RU2000101868A

RU2000101868A - Производные тиадиазолил пиридазина, ингибирующие ангиогенез

Info

Publication number: RU2000101868A
Application number: RU2000101868/04A
Authority: RU
Inventors: Раймон Антуан СТОКБРУКС; Марк Андре КЕСТЕР; Дер Аа Марсель Йозеф Мария Ван; Марсель Геребернус Мария ЛИЙКС; Марк Виллемс; Роберт В. Туман
Original assignee: Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date: 1997-06-24
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 2001-09-27

Claims

1. Соединение формулы I:

его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где R¹ представляет водород, C_1-6алкил, С_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, Ar¹, Ar¹-NH-, С_3-6циклоалкил, гидроксиметил или бензилоксиметил;
R² и R³ представляют водород, или, взятые вместе, могут образовывать бивалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;
R⁴, R⁵ и R⁶, каждый, независимо выбран из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, трифторметила, нитро, амино, циано, азидо, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, С_1-6алкилтио, C_1-6алкилоксикарбонила или Het¹;
или, если R⁴ и R⁵ расположены смежно друг с другом, они могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -CH=CH-CH=CH-;
А представляет бивалентный радикал формулы:

-O-Alk¹-X- (a-4),
-O-Alk¹-X-Alk²- (a-5); или
-S-Alk¹-X- (a-6);
где Х- представляет непосредственную связь, -О-, -S-, С=O, -NR⁸- или Het²;
R⁷ представляет водород, С_1-6алкил или Аr²-метил;
R⁸ представляет водород, C_1-6алкил или Аr²-метил;
Alk¹ представляет С_1-6алкандиил;
Alk² представляет С_1-4алкандиил;
Аr¹ представляет фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, тригалогенметила, амино или нитро;
Аr² представляет фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, тригалогенметила, амино или нитро;
Het¹ представляет моноциклический гетероцикл, выбранный из оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила или оксазолинила; и каждый моноциклический гетероцикл необязательно может быть замещен по атому углерода С_1-4алкилом; и
Het² представляет тетрагидрофуран; тетрагидрофуран, замещенный C_1-6алкилом; диоксак; диоксан, замещенный C_1-6алкилом; диоксолан или диоксолан, замещенный C_1-6алкилом.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет водород, C_1-6алкил или ди(C_1-6алкил)амино; R² и R³ представляют водород; R⁴, R⁵ и R⁶, каждый, независимо выбран из водорода, галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкилокси, трифторметила, нитро, C_1-6алкилоксикарбонила или Het¹; и бивалентный радикал А представляет (а-2), (а-3), (а-4) или (а-6).

3. Соединение по п.1, в котором бивалентный радикал А представляет (а-2), (а-4) или (а-6), в котором Alk¹ представляет С_2-4алкандиил.

4. Соединение по п.3, в котором Alk¹ представляет бутандиил.

5. Соединение по п.1, представляющее собой 6-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-N-[4-[3-(трифторметил)фенокси] бутил-3-пиридазинамин, N-метил-6-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-N-[4-[3-(трифторметил)фенокси] бутил] -3-пиридазинамин или 6-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-N-[4-[3-(трифторметил)фенилтио] -бутил-3-пиридазинамин, их стереоизомерные формы или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

6. Композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 5.

7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, в котором однородно смешивают фармацевтически приемлемые носители и соединение по пп.1 - 5.

8. Соединение по любому из пп.1 - 5, ингибирующее ангиогенез.

9. Способ получения соединения по п.1, в котором
а) промежуточное соединение формулы II вводят в реакцию с промежуточным соединением формулы III в реакционно-инертном растворителе и, необязательно, в присутствии подходящего основания:

b) промежуточное соединение формулы IV, где бивалентный радикал А' представляет собой радикал формулы (а-2), (а-4) или (а-6), где Х представляет собой непосредственную связь, конденсируют с фенолом формулы V в реакционно-инертном растворителе и в присутствии ДИАД, таким образом получая соединений формулы (I-а):

где в вышеприведенных реакционных схемах радикалы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и А такие же, как определено выше в п.1, и W представляет подходящую удаляемую группу;
с) промежуточное соединение формулы VI вводят в реакцию с промежуточным соединением формулы V в реакционно-инертном растворителе и, необязательно, в присутствии подходящего основания:

d) или соединения формулы I превращают друг в друга, следуя известным в данной области техники реакциям превращения; или, если желательно, соединение формулы I превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или обратно, кислотно-аддитивную соль соединения формулы I превращают в форму свободного основания при помощи щелочи; и, если желательно, получают их стереохимические изомерные формы.