TWI511723B - 包含用於藥學製備物之顆粒的組成物及其製造方法 - Google Patents
包含用於藥學製備物之顆粒的組成物及其製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI511723B TWI511723B TW099144475A TW99144475A TWI511723B TW I511723 B TWI511723 B TW I511723B TW 099144475 A TW099144475 A TW 099144475A TW 99144475 A TW99144475 A TW 99144475A TW I511723 B TWI511723 B TW I511723B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- particles
- length
- aspect ratio
- particle
- predetermined
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/609—Amides, e.g. salicylamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本發明是有關於經改善的顆粒狀藥學製備物,連同經改善的方法以及一用於製備顆粒的裝置的用途。此等方法特別對製造固體口服劑量的藥學製備物[例如,包含有具有一釋放率需要被預決定(被控制)的活性藥學成分之顆粒的那些]有用,並且特別適合於生產包含有用於治療炎性腸疾(inflammatory bowel disease)的5-胺柳酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)的顆粒。
許多藥物通常呈一用於製備醫學配方的顆粒狀形式(例如,固體口服劑量形式)而被採用。除了藥物之外,顆粒可包含有賦形劑(excipients)[諸如界面活性劑(surfactants)、稀釋劑(diluents)或破碎劑(disintegrating agents)]。含有活性藥學成分(active pharmaceutical ingredients,API)的顆粒可被包覆(coated)隨後顆粒化(granulation)。藉由小心選擇包衣(coating)可能控制藥物被釋放有多快以及在消化系統的什麼部分。除了包衣,控制顆粒的物理特徵(諸如大小、粗糙度、型態以及多孔性)是重要的,因為這些參數至少部分地決定被使用的包衣的數量。
數種方法存在以生產具有所欲性質的顆粒。為了僅獲得那些在一所需大小(size)範圍內的顆粒,這些方法一般而言涉及一製造顆粒的初始步驟繼而一以依據大小分類所生產的顆粒為目的的單元操作(unit operation)。顆粒可藉由從一初始晶種(seed)建立粒子(particles)或者藉由破壞一較大材料成為較小尺寸的顆粒而被生產。通常,圓柱形狀的顆粒(cylinder-shaped granules)受到一生產球地形狀的顆粒(亦即,例如因為沒有或不再僅有一顆粒可滾動圍繞的單一軸而任意滾動的粒子)的球狀體加工(spheronisation process)。一非球狀體圓柱形狀的顆粒(non-spheronised cylinder-shaped granule)的特徵在於存在一顆粒可滾動圍繞的單一軸。在本技藝中,球狀體的顆粒亦可意指有如丸狀的顆粒(pelletised granules)或丸劑(pellets)。專屬的裝置存在用於將顆粒製成球狀或丸狀。
被採用在分類顆粒(球狀體的或不是)的典型操作是流體床(fluidised beds)或各種不同類型的篩網(sieves)。然而,現在被利用的操作程序蒙受一些將在下面被討論的弱點。
WO2001/03089描述用於根據流體化原理(fluidisation principles)分類藥學粒子的設備(device)。被採用在這些設備中的存放室(housing chambers)被裝配以意欲保留大於一所欲最小值的粒子之旋轉濾器(rotating filters),因為濾器部分(filter portions)的旋轉將預防濾器阻塞在製備過程的期間不可避免地被形成的(非所欲的)細微粒子。應用流體床來分離粒子主要是對分離具有縱橫比(aspect ratio)接近1的粒子有用,因為該等粒子將傾向於與流體化流(fluidising stream)排成直線在某種程度上將摩擦減到最低(亦即,較長的粒子一般而言不可被有效地與具有可比較的寬度之較短粒子分離)。
US2004/0033266揭示獲得所謂單形式的大小分佈(monomodal size distributions)的藥學粒子的方法。這個藉由超音波放置在一具有一定義意欲的粒子大小的篩孔大小(mesh aperture size)的篩(screen)上的大結塊粒子而被達成。超音波會破壞結塊物(agglomerates)成為較小的粒子,較小的粒子接著穿過該等孔並且被收集在另一個具有較小洞的篩上。該等方法最佳地適合於藉由靜電的交互作用被保持在一起的結晶結塊物。該等方法較不適合於更複雜類型的粒子或顆粒或者具有縱橫比顯著地不同於1的那些。
US2005/0269433揭示從乾燥粉末生產顆粒的整合方法。在該方法的一早期步驟中所生產的顆粒被研磨並且在一中間體、半乾的狀態[當該中間體使用篩或篩網而被大小分離(size separation)時是有利的]下被分類。然而,經由篩網的大小分離具有一類似於流體床所具者的問題:粒子可穿過洞,若它們的最小尺寸(dimensions)在該等洞的那些之下,並且所有但非常長的粒子最後將穿過該篩網。因此,篩選的方法無法區別中至高縱橫比的粒子與低縱橫比的粒子。
一些用於生產含有藥物的顆粒的先前方法(諸如被描述在申請案WO2003/032952中的那些)依賴擠壓一含有藥物的濕團塊以及一適合的結合劑(binder)穿過一具有一所欲大小的洞的篩,繼而乾燥以及研磨以產生一顆粒。依據大小的分離接著典型地使用篩網而被執行。該等篩網被安排機械地振動以增強長顆粒當以它們的長度方向移動穿過該篩網時通過該篩網的機率。在這類的加工中被篩過的顆粒因而一般而言被觀察到具有一相對廣的顆粒長度分佈。此一現象起因於上面注意到的篩選方法的特徵。這些分佈一般而言仍然被那些熟習此技藝者認為是一可接受的限制。因為篩網不能根據該等顆粒的長度來區別,緊接著分佈是實際上廣的分佈。這在這個領域中已有一段長時間的期間沒有被確認。
依據本發明的一第一個方面,提供一包含有各個具有一活性藥學成分以及各個具有一預決定的軸和相同的預決定的截面圖譜(cross-sectional profile)的顆粒之藥學製備物,其中至少80%以數目計的那些顆粒(較佳地85%,最佳地90%)具有一少於2.2、較佳地少於2.1、最佳地少於2的縱橫比。這些百分比的各個被瞭解包括在加/減10%內的百分比。至少80%因此亦被認為包括70%。可能的是那些顆粒的各個具有相同的活性藥學成分。
亦進一步可能的是:那些顆粒形成至少10%以數目計、30%以數目計、50%以數目計、70%以數目計、90%以數目計或甚至100%以數目計的一單一劑量的該藥學製備物的藥學活性顆粒。
上面所提到的該等顆粒被認為是非球狀體的。
球狀體的顆粒被認為具有類似球形的形狀並且沒有角(angular)或類似稜邊(edge-like)的特徵。通常,一球狀體的顆粒因為沒有或不再僅有一該等顆粒可滾動圍繞的單一軸而任意地滾動。非球狀體的顆粒擁有角或類似稜邊的特徵至圍繞超過一軸滾動是不可能的程度。
本發明的第一個方面的較佳具體例被提供,其中至少80%以數目計的那些顆粒(較佳地90%,最佳地95%)具有一大於0.7、較佳地大於0.9、最佳地大於1.0的縱橫比。本發明的第一個方面的現今較佳具體例被提供,其中那些顆粒具有一在1.0以上、較佳地在1.1以上、最佳地在1.2以上以及在1.7以下、較佳地在1.6以下、最佳地在1.5以下的中位數縱橫比。本發明的第一個方面的較佳具體例被提供,其中那些顆粒具有一小於0.9、較佳地小於0.8、更佳地小於0.7,甚至更佳地小於0.6、最佳地小於0.5的縱橫比跨度(span)。
較佳的是:上面所提供的數字描述的至少一者應用至該製備物的所有該等顆粒或者可應用的地方,至少對具有一縱橫比大於1的那些。
在各個例子中,此等具體例能夠展現出一更多被控制以及可再現的溶解圖譜(dissolution profile),那是,在浸在溶劑之後一較大多數的顆粒溶解在一特定的時間視窗(time window)內,以及一較小比例的顆粒溶解在這個視窗之外。
此等具體例可在一被明確定義的間隔之後釋放多數的它們的活性成分,並且因此特別適合於應用在浸在一溶劑之後需要一被明確定義的釋放的地方(諸如在口服劑量藥物中)。
再者,藥理學家更喜歡具有一被明確定義以及較佳地窄的縱橫比分佈,藉此進一步的加工、運送等等可更容易地被模仿以及存在較少的波動[除此以外可藉由在分佈的尾部的一些非常大的(或小的)顆粒所引起的]。
本發明的第一個方面的較佳具體例被提供,其中最小的截面尺寸是介於0.25 mm與2.5 mm之間,較佳地介於0.5 mm與2 mm之間,最佳地介於0.6 mm與1.8 mm之間。在一非常適合的具體例中,該最小的截面尺寸被固定在0.95 mm。
此等具體例特別地適合於生產方便的劑量形式,包括口服劑量形式[諸如錠劑(tablets)、小藥囊(sachets)以及填充的膠囊(filled capsules)]。
由本申請案所設想的可能劑量形式是-除了上面所提及的顆粒之外-錠劑、膠囊、小藥囊或丸劑(pills)。該等顆粒可被使用作為諸如一較佳的劑量形式、可被填充至膠囊或小藥囊內或者可進一步被壓縮成錠劑或丸劑。
亦可被包含在本申請案的進一步的劑量形式是飲料(drinks)或糖漿(syrups)、酏劑(elixirs)、酊劑(tinctures)、懸浮液(suspensions)、溶液(solutions)、水凝膠(hydrogels)、薄膜(films)、口含錠(lozenges)、口嚼膠(chewing gums)、口服破碎錠劑(orally disintegrating tablets)、口劑(mouth-washes)、牙膏(toothpaste)、護唇膏(lip balms)、藥用洗髮精(medicated shampoos)、奈米球懸浮液(nanosphere suspensions)與微球錠劑(microsphere tablets),以及氣溶膠(aerosols)、吸入劑(inhalers)、霧化劑(nebulisers)、煙(smoking)或自由基(freebase)粉末形式以及用於局部應用的劑量形式[像乳霜(creams)、凝膠(gels)、擦劑(liniments)或香油(balms)、乳液(lotions)、油膏(ointments)、耳滴劑(ear drops)、眼滴劑(eye drops)以及皮膚貼片(skin patches)。
進一步被包含的是可被例如直腸地(rectally)或陰道地(vaginally)使用的栓劑(suppositories)。所有這些劑量形式是一熟習此技藝者所熟知的。
依據本發明的較佳劑量形式是顆粒、被包覆的顆粒(coated granules)、錠劑、丸劑、栓劑以及乳劑(emulsions)。甚至更佳的是顆粒以及錠劑。
本發明的最佳具體例是由顆粒(本身或被填充在例如一小藥囊或一膠囊)或者進一步被加工成一錠劑或丸劑的顆粒所代表。本發明的顆粒遲至在投藥之前立刻可全部被進一步加工(例如,溶解)成上面所提及的劑量形式的任一者。
在下面當中,本說明書將聚焦在“顆粒”的描述。然而,無論什麼時候提及“顆粒”,這個術語應該包含如一熟習此技藝者所知曉的所有進一步可能的劑量形式,並且特別是如上面也提到的那些。
本發明的第一個方面的較佳具體例被提供,其中該等顆粒包含有一或多種活性藥學成分以及選擇性地一或多種藥學上可接受的賦形劑(諸如充填劑、結合劑等等)。
本發明的顆粒可包含有會被配方成一藥學組成物的任何可能的活性成分。因為本發明是特別有關於提供所形成的顆粒的經改善性質-不受被使用的實際藥學成分而定-本發明不視實際活性成分的選擇而定。
正如一實例,在上下文中可能的活性成分可被選自抗發炎化合物(anti-inflammatory compounds)、抗癌化合物、抗糖尿病化合物(anti-diabetes compounds)、心血管化合物(cardiovascular compounds)(像用於治療高血壓的化合物)、抗生素(antibiotics)、用於治療不孕症(infertility)的化合物以及用於治療神經退化性疾病(neurodegenerative disorders)的化合物。
在一特別較佳的具體例中,該活性成分是一種會與一控制(例如,一延遲釋放)被遞送的成分。那是,包含有此一活性成分的本發明的顆粒可被提供以一包衣(coating),或者至少一數目的那些顆粒可被提供以一包衣。因此,在一個較佳具體例中,本發明是針對具有包衣的顆粒,並且特別地包含有應該以一經控制的方式而被釋放的活性成分的顆粒,藉此這些顆粒具有一包衣。
更佳地,這個包衣是一藥學上可接受的包衣,並且特別較佳的是:該包衣是一腸包衣(enteric coating)、一延長釋放包衣(prolonged release coating)或一延遲釋放包衣(delayed release coating);所有此等包衣是一熟習此技藝者所熟知的。
作為實例但絕不限制本發明,可被提供在此等用於控制釋放的顆粒(包含有一包衣)中的活性成分可被選自那格列奈(nateglinide)(Starlix)、美托洛爾(metoprolol)(Seloken ZOK)以及埃索美拉唑(esomeprazole)(Nexium)。
甚至更佳的,本發明包含是抗發炎藥學成分的成分。特別較佳的是胺柳酸或它的藥學上可接受的鹽類或酯類(因此被本申請專利範圍的範疇所包含)。本發明的甚至進一步較佳實施例被提供,其中該胺柳酸是5’-胺柳酸(5-ASA)。這個藥學產物通常意指有如頗得斯安(PENTASA)[其中一錠劑(500)會例如含有500 mg 5-ASA]。非醫學成分(Non-medical ingredients)是微結晶纖維素(micro crystalline cellulose)、乙基纖維素(ethylcellulose)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、聚維酮(povidone)以及滑石(talc)。
在這個上下文中,無論什麼時候在下面提及一“藥學成分”或一“活性成分”,應該注意的是:這兩者術語可被交換地使用;這兩者經常包含使用它的一藥學上可接受的鹽類或酯類的可能性。
此等具體例在改善於製造、儲存以及使用時劑量形式的完整性上是有利的。
本發明的第一個方面的較佳具體例被提供,其中該藥學製備物適合於治療炎性腸疾。本發明的第一個方面的進一步較佳具體例被提供,其中該藥學製備物適合於治療潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、克隆氏症(Crohn’s Disease)、消化不良(dyspepsia)、高血壓(high blood pressure)、第I或II型糖尿病(diabetes type I or II)、神經退化性疾病(neurodegenerative disorders)、炎性疾病(inflammatory disorders)、心血管疾病(cardiovascular disorders)或癌症。如上面所提到的,任何活性成分可藉由本發明而被配方;因此,該活性劑不限制它的範疇,它僅藉由申請專利範圍的範疇而被定義。
此等具體例具有特別的利用性並且當與用於此等病況的其它通常可用的治療相比較時展現出改善的性質。
本發明的第一個方面的較佳具體例被提供,其中該等顆粒被壓縮成一錠劑。本發明的第一個方面的其他較佳具體例被提供,其中該等顆粒被包圍在一小藥囊內。本發明的第一個方面的又其它較佳具體例被提供,其中該等顆粒被包圍在一膠囊內。
依據本發明的一第二個方面,提供一種生產一藥學製備物的方法,其包含有下列步驟:生產具有一預決定的截面圖譜以及一預決定的軸之顆粒;依據它們的縱橫比將該等顆粒分類成至少一分離部分(fraction);以及在一特定的分離部分或特定的分離部分中選擇用於進一步加工那些顆粒。分類該等顆粒的步驟藉由將該等顆粒穿過一長度分離機(length separator)而被實現。
此等具體例能夠產生非球狀體的並且展現出一更被控制和可再現的溶解圖譜之顆粒,並且因此特別適合於應用在浸在一溶劑之後需要一被明確定義的釋放的地方(諸如在口服劑量藥物中)。
該等顆粒可形成至少10%以數目計、30%以數目計、50%以數目計、70%以數目計、90%以數目計或者甚至100%以數目計的一單一劑量的該藥學製備物的藥學活性顆粒。
在本發明的第二個方面的較佳具體例中,該長度分離機包含有一具有在其中形成有孔洞(cavities)的表面,該表面被安排以跟隨一預決定的路徑(path),藉此一在該表面上具有一在一特定的孔洞與該顆粒的長度之間的預決定關係的顆粒將落下並且被分類成一特定的分離部分。
此等具體例在實驗室或生產規模下迅速地且有效地達到所需的顆粒分佈上是特別有效的。此等具體例亦能夠達到一連續而不是間斷的加工並且可在產率以及加工時間上產生改善。
本發明的第二個方面的較佳具體例被提供,其中該等顆粒藉由下面而被製備:將一均質化的濕團塊穿過一具有在其中形成有預決定尺寸的孔(aperture)的擠壓篩(extruding screen);以及粉碎被擠壓的團塊以形成顆粒。
此等具體例方便在生產規模中形成並且容許定義明確的縱橫比被決定。
本發明的第二個方面的較佳具體例被提供,其中該表面是一圓柱,該預決定的路徑是圍繞該圓柱的軸旋轉,並且一用於收集該等要被分類成一特定分離部分的顆粒之容器(receptacle)被放在該圓柱的離軸(off-axis)。
此等具體例能夠被應用至大量的顆粒而不需要一大的設備覆蓋區(equipment footprint)。
在本發明的第二個方面的較佳具體例中,該圓柱被安排在每秒小於1周(revolution)下旋轉。本發明的較佳具體例被提供具有一介於10 cm與200 cm之間的內直徑。特別較佳的具體例被提供,其中該圓柱被安排在小於1 m/s的周表面速率(peripheral surface speeds)下旋轉。
此等具體例能夠生產一特別被改善的顆粒縱橫比分佈,並且亦可改善一特定數目的顆粒的一較佳縱橫比分佈被達到的使間。
在本發明的第二個方面的較佳具體例中,該表面的該等孔洞各個適合於聚集(hosting)一具有預決定尺寸的單一顆粒。
此等具體例能夠特別有效地取出顆粒的明確定義的分離部分。
本發明的第二個方面的較佳具體例被提供,其中不被選擇用於進一步加工的顆粒進一步被再次粉碎並且隨後依據它們的縱橫比進一步被再次分類。本發明的第二個方面的特別較佳具體例被提供,其中不被選擇用於進一步加工的顆粒以如在一較早的分類步驟中分類該等顆粒的相同程序(process)進一步被再次分類。
此等具體例容許一在浪費上的降低以及在可用的產率上的改善,並且在特別較佳的具體例中允許此一在產率上的改善而在裝置覆蓋區上沒有顯著的增加。
依據本發明的一第三個方面,提供一長度分離機在一用於生產一藥學製備物的方法中的一用途,其中該用途發生在選擇各個具有一預決定的軸和相同的預決定的截面圖譜以及至少一數目具有一活性藥學成分的顆粒的期間。較佳地,該等顆粒的各個具有一活性藥學成分,並且甚至更佳地,那個活性藥學成分對於該等顆粒的各個是相同的。該等顆粒是非球狀體的顆粒。在一較佳的具體例中,該用於生產一藥學製備物的方法包含有施加一包衣至被選擇的顆粒,藉此該活性藥學成分以一預決定的速率被釋放。較佳地,該長度分離機包含有一具有在其中形成有一數目的相等預形狀的孔洞之表面。各個孔洞適合於聚集一單一顆粒。該表面被安排以跟隨一預決定的路徑,藉此一最初被保持在一孔洞中的顆粒在一沿著該預決定的路徑的位置上將落在該孔洞的外面。那個位置視個別顆粒的長度而定。這個特別的長度分離機的用途容許一有效和簡單的方式分離具有一比一預決定長度更短的長度的顆粒。可能設定該預決定的長度,藉此該等被選擇的顆粒不可能再破裂成更小的顆粒。因此,該等顆粒的總表面積的數量是穩定的,因為在進一步加工的期間沒有顯著地改變。在那個基礎上,可能施加一包衣至一大批次的該等被選擇的顆粒,藉此一包衣具有一預決定的厚度並且該活性藥學成分的釋放速率可被準確地控制。
該等被選擇的顆粒可形成至少10%以數目計、30%以數目計、50%以數目計、70%以數目計、90%以數目計,或者甚至100%以數目計的一單一劑量的該藥學製備物的藥學活性顆粒。
第1a-c圖顯示一長度分離機的一實例的概要圖式,該長度分離機顯示:
a) 工作原理(呈截面);
b) 該被顯示在a)的分離機的放大部分;以及
c) 一顯示一收集器的實例,這裡呈一包含有一接收該等被選擇的顆粒的上固定部件以及一運送該等被選擇的顆粒朝向一出口的輕微傾斜的下振動部件的槽的形式。
第2圖揭示藉由依據下面所提供的測量規則計數2批次的未被包覆的5-ASA顆粒的顆粒長度分佈(左軸線:相對分佈;右軸線:累積分佈)。
第3a-c圖例示在一具有圓柱的經孔洞化的圓柱分離機中被分離的5-ASA顆粒的顆粒長度分佈,該等圓柱具有分別為下列的孔洞:
a) 1500 μm直徑(PTD-X05-255=圓柱分離部分;PTD-X05-254=槽分離部分);
b) 1750 μm直徑(PTD-X05-257=圓柱分離部分;PTD-X05-256=槽分離部分);以及
c) 2000 μm直徑(PTD-X05-259=圓柱分離部分;PTD-X05-258=槽分離部分)(左軸線:相對分佈;右軸線:累積分佈)。
第4圖顯示使用一經孔洞化的圓柱分離機所分類的顆粒的照片,其中(a)是槽分離部分以及(b)是旋轉的圓柱分離部分。
第5a-b圖顯示關於下列的顆粒長度分佈:
a) 現今的產物;以及
b) 藉由該經孔洞化的長度分離機使用一具有一為2000 μm
的孔洞大小以及淚滴形狀的孔洞之圓柱所獲得的顆粒(左軸線:相對分佈;右軸線:累積分佈)。在第5a圖中,實線代表在包衣機之前的顆粒長度分佈;虛線代表在包覆之後的顆粒長度分佈。在第5b圖中,虛線代表在包衣機之前的顆粒長度分佈;實線代表在包覆之後的顆粒長度分佈。點狀的垂直線指出該等顆粒的示範性所欲最大尺寸,2000 μm)。
第6a圖是一比較一被包覆的顆粒(“頗得斯安錠劑顆粒”)的比較樣品以及一依據本發明所製備的被分類以及包覆的顆粒的樣品(“頗得斯安95%小藥囊”)在90分鐘內的溶解度數據的分佈之機率圖。
第6b圖顯示一被展示在第6a圖中的分佈數據以“F-檢定”的方式之統計顯著性的表示。
第7圖顯示頗得斯組成物的被分成幾部分以及未被分成幾部分的顆粒的一樣品的縱橫比分佈,連同關於實施例5的顆粒的比較數據。
不希望結合任何特別的學說或者本發明的優點的說明,在做出本發明時被觀察到的是:包含有一活性藥學成分的顆粒在包覆加工的期間傾向片段化(fragment),特別當該等顆粒具有一相對大的縱橫比時。吾人可容易地想像一具有一高縱橫比的長的、桿狀的顆粒在進一步加工的期間傾向橫穿過長度方向片段化。此行為是一幾何學的特徵,並且特別地縱橫比提供該顆粒的主要尺寸要比該顆粒的微結構(microstructure)更大。另一方面,短的顆粒(具有縱橫比小於1)在加工的期間會傾向在稜邊(edges)以及表面(faces)上磨耗成一稍微更球面的構形(configuration)。然而,此磨耗(abrasion)[亦意指有如磨損(attrition)]不被認為是一球狀體的形式,因為該等顆粒不會達到一個更多用於滾動的方向成為可用的或者一主要預決定的軸和/或截面不是可辨認的階段。
雖然一些作者定義縱橫比為最長比最短尺寸或者最短比最長尺寸的比例,當討論一具有一預決定軸(例如,擠壓的軸)以及具有被定義的截面(例如擠壓截面)之被擠壓的顆粒時,最有用的是定義縱橫比在沿著它的預決定的軸(亦即,擠壓軸)的顆粒長度除以最小的截面尺寸(就具有一圓的截面的粒子而言是直徑)。在本申請案中,我們使用這個定義,因為它是在這些被認為在破裂性質上具有最大影響的尺寸之間的比例。然而,本發明具有應用超過擠壓顆粒成任何被相似地形成的顆粒。
典型地,被擠壓的顆粒以及被相似地形成的顆粒具有一可被辨認的軸(例如一旋轉或鏡像對稱的軸),沿著該對稱該截面垂直於那個軸是實質上相似的,除了在製造過程中破裂的角(corners)或輕微的變異,或者甚至使該顆粒朝一或兩端輕微變細之外。這個典型地是在被擠壓的顆粒中的擠壓軸。在任何相似的大量顆粒中,亦可被定義為垂直於該軸,主要截面圖譜實質上相似於其他顆粒所具者。因此,雖然該等顆粒可在長度上沿著此一軸個別地變化,它們全部將展現出垂直於它的實質地相似的截面。
術語“被相似地形成的顆粒”包含就一預決定的軸以及一相同預決定的截面圖譜而言具有被擠壓的顆粒的特徵之顆粒,僅管這些顆粒藉由一不同於擠壓的方法而被形成。一製模技術(molding technique)可例如強加一預決定的軸以及一預決定的截面圖譜在一長顆粒上,該長顆粒可在它的生產之後以有如被擠壓的顆粒的相同方式片段化成較小的顆粒。
術語“預決定的軸”可被看作意指一被強加在一要被形成的顆粒甚至在該顆粒被形成之前的軸。該軸在意義上被預決定為在它的片段化成顆粒之前藉由被使用於形成一類似長纖維的材料(lengthy fiber-like material)的裝置而被決定。一預決定的軸可因此被定義為一在一顆粒化過程中在顆粒的形成之前被強加在該要被形成的顆粒上的軸。一模式(mold)亦在該顆粒的實際形成之前強加一軸在一顆粒上。
一相似的觀察可被應用至術語“預決定的截面圖譜”。它於一顆粒化過程中在顆粒的形成之前藉由被使用於形成一類似長纖維的材料的裝置而被強加在該顆粒上,這發生在片段化那個材料成該等顆粒時。
清楚的是:該等受到一球狀體加工的顆粒不是或不再是具有一預決定的截面圖譜的顆粒。
特別有用的是:考量本申請案的一般教示,將具有一預決定的軸以及相同預決定的截面圖譜的顆粒看作具有一預決定的軸以及垂直於那個軸,相同的預決定的截面圖譜沿著那個軸在至少3個被軸向地分離的位置之顆粒。當保證具有較小變形和不規則的顆粒落在本發明的範疇內以及實質上圓的或不規則的顆粒被排除在該定義外時,採納此一定義可達到本發明的優點。
若如上所定義的縱橫比是大的,該等顆粒具有桿(rod)、稜柱(prism)或圓柱類型的幾何學,並且作用力(applied forces)被相信傾向在沿著這個軸的一些點折斷該顆粒,降低它的長度但實質上不影響它的截面。另一方面,若如上所定義的縱橫比是小的,作用力被相信傾向磨耗或壓碎(crush)該顆粒,改變它的截面。若如上所定義的縱橫比是接近於或小於1,作用力沿著這個軸破裂該顆粒的可能性被相信變得低或最小的,並且磨耗以及壓碎可能變成主要的破裂模式。
因此,一如上所提供的縱橫比的定義被認為對特徵化本發明以及瞭解它的作用這兩者是非常有用的,並且亦完全地與小於1的縱橫比(在其它較不有用的縱橫比定義中未被定義)一致。然而,當長度要比最大的截面尺寸更大時,這個縱橫比的定義變得相同於有如最大尺寸除以最小尺寸的另擇的定義。
另一方面,在包覆的期間片段化顆粒增加要被包覆的總表面。因此,若一特定數量的包衣液體(coating liquid)(被計算用於達到一特殊的包衣厚度)被使用,所形成的包衣厚度被降低。另一方面,若片段化顆粒發生在包覆過程的末端,新產生的顆粒表面傾向接受僅一小數量的包衣或者沒有包衣,藉此該等顆粒的總溶解性質將偏離包衣液體的數量被計算所具者。再者,溶解圖譜可能因為一些顆粒將在其他的前面溶解得很好而變得更快並且較少被明確定義,因為那些已在一最近產生的表面上接受一較低數量的包衣的顆粒將更快地溶解。此等呈口服劑量形式的顆粒可能非所欲的提早釋放它們的活性成分(例如,在胃中而不是腸中)。所以,被斷定的是:為了完成該等顆粒的一更一致的包覆,將超過一特定長度的顆粒排除在包覆加工外是較佳的。
因此,關於具有明確定義的長度分佈的顆粒[並且特別地長度分佈強烈不利於具有一藉此它們在進一步加工(包括包覆)的期間片斷化的縱橫比的顆粒之顆粒]在本技藝中有一需要。對於依據它們的長度分離用於藥學組成物的顆粒之方法以及裝置亦有一相對應的需要,藉此顆粒的一明確定義的長度分佈以及因此關於活性成分的一明確定義的溶解與釋放圖譜可被獲得。
本發明的具體例在用於生產包含有一所欲的活性藥學成分或甚至數種活性成分的一組合之顆粒的藥學領域中是有用的。
被使用作為本發明的起始材料的顆粒適當地具有一共同的截面圖譜。三維的形狀可以是圓柱形的、橢圓形的(ellipsoidal)或者任何其他所欲的形狀[例如一為三角形(triangular)、矩形的(rectangular)或其他多邊形的稜柱]。在本發明的最近較佳具體例中,該形狀是圓柱形(亦即,各個顆粒的直徑沿著它的長度實質上是相同於任何其他顆粒的直徑)。因此,僅長度尺寸變化。然而,本發明亦可適用於在該等顆粒中具有各種不同的圖譜幾何學的混合物(例如一具有圓的以及六角形稜柱顆粒的混合物)。
該等顆粒藉由擠壓而被適當地生產。擠壓器包含有一具有許多洞(holes)[具有一介於0.6與1.8 mm(較佳地0.9 mm)之間的直徑]的篩。該篩的厚度介於0.9與2.0 mm之間;較佳地,該篩的厚度是1.5 mm。該等洞以一幾何學(給予所欲的截面圖譜給該等被擠壓的顆粒)而被安排,例如圓形的洞用於生產圓柱形的顆粒,或者三角型的洞用於三角稜柱顆粒。相較於其他的洞,各個洞穿過該篩可具有相同的截面或者在任一方向被逐漸變細。較佳地,該等洞被逐漸變細,各個洞具有一要比在該篩的出口端的截面更大的在該篩的入口端的截面,較佳的出口直徑是0.9 mm,以及較佳的入口直徑是0.95 mm。
在擠壓之後,該等顆粒可在一適合的設備中被乾燥。有利地,該乾燥設備是一流體床(fluid bed)。然而,由此技藝者所知曉的其他可能性亦可被使用,諸如烘箱乾燥、以例如紅外線、紫外線或微波的照射以及冷凍乾燥(freeze-drying)。
若一流體床被使用,它可以在該流體床的停留時間(dwelling time)大約2小時此一方式而被設計。然而,更短或更長的時間亦可被預期,視該等顆粒的尺寸以及組成而定。在一些例子中,該流體床被分成2個部件(part)。在第一部件中,該等顆粒在表面上被乾燥以避免它們黏在一起。在這個部件,該等顆粒的一隨機混合發生。在該流體床的第二部件中,最終的乾燥發生並且該等顆粒藉由一在該流體床的底板(bottom plate)的適當模型的洞而被引導穿過該流體床。
當該等顆粒被乾燥,它們從該流體床中被排出並且被轉移至一研磨機(mill)以降低該等顆粒的長度。研磨加工較佳地以一圓錐形研磨機(conical mill)而被處理,然而其他的研磨類型[諸如珠粒研磨機(bead mills)、噴射研磨機(jet mills)、調和機(blenders)或手工粉碎(manual comminution)]可被使用。研磨可產生一小數量的可在該等顆粒依據本發明準備處理之前藉由篩選而被移除的細粒(fines)。然而,本發明沒有研磨亦是可實行的。
被採用在生產被使用於本發明的顆粒之濕團塊可在其他的因子中視特定的活性藥學成分以及藥學配方而定藉由任何適當的加工而被製備。該濕團塊的精確組成物決定擠壓的參數以及選擇性的乾燥步驟;適合的參數的選擇是在那些熟習此技藝者的能力內。
亦可想見的是:如被擠壓成類似纖維材料的濕團塊被砍成此等纖維的較短片段俾以影響或甚至修正多數以這個方式所生產的顆粒的長度。這個可導致一具有一明確定義的窄峰(narrow peak)的更一致的長度分佈。具有一所需的長度分佈的顆粒的選擇可接著被應用有如一品質控制的形式。
為了達到所請發明的一具體例的顆粒,一種選擇具有所需的長度分佈的顆粒之方法因此無論如何被較佳地採用。
此一方法的一具體例使用一長度分離機以分類該等顆粒,該分離機包含有一被提供以一數目的預形狀的孔洞(各個適合於聚集該等顆粒的一者)的表面。此一表面可被稱為一孔洞化的表面。該表面被安排跟隨一預決定的路徑,藉此從各個孔洞一被聚集在其中的顆粒將沿著該路徑在一脫離(drop-out)的位置落在外面。各個脫離位置由該等被聚集在個別孔洞中的顆粒的最長尺寸所決定。
該長度分離機進一步包含有一用於收集來自至少一預決定的脫離位置的顆粒之收集器(collector)。此一長度分離機的一具體例包含有一可旋轉的圓柱,該圓柱具有一被提供在具有一數目的孔洞(例如一陣列的孔洞)的內表面上的實質上水平地方向的軸。
術語“實質上水平地”亦包含有該旋轉圓柱輕微地傾斜(例如,該圓柱可以相對於水平位置傾斜1-15度、適當地2至6度)的具體例。該傾斜典型地在一出口的方向,藉此該等在該長度分離中被處理的粒子在從入口向出口移動時受到重力的幫助。在其它的安排上,顛倒的安排(以出口並且要比入口端要高)是可能的,俾以最大化在該分離機中的停留時間。
雖然一長度分離機的這個具體例是非常可行的,其他具體例是可能的。例如可能的是:被提供具有預形狀孔洞的表面是一輸送帶(conveyor belt)的部分和/或該等孔洞被提供在一圓柱的一外表面。其它相等安排的操作原理以及它們如何以一有效的方式而被裝配從本描述對此技藝者會是清楚的。
第1a圖揭示一示範性長度分離機13的一概要圖式。該長度分離機13包含有一被內部地提供以孔洞2[較佳地在它的全部圓周(circumference)中]的圓柱或罩(mantle) 1。箭頭描述旋轉的方向。在該圓柱1內,一槽(trough) 3被提供作為一收集器的至少一部分。當該圓柱被旋轉時,在一特定截止值(cut-off value)以下的顆粒被排出在該槽中。第1b圖顯示一被顯示在第1a圖的裝置的細節。顆粒4具有一在一特定截止值以下的長度並且因此被該槽3所接收,而顆粒5的長度在該截止值以上並且因此維持在該經孔洞化的圓柱中。
該等在該圓柱的內表面的孔洞以一陣列而被提供。該等孔洞可以一模式或隨機地被提供,並且該等孔洞通常實質上被均勻地分佈。適當地,孔洞實質上被提供在該圓柱的全部圓周。為了一有效的分離,孔洞實質上沿著該圓柱的全部長度(諸如至少60%、較佳地至少70%以及最佳地至少85%的長度)而被提供。
該等孔洞的形狀可以是任何幾何學形式,諸如圓柱形的、淚滴形狀的(teardrop shaped)、半球形的(hemispherical)、箱形的(box shaped)、多面體的(polyhedral)等等。在一特定的具體例中,該等孔洞是圓柱形的,藉此該孔洞圓柱的中心軸指向該旋轉圓柱的旋轉軸。在較佳的具體例中,不對稱的或“淚滴的”孔洞可被提供。在該孔洞的此一“淚滴”部分,關於該孔洞的移動方向的該孔洞的前端部分(leading part)是相對淺的。該孔洞的尾部部分(trailing part)是相對深的,該孔洞的較深部分是在該孔洞的尾部部分。
在一些構形中,為了取出各種不同的長度分離部分,被相對地軸向(axially)縱長地(lengthwise)放置的該圓柱的不同圓柱部分可具有不同構成(constructed)和/或尺寸的孔洞;在任何特別的軸部分中不同孔洞的組合亦可被預期,視選擇標準而定。該等孔洞可藉由提供所欲的幾何形狀的各種不同的方法而被製備。因此,該等孔洞可藉由一表面的浮雕(embossing)、研磨、鑽孔(drilling)等等而被製備。該等孔洞可以是鋸齒狀(indents),在此例子中該表面可被意指有如一鋸齒狀的表面。
該被提供具有預形狀孔洞數目的表面較佳地是一不鏽鋼。這個具有該表面可被清理以及製備成一供使用該表面在藥學工業內所需的標準之優點。再者,該等孔洞可藉由該表面的局部變形而被形成;藉由在一不鏽鋼圓柱中浮雕[或深描繪(deep drawing)]形成該等孔洞是可能的。當具有一活性藥學成分的顆粒以一具有此一表面的長度分離機而被處理時,此等孔洞展現出一特別的益處:因為該等孔洞具有一平滑表面而沒有稜邊(edges)(如相對於藉由例如鑽孔所形成的孔洞),該等顆粒很少被卡在該等孔洞中並且因此較不易於破損。
該等顆粒的幾何形狀視所欲的分離圖譜而定,並且因此顆粒長度的分佈被獲得。在一構形(其中該被提供以一數目的預形狀的孔洞之表面是一圓柱的部分)中,該等孔洞具有平行該表面的一落在自0.5至3 mm的範圍內的最長尺寸。在一孔洞是圓柱形的事件中,這個最長的尺寸與直徑一致。在一較佳的構形中,該直徑介於1至3 mm、更佳地1.5至2.5 mm之間。該直徑在決定所謂的截止值(亦即,較大的粒子被排除的值)上是一重要的參數。在一構形中,該孔洞沿著一個該表面跟隨該預決定的路徑的方向而變得更細。後面的構形特別地適合於預防顆粒被阻塞在該孔洞中。其他可被調節以最佳化該等孔洞的有效性的變數包括孔洞的深度以及該孔洞彎曲稜邊的陡度。
該長度分離機在被運用在微粒物質(particulate matter)上的離心力相較於重力不是顯著的情況下被有利地操作。一離心加速度(centrifugal acceleration)可從ω2 r
[其中ω代表旋轉的速率(以s-1
)以及r
該預決定的路徑或者在該長度分離機的一有利具體例的半徑(以m)]而被計算。該加速度可直接地與重力加速度(g
)(具有9.81 m/s2
的值)比較。因此,對於一具有400 mm直徑的長度分離機在大概30 rpm下旋轉,在該圓柱中被運用在顆粒的離心加速度是大約0.05 m/s2
,要比起因於重力的加速度小很多。
在該被提供具有孔洞的長度分離機的表面是圓柱形的構形中,該圓柱的直徑典型地介於10 cm至100 cm之間。該直徑在某些具體例(例如具有較低密度的顆粒被加工的那些)中可以是更大的。然而,一般而言該直徑被選擇在25至90 cm、適當地40至70 cm的範圍內,俾以獲得一所欲的生產率[就每小時被處理的顆粒的數量(kg)而論]。該圓柱的長度可依據所欲的容量而被選擇。一般而言,該長度是介於10 cm與200 cm、適當地100至200 cm以及較佳地130至160 cm之間。一在長度與直徑之間的典型關係是自0.5:1至5:1;在目前較佳的構形中,自1:1至3:1。在一目前特別較佳的構形中,該直徑是大約60 cm以及該分離機的長度是大約150 cm。
關於一可旋轉的圓柱表面被提供以孔洞的一構形,旋轉的速率一般而言被選擇藉此獲得一足夠的生產率。一般而言,旋轉的速率與該直徑一起被選擇以獲得一在1/2g
以下、較佳地在1/10g
以下、更佳地在1/100g
以下的離心加速度。在一特定的構形中,該實質上水平旋轉的圓柱的直徑是10 cm至200 cm,並且旋轉速率可被選擇在10至100 rpm[每分鐘的旋轉(revolutions)]、較佳地20至50 rpm以及最佳地25至40 rpm的範圍內。
當該實質上以水平為方向的圓柱被旋轉時,從該等孔洞被排出的該等顆粒可藉由任何適當的構件(means)而被回收。在一具體例中,該長度分離機包含有一位於該圓柱的槽作為一收集器,該槽能夠接收在一預決定的脫離位置(亦即,在該等顆粒已被容納的該等孔洞的一特定高度)被排出的顆粒。一般而言,該槽延伸在該長度分離機的全部長度上。將該槽放在該圓柱的離軸上可特別適合於收集一特別的長度分佈;該槽的位置以及尺寸可容易地被那些熟習此技藝者調節以調整所獲得的分佈。
在收集之後,該被選擇的顆粒可接著被運送至一出口用於進一步處理。在本發明的一具體例中,該等顆粒在它們已在該槽中被回收之後在一滑槽(chute)中被運送。該滑槽連接該出口。該滑槽可被輕微地傾斜和/或振動以幫助該等被選擇的顆粒朝向該出口移動。該滑槽可以是該槽的一部分或者可以個別地被提供。在一些具體例中,該槽包含有一接收該等被選擇的顆粒的上固定部件(upper stationary part)以及一運送該等被選擇的顆粒朝向一出口的輕微傾斜的下振動部件。該上固定以及該下振動部件的分離提供該裝置的容易維修。其他用於運送該等被選擇的顆粒的構件可包括一螺旋輸送器(screw conveyer)。
第1c圖顯示一諸如在本發明的方法的一具體例中可以是有用的特殊長度分離機的一視圖。該長度分離機包含有一可旋轉的圓柱1(在內表面被提供以孔洞)。該圓柱1藉由一電動機(electric motor)(未被顯示)在一固定的速率下被旋轉。在該圓柱中,一槽被放置。該槽由一用於接收該等被選擇的顆粒的上固定槽6以及一輕微傾斜的下振動輸送器(conveyor)7所構成。該等被選擇的顆粒[被稱為尺寸內的分離部分(in-size fraction)]在該槽的該下震動輸送器7中被運送朝向一出口(exit)8。該等從該出口8被排出的顆粒由一運輸器(transporter)9所接收。該等由運輸器9所接收的粒子被運送至一儲存容器(未被顯示)。在該旋轉圓柱中的剩餘顆粒[被稱為超過尺寸的分離部分(oversize fraction)]被排出至一運輸器10並且被運送至一儲存容器。
該槽的該上固定槽6使用軸承(bearings)而被安裝在一可旋轉軸11上。該槽的該下振動輸送器7藉由旋轉一被提供具有按鈕(buttons)的盤(disc)而在軸的方向振動。該槽的下槽6經由一用於托住該振動輸送器的平板彈簧(plate spring)12而被可撓地安裝在該軸11上。
該特大的分離部分可在該長度分離機中被再循環用於一進一步的處理。該再循環步驟可包括該等較長的粒子藉由研磨而被粉碎以及被送回用以依據步驟b)重新處理。該等再循環的顆粒可藉由一圓錐形研磨機或類似的構件而被研磨。
該等是本發明的具體例並且藉由本發明的方法的具體例而可獲得的顆粒一般而言要比藉由僅篩選相等的起始顆粒物質而可獲得的那些具有一更窄的顆粒長度分佈。顆粒大小分佈以及它們的描述性統計學依據如在下面“實施例2”所建立的“測定顆粒長度分佈”而被測定。此一方法可應用於被包覆或未被包覆的粒子這兩者。
在任何從顆粒化至選擇顆粒的加工步驟的期間,小的細粒可由一磨擦相關的磨損的加工而被產生。然而,這不改變該等顆粒的全部形狀並且無疑地不是一球狀體的形式。
該等被選擇的顆粒可被使用於製備一藥學組成物。依據本發明的較佳具體例,選擇步驟隨後一施加一藥學上可接受的包衣材料在該等被選擇的顆粒上的步驟。
進一步對於該活性藥學成分,該等顆粒可含有一或多種藥學上可接受的結合劑(binders)或填料(fillers)或者它們的一混合物。適合的結合劑包括阿拉伯膠(acacia)、明膠(gelatine)、羥丙纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥丙甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)、甲基纖維素、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚維酮、蔗糖(sucrose)、澱粉或任何它們的一混合物。聚維酮[聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl pyrrolidone,PVP)]是一較佳的結合劑。結合劑可以一為1至10、或2至8、或3至7、或4至6、或5%以重量計的該等顆粒的總數量而被使用。適合的填料尤其包括微晶型纖維素(microcrystalline cellulose)。填料可以一為10至70、或20至60、或40至50、或50%以重量計的該等顆粒的總數量而被使用。
結合劑和填料這兩者以及可能的進一步賦形劑被一熟習此技藝者所熟知並且可以一例行的方式被選擇。
該等顆粒可在任何適用於該製程的包覆設備中被包覆。此技藝者容易地知道何種設備是適合於本製程,諸如例如一流體床系統[例如一Kugel包衣機(coater)]。在一些具體例中,該包衣材料有如一溶液而被施加至該等被選擇的顆粒,並且當溶劑被蒸發時該等被選擇的顆粒的包覆被提供。該等顆粒較佳地被包覆以一被溶解在一用於聚合物的適合溶劑(諸如丙酮)中的聚合物。因為該等被選擇用於包覆的顆粒不可能進一步片段化成更短的顆粒,可能使用一包衣機(其中被運用在該等顆粒上的力是相對高的),藉此該包覆可發生在一相對短的時間間隔內。
為了能夠決定必須被施加至該等顆粒的聚合物的數量,表面積被測量或者根據對於以相同方式被生產以及選擇的顆粒所進行的較早測量而被知曉。
任何類型的測量原則上適合的。然而,通常測量會根據該等被選擇的顆粒的一代表性與統計上相關的樣品的影像分析。該影像分析將進一步在下面被提及。根據一在每表面積的聚合物數量與溶解速率圖譜之間的已知相關性(correlation),所需的聚合物數量可從該等顆粒被測定的表面積而被預測。
該被選擇的包覆聚合物尤其視所欲的釋放模式(release pattern)[例如,延遲釋放或延長釋放(extended release)]而定。延長該活性藥學成分釋放的釋放修飾包衣劑(coating agents)包括乙基纖維素、棕櫚蠟(carnauba wax)、蟲膠(shellac)或者它們的一混合物。腸的或延遲釋放的包衣劑包括聚甲基丙烯酸鹽(polymethacrylate)[以尤特奇(Eudragits)(例如尤特奇L 100或尤特奇NE 40 D)的形式而商業上可獲得的]。當一延長釋放模式是所欲的,乙基纖維素是最佳的包衣劑。
從一由G. Ragnarsson以及M.O. Johansson於1988年發表在“Drug Development and Industrial Pharmacy”,14(15-17),2285-2297的文章已知曉:較小的顆粒(亦即,每容積具有一大表面積的顆粒)(對於一特定厚度的包衣)要比較大的顆粒(亦即,每容積具有一較小表面積的顆粒)(顯示相同厚度的包衣)提供一較大的釋放速率。換句話說,若該等較小的顆粒應該具有如該等較大顆粒的相同釋放速率,那麼被施加至該等較小顆粒的包衣應該是較厚的,藉此釋放速率對那些粒子的各個可以是相同的。這突顯出一非常一致的顆粒大小分佈的重要性,特別是一窄的縱橫比分佈(其中顆粒是類似圓柱並且具有相同的截面圖譜與尺寸)。根據這個文章以及存在於International Journal of Pharmaceutics,63(1990) 189-199(一由M. Eriksson、C. Nystrm以及G. Alderborn的文章)的洞悉(這兩者在此被併入本案以作為參考資料),一熟習此技藝者將能夠建立多少包衣被需要用於一特定的表面積俾以獲得一特定的釋放速率。因此,若那些顆粒的數目已知並且該縱橫比分佈已知,那麼正確數量的厚度可容易地被計算。若需要的話,例行的實驗可證明被應用的參數的正確性。在較不佳的情況下,亦有一任務在於在這個領域中一開發者的標準技能去發現用以建立最佳數量的包衣的適當校正測量。
本發明的具體例的被包覆的顆粒的顆粒大小分佈是相似於可由本發明的方法所獲得的未被包覆的顆粒所具者,因為包衣厚度在該等顆粒的長度上不具有一實質的影響,並且該等顆粒已被選擇以避免在包覆過程中顯著片段化的發生。
顆粒大小分佈或者顆粒縱橫比分佈可根據顯微術(microscopy)組合以影像分析[例如,如由Cynthia S. Randall在書名為“Physical Characterisation of Pharmaceutical Solids”(由Harry G. Brittain所編輯,西元1995年)的第6章粒子大小分佈(Particle Size Distribution)中所描述的]而被獲得。
在一較佳的具體例中,適合於治療炎性腸疾的該活性藥學成分是5-胺柳酸(5-ASA)或者它的任何鹽類或酯類。5-ASA的鹽類可以是酸添加鹽[特別是氫氯化物(hydrochloride)],但是任何藥學上可接受的無毒性有機或無機的酸可被使用。5-胺柳酸亦由同義字[包括美沙拉嗪(mesalazine)、5-胺柳酸、2-羥基-5-胺苯甲酸(2-hydroxy-5-aminobenzoic acid);3-羧基-4-羥基苯胺(3-carboxy-4-hydroxyaniline)、5-asa、美沙胺(mesalamine)、羅瓦沙(rowasa)以及5-胺基-2-羥基苯甲酸(5-amino-2-hydroxybenzoic acid)]而被知曉,並且具有分子式C7
H7
NO3
以及一為153.14的分子量。它被登記在Cas登錄號(Cas registry number)89-57-6以及Einecs 201-919-1。
又,與羧酸(carboxylic acid)基團所形成的鹽類亦可被使用。如實例鹼金屬鹽(alkali metal salts)(K,Na)或鹼土金屬鹽(alkaline earth metal salts)(Ca,Mg)可被提及;然而,任何藥學上可接受的無毒鹽類可被使用。Na和Ca鹽是較佳的。
可應用的酯包括例如直鏈或支鏈的C1
-C18
烷基酯[例如,甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、月桂基(lauryl)、肉豆蔻基(myristyl)、鯨蠟基(cetyl)以及硬脂基(stearyl)等等]、直鏈或支鏈的C2
-C18
烯基酯[例如,乙烯基(vinyl)、丙烯基(allyl)、十一烯基(undecenyl)、十八烯基(oleyl)、次亞麻基(linolenyl)等等]、C3
-C8
環烷基酯[例如,環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基以及環辛基等等]、芳基酯(aryl esters)[例如,苯基(phenyl)、甲苯甲醯基(toluyl)、茬基(xylyl)、萘基(naphthyl)等等]、脂環酯(alicyclic esters)[例如,薄荷腦基(menthyl)等等]或者芳烷酯(aralkyl esters)[例如,苯甲基(benzyl)、苯乙基(phenethyl)等等]。
一般而言,該活性成分的選擇視選擇的配方類型、疾病模式(特別是疾病的位置以及類型)以及該活性成分的所欲釋放而定。
當選擇一用於該成分的適合的載劑組成物時,5-ASA衍生物的物理狀態以及溶解特徵必須被考量。目前較佳的活性藥學成分是自由酸5-胺柳酸。
有效的口服劑量視疾病的程度而定,並且對於成人通常數量為0.5-1.0 g一天4次,或者另擇地一天一次2.0-4.0 g。一般而言大約20 mg/kg體重的5-ASA或它的一鹽類或酯類(推測有如5-ASA)將是依據觀察到的治療結果受到調整的推薦初始每日劑量。
目前,較佳的釋放模式是在到達小腸之後的一持續釋放。這個釋放起初被設計藉此能夠使該藥學組成物(例如)對抗克隆氏症以及潰瘍性結腸炎這兩者是有效的。
然而,假使希望使一在小腸中的早期釋放(在克隆氏症的例子中)或者一直到到達結腸的延遲釋放(在潰瘍性結腸炎的例子中)安全的,釋放模式可藉由改變不同的包覆參數而被控制。此技藝者將能夠容易地決定此等釋放條件如何可被達到;但是,為了完整,此技藝者可發現WO 81/02671(藉此被併入本案以作為參考資料)揭示一些達到一特別的釋放圖譜的益處。
在一目前特定的較佳方法中,該等顆粒包含有5-ASA。因此,該等顆粒可藉由濕混合5-ASA與一結合劑的一溶液[諸如配於水中的聚乙烯吡咯啶酮(PVP,聚維酮)(例如21.3% w/w)]而被製備。特別地,5-ASA與一PVP的水性溶液被混合並且被加入至擠壓機(extruder)中。另擇地,5-ASA與該PVP的水性溶液可在該擠壓機中被混合。在另一個例子中,由5-ASA以及PVP所構成的濕團塊經由一篩而被擠壓並且容許落至用於乾燥該等濕顆粒的設備中。
水性溶劑較佳地是具有一適當品質的水,但可含有添加劑(additives)[諸如,螫合劑(chelating agents)、抗氧化劑、還原劑(reducing agents)、緩衝液以及pH調節劑(pH adjusting agents)。
該等包含有5-ASA作為活性藥學成分的顆粒可特別地如在例如WO 97/23199、WO 03/032952或WO 2004/093884(在此被併入本案以作為參考資料)中所描述的而被製備。在一個特別的具體例中,該等顆粒如在WO 2004/093884中所描述的在包覆之前僅含有5-ASA以及結合劑。
在特定方面,本方法被利用於製備可用於治療潰瘍性結腸炎或克隆氏症的延長釋放的錠劑、小藥囊或膠囊。在一具體例中,包衣材料是一纖維素衍生物(諸如乙基纖維素)。在一些錠劑具體例中,賦形劑包含有一錠劑載劑(諸如微晶纖維素)、一潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)以及選擇性進一步的賦形劑(諸如滑石)。
在下面的揭示(包括實施例)中,我們將顯示作為本發明的具體例並且包含有本發明的有利顆粒的藥學製備物相較於具有不落在本申請專利範圍的範疇內的顆粒的那些具有怎樣改善的性質。
關於5-ASA錠劑的製程可被分成許多步驟:製備粒化液體(granulation liquid);將5-ASA與水以及PVP混合;擠壓;流體床乾燥;研磨;篩選;包覆;再次篩選、清洗(purg)、與賦形劑乾燥摻合(dry blending),以及壓縮成錠劑。
步驟1:對於一批次的粒化液體118.4 kg的水被裝填至一Mller桶(drum)內。攪拌器(mixer)被放進位置內並且開始。32 kg的PVP被緩慢地灑到水上,並且攪拌器被容許運轉一固定的時間直到所有PVP被溶解。
步驟2與3:640 kg的5-ASA被放在一振動的Prodima漏斗(hopper)並且藉由使用一輸送器該5-ASA被運送向上至一重量帶式進料機(weight belt feeder),給料該5-ASA至一連續生產線。在生產線的第一部分,該5-ASA以及該PVP的水溶液在被運送至擠壓機之前被混合成一濕團塊(wet mass)。在擠壓5-ASA以及PVP/水的濕團塊穿過一篩(篩目0.9 mm)之後,該等顆粒直接落到流體床乾燥機(fluid bed dryer)內。
步驟4:該流體床乾燥機被分成兩個主要部分。在第一部分,該等顆粒在表面上被乾燥以預防它們黏在一起。在流體床的這個部分,該等顆粒的一隨機混合發生。在一特定駐留時間之後,該等顆粒被移至實際乾燥發生的該乾燥機的第二部分。在該乾燥機的第二部分,該等顆粒藉由使用乾燥的空氣穿過該乾燥機而被引導。
當該等顆粒是乾燥的,它們被容許落在一被放置在該流體床下面的桶子中。該流體床以在該流體床中的全部停留時間大約2小時此一方式而被建構。
步驟5:該等含有乾燥的顆粒的桶子被顛倒放置在研磨機的頂部,並且該等顆粒使用一篩而被溫和地研磨。在穿過研磨之後,該等顆粒被容許落入一桶子中。
步驟6:該等顆粒使用一具有篩尺寸0.8 mm的Mogensen振動篩(vibration sieve)而被篩選。穿過該篩的顆粒被丟棄。
步驟7:200 kg被篩選的顆粒在一為一流體床系統的Kugel包衣機中被包覆以一由被溶解在丙酮中的乙基纖維素所構成的包衣液體。
為了能夠決定需要被施加在該等顆粒上以得到所欲溶解速率圖譜的聚合物的正確數量,該等顆粒的表面積在包覆程序之前被測量。需要施加在該等顆粒上的聚合物的量的預測已根據一在每表面積聚合物的數量與該等顆粒的溶解速率之間的相關性的事實而被發展出。一旦關於一特定的顆粒化大小分佈的表面積特徵被知曉,被計算出的聚合物量可被重複地使用在可比較的顆粒批次中。在完成包覆程序之後,該等被包覆的顆粒被裝在一桶子內用於進一步的加工。
步驟8:在包覆程序之後,該等被包覆的顆粒在一Prodima旋轉篩中被篩選。大塊(large lumps)被丟棄。
步驟9:在篩選之後,該批次的被包覆的顆粒被分到兩個桶子中以壓縮的空氣或氮清洗。該等顆粒被清洗歷時6-14小時,雖然較短的時間(諸如30分鐘)亦被認為在實施上是合理的。這個清洗程序對於降低在該等被包覆的顆粒中的殘餘溶劑(丙酮)的數量是必需的。
步驟10:178.56 kg被包覆的頗得斯安顆粒被秤出並且與69.34 kg微晶纖維素被裝進Prodima摻合機(blender)中。在混合歷時210秒之後,該摻合機被停止。0.335 kg硬脂酸鎂以及3.02 kg滑石被加入至該摻合物(blend)中並且該等成分被混合歷時90秒。該摻合物提供大約335,000個錠劑。
在混合之後該摻合物被排出至Muller桶子中準備被壓縮。
步驟11:被包覆的顆粒以及賦形劑的最後摻合物在一旋轉壓錠機器(rotary tabletting machine)上被壓縮。各個錠劑的重量:750 mg。該等錠劑的除塵(dedusting)以該壓錠機器而被執行有如一線內處理(in-line process)。在除塵之後,該等錠劑被裝在各個容納大約30,000個錠劑的大批容器內。
一批次用於生產180,000個小藥囊的延長釋放的顆粒如下所概述的使用在表1中所指示的數量而被提供。
該製備方法緊密地遵循被描述在實施例A的製備方法並具有一些修飾。特別地,沒有錠劑被製成,因此沒有與賦形劑乾燥摻合被執行(步驟10)以及沒有打錠被執行(步驟11)。又,乙基纖維素的數量被降低因為沒有濃縮成一錠劑,並且因此一在被施加的包衣的數量上的降低被需要俾以獲得所欲的溶解圖譜。
用於該配方的製程可被分成許多步驟:製備粒化液體;5-ASA與水以及PVP的粒化;擠壓;流體床乾燥;研磨;篩選;包覆;篩選;以及清洗。
因此,如下面所解釋的在步驟7中製備用於小藥囊的顆粒的程序不同於錠劑程序,並且實施例A的步驟10與11不被包括。
步驟7:當包覆步驟被執行以及繼而生產規模的篩選時,可接受的釋放特徵被達到。在完成包覆程序之後,該等被包覆的顆粒被裝入一桶子中用於進一步的加工。
這個批次提供具有被例示在表2中的組成物的顆粒。
2批次的未被包覆的5-ASA顆粒依據比較實施例A而被生產(亦即,步驟6的產物),並且這些顆粒被應用至一實驗室規模的經孔洞化的圓柱長度分離機。
該分離機具有一可旋轉的圓柱(具有一為400 mm的直徑以及一為500 mm的長度);該圓柱的斜度被固定在4°以及該旋轉圓柱的旋轉速率是32 rpm。該圓柱被提供以一被浮雕以淚滴形狀的孔洞之鋼罩(steel mantle)。換言之,當沿著它們的軸被截面時該等孔洞具有半球型或半淚珠型的形狀。該孔洞以它的軸沿著該表面被安排跟隨的預決定路徑的方向為方位;在這個例子中,該軸沿著該圓柱的切線方向為方位。
最初,來自一批次的顆粒被應用至該經孔洞化的圓柱分離機(被裝配以分別具有1500 μm、1750 μm或2000 μm直徑的孔洞)。起始材料的長度分佈是類似於被顯示在第2圖中所具者,並且分類實驗的結果被顯示在第3a至3c圖(顯示該槽以及該旋轉圓柱分離部分的長度分佈)。在該槽以及該旋轉圓柱分離部分中被獲得的顆粒的實例分別被描述在第4a以及4b圖中。
因此,證明此一方法能夠識別長顆粒與較短的顆粒,以及從這個方法可獲得的長度分佈和如此的縱橫比被銳利地定義。
該顆粒長度分佈可藉由任何適當的方法而被測定。雖然各個方法可能具有它自己的缺點,校正這些通常是可能的,藉此一適當地準確的結果可被獲得。一般而言,藉由一使用例如顯微術的手工評估各個顆粒的長度來核對結果是可能的。這接著亦提供正確的測量以改善所採用的方法的準確性(accuracy)。一方便、準確以及更自動的測定是根據影像分析。
>2000 μm的顆粒的中位數長度以及數量可藉由使用一影像分析的方法經由振動分散該等顆粒在一展示盤(presentation plate)上而被測定。這個方法被選擇用於本實施例。被使用的設備是一全自動影像分析裝置(藉由商品名VideometerLabXY而被知曉)。測量藉由背光使用一為1600 x 1200像素(pixel)的黑白照相機[具有一為0.024 mm的像素大小(pixel size)]而被執行。被使用在照相機上的鏡頭是一具有一為1的放大率的多譜鏡頭(multispectral lens)。該展示盤具有一為23 x 29 cm的大小並且顆粒密度大概12顆粒/cm2
。被測量的樣品大概8000個顆粒。
該影像分析藉由以一具有一介於500 μm的個別影像之間的重疊的雷射方式掃描展示而被執行。該等影像被個別地分析,重疊的顆粒被排除並且在一先前的影像中已被偵測的重覆顆粒被忽視。一霍夫圓轉換過濾器(Hough circle transformation filter)被使用以偵測以及排除直立(standing)的顆粒。全部的展示盤由10 x 10影像所覆蓋。軟體藉由一定界框原理(bounding box principle)測定一顆粒的長度而不使用一主要的軸測量,因為這提供起因於一實質上矩形的顆粒的統計上“雜訊(noisy)”結果。
當然,在一特別大數目的顆粒具有縱橫比接近或小於1的特定具體例中,一顯著較大部分的顆粒在測量時被發現是豎立的並且因此被該霍夫圓過濾器排除。此技藝者承認此等結果,並且瞭解在此等例子中,由上面方法所測定的經測量的縱橫比分佈將排除此等顆粒在計數以及分佈中。然而,甚至在此等例子中,具有如在所請發明中所定義的被測量的縱橫比分佈之益處將應用,因為那些具有縱橫比接近1的顆粒被認為在包覆的期間是統計上極少可能蒙受非所欲的破裂事件。在此等例子中,此技藝者仍然承認此一具體例在本發明的範疇內,僅管一顯著部分的顆粒已被排除在測量之外。然而,在許多實施上衝突的例子中,因此被排除的顆粒的比率一般而言被預期是小的,並且因此沒有顯著地影響被測量的分佈。
可能的是:做出額外的努力以獲得各個顆粒的長度(因此也包括在一端直立的那些)。例如一種使用顯微術在影像中追蹤這些以及操作這些用於“手工”評估長度的方法不是不能想像的。獲得一可接著被應用至更自動地形成的數據中的正確數值是可想像的。一全手工地進行評估各個顆粒的長度當然容許一非常準確的測定長度分佈、個別地縱橫比分佈。
下面的數據在每個顆粒上被測量並且以一輸出文件呈現:定界框長度(bounding box length);定界框寬度;面積;弗雷特直徑(ferret diameter),最大值;弗雷特直徑,最小值;理論表面積;理論體積。
關於全部樣品所概括產生的數據是:定界框長度的中位數;定界框長度的D10;定界框長度的D90;定界框長度的跨度(span);理論的比表面積(specific surface area);計數百分比>2000 μm;被分析的粒子的數目。
弗雷特直徑根據一為5的角解析度(angular resolution)而被計算,並且所有的數值以mm(具有一為0.01mm的解析度)而被提供。
跨度被計算為(D90-D10)/D50,其中D90以及D10分別是該分佈的第90以及第10百分位數,以及D50是中位數。
來自任何定界框長度數值以及分佈的推導(derivable)是對應藉由定界框長度除以被擠壓的顆粒直徑而可獲得的縱橫比數值以及分佈。
使用該等如被設置在實施例1中的3種不同的旋轉圓柱所獲得以及藉由本實施例的方法所測量的該等材料的顆粒長度特徵被概述在表4中。在各個例子中,該等顆粒穿過該經孔洞化的圓柱分離機一次。
所有被提供的數據、數值以及概要統計學除非另有說明,意指顆粒的數目或計數而不是例如每單位質量(mass)或每單位體積的數值。
2個不同批次接著各個穿過該經孔洞化的圓柱達5個連續的循環,亦即,在各個分類的循環之後該圓柱分離部分被再次穿過該經孔洞化的圓柱分離機並且該槽分離部分被秤重以及最後被收集在一起。一具有2000 μm-直徑淚滴形狀孔洞的圓柱被使用在這個過程中。結果被概述在表5中。
關於批次2,17.5 kg的起始材料被施加至該經孔洞化的圓柱分離機,並且藉由秤重來自該5-循環過程的各個循環的各個分離部分所達到的結果被概述在表6中。
顆粒的2個分離部分的各個的比表面積在5循環穿過該具有該圓柱(具有2000 μm直徑淚滴形狀的孔洞)的分離機之後被測量,並且與該等起始材料的對應數值相比較。結果被呈現在表7中。
被執行的分類實驗顯示:該經孔洞化的圓柱分離機能夠生產一具有一為~1500 μm的中位數顆粒長度以及一為~0.5跨度的尺寸內分離部分。這顯然遠優於產生具有一為1800-2000 μm的中位數長度以及一為~0.8的跨度之顆粒的篩選技術。該經孔洞化的圓柱分離機因此能夠生產一具有一較小中位數長度以及一更窄的大小分佈的顆粒的分離部分。再者,藉由在該經孔洞化的圓柱分離機中將顆粒分成幾部分所獲得的比表面積對於該槽(尺寸內的)分離部分要比對於該圓柱分離部分顯示一更高的比表面積。
為了進一步描述不同的操作參數在該經孔洞化的圓柱分離機分類的結果上的影響,另一組的實驗使用一批次未被包覆的5-ASA顆粒(依據比較實施例A而被生產)而被執行。該經孔洞化的圓柱分離機被裝配以一具有2000 μm-直徑淚滴形狀孔洞的圓柱,並且該顆粒在3個連續的循環(如在實施例1中所描述的而被處理)中被分類。在實驗的期間,關於進料速率以及旋轉速率的不同數值被試驗。藉由秤重不同的分離部分所獲得的結果被概述在表8中。
從表8可見:產出(output)在一低的進料速率下被該圓柱的旋轉速率影響,而在一高的進料速率下所觀察到的產出不被該圓柱的旋轉速率影響。
在高進料速率以及不同的旋轉速率下所執行的實驗的顆粒長度分佈被測定,俾以評估不管該圓柱的旋轉速率該經孔洞化的圓柱的產出是否一致。所形成的顆粒的長度分佈藉由按照實施例3的影像分析而被測定,並且被概述在表9中。
在容量(capacity)以及效率(efficiency)上的總結是:不管進料速率以及旋轉速率,該經孔洞化的圓柱能夠取出~90%的在所欲的大小範圍內可用的顆粒。該槽分離部分的顆粒長度分佈是在所欲的大小範圍內。
由於在預測該等被包覆的顆粒的溶解圖譜上出現困難,在包覆步驟的期間破壞顆粒可能是有問題的。這與被描述在比較實施例A以及B中的製程這兩者有關。為了實驗本發明的方法相較於比較實施例A的方法如何影響後續的包覆操作程序,一套實驗被建立。
一批次的顆粒如在比較實施例A中所描述的而被製備,並且在包覆之前以及之後的長度分佈被測量。來自該批次的未被包覆的顆粒在一經孔洞化的圓柱分離機中被分類並且接著如在比較實施例A中所描述的而被包覆。該被採用在本實驗的經孔洞化的圓柱分離機含有一系列的具有2000 μm大小的淚滴形狀的孔洞。藉由以該經孔洞化的圓柱分離機處理所分類的未被包覆的顆粒以及在包覆之後被長度分類的顆粒的長度分佈被測量。長度分佈測量的結果被顯示在第5圖中。
從第5a圖可見:藉由現今方法的包覆程序,該顆粒長度分佈的範圍從645-4900 μm被縮減至600-2500 μm。這顯示在包覆程序的期間長顆粒被破壞。中位數長度從1954 μm(RSD 7.3%)被降低至1441 μm(RSD 4.5%)。這個破壞的結果是包覆程序的一不可預期的結果。相反的,使用本發明的方法所生產的顆粒沒有遭受如在第5Bb圖中所見的這個缺點。這些結果被認為適用於任何具有一微結構非常小於顆粒直徑的顆粒,並且特別地具有一介於0.25 mm與2.5 mm之間的直徑的藥學製備物的顆粒。
這個實施例研究該經孔洞化的圓柱分離機分類5-ASA顆粒在它們的溶解行為的變化(variation)上的效用。因此,在用於一小藥囊的經孔洞化的圓柱分離機所分類的顆粒[“頗得斯安(PENTASA) 95%小藥囊顆粒”]的溶解上的變化與用於一錠劑的未被分類的顆粒(“頗得斯安錠劑顆粒”)所具者相比較。在包覆之前,該等被分類的顆粒具有一為1.4的中位數縱橫比以及0.6的跨度。
為了補償後續壓縮步驟的效用,錠劑顆粒相較於小藥囊顆粒一般而言被包覆以一過量的包衣(乙基纖維素)。為了比較該等被包覆、乾燥以及篩選的錠劑顆粒與該等小藥囊顆粒的溶解,該等錠劑顆粒的樣品在噴灑階段(spraying phase)的期間在一數量的包衣(相當於被施加在該等小藥囊顆粒上的包衣數量)已被施加之後被取出。數據組因此在所有相關因素下直接可比較的。
(未被分類)被包覆的頗得斯安錠劑顆粒的10個樣品從例行的生產批次中被取出。被分類以及包覆的頗得斯安95%小藥囊顆粒的8個樣品從測試以及確認批次中被取出。跟隨一內部測試規則,各個樣品的活體外溶解度被測定有如一時間的函數。數據分析以由Minitab Inc.,USA所開發的Minitab 15.1.1.0軟體而被進行。
90分鐘的溶解結果以及個別的統計被概述在下面的表9中。
比較的頗得斯安錠劑顆粒的溶解度的標準偏差(在12.5%)是大於依據本發明所獲得的頗得斯安95%小藥囊顆粒所具者(4.4%)2.8倍。再者,關於發明的產物的溶解結果的變異數(跨度)(19.0)要比比較的、未被分類的產物(157.0)更窄的。
關於頗得斯安95%小藥囊以及頗得斯安錠劑顆粒樣品,溶解結果的分佈沒有顯著地不同於常態分佈(參見第6a圖)。因此,安德森-達林檢定(Anderson-Darling test)用於使該分佈與一常態分佈相符得到:對於頗得斯安95%小藥囊,p
=0.32;以及對於頗得斯安錠劑顆粒,p
=0.12。
由於溶解結果暗示一常態分佈(參見第6a圖),在頗得斯安95%小藥囊以及錠劑顆粒的溶解上的變異可使用一F-檢定而被比較。該F-檢定證明在被包覆的頗得斯安95%小藥囊顆粒的溶解上的變異是顯著低於在被包覆的頗得斯安錠劑顆粒的溶解上的變異(p
=0.01)(第6b圖)。
已進一步最佳化用於製造規模的製程,以一可與在本實施例上面所建立的那些比較的方式所製備的6批次的未被包覆的頗得斯安小藥囊顆粒(被分成幾部分)以及8批次的未被包覆的頗得斯安錠劑顆粒(未被分成幾部分、篩選的)被如在實施例2中所建立的分析長度分佈。縱橫比分佈根據長度分佈[具有長度已被除以該等顆粒的擠壓直徑(0.8 mm)]而被計算。結果被圖表化顯示在第7圖,並且有關的統計被概述在表10(實施例5的數據為了比較的目的亦被包括)。從這些圖式顯而易見的是:未被分成幾部分的(篩選的)錠劑顆粒的分佈以一延伸超過中位數數值的相當小的尾部(tail)而被更銳利地形成峰狀。
一在此一尾部上的減少有助於本發明的具體例的顆粒的有益性質。當然,一較小的改善以一在尾部上的較小減少而被觀察到。因此,上面所建立的特徵數值代表較佳具體例。
然而,如在本發明的摘要中所注意到以及如在隨文檢附的申請專利範圍所建立的,展現任何銳利地峰狀分佈以及減少的尾部之顆粒分佈亦具有價值,並且除了不落在所請發明的範疇內的顆粒的溶解性質之外在溶解性質上展現出一些改善。改變被使用於達到一落在所請範疇內的藥學製備物的選擇方法的參數是在本技藝者的範圍內。此技藝者亦毫無疑問地能夠以各種不同的選擇方法達到所請求的藥學製備物。然而,不管它們如何被製造以及選擇,該等顆粒它們自己具有所需的分佈性質(被認為給予許多本發明的益處)。
特別地,至少80%以數目計的顆粒,較佳地85%、更佳地90%具有一小於2.2、較佳地小於2.1、最佳地小於2的縱橫比之具體例被認為經由在中位數以上的尾部上的減少在該藥學製備物的溶解性質上展現出改善的程度。在一些例子中,所欲的是進一步使分佈變窄,並且80%、85%或甚至90%的顆粒具有小於1.9、1.7、1.5或1.2的縱橫比之具體例亦可能是較佳的。
類似地,至少80%以數目計的顆粒,較佳地90%、更佳地95%具有一大於0.7、較佳地大於0.9、最佳地大於1.0的縱橫比之具體例亦被認為經由在中位數以下的尾部上的減少在該藥學製備物的溶解性質上展現出改善。
上面提到的百分比包括在一加/減10%的範圍內的百分比。因此,至少80%被認為包括70%。顆粒具有一在1.7以下、較佳地在1.6以下、最佳地在1.5以下的中位數縱橫比之具體例亦被認為經由在分布的中央圍繞一較佳的數值上的改善在該藥學製備物的溶解性質上展現出改善。在一些例子中,所欲的是導致中位數縱橫比盡可能接近1,以及因此具有一在1.4、1.3、1.2或1.1以下的中位數縱橫比之具體例亦是較佳的。
且又,顆粒具有一小於0.9、較佳地小於0.8、最佳地小於0.7的縱橫比跨度之具體例亦被認為經由在分佈的中央銳度(central sharpness)上的改善在該藥學製備物的溶解性質上展現出改善。類似地,若較佳的導致中位數縱橫比特別地接近1,應用本發明的技術產生具有低於0.5、低於0.4或甚至低於0.3的縱橫比跨度的具體例是非常有用的。
在藥學製備物被提供在小藥囊的例子中,每個小藥囊的顆粒數量可以是大約2克(對應於大約2000個顆粒)。然而,其他數量亦可適合於口服劑量。
所有此等具體例可在如上面所描述的方法(具有在此技藝者的範圍內的適當參數選擇)中被瞭解。
1...圓柱
2...孔洞
3...槽
4...顆粒
5...顆粒
6...上固定槽
7...下震動輸送器
8...出口
9...運輸器
10...運輸器
11...可旋轉軸
12...平板彈簧
13...長度分離機
第1a-c圖顯示一長度分離機的一實例的概要圖式,該長度分離機顯示:a)工作原理(呈截面);b)該被顯示在a)的分離機的放大部分;以及c)一顯示一收集器的實例,這裡呈一包含有一接收該等被選擇的顆粒的上固定部件以及一運送該等被選擇的顆粒朝向一出口的輕微傾斜的下振動部件的槽的形式。
第2圖揭示藉由依據下面所提供的測量規則計數2批次的未被包覆的5-ASA顆粒的顆粒長度分佈(左軸線:相對分佈;右軸線:累積分佈)。
第3a-c圖例示在一具有圓柱的經孔洞化的圓柱分離機中被分離的5-ASA顆粒的顆粒長度分佈,該等圓柱具有分別為下列的孔洞:a)1500 μm直徑(PTD-X05-255=圓柱分離部分;PTD-X05-254=槽分離部分);b)1750 μm直徑(PTD-X05-257=圓柱分離部分;PTD-X05-256=槽分離部分);以及c)2000 μm直徑(PTD-X05-259=圓柱分離部分;PTD-X05-258=槽分離部分)(左軸線:相對分佈;右軸線:累積分佈)。
第4a-b圖顯示使用一經孔洞化的圓柱分離機所分類的顆粒的照片,其中(a)是槽分離部分以及(b)是旋轉的圓柱分離部分。
第5a-b圖顯示關於下列的顆粒長度分佈:a)現今的產物;以及b)藉由該經孔洞化的長度分離機使用一具有一為2000 μm的孔洞大小以及淚滴形狀的孔洞之圓柱所獲得的顆粒(左軸線:相對分佈;右軸線:累積分佈)。在第5a圖中,實線代表在包衣機之前的顆粒長度分佈;虛線代表在包覆之後的顆粒長度分佈。在第5b圖中,虛線代表在包衣機之前的顆粒長度分佈;實線代表在包覆之後的顆粒長度分佈。點狀的垂直線指出該等顆粒的示範性所欲最大尺寸,2000 μm)。
第6a圖是一比較一被包覆的顆粒(“頗得斯安錠劑顆粒”)的比較樣品以及一依據本發明所製備的被分類以及包覆的顆粒的樣品(“頗得斯安95%小藥囊”)在90分鐘內的溶解度數據的分佈之機率圖。
第6b圖顯示一被展示在第6a圖中的分佈數據以“F-檢定”的方式之統計顯著性的表示。
第7圖顯示頗得斯組成物的被分成幾部分以及未被分成幾部分的顆粒的一樣品的縱橫比分佈,連同關於實施例5的顆粒的比較數據。
1‧‧‧圓柱
2‧‧‧孔洞
3‧‧‧槽
11‧‧‧可旋轉軸
13‧‧‧長度分離機
Claims (29)
- 一種組成物,其包含未被包覆、非球狀的經擠壓之顆粒,其中該等顆粒包含一活性藥學成分且具有一沿著一擠壓軸的長度及一擠壓之截面尺寸,其中至少80%以數目計的該等顆粒具有一大於0.7且小於2.2的該長度對該截面尺寸之縱橫比。
- 如申請專利範圍第1項的組成物,其中該等顆粒具有一在1.1以上以及在1.7以下的中位數縱橫比。
- 如申請專利範圍第1項的組成物,其中該等顆粒具有一小於0.9的縱橫比跨度。
- 如申請專利範圍第1項的組成物,其中該擠壓之截面尺寸是介於0.25mm與2.5mm之間。
- 一種藥學組成物,其包含非球狀的經擠壓之顆粒,該等顆粒包含一活性藥學成分並且具有一沿著一擠壓軸的長度及一擠壓之截面尺寸,該等顆粒係藉由將一藥學上可接受的包衣施加至所選擇之未被包覆、非球狀的經擠壓之顆粒而被製備,使得至少80%以數目計的該等顆粒具有一大於0.7且小於2.2的該長度對該截面尺寸直徑之縱橫比。
- 如申請專利範圍第5項的藥學組成物,其中該包衣控制該活性藥學成分的釋放。
- 如申請專利範圍第1項的組成物,其中該活性藥學成分包含有一抗發炎成分。
- 如申請專利範圍中第1項的組成物,其中該活性藥學成 分是5-胺柳酸。
- 一種生產一藥學製備物的方法,其包含有下列步驟:生產未被包覆、非球狀的經擠壓之顆粒,該等顆粒包含一活性藥學成分且具有一沿著一擠壓軸之長度及一擠壓之截面尺寸;依據該等顆粒的該長度對該截面尺寸之縱橫比將它們分類成至少一分離部分;以及在具有大於0.7且小於2.2之一縱橫比的一既定的分離部分或數個既定的分離部分中選擇用於進一步加工的那些顆粒,其中分類該等顆粒的步驟係藉由將該等顆粒穿過一長度分離機而被實現。
- 如申請專利範圍第9項的方法,其中在該等顆粒受到分類的步驟之前,該等顆粒維持沒有起因於一球狀體加工的特徵。
- 如申請專利範圍第9項的方法,其中該長度分離機包含有一具有在其中形成有孔洞的表面,該表面被設置以跟隨一預決定的路徑,使得一在該表面上具有一在一既定孔洞的尺寸與該顆粒的長度之間的預決定關係的顆粒將落下並且被分類成一既定的分離部分。
- 如申請專利範圍第9項的方法,其中該等未被包覆、非球狀之顆粒係藉由下列而被製備:將一均質化的濕團塊穿過一具有在其中形成有預決定尺寸的孔的擠壓篩;以及粉碎該被擠壓的團塊以形成顆粒。
- 如申請專利範圍第11項的方法,其中該表面是一圓柱,該預決定的路徑是圍繞該圓柱的軸旋轉,並且一用於收集該等要被分類成一既定分離部分的顆粒之容器被放在該圓柱的離軸。
- 如申請專利範圍第11項的方法,其中各個該表面的該等孔洞適合於聚集一具有預決定的尺寸的單一顆粒。
- 如申請專利範圍第9項的方法,其中至少80%以數目計的該等所選擇的顆粒具有大於0.7且小於2.2之一縱橫比。
- 如申請專利範圍第9項的方法,其進一步包含提供具有藥學上可接受之包衣的該等所選擇的顆粒。
- 如申請專利範圍第9項的方法,其進一步包含使不被選擇用於進一步加工的顆粒進一步粉碎並且依據它們的縱橫比分類。
- 如申請專利範圍第17項的方法,其進一步包含選擇用於進一步加工的經進一步擠壓及分類之顆粒,該顆粒具有大於0.7且小於2.2之一縱橫比。
- 一種用於生產一包含顆粒之藥學製備物的方法,該等顆粒含有一活性藥學成分,該方法包含使用一長度分離機來選擇未被包覆、非球狀的經擠壓之顆粒,該等顆粒具有大於0.7且小於2.2之一縱橫比。
- 如申請專利範圍第19項的方法,其進一步包含將一藥學上可接受的包衣施加至所選擇的顆粒。
- 如申請專利範圍第19項的方法,其中該長度分離機包含 有一具有一數目的在此所形成的相等預形狀的孔洞之表面,各個孔洞適合於聚集一單一顆粒,該表面被設置以跟隨一預決定的路徑,使得一最初被保持在一孔洞中的顆粒在一沿著該預決定的路徑的位置上將落在該孔洞的外面,其中該位置視該個別顆粒的長度而定。
- 如申請專利範圍第21項之方法,其中該長度分離機進一步包含有一用於收集來自至少一預決定的脫離位置的顆粒之收集器以達成顆粒之選擇。
- 如申請專利範圍第22項之方法,其進一步包含將一藥學上可接受的包衣施加至該等所選擇之顆粒。
- 一種藉由申請專利範圍第9項之方法所製成的藥學製備物。
- 一種藉由申請專利範圍第16項之方法所製成的藥學製備物。
- 如申請專利範圍第25項之藥學製備物,其中該活性藥學成分包含5-胺柳酸。
- 一種藉由申請專利範圍第19項之方法所製成的藥學製備物。
- 一種藉由申請專利範圍第20項之方法所製成的藥學製備物。
- 如申請專利範圍第28項之製備物,其中該活性藥學成分包含5-胺柳酸。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09179877A EP2340812A1 (en) | 2009-12-18 | 2009-12-18 | Granules for pharmaceutical preparations, methods and apparatus for their production |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201125556A TW201125556A (en) | 2011-08-01 |
TWI511723B true TWI511723B (zh) | 2015-12-11 |
Family
ID=42110308
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW099144475A TWI511723B (zh) | 2009-12-18 | 2010-12-17 | 包含用於藥學製備物之顆粒的組成物及其製造方法 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8765185B2 (zh) |
EP (2) | EP2340812A1 (zh) |
JP (1) | JP5593396B2 (zh) |
KR (1) | KR101882880B1 (zh) |
CN (2) | CN102791257B (zh) |
AR (1) | AR079536A1 (zh) |
AU (1) | AU2010332884B2 (zh) |
BR (1) | BR112012014935B1 (zh) |
CA (1) | CA2784235C (zh) |
DK (1) | DK2512453T3 (zh) |
ES (1) | ES2612870T3 (zh) |
HR (1) | HRP20161639T1 (zh) |
HU (1) | HUE031228T2 (zh) |
IL (1) | IL220319A (zh) |
JO (1) | JO3762B1 (zh) |
LT (1) | LT2512453T (zh) |
MX (2) | MX351365B (zh) |
NL (1) | NL1038373C2 (zh) |
NZ (1) | NZ600582A (zh) |
PL (1) | PL2512453T3 (zh) |
PT (1) | PT2512453T (zh) |
RS (1) | RS55438B1 (zh) |
RU (1) | RU2584349C2 (zh) |
SI (1) | SI2512453T1 (zh) |
TW (1) | TWI511723B (zh) |
WO (1) | WO2011073245A2 (zh) |
ZA (1) | ZA201204441B (zh) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1615619A2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-01-18 | Ferring B.V. | Sachet for a pharmaceutical composition |
WO2010040020A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating hepatic encephalopathy |
EP2340812A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-07-06 | Ferring International Center S.A. | Granules for pharmaceutical preparations, methods and apparatus for their production |
US20140141075A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-22 | Warner Chilcott Company, Llc | 5-aminosalicylic acid capsule formulation |
DE202017102645U1 (de) * | 2017-05-03 | 2018-08-06 | Romaco Kilian Gmbh | Ablaufvorrichtung für Presslinge einer Rundläufer-Tablettenpresse sowie Rundläufer-Tablettenpresse mit Ablaufvorrichtung |
RU2667637C1 (ru) * | 2017-06-26 | 2018-09-21 | Гермес Арцнаймиттель ГмбХ | Фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая n-ацетилцистеин с маскированным вкусом |
ES2938608T3 (es) | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización |
EP3459529A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-27 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying |
EP3459528B1 (en) | 2017-09-20 | 2022-11-23 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of solid dosage forms comprising antibodies by solution/suspension layering |
KR102161235B1 (ko) * | 2020-07-22 | 2020-09-29 | 주식회사 피티케이 | 이송 일체형 과립 제조 장치 및 방법 |
CN114472139A (zh) * | 2022-01-04 | 2022-05-13 | 安徽宏信药业发展有限公司 | 一种中药药丸干燥筛选装置 |
CN115445902B (zh) * | 2022-09-21 | 2023-06-06 | 重庆科技学院 | 一种条形颗粒物三维尺寸分选方法及装置 |
CN116942532B (zh) * | 2023-09-20 | 2023-12-12 | 北京爱力佳医药科技有限公司 | 一种粉状药物制备装置 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005063256A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Ferring B.V. | Coating method |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1981002671A1 (en) | 1980-03-20 | 1981-10-01 | Ferring Farma Lab | Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and crohn's disease by oral administration |
DE3786544T2 (de) | 1986-03-10 | 1994-02-03 | Cri Int Inc | Verfahren zur Sortierung und Isolierung von Katalysator-Formteilchen nach ihrer Länge. |
US4720473A (en) * | 1986-03-10 | 1988-01-19 | Cri International, Inc. | Production of improved catalyst-type particles using length and density grading |
JPH0827133B2 (ja) | 1993-07-13 | 1996-03-21 | 不二パウダル株式会社 | 湿潤粉粒体の処理装置 |
US6004581A (en) * | 1995-12-21 | 1999-12-21 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Modified release oral pharmaceutical composition and method for the treatment of bowel diseases |
TR199801158T2 (xx) | 1995-12-21 | 1998-09-21 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Ba��rsak hastal�klar� i�in oral farmas�tik kompozisyon. |
AUPO637197A0 (en) | 1997-04-23 | 1997-05-15 | F.H. Faulding & Co. Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions |
DE19724181A1 (de) * | 1997-06-09 | 1998-12-10 | Bayer Ag | Multiple-unit-retard-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2000128774A (ja) | 1998-10-26 | 2000-05-09 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 薬物を含有する球形微粒子の製法 |
US6146685A (en) | 1998-11-05 | 2000-11-14 | Delsys Pharmaceutical Corporation | Method of deposition a dry powder and dispensing device |
WO2000044353A1 (de) * | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Losan Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen |
US6735487B1 (en) | 1999-07-01 | 2004-05-11 | Ods Properties, Inc. | Interactive wagering system with promotions |
GB0113841D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
CN100506234C (zh) | 2001-10-15 | 2009-07-01 | 凡林有限公司 | 用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的含有5-氨基水杨酸的药物组合物的制备方法 |
AR036797A1 (es) | 2001-10-15 | 2004-10-06 | Ferring Bv | Un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende acido 5-aminosalicilico para utilizar en el tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedades de crohn |
US7445796B2 (en) | 2002-08-19 | 2008-11-04 | L. Perrigo Company | Pharmaceutically active particles of a monomodal particle size distribution and method |
EP1615619A2 (en) | 2003-04-23 | 2006-01-18 | Ferring B.V. | Sachet for a pharmaceutical composition |
EP1470819A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-27 | Ferring B.V. | High drug load mesalazine sachet |
US7207505B2 (en) | 2004-06-04 | 2007-04-24 | Bender Martin P | Method for producing small granules |
DE102004028977A1 (de) * | 2004-06-16 | 2006-01-05 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. | Neutralpellets |
WO2007061717A2 (en) | 2005-11-17 | 2007-05-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods for isolating propargylated aminoindans |
EP2340812A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-07-06 | Ferring International Center S.A. | Granules for pharmaceutical preparations, methods and apparatus for their production |
-
2009
- 2009-12-18 EP EP09179877A patent/EP2340812A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-11-10 NL NL1038373A patent/NL1038373C2/en not_active IP Right Cessation
- 2010-12-15 BR BR112012014935-0A patent/BR112012014935B1/pt active IP Right Grant
- 2010-12-15 NZ NZ600582A patent/NZ600582A/en unknown
- 2010-12-15 US US13/516,145 patent/US8765185B2/en active Active
- 2010-12-15 CA CA2784235A patent/CA2784235C/en active Active
- 2010-12-15 SI SI201031345A patent/SI2512453T1/sl unknown
- 2010-12-15 HU HUE10793226A patent/HUE031228T2/en unknown
- 2010-12-15 PT PT107932261T patent/PT2512453T/pt unknown
- 2010-12-15 RU RU2012124834/15A patent/RU2584349C2/ru active
- 2010-12-15 EP EP10793226.1A patent/EP2512453B1/en active Active
- 2010-12-15 KR KR1020127018413A patent/KR101882880B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-15 JP JP2012543713A patent/JP5593396B2/ja active Active
- 2010-12-15 WO PCT/EP2010/069733 patent/WO2011073245A2/en active Application Filing
- 2010-12-15 MX MX2014011350A patent/MX351365B/es unknown
- 2010-12-15 JO JOP/2010/0446A patent/JO3762B1/ar active
- 2010-12-15 RS RS20161111A patent/RS55438B1/sr unknown
- 2010-12-15 ES ES10793226.1T patent/ES2612870T3/es active Active
- 2010-12-15 AU AU2010332884A patent/AU2010332884B2/en active Active
- 2010-12-15 MX MX2012006851A patent/MX2012006851A/es active IP Right Grant
- 2010-12-15 LT LTEP10793226.1T patent/LT2512453T/lt unknown
- 2010-12-15 CN CN201080063456.2A patent/CN102791257B/zh active Active
- 2010-12-15 CN CN201610133023.9A patent/CN105769772A/zh active Pending
- 2010-12-15 PL PL10793226T patent/PL2512453T3/pl unknown
- 2010-12-15 DK DK10793226.1T patent/DK2512453T3/en active
- 2010-12-17 TW TW099144475A patent/TWI511723B/zh active
- 2010-12-20 AR ARP100104755A patent/AR079536A1/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-06-12 IL IL220319A patent/IL220319A/en active IP Right Grant
- 2012-06-15 ZA ZA2012/04441A patent/ZA201204441B/en unknown
-
2014
- 2014-05-16 US US14/279,806 patent/US9114083B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-05 HR HRP20161639TT patent/HRP20161639T1/hr unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005063256A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Ferring B.V. | Coating method |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI511723B (zh) | 包含用於藥學製備物之顆粒的組成物及其製造方法 | |
Muley et al. | Extrusion–spheronization a promising pelletization technique: In-depth review | |
CA2949095C (en) | Granules, tablets and granulation | |
JPH09504225A (ja) | プロセス▲ii▼ | |
WO2009101258A1 (en) | Novel pharmaceutical formulation | |
WO2009135950A2 (en) | Process for preparing a tablet containing excipients | |
RU2441696C2 (ru) | Гранулы, таблетки и гранулирование | |
Shankar et al. | Pelletization: a most significant technology in the pharmaceuticals | |
Dalvi et al. | Review on pelletization: techniques, characterization and applications | |
Muley et al. | Extrusion-spheronization a promising pelletization technique: in-depth | |
Tripathi et al. | MULTI UNIT PELLETIZATION SYSTEM (MUPS) AN ACCOUNT | |
CN114375229A (zh) | 分级分离用于药物组合物的颗粒的方法和设备 |