RS55438B2 - Granule za farmaceutske preparate, postupci i uređaj za njihovu proizvodnju - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na poboljšane granularne farmaceutske preparate, zajedno sa poboljšanim postupcima i upotrebom uređaja za proizvodnju granula. Takvi postupci posebno su korisni za proizvodnju čvrstih oralnih doznih farmaceutskih preparata, na primer onih koji obuhvataju granule koje imaju neki aktivni farmaceutski sastojak čija brzina oslobađanja treba da bude prethodno određena (kontrolisana) i koji su posebno pogodni za proizvodnju granula koje obuhvataju 5-aminosalicilnu kiselinu (5-ASA) za tretiranje zapaljenskih bolesti creva.

Pozadina pronalaska

[0002] Mnogi lekovi često se upošljavaju u obliku granula za pripremu medicinskih formulacija, npr. čvrstih oralnih doznih oblika. Pored leka, granule mogu da obuhvataju ekscipijense kao što su surfaktanti, razblaživači, ili agensi za rastvaranje. Granule koje sadrže aktivne farmaceutske sastojke (API) mogu se obložiti nakon granuliranja. Pažljivim odabirom obloga, moguže je kontrolisati koliko brzo i u kom delu digestivnog sistema će se lek osloboditi. Pored obloga, kontrolisanje fizičkih karakteristika granula, kao što je veličina, gruboća, morfologija i poroznost, je važno budući da ovi parametri najmanje delimično određuju količinu obloge koje treba da se primeni.

[0003] Postoji nekoliko pristupa pripremanja granula željenih karakteristika. Ovi pristupi uopšteno uključuju neku početnu fazu proizvodnje granula prateći jediničnu operaciju koja je usmerena na sortiranje proizvedenih granula prema veličini, kako bi se dobile samo granule unutar željenog opsega veličine. Granulati se mogu proizvesti bilo nadograđivanjem čestica od početnog semena ili razbijanjem većih materijala na čestice manje veličine. Često, granule oblika cilindra podvrgavaju se postupku sferonizacije, koji proizvodi sferično oblikovane čestice, tj. čestice koje se na primer rolaju nasumično kao da ne postoji ili više ne postoji samo jedna osa oko koje se čestice mogu rolati. Nesferonizovane granule oblika cilindra okarakterisane su prisustvom jedne ose oko koje se granule mogu rolati. U stanju tehnike, sferonizovane granule takođe se mogu odnositi na peletizovane granule ili pelete. Postoje pogodni uređaji za sferonizaciju ili peletiranje granula.

[0004] Uobičajene operacije uključene u sortiranju granula (sferonizovane ili ne) su fluidizovane podloge ili različite vrste sita. Međutim, procedure koje se trenutno primenjuju pate od brojnih slabosti kako će biti prikazano u nastavku.

[0005] WO2001/03089 opisuje uređaje za sortiranje farmaceutskih čestica na osnovu principa fluidizacije. Komore za prijem uposlene u ovim uređajima opremljene su sa rotacionim filterima namenjenim da zadrže čestice veći od željenog minimuma dok rotacija delova filtera smprečava zapušavanje filtera sa (neželjenim) finim čestica koje se neizbežno formiraju toko preparacionog procesa. Primena fluidizovanih podloga za odvajanje čestica uglavnom je korisno za odvajanje čestica sa aspektnim odnosom blizu 1, budući da čestice teže da se izjednače sa fluidizacionim tokom kako bi se smanjilo trenje, tj. duže čestice generalno ne mogu efikasno biti odvojene od kraćih sa uporedivom širinom.

[0006] US2004/0033266 opisuje postupke za dobijanje farmaceutskih čestica takozvanih distribucija monomodalnih veličina. To se postiže ultrasonikacijom velikih nagomilanih čestice koje miruju na ekranu upotrebom veličine otvora nekog prečnika koji definiše željenu veličinu čestice. Ultrasonikacija razbija aglomerate na manje čestice koje zatim prolaze kroz uređaje i sakupljaju se na drugom ekranu manjih otvora. Postupci su optimalno prilagođeni za kristalne aglomerate, koji se drže zajedno elektrostatičnim interakcijama. Postupci su manje prilagođeni za kompleksnije vrste čestica ili granulata, ili one čiji je aspektni odnos značajno različit od 1.

[0007] US2005/0269433 opisuje integrisane postupke za proizvodnju granula od suvih praškova.

Granulati proizvedeni u ranoj fazi postupka usitnjavaju se i odvajaju u intermedijarnom, polu-suvom stanju što je pogodno kada je intermedijer odvojen na osnovu veličine primenom mrežica ili sita.

Međutim, odvajanje po veličini kroz sita poseduje nedostatak sličan onom koji imaju fluidizovane podloge: čestice mogu da prođu kroz rupe ukoliko su njihove najmanje dimenzije ispod onih od rupa, i sve sem veoma dugačkih čestica vremenom prolaze kroz sito. Shodno tome, postupci prosejavanja ne uspevaju da razlikuju čestice umerenog do velikog aspektnog odnosa od čestica malog aspektnog odnosa.

[0008] Neki prethodni postupci za proizvodnju granula koje sadrže lek, kao što su oni opisani u prijavi WO2003/032952, oslanjaju se na ekstrudiranje vlažne mase koja sadrži lek i neko pogodno vezivo, kroz mrežicu sa rupama željene veličine nakon čega sledi sušenje i usitnjavanje kako bi se proizveli granulati. Odvajanje prema veličini zatim se obično izvodi primenom sita. Sita se postavljaju da mehanički vibriraju kako bi se pojačala verovatnoća da duže granule prođu kroz sito dok se kreću kroz sito u pravcu njihove dužine. Primećeno je da prosejani granulati u ovoj klasi postupaka, a kao njihova posledica, generalno poseduju distribuciju relativno široke dužine granula. Takav fenomen javlja se usled prethodno navedenih karakteristika postupaka prosejavanja. I pored toga, stručnjaci generalno smatraju ove distribucije generalno kao prihvatljivo ograničenje. Kako sito ne može da pravi razliku u odnosu na dužine granula, sledi da su distribucije efektivno široke distribucije. Ovo nije bilo otkriveno u ovoj oblasti duži vremenski period.

Suština pronalaska

[0009] U skladu sa prvim aspektom ovog pronalaska obezbeđen je neki farmaceutski preparat koji obuhvata ekstrudirane granule od kojih svaka ima neki aktivni farmaceutski sastojak i od kojih svaka ima neku prethodno određenu osu i isti prethodno određeni profil poprečnog preseka, u kojem najmanje 80% nekog broja ovih granula, poželjno 85%, najpoželjnije 90% imaju aspektni odnos manji od 2.2, poželjno manji od 2.1, najpoželjnije manji od 2. Podrazumeva se da svaki od ovih procenata obuhvata procente unutar plus/minus 10%. Prema tome smatra se da najmanje 80% takođe uključuje 70%.

Moguće je svaka od tih granula ima isti aktivni farmaceutski sastojak.

[0010] Takođe je dalje poželjno da granule obrazuju najmanje 10% po broju, 30% po broju, 50% po broju, 70% po broju, 90% po broju, ili čak 100% po broju farmaceutski aktivnih granula jedne doze farmaceutskog preparata.

[0011] Prethodno pomenute granule su nesferonizovane.

[0012] Smatra se da sferonizovane granule imaju sferične oblike neugaone ili ivičaste karakteristike. Često, sferonizovane granule valjaju se nasumično kao da nema ili više ne postoji samo jedan osa oko koje se granule mogu valjati. Nesferonizovane granule imaju ugaone i ivičaste karakteristike u tolikoj meri što valjanje oko više od jedne ose nije moguće.

[0013] U skladu sa prvim aspektom ovog pronalaska, najmanje 80% nekog broja ovih granula, poželjno 90%, najpoželjnije 95% imaju aspektni odnos veći od 0.7, poželjno veći od 0.9, najpoželjnije veći od 1.0. Prema prvom aspektu ovog pronalaska, te granule imaju neki srednji aspektni odnos iznad 1.1, najpoželjnije iznad 1.2, i ispod 1.7, poželjno ispod 1.6, najpoželjnije ispod 1.5. Obezbeđena su poželjna ostvarenja prvog aspekta ovog pronalaska u kojima te granule imaju raspon aspektnog odnosa manji od 0.9, poželjno manji od 0.8, poželjnije manji od 0.7, još poželjnije manji od 0.6, najpoželjnije manji od 0.5.

[0014] Poželjno je da se najmanje jedan od prethodno obezbeđenih numeričkih primeni na sve granule preparata, ili gde je moguće, najmanje na one sa aspektnim odnosom većim od 1.

[0015] U svakom slučaju, takva ostvarenja su sposobna da pokažu kontrolisaniji profil i profil reproducibilnijeg rastvaranja, što znači da se velika većina granula rastvara unutar datog vremenskog prozora nakon potapanja u rastvarač, a da se manji deo granula rastvara van ovog prozora. Takva ostvarenja mogu da oslobode veći deo svog aktivnog sastojka u dobro definisanom intervalu i prema tome su naročito pogodna za primene gde je potrebno dobro definisano oslobađanje nakon potapanja u rastvaraču, kao što su oralni dozni farmaceutici.

[0016] Dalje, farmakolozi preferiraju da imaju dobro definisanu i poželjno uzanu distribuciju aspektnog odnosa, tako da se dodatno obrađivanje, transport, itd. mogu lakše modelirati i predstavlja manje fluktuacije koje bi inače bile izazvane nekim od ektremno velikih (ili malih) granula u repovima distribucije.

[0017] Obezbeđena su poželjna ostvarenja prvog aspekta ovog pronalaska u kojima najmanja dimenzija poprečnog preseka iznosi između 0.25mm i 2.5mm, poželjno između 0.5mm i 2mm, najpoželjnije između 0.6mm i 1.8mm. U veoma pogodnom ostvarenju, dimenzija najmanje poprečnog preseka fiksirana je na 0.95mm

[0018] Takva ostvarenja posebno su pogodna za proizvodnju prikladnih doznih oblika koji uključuju oralne dozne oblike kao što su tablete, kesice i ispunjene kapsule.

[0019] Mogući dozni oblici koji su predviđeni ovom prijavom predstavljaju – pored prethodno pomenutih granula - tablete, kapsule, kesice ili pilule. Granule se mogu koristiti kao takve kao poželjni dozni oblik, mogu se ispuniti u kapsule ili kesice ili se mogu dalje kompresovati u tablete ili pilule.

[0020] Dodatni dozni oblici koji su takođe obuhvaćeni ovom prijavom su napitci ili sirupi, eliksiri, tinkture, suspenzije, rastvori, hidrogelovi, filmovi, lozenge, žvakaće gume, oralno raspadajuće tablete, tečnosti za ispiranje usta, paste za zube, balzami za usne, medicinski šamponi, nanosferne suspenzije i mikrosferne pilule, kao i aerosoli, inhalatori, nebulajzeri, praškasti oblici za pušenje ili sa slobodnom bazom, I dozni oblici za topikalnu primenu kao što su kreme, gelovi, tečne masti ili balzami, losioni, masti, kapi za uši, kapi za oči i flasteri.

[0021] Dalje su obuhvaćene supozitorije koje se mogu koristiti npr. rektalno ili vaginalno. Svi ovi dozni oblici dobro su poznati stručnjacima oz ove oblasti.

[0022] Poželjni dozni oblici u skladu sa ovim pronalaskom su granule, obložene granule, tablete, peleti, supozitorije i emulzije. Još poželjnije su granule i tablete.

[0023] Najpoželjnija ostvarenja ovog pronalaska predstavljaju granule, bilo same po sebi ili ispunjenje u npr. kesicu ili kapsului ili granule dalje obrađene u tabletu ili pilulu. Granule ovog pronalaska se sve mogu dalje obraditi (npr. rastvoriti), tek neposredno pred davanje, u bilo koji od prethodno pomenutih doznih oblika.

[0024] U nastavku, ova specifikacija fokusiraće se na opis "granula". Međutim, gde god se pomenu „granule" taj izraz će obuvatiti sve dalje moguće dozne oblike koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti, a naročito one koji su takođe prethodno pomenuti.

[0025] Obezbeđena su poželjna ostvarenja prvog aspekta ovog pronalaska u kojima granule obuhvataju jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka i, opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, kao što su punioci, veziva, itd.

[0026] Granule ovog pronalaska mogu da obuhvataju bilo koji mogući aktivni sastojak koji se može formulisati u farmaceutsku kompoziciju. Kako se ovaj pronalazak naročito odnosi na obezbeđivanje poboljšanih karakteristika dobijenih granula -nezavisno od trenutno korišćenog farmaceutskog sastojkapronalazak ne zavisi od odabira tog trenutnog aktivnog sastojka.

[0027] Samo kao primer, mogući aktivni sastojci u tom kontekstu mogli bi da budu odabrani od antizapaljenskih jedinjenja,anti-kancer jedinjenja, anti-dijabetes jedinjenja, kardiovaskularnih jedinjenja kao što su jedinjenja za tretiranje visokog krvnog pritiska, antibiotici, jedinjenja za tretiranje neplodnosti i jedinjenja za tretiranje neurodegenerativnih poremećaja.

[0028] U naročito poželjnom ostvarenju, aktivni sastojak bio bi neki sastojak koji se dostavlja kontrolisanim, npr. odloženim oslobađanjem. To jest, granule ovog pronalaska koje obuhvataju takav aktivni sastojak mogu se obezbediti sa oblogom, ili najmanje neke od tih granula mogu biti obezbeđene sa oblogom. Prema tome, u poželjnom ostvarenju ovaj pronalazak je usmeren na granule sa oblogama, a određenije na granule koje obuhvataju aktivne sastojke koji će se oslobađati na kontrolisan način, pri čemu te granule imaju neku oblogu.

[0029] Poželjnije, ova obloga je farmakoliški prihvatljiva obloga i naročito je poželjno da je ta obloga neka enterična obloga, neka obloga sa produženim oslobađanjem ili neka obloga sa odloženim oslobađanjem; sve takve obloge dobro su poznate stručnjaku iz ove oblasti.

[0030] Kao primeri, ali bez namere da se ograniči ovaj pronalazak, aktivni sastojci koji se mogu obezbediti u takvim granulama za kontrolisano oslobađanje, koje obuhvataju neku oblogu, mogu se odabrati od nateglinida (Starlix<®>), metoprolola (Seloken ZOK<®>) i ezomeprazola (Nexium<®>).

[0031] Još poželjnije, ovaj pronalazak obuhvata sastojke koji su anti-zapaljenski farmaceutski sastojci. Posebno poželjne su aminosalicilna kiselina ili njene farmakološki prihvatljive soli ili estri, čime su obuhvaćene obimom priloženih patentnih zahteva. Obezbeđena su čak i dalja poželjna ostvarenja ovog pronalaska, u kojima je aminosalicilna kiselina 5'-aminosalicilna kiselina (5-ASA). Ovaj farmaceutski proizvod često se odnosi na PENTASA, od kojih bi tableta (500), na primer, sadržavala 500 mg 5-ASA. Me-medicinski sastojci su mikro kristalna celuloza, etilceluloza, magnezijum stearat, povidon, i talk.

[0032] U tom kontekstu, kada god se pomene "farmaceutski sastojak" ili "aktivni sastojak", podrazumeva se da se oba izraza mogu koristiti naizmenično; oba uvek obuhvataju mogućnost primene njihove farmakološki prihvatljive soli ili estra.

[0033] Takva ostvarenja su poželjna za poboljšavanje integriteta dotnog oblika u proizvodnji, skladištenju i upotrebi.

[0034] Obezbeđena su poželjna ostvarenja prvog aspekta ovog pronalaska u kojima je farmaceutski preparat pogodan za tretiranje zapaljenske bolesti creva. Dalje su obezbeđena poželjna ostvarenja prvog aspekta ovog pronalaska u kojem je farmaceutski preparat pogodan za tretiranje ucerativnog kolitisa, Kronove bolest, dispepsije, visokog krvnog pritiska, dijabetesa tipa I ili II, neurodegenerativnih poremećaja, zapaljenskih poremećaja, kardivaskularnih poremećaja, ili raka. Kako je prethodno pomenuto, bilo koji aktivni sastojak može se formulisati ovim pronalaskom; Prema tome, aktivni sastojak ne ograničava njegov obim, koji je definisan jedino obimom patentih zahteva.

[0035] Takva ostvarenja naročito su upotrebljiva i pokazuju poboljšana svojstva kada se uporede sa uobičajeno dostupnim tretmanima za takva stanja.

[0036] Obezbeđena su poželjna ostvarenja prvog aspekta ovog pronalaska u kojem su granule kompresovane u tablete. Obezbeđena su i druga poželjna ostvarenja prvog aspekta ovog pronalaska u kojem su granule ograđene unutar kesice. Obezbeđena dalja poželjna ostvarenja prvog aspekta ovog pronalaska u kojem su granule ograđene unutar kapsule.

[0037] U skladu sa drugim aspektom ovog pronalaska je postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji obuhvata faze: proizvodnja ekstrudiranih, nesferonizovanih granula sa prethodno određenim profilom poprečnog preseka i nekom prethodno određenom osom; sortiranje granula na najmanje jednu frakciju u skladu sa njihovim aspektnim odnosom; i odabir radi daljeg obrađivanja tih granula u datoj frakciji ili datim frakcijama. Faza sortiranja granula izvodi se provlačenjem granula kroz dužinski separator. Granule ostaju bez karakteristika koje proizilaze iz procesa sferonizacije, pre nego što se granule podvrgnu fazi sortiranja, pri čemu separator dužine obuhvata površinu sa šupljinama formiranim u njoj, pri čemu je ta površina raspoređena da prati unapred određenu putanju tako da granula na površini, koja ima unapred određeni odnos između dimenzija date šupljine i dužine granule, pada i klasifikuje se u datu frakciju.

[0038] Ovakva ostvarenja su sposobna da proizvedu granule koje su ne-sferonizovane i koje pokazuju kontrolisaniji i reproducibilniji profil oslobađanja, a koje su posebno pogodne za primene u kojima je potrebno dobro definisano oslobađanje nakon potapanja u rastvarač, kao što je kod oralnih farmaceutika.

[0039] Granule mogu da obrazuju najmanje 10% po broju, 30% po broju, 50% po broju, 70% po broju, 90% po broju, ili čak 100% po broju farmaceutski aktivnih granula jedne doze farmaceutskog preparata.

[0040] Dužinski separator obuhvata površinu sa šupljinama obrazovanim na njoj, gde je površina postavljena da prati prethodno određenu putanju tako da granule na površini sa prethodno određenim odnosom između dimenzija date šupljine i dužine granula padaju i dele se na date frakcije.

[0041] Takva ostvarenja posebno su efektivna u rapidnom i efektivnom postizanju potrebne distribucije granula na laboratorijskoj i proizvodnoj skali. Takva ostvarenja su takođe sposobna da postignu kontinualni, pre nego diskontinualni, postupak, i mogu da proizvedu poboljšanja u prinosu i vremenu obrade.

[0042] Obezbeđena su poželjna ostvarenja drugog aspekta ovog pronalaska u kojem se granule pripremaju: provlačenjem homogenizovane vlažne mase kroz neku ekstrudionu mrežicu sa otvorima prethodno određenih dimenzija formiranim u njoj; i usitnjavanjem istisnute mase radi formiranja granula.

[0043] Takva ostvarenja su pogodna za formiranje na proizvodnim skalama i omogućavaju dobro definisani aspektni odnos koje treba da se odredi.

[0044] Obezbeđena su poželjna ostvarenja drugog aspekta ovog pronalaska u kojem površina predstavlja cilindar, prethodno određena putanja je obrtna oko ose cilindra, a posuda za sakupljanje granula koje se klasifikuju na datu frakciju postavljena je izvan ose cilindra.

[0045] Takva ostvarenja mogu se primeniti na velike količine granula bez zahtevanja velikog otiska opreme.

[0046] U poželjnim ostvarenjima drugog aspekta ovog pronalaska cilindar je postavljen da rotira na manje od 1 obrtaja po sekundi. Poželjna ostvarenja ovog pronalaska obezbeđena su sa unutrašnjim prečnikom od između 10 cm i 200 cm. Obezbeđena su naročito poželjna ostvarenja u kojima je cilindar postavljen da rotira pri brzinama periferne površine manjim od 1 m/s.

[0047] Takva ostvarenja mogu da proizvedu naročito poboljšanu distribuciju granularnog aspektnog odnosa, i takođe mogu da poboljšaju vreme u kojem određeni broj granula postiže poželjnu distribuciju aspektnog odnosa.

[0048] U poželjnim ostvarenjima drugog aspekta ovog pronalaska, svaka šupljina površine pogodna je za prijem pojedinačne granule prethodno određenih dimenzija.

[0049] Takva ostvarenja mogu naročito efektivno da ekstraktuju dobro definisane frakcije granula.

[0050] Obezbeđena su poželjna ostvarenja drugog aspekta ovog pronalaska u kojima se granule koje nisu izabrane za dalju obradu dodatno i ponovo usitnjavaju i naknadno dalje i ponovo sortiraju u skladu sa svojim aspektni odnosma. Naročito su obezbeđena poželjna ostvarenja drugog aspekta ovog pronalaska u kojima se granule koje nisu odabrane za dalju obradu ponovo dodatno sortiraju istim postupkom kao i sortiranje granula u ranijoj fazi sortiranja.

[0051] Takva ostvarenja omogućavaju smanjenje otpada i poboljšanje u upotrebljivom prinosu, a u naročito poželjnim ostvarenjima omogućavaju takva poboljšanja u prinosu bez značajnog povećanja u otisku uređaja.

[0052] U skladu sa trećim aspektom ovog pronalaska, obezbeđena je upotreba dužinskog separatora u postupku za proizvodnju farmaceutskog preparata, u kojem do upotrebe dolazi tokom odabira ekstrudiranih granula od kojih svaka ima neku prethodno određenu osu i isti prethodno određeni profil poprečnog preseka i od kojih najmanje određeni broj ima neki aktivni farmaceutski sastojak. Poželjno, svaka granula ima neki aktivni farmaceutski sastojak, i još poželjnije, taj aktivni farmaceutski sastojak je isti za svaku granulu. Granule su ne-sferonizovane granule. U poželjnom ostvarenju, postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata obuhvata nanošenje obloge na odabrane granule tako da se aktivni farmaceutski sastojak oslobađa pri prethodno određenoj brzini. Dužinski separator obuhvata površinu sa brojnim identično oblikovanim šupljinama na njoj formiranoj. Svaka šupljina pogodna je za prijem pojedinačne granule. Površina je postavljena da prati prethodno određenu putanju, tako da granule koje se inicijalno zadržavaju u šupljini ispadaju iz šupljine u položaju duž prethodno određene putanje. Taj položaj zavisi od dužine respektivne granule. Upotreba ovog određenog dužinskog separatora omogućava efikasan i direktan način odvajanja granula sa dužinom kraćom od prethodno određene dužine. Moguće je da se odredi prethodno određena dužina tako da se odabrane granule ne lome dalje na manje granule. Shodno tome, količina ukupne površinske površine granula je stabilna u tome što se neće značajno menjati tokom dalje obrade. Na osnovu toga, moguće je primeniti oblogu na veću šaržu odabranih granula, tako da obloga ima prethodno određenu debljinu, a brzina oslobađanja aktivnog farmaceutskog sastojka može se tačno kontrolisati.

[0053] Odabrane granule mogu da obrazuju najmanje 10% po broju, 30% po broju, 50% po broju, 70% po broju, 90% po broju, ili čak 100% po broju farmaceutski aktivnih granula jedne doze farmaceutskog preparata.

Kratak opis crteža

[0054] Kako bi se bolje objasnio pronalazak koji se štiti, i kako bi se pokazalo kako se isti može sprovesti u delo, sada će biti izvedena pozivanja na, samo primera radi, priložene crteže, čiji su sadržaji opisni u paragrafima koji slede.

FIG.1 prikazuje šematske prikaze primera dužinskog separatora koji pokazuju:

a) radni princip (u poprečnom preseku);

b) uvećan deo separatora prikazan u a); i

c) primer koji pokazuje kolektor, ovde u obliku korita koji obuhvata gornji stacionarni deo koji prima odabrane granule i blago nagnuti donji vibrirajući deo koji sprovodi odabrane granule ka izlazu.

1

FIG.2 opisuje distribucije dužina granula brojanjem dve šarže neobloženih 5-ASA granula u skladu sa protokolom merenja koji je dat ispod (leva osa: relativna distribucija; desna osa: kumulativna distribucija).

FIG.3 prikazuje distribucije dužina granula 5-ASA granula odvojenih u cilindrični separator sa šupljinama sa cilindrima sa šupljinama od:

a) 1500 µm prečnika (PTD-X05-255 = frakcija cilindra; PTD-X05-254 = frakcija korita);

b) 1750 µm prečnika (PTD-X05-257 = frakcija cilindra; PTD-X05-256 = frakcija korita); i

c) 2000 µm prečnika (PTD-X05-259 = frakcija cilindra; PTD-X05-258 = frakcija korita), respektivno (leva osa: relativna distribucija; desna osa: kumulativna distribucija).

FIG.4 prikazuje fotografije granula sortirane primenom cilindričnog separatora sa šupljinama u kojem (a) je frakcija korita, a (b) frakcija rotirajućeg cilindra.

FIG.5 prikazuje distribucije dužina granula za:

a) trenutni proizvodnju; i

b) granule dobijene cilindričnim separatorom sa šupljinama primenom cilindra sa veličinom šupljina od 2000 µm i šupljinama u obliku suze

(leva osa: relativna distribucija; desna osa: kumulativna distribucija). U FIG.5a, pune linije predstavljaju distribucije dužina granula pre oblaganja; isprekidane linije predstavljaju distribucije dužina granula nakon oblaganja. U FIG.5b, isprekidane linije predstavljaju distribucije dužina granula pre oblaganja; pune linije predstavljaju distribucije dužina granula nakon oblaganja. Tačkasta vertikalna linija pokazuje primernu željenu maksimalnu veličinu granula, 2000 µm).

FIG.6a je grafikon verovatnoće koji poredi distribuciju podataka rastvaranja na 90 minuta komparativnog uzorka obloženih granula ("PENTASA tabletirane granule") i uzorak klasifikovanih i obloženih granula pripremljenih u skladu sa ovim pronalaskom ("PENTASA 95% kesica").

FIG.6b predstavlja prikaz statističkog značaja, pomoću "F-testa", podataka distribucije prikazani na FIG.

6a.

FIG.7 prikazuje distribuciju aspektnog odnosa uzorka frakcionisanih i nefrakcionisanih granula PENTASA kompozicija, zajedno sa uporednim podacima za granule iz Primera 5.

Detaljan opis ovog pronalaska

[0055] Bez namere da se vezuje za bilo koju naročitu teoriju ili objašnjenje prednosti ovog pronalaska, u izrađivanju ovog pronalaska primećeno je da granule koje obuhvataju neki aktivni farmaceutski sastojak imaju tendenciju da se fragmentuju tokom postupka oblaganja, naročito kada granule imaju relativno veliki aspektni odnos. Lako se može zamisliti da će duge, granule u obliku štapa, sa velikim aspektnim odnosom, težiti da se fragmentuju duž pravca dužine tokom dodatne obrade. Takvo ponašanje je karakteristika geometrije, a naročito aspektnog odnosa, pod uslovom da su glavne dimenzije granula mnogo veći od mikrostrukture granula. Sa druge strane, kratke granule (aspektni odnos manjih od 1) težiće da se obruse o ivice i stranice tokom obrade u nešto sferičnije konfiguracije. Međutim, takva abrazija, takođe se odnosi na osipanje, ne smatra se oblikom sferonizacije, budući da granule neće postići stadijum u kojem postaje dostupno više pravaca za rolanje, ili u kojem dominantna prethodno određena osa i/ili poprečni presek nije prepoznatljiv. Granule i dalje imaju ivičaste karakteristike.

[0056] Dok neki autori definišu aspektni odnos kao odnos najduže prema najkraćoj dimenziji, ili najkraće prema najdužoj dimenziji, kada se se govori o ekstrudiranim granulama koje imaju neku prethodno određenu osu (npr. osu ekstruzije) i koje su definisane poprečnim presekom (npr. ekstruzinim poprečnim presekom), najkorisnije je definisati poporciju u smislu dužine granule u odnosu na njenu prethodno određenu osu, tj. ekstruzionu osu, podeljena najmanjom dimenzijom poprečnog preseka ( prečnik u slučaju čestica sa kružnim poprečnim presekom). U ovoj prijavi, koristili smo ovu definiciju budući da je to odnos između ovih dimenzija za koje se smatra da imaju najveći uticaj na karakteristike preloma.

[0057] Obično, ekstrudirane granule imaju prepoznatljivu osu, na primer neku osu rotacione ili planarne simetrije, duž koje je poprečni presek nirmalan u odnosu na tu osu suštinski sličan, izuzev slomljenih uglova ili malih varijacija u procesu proizvodnje, ili čak blago sužavajući granule ka jednom ili oba kraja. Ovo je obično ekstruziona osa kod ekstrudiranih granula. Ona se takođe može definisati kao osa normalna u odnosu na to što je dominantan profil poprečnog preseka suštinski sličan onom od drugih granula. Prema tome, kako granule mogu pojedinačno da variraju u dužini duž takve ose, one sve će pokazivati suštinski slične poprečne preseke normalne u odnosu na nju.

[0058] Izraz "prethodno određena osa" može se shvatiti kao neka osa nametnuta granulama koje treba da se obrazuju čak i pre nego što su granule obrazovane. Ta osa je prethodno određena u smislu da je određena uređajem koji je primenjen za obrazovanje dugačkog vlaknastog materijala pre njegove fragmentacije u granule. Neka prethodno određena osa prema tome može biti definisana kao neka osa nametnuta granulama koje treba da se obrazuju pre njihovog obrazovanja u ranulacionom procesu..

[0059] Sličan pristup se može primeniti na izraz "prethodno određeni profil poprečnog preseka". On je nametnut granulama pre njihovog obrazovanja u procesu granulacije, uređajem primenjenim za formiranje dugačkog vlaknastog materijala, koji rezultira nakon fragmentacije tog materijala u granule.

[0060] Jasno je da granule koje su podvrgnute sferonizacionom procesu nisu ili nisu više granule sa prethodno određenim profilom poprečnog preseka.

[0061] Naročito je korisno uzeti u obzir opšte učenje ove prijave da su granule koje imaju neku prethodno određenu osu i isti prethodno određeni profil poprečnog preseka granule koje imaju neku prethodno određenu osu i, upravno na tu osu, isti prethodno određeni profil poprečnog preseka u najmanje tri aksijalno odvojena položaja duž te ose. Usvajajući takvu definiciju, mogu se postići prednosti ovog pronalaska istovremeno obezbeđivajući da granule sa manjim deformitetima i nepravilnostima potpadaju pod obim ovog pronalaska, a da su granule koje su suštinski sferične ili nepravilne ne potpadaju pod tu definiciju.

[0062] Ukoliko je aspektni odnos, kako je prethodno definisan, veći, granule imaju geometriju tipa štapa, prizme ili cilindra, a smatra se da primenjene sile teže da polome granule u nekoj tački duž te ose, smanjujući njihovu dužinu ali suštinski ne utičući na njihov poprečni presek. Sa druge strane, ukoliko je aspektni odnos, kako je prethodno definsian, mali, smatra se da primenjene sile teže da abrazuju ili smrve granule, menjajući njihov poprečni presek. Ukoliko je aspektni odnos, kako je prethodno definisan, blizu ili manje od jedan, smatra se da je moućnost da primenjene sile slome granule duž te ose mala ili minimalna, a abrazija i mrvljenje može postati dominantan frakcioni režim.

[0063] Shodno tome, definicija aspektnog odnosa kako je prethodno dat, smatra se da je i veoma koristan za karakterizaciju ovog pronalaska i razumevanje njihovog ponašanja, a takođe je potpuno konzistentna sa aspektnim odnosom manjim od 1, koje, u drugim manje primenjivim definicijama aspektni odnos, nisu definisane. Međutim, kada je dužina duža od najdužih dimenzija poprečnog preseka, ova definicija aspektnog odnosa postaje identična sa izmenjenom definicijom gde se najveća dimezija deli najmanjom dimenzijom.

[0064] Sa druge strane, fragmentacija granula tokom oblaganja povećava ukupnu površinu koja treba da se obloži. Prema tome, ukoliko se koristi određena količina oblagajuće tečnosti, izračunata za postizanje specifične debljine obloge, dobijena debljina obloge je smanjena. Sa druge strane, ukoliko se fragmentacija granula odvija blizu kraja procesa oblaganjam novo generisane površine granula teže da

1

prime samo malo količinu obloge ili ni malo obloge, tako da se ukupne karakteristike rastvaranja granula razlikuje od onih za koje je pomenuta količina oblagajuže tečnosti izračunata. Štaviše, profil rastvaranja vrlo lako može da postane brži ili manje definisan, u tome što će se neke od granula rastvarati bolje u odnosu na druge, jer će se granule koje su primile manju količinu obloge na sveže formiranoj površini rastvarati brže. Takve granule, u oralnim doznim oblicima, mogu osloboditi svoj aktivan sastojak neželjeno rano, npr. u želucu umesto u crevima. Kao rezultat, zaključeno je da je poželjno isključiti granule koje prelaze određenu dužinu iz procesa oblaganja kako bi se postiglo uniformisanije oblaganje granula.

[0065] Prema tome, u ovom polju postoji potreba za granulama koje imaju doro definisanu distribuciju dužine, a naročito granule čija distribucija dužine snažno nije naklonjena granulama sa aspektnim odnosom sa kojima se fragmentišu tokom dodatne obrade, uključujući oblaganje. Takođe postoji odgovarajuća potreba za postupcima i uređajem za odvajanje granula za farmaceutske kompozicije u skladu sa njihovom dužinom tako da se može obezbediti dobro definisana distribucija dužine, a prema tome i dobro definisan profil rastvaranja i oslobađanja za aktivne sastojke.

[0066] Ostvarenja ovog pronalaska primenjuju se u farmaceutskom polju za proizvodnju granula koje obuhvataju željeni aktivni farmaceutski sastojak ili čak i kombinaciju nekoliko aktivnih sastojaka.

[0067] Granule koje se koriste kao početni materijal za ovaj pronalazak pogodno imaju uobičajeni profil poprečnog preseka. Trodimenzionalni oblik može biti cilindričan, elipsoidni, ili bilo koji drugi želejni oblik, na primer trougla, kvadrata ili druge poligonalne prizme. U trenutno poželjnim ostvarenjima ovog pronalaska oblik je cilindričan, tj. prečnik svake granule duže njene dužine suštinski je identičan prečniku bilo koje druge granule. Prema tome, samo dimezija dužine varira. Međutim, ovaj pronalazak je takođe primenjiv na mešavine sa različitim profilnim geometrijama kod granula, na primer mešavine kružnih i heksogonalnih prizmatičnih granula.

[0068] Granule se proizvode ekstruzijom. Ekstruder obuhvata mrežicu, koja ima veći broj rupa prečnika od između 0.6 i 1.8 mm, poželjno 0.9 mm. Debljina mrežice je između 0.9 i 2.0 mm; poželjno, debljina mrežice je 1.5 mm. Rupe su postavljene sa geometrijom koja daje željeni profil poprečnog preseka ekstrudiranim granulama, na primer kružne rupe za proizvodnju cilindričnih granula, ili trouglaste rupe za trouglaste prozmatične granule. Svaka rupa može da ima isti poprečni presek kroz mrežicu ili da se sužava u bilo kom smeru, u poređenju sa bilo kojom od ostalih rupa. Poželjno, rupe se sužene, svaka rupa ima poprečni presek na ulaznoj strani mrežice koji je veći od poprečnog preseka izlazne strane mrežice, pri čemu je poželjni izlazni 0.9 mm, a poželjni ulazni prečnik 0.95 mm.

[0069] Nakon ekstruzije, granule se mogu osušiti u pogodnom uređaju. Pogodno, uređaj za sušenje je fluidizivan sloj. Međutim, takođe se mogu primeniti ostale mogućnosti poznate stručnjaku iz ove oblasti, kao što je sušenje u rerni, iridacija sa, npr. infracrvenim, ultraljubičastim ili mikrotalasima, i sušenje zamrzavanjem.

[0070] Ukoliko se koristi fluidni sloj, on može biti konstruisan na takav način da je vreme boravka u fluidnom sloju približno 2 sata. Međutim, kraća ili duža vremena se takođe predviđaju u zavisnosti od dimenzija i kompozicije granula. U nekim slučajevima fluidni sloj se odvaja na dva dela. U prvom delu granule se suše na površini kako bi se izbeglo da se zalepe jedna zadrugu. U ovom delu izvodi se nasumično mešanje ranula. U drugom delu fluidnog sloja, odvija se finalno sušenje i granule se sprovode kroz fluidni sloj pogodnim šablonom rupa na dnu ploče fluidnog sloja.

[0071] Kada su granule osušene, one se ispuštaju iz fluidnog sloja i mogu se transferovati u mlin kako bi se smanjila dužina granula. Postupak usitnjavanja poželjno se izvodi konusnim mlinom, međutim, mogu se koristiti druge vrste usitnjavanja, kao što su mlinovi sa kuglicama, mlazni mlinovi, blenderi, ili ručno usitnjavanje. Usitnjavanje može da generiše malu količinu fnih čestica koje mogu da se uklone prosejavanjem pre nego što su granule spremne za tretiranje u skladu sa ovim pronalaskom. Međutim, ovaj pronalazak takođe je ostvarljiv i bez usitnjavanja.

[0072] Vlažna masa uključena u proizvodnju granula primenjenja u ovom pronalasku može biti pripremljena bilo kojim pogodnim postupkom u zavisnosti od raznih faktora koji se tiču aktivnog farmaceutskog sastojka i farmaceutske formulacije. Tačna kompozicija vlažne mase odrediće parametre ekstruzije i opcione faze sušenja; odabir odgovarajućih parametara dobro poznat u oviru veština stručnjaka iz ove oblasti.

[0073] Takođe se podrazumeva da je vlažna masa, kao ekstrudirana u vlaknasti materijal, iseckana na kraće fragmente takvih vlakana, kako bi uticala ili čak i popravila dužinu većine granula proizvedenih na ovaj način. To može rezultirati kao uniformnija distribucija dužine, sa dobro definisanim suženim vrhom. Odabir granula sa zahtevanom distribucijom dužine može se primeniti kao oblik kontrole kvaliteta.

[0074] Kako bi se došlo do granula koje su ostvarenje ovog pronalaska, postupak odabira granula sa zahtevanom distribucijom dužine je prema tome u svakom slučaju poželjno uključen.

[0075] Jedno ostvarenje ovakvog postupka koristi dužinski separator za sortiranje granula, koji

1

obuhvata površinu izvedenu sa više prethodno oblikovanih šupljina, od kojih je svaka pogodna za prijem jedne od granula. Takva površina može se nazvati šupljikava površina. Površina je postavljna da prati prethodno oređenu putanju tako da iz svake šupljine granula smeštena u njoj ispada u položaj napuštanja duž putanje. Svaki položaj napuštanja određen je najdužom dimenzijom granula smeštenih u odgovarajuću šupljinu.

[0076] Dužinski separator dalje obuhvata kolektro za sakupljanje granula iz najmanje jednog prethodno određenog položaja napuštanja. Ostvarenje takvog separatora obuhvata rotabilan cilindar sa suštinski horizontalno orijentisanom osom izvedenom na unutrašnjoj površini sa brojnim šupljinama, na primer nizom šupljina.

[0077] Izraz "suštinski horizontalno" takođe obuhvata ostvarenja u kojima je rotirajući cilinder blago nagnut, npr. cilindar može biti nagnut 1-15 fazaeni, pogodno 2 do 6 fazaeni, u odnosu na horizontalni položaj. Nagib je obično u smeru izlaza, tako da čestice tretirane u dužinskom separatoru imaju pomoć gravitacije u pomeranju od ulaza ka izlazu. U drugim postavkama, moguća je obrnuta postavka, sa izlaznim krajem koji je viši od ulaznog kraja, kako bi se maksimiziralo vreme boravljenja u separatoru.

[0078] Iako je ovo ostvarenje dužinskog separatora veoma praktično, moguća su i druga ostvarenja. Na primer, moguće je da je površina izvedena sa prethodno oblikovanim šupljinama deo transportne trake i/ili da su šupljine obezbeđene na spoljašnjoj površini cilindra. Principi rada drugih ekvivalentnih postavki, i kako će one biti konfigurisane na efektivan način, stručnjaku će biti jasni čitanjem ovog opisa.

[0079] Fig.1a predstavlja šematski crtež primernog dužinskog separatora 13. Dužinski separator 13 obuhvata cilindar ili prekrivač 1 interno izveden sa šupljinama 2, poželjno duž celog njegovog obima. Strelica pokazuje smer rotiranja. Unutar cilindra 1, obezbeđeno je korito 3, kao najmanje deo kolektora. Kada je cilindar rotiran, granule ispod određene granične vrednosti biće otpuštene u korito. Fig.1b pokazuje detalj uređaja prikazanog na Fig.1a. Granule 4 su dužine ispod određene granične vrednosti i prema tome smeštene u korito 3, dok je dužina granula 5 iznad granične vrednosti te se prema tome zadržavaju u cilindru sa šupljinama.

[0080] Šupljine u unutrašnoj površini cilindra obezbeđene su u nizu. Šupljine mogu biti obezbeđene u nekom šablonu ili nasumičnom, a šupljine su obično suštinski ravnomerno distribuirane. Pogodno, šupljine su obezbeđene suštinski duž celog obima cilindra. Radi efikasnog odvajanja, šupljine su obezbeđene suštinski duž cele dužine cilindra, kao što je najmanje 60%, poželjno najmanje 70% i najpoželjnije najmanje 85% dužine.

1

[0081] Oblik šupljina može biti bilo koji geometrijski oblik, kao što je cilindrični, oblika kapljice suze, hemisferični, oblika kutije, polihedralan, itd. U određenom ostvarenju, šupljine su cilindrične, tako da su centralne ose cilindara šupljina usmerene ka rotacionoj osi rotirajućeg cilindra. U poželjnim ostvarenjima, mogu se obezbediti asimetrične ili šupljine u obliku "kapljice suze". U njima, "kapljica suze" deo šupljine, vodeći deo šuljine u odnosu na pravac pomeranja šupljine, relativno je plitak. Prateći deo šupljine je relativno dubok, pri čemu je dublji deo šupljine pratećem delu šupljine.

[0082] U nekim konfiguracijama, različiti delovi cilindra, koji su relativno razmešteni aksijalno po dužini, mogu imati različito konstruisane i/ili dimenzionisane šupljine kako bi se ekstraktovale frakcije različite dužine; kombinacije različitih šupljina u bilo kom određenom aksijalnom delu takođe su razmatrane, u zavisnosti od kriterijuma selekcije. Šupljine se mogu pripremiti raznim postupcima koji obezbeđuju željeni geometrijski oblik. Prema tome, šupljine se mogu pripremiti utiskivanjem, glodanjem, bušenjem itd. površina. Šupljine useci, u kom slučaju se površina može odnositi na uvučenu površinu.

[0083] Površina koja je obezbeđena sa više prethodno oblikovanih šupljina, poželjno je nerđajući čelik. To nosi prednost u tome što se površina može očistiti i pripremiti prema standardu zahtevanom za upotrebu površina u okviru farmaceutske industrije. Dodatno, šupljine se mogu obrazovati lokalnom deformacijom površine; moguće je formiranje šupljina utiskivanjem (ili dubokim ucrtavanjem) u cilindar od nerđajućeg čelika. Takve šupljine pokazuju određeni benefit kada se granule nekih aktivnih farmaceutskih sastojaka tretiraju sa dužinskim separatorom koji ima takvu površinu, tj. kako šupljine imaju glatku površinu bez ivica (nasuprot šupljinama obrazovanim npr., bušenjem), granule se retko zaglavljuju u šupljinama te su prema tome manje sklone lomljenju.

[0084] Geometrijski oblik šupljina zavisi od željenog separacionog profila, te prema tome i distribucije dužina granula koje treba da se dobiju. U jednoj konfiguraciji, u kojoj je površina obezbeđena sa brojnim prethodno oblikovanim šupljinama deo cilindra, šupljine imaju paralelno površini najdužu dimenziju koja se kreće od 0.5 do 3 mm. U slučaju da je šupljina cilindrična, ta najduža dimenzija odgovara prečniku. U poželjnoj konfiguraciji, prečnik je između 1 do 3 mm, poželjnije 1.5 do 2.5 mm. Prečnik je bitan parametar u određivanju takozvane granične vrednosti, tj. vrednosti pri kojoj se isključuju veće čestice. U jednoj konfiguraciji , šupljina se sužava duž pravca kojim površina prati prethodno oređenu putanju. Poslednja konfiguracije je naročito pogodna u sprečavanju blokiranja granula u šupljini. Ostale varijable koje se mogu podešavati radi optimizovanja efikasnosti šupljina uključuju dubinu ili šupljinu i strmost savijajućih ivica šupljine.

1

[0085] Dužinski separator pogodno radi u uslovima u kojima centrifugalne sile ispoljene na određenoj stvari nisu značajne u odnosu na gravitacionu silu. Centrifugalno ubrzanje može se izračunati iz ω<2>r, gde ω označava brzinu rotacije (u s<-1>), a r radijus prethodno oređene putanje, ili u poželjnom ostvarenju dužinskog separatora (u m). Ubrzanje se može uporediti direktno sa gravitacionim ubrzanjem, g, koje iznosi 9.81 m/s<2>. Prema tome, za dužinski separator od 400 mm prečnika koji se rotira pri približno 30 o/min, centrifugalno ubrzanje ispoljeno na granule u cilindru iznosiće oko 0.05 M/S<2>, što je značajno manje od ubrzanja nastalog usled gravitacije.

[0086] U konfiguracijama u kojima je površina dužinskog separatora izvedena sa šupljinama cilindrična, prečnik cilindra je tipično između 10 cm do 100 cm. Prečnik može biti duži u određenim ostvarenjima, na primer onima u kojima se obrađuju granule manje gustine. Međutim, prečnik je generalno odabran iz raspona od 25 do 90 cm, pogodno 40 do 70 cm, kako bi se dobila željena produktivnost u smislu količine granula (kg) tretiranih po satu. Dužina cilindra može biti odabrana u skladu sa željenim kapacitetom. Uopšteno, dužina je između 10 cm i 200 cm, pogodno 100 do 200 cm i poželjno 130 do 160 cm. Tipičan odnos između dužine i prečnika je od 0.5:1 do 5:1; u trenutno poželjnim konfiguracijama, od 1:1 do 3:1. U naročito poželjnoj konfiguraciji prečnik je približno 60 cm, a dužina separatora je oko 150 cm.

[0087] Za konfiguraciju u kojoj je rotabilna cilindrična površina izvedena sa šupljinama, odnos rotacije je generalno izabran tako da se dobije dovoljna produktivnost. Generalno, brzina rotacije je odabrana zajedno sa prečnikom kako bi se dobilo centrifugalno ubrzanje ispod 1/2g, poželjno ispod 1/10g, poželjnije ispod 1/100g. U određenoj konfiguraciji, prečnik suštinski horizontalno rotirajućeg cilindra je 10 cm do 200 cm, a rotaciona brzina može biti izabrana u opsegu od 10 do 100 o/min (obrtaja po minutu), poželjno 20 do 50 o/min, i najpoželjnije 25 do 40 o/min.

[0088] Granule ispuštene iz šupljina kada je suštinski horizontalno-orijentisan cilindar rotiran, mogu se ponovo dobiti bilo kojim pogodnim sredstvom. U jednom ostvarenju, dužinski separator obuhvata, kao kolektor, korito smešteno u cilindru, pri čemu pomenuto korito može da primi granule ispuštene na prethodno određeni položaj ispuštanja, tj. u određenoj visini šupljina u kojima su granule smeštene. Generalno, korito se pruža duž cele dužine dužinskog separatora. Pozicioniranje korita van ose cilindra može biti naročito pogodno za sakupljanje distribucije posebne dužine; položaj i dimenzije korita mogu se lako podesiti od strane stručnjaka radi podešavanja dobijene distribucije.

[0089] Nakon sakupljanja, odabrane granule mogu se sprovesti do izlaza radi daljeg tretiranja. U jednom ostvarenju ovog pronalaska, granule se prenose cevi nakon što su ponovo obezbeđene u koritu. Cev je

1

povezana sa izlazom. Cev može biti blago nagnuta i/ili vibrirajuća kako bi pomogla odabranim granulama u pomeranju ka izlazu. Cev može biti deo korita ili se može ozvesti posebno. U nekim ostvarenjima, korito obuhvata gornji stacionarni deo koji prima odabrane granule i i blago nagnuti donji vibracioni deo koji sprovodi odabrane granule ka izlazu. Odvajanje gonjeg stacionarnog i donjeg vibrirajućeg dela obezbeđuje lakše servisiranje uređaja. Druga sredstva za transport odabranih granula mogu da uključe uvijeni provodnik.

[0090] Fig.1c pokazuje izgled određenog dužinskog separatora kao što može biti primenjiv u jednom ostvarenju postupka ovog pronalaska. Dužinski separator obuhvata rotacioni cilindar 1, u unutrašnjoj površini izvedenoj sa šupljinama.

[0091] Cilindar 1 se rotira pri konstantnoj brzini električnim motorom (nije prikazan). U cilindru je postaljeno korito. Korito se sastoji od gornjeg stacionarnog korita 6 za prihvat odabranih granula i blago nagnutog donjeg vibrirajućeg provodnika 7. Odabrane granule (nazvane frakcija unutar veličine) sprovode se donjim vibracionim provodnikom 7 korita ka izlazu 8. Granule ispuštene iz izlaza 8 prihvataju se od strane transportera 9. Čestice prihvaćene od strane transportera 9 transportuju se do skladištnog kontejnera (nije prikazan). Preostale granule u rotirajućem cilindru (nazvane prevelika frakcija) otpuštaju se u transporter 10 i sprovode do skladištnog kontejnera.

[0092] Gornje stacionarno korito 6 korita je postavljeno na rotacionu osovinu 11, korišćenjem ležajeva. Donji vibrirajući provodnik 7 korita vibrira u aksijalnom smeru rotiranjem diska izvedenog sa dugmićima. Donje korito 6 korita fleksibilno je postavljeno na osovinu 11 putem pločaste opruge 12 radi držanja vibracionog provodnika.

[0093] Velika frakcija može se reciklirati radi daljeg tretiranja u dužinskom separatoru. Faza recikliranja može da uključi da se duže čestice usitnje usitnjavanjem i ponovo vrate radi ponovljenog tretiranja u skladu sa fazom b). Granule za recikliranje mogu se usitniti koničnim mlinom ili sličnim sredstvima.

[0094] Granule koje su ostvarenja ovog pronalaska i koje se mogu dobiti ostvarenjima postupka ovog pronalaska uopšteno imaju užu distribuciju dužine granula od onih koje se mogu dobiti samo prosejavanjem ekvivalentnog početnog granularnog materijala. Distribucije veličine granula, i njihove opisne statistike, određene su u skladu sa "Određivanjem distribucije dužine granula" kako je pokazano ispod u "Primeru 2". Takav postupak je primenjiv i za obložene i za neobložene.

[0095] Tokom bilo koje od faza obrađivanja od granulacije do biranja granula, male fine čestice mogu

1

biti proizvedene postupkom trenja povezan sa osipanjem. Međuim, ovo se menja ukupan oblik granula, a svakako ne oblik sferonizacije.

[0096] Odabrane granule mogu se koristiti za proizvodnju neke farmaceutske kompozicije. U skladu sa poželjnim ostvarenjima ovog pronalaska faza odabira je praćena fazom nanošenja na odabrane granule nekog farmaceutski prihvatljivog oblagajućeg materijala.

[0097] Pored aktivnog farmaceutskog sastojka, granule mogu da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih veziva ili punioca ili njihovu mešavnu. Pogodna veziva uključuju akaciju, želatin, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, metil celulozu, polietilen glikol (PEG), povidon, saharozu, skrob ili mešavinu bilo kojeih od njih. Povidon (polivinil pirolidon, PVP) je poželjno vezivo. Veziva se mogu koristiti u ukupnoj količini od 1 do 10, ili 2 do 8, ili 3 do 7, ili 4 do 6, ili 5 mas.% granula. Pogodni punioci uključuju inter alia mikrokristalnu celulozu. Punioci se mogu koristiti u ukupnoj količini od 10 do 70, ili 20 do 60, ili 40 do 50, ili 50 mas.% granula.

[0098] I veziva i punioci kao i mogući dodatni ekscipijensi dobro su poznati stručnjaku iz ove oblasti i mogu se odabrati na rutinski način.

[0099] Granule mogu biti obložene u bilo kom uređaju za oblaganje primenjivom u ovom postupku. Stručnjak već zna koji uređaji su pogodni za ovaj postupak, kao što su na primer sistem fluidnog sloja, npr. Kugel uređaji za oblaganje. U nekim ostvarenjima, oblagajući materijal nanosi se na odabrane granule kao rastvor, a oblaganje odabranih granula izvodi se nakon uparavanja rastvarača. Granule se poželjno oblažu sa polimerom rastvorenim u odgovarajućem rastvaraču za polimer, poželjno neki organski rastvarač kao što je aceton. Kako je malo verovatno da će se granule odabrane za oblaganje fragmentisati u kraće granule, moguće je koristiti obloganje u kojem su sile koje se ispoljavaju na granule relativno visoke, tako da se oblaganje može izvesti unutar relativno kratkog vremenskog prostora.

[0100] Kako bi mogla da se odredi količina polimera koji treba da se primeni na granule, spoljašnja površina se meri, ili je poznata na osnovu ranijih merenja izvedenih za granule proizvedene i odabrane na isti način.

[0101] Bilo koja vrsta merenja u principu je pogodna. Međutim, merenje se obično bazira na analizi slike reprezentativnog i statistički relevantnog uzorka odabranih granula. Analiza slike će biti pominjana u nastavku. Na osnovu poznate veze između količine polimera po površini površine i profila brzine

2

oslobađanja, količina polimera koji je potreban može se predvideti od određene spoljašnje površine granule.

[0102] Odabrani oblagajući polimer inter alia zavisi od željenog obrasca oslobađanja, npr., odloženog oslobađanja ili produženog oslobađanja. Oblagajući agens za modifikovanje oslobađanja koji produžava oslobađanje aktivnog farmaceutskog sastojka uključuje etil celulozu, karnauba vosak, šelak ili neku njihovu mešavinu. Enterični ili oblagajući agensi sa odloženim oslobađanjem uključuju polimetakrilat, komercijalno dostupan u obliku Eudragita, npr. Eudragit L 100 ili Eudragit NE 40 D. Kada je poželjan obrazac sa produženim oslobađanjem, etil celuloza je najpoželjniji oblagajući agens.

[0103] Iz članka objavljenog 1988 u "Drug Development and Industrial Pharmacy", 14(15-17), 2285-2297, by G. Ragnarsson i M.O. Johansson, poznato je da manje granule (tj. granule sa većom spoljnom površinom po zapremini) bi za datu debljinu obloge, obezbedile veću brzinu oslobađanja nego što bi veće granule (tj. granule sa manjom spoljnom površinom po zapremini) pokazale za istu debljinu obloge. Drugim rečima, ukoliko bi manje granule trebalo da imaju istu brzinu oslobađanja kao i veće granule, tada bi obloga koja se nanosi na manje granule trebalo da je deblja tako da brzina oslobađanja bude ista za svaku od ovih čestica. To podvlači značaj veoma uniformne distribucije velličine granula, naročito distribucije uskog aspektnog odnosa gde su granule nalik cilindru i imaju isti profil poprečnog preseka i dimenzija. Nas osnovu ovog artikla i uvida predstavljenih u International Journal of Pharmaceutics, 63 (1990) 189-199, artikal od M. Eriksson, C. Nyström i G. Alderborn, oba uključena ovde kao referenca, stručnjak će moći da odredi koliko je obloge potrebno za datu spoljašnju površinu kako bi se obezbedila određena brzina oslobađanja. Prema tome, ukoliko je broj ovih granula poznat i distribucija aspektnog odnosa je poznata, tada se lako može izračunati tačan iznos debljine. Ukoliko je potrebno, rutinski eksperimenti mogu potvrditi ispravnost primenjenih parametara. U manje optimalnim situacijama, takođe je zadatak koji se ogleda unutar stanardnih veština stručnjaka u ovoj oblasti da pronađe pogodne korektivne mere za utvrđivanje optimalne količine obloge.

[0104] Distribucija veličine čestica obložene granule ovog ostvarenja ovog pronalaska slična je onoj za neobložene granule koje se mogu dobiti postupkom ovog pronalaska, budući da debljina obloge nema suštinski uticaj na dužinu granula, a granule su odabrane kako bi se zaobišlo pojavljivanje značajne fragmentacije u postupku oblaganja.

[0105] Distribucija veličine čestica, ili distribucija aspektnog odnosa granula, može se obezbediti na osnovu mikroskopa kombinovanog sa analizom slike, na primer kako je opisano od strane Cynthia S.

Randall u Odeljku 6, Distribucija veličine čestica, knjige pod nazivom "Physical Characterisation of Pharmaceutical Solids" editovana od strane Harry G. Brittain, 1995.

[0106] U poželjnom ostvarenju, pogodnom za tretiranje zapaljenskih bolesti creva, aktivni farmaceutski sastojak je 5-aminosalicilna kiselina (5-ASA) ili bilo koja njena so ili estar. Soli 5-ASA mogu biti kisele adicione soli, određenije hidrohlorid, ali se može koristiti bilo koja farmaceutski prihvatljiva, netoksična organska ili neorganska kiselina.5-aminosalicilna kiselina je takođe poznata pod sinonimima koji uključuju mesalazin, 5-aminosalicilna kiselina, 2-hidroksi-5-aminobenzojeva kiselina; 3-karboksi-4-hidroksianilin, 5-aza, mezalamin, rovaza i 5-amino-2-hidroksibenzojeva kiselina, i ima molekularnu formulu C7H7NO3i molekularnu masu od 153.14. Registrovana je pod Cas registracionim brojem 89-57-6 i Einecs 201-919-1.

[0107] Takođe, soli obrazovane sa grupomkarboksilne kiseline mogu se koristiti. Kao primeri mogu se pomenuti soli alkalnih metala (K, Na), ili soli zemnoalkalnih metala (Ca, Mg); međutim, može se koristiti svaka farmaceutski prihvatljiva, netoksična so. Na i Ca soli su poželjne.

[0108] Primenjivi estri uključuju npr. ravno lančane ili razgranate C1-C18alkil estre, npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, amil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, lauril, miristil, cetil, i stearil, itd., ravno lančane ili razgranate C2-C18alkenil estre, npr. vinil, allil, undecenil, oleil, linolenil, itd., C3-C8cikloalkil estre, npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil, itd., aril estre, npr. fenil, toluil, ksilil, naftil, itd., aliciklične estre, npr. mentil, itd., ili aralkil estre, npr. benzil, fenetil, itd.

[0109] Generalno, odabir aktivnog sastojka zavisi od odabrane vrste formulacije, šablona bolesti, naročito mesta i vrste bolesti, i željenog oslobađanja aktivnog sastojka.

[0110] Fizičko stanje i karakteristike rastvorljivosti 5-ASA derivata moraju se uzeti u obzir pri odabiru pogodne kompozicije za nošenje sastojka. Poželjni aktivni farmaceutski sastojak je slobodna kiselina, 5-aminosalicilna kiselina.

[0111] Efektivna oralna doza zavisi od fazaena bolesti i za odrasle je obično su količine do 0,5-1,0 g četiri puta na dan, ili alternativno 2,0-4,0 g jednom dnevno. Generalno oko 20 mg/kg telesne težine 5-ASA ili njene soli ili estra (izračunato kao 5-ASA) biće inicijalno preporučljiva doza koje je podložna podešavanju u skladu sa zapaženim rezultatima tretiranja.

[0112] Trenutno, poželjan obrazac oslobađanja je kontinualno oslobađanje praćeno dosezanjem u tanko crevo. Ovo oslobađanje prvenstveno je konstruisano tako da omogući da farmaceutska kompozicija, npr. Pentasa<®>, bude efektivna i protiv Kronove bolesti i ucerativnog kolitisa.

[0113] Međutim, u slučaju da je potrebno da se poželjno obezbedi ranije oslobađanje u tankom crevu (u slučaju Kronove bolesti) ili odloženo oslobađanje nakon dosezanja u debelo crevo (u slučaju ulcerativnog kolitisa), šablon oslobađanja mže se kontrolisati variranjem različitih parametara obloga. Stručnjak će lako moći da odredi kako se takvi uslovi oslobađanja mogu postići; međutim, nonetheless, radi potpunosti stručnjak može naći opis WO 81/02671, koji je ovde uključen kao referenca, kako bi se lakše postigao određeni profil oslobađanja.

[0114] U određenom trenutno poželjnom postupku, granule obuhvataju 5-ASA. Prema tome, granule se mogu pripremiti vlažnim umešavanjem 5-ASA sa rastvorom veziva, kao što su polivinilpirolidon (PVP, Povidon) u vodi (npr.21.3mas.%). Specifično, 5-ASA i vodeni rastvor PVP umešavaju se i dodaju u ekstruder. Alternativno, 5-ASA i vodeni rastvor PVP mogu se umešati u ekstruderu. U oba slučaja, vlažna masa koja se satoji od 5-ASA i PVP ekstrudirana je kroz mrežicu i puštena da padne u uređaj za sušenje vlažnih granula.

[0115] Vodeni rastvarač je poželjno voda pogodnog kvaliteta, ali koja može da sadrži aditive, kao što su helirajući agensi, antioksidansi, redukujući agensi, puferi i pH podešavajući agensi.

[0116] Granule koje obuhvataju 5-ASA kao aktivni farmaceutski sastojak mogu specifično da se pripreme kao što je opisano u, npr., WO 97/23199, WO 03/032952 ili WO 2004/093884, uključeni ovde kao reference. U jednom određenom ostvarenju, granule pre oblaganja sadrže samo 5-ASA i vezivo, kako je opisano u WO 2004/093884.

[0117] U određenim aspektima ovaj postupak se sprovodi za pripremu tablete, kesice ili kapsule sa produženim oslobađanjem korisne za tretiranje ulcerativnog kolitisa ili Kronove bolesti. U jednom ostvarenju, oblagajući materijal je celulozni derivat, kao što je etil celuloza. U nekim ostvarenjima tableta, ekscipijensi obuhvataju nosač tablete, kao što je mikrokristalna celuloza, lubrikant, kao što je magnezijum stearat i opciono dodatne ekscipijense kao što je talk.

[0118] U opisu koji sledi, uključujući Primere, pokazaćemo kako farmaceutski preparati koji su ostvarenja ovog pronalaska i koji obuhvataju poželjne granule ovog pronalaska imaju poboljšane karakteristike u odnosu na one koji imaju granule koje ne potpadaju pod obim patentnih zahteva

2

Uporedni primer A: Proizvodnja granula za tablete koje obuhvataju 5-ASA (granulacioni postupak na bazi vode)

[0119] Proizvodni postupak za 5-ASA tablete može se podeliti na više faza: pripremanje granulacione tečnosti; umešvanje 5-ASA sa vodom i PVP; ekstruzija; sušenje na fluidnom sloju; usitnjavanje; prosejavanje; oblaganje; ponovno prosejavanje, prečišćavanje, suvo umešavanje sa ekscipijensima, i kompresovanje u tablete

Faza 1: Za jednu šaržu granulacione tečnosti 118.4 kg vode usuto je u Müller bubanj. Mikser je postavljen u poziciju i uključen.32 kg PVP polako je posuto po vodi , a mikser je ostavljen da radi tokom fiksnog vremena dok se sav PVP nije rastvorio.

Faza 2 i 3: 640 kg 5-ASA smešteno je u vibrirajući Prodima koš i upotrebom provodnika 5-ASA je premeštena do pokretne trake za uvođenje tereta koja dozira 5-ASA u kontinulanoj proizvodnoj liniji. U prvom delu proizvodne linije, 5-ASA i vodeni rastvor PVP umešani su u vlažnu masu pre nego što je premeštena u ekstruder. Nakon ekstruzije vlažne mase 5-ASA i PVP/voda kroz mrežicu veličine otvora 0,9 mm, granule padaju direktno u sušač sa fluidnog sloja.

Faza 4: Sušač fluidnog sloja deli se na dva glavna dela. U prvom del, granule se suše na površini kako bi se zaobišlo njihovo međusobno lepljenje. U ovom delu fluidnog sloja, izvodi se nasumično umešavanje granula. Nakon određenog vremena boravka, granule se premeštaju u drugi deo sušača gde se zapravo odbija pravo sušenje. U drugom delu sušača, granule su vođenje upotrebom sušećeg vazduha kroz sušač.

[0120] Kada su granule osušene, one slobodno padaju u bubanj smešten ispod fluidnog sloja. Fluidni sloj je konstuisan na takav način da je ukupno vreme boravka u fluidnom sloju približno 21⁄2 sata.

[0121] Faza 5: Bubnjevi koji sadrže suve granule postavljeni su naopako na vrh mlina, i granule su nežno usitnjene primenom mrežice. Nakon prolaska kroz mlin, granule slobosno padaju u bubanj.

[0122] Faza 6: Granule su prosejane primenom Mogensen vibracionog sita sa dimenzijom mrežice od 0.8 mm. Granule koje su prošle mrežicu su odbačene.

[0123] Faza 7: 200 kg prosejanih granula obloženo je u Kugel uređaju za oblaganje, koji je sistem fluidnog sloja, sa oblagajućom tečnosšću koja se sastoji od etilceluloze rastvorene u acetonu.

[0124] Kako bi se odredila tačna količina polimera potrebna za nanošenje na granule radi dobijanja poželjnog profila brzine rastvaranja, spoljna površina granula meri se pre procesa oblaganja. Predviđanje količine polimera koja je potrebna za nanošenje na granule razvijeno je na osnovu činjenice da postoji veza između količine polimera po spoljnoj površini i brzine rastvaranja granule. Kada su karakteristike spoljne površine za datu distribuciju veličine granula poznate, izračunata količina polimera može se u više navrata primeniti na uporedive šarže granula. Nakon završenog postupka oblaganja, obložene granule uvode se u bubanj za dalje obrađivanje.

[0125] Faza 8: Nakon postupka oblaganja, obložene granule se prosejavaju u Prodima rotacionom situ. Velike grudvice se odbacuju.

[0126] Faza 9: Nakon prosejavanja, šarža obloženih granula deli se na dva bubnja radi prečišćavanja upotrebom komprimovanog vazduha ili azota. Granule se prečišćavaju tokom 6-14 sati, iako se kraća vremena, kao što je 30 minuta, takođe smatra prihvatljivim u praksi. Ovaj postupak prečišćavanja je neophodan kako bi se smanjila količina preostalog rastvarača (acetona) u obloženim granulama.

[0127] Faza 10: 178.56 kg obloženih Pentasa granula izmereno je i uneto u Prodima blender zajedno sa 69.34 kg mikrokristalne celuloze. Nakon umešavanja tokom 210 sekundi, blender je zaustavljen.0.335 kg magnezijum stearata i 3.02 kg talka dodato je u mešavinu i sastojci su umešavani tokom 90 sekundi. Iz mešavine dobijeno je približno 335,000 tableta.

[0128] Nakon umešavanja, mešavina je premeštena u Muller bubnjeve spremne za kompresovanje.

[0129] Faza 11: Finalna mešavina obloženih granula i ekscipijenata kompresovana je u rotacionom uređaju za tabletiranje. Masa svake tablete: 750 mg. Otprašivanje tableta izvedeno je kao linijski postupak unutar uređaja za tabletiranje. Nakon otprašivanja tablete su uvedene u objedinjenje kontejnere koji svaki sadržava približno 30,000 tableta.

Uporedni primer B: Proizvodnja 5-ASA granula za kesice

[0130] Šarža za proizvodnju 180,000 kesica granula sa produženim oslobađanjem obezbeđena je kako je podvučeno u nastavku, primom količina naznačenih u Tabeli 1.

Tabela 1. Sastojci za 5-ASA granule za kesice.

2

* Količina Etilceluloze je podešena kako bi se osigurao poželjni profil rastvaranja konačnog proizvoda. † Ph. Eur. odnosi se na trenutno izdanje Evropske Farmakopeje u trenutku podnošenja ove prijave. ;;[0131] Ovaj postupak proizvodnje u stopu prati postupak proizvodnje opisan u Primeru A, sa nekim modifikacijama. Određenije, ne dolazo do pripremanja tableta, tako da nema suvog umešavanja sa ekscipijensima (Faza 10) i ne izvodi se tabletiranje (Faza 11). Takođe, količina etilceluloze je smanjena budući da nije potrebno sabijanje u tabletu, te je prema tome potrebno i smanjenje u količini nanešene obloge kako bi se dobio željeni profil ratsvaranja. ;;[0132] Proizvodni postupak za formulaciju može se podeliti na više faza: pripremanje granulacione tečnosti; granulacija 5-ASA sa vodom i PVP; ekstruzija; sušenje na fluidnom sloju; usitnjavanje; prosejavanje; oblaganje; prosejavanje; i prečišćavanje. ;;[0133] Prema tome, postupak za proizvodnju granula za kesice se razlikuje od postupka za tablete u fazi 7 as kako je objašnjeno u nastavku, a faze 10 i 11 Primera A nisu uključene. ;;[0134] Faza 7: Pošto je izvedena faza oblaganja, a praćeno prosejavanjem na proizvodnjoj skali, postignute su prihvatljive karakteristike oslobađanja. Nakon završavanja postupka oblaganja, obložene granule su uvedene u bubanj za dalje obrađivanje. ;;[0135] Ova šarža obezbedila je granule sa kompozicijom navedenoj u Tabeli 2. ;;Tabela 2: Kompozicija granula za kesice ;; ;;;; 2 ;Primer 1: Demonstracija klasifikovanja granula cilindričnim separatorom sa šupljinama. ;[0136] Dve šarže neobloženih granule 5-ASA proizvedene su u skladu sa Uporednim primerom A (tj. proizvod Faze 6), a ove granule primenje su na cilindričnom dužinskom separatoru sa šupljinama na laboratorijskoj skali. ;;[0137] Separator ima rotabilan cilindar prečnika 400 mm i dužine 500 mm; nagib cilindra fiksiran je na 4°, a rotaciona brzina rotiacionog cilindra bila je 32 o/min. Cilindar je izveden sa čeličnim prekrivačem ilesan sa šupljinama u obliku kapljice suze. Drugim rečima, šupljine imaju oblik polusfera ili polukapljica međusobno presečenik duž njihovih osa. Šupljina je orijentisana sa njenom osom duž pravca prethodno određene putanje koju je površina postavljena da prati; u ovom slučaju, osa je orijentisana duž tangencijalnog pravca cilindra. ;;[0138] Inicijalno, granule iz jedne šarže unete su u cilindrični separator sa šupljinama izveden sa šupljinama od 1500 µm, 1750 µm ili 2000 µm prečnika, respektivno. Distribucija dužine početnog materijala slična je onoj prikazanoj na Fig.2, a rezultati eksperimenata klasifikacije prikazani su u Fig.3a do 3c pokazujući distribuciju dužine korita i rotirajućih frakcija cilindara. Primeri granula dobijenih u koritu i rotirajuća frakcija cilindara pokazani su u Fig.4a i 4b respektivno. ;;[0139] Prema tome, pokazano je da ovakav postupak može da razlikuje duge granule od kratkih granula, i da je distribucija dužina, a prema tome i aspektnog odnos, koja se dobija ovim postupkom jasno definisana. ;;Primer 2: Određivanje distribucije dužine granula ;[0140] Distribucija dužine granula može se odrediti bilo kojim pogodnim postupkom. Iako svaki postupak može imati neke svoje nedostatke, obično ih je moguće ispraviti zbog njih, tako da se mogu dobiti pogodno tačni rezultati. Generalno, moguće je verifikovati ishod ručnim procenjivanjem dužine svake granule, primenom na primer mikroskopa. To bi zatim obezbedilo koriktivno merenje kako bi se poboljšala tačnost uposlenog postupka. Pogodno, tačno i atomatičnije određivanje bazirano je na analizi slike. ;;[0141] Srednja dužina i količina granula >2000 µm može se odrediti primenom postupka analize slike, distribuirajući granule na pokaznu ploču vibriranjem. Ovaj postupak je odabran za ovaj primer. Oprema korišćena u potpunosti je automatizovana oprema za analizu slike, poznata pod zaštićenim nazivom VideometerLabXY. Merenja su izvedena pozadinskim osvetlenjem primenom 1600 x 1200 piksel crne i bele kamere sa veličinom piksela od 0,024 mm. Sočiva koja se koriste na kameri su multispektralna ;;;2 ;sočiva sa uvećanjem od 1. Pokazna ploča ima veličinu od 23 x 29 cm i gustina granula probližno je 12 granula/cm<2>. Izmereni uzorak je približno 8000 granula. ;;[0142] Analiza slike je izvedena skeniranjem prikaza na rasterski način sa preklapanjem između pojedinačnih slika od 500 µm. Slike su analizirane pojedinačno, preklapajuće granule su isključen, a duplirane granule već primećene u prethodnoj slici su zanemarene. Hough cirkularni tranformacioni filter upotrebljen kako bi se detektovale i isključile stajaće granule. Cela pokazna ploča pokrivena j sa 10 x 10 slikama. Softver je odredio dužinu granula po principu granične kutije, ne koristeći merenja glavne ose budući da ona obezbeđuje statistički "burne" rezultate usled suštinski pravugaonog oblika granula. ;;[0143] Naravno, u određenim ostvarenjima u kojima naročito veliki broj granula ima aspektni odnos blizu ili manje od 1, značajno veći odnos granula će se naći u merenju da stoji na kraju i prema tome će biti isključen Hough cirkulacionim fulterom. Stručnjak će prepoznati ovakve rezultate, i razume će da u ovakvim slučajevima, izmerena distribucija aspektnog odnosa, određena prethodno pomenutim postupkom, isključiti takve granule iz brojanja i distribucije. Međutim, čak i u takvim slučajevima biće primenjene dobrobiti postojanja izmerene distribucije aspektnog odnosa kako je definisano u opisanom pronalasku, budući da se za ovakve čestice aspektni odnos blizu 1 smatra da su statistički daleko manje verovatnije podložne neželjenim lomovima tokom oblaganja. U takvim slučajevima, stručnjak će prepoznati da takvo ostvarenje podtpada pod obim ovog pronalaska, čak iako je značajan procenat granula usključen iz merenja. Međutim, u mnogim slučajevima izbrojanim u praksi, procenat granula tako isključenih generalno se smatra malim, te prema tome ne utiče značajno na izmerenu distribuciju. ;;[0144] Takođe je moguće izvesti dodatni napor radi dobijanja dužine svake granule, pa čak i onih koje stoje na kraju. Na primer, postupak njihovog praćenja u slici i njihovo upravljanje radi "ručnog" procenjivanja dužine, korišćenjem mikroskopije, nije neizvodljivo. Dobijanje korekcione vrednosti koja se zatim može primeniti na automatskiji obrazovane podatke je predvidljivo. Potpuno ručno izvedeno određivanje dužine svake granule naravno će omogućiti veoma tačno određivanje distribucije dužine, respektivno distribuciju aspektnog odnosa. ;;[0145] Sledeći podaci izmereni su na svakoj granuli i predstavljeni kao neki izlazni skup podataka: dužina granične kutije; širina granične kutije; površina; prečnik omče, maksimum; prečnik omče, minimum; teorijska spoljna površina; teorijska zapremina. ;;[0146] Podaci generisani ukatko za ceo uzorak bili su sledeći: srednja dužina granične kutije; D10 dužina ;;;2 ;granične kutije; D90 dužina granične kutije; raspon dužine granične kutije; teorijska specifična spoljašnja površina; procenat brojanja >2000 µm; broj analiziranih čestica. ;;[0147] Prečnik omče izračunat je na ugaonoj rezoluciji od 5, a sve vrednosti su date u mm sa rezolucijom od 0,01 mm. ;;[0148] Raspon se izračunava kao (D90 - D10) / D50, pri čemu su D90 i D1090-ti i 10-ti procenti distribucije, respektivno, a D50 je srednja vrednost. ;;[0149] One koje se mogu dobiti od bilo koje vrednosti dužine granične kutije i distribucija predstavljaju odgovarajuće vrednosti aspektnog odnosa i distribucije, koje se mogu dobiti deljenjem dužine granične kutije sa prečnikom ekstrudiranih granula. ;;[0150] Karakteristike dužine granula materijala dobijenih primenom tri različita rotirajuća cilindra kako je navedeno u Primeru 1 i izmereno postupkom ovog Primera, sumirane su u Tabeli 4. U svakom slučaju, granule su jednom provedene kroz cilindrični separator sa šupljinama. ;;[0151] Svi dati podaci, vrednosti i sumirane statistike, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnose se na broj ili brojanja granula pre nego, na primer, na vrednosti po jedinici mase ili po jedinici zapremine. ;;Tabela 4: Karakteristika granula odabranih granula. ;; ;; [0152] Dve različite šarže zatim su svaka provučene kroz cilindarsa šupljinama tokom 5 uzastopnih ciklusa, tj. nakon svakog ciklusa klasifikacije frakcija cilindra je provučena kroz cilindrični separator sa šupljinama ponovo, a frakcije korita izmerene i opciono objedinjene. Cilindar sa 2000µm-prečnikom šupljina u obliku kapljice suze korišćen je u ovom postupku. Rezultati su sumirani u Tabeli 5. ;;;2 ;Tabela 5: Karakteristike granula odabranih granula. ;; ;;; [0153] Za šaržu 2, 17.5 kg početnog materijala primenjeno je na cilindrični separator sa šupljinama, a rezultati postignuti odmeravanjem svake frakcije iz svakog ciklusa 5-ciklusnog postupka sumirani su Tabeli 6. ;;Tabela 6: Uklonjene frakcije 5-ASA granula u 5 uzastopnih ciklusa odvajanja u cilindričnom separatoru sa šupljinama opremljen sa cilindrom sa šupljinama u obliku kapljice suze prečnika od 2000 µm. ;;; ;; [0154] Specifične spoljašnje površine svake od dve frakcije granula izmerene su nakon 5 ciklusa putem separatora sa cilindrom sa šupljinama u obliku kapljice suze prečnika od 2000 µm i upoređene sa odgovarajućim vrednostima za početne materijale. Rezultati su prikazani u Tabeli 7. ;;Tabela 7: Specifične spoljašnje površine 5-ASA granula pre i nakon klasifikacije pomoću 5 ciklusa kroz cilindrični separator sa šupljinama opremljen sa cilindrom sa šupljinama u obliku kapljice suze prečnika od 2000 µm. ;;; ; ;;; [0155] Izvedeni eksperimenti klasifikacije pokazali su da je cilindrični separator sa šupljinama bio u mogućnosti da proizvede frakciju unutar određene veličine sa srednjom dužinom granula od ∼1500 µm i raspon od -0.5. To je znatno superiornije u odnosu na tehniku prosejavanja koja proizvodi granule sa srednjom dužinom od 1800-2000 µm i raspon od ∼0.8. Cilindrični separator sa šupljinama prema tome može da proizvede frakciju granula manjom srednjom dužinom i znatno suženijom distribucijom veličine. Dalje, specifična spoljašnja površina dobijena frakcionisanjem granula u šupljinama cilindričnog separatora pokazale su veću specifičnu spoljašnju površinu za frakciju iz korita (unutar određene veličine) u odnosu na frakciju iz cilindra. ;;Primer 3: Utisaj parametarskih vrednosti na klasifikacioni postupak cilindričnog separatora sa šupljinama. ;[0156] Kako bi se dalje opisao uticaj različitih radnih parametara na ishod klasifikacije sa cilindričnim separatorom sa šupljinama, još jedan set eksperimenata je izveden primenom šarže neobloženih 5-ASA granula (proizvedene u skladu sa Uporednim primerom A). Cilindrični separator sa šupljinama opremljen je sa šupljinama u obliku kapljice suze prečnika od 2000 µm, a granulat je klasifikovan u 3 uzastopnih ciklusa sprovedenih kako je opisano u Primeru 1. Tokom eksperimenata, testirane su različite vrednosti za brzinu uvođenja i rotacionu brzinu. Rezultati dobijeni odmeravanjem različitih frakcija sumirani su u Tabeli 8. ;;Tabela 8: Srednja i relativna standarna devijacija finalnih merenja. Poslednja kolona je frakcija/procenat uklonjen od 42.3mas.% dostupnih ;; ;;;; 1 ; ;; [0157] Iz Tabele 8 može se videti da je na ishod uticala rotaciona brzina cilindra pri maloj brzini uvođenja, dok na ishod primećen pri velikoj brzini uvođenja nije uticala rotaciona brzina cilindra. ;;[0158] Distribucija dužine granula eksperimenata izvedenih pri velikim brzinama uvođenja i različitim rotacionim brzinama određene su kako bi se procenilo da li je ishod cilindra sa šupljinama konzistentan bez obzira na rotacionu brzinu cilindra. Distribucije dužine dobijenih granula određene su analizom slike kao u Primeru 3 i sumirane su u Tabeli 9. ;;Tabela 9. Karakteristike dužina granula početnog materijala i frakcije korita ;; ;; [0159] Ukupan zaključak kapaciteta i efikasnosti je taj da uprkos brzini uvođenja i rotacije, cilindar sa šupljinama je bio u mogućnosti da ekstraktuje ∼90% granula dostupnih u poželjnom opsegu veličine. Distribucija dužine granula frakcije korita bila je u poželjnom opsegu veličine. ;;Primer 4: Efekat postupka sortiranja na oblaganje ;[0160] Lomljenje granula tokom faze oblaganja može biti problematično usled teškoća koje nastaju u predviđanju profila rastvaranja obloženih granula. Ovo je relevantno za oba postupka proizvodnje opisani u Uporednim primerima A i B. Kako bi se ispitalo kako postupak ovog pronalaska utiče na naknadnu proceduru oblaganja u poređenju sa postupkom Uporednog primera A, izveden je set eksperimenata. ;;[0161] Šarža granula pripremljena je kako je opisano u Uporednom primeru A, a distribucija dužine pre i nakon oblaganja je izmerena. Neobložene granule iz šarže klasifikovane su u cilindrični separator sa šupljinama, a zatim obložene kako je opisano u Uporednom primeru A. Cilindrični separator sa šupljinama uključen u ovaj eksperiment sadrži niz šupljina u obliku kapljice suze veličine 2000 µm. ;;;2 ;Distribucija dužine neobloženih granula klasifikovanih tretiranjem sa cilindričnim separatorom sa šupljinama i dužine sortiranih granula nakon oblaganja su merene. Rezultati merenja distribucije dužine prikazani su u Fig.5. ;;[0162] Sa Fig.5a primećeno je da je opseg distribucije dužine granula sužen od 645-4900 µm do 600-2500 µm postupkom oblaganja ovog postupka. Ovo pokazuje da su duge granule slomljene tokom postupka oblaganja. Srednja dužina redukovana je od 1954 µm (RSD 7.3%) do 1441 µm (RSD 4.5%). Rezultat ovog lomljenja bio je neočekivani ishod postupka oblaganja. Sa druge strane, granule proizvedene primenom postupka ovog pronalaska nisu sklone ovom nedostatku kako se može videti na Fig.5b. Smatra se da ovi stoje za bilo koje granule sa mikrostrukturom manjom od prečnika granule, a naročito za granule farmaceutskih preparata sa prečnikom od između 0.25 mm i 2.5 mm. ;;Primer 5: In-vitro rastvaranje obloženih 5-ASA granula ;[0163] Ovaj primer ispituje efekat cilindričnog separatora sa šupljikastom klasifikacijom 5-ASA granula na varijaciju njihovog rastvarajućeg ponašanja. Prema tome, varijacija rastvaranja cilindričnog separatora sa šupljinama koje klasifikuje granule za kesicu ("PENTASA 95% granule u kesici") upoređena je sa onim neklasifikovanim granulama za tabletu ("PENTASA granule u tableti"). Klasifikovane granule, pre oblaganja, imale su srednji aspektni odnos od 1.4 i raspon od 0.6. ;;[0164] Granule u tableti generalno su obložene sa viškom obloge (etilceluloze) u odnosu na granule u kesici radi kompezovanja efekta naknadne faze sabijanja. Za upoređivanje rastvaranja obloženih, osušenih i prosejanih granula u tableti sa granulama u kesici, uzorci granula u tableti povučeni su tokom faze raspršivanja, pošto je neka količina obloge nanešena koja odgovara količini oblaganja nanetoj na granule u kesici. Setovi podataka su prema toma uporedivi u svim relevantnim faktorima. ;;[0165] Deset uzoraka (neklasifikovanih) obloženih PENTASA granula u tableti povučene su iz rutinske proizvodne šarže. Osam uzoraka klasifikovanih i obloženih PENTASA 95% granula u kesici povučeno je iz test i validacione šarže. Nakon in-house test protokola, in-vitro stepen rastvaranja svakog uzorka određen je u funkciji vremena. Analize podataka izvedene su sa Minitab 15.1.1.0 softverom, razvijen od strane Minitab Inc., SAD. ;;[0166] Rezultati 90 minutnog rastvaranja i respektivne statistike sumirane su u Tabeli 9 koja sledi. ;Tabela 9: Statistike za rastvaranje (90 minuta) šarži obloženih PENTASA 95% granula u kesici i PENTASA granula u tableti za uzorke povučene tokom faze raspršivanja pri faktoru oblaganja od 2.0·10<-4>. ;; ;; S.D. = standardna devijacija; R.S.D. = relativna standardna devijacija ;;[0167] Na 12.5%, standardna devijacija rastvaranja uporednih PENTASA granula u tableti je 2.8 puta veći od PENTASA 95% granula u kesici dobijenih u skladu sa ovim pronalaskom (4.4%). Štaviše, varijacija (rasprostranjenost) rezultata rastvaranja za inventivni proizvod je znatno uža (19.0) od uporednog, neklasifikovanog proizvoda (157.0). ;;[0168] Za uzorke PENTASA 95% granula u kesici i PENTASA granula u tableti, rezultati distribucija rastvaranja nisu značajno različiti od normalnih distribucija (videti FIG.6a). Prema tome, Anderson-Darling test za korenspondeciju distribucija sa normalnom distribucijom daje p = 0.32 za PENTASA 95% granule u kesici i p = 0.12 za PENTASA granule u tableti. ;;[0169] Kako rezultati rastvaranja ukazuju na normalnu distribuciju (videti FIG.6a), varijacije u rastvaranju PENTASA 95% granula u kesici i granula u tableti može se uporediti primenom F-testa. F-test pokazuje da varijacija u rastvaranju obloženih PENTASA 95% granula u kesici je značajno niža od varijacije u rastvaranju obloženih PENTASA granula u tableti (p = 0.01) (FIG.6b). ;;[0170] Daljim optimizovanjem postupka za proizvodnu skalu, šest šarži neobloženih PENTASA granula u kesici (frakcionisane) i osam šarži neobloženih PENTASA granula u tableti (nefrakcionisane, prosejane) pripremljen na uporediv način u odnosu na one navedene iznad u trenutnom Primeru, analizirane su na distribuciju dužine kako je navedeno u Primeru 2. Distribucija aspektnog odnosa izračunata je na osnovu distribucije dužine sa dužinom koja je podeljena prečnikom ekstrudirane granule (0.8 mm). Rezultati su prikazani grafički u FIG.7, a statistike koje se na njih odnose sumirane su u Tabeli 10, pri čemu su podaci Primera 5 uključeni radi komparacije. Evidentno je iz ovih crteža da je distribucija nefrakcionisanih (prosejanih) granula u tableti jasnije pikovana sa znatno manjim repom koji se pruža iznad srenje vrednosti. ;;;4 ;Tabela 10: Statistike za distribuciju aspektnog odnosa šarži neobloženih PENTASA granula u kesici i PENTASA granula u tableti. ;; ;; [0171] Smanjenje u takvom kraju doprinosi poželjnim karakteristikama granula koje su ostvarenja ovog pronalaska. Naravno, manja poboljšanja primećena su sa manjim smanjenjem u kraju. Shodno tome, karakteristične vrednosti iznete gore predstavljaju poželjno ostvarenje. ;;[0172] Međutim, kako je naznačeno u kratkom opisu ovog pronalaska, i kako je izneto u pratećim patentnim zahtevima, distribucije granula koje imaju oštro pikovanu distribuciju i smanjeni kraj takođe su su bitni, i pokazuju neka poboljšanja u karakteristikama rastvaranja preko i iznad karakteristika granula koje ne potpadaju u okvir zaštićenog pronalaska. Stručnjak će u okviru svog domena menjati parametre odabira postupka koji se koristi kako bi se dobio farmaceutski preparat koji potpada unutar štićenog obima. Stručnjak će takođe nesumnjivo biti u mogućnosti da dobije štićene farmaceutske preparate različitim odabirom postupaka. Međutim, same granule imaju zahtevane karakteristike distribucije za koje se smatra da obezbeđuju mnoge pogodnosti ovog pronalaska, bez obzira kaku su proizvedene i odabrane. ;;[0173] Naročito, ostvarenja u kojem najmanje 80% po broju granula, poželjno 85%, najpoželjnije 90% imaju aspektni odnos manji od 2.2, poželjno manji od 2.1, najpoželjnije manji od 2 smatra se da imaju stepene poboljšanja u karakteristikama rastvaranja farmaceutskog preparata putem redukcije u kraju iznad srednje vrednsoti. U nekim slučajevima, može biti poželjno da se distribucija dodatno suzi, a ostvarenja u kojima 80%, 85% ili čak 90% granula imaju aspektni odnos manji od 1.9, 1.7, 1.5 ili 1.2 mogu takođe biti poželjna. ;;[0174] Slično, ostvarenja u kojima najmanje 80% po broju granula, poželjno 90%, najpoželjnije 95% imaju aspektni odnos veći od 0.7, poželjno veći od 0.9, najpoželjnije veći od 1.0 takođe se smatra da *

Claims (17)

1. imaju poboljšanja u karakteristikama rastvaranja farmaceutskog preparata putem smanjenja u kraju ispod srednje vrednosti.

   [0175] Procenti koji se odnose na prethodno navedeno uključuju procente unutar ospega od plus/minus 10%. Smatra se da prema tome, najmanje 80% takođe uključuje 70%. Ostvarenja u kojima granule imaju neki srednji aspektni odnos ispod 1.7, poželjno ispod 1.6, najpoželjnije ispod 1.5 smatra se da takođe imaju poboljšanja u karakteristikama rastvaranja farmaceutskog preparata putem poboljšanja u centriranju distribucije oko poželjne vrednosti. U nekim slučajevima, može biti poželjno da se srednja vrednost aspektog odnosa dovede što je bliže moguće do 1, te prema tome i ostvarenja sa srednjom vrednošću aspektnog odnosa ispod 1.4, 1.3, 1.2 ili 1.1 takođe će se smatrati poželjnim.

   [0176] Pa ipak, ostvarenja u kojima granule imaju raspon aspektnog odnosa manji od 0.9, poželjno manji od 0.8, najpoželjnije manji od 0.7 smatra se da takođe pokazuju poboljšanja u karakteristikama rastvaranja farmaceutskog preparata putem poboljšanja u centralnoj oštroći distribucije. Slično, poželjno je dovesti srednju vrednost aspektnog odnosa naročito blizu 1, a takođe može biti veoma korisno primeniti tehnike ovog pronalaska radi proizvodnje ostvarenja koja imaju raspon aspektnog odnosa manji od 0.5, manji od 0.4 ili čak manji od 0.3.

   [0177] U slučajevima gde je farmaceutski preparat obezbeđen u kesicama, količina granula po kesici može biti oko 2 grama, što odgovara približno 2000 granula. Međutim, i druge količine mogu biti pogodne za oralno doziranje.

   [0178] Sva takva ostvarenja mogu se realizovati u postupcima kako su prethodno opisani, sa pogodnim odabirom parametara koji su poznati unutar veština nekog stručnjaka.

   Patentni zahtevi

   1. Farmaceutski preparat koji obuhvata ekstrudirane nesferonizovane granule od kojih svaka ima neki aktivni farmaceutski sastojak i od kojih svaka ima neku prethodno određenu osu i isti prethodno određeni profil poprečnog preseka, u kojem

   najmanje 80% brojčano tih granula imaju neki aspektni odnos manji od 2.2 i veći od 0.7, i u kojem te granule imaju srednji aspektni odnos iznad 1.1 i ispod 1.7, pri čemu je aspektni odnos definisan kao dužina granule duž prethodno određene ose podeljene najmanjom dimenzijom poprečnog preseka.
2. 2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1,

   u kojem te granule imaju raspon aspektnog odnosa manji od 0,9.
3. 3. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, u kojem najmanja dimenzija poprečnog preseka iznosi između 0.25mm i 2.5mm.
4. 4. Farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom zahtevu, u kojem je najmanje neki broj granula izrađen sa nekom oblogom.
5. 5. Farmaceutski preparat prema zahtevu 4, u kojem obloga kontroliše oslobađanje aktivnog farmaceutskog sastojka.
6. 6. Farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom zahtevu, u kojem aktivni farmaceutski sastojak obuhvata neki anti-zapaljenski sastojak.
7. 7. Farmaceutski preparat prema bilo kom prethodnom zahtevu, u kojem je aktivni farmaceutski sastojak 5-aminosalicilna kiselina.
8. 8. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji obuhvata faze: proizvodnje ekstrudiranih nesferonizovanih granula sa prethodno određenim profilom poprečnog preseka i nekom prethodno određenom osom; sortiranja nesferonizovanih granula na najmanje jednu frakciju u skladu sa njihovim aspektnim odnosom; i odabir radi daljeg obrađivanja onih nesferonizovanih granula u datoj frakciji ili datim frakcijama, u kojem se faza sortiranja nesferonizovanih granula izvodi provlačenjem nesferonizovanih granula kroz dužinski separator, u kojem

   granule ostaju oslobođene od karakteristika koje su rezultat postupka sferonizacije, pre nego što su granule podvrgnute fazi sortiranja, pri čemu dužinski separator obuhvata površinu sa u njoj formiranim šupljinama, pri čemu je ta površina postavljena da prati prethodno određenu putanju tako da granule na toj površini, sa prethodno određenim odnosom između dimezija date šupljine i dužine granula, upadaju i klasifikuju se u date frakcije.
9. 9. Postupak prema zahtevu 8, u kojem se granule pripremaju: provlačenjem homogenizovane vlažne mase kroz neku ekstrudionu mrežicu sa otvorima prethodno određenih dimenzija formiranim u njoj; i usitnjavanjem istisnute mase radi formiranja granula.
10. 10. Postupak prema zahtevu 8 ili zahtevu 9, u kojem površina predstavlja cilindar, prethodno određena putanja je obrtna oko ose cilindra, a posuda za sakupljanje granula koje se klasifikuju na datu frakciju postavljena je van ose cilindra.
11. 11. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva 8 do 10 u kojem su šupljine površine takve da je svaka pogodna za prijem pojedinačne granule prethodno određenih dimenzija.
12. 12. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva 8 do 11, u kojem odabrane granule imaju osobine granula prema bilo kom od prethodnih zahteva 1 do 3.
13. 13. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva 8-12, u kojem se odabrane granule dalje oblažu farmaceutskom oblogom pogodnom za tretiranje zapaljenske bolesti creva.
14. 14. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva 8 do 12, u kojem se granule koje nisu odabrane za dalju obradu ponovo dodatno usitnjavaju i naknadno ponovo dodatno sortiraju u skladu sa njihovim aspektnim odnosom.
15. 15. Postupak prema zahtevu 14, u kojem se granule koje nisu odabrane za dalju obradu ponovo dodatno sortiraju istim postupkom kao i sortiranje granula u ranijoj fazi sortiranja.
16. 16. Upotreba dužinskog separatora u postupku za proizvodnju farmaceutskog preparata, u kojem je upotreba tokom odabira ekstrudiranih nesferonizovanih granula od kojih svaka ima neku prethodno određenu osu i isti prethodno određeni profil poprečnog preseka i od kojih najmanje određeni broj ima neki aktivni farmaceutski sastojak, u kojem dužinski separator obuhvata površinu sa brojnim na njoj formiranim identično prethodno oblikovanim šupljinama, pri čemu je svaka šupljina pogodna za prijem pojedinačne, nesferonizovane granule, gde je površina postavljena da prati prethodno određenu putanju, tako da nesferonizovane granule koje su inicijalno zadržane u šupljini ispadaju iz šupljine u položaju duž prethodno određene putanje, pri čemu taj položaj zavisi od dužine respektivne nesferonizovane granule.
17. 17. Upotreba prema zahtevu 16, u kojem postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata obuhvata nanošenje obloge na odabrane nesferonizovane granule tako da se aktivni farmaceutski sastojak oslobađa tokom upotrebe prethodno utvrđenom brzinom.