KR20050070103A - 캄프토테신의 고분자량 유도체 - Google Patents

캄프토테신의 고분자량 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료효과가 높고, 암화학요법에 적합한 캄프토테신의 수용성 유도체를 제공하기 위한 것이다. 즉, 폴리에틸렌글리콜-폴리카르복실릭산 폴리머의 카르복실릭산기를, 페놀성 캄프토테신의 페놀성 히드록실기와 에스테르 결합시켜서 수득된 캄프토테신의 고분자량 유도체는 서방출성이 우수하다.

Description

캄프토테신의 고분자량 유도체{High-Molecular weight derivatives of camptothecins}
본 발명은 캄프토테신의 고분자량 유도체, 그것의 제조방법 및 그것의 용도에 관한 것이다.
캄프토테신(camptothecin)은 중국원산의 희수나무(camptotheca acuminata)와 같은 식물에 함유되어 있는 항종양성 알카로이드로서, 물에 극히 난용성을 갖고 있기 때문에, 임상에서 사용가능한 그의 수용성 유도체에 관한 연구가 행해지고 있다. 또한, 벤젠고리상에 히드록실기, 알콕실기, 아미노기 등의 치환기를 벤젠고리에 도입함으로써 효과를 증대할 수 있음이 알려져 있다(비특허문헌 1).
예를 들어, 특허문헌 1 및 특허문헌 2는, 폴리에틸렌 글리콜을 결합한, 전구약물(prodrug)로서의 고분자량의 캄프토테신 유도체를 언급하고 있다. 이들 특허에는, 폴리에틸렌글리콜 부분의 분자량의 최적화는 물론, 폴리에틸렌글리콜 부분을 캄프토테신에 결합시키는 스페이서(spacer)의 중요성에 대해서도 보고하고 있다. 스페이서는, 상기 유도체가 생체내에 체류하고 있는 동안 안정적으로 존재하고, 단지 표적부위에서 신속하게 제거되는 것이 바람직하다. 이들 문헌은, 에스테르가 결합된 단순한 형태의 알코올 화합물의 경우에, 표적부위에서의 가수분해속도가 느려서 충분한 약물농도를 얻기가 어렵다는 점이 설명되어 있으며, 표적부위에서 가수분해되기 쉬운 스페이서가 개시되어 있다.
캄프토테신의 수용성 유도체인 CPT-11(7-에틸-10-피페리디노피페리디노카르보닐옥시캄프토테신)이 알려져 있다(비특허문헌 1).
또한, 특허문헌 3은, 폴리글루타민산이 결합된 캄프토테신의 고분자량 유도체를 개시하고 있다.
한편, 특허문헌 4 및 비특허문헌 2에는, 폴리에틸렌글리콜과 폴리아스파라긴산의 블록공중합체에 약제를 결합한 분자 집합체가 미셀(micelle)을 형성함으로써 그 수용성을 증대하고, 폴리머 1 분자당 약제 함유량을 증가시키는 것으로 기재하고 있고, 특허문헌 5에는, 폴리에틸렌글리콜과 폴리글루타민산의 블록공중합체의 측쇄 폴리카르복실릭산에 항암물질을 결합시킨 고분자 항암제가 개시되어 있으며, 특허문헌 6에는, 폴리에틸렌글리콜과 산성 아미노산 폴리머의 블록공중합체의 측쇄 카르복실릭산에 소수성(hydrophobic) 물질을 결합한 고분자 약물운반체가 개시되어 있다. 그러나, 특허문헌 4, 특허문헌 5 및 특허문헌 6에는, 캄프토테신의 결합 화합물에 대해서는 기재되어 있지 않다.
문헌 목록
특허문헌 1: 일본국 특표평 10-513187호 공보
특허문헌 2: 일본국 특표 2000-517304호 공보
특허문헌 3: 국제공개 WO 01/70275 팜플렛
특허문헌 4: 일본국 특허 제2694923호 공보
특허문헌 5: 일본국 특개평 5-955호 공보
특허문헌 6: 일본국 특허 제3268913호 공보
비특허문헌 1: 문헌(S. Miyasaka et al, Anticancer Agent Irinotecan, 현대화학, 1999년 10월 발행, 동경화학동인, 58 내지 66쪽)
비특허문헌 2: 문헌(T. Nakanishi et al, Development of the polymer micelle carrier system for doxorubicin, Journal of Controlled Release, 2001년, 74권, Elsevier, 295 내지 302쪽)
특허문헌 1과 특허문헌 2에 기재된, 폴리에틸렌글리콜이 결합된 전구약물은, 그 구조상 폴리에틸렌글리콜 1 분자에 대해서 단지 1 내지 2개의 약제만 결합할 수 있고, 따라서 유효량의 약제를 투여하기 위해서는 다량의 폴리머가 투여되어야 한다.
캄프토테신의 수용성 유도체인 CPT-11은 심각한 부작용이 있어서 쉽게 사용될 수 있는 약제가 아니며, 그 결과 신규한 캄프토테신 유도체가 요구되고 있다.
특허문헌 4, 특허문헌 5 및 비특허문헌 2에 구체적으로 기재되어 있는, 아드리아마이신(adriamycin)이 결합된 화합물에서, 블록공중합체와 아드리아마이신 잔기가 화학적으로 안정한 결합형태인 아미드 결합으로 결합되어 있고, 실제로 비특허문헌 2에 기재된 바와 같이, 결합된 아드리아마이신의 경우 항암 활성을 지니지 않는다.
도 1은 실시예 3에 있어서 가수분해효소의 비존재하에서 약제의 방출량을, 전체 약제량에 대한 비율로서 나타낸 곡선도이다. 횡축은 시간을, 종축은 방출량을 나타내고 있다.
도 2는 실시예 4에 있어서 마우스 혈장(mouse plasma)의 존재하에서 약제의 방출량을, 전체 약제량에 대한 비율로서 나타낸 곡선도이다. 횡축은 시간을, 종축은 방출량을 나타내고 있다.
본 발명자들은 상기 언급된 문제점을 해결하기 위하여 심도있는 노력을 행한 결과, 폴리에틸렌글리콜과 측쇄 카르복실릭산기를 갖는 폴리머와 폴리에틸렌글리콜의 공중합체의 카르복실릭산기를, 페닐에스테르 구조를 통해 페놀성 캄프토테신에 결합시켜 본 발명에 이르게 되었다.
즉 본 발명은,
(1) 폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 공중합체의 카르복실릭산기가 에스테르 결합을 통해서 페놀성 캄프토테신의 페놀성 히드록실기와 결합되어 있는 구조를 갖는 캄프토테신의 고분자량 유도체;
(2) 폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 공중합체가 폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 블록공중합체인, 상기 (1)에 따른 캄프토테신의 고분자량 유도체;
(3) 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머가 산성 아미노산 폴리머인, 상기 (1) 또는 (2)에 따른 캄프토테신의 고분자량 유도체;
(4) 산성 아미노산 폴리머가 폴리글루타민산 또는 폴리아스파라긴산인, 상기 (3)에 따른 캄프토테신의 고분자량 유도체;
(5) 일반식(I)의 캄프토테신의 고분자량 유도체:
[여기서, R1은 수소원자 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기를 나타내고, t는 5 내지 11500의 정수를 나타내고, A는 결합기를 나타내고, d+e+f는 3 내지 200의 정수를 나타내고, R2는 수소원자 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기 또는 선택적으로 치환기를 갖는 실릴기를 나타내고, R3는 수소 원자 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기를 나타내고, R4는 동일하거나 다르며, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C20)알콕실기, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C20)알킬아미노기, 선택적으로 치환기를 갖는 디(C1 내지 C20)알킬아미노기 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C20)알킬아미노카르보닐 (C1 내지 C20)알킬아미노기를 나타내고, P는 수소원자, (C1 내지 C6)아실기 또는 (C1 내지 C6)알콕시카르보닐기를 나타낸다];
(6) R1이 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C4)알킬기를 나타내고, t는 100 내지 300의 정수이고, A는 (C2 내지 C6)알킬렌기이고, d+e+f는 6 내지 60의 정수이고, d+e+f를 기준으로 d의 비율이 0 내지 60%이고, e의 비율이 0 내지 60%이고, f의 비율이 1 내지 100%이고, R2는 수소원자 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C4)알킬기이고, R3는 수소원자 또는 치환기를 갖지 않는 (C1 내지 C4)알킬기이고, R4는 R4는 동일하거나 다르며, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C8)알콕실기, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C8)알킬아미노기, 선택적으로 치환기를 갖는 디(C1 내지 C8)알킬아미노기 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C8)알킬아미노카르보닐 (C1 내지 C8)알킬아미노기를 나타내고, P는 (C2 내지 C4)아실기를 나타내는, 상기 (5)에 따른 캄프토테신의 고분자량 유도체;
(7) R1이 메틸기이고, A는 트리메틸렌기이고, R2는 수소원자이고, R3는 디메틸아미노메틸기이고, R4는 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기이며, P는 아세틸기인, 상기 (6)에 따른 캄프토테신의 고분자량 유도체;
(8) R1이 메틸기이고, A는 트리메틸렌기이고, R2는 에틸기이고, R3는 수소원자이고, R4는 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기이며, P는 아세틸기인, 상기 (6)에 따른 캄프토테신의 고분자량 유도체;
(9) 폴리에틸렌글리콜 부분과 폴리아미노글루타민산 또는 폴리아스파라긴산의 블록공중합체와 페놀성 캄프토테신을, 유기용제중에서 축합제를 사용하여 반응시킴에 의해 수득되는, 캄프토테신의 고분자량 유도체;
(10) 폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 공중합체의 카르복실릭산기를, 축합제를 사용하여 에스테르 결합을 통해서 페놀성 캄프토테신의 페놀성 히드록실기와 결합시킴을 포함하는, 상기 (1) 내지 (8)중 어느 하나에 따른 캄프토테신의 고분자량 유도체의 제조방법; 또는
(11) 상기 (1) 내지 (9)중 어느 하나에 따른 캄프토테신의 고분자량 유도체를 함유하는 항암제에 관한 것이다.
본 발명의 캄프토테신의 고분자량 유도체는, 페놀성 캄프토테신의 페놀성 히드록실기를, 폴리에틸렌글리콜 부분 및 측쇄의 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 카르복실릭산기와, 페닐에스테르결합된 구조를 갖는 것을 특징으로 하고 있다.
본 발명에서, 페놀성 캄프토테신은 페놀성 히드록실기를 갖는 캄프토테신 유도체를 의미하는데, 특히 한정되지 않는다. 앞서 언급된 페놀성 히드록실기는 캄프토테신 골격중 방향족 고리 부분, 특히 그것의 9-위치, 10-위치, 11-위치 및 12-위치로부터 선택된 임의의 1 내지 4개의 위치에 결합될 수 있다. 상기 페놀성 캄프토테신의 구체적인 예를 들면, 7-에틸-10-히드록시캄프토테신, 토포테칸(9-디메틸아미노메틸-10-히드록시캄프토테신; 글락소 스미스-클라인사 제조) 등이다.
본 발명에 있어서, 폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 공중합체는 그래프트공중합체, 블록공중합체 등을 포함한다.
그래프트 폴리머로서는, 예를 들어 일본국 특개평 11-279083호에 개시된, 폴리에틸렌글리콜과 아크릴산의 축합물과, 아크릴산 또는 무수 말레인산 등을 공중합반응시키고, 필요에 따라서 가수분해반응을 통해 수득되는 폴리머 등이 언급된다. 또한, 블록 폴리머로서는, 말단에 작용기를 갖는 폴리에틸렌글리콜과 말단에 작용기를 갖는 폴리카르복실릭산을 결합시킨 폴리머 또는, 특허문헌 5에 기재되어 있는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리에틸렌글리콜에 중합을 개시하는 아미노산 활성화물의 중합반응에 의해 얻어진 폴리머 등이 언급된다.
본 발명에 있어서 폴리에틸렌글리콜은 양 말단 또는 한쪽 말단이 변형된 폴리에틸렌글리콜이 포함되고, 양 말단의 변형기는 동일하거나 다를 수 있다. 말단의 변형기는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기를 포함한다. 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기로서, 구체적인 치환기로서 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 벤질기, 디메톡시에틸기, 디에톡시에틸기 등을 갖는 (C1 내지 C4)알킬기가 바람직하다.
폴리에틸렌글리콜 부분의 분자량은 통상적으로 대략 300 내지 500000, 바람직하게는 대략 500 내지 100000, 더욱 바람직하게는 대략 1000 내지 50000이다.
폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 공중합체의 1 분자당 카르복실릭산기의 갯수는 바람직하게는 3 내지 200, 더욱 바람직하게는 6 내지 60이다. 카르복실릭산기의 갯수는 알칼리에 의한 중화적정을 통해서 결정된다. 이 과정에서, 캄프토테신 등의 치환기가 카르복실릭산기에 결합되는 경우에, 그 갯수는 가수분해 이후에 측정될 수도 있다.
본 발명에 있어서, 폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 공중합체의 분자량은 통상적으로 500 내지 500000, 바람직하게는 대략 600 내지 100000, 더욱 바람직하게는 800 내지 80000이다.
본 명세서에서 분자량은 GPC법에 의해서 측정된 중량평균 분자량이다.
본 발명에서, 폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 공중합체에 결합되는 캄프토테신의 결합량은, 약효를 나타내는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 통상적으로 폴리머의 총 카르복실릭산기 갯수의 1 내지 100%, 바람직하게는 10 내지 90%이다.
본 발명의 캄프토테신의 고분자량 유도체는 전구약물로서의 효과를 나타내는 유도체를 포함한다.
본 발명에서, 폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 공중합체로서는, 바람직하게는 블록공중합체가, 또한 더욱 바람직하게는 산성 아미노산 폴리머와 폴리에틸렌글리콜의 블록공중합체가 언급된다. 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머로서는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리말레인산, 폴리아스파라긴산, 폴리글루타민산 등을 들 수 있고, 이중 폴리아스파라긴산, 폴리글루타민산 등이 바람직하다.
본 발명에서 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머와 폴리에틸렌글리콜의 블록공중합체의 예를 들면, 알콕시폴리에틸렌글리콜-폴리아크릴산, 알콕시폴리에틸렌글리콜-폴리메타크릴산, 알콕시폴리에틸렌글리콜-폴리글루타민산, 알콕시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 등이다. 바람직한 블록공중합체로서는, (C1 내지 C4)알콕시폴리에틸렌-폴리아스파라긴산 또는 (C1 내지 C4)알콕시폴리에틸렌글리콜-폴리글루타민산 등이 포함된다.
또한, 본 발명에 있어서, 폴리에틸렌글리콜과 산성 아미노산 폴리머의 블록공중합체에 페놀성 캄프토테신이 결합된 캄프토테신의 고분자량 유도체의 예를 들면, 상기 일반식(I)의 화합물[여기서, R1은 수소원자 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기를 나타내고, t는 5 내지 11500의 정수를 나타내고, A는 결합기를 나타내고, d+e+f는 3 내지 200의 정수를 나타내고, R2는 수소원자, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기 또는 선택적으로 치환기를 갖는 실릴기를 나타내고, R3는 수소 원자 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기를 나타내고, R4는 동일하거나 다르며, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C20)알콕실기, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C20)알킬아미노기, 선택적으로 치환기를 갖는 디(C1 내지 C20)알킬아미노기 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C20)알킬아미노카르보닐 (C1 내지 C20)알킬아미노기를 나타내고, P는 수소원자, (C1 내지 C6)아실기 또는 (C1 내지 C6)알콕시카르보닐기를 나타낸다].
일반식(I)에서 R1으로 나타낸, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기로서는, 선택적으로 치환기를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 (C1 내지 C6)알킬기가 언급되고, 선택적으로 치환기를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 (C1 내지 C4)알킬기가 바람직하며, 구체적인 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 벤질기, 2,2-디메톡시에틸기, 2,2-디에톡시에틸기 등이고, 메틸기가 특히 바람직하다.
일반식(I)에서 A로 나타낸 결합기는 폴리에틸렌글리콜과 산성 아미노산 폴리머의 결합부분이고, 생리활성을 저해하지 않는다면 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 (C2 내지 C6)알킬렌기이고, 구체적인 예를 들면, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 부틸렌기 등이며, 트리메틸렌기가 특히 바람직하다.
일반식(I)에서 R2로 나타낸, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기의 알킬기로서는, 직쇄 또는 분지쇄 (C1 내지 C6)알킬기가 포함되고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 (C1 내지 C4)알킬기이며, 그 구체적인 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, t-부틸기 등이다. 치환기는 아미노기, (C1 내지 C3)알킬아미노기, 디(C1 내지 C3)알킬아미노기 등을 포함한다.
일반식(I)에서 R2로 나타낸, 선택적으로 치환기를 갖는 실릴기의 예를 들면, (1,1-디메틸에틸)디메틸실릴기 등이다.
일반식(I)의 R2는 구체적으로, 수소원자, 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노메틸기, 2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸기, 2-(트리메틸실릴)에틸기, (4-메틸-1-피페리디닐)메틸기, [(2,3-디데옥시-α-D-에리트로헥시-2-에노피라노실)옥시]메틸기 등을 포함한다. R2는 바람직하게는 수소원자 또는 에틸기이다.
일반식(I)에서 R3로 나타낸, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기의 알킬기는 상기 R2에서 나타낸 (C1 내지 C6)알킬기에서의 것과 동일한다. 그 치환기는 상기 R2에 의해 나타낸, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기에서의 치환기와 동일하다.
일반식(I)의 R3는, 구체적으로 수소원자, 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노메틸기, 2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸기 등을 포함한다. R3는 바람직하게는 수소원자 또는 디메틸아미노메틸기이다.
일반식(I)에서 R4로 나타낸, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C20)알콕실기로서는, 바람직하게는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C8)알콕실기가 언급되고, 그 구체적인 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 벤질옥시기, 페네틸옥시기 등이다.
일반식(I)에서 R4로 나타낸, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C20)알킬아미노기로서 바람직하게는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C8)알킬아미노기가 언급되고, 그 구체적인 예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 벤질아미노기, 아세틸아미노기 등이다. 카르복실기가 보호된 아미노산기도 바람직하다.
일반식(I)에서 R4로 나타낸, 선택적으로 치환기를 갖는 디((C1 내지 C20)알킬아미노기로서 바람직하게는 선택적으로 치환기를 갖는 디(C1 내지 C8)알킬아미노기가 언급되고, 그 구체적인 예를 들면, N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디프로필아미노기, N,N-디이소프로필아미노기, N,N-디벤질아미노기, N-메틸-N-벤질아미노기 등이다.
일반식(I)에서 R4로 나타낸, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C20)알킬아미노카르보닐 (C1 내지 C20)알킬아미노기는 N(R5)CONHR6[R5 및 R6는 (C1 내지 C20)알킬기이고, 동일하거나 다를 수 있음]이고, 바람직하게는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C8)알킬아미노카르보닐 (C1 내지 C8)알킬아미노기이며, 그 구체적인 예를 들면, 메틸아미노카르보닐메틸아미노기, 에틸아미노카르보닐에틸아미노기, 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기, 시클로헥실아미노카르보닐시클로헥실아미노기 등이다.
일반식(I)에서 P로 나타낸 (C1 내지 C6)아실기는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기 등이 언급되며, 아세틸기가 바람직하다.
일반식(I)에서 P로 나타낸 (C1 내지 C6)알콕시카르보닐기는 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등이 언급된다.
일반식(I)의 d, e 및 f는 각각 정수이고, d+e+f는 3 내지 200, 바람직하게는 6 내지 60, 더욱 바람직하게는 6 내지 40의 정수이다. d+e+f를 기준으로, d의 비율은 바람직하게는 0 내지 60%, 더욱 바람직하게는 5 내지 50%, 또 더욱 바람직하게는 15 내지 40%이고, e의 비율은 바람직하게는 0 내지 60%, 더욱 바람직하게는 0 내지 40%이며, f의 비율은 1 내지 100%, 바람직하게는 10 내지 90%, 더욱 바람직하게는 30 내지 70%이다. 일반식(I)의 화합물에서, 캄프토테신과 기타의 기들이 결합되는 폴리글루타민산과 유리 폴리글루타민산은 블록공중합형 또는 랜덤공중합형일 수 있다. d+e+f는 상기 폴리머의 1분자내의 카르복실릭산기의 총 갯수로서, 원료의 주입량 및 상기 중화적정으로부터 결정된다. 폴리머에서 캄프토테신이 결합되는 글루타민산기의 갯수 f는 예를 들어 자외선 흡수스펙트럼의 강도로부터 결정될 수 있다.R4가 결합되는 글루타민산기의 갯수 d는, 캄프토테신의 고분자량 유도체가 미셀을 형성할 경우에, 미셀을 분해하는 조건하에서의 수소핵자기공명스펙트럼을 측정하고, 그 결과 얻어진 시그널의 강도비로부터 결정될 수 있다.
일반식(I)의 t는 정수로서, 통상적으로 대략 5 내지 11500, 바람직하게는 대략 8 내지 2300, 더욱 바람직하게는 대략 16 내지 1200, 특히 바람직하게는 대략 100 내지 300이다. 상기 t는, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 부분 및 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 분자량으로부터, 상기 카르복실릭산기의 총 갯수 기준으로 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 부분 폴리머의 분자량을 빼서 결정된다.
상기 폴리에틸렌글리콜과, 캄프토테신이 결합된 폴리글루타민산의 블록공중합체는 물에서 폴리에틸렌글리콜로 된 쉘(shell)을 갖는 미셀(micelle)을 형성할 수 있다.
본 발명에서 캄프토테신의 고분자량 유도체의 제조는, 예를 들어, 특허문헌 5에 기재된 방법에 따라 실질적으로 제조된 폴리에틸렌글리콜-폴리글루타민산 블록공중합체와, 부반응을 일으킬 가능성이 있는 활성기를 갖는 경우에 그 활성기가 보호된 페놀성 히드록실기를 갖는 캄프토테신을, 양자를 용해시키는 용매중에서, 바람직하게는 유기용매중에서, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N-메틸피롤리돈(NMP) 등의 수용성 극성용매중에서, 통상 0 내지 180 ℃에서, 바람직하게는 5 내지 50 ℃의 온도에서, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드히드록클로라이드(WSC), 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀리논(EEDQ), 디-tert-부틸 디카르보네이트((BOC)2O) 등의 축합제를 사용하여 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 상기 축합반응에서, N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 반응보조제를 이용할 수 있다. 반응후에, 필요할 경우 탈보호(de-protection)가 수행되고, 통상의 분리 등의 조작이 수행되어 본 발명에 따른 캄프토테신의 고분자량 유도체가 수득될 수 있다.
그러나, 본 발명의 캄프토테신의 고분자량 유도체의 제조방법은 상기 방법에 국한되지 않는다.
반응조건을 조절함으로써 고분자량 유도체중의 단량체조성을 조절할 수 있다. 예를 들어, 축합제를 변경함으로써, 구체적으로는 축합제로서 EEDQ 혹은 (BOC)2 O 등을 사용한 에스테르 활성화법, 혹은 포스포러스 옥시클로라이드 등을 사용한 산 클로라이드 형성법에 의해, 일반식(I)의 화합물중에 캄프토테신 이외의 기가 결합된 폴리글루타민산의 갯수 d를 0으로 조절할 수 있다. 또한, 축합제로서 상기 카르보디이미드를 사용한 반응을 통해, R4가 알킬아미노카르보닐알킬아미노인 캄프토테신의 고분자량 유도체가 수득된다.
일반식(I)의 화합물에 R4를 도입하는 방법으로서, 공중합체의 카르복실릭산기이 상기 언급된 방법에 의해서 활성화된 후, 첨가된 양의 알코올, 아민 등을 염기성 조건하에서 반응시키는 방법, 알코올 및 아민을 미리 활성화시킨 다음에 폴리머와 반응시키는 방법 등이 언급된다. 또한, 폴리머를 정제한 후에, 폴리머중의 미반응된 카르복실릭산기를 동일한 반응에 따라 재활성화시킬 수 있고, 여기에 페놀성 히드록실기를 갖는 캄프토테신을 축합시킬수 있다. 혹은 기타의 알코올, 아민 등이 반복적으로 반응되면, 다양한 치환기 R4의 혼합물이 합성될 수 있고, 따라서 최종적으로 페놀성 히드록실기를 갖는 캄프토테신을 축합할 수 있다.
본 발명의 캄프토테신의 고분자량 유도체는 항암제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 캄프토테신의 고분자량 유도체는 주로 전구약물로서 체내에서 캄프토테신을 방출하여 항암활성을 나타내는 것으로 추정된다. 본 발명의 캄프토테신의 고분자량 유도체는 주사제, 정제, 파우더 등과 같이 통상 사용되는 제형으로 제제화될 수 있다. 제제화에 있어서, 통상 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 바인더, 윤활제, 붕괴제, 용제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 방부제, 무통화제, 색소, 향료 등이 사용가능하다. 주사제의 경우, 용제가 통상 사용된다. 용제로서 사용되는 것으로서, 예를 들어, 물, 생리식염수, 5% 글루코오스 또는 만니톨액, 수용성 유기용제, 예를 들어 글리세롤, 에탄올, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 크레모포르(cremophore) 등, 그것의 혼합물 및 물과 상기 수용성 유기용제의 혼합물 등이 언급된다.
본 발명의 캄프토테신의 고분자량 유도체의 투여량은, 환자의 성별, 연령, 생리적 상태, 병태 등에 의해서 자연적으로 변경되는 것이지만, 비경구적으로, 통상 성인의 경우 하루의 활성성분으로서, 0.01 내지 500 ㎎/㎡(체표면적), 바람직하게는 0.1 내지 250 ㎎/㎡을 투여한다. 주사에 의한 투여는, 정맥, 동맥, 환부(종양부) 등에 행해진다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해서 보다 구체적으로 설명할 것인데, 본 발명은 결코 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1
화합물 1(분자량이 대략 12000인 메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수가 대략 28인 폴리글루타민산의 블록공중합체와, 7-에틸-10-히드록시캄프토테신의 축합물: 일반식(I)의 R1 = Me, A = 트리메틸렌기, d+e+f = 대략 28, t = 대략 273, R2 = Et, R3 = H, P = Ac)의 합성
하기 참고예 1에 기재된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리글루타민산 블록공중합체(210 ㎎) 및 일본국 특공소 62-47193호 공보에 기재된 방법으로 제조된, 7-에틸-10-히드록시캄프토테신(80 ㎎)을 DMF(14 ml)에 용해하고, 여기에 DMAP(13.5 ㎎) 및 DIPC(0.116 ml)를 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 그 반응액에, 에탄올(40 ml) 및 디이소프로필에테르(160 ml)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 시간동안 교반하였다. 다음으로, 그 침전물을 여과하고, 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 150 ml)로 세척하였다. 얻어진 침전물을 아세토니트릴/물(1/3(v/v), 40 ml)에서 용해한 후, 이온교환수지(Dowex 50(H+), 5 ml)의 컬럼을 통과시킨 후, 아세토니트릴/물(1/3(v/v), 40 ml)에서 용출시켰다. 얻어진 용출 분획으로부터, 아세토니트릴을 감압하에서 증류제거한 후 동결건조시켜 화합물 1(270 ㎎)을 수득하였다. 화합물 1의 폴리글루타민산 부분에, 캄프토테신 및 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기가 결합된다. 화합물에서 캄프토테신의 함량을, DMF 용액중에서 330 nm에서의 흡광도에 기초하여 정량하여 25.4%(w/w)의 비율임을 확인하였다. 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기의 함량은, 캄프토테신의 고분자량 유도체를, 중수산화나트륨(sodium deuteroxide)을 함유한 중수(deuterium oxide)-아세토니트릴-d3 혼합용액중에서, 수소핵자기공명 스펙트럼을 측정하고, 그 시그널의 강도비와 상기 캄프토테신의 함량으로부터 산출되는데, 그 함량은 3.0%(w/w)인 것으로 확인되었다. 그 결과, d+e+f를 기준으로, d의 비율은 15.5%였고, f의 비율은 48.4%였다. 상기에서 얻어진 화합물 1을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)에 의해서 분석한 결과, 유리 캄프토테신의 함량은 0.3% 이하였다.
실시예 2
화합물 2(분자량이 대략 12000인 모노-메톡시폴리에틸렌글리콜과 중합수가 대략 7인 폴리글루타민산의 블록공중합체와, 7-에틸-10-히드록시캄프토테신의 축합물: 일반식(I)의 R1 = Me, A = 트리메틸렌기, d+e+f = 대략 7, t = 대략 273, R2 = Et, R3 = H, P = Ac)의 합성
하기 참고예 2에 기재된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리글루타민산(797 ㎎) 및 일본국 특공소 62-47193호 공보에 기재된 방법으로 제조된, 7-에틸-10-히드록시캄프토테신(80 ㎎)을 DMF(14 ml)에 용해하고, 여기에 DMAP(16.6 ㎎) 및 DIPC(0.142 ml)를 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 그 반응액에, 에탄올(40 ml) 및 디이소프로필에테르(160 ml)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 시간동안 교반한 다음, 그 침전물을 여과하고, 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 150 ml)로 세척하였다. 얻어진 침전물을 아세토니트릴/물(1/3(v/v), 40 ml)에서 용해한 후, 이온교환수지(Dowex 50(H+), 5 ml)의 컬럼을 통과시킨 후, 아세토니트릴/물(1/3(v/v), 40 ml)에서 용출시켰다. 얻어진 용출 분획으로부터, 아세토니트릴을 감압하에서 증류제거한 후 동결건조시켜 화합물 2(818 ㎎)을 수득하였다. 화합물에서 캄프토테신의 함량을, DMF 용액중에서 330 nm에서의 흡광도에 기초하여 정량하여 9.6%(w/w)의 비율임을 확인하였다. 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기의 함량을 실시예 1에서와 동일한 과정을 통해서 측정한 결과, 1.5%(w/w)인 것으로 확인되었다. 그 결과, d+e+f를 기준으로, d의 비율은 20.3% 였고, f의 비율은 47.2 %였다. 상기에서 얻어진 화합물 2를 HPLC에 의해서 분석한 결과, 유리 캄프토테신의 함량은 0.2% 이하였다.
실시예 3(가수분해효소 비존재상태에서 약제의 방출)
실시예 1 및 2에서의 캄프토테신의 고분자량 유도체를 각각 PBS(phosphate buffer saline; pH 7.1)에 용해하고 37 ℃에서 배양(incubate)하였다. 고분자량 유도체로부터 방출된 7-에틸-10-히드록시캄프토테신을 HPLC에 의해 분리하여 측정하였다. 본 처리에서 표준커브에 비교해서, 7-에틸-10-히드록시캄프토테신의 양을 산출하였다. 그 값을, 고분자량 전구약물의 함량으로부터 계산된 전체 약제량에 대한 비율로서 도 1에 나타내었다. 도 1은 본 발명의 캄프토테신의 고분자량 유도체로부터, 가수분해효소에 의존하지 않고서도 약물이 서방출(sustained-release)될 수 있음을 보여준다.
실시예 4(마우스 혈장의 존재하에서 약제의 방출)
실시예 1 및 2에서의 캄프토테신의 고분자량 유도체를 각각 5% 글루코오스 수용액에 용해하고, 다음으로 마우스(수컷) 혈장을 5% 글루코오스 수용액의 4배량만큼 가하고, 37 ℃에서 배양하였다. 다음으로, 그 혼합물을 0.1 ml 만큼, 시간의 경과에 따라 제거하고, 메탄올/아세토니트릴(1/1(v/v), 0.4 ml)을 첨가하여 단백질-제거 처리를 수행하고, 고분자량 유도체로부터 방출된 7-에틸-10-히드록시캄프토테신을 HPLC에 의해 분리하여 측정하였다. 본 처리에서 표준커브에 비교해서, 7-에틸-10-히드록시캄프토테신의 양을 산출하였다. 그 값을, 고분자량 전구약물의 함량으로부터 계산된 전체 약제량에 대한 비율로서 도 2에 나타내었다. 도 2는 본 발명의 캄프토테신의 고분자량 유도체로부터, 혈장내에서도 약물이 서방출(sustained-release)될 수 있음을 보여준다.
실시예 5(항암 활성)
마우스 피하에서 계대배양(successive cultivation)된 마우스 결장암 Colon 26 종양을 대략 2 ㎜ 제곱 넓이의 블록으로 잘라서, 투관침(trochar)을 이용해서 마우스 피하에 이식하였다. 종양 이식후 7일에, 본 발명의 캄프토테신의 고분자량 유도체 및 대조약(control drug)으로서의 CPT-11를 각각 5% 글루코오스 수용액에 용해하고, 정맥내에 1회 투여하였다. 투여후, 종양의 장축(L ㎜) 및 단축(W ㎜)을 캘리퍼(caliper)를 이용하여 2 내지 3일 간격으로 측정하고, 종양의 부피를 (L×W2)/2에 따라 계산하고, 투여개시일의 부피로부터 상대적인 종양부피를 계산하였다(표 1). 독성의 지표로서, 체중의 변화도 측정하였다(표 2). 그 결과, 본 발명의 캄프토테신의 고분자량 유도체는 독성(체중 감소)이 작고, CPT-11에 비해서 항종양 효과가 증강되었다. 약제함량이 많은 캄프토테신의 고분자량 유도체(화합물 1)는, 약제함량이 적은 캄프토테신의 고분자량 유도체(화합물 2)에 비해서, 보다 적은 투여량으로 높은 항종양 효과가 얻어진다.
표 1
표 2
참고예 1(분자량이 대략 12000인 모노-메톡시폴리에틸렌글리콜 및 중합수가 대략 28인 폴리글루타민산의 블록공중합체의 N-아세틸화물의 합성)
한쪽 말단에 메톡시기를 갖고 다른쪽 말단에 3-아미노프로필기를 갖는 폴리에틸렌글리콜(SUNBRIGHT MEPA-12T, NOF사 제조, 평균분자량 12000, 1.0 g)을 DMSO(20 ml)에 용해한 후, γ-벤질 L-글루타메이트 N-카르복시산 무수물(0.77 g)을 여기에 첨가하고, 그 혼합물을 35 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 반응액에 에탄올(80 ml) 및 디이소프로필 에테르(320 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 90분동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 100 ml)로 세척하였다. 얻어진 침전물을 DMF(20 ml)에서 용해하고, 여기에 아세트산 무수물(0.4 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응액에 에탄올(80 ml) 및 디이소프로필 에테르(320 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 90 분동안 교반한 후, 그 침전물을 여과하고, 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 100 ml)로 세척하여 폴리머 1.56 g을 수득하였다. 얻어진 폴리머를 DMF(47 ml)에 용해하고, 5% 팔라듐-카본(780 ㎎)을 첨가하고, 35 ℃에서 3 시간동안 가수소분해(hydrogenolysis)를 실시하였다. 반응액에 메탄올(90 ml) 및 셀라이트(8 g)을 첨가하고, 그 혼합물을 2 시간동안 교반한 다음, 5% 팔라듐-카본을 여과하여 제거하였다. 감압하에서 메탄올을 증류제거한 다음, 에탄올(90 ml) 및 디이소프로필에테르(360 ml)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 90 분동안 교반하였다. 그 침전물을 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 100 ml)로 여과하고 세척한 후, 10% 식염수(100 ml)에 용해하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액에서 용해액의 pH를 10.0 으로 조절한 다음, 그 액을 분배흡착수지 컬럼크로마토그래피, 이어서 이온교환수지 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하고, 용출된 용액을 감압하에 농축시킨 후, 동결건조하여 목적 화합물(1.18 g)을 수득하였다. 0.02 N 수산화나트륨을 이용한 적정치에 기초하여 본 화합물 1분자중의 글루타민산의 중합수는 대략 28이었다.
참고예 2(분자량이 대략 12000인 모노-메톡시폴리에틸렌글리콜 및 중합수가 대략 7인 폴리글루타민산의 블록공중합체의 N-아세틸화물의 합성)
한쪽 말단에 메톡시기를 갖고 다른쪽 말단에 3-아미노프로필기를 갖는 폴리에틸렌글리콜(SUNBRIGHT MEPA-12T, NOF사 제조, 평균분자량 12000, 2.0 g)을 DMSO(40 ml)에 용해한 후, γ-벤질 L-글루타메이트 N-카르복시산 무수물(0.40 g)을 여기에 첨가하고, 그 혼합물을 35 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 반응액에 에탄올(160 ml) 및 디이소프로필 에테르(640 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 90분동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 150 ml)로 세척하였다. 얻어진 침전물을 DMF(40 ml)에서 용해하고, 여기에 아세트산 무수물(0.8 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응액에 에탄올(160 ml) 및 디이소프로필 에테르(640 ml)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 90 분동안 교반한 후, 그 침전물을 여과하고, 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 150 ml)로 세척하여 폴리머 2.12 g을 수득하였다. 얻어진 폴리머를 DMF(64 ml)에 용해하고, 5% 팔라듐-카본(1.06 g)을 첨가하고, 35 ℃에서 3 시간동안 가수소분해(hydrogenolysis)를 실시하였다. 반응액에 메탄올(130 ml) 및 셀라이트(14 g)를 첨가하고, 그 혼합물을 2 시간동안 교반한 다음, 5% 팔라듐-카본을 여과하여 제거하였다. 감압하에서 메탄올을 증류제거한 다음, 에탄올(130 ml) 및 디이소프로필에테르(520 ml)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 90 분동안 교반하였다. 그 침전물을 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 160 ml)로 여과하고 세척한 후, 10% 식염수(160 ml)에 용해하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액에서 용해액의 pH를 10.0 으로 조절한 다음, 그 액을 분배흡착수지 컬럼크로마토그래피, 이어서 이온교환수지 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하고, 용출된 용액을 감압하에 농축시킨 후, 동결건조하여 목적 화합물(1.56 g)을 수득하였다. 0.02 N 수산화나트륨을 이용한 적정치에 기초하여 본 화합물 1분자중의 글루타민산의 중합수는 대략 7이었다.
본 발명의 캄프토테신의 고분자량 유도체는, 화학적으로 분해되기 쉬운 페닐에스테르 결합에 의해 캄프토테신을 결합시키고 있어서, 생체내에서도 서방출성을 나타내고 있으며 치료효과가 우수한 고분자량 유도체이다. 또한, 미셀을 형성하는 고분자량 유도체는 선택적으로 환부에서 약효를 나타내고, 부작용이 적을 것으로 예측된다. 더욱이, 효소에 의존하지 않고서 생리활성물질의 방출이 가능함에 따라서, 치료효과의 측면에서 환자의 개체차이에 영향받지 않을 것으로 기대된다.

Claims (11)

  1. 폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 공중합체의 카르복실릭산기가 에스테르 결합을 통해서 페놀성 캄프토테신의 페놀성 히드록실기와 결합되어 있는 구조를 갖는 캄프토테신의 고분자량 유도체.
  2. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 공중합체가 폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 블록공중합체인, 캄프토테신의 고분자량 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머가 산성 아미노산 폴리머인, 캄프토테신의 고분자량 유도체.
  4. 제3항에 있어서, 산성 아미노산 폴리머가 폴리글루타민산 또는 폴리아스파라긴산인, 캄프토테신의 고분자량 유도체.
  5. 일반식(I)의 캄프토테신의 고분자량 유도체:
    [여기서, R1은 수소원자 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기를 나타내고, t는 5 내지 11500의 정수를 나타내고, A는 결합기를 나타내고, d+e+f는 3 내지 200의 정수를 나타내고, R2는 수소원자 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기 또는 선택적으로 치환기를 갖는 실릴기를 나타내고, R3는 수소 원자 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C6)알킬기를 나타내고, R4는 동일하거나 다르며, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C20)알콕실기, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C20)알킬아미노기, 선택적으로 치환기를 갖는 디(C1 내지 C20)알킬아미노기 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C20)알킬아미노카르보닐 (C1 내지 C20)알킬아미노기를 나타내고, P는 수소원자, (C1 내지 C6)아실기 또는 (C1 내지 C6)알콕시카르보닐기를 나타낸다].
  6. 제5항에 있어서, R1이 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C4)알킬기를 나타내고, t는 100 내지 300의 정수이고, A는 (C2 내지 C6)알킬렌기이고, d+e+f는 6 내지 60의 정수이고, d+e+f를 기준으로 d의 비율이 0 내지 60%이고, e의 비율이 0 내지 60%이고, f의 비율이 1 내지 100%이고, R2는 수소원자 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C4)알킬기이고, R3는 수소원자 또는 치환기를 갖지 않는 (C1 내지 C4)알킬기이고, R4는 R4는 동일하거나 다르며, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C8)알콕실기, 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C8)알킬아미노기, 선택적으로 치환기를 갖는 디(C1 내지 C8)알킬아미노기 또는 선택적으로 치환기를 갖는 (C1 내지 C8)알킬아미노카르보닐 (C1 내지 C8)알킬아미노기를 나타내고, P는 (C2 내지 C4)아실기를 나타내는, 캄프토테신의 고분자량 유도체.
  7. 제6항에 있어서, R1이 메틸기이고, A는 트리메틸렌기이고, R2는 수소원자이고, R3는 디메틸아미노메틸기이고, R4는 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기이며, P는 아세틸기인, 캄프토테신의 고분자량 유도체.
  8. 제6항에 있어서, R1이 메틸기이고, A는 트리메틸렌기이고, R2는 에틸기이고, R3는 수소원자이고, R4는 이소프로필아미노카르보닐이소프로필아미노기이며, P는 아세틸기인, 캄프토테신의 고분자량 유도체.
  9. 폴리에틸렌글리콜 부분과 폴리아미노글루타민산 또는 폴리아스파라긴산의 블록공중합체와 페놀성 캄프토테신을, 유기용제중에서 축합제를 사용하여 반응시킴에 의해 수득되는, 캄프토테신의 고분자량 유도체.
  10. 폴리에틸렌글리콜과 측쇄에 카르복실릭산기를 갖는 폴리머의 공중합체의 카르복실릭산기를, 축합제를 사용하여 에스테르 결합을 통해서 페놀성 캄프토테신의 페놀성 히드록실기와 결합시킴을 포함하는, 제1항 내지 제8항중 어느 한항에 기재된 캄프토테신의 고분자량 유도체의 제조방법.
  11. 제1항 내지 제9항중 어느 한항에 기재된 캄프토테신의 고분자량 유도체를 함유하는 항암제.
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