RU2000119611A

RU2000119611A - Способ получения энантиомерно-обогащенных тетрагидробензотиепиноксидов

Info

Publication number: RU2000119611A
Application number: RU2000119611/04A
Authority: RU
Inventors: Джеймс Ли; Чинг-Ченг ВАНГ; Дэвид Б. РЕЙЦ; Хорнг-Чих Хуанг; Виктор СНИЕКУС; Эндрю Дж. Карпентер
Original assignee: Г.Д. Серл Энд Ко.
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2002-10-20

Claims

1. Способ получения энантиомерно-обогащенного тетрагидробензо-тиепин-1-оксида, имеющего формулу (I)

где R¹ и R² независимо друг от друга выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила и гетероарила;
R³ выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл, OR²⁴, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵ и SO₃R¹⁵, где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил могут иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, галоген, оксо, OR¹⁹, NR¹⁹R²⁰, SR¹⁹, S(O)R¹⁹, SO₂R¹⁹, SO₃R¹⁹, NR¹⁹OR²⁰, NR¹⁹NR²⁰R²¹, NO₂, CO₂R¹⁹, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹⁹R²⁰, C(O)NR¹⁹R²⁰, C(O)OM, COR¹⁹, P(О)R¹⁹R²⁰, P⁺R¹⁹R²⁰R²¹A^-, P(OR¹⁹)OR²⁰, S⁺R¹⁹R²⁰A^- и N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸A^-, где А^- представляет собой фармацевтический приемлемый анион и М представляет собой фармацевтический приемлемый катион;
вышеупомянутые алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут в свою очередь иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, CO₂R¹³, CN, оксо, CONR¹³R¹⁴, N⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, четвертичный гетероцикл. четвертичный гетероарил, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^- и P(O)(OR¹³)OR¹⁴, и где указанные алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут иметь один или несколько углеродных атомов, замещенных на О, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^-, PR¹³, P(O)R¹³, Р⁺R¹³R¹⁴A^-или фенилен;
R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, полиэфира, алкиларилалкила, алкилгетероарилалкила, алкилгетероциклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарилалкила, четвертичного гетероциклоалкила, алкиламмонийалкила, карбоксиалкиламинокарбонилалкила и четвертичного гетероарилалкила, где алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл и полиалкил могут иметь один или несколько углеродных атомов, замещенных на О, NR¹⁵, N⁺R¹⁵R¹⁶A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹⁵A^-, PR¹⁵, P⁺R¹⁵R¹⁶A^-, P(O)R¹⁵, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид или полипептид, и R¹⁹, R²⁰ и R²¹ могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из таких групп как гидроксид, амино, сульфо, карбоксил, сульфалкил, карбоксиалкил, алкил, гетероцикл, гетероарил, четвертичный гетероциклоалкил, четвертичный гетероарилалкил, гуанидинил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸A^-, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, оксо, CO₂R¹⁵, CN, галоген, CONR¹⁵R¹⁶, SO₂OM, SO₂NR¹⁵R¹⁶, PO(OR²²)OR²³, P⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷A^-, S⁺R¹⁵R¹⁶A^- и C(O)OM, где R²² и R²³ независимо выбраны из заместителей, составляющих R¹⁵ и М или R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо;
R²⁴ выбран из группы, содержащей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, гетероцикл, аммонийалкил, алкиламмонийалкил и арилалкил;
R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила;
R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, арилалкила, карбоксиалкила, карбоксигетероарила, карбоксигетероцикла, карбоалкоксиалкила, карбоалкиламиногруппы, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и алкиламмонийалкила; и
R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, карбоксиалкила, карбалкоксиалкила, циклоалкила, цианалкила, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, SO₃Р¹⁵, СО₃R¹⁵, CN, галогена, оксо и CONR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶такие, как определено выше, или R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота или углерода, с которым они связаны, образуют цикл; и R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, галоген, алкокси-, арилоксигруппу, - NO₂, -NR⁹R¹⁰;
R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга выбраны из группы, содержащей Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, бутоксикарбонил и карбобензилокси;
R³ и гидроксид в положении 4 энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида находятся в син-конформации по отношению друг к другу;
причем алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, алкокси и арилокси могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкокси, арилокси, -NO₂ и галоген; и атом серы в положении 1 семичленного кольца и атомы углерода в положениях 4 и 5 семи членного кольца являются хиральными центрами;
причем этот способ включает циклизацию энантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида, имеющего формулу (II)

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ описаны выше и где атом серы является энантиомерно-обогащенным хиралыным центром с образованием энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида формулы (I).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что энантиомерно-обогащенный арил-3-пропанальсульфоксид формулы (II) получают окислением энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида, имеющего формулу (III)

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано в п. 1, и где атом серы является энантиомерно-обогащенным хиральным центром с образованием энантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида формулы (II).

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что энантиомерно-обогащенный арил-3-гидроксипропилсульфоксид формулы (III) получают окислением в условиях энантиоселективного окисления арил-3-гидроксипропилсульфида, имеющего формулу (IV)

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано в п. 2, с образованием энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида формулы (III).

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанную циклизацию осуществляют в присутствии основания.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанное основание является трет-бутилатом калия.

6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что окисление энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида осуществляют в присутствии пиридинового комплекса три оксида серы.

7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что окисление энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида осуществляют в присутствии хром-пиридиниевого комплекса.

8. Способ по п. 3, отличающийся тем, что условия энантиоселективного окисления включают алкоголя титана (IV) и диалкил тартрат.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что условия энантиоселективного окисления дополнительно включают гидроперекисное соединение, имеющее формулу(V)
R⁸-O-O-H
где R⁸ представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из Н, алкила, карбалкила, бензина, бензоила и кумила.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что R⁸ представляет собой кумил.

11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что R⁸ представляет собой трет-бутил.

12. Способ по п. 8, отличающийся тем, что условия энантиоселективного окисления включают изопропила титана (IV) и диэтил-D-тартрат.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что условия энантиоселективного окисления дополнительно включают гидроперекисные соединения, имеющие формулу (V), приведенную в п. 9 в которой R⁸ представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из Н, алкила, карбалкила, бензина, бензоила и кумила.

14. Способ по п. 13 отличающийся тем, что R⁸ представляет собой кумил.

15. Способ по п. 13 отличающийся тем, что R⁸ представляет собой трет бутил.

16. Способ по п. 3 отличающийся тем, что условия энантиоселективного окисления включают хоральный (сален) металлический комплекс и окислитель.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что окислителем является диацетат иодбензола.

18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что хиральный (сален) металлический комплекс представляет собой (S, S)-(+)-N, N'-бис(3,5-ди-трет-бутилсалициклиден)-1,2-циклогександиамин марганец (III) хлорид.

19. Способ по п. 3, отличающийся тем, что условия энантиоселективного окисления включают хоральный оксазиридин.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что хиральный оксазиридин представляет собой (1R)-(-)-(8,8-дихлор-10-камфор-сульфонил)оксазиридин.

21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что хиральный оксазиридин представляет собой (1S)-(+)-(8,8-дихлор-10-камфор-сульфонил)оксазиридин.

22. Способ по п. 3, отличающийся тем, что R³ имеет формулу (VI) (см. графическую часть)
в которой R¹¹ и R¹² независимо выбраны из группы, включающей алкил, простой полиэфир, фторид, хлорид, бромид, иодид, NR¹⁹R²⁰, NR²⁰C(O)R¹⁹ и OR¹⁹, где указанные алкил и простой полиэфир могут в свою очередь иметь заместители в виде SO₃R¹⁵, N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸A^- и четвертичного гетероарила; R¹⁹ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, простой полиэфир, алкиларилалкил, алкилгетероарилалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарилалкил, четвертичный гетероциклоалкил, алкиламмонийалкил, карбоксиалкиламинокарбонилалкил и четвертичный гетероарилалкил; указанные в R¹⁹ алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл и полиалкил могут иметь один или несколько атомов углерода замещенными на О, NR¹⁵, N⁺R¹⁵R¹⁶A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹⁵A^-, PR¹⁵, P⁺R¹⁵R¹⁶A^-, P(O) R¹⁵, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид или полипептид; R¹⁹ может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксид, аминогруппу, сульфогруппу, карбоксил, сульфалкил, карбоксиалкил, сульфалкил, алкил, гетероцикл, гетероарил, четвертичный гетероциклоалкил, четвертичный гетероарилалкил, гуанидинил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸A^-, SR¹⁵, S(О)R¹⁵, SO₂R¹⁵, SО₃Р¹⁵, оксо, CO₂R¹⁵, CN, галоген, CONR¹⁵R¹⁶, SO₂OM, SO₂ NR¹⁵R¹⁶, PO (OR²²) OR²³, P⁺ R¹⁵R¹⁶ R¹⁷A^-, S⁺R¹⁵R¹⁶A^- и С (О) ОМ, где А^- представляет собой фармацевтический приемлемый анион и М представляет собой фармацевтический приемлемый катион; R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, гетероцикл, аммонийалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксигетероарил, карбоксигетероцикл, карбалкоксиалкил, карбалкиламино, гетероарилалкил, гетероциклоалкил и алкиламмонийалкил; R¹⁷ и R¹⁸ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, гетероцикл, карбоксиалкил, карбалкоксиалкил, циклоалкил, цианалкил, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, SO₃R¹⁵, CO₃R¹⁵, CN, галоген, оксо и CONR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ такие, как определено выше, или R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, образуют цикл и R²² и R²³ независимо друг от друга выбраны из заместителей, составляющих R¹⁵ и M; и R¹³ и R¹⁴ представляют собой атом водорода.

23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что R³ представляет собой 4-метоксифенил.

24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что R³ представляет собой группу, имеющую структуру формулы (II а) (см. графическую часть)
25. Способ получения энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида, имеющего формулу I, приведенную в п. 1
в которой R¹ и R² независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила и гетероарила; R³ выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл, OR²⁴, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵ и SO₃R¹⁵, где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, галоген, оксо, OR¹⁹, NR¹⁹R²⁰, SR¹⁹, S(O)R¹⁹, SO₂R¹⁹, SO₃R¹⁹, NR¹⁹OR²⁰, NR¹⁹NR²⁰R²¹, NO₂, CO₂R¹⁹, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹⁹R²⁰, C(O)NR¹⁹R²⁰, C(O)OM, COR¹⁹, P(O)R¹⁹R²⁰, P⁺R¹⁹R²⁰R²¹A^-, P(OR¹⁹)OR²⁰, S⁺R¹⁹R²⁰A^- и N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸A^-, где А^- представляет собой фармацевтический приемлемый анион и М представляет собой фармацевтический приемлемый катион; указанные алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут быть дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, включающими OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, CO₂R¹³, CN, оксо, CONR¹³R¹⁴, N⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^- и P(O)(OR¹³)OR¹⁴, и где указанные алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут иметь один или несколько атомов углерода, замещенными на О, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^-, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^- или фенилен; R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, простой полиэфир, алкиларилалкил, алкилгетероарилалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарилалкил, четвертичный гетероциклоалкил, алкиламмонийалкил, карбоксиалкиламинокарбонилалкил и четвертичный гетероарилалкил, где алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл и полиалкил могут иметь один или несколько атомов углерода, замещенными на О, NR¹⁵, N⁺R¹⁵R¹⁶A^-, S, SO, SO₂, S⁺ R¹⁵ A-, PR¹⁵, P⁺ R¹⁵R¹⁶A^-, P(O)R¹⁵, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид или полипептид, и R¹⁹, R²⁰ и R²¹ могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксид, амино, сульфо, карбоксил, сульфалкил, карбоксиалкил, сульфалкил, алкил, гетероцикл, гетероарил, четвертичный гетероциклоалкил, четвертичный гетероарилалкил, гуанидинил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, CR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸A^-, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, SO₃R¹⁵, оксо, CO₂R¹⁵, CN, галоген, CONR¹⁵R¹⁶, SO₂OM, SO₂NR¹⁵R¹⁶, PO(OR²²)OR²³, P⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷A^-, S⁺R¹⁵R¹⁶A^- и C(O)OM, где R²² и R²³ независимо выбраны из заместителей, составляющих R¹⁵ и М или R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо; R²⁴ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, алкиламмонийалкила и арилалкила; R¹³ и R¹⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила; R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, гетероцикл, аммонийалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксигетероарил, карбоксигетероцикл, карбалкоксиалкил, карбалкиламино, гетероарилалкил, гетеро циклоалкил и алкиламмонийалкил; и R¹⁷ и R¹⁸ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, гетероцикл, карбоксиалкил, карбалкоксиалкил, циклоалкил, цианалкил, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, SО₃R¹⁵, СО₃R¹⁵, CN, галоген, оксо и CONR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ такие, как определено выше, или R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота или углерода, с которым они связаны, образуют кольцо; R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, галоген, алкокси, арилокси, -NO₂ и -NR⁹R¹⁰; R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, бутоксикарбонила и карбобензилокси; R³ и гидроксил в 4-положении энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида находятся в син-конформации по отношению друг к другу; алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкокси и арилокси могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, -NO₂ и галогена; и атом серы в положении 1 семичленного кольца и атомы углерода в положениях 4 и 5 семичленного кольца являются хоральными центрами;
причем данный способ включает
а) окисление арил-3-гидроксипропилсульфида, имеющего формулу (IV), приведенную в п. 3 в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано выше, которое осуществляют в условиях энантиоселективного окисления с получением энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида, имеющего формулу (III), приведенную в п. 2 где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано выше, а атом серы является энантиомерно-обогащенным хоральным центром;
b) окисление 3-гидроксильной группы энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида с получением эиантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида, имеющего формулу (II), приведенную в п. 1 в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано выше, а атом серы является энантиомерно-обогащенным хоральным центром, и
с) циклизацию энантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида с образованием энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида формулы (I).

26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что условия энантиоселективного окисления включают хоральный оксазиридин.

27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что хоральный оксазиридин представляет собой (1R)-(-)-(8,8-дихлор-10-камфор-сульфонил)оксазиридин.

28. Способ по п. 26, отличающийся тем, что хоральный оксазиридин представляет собой (1S)-(+)-(8,8-дихлор-10-камфор-сульфонил)оксазиридин.

29. Способ по п. 26, отличающийся тем, что условия энантиоселективного окисления включают алкоголя титана (IV) и диалкил тартрат.

30. Способ по п. 28, отличающийся тем, что условия энантиоселективного окисления дополнительно включают гидроперекисное соединение, имеющее формулу(V), приведенную в п. 9 где R⁸ представляет собой радикал, выбранный из группы, включающей Н, алкил, карбалкил, бензил, бензоил и кумил.

31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что R⁸ представляет собой кумил.

32. Способ по п. 30, отличающийся тем, что R⁸ представляет собой третбутил.

33. Способ по п. 29, отличающийся тем, что условия энантиоселективного окисления стадии (а) включают изопропилат титана (IV) и диэтил-D-тартрат.

34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что условия энантиоселективного окисления дополнительно включают гидроперекисное соединение, имеющее формулу (V), приведенную в п. 9 в которой R⁸ представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из Н, алкила, карбалкила, бензила, бензоила и кумила.

35. Способ по п. 34 отличающийся тем, что R⁸ представляет собой кумил.

36. Способ по п. 34, отличающийся тем, что R⁸ представляет собой третбутил.

37. Способ по п. 25, отличающийся тем, что условия энантиоселективного окисления стадии (а) включают хиральный (сален) металлический комплекс и окислитель.

38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что окислителем является диацетат иодбенэола.

39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что хиральный (сален) металлический комплекс представляет собой (S, S)-(+)-N, N'-бис(3,5-ди-трет-бутилсалициклиден)-1,2-циклогександиаминомарганец (III) хлорид.

40. Способ по п. 25, отличающийся тем, что окисление энантиомерно-обогащснного арил-3-гидроксипропилсульфоксида на стадии (b) осуществляют в присутствии пиридинового комплекса триоксида серы.

41. Способ по п. 25, отличающийся тем, что окисление энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида на стадии (b) проводят в присутствии хром-пиридиниевого комплекса.

42. Способ по п. 25, отличающийся тем, что циклизацию стадии (с) осуществляют в присутствии основания.

43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что основание представляет собой трет-бутилат калия.

44. Способ по п. 25, отличающийся тем, что R¹ и R² представляют собой радикалы, независимо друг от друга выбранные из группы, состоящей из этила и н-бутила.

45. Способ по п. 25, отличающийся тем, что R¹ и R² оба представляют собой н-бутил.

46. Способ по п. 25, отличающийся тем, что R³ имеет формулу (VI), приведенную в п. 22, в которой R¹¹ и R¹² независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкокси, -NO₂, -NR⁹R ¹⁰ и -OR¹⁰, а R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, бутоксикарбонил и карбобензилокси, где арил и гетероарил могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, содержащей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкокси, арилокси и галоген.

47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что R¹ и R² представляют собой радикалы, выбранные из группы, состоящей из этила и н-бутила.

48. Способ по п. 46, отличающийся тем, что R¹ и R² оба представляют собой н-бутил.

49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что R¹¹ представляет собой Н, а R¹² представляет собой метокси.

50. Способ по п. 48, отличающийся тем, что R³ является группой, имеющей структуру формулы (II а), приведенную в п. 24.

51. Способ по п. 25, отличающийся тем, что R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из Н, -NO₂ и -NR⁹R¹⁰.

52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что R⁴, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой Н, а R⁵ представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из -NO₂ и -NR⁹R¹⁰.

53. Способ по п. 46, отличающийся тем, что R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ являются радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из Н, -NО₂ и -NR⁹R¹⁰.

54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что R⁴, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой Н, а R⁵ представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из -NO₂ и -NR⁹R¹⁰.

55. Способ по п. 53, отличающийся тем, что R⁵ представляет собой диметиламиногруппу.

56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что R¹¹ представляет собой Н, а R¹²представляет собой метоксигруппу.

57. Способ по п. 55, отличающийся тем, что R³ представляет собой группу, имеющую структуру формулы (II а), приведенную в п. 24.

58. Способ получения энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида, имеющего формулу (VII)

в которой R¹ и R² независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила и гетероарила; R³ выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл, OR²⁴, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵ и SO₃R¹⁵, где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил могут иметь один или несколько заместителей независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, галоген, оксо, OR¹⁹, NR²⁰R²⁰, SR¹⁹, S(O)R¹⁹, SO₂R¹⁹, SO₃R¹⁹, NR¹⁹OR²⁰, NR¹⁹NR²⁰R²¹, NO₂, CO₂R¹⁹, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹⁹R²⁰, C(O)NR¹⁹R²⁰, C(O)OM, COR¹⁹, P(O)R¹⁹R²⁰, P⁺R¹⁹R²⁰R²¹A^-, P(OR¹⁹)OR²⁰, S⁺R¹⁹R²⁰A^- и N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸A^-, где А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион и М представляет собой фармацевтический приемлемый катион; указанные алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут быть дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, включающими OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, CO₂R¹³, CN, оксо, CONR¹³R¹⁴, N⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, P(O)R¹³ R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^- и P(O)(OR¹³)OR¹⁴, и где указанные алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут иметь один или несколько атомов углерода, замещенными на О, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^-, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^- или фенилен; R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, простой полиэфир, алкиларилалкил, алкилгетероарилалкил, алкилгетероцикло-алкил, гетероциклоалкил, гетероарилалкил, четвертичный гетероциклоалкил, алкиламмонийалкил, карбоксиалкиламинокарбонилалкил и четвертичный гетероарилалкил, где алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл и полиалкил могут иметь один или несколько атомов углерода, замещенными на О, NR¹⁵, N⁺R¹⁵R¹⁶A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹⁵A^-, PR¹⁵, P⁺R¹⁵R¹⁶A^-, P(O)R¹⁵, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид или полипептид, и R¹⁹, R²⁰ и R²¹ могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксид, амино, сульфо, карбокси, сульфалкил, карбоксиалкил, сульфалкил, алкил, гетероцикл, гетероарил, четвертичный гетероциклоалкил, четвертичный гетероарилалкил, гуанидинил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, CR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, N⁺R¹⁵R¹⁷R¹⁸A^-, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, SO₃R¹⁵, оксо, CO₂R¹⁵, CN, галоген, CONR¹⁵R¹⁶, SO₂OM, SO₂NR¹⁵R¹⁶, PO(OR²²)OR²³, P⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷A^-, S⁺R¹⁵R¹⁶A^-и C(O)OM, где R²² и R²³ независимо друг от друга выбраны из заместителей, составляющих R¹⁵ и М, или R²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо; R²⁴ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, алкиламмонийалкила и арилалкила; R¹³ и R¹⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила; R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, гетероцикл, аммонийалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксигетероарил, карбоксигетероцикл, карбалкоксиалкил, карбалкиламино, гетероарилалкил, гетероциклоалкил и алкиламмоиийалкил; и R¹⁷ и R¹⁸ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкицил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, гетероцикл, карбоксиалкил, карбалкоксиалкил, циклоалкил, цианалкил, OR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, SO₃R¹⁵, СО₃R¹⁵, CN, галоген, оксо и CONR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ такие, как определено выше, или R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота или углерода, с которым они связаны, образуют кольцо; R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, галоген, алкокси, арилокси, -NO₂ и -NR⁹R¹⁰; R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, бутоксикарбонила и карбобензилоксигруппы; R³ и гидроксид в 4-положении энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида находятся в син-конформации по отношению друг к другу; алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкокси и арилокси могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, -NO₂, галогена; и атомы углерода в положениях 4 и 5 семичленного кольца являются хиральными центрами;
причем данный способ включает:
а) окисление арил-3-гидроксипропилсульфида, имеющего формулу (IV). приведенную в п. 3 в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано выше, которое осуществляют в условиях энантиоселективного окисления с получением энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида, имеющего формулу (III), приведенную в п. 2 в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано выше, а атом серы является энантиомерно-обогащенным хиральным центром;
(b) окисление 3-гидроксильной группы энантиомерно-обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида с получением энантиомерно-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида, имеющего формулу (II), приведенную в п. 1 в которой R¹, R², R³, R⁴, К⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано выше, а атом серы является энантиомерно-обогащенпым хиральным центром;
с) циклизацию энантиомерпо-обогащенного арил-3-пропанальсульфоксида с образованием энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида, имеющего формулу (I), приведенную в п. 1 в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как описано выше, а R³ и гидроксильная группа в 4-положении энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида находятся в син-конформации по отношению друг к другу, а атом серы в 1-положении семичленного кольца и атомы углерода в 4-положении и 5-положении семичленного кольца являются энантиомерно-обогащенными хиральными центрами; и
d) окисление энантиомерно-обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида в энантиомерно-обогащенный тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид формулы (VII).

59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что окисление на стадии (d) осуществляют в присутствии надкарбоновой кислоты.

60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что надкарбоновая кислота представляет собой м-хлорнадбензойную кислоту.

61. Способ по п. 58, отличающийся тем, что R¹¹ представляет собой Н и R¹² представляет собой метоксигруппу.

62. Способ по п. 58, отличающийся тем, что R³ представляет собой группу, имеющую структуру формулы (II а), приведенную в п. 24.

63. Соединение, имеющее формулу 4R, 5R-XXVII (см. графическую часть).

64. Соединение, имеющее формулу 4S, 5S-XXVII (см. графическую часть).