CH=N-, R² не обозначает водород, если Х обозначает -CH₂NH-, R¹ не обозначает 2,4-диамино-5-метилпиридо[2,3-d]пиримидинил, или если Х обозначает -NHC(O)-, R² не обозначает аминогруппу, в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для применения в качестве лекарственного средства.

3. Соединение формулы I

где X обозначает -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NH-, -Р(O)(ОСН₃)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH₃)-, -NHC(O)NH-, -C(O)-. -C(O)O-, -NHC(O)-, -CH(OH)-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH₂NH- или -C(=NH)-;

R¹ обозначает арил или гетероарил;

R² обозначает водород, OR⁴ или NR⁵R⁶;

R⁴ обозначает C₁-С₈алкил или С₂-С₈алкенил;

R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает водород, С₁-С₈алкил или С(O)С₁-С₈алкил;

R³ обозначает водород, цианогруппу, гетероарил, гетероциклоалкил, C(O)R⁷, OR⁸ или NR⁹R¹⁰;

R⁷ обозначает ОН, С₁-С₄алкокси, NH₂, NHCH₂C(O)OH или арил;

R⁸ обозначает водород, С₁-С₈алкил, С(O)С₁-С₄алкил или С(O)-арил;

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга обозначают водород, C₁-С₈алкил или С₂-С₄алкенил,

при условии, что, если Х обозначает -С(O)- и R² и R³ обозначают водород; R² обозначает Н и R³ обозначает 4-метокси, R¹ не обозначает ни 1-нафтил, ни 4-метокси-1-нафтил, если Х обозначает -С(O)- или -СН(ОН)-, R¹ не обозначает фенил, если Х обозначает -С(O)- или -C(=NH) и R² или R³ обозначает -NR⁵NR⁶, то R¹ не обозначает ни диметиламинофенил, ни диэтиламинофенил, если Х обозначает -СН=СН- или -CH=N-, то R² не обозначает водород, если Х обозначает -CH₂NH-, то R¹ не обозначает 2,4-диамино-5-метилпиридо [2,3-d]пиримидинил, или если Х обозначает -NHC(O)-, то R² не обозначает аминогруппу, если Х обозначает -S-, -S(O)₂-, -S(O)₂NH-, -N(CH₃)-, -Р(O)(ОСН₃)- или -С(O)O-, то R¹ не обозначает фенил, если Х обозначает -NH-, то R¹ не обозначает ни фенил, ни 4,6-диметилпиримидил, если Х обозначает -NHC(O)NH-, то R² не обозначает этоксиэнаптил, если Х обозначает -CH=N-, то R² не обозначает ни метокси-, ни диметиламиногруппу, в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

4. Соединение по п.1, где Х обозначает -С(O)-, R¹ обозначает нафтил, R² обозначает -O-(СН₂)₄СН₃ и R³ обозначает -Н.

5. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии: (а) взаимодействие соединения формулы II

где R¹ имеет значения, указанные в п.1, и R¹³ обозначает -ОН, -SH, -I, -Cl, 1,8-бис(диметиламино)нафтил-, -СООН, -NH₂, -Н, -карбонитрил, -O-трифторметансульфонил, -С(O)Cl, с соединением формулы III

где R² и R³ имеют значения, указанные в п.1, Y обозначает -О-, -S(O)₂O-, -Р(O)(ОСН₃)-, простую связь, -С(O)O-, -С(O)- или -В(ОН)₂- и R¹⁴ обозначает, например, водород, -I, -Cl, получая соединение формулы Iа

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в п.1, и X' обозначает -СО-, -S-, -Р(O)(ОСН₃)-, -NH-, -S(O)₂- (которое можно получать с помощью процесса (а), если компонент, с которым происходит связывание, R¹ обозначает N), -S(O)₂NH-, -C(O)O-, -CH=N-, -СН(ОН)-, -NHC(O)NH-, -C(=NH)-, или (б) превращение соединения формулы Iа в соединение формулы Iб

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в п.1, и X" обозначает -SO-, -S(O)₂- (которое можно получать с помощью процесса (б), если в компоненте, с которым происходит связывание R¹ обозначает С), -N(CH₃)-, -P(O)OH-, -CH₂NH-, -СН=СН- и выделение полученного таким образом соединения формулы Iа и формулы Iб в свободной форме или в форме соли.

6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.2 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли в сочетании с фармацевтическим носителем или разбавителем.

7. Применение соединения по п.3 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания или состояния, при котором играет роль активация каннобиноидного рецептора, или которое опосредуется им.

8. Композиция, содержащая (а) терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и (б) второй лекарственной субстанции, где вторую лекарственную субстанцию можно применять например, для лечения и предупреждения хронической боли, остеоартрита и ревматоидного артрита, теносиновита и подагры, причем в каждом случае действующие вещества находятся в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенный для одновременного, раздельного или последовательного введения.

9. Способ лечения или предупреждения заболевания или состояния, при котором играет роль активация каннобиноидного рецептора, или которое опосредуется им, у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

10. Способ лечения млекопитающего, страдающего от заболевания или состояния, при котором играет роль активация каннобиноидного рецептора, или которое опосредуется им, заключающийся во введении животному (а) терапевтически эффективного количества соединения по п.1 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и (б) второй лекарственной субстанции, где вторую лекарственную субстанцию можно применять, например, для лечения и предупреждения хронической боли, остеоартрита и ревматоидного артрита, теносиновита и подагры, причем действующие вещества могут находиться в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.