KR20120102775A - 약제학적 제제용 과립, 이의 제조를 위한 방법 및 장치 - Google Patents

약제학적 제제용 과립, 이의 제조를 위한 방법 및 장치 Download PDF

Info

Publication number
KR20120102775A
KR20120102775A KR1020127018413A KR20127018413A KR20120102775A KR 20120102775 A KR20120102775 A KR 20120102775A KR 1020127018413 A KR1020127018413 A KR 1020127018413A KR 20127018413 A KR20127018413 A KR 20127018413A KR 20120102775 A KR20120102775 A KR 20120102775A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
granules
predetermined
length
granule
aspect ratio
Prior art date
Application number
KR1020127018413A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101882880B1 (ko
Inventor
몰럴 카르스텐 호에그
크릴레스 캐스퍼 라르센
요르겐 비텐도르프
브리취트 니센
케네스 맨비 페더슨
투 한센
헬레 폴슨
Original Assignee
훼링 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42110308&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20120102775(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 훼링 비.브이. filed Critical 훼링 비.브이.
Publication of KR20120102775A publication Critical patent/KR20120102775A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101882880B1 publication Critical patent/KR101882880B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/609—Amides, e.g. salicylamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 개선된 과립형 약제학적 제제와 함께, 이러한 제제에 사용하기 위한 과립 제조용 개선된 방법 및 장치를 개시한다. 이러한 방법은 고체 경구투여형 약제학적 제제용 과립을 제조하는데 특히 유용하며, 염증성 장 질환 치료용 5-아미노살리실산(5-ASA)을 포함하는 과립의 생산에 특히 적합하다. 과립은 더욱 날카로운 피크의 길이 분포 및 이에 따른 종횡비 분포를 나타내며, 결과적으로 추가의 가공 후에 훨씬 더 날카로운 용해 프로파일을 나타낸다.

Description

약제학적 제제용 과립, 이의 제조를 위한 방법 및 장치 {GRANULES FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, METHODS AND APPARATUS FOR THEIR PRODUCTION}
본 발명은 개선된 과립형 약제학적 제제와 함께, 과립을 제조하기 위한 개선된 방법 및 장치의 용도(use)에 관한 것이다. 이러한 방법은 고체 경구투여형 약제학적 제제, 예를 들어, 방출 속도가 예정될(제어될) 필요가 있는 약제학적 활성 성분을 갖는 과립을 포함하는 제제를 제조하는데 특히 유용하며, 염증성 장 질환 치료용 5-아미노살리실산(5-ASA)을 포함하는 과립의 생산에 특히 적합하다.
많은 약물이 의약 제형, 예를 들어, 고체 경구투여형을 제조하는데 보통 과립형으로 사용된다. 약물 이외에도, 과립은 계면활성제, 희석제 또는 붕해제와 같은 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 활성 성분(API)을 포함하는 과립은 과립화 이후에 코팅될 수 있다. 코팅을 주의 깊게 선택함으로써 얼마나 신속하게, 그리고 소화 시스템의 어느 부분에서 약물이 방출될 것인가를 제어하는 것이 가능하다. 코팅 이외에, 과립의 물리적 특성, 예를 들어, 크기, 거칠음, 형태 및 다공성을 조절하는 것이 중요한데, 왜냐하면 이러한 파라미터들이 적어도 부분적으로는 사용될 코팅의 양을 결정하기 때문이다.
바람직한 성질을 갖는 과립을 생산하는 여러 가지 접근법이 존재한다. 이러한 접근법은 일반적으로 과립을 제조하는 초기 단계에 이어서, 요구되는 크기 범위 내의 과립만을 얻기 위해서 크기에 따라 생산된 과립을 분류하기 위한 단위 작업으로 이루어진다. 과립은 초기 시드(seed)로부터 입자를 빌드업하거나 더 큰 물질을 더 작은 크기의 입자로 부수는 것에 의해 생산될 수 있다. 종종, 실린더 형상의 과립을 구형화(spheronisation) 공정에 적용하는데, 이에 따라 구형 입자, 즉, 입자가 그 주위를 구를 수 있는 단일 축이 없거나 더 이상 단일 축이 아니기 때문에 예를 들어 무작위로 구르는 입자가 얻어진다. 구형화되지 않은 실린더 형상의 과립은 그 주위로 과립이 구를 수 있는 단일 축의 존재를 특징으로 한다. 당업계에서, 구형화된 과립은 또한 펠렛화된 과립 또는 펠렛으로 지칭될 수 있다. 과립을 구형화하거나 펠렛화하기 위한 전용 장치들이 존재한다.
과립(구형화되거나 되지 않은)을 분류하는데 사용되는 전형적인 오퍼레이션은 유동층(fluidised bed) 또는 다양한 유형의 체(sieve)이다. 그러나, 현재 사용되는 방법들은 하기 논의될 다수의 단점을 지니고 있다.
국제 특허 공개 제2001/03089호는 유동화 원리에 기초하여 약제학적 입자를 분류하기 위한 디바이스를 기술하고 있다. 이러한 디바이스에 사용되는 하우징 챔버에는 목적하는 최소치보다 더 큰 입자를 보유하는 한편 필터 부분의 회전이 제조 공정 중에 피할 수 없이 형성되는(목적하지 않은) 미세 입자와 필터의 엉김을 예방하도록 하는 회전 필터가 장착되어 있다. 입자들은 마찰을 최소화하기 위한 방식으로 유동화 증기와 정렬하려고 할 것이므로, 즉, 일반적으로 더 긴 입자들은 필적하는 너비를 지닌 더 짧은 입자로부터 효과적으로 분리될 수 없으므로, 입자 분리용 유동층의 적용은 주로 1에 가까운 종횡비를 갖는 입자를 분리하는데 유용하다.
미국 특허 공개 제2004/0033266호는 소위 단일(monomodal) 크기 분포의 약제학적 입자를 얻는 방법을 기술한다. 이는 의도된 입자 크기를 한정하는 메쉬 구멍(aperture) 크기를 갖는 스크린 상에 놓인 큰 응집된 입자를 초음파처리하여 달성된다. 초음파처리에 의해 응집물이 더 작은 입자로 분해된 다음 구멍을 통과하여 더 작은 구멍을 갖는 또 다른 스크린 상에 모인다. 이 방법은 정전기적 상호작용에 의해 모이는 결정 응집물에 대해 가장 바람직하게 적용된다. 이 방법은 복잡한 유형의 입자 또는 과립, 또는 1과 유의적으로 상이한 종횡비를 갖는 것에 대해서는 훨씬 덜 유리하다.
미국 특허 공개 제2005/0269433호는 건조 분말로부터 과립을 생산하는 통합된 공정을 기술한다. 공정의 초기 단계에 생산된 과립은 분쇄되고 중간체의 반-건조 상태에서 분류되는데, 이는 중간체가 스크린 또는 체를 사용하여 크기에 따라 분리되는 경우 유리하다. 그러나, 체를 통해 크기를 분리하는 것은 유동층을 사용하는 것과 유사한 문제를 안고 있어서, 입자들의 가장 작은 치수가 구멍 치수 이하이면 입자는 구멍을 통과할 수 있고, 매우 긴 입자를 제외한 모두가 결국 체를 통과하게 된다. 따라서, 체를 사용하는 방법은 중간 내지 높은 종횡비의 입자를 낮은 종횡비의 입자로부터 구별하는데 실패한다.
국제 특허 공개 제2003/032952호 출원에 기재된 바와 같은, 약물-함유 과립의 생산을 위한 일부 기존 방법들은 목적하는 크기의 구멍을 가진 스크린을 통해 약물과 적당한 결합제를 함유하는 습윤 덩어리를 압출한 다음 건조하고 제분하여 과립을 생산하고 있다. 그 후, 크기별 분리는 보통 체를 사용하여 수행된다. 체는 기계적으로 진동하도록 배열되어 긴 과립들이 체를 통과할 확률을 증가시키는 한편, 그들의 길이 방향으로 체를 통과하여 이동하도록 한다. 보통 이런 범주의 공정에서 체를 통과한 과립은 그 결과 상대적으로 폭넓은 과립 길이 분포를 가지는 것으로 관찰된다. 이러한 현상은 체질법의 상기 특성에 기인한다. 그럼에도 불구하고 이러한 분포는 일반적으로 당업자에 의해 허용될 수 있는 제약으로 간주된다. 체가 과립의 길이에 기초하여 식별할 수 없기 때문에, 분포는 효과적으로 너비 분포에 따른다. 이러한 사실은 오랜 기간 당업계에서 인식되지 못하였다.
본 발명의 첫 번째 측면에 따라, 각각 약제학적 활성 성분을 가지고 각각 예정된 축(predetermined axis) 및 동일하게 예정된 단면 프로파일을 가지며, 여기에서 과립 개수의 적어도 80%, 바람직하게는 85%, 가장 바람직하게는 90%가 2.2 미만, 바람직하게는 2.1 미만, 가장 바람직하게는 2 미만의 종횡비를 가지는 과립을 포함하는 약제학적 제제가 제공된다. 이들 퍼센트 각각은 플러스/마이너스 10% 내의 퍼센트를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서 적어도 80%는 또한 70%를 포함하는 것으로 간주된다. 이들 과립 각각은 동일한 약제학적 활성 성분을 갖는 것이 가능하다.
추가로 이들 과립은 약제학적 제제의 단일 용량의 약제학적 활성 과립 개수의 적어도 10%, 30%, 50%, 70%, 90%, 또는 100%까지도 구성하는 것이 가능하다.
상기 언급된 과립은 구형화되지 않은 것으로 간주된다.
구형화된 과립은 구체와 유사한 형상을 가지며 각이 지거나 모서리-유사 특징이 없는 것으로 간주된다. 종종, 구형화된 과립은 과립이 그 주위를 구를 수 있는 단일 축이 없거나 더 이상 단일 축이 아니기 때문에 무작위로 구른다. 구형화되지 않은 과립은 하나보다 많은 축 주위로 구르는 것이 가능하지 않을 정도로 각이 지거나 모서리-유사 특징을 나타낸다.
본 발명의 첫 번째 측면의 바람직한 실시양태에서는, 과립 개수의 적어도 80%, 바람직하게는 90%, 가장 바람직하게는 95%가 0.7 초과, 바람직하게는 0.9 초과, 가장 바람직하게는 1.0 초과의 종횡비를 가지는 과립이 제공된다. 본 발명의 첫 번째 측면의 현재의 바람직한 실시양태에서는, 중간 종횡비(median aspect ratio)가 1.0 초과, 바람직하게는 1.1 초과, 가장 바람직하게는 1.2 초과이며, 1.7 미만, 바람직하게는 1.6 미만, 가장 바람직하게는 1.5 미만인 과립이 제공된다. 본 발명의 첫 번째 측면의 바람직한 실시양태에서는, 종횡비 스팬(span) 범위가 0.9 미만, 바람직하게는 0.8 미만, 더욱 바람직하게는 0.7 미만, 훨씬 더욱 바람직하게는 0.6 미만, 가장 바람직하게는 0.5 미만인 과립이 제공된다.
상기 제공된 수치적 설명의 적어도 하나가 제제의 모든 과립에 적용되거나, 해당되는 경우 적어도 1 초과의 종횡비를 갖는 과립에 적용되는 것이 바람직하다.
각 경우에, 이러한 실시양태는 더욱 제어되고 재현가능한 용해 프로파일을 나타낼 수 있다. 즉, 용매에 투입된 후 정해진 시간 윈도우(window) 내에 과립의 많은 부분이 용해되고 이 윈도우 밖에서 과립의 적은 부분이 용해된다. 이러한 실시양태는 잘 정의된 시간 간격 후에 활성 성분의 대부분을 방출시킬 수 있으며, 따라서, 경구 투여제와 같이, 용매에 투입된 후 잘 정의된 방출이 요구되는 경우 적용하기에 특히 적합하다.
추가로, 약리학자들은 잘 정의되고 바람직하게는 좁은 종횡비 분포를 가짐으로써 추가의 가공, 운송 등이 좀더 쉽게 계획될 수 있고, 분포 꼬리 부분의 일부 매우 큰(또는 작은) 과립에 의해 야기될 수 있는 변동이 적은 것을 선호한다.
본 발명의 첫 번째 측면의 바람직한 실시양태에서는, 가장 작은 단면 치수가 0.25 mm 내지 2.5 mm, 바람직하게는 0.5 mm 내지 2 mm, 가장 바람직하게는 0.6 mm 내지 1.8 mm인 것이 제공된다. 매우 적당한 실시양태에서, 가장 작은 단면 치수는 0.95 mm로 고정된다.
이러한 실시양태는 정제, 사쉐(sachets) 및 충진된 캅셀제와 같은 경구 투여형을 포함하는 편리한 투여형의 생산에 특히 적당하다.
상기 과립에 추가하여 본 출원에 의해 예상되는 가능한 투여형은 정제, 캅셀제, 사쉐 또는 환제이다. 바람직한 투여형으로서 과립은 그 자체로 사용되거나, 캅셀제 또는 사쉐에 충진되거나, 추가로 압축되어 정제 또는 환제로 될 수도 있다.
본 출원에 포함될 수 있는 추가의 투여형은 드링크 또는 시럽, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 용액, 하이드로겔, 필름, 로젠지, 츄잉검, 구강붕해정, 함수제, 치약, 립밤, 약용 샴푸, 나노스피어 현탁액 및 마이크로스피어 정제 뿐아니라 에어로졸, 흡입기, 네블라이저, 흡연 또는 유리염기 분말형이며, 크림, 겔, 리니멘트 또는 밤, 로션, 연고, 점이제, 점안제 및 피부 패치와 같은 국소 적용을 위한 투여형이다.
추가로 포함되는 것은 예를 들어 직장내 또는 질내 사용될 수 있는 좌제이다. 이들 투여형은 모두 당업자에게 주지되어 있다.
본 발명에 따른 바람직한 투여형은 과립, 코팅 과립, 정제, 펠렛, 좌제 및 유제이다. 더욱 바람직한 것은 과립 및 정제이다.
본 발명의 가장 바람직한 실시양태는 과립 그 자체 또는 예를 들어 사쉐 또는 캅셀제에 충진된 과립, 또는 정제 또는 환제로 추가 가공된 과립이다. 본 발명의 과립은 모두, 가능한 한 투여 직전까지 늦은 시점에, 상기 언급된 투여형의 임의의 하나로 추가 가공될 수 있다.
하기에서, 본 명세서는 "과립"의 설명에 초점을 맞출 것이다. 그러나, "과립"을 지칭할 때는 언제든지, 이 용어는 당업자에게 공지된 모든 추가의 가능한 투여형, 특히 상기 언급된 것을 포함한다.
본 발명의 첫 번째 측면의 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 약제학적 활성 성분, 및 임의로 충진재, 결합제 등과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립이 제공된다.
본 발명의 과립은 약제학적 조성물로 제형화되는 임의의 가능한 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명은 특별히, 실제로 사용된 약제학적 성분과 무관하게, 생성된 과립의 개선된 성질을 제공하는 것에 관한 것이므로 실제 활성 성분의 선택에 의해 좌우되지는 않는다.
단지 예시적으로, 이러한 문맥 안에서 가능한 활성 성분은 항염증제, 항암제, 당뇨병 치료제, 고혈압 치료제와 같은 심혈관질환 치료제, 항생제, 불임치료제 및 신경변성장애 치료제 중에서 선택될 수 있다.
특히 바람직한 실시양태에서, 활성 성분은 제어된, 예를 들어, 서방성으로 전달되어야 하는 성분이다. 즉, 이러한 활성 성분을 포함하는 본 발명의 과립은 코팅된 채로, 또는 이들 과립의 적어도 다수가 코팅된 채로 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는 코팅된 과립, 특히 제어된 방식으로 방출되는 활성 성분을 포함하는 과립으로서 코팅을 포함하는 과립에 관한 것이다.
이 코팅이 약리학적으로 허용되는 코팅인 것이 더욱 바람직하고, 장용성 코팅, 연장된 방출 코팅(prolonged release coating) 또는 지연된 방출 코팅(delayed release coating)인 것이 특히 바람직하며, 이러한 모든 코팅은 당업자에게 주지되어 있다.
코팅을 포함하는 이러한 서방성 과립으로 제공될 수 있는 활성 성분의 비제한적인 예는 나테글리니드(Starlix®), 메토프롤롤(Seloken ZOK®) 및 에소메프라졸(Nexium®)로부터 선택될 수 있다.
훨씬 더 바람직하게, 본 발명은 약제학적 항염증제 성분인 성분을 포함한다. 특히 바람직한 것은 아미노살리실산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이며, 따라서 이들이 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 매우 특히 바람직한 실시양태는 아미노살리실산이 5'-아미노살리실산(5-ASA)인 것이다. 이 약제학적 산물은 종종 펜타사(PENTASA)로 지칭되며, 예를 들어, 그의 정제(500)는 500 mg의 5-ASA를 함유한다. 비의료(non-medical) 성분은 미세결정성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 포비돈 및 활석이다.
본 명세서에서 "약제학적 성분" 또는 "활성 성분"으로 지칭되는 경우 양쪽 용어는 호환적으로 사용될 수 있으며; 이들 모두 항상 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 사용에 대한 가능성을 포함한다.
이러한 실시양태는 제조, 보관 및 사용에 있어서 투여형의 온전성(integrity)를 개선하는데 유리하다.
본 발명의 첫 번째 측면의 바람직한 실시양태에서, 염증성 장 질환 치료에 적합한 약제학적 제제가 제공된다. 본 발명의 첫 번째 측면의 추가로 바람직한 실시양태에서, 궤양성 대장염, 크론병, 소화불량, 고혈압, I형 또는 II형 당뇨병, 신경변성 장애, 염증성 장애, 심혈관계 장애 또는 암 치료에 적합한 약제학적 제제가 제공된다. 상기 언급한 바와 같이, 임의의 활성 성분이 본 발명에 의해 제형화될 수 있으므로 활성 성분은 청구범위에 의해 정의된 발명 범위를 한정하지 않는다.
이러한 실시양태는 특히 유용하며, 이러한 증상에 대해 기타 통상적으로 이용되는 치료와 비교하여 개선된 성질을 나타낸다.
본 발명의 첫 번째 측면의 바람직한 실시양태에서, 과립은 정제로 압축된다. 본 발명의 첫 번째 측면의 다른 바람직한 실시양태에서, 과립은 사쉐 내부에 봉쇄된다. 본 발명의 첫 번째 측면의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 과립은 캅셀제 내부에 봉쇄된다.
본 발명의 두 번째 측면은 예정된 단면 프로파일과 예정된 축을 갖는 과립을 생산하는 단계; 종횡비에 따라 적어도 하나의 분획으로 과립을 분류하는 단계; 소정의 분획 또는 분획들에서 이들 과립을 추가로 가공하기 위하여 선별하는 단계를 포함하는 약제학적 제제의 생산 방법을 제공한다. 과립을 분류하는 단계는 과립을 길이 분리기(length separator)에 통과시킴으로써 효과적으로 수행된다.
이러한 실시양태는 구형화되지 않은 과립으로서 더욱 제어되고 재현성있는 용해 프로파일을 나타내는 과립을 생산할 수 있으므로, 경구 투여제와 같이 용매에 투입된 후 잘 정의된 방출이 요구되는 경우 적용하기에 특히 적합하다.
과립은 약제학적 제제의 단일 용량의 약제학적 활성 과립 개수의 적어도 10%, 30%, 50%, 70%, 90%, 또는 100%까지도 구성할 수 있다.
본 발명의 두 번째 측면의 바람직한 실시양태에서, 길이 분리기는 내부에 형성된 공동(cavity)을 갖는 표면을 포함하고, 표면은 예정된 통로(path)를 따르도록 배열됨으로써 소정의 공동 치수와 과립 길이 사이의 예정된 관련성을 가지는 표면 상의 과립이 떨어져서 소정의 분획으로 분류된다.
이러한 실시양태는 실험실 및 생산 스케일에서 요구되는 과립 분포를 신속하고 효과적으로 달성하기에 특히 효과적이다. 이러한 실시양태는 또한, 불연속적이기보다는 연속적인 공정을 달성할 수 있으며, 수율 및 공정 시간에 있어서 개선을 이룰 수 있다.
본 발명의 두 번째 측면의 바람직한 실시양태에서, 균질화한 습윤 덩어리를 내부에 형성된 예정된 치수의 구멍을 갖는 압출 스크린에 통과시키고; 압출된 덩어리를 분쇄하여 과립을 형성함으로써 과립을 제조하는 것이 제공된다.
이러한 실시양태는 생산 스케일로 형성하는데 편리하며, 잘 정의된 종횡비를 결정할 수 있도록 한다.
본 발명의 두 번째 측면의 바람직한 실시양태에서, 표면은 실린더이고, 예정된 통로가 실린더 축 주위를 회전하며, 소정의 분획으로 분류될 과립을 회수하기 위한 용기가 실린더 축에서 벗어나 위치한다.
이러한 실시양태는 커다란 설비 공간(footprint)을 요구하지 않고 다량의 과립에 적용할 수 있다.
본 발명의 두 번째 측면의 바람직한 실시양태에서, 실린더는 초당 1 미만의 선회(revolution)로 회전하도록 배열된다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 10 cm내지 200 cm의 내경을 갖도록 제공된다. 특히 바람직한 실시양태에서 실린더는 1 m/s 미만의 바깥(peripheral) 표면 속도로 회전하도록 배열된다.
이러한 실시양태는 특히 개선된 과립 종횡비 분포를 산출할 수 있으며, 또한 일정 수의 과립에 있어서 바람직한 종횡비 분포가 달성되는 시간을 개선할 수 있다.
본 발명의 두 번째 측면의 바람직한 실시양태에서, 표면의 공동은 각각 예정된 치수를 갖는 단일 과립의 호스팅(hosting)에 적합하다.
이러한 실시양태는 잘 정의된 과립 분획을 특히 효과적으로 추출할 수 있다.
본 발명의 두 번째 측면의 바람직한 실시양태에서, 추가 가공용으로 선별되지 않은 과립은 추가로 다시 분쇄되고 이어서 추가로 다시 그들의 종횡비에 따라 분류된다. 본 발명의 두 번째 측면의 특히 바람직한 실시양태에서, 추가 가공용으로 선별되지 않은 과립은 분류의 초기 단계에서 과립을 분류한 것과 동일한 공정으로 추가로 다시 분류된다.
이러한 실시양태에 의해 폐기물의 감소 및 가용 수율의 개선이 가능해지며, 특히 바람직한 실시양태에 의해 장치 공간의 유의한 증가 없이 이와 같은 수율의 개선이 가능해진다.
본 발명의 세 번째 측면에 따라, 약제학적 제제의 생산 방법에서의 길이 분리기의 용도(use)가 제공되며, 여기에서 용도는 각각 예정된 축(axis) 및 동일하게 예정된 단면 프로파일을 가지며 적어도 다수가 약제학적 활성 성분을 가지는 과립의 선별 중에 이루어진다. 바람직하게, 각각의 과립은 약제학적 활성 성분을 가지며, 훨씬 더 바람직하게 약제학적 활성 성분은 각각의 과립에 대해 동일하다. 과립은 구형화되지 않은 과립이다. 바람직한 실시양태에서, 약제학적 제제를 생산하는 방법은 약제학적 활성 성분이 예정된 속도로 방출되게끔 선별된 과립에 코팅을 도포하는 것을 포함한다. 바람직하게, 길이 분리기는 내부에 형성되고, 동일하게 예비 성형된(preshaped) 다수의 공동을 가지는 표면을 포함한다. 각각의 공동은 단일 과립을 호스팅하기에 적합하다. 표면은 예정된 통로를 따르도록 배열되어, 처음에 공동 안에 보관된 과립이 예정된 통로를 따라 존재하는 위치에서 공동 밖으로 떨어진다. 그 위치는 각각의 과립 길이에 의존한다. 이 특별한 길이 분리기의 사용에 의해 예정된 길이보다 더 짧은 길이를 갖는 과립을 분리하는 효율적이고도 간단한 방법이 제공된다. 선별된 과립이 더 작은 과립으로 더 이상 부서지지 않도록 예정된 길이를 설정하는 것도 가능하다. 따라서, 과립의 총 표면적이 추가 가공중에 유의적으로 변경되지 않는다는 점에서 이는 안정하다. 이를 기초로 하여, 코팅이 예정된 두께를 가지며 약제학적 활성 성분의 방출 속도가 정확하게 제어될 수 있도록, 선별된 과립의 큰 배치(batch)에 코팅을 도포하는 것도 가능하다.
선별된 과립은 단일 용량의 약제학적 제제의 약제학적 활성 과립 개수의 적어도 10%, 30%, 50%, 70%, 90%, 또는 100%까지도 구성할 수 있다
청구된 발명을 더 잘 설명하기 위하여, 그리고 청구된 발명이 어떻게 수행되어 효과를 나타내는지 보여주기 위하여, 예시적으로 첨부된 도면을 참조하며, 그 내용을 하기 단락들에 기재하였다.
도 1은 a) (단면에서의) 작업 원리; b) a)에 나타낸 분리기의 확대된 단면; 및 c) 선별된 과립을 받는 상부 정지 부분과 선별된 과립을 출구 방향으로 운반하는 약간 경사진 하부 진동 부분을 포함하는 홈통(trough) 형태의 회수기를 나타내는 실시예를 보여주는 길이 분리기의 도식적인 예시이다.
도 2는 하기 나타낸 측정 프로토콜에 따라, 코팅되지 않은 5-ASA 과립의 2개 배치의 계수를 통한 과립 길이 분포를 나타낸다(좌 축: 상대적 분포; 우 축: 누적 분포).
도 3은 각각 a) 1500 ㎛ 직경(PTD-X05-255 = 실린더 분획; PTD-X05-254 = 홈통 분획); b) 1750　㎛ 직경(PTD-X05-257 = 실린더 분획; PTD-X05-256 = 홈통 분획); 및 c) 2000　㎛ 직경(PTD-X05-259 = 실린더 분획; PTD-X05-258 = 홈통 분획)의 공동을 지닌 실린더를 포함하는 공동화된(cavitied) 실린더 분리기에서 분리된 5-ASA 과립의 과립 길이 분포를 설명한다(좌 축: 상대적 분포; 우 축: 누적 분포).
도 4는 공동화된 실린더 분리기를 사용하여 분류된 과립의 사진을 보여주며, 여기에서 (a)는 홈통 분획이고 (b)는 회전 실린더 분획이다.
도 5는 a) 현행(current) 생산; 및 b) 공동 크기가 2000 ㎛이고 눈물방울 형상의 공동을 지니는 실린더를 사용한 공동화된 실린더 분리기에 의해 얻어진 과립에 대한 과립 길이 분포를 보여준다(좌 축: 상대적 분포; 우 축: 누적 분포). 도 5a에서, 실선은 코팅 전의 과립 길이 분포를 나타내고; 파선(dashed line)은 코팅 후의 과립 길이 분포를 나타낸다. 도 5b에서, 파선은 코팅 전의 과립 길이 분포를 나타내고; 실선은 코팅 후의 과립 길이 분포를 나타낸다. 수직 점선은 과립의 예시적인 목적 최대 크기 2000 ㎛를 표시한다.
도 6a는 코팅된 과립의 비교 시료("펜타사 정제 과립")와 본 발명에 따라 분류되고 코팅되어 제조된 과립 시료("펜타사 95% 사쉐")의 90분 용해 데이터 분포를 비교하는 확률 플롯이다.
도 6b는 "F-테스트"를 사용하여, 도 6a에 나타낸 분포 데이터의 통계적 유의성을 나타낸 것이다.
도 7은 펜타사 조성물의 분획화된 과립 시료와 분획화되지 않은 과립 시료의 종횡비 분포를 실시예 5의 과립에 대한 비교 데이터와 함께 보여준다.
본 발명의 이점에 대한 임의의 특별한 이론 또는 설명에 구속됨이 없이, 본 발명의 과정 중에, 약제학적 활성 성분을 포함하는 과립이 코팅 공정 중에, 특히 과립이 비교적 큰 종횡비를 갖는 경우 부서지는 경향이 있음이 관찰되었다. 종횡비가 큰, 긴 막대 형상의 과립이 추가의 가공 중에 길이 방향을 가로질러 부서질 수 있다는 점을 당업자는 쉽게 예상할 수 있다. 이러한 거동은 기하 형태, 특히 종횡비의 특징이지만, 단, 과립의 주된 치수는 과립의 미세구조보다 훨씬 더 크다. 한편, 짧은 과립(종횡비가 1 미만)은 가공 중에 모서리 및 외관이 마모되어 약간 더 구형의 형태로 되는 경향이 있다. 그러나, 더 많은 방향으로 구르는 것이 가능해지거나 우위의 예정된 축 및/또는 단면이 인식될 수 없는 상태에 과립이 도달할 수 없기 때문에, 마멸(attrition)이라고도 부르는 이러한 마모는 구형화의 형태로 간주되지 않는다. 과립은 여전히 모서리와 유사한 특징을 지닌다. 일부 저자는 종횡비를 가장 짧은 치수에 대한 가장 긴 치수의 비율 또는 가장 긴 치수에 대한 가장 짧은 치수의 비율로서 정의하지만, 예정된 축(예를 들어, 압출 축)을 가지며 단면(예를 들어, 압출 단면)이 한정된 압출 과립에 관하여 논의하는 경우, 예정된 축, 즉, 압출 축에 따른 과립 길이를 가장 작은 단면 치수(원형 단면을 갖는 입자의 경우 직경)로 나눈 것에 의거하여 종횡비를 정의하는 것이 가장 유용하다. 본 출원에서, 본 발명자들은 이 정의를 사용하는데, 왜냐하면 파쇄 특성에 가장 큰 영향을 미치는 것으로 생각되는 것이 이들 치수 사이의 비율이기 때문이다. 그러나, 본 발명은 압출된 과립은 물론이고 임의의 유사하게 형성된 과립에 대해서도 적용된다.
보통, 압출된 과립 및 유사하게 형성된 과립은 인식가능한 축, 예를 들어, 회전 또는 거울 대칭 축을 가지며, 이 축을 따라 축에 수직인 단면은 실질적으로 유사하고, 부서진 모퉁이 또는 제조 공정에 있어서의 약간의 변형 또는 하나 또는 양쪽 말단을 향한 과립의 약간의 테이퍼링(tapering)까지도 금지시킨다. 이것은 보통 압출된 과립 내의 압출 축이다. 임의의 유사한 벌크 과립에서, 이는 축에 수직인 우세한 단면 프로파일이 다른 과립의 그것과 실질적으로 유사한, 축으로 정의될 수도 있다. 따라서, 과립이 그러한 축을 따라 개별적으로 길이가 변화할 수 있지만, 그들 모두는 그것에 수직이고 실질적으로 유사한 단면을 나타낸다.
용어 "유사하게 형성된 과립"은 비록 이들 과립이 압출과 상이한 공정에 의해 형성되기는 하지만, 예정된 축 및 동일하고 예정된 단면 프로파일에 있어서 압출된 과립의 특성을 갖는 과립을 포함한다. 예를 들어 성형(moulding) 기술은 긴 과립에 예정된 축 및 예정된 단면 프로파일을 부여할 수 있으며, 긴 과립은 생산된 후에 압출된 과립과 동일한 방식으로 더 짧은 과립으로 분쇄될 수 있다.
용어 "예정된 축"은 과립이 형성되기 전에라도 형성되는 과립에 부여된 축을 지칭할 수 있다. 축은 과립으로 분쇄되기 전에 긴 섬유-유사 물질을 형성하기 위해 사용되는 장치에 의해 결정된다는 점에서 예정된다. 따라서 예정된 축은 과립화 공정에서 형성하고자 하는 과립이 형성되기 전에 과립 위에 부여된 축으로 정의될 수 있다. 주형(mold)은 또한 과립의 실질적인 형성 전에 과립 위에 축을 부여한다.
유사한 관점으로 용어 "예정된 단면 프로파일"을 해석할 수 있다. 이는 긴 섬유-유사 물질을 형성하기 위해 사용되는 장치에 의해 과립화 공정에서 형성되기 전에 과립에 부여되며, 그 결과 물질의 분쇄에 의해 과립이 생성된다.
구형화 공정에 적용된 과립이 예정된 단편 프로파일을 갖는 과립이 (더 이상) 아니라는 것은 명백하다.
예정된 축 및 동일하게 예정된 단면 프로파일을 갖는 과립을 예정된 축 및 그 축에 수직이며 축을 따라 축 방향으로 분리된 적어도 3개의 위치에 동일하게 예정된 단면 프로파일을 갖는 과립으로 간주하는 것은 본 출원의 일반적 교시를 고려함에 있어서 특히 유용하다. 이러한 정의를 채용하면 본 발명의 이점을 달성할 수 있는 한편, 사소한 왜곡 및 불규칙성을 갖는 과립이 본 발명의 범주에 속하는 것을 보장하고 실질적으로 구형이거나 불규칙한 과립이 정의로부터 배제되는 것을 보장한다.
상기 정의된 종횡비가 크면, 과립은 막대, 프리즘 또는 원통형 유형 기하 형태를 가지며, 힘이 가해지면 축을 따라 일정 위치에서 과립을 부러뜨려 길이를 줄이지만 실질적으로 그의 단면에는 영향을 주지 않는 것으로 생각된다. 한편, 상기 정의된 종횡비가 작은 경우 힘이 가해지면 과립을 마모시키거나 으깨서 단면을 변형시키는 것으로 생각된다. 상기 정의된 종횡비가 1에 가깝거나 1보다 작으면, 가해진 힘이 이 축을 따라 과립을 파쇄할 확률은 낮거나 최소일 것으로 생각되며, 마모 및 으깸이 우세한 파쇄 방식이 될 수 있다.
따라서, 상기 언급된 종횡비의 정의는 본 발명의 특징을 파악하고 그의 거동을 이해하는데 매우 유용하다고 생각되며, 또한 1 미만의 종횡비와 완전히 일치하는데, 이는 덜 유용한 다른 종횡비 정의에서는 한정되지 않는다. 그러나, 길이가 가장 큰 단면 치수보다 더 긴 경우, 이 종횡비 정의는 가장 큰 치수를 가장 작은 치수로 나눈다는 대안적인 정의와 동일하게 된다.
한편, 코팅 중 과립의 분쇄는 코팅될 전체 표면을 증가시킨다. 따라서, 특정 코팅 두께를 달성하기 위해 계산된 일정량의 코팅 액체가 사용되면, 생성된 코팅 두께가 줄어든다. 한편, 과립의 분쇄가 코팅 공정의 마지막에 발생하면, 새로 생성된 과립 표면은 소량 코팅되거나 코팅되지 않으며, 이에 따라 과립의 전체적인 용해 특성은 코팅 액체의 양을 계산한 목적으로부터 벗어나게 된다. 게다가, 새로 생성된 표면에 더 적은 양의 코팅이 입혀진 일부 과립은 좀더 신속하게 용해되기 때문에 이들 과립이 다른 것들에 앞서 잘 용해된다는 점에서 용해 프로파일은 더 빨라지고 잘 정의되지 않을 것이다. 경구 투여형에서 이러한 과립은 바람직하지 않을 정도로 초기에, 예를 들어, 소장보다는 위장에서 활성 성분을 방출할 수 있다. 그 결과, 과립의 좀더 균일한 코팅을 달성하기 위하여 코팅 공정에서 일정 길이를 초과하는 과립을 제외시키는 것이 바람직하다는 결론이 얻어졌다.
따라서, 잘 정의된 길이 분포를 갖는 과립, 특히 코팅을 포함한 추가의 가공 중에 과립이 파쇄되도록 하는 종횡비를 갖는 과립이 과립의 길이 분포에서 강력하게 배제된 과립이 당업계에 요구되고 있다. 또한, 과립의 잘 정의된 길이 분포, 및 이에 따라 활성 성분에 대해 잘 정의된 용해 및 방출 프로파일이 얻어질 수 있도록 약제학적 조성물에 사용할 과립을 그들의 길이에 따라 분리하기 위한 방법 및 장치에 대한 상응하는 요구가 존재한다.
본 발명의 실시양태는 목적하는 약제학적 활성 성분 또는 여러 가지 활성 성분의 조합까지도 포함하는 과립을 생산하기 위한 약제학적 분야에서의 용도이다.
본 발명의 출발 물질로 사용되는 과립은 적합하게는 공통적인 단면 프로파일을 가진다. 3차원 형상은 원통형, 타원형 또는 목적하는 임의의 다른 형상, 예를 들어, 삼각형, 직사각형 또는 기타 다각형 프리즘일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서 형상은 원통형, 즉, 각 과립의 길이에 따른 직경이 임의의 다른 과립의 직경과 본질적으로 동일한 것이다. 따라서, 길이 치수만이 변화한다. 그러나, 본 발명은 또한, 과립에 있어서 각종 프로파일 기하 형태를 갖는 혼합물, 예를 들어 원형 및 육각형의 다면적인 과립 혼합물에 적용가능하다.
과립은 압출에 의해 적절하게 생산된다. 압출기는 0.6 내지 1.8 mm, 바람직하게는 0.9 mm 직경의 다수의 구멍을 갖는 스크린을 포함한다. 스크린의 두께는 0.9 내지 2.0 mm이고; 바람직하게는 스크린의 두께가 1.5 mm이다. 예를 들어 원통형 과립을 생산하기 위한 원형 구멍 또는 삼각형의 다면적 과립을 위한 삼각형 구멍과 같이, 압출된 과립에 목적하는 단면 프로파일을 부여하는 기하 형태로 구멍을 배열한다. 각각의 구멍은 임의의 기타 구멍과 비교하여 스크린을 통해 동일한 단면을 가질 수 있거나 양쪽 방향으로 테이퍼링 된다. 바람직하게는, 구멍이 테이퍼링되고, 각각의 구멍은 스크린의 출구 방면 단면에 비해 더 큰 스크린의 입구 방면 단면을 가지며, 바람직한 출구 직경은 0.9 mm이고 바람직한 입구 직경은 0.95 mm이다.
압출 후 과립을 적당한 디바이스에서 건조시킬 수 있다. 유리한 건조 디바이스는 유동층이다. 그러나, 오븐 건조, 예를 들어 적외선, 자외선 또는 마이크로파에 의한 조사, 및 동결건조와 같이, 당업자에게 공지된 다른 가능한 방법도 사용될 수 있다.
유동층이 사용되는 경우, 유동층에서의 체류 시간이 약 2시간이 되도록 고안할 수 있다. 그러나, 과립의 치수 및 조성에 따라 더 짧거나 더 긴 시간도 고려된다.
일부 경우에 유동층은 두 부분으로 나뉜다. 제1 부분에서 과립이 표면에서 건조되어 그들이 서로 점착되는 것을 피한다. 이 부분에서 과립의 무작위 혼합이 이루어진다. 유동층의 제2 부분에서 마지막 건조가 이루어지며, 유동층의 바닥 판 내의 적당한 구멍 패턴에 의해 유동층을 통해 과립이 유도된다.
과립이 건조되면 이들은 유동층으로부터 방출되며 분쇄기로 이동하여 과립의 길이를 감소시킬 수 있다. 제분 공정은 바람직하게는 원뿔형 밀을 사용하여 수행되지만, 기타 유형의 밀, 예를 들어 비드 밀, 제트 밀, 블렌더 또는 수동 분쇄기를 사용할 수 있다. 제분 공정에서는 소량의 분광(fine)이 생성될 수 있고, 이는 과립이 본 발명에 따라 처리될 준비가 되기 전에 체질을 통해 제거될 수 있다. 그러나, 본 발명은 제분 공정 없이도 실현될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 과립의 생산에 사용된 습윤 덩어리는 다른 요인 중에서도 특이적 약제학적 활성 성분 및 약제학적 제형에 따라 임의의 적당한 공정에 의해 제조될 수 있다. 습윤 덩어리의 정확한 조성에 따라 압출 파라미터 및 임의의 건조 단계가 결정되며; 적당한 파라미터의 선택은 당업자의 능력 범위 안에 있다.
또한, 섬유-유사 물질로 압출되는 습윤 덩어리를 이러한 섬유의 더 짧은 단편으로 잘라서 이 방법으로 생산되는 과립 대부분의 길이에 영향을 주거나 길이를 고정시키는 것까지도 생각할 수 있다. 그 결과, 잘 정의된 좁은 피크의 더욱 균일한 길이 분포가 얻어질 수 있다. 그 후, 요구되는 길이 분포를 갖는 과립의 선별이 품질 관리의 형태로 적용될 수 있다.
청구된 발명의 실시양태가 되는 과립에 도달하기 위하여, 요구되는 길이 분포를 갖는 과립을 선별하는 방법이 어떤 경우에도 바람직하게 사용된다.
이러한 방법의 한 실시양태에서는 과립을 분류하기 위한 길이 분리기가 사용되며, 이는 다수의 예비-성형된 공동이 제공된 표면을 포함하며, 공동 각각은 과립중의 하나를 호스팅하기에 적합하다. 이러한 표면은 공동화된 표면이라고 불릴 수 있다. 표면은 예정된 통로를 따르도록 배열되어, 각 공동으로부터 내부에 호스트된 과립이 통로를 따라 존재하는 드롭아웃 지점(drop-out position)에서 떨어진다. 각각의 드롭아웃 지점은 각 공동 안에 호스트된 과립의 가장 긴 치수에 의해 결정된다.
길이 분리기는 적어도 하나의 예정된 드롭아웃 지점으로부터 과립을 회수하기 위한 회수기를 추가로 포함한다. 이러한 길이 분리기의 실시양태는 다수의 공동, 예를 들어 공동의 배열을 가지는 내부 표면상에 본래 수평적으로 배향된 축을 가지는 회전가능한 실린더를 포함한다.
용어 "본래 수평적으로"는 회전 실린더가, 예를 들어 실린더가 수평 지점에 대해 1-15도, 적합하게는 2-6도 경사질 수 있는 것과 같이, 약간 경사진 실시양태도 포함한다. 경사는 보통 출구 방향으로 지기 때문에 길이 분리기에서 처리된 입자는 입구에서 출구 방향으로 이동함에 있어 중력의 도움을 받는다. 다른 배열에서는 분리기 내의 체류 시간을 최대화하기 위하여 입구 말단보다 더 높은 출구를 지닌 역 배열도 가능하다.
길이 분리기의 이런 실시양태가 매우 실용적이기는 하지만, 다른 실시양태도 가능하다. 예를 들어, 예비 성형된 공동이 제공된 표면이 컨베이어 벨트의 일부이고/이거나 공동이 실린더 외부 표면에 제공되는 것이 가능하다. 다른 균등한 배열의 작업 원리, 및 이들이 어떻게 효과적인 방식으로 설계될 수 있는 가는 본 발명의 당업자에게 명확할 것이다.
도 1a는 예시적인 길이 분리기(13)의 도식을 나타낸다. 길이 분리기(13)는, 바람직하게는 그의 전체 둘레에서, 내부에 공동(2)이 제공된 외피(1) 또는 실린더를 포함한다. 화살표는 회전 방향을 나타낸다. 실린더(1) 내부에 홈통(3)이 적어도 회수기의 일부로서 제공된다. 실린더가 회전할 때, 일정 컷-오프 수치 밑의 과립은 홈통에서 방출된다. 도 1b는 도 1a에 나타낸 장치의 세부설명이다. 과립(4)은 일정 컷-오프 수치 밑의 길이를 가지므로 홈통(3)에 의해 수용되는 반면, 과립(5)의 길이는 컷-오프 수치보다 크므로 공동화된 실린더에 잔류한다.
실린더의 내부 표면에 있는 공동은 정렬되어 제공된다. 공동은 패턴으로 또는 무작위로 제공될 수 있으며 공동은 보통 실질적으로 평평하게 분포된다. 적합하게는, 공동이 필수적으로 실린더의 전체 둘레에 제공된다. 효율적인 분리를 위하여, 필수적으로 실린더의 전체 길이를 따라, 예를 들어 길이의 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 가장 바람직하게는 적어도 85%를 따라 공동이 제공된다.
공동의 형상은 임의의 기하학적 형태, 예를 들어 원통형, 눈물 방울형, 반구체형, 박스형, 다면체형 등일 수 있다. 특정 실시양태에서, 공동은 원통형이어서 공동 실린더의 중심축이 회전 실린더의 회전 축 쪽으로 향한다. 바람직한 실시양태에서 비대칭 또는 "눈물-방울" 공동이 제공될 수 있다. 이와 같은 공동의 "눈물-방울" 부분에서 공동의 이동 방향에 대한 공동의 선두 부분은 상대적으로 얕다. 공동의 뒤따르는 부분은 상대적으로 깊고, 공동의 더 깊은 부분은 공동의 뒤따르는 부분에 있다.
일부 구성에서, 축방향 길이로 상대적으로 옮겨진 실린더의 상이한 원통형 부분은 다양한 길이의 분획을 적출하기 위하여 상이하게 제조되고/되거나 치수화된 공동을 가질 수 있으며, 선별 기준에 따라 임의의 특정 축 부분에서 상이한 공동의 조합이 고려될 수도 있다. 공동은 다양한 방법에 의해 제조되어 목적하는 기하학적 형상을 제공할 수 있다. 따라서, 표면의 엠보싱, 밀링, 드릴링 등에 의해 공동을 제조할 수 있다. 공동은 인덴트(indent)일 수 있으며, 이 경우에 표면은 인덴트 모양의 표면으로 지칭될 수 있다.
다수의 예비 성형된 공동과 함께 제공된 표면은 바람직하게는 스테인리스강이다. 이는 표면이 세정될 수 있고, 제약 산업에서 표면의 사용에 요구되는 표준에 맞춰 준비될 수 있는 점에서 유리하다. 또한, 표면의 국소 변형에 의해 공동이 형성될 수 있으며; 스테인리스강 실린더 내의 엠보싱(또는 딥드로잉)에 의해 공동을 형성하는 것이 가능하다. 그러한 표면을 가지는 길이 분리기를 사용하여 약제학적 활성 성분의 과립이 처리되는 경우 그러한 공동은 특별히 유리하며, 공동이 모서리 없는 매끄러운 표면을 가지기 때문에(예를 들어, 드릴링에 의해 형성된 공동과는 반대로) 과립은 공동 내에 잘 박히지 않고 따라서 쉽게 파손되지 않는다.
공동의 기하학적 형상은 목적하는 분리 프로파일, 따라서 얻어지는 과립 길이의 분포에 좌우된다. 한 구성에서, 다수의 예비 성형된 공동과 함께 제공된 표면이 실린더의 일부인 경우, 공동은 표면에 평행하게 0.5 내지 3 mm 범위의 가장 긴 치수를 갖는다. 공동이 원통형인 경우, 이 가장 긴 치수는 직경에 해당한다. 바람직한 구성에서, 직경은 1 내지 3 mm, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 2.5 mm이다. 직경은 소위 컷-오프 수치, 즉, 당해 수치보다 더 큰 입자가 제외되는 수치의 결정에 중요한 파라미터이다. 한 구성에서, 표면이 예정된 통로를 따라가는 방향을 따라 공동이 테이퍼링된다. 과립이 공동 내에서 봉쇄되는 것을 방지하기 위하여 후자 구성이 특히 적합하다. 공동의 효율을 최적화하기 위하여 조정될 수 있는 다른 변수는 공동의 깊이와 구부러진 공동 모서리의 경사도를 포함한다.
특정 물질에 발휘된 원심력이 중력과 비교하여 현저하지 않은 조건에서 길이 분리기는 유리하게 작동한다. 길이 분리기(단위 m)의 유리한 실시양태에서, 원심 가속도는 ω2r로부터 계산될 수 있으며, 여기에서 ω는 회전 속도(단위 s-1)를 나타내고 r은 예정된 통로의 반지름을 나타낸다. 가속도는 9.81 m/s2의 값을 갖는 중력 가속도 g와 직접 비교할 수 있다. 따라서, 약 30 rpm으로 회전하는 400 mm 직경의 길이 분리기의 경우, 실린더 내의 과립에 작용하는 원심 가속도는 약 0.05 m/s2이 될 것이며, 이는 중력으로 인한 가속도보다 상당히 작다.
공동을 갖는 길이 분리기의 표면이 원통형인 구성에서, 실린더 직경은 보통 10 cm 내지 100 cm 범위이다. 직경은 특정 실시양태, 예를 들어 저밀도 과립이 가공되는 경우에 더 클 수 있다. 그러나, 일반적으로, 시간당 처리되는 과립의 양(kg)의 관점에서 목적하는 생산성을 얻기 위하여 직경은 25 내지 90 cm, 적합하게는 40 내지 70 cm 범위에서 선택된다. 실린더 길이는 목적하는 용량에 따라 선택될 수 있다. 일반적으로, 길이는 10 cm 내지 200 cm, 적합하게는 100 내지 200 cm, 바람직하게는 130 내지 160 cm 범위이다. 길이와 직경의 통상의 관계는 0.5:1 내지 5:1이고; 본 발명의 바람직한 구성에서는 1:1 내지 3:1이다. 본 발명의 특히 바람직한 구성에서 분리기의 직경은 약 60 cm이고 길이는 약 150 cm이다.
공동과 함께 회전가능한 원통형 표면이 제공되는 구성의 경우, 회전 속도는 일반적으로 충분한 생산성을 얻도록 선택된다. 일반적으로, 1/2g, 바람직하게는 1/10g, 더욱 바람직하게는 1/100g 아래의 원심 가속도를 얻을 수 있도록 회전 속도와 직경을 선택한다. 특정 구성에서, 본래 수평적으로 회전하는 실린더의 직경은 10 cm 내지 200 cm이고 회전 속도는 10 내지 100 rpm (분당 선회), 바람직하게는 20 내지 50 rpm, 가장 바람직하게는 25 내지 40 rpm의 범위에서 선택될 수 있다.
본래 수평적으로-배향된 실린더가 회전할 때 공동으로부터 방출된 과립은 임의의 적당한 수단에 의해 재생(recover)될 수 있다. 한 실시양태에서, 길이 분리기는 회수기로서 실린더 내에 위치한 홈통을 포함하며, 상기 홈통은 예정된 드롭아웃 지점, 즉, 과립이 수용되어 있는 공동의 특정 높이(elevation)에서 방출된 과립을 받을 수 있다. 일반적으로 홈통은 길이 분리기의 전체 길이에 걸쳐 뻗어있다. 실린더의 축에서 멀리 홈통을 위치시키는 것은 특정 길이 분포를 회수하는데 특별히 적합할 수 있으며; 홈통의 위치 및 치수는 얻어지는 분포를 조율하기 위해 당업자에 의해 쉽게 조정될 수 있다.
회수 후에, 선별된 과립을 추가의 처리를 위해 출구로 이동시킬 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 과립은 홈통에서 재생된 후에 슈트(chute) 내에서 이송된다. 슈트는 출구와 연결되어 있다. 슈트는 약간 경사지고/지거나 진동하여 선별된 과립이 출구 쪽으로 이동하는 것을 보조한다. 슈트는 홈통의 일부일 수 있거나 분리되어 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 홈통은 선별된 과립을 받는 상부 정지 부분과 선별된 과립을 출구 방향으로 운반하는 약간 경사진 하부 진동 부분을 포함한다. 상부 정지 및 하부 진동 부분의 분리에 의해 장치를 수리하는 것이 용이해진다. 선별된 과립의 이송을 위한 다른 수단으로는 스크루(screw) 컨베이어를 들 수 있다.
도 1c는 본 발명의 방법의 한 실시양태에서 사용될 수 있는 특정 길이 분리기의 개관을 보여준다. 길이 분리기는 공동과 함께 제공된 내부 표면에 회전가능한 실린더(1)를 포함한다. 실린더(1)는 전기 모터(보이지 않음)에 의해 일정한 속도로 회전한다. 실린더 내에 홈통이 위치한다. 홈통은 선별된 과립을 받기 위한 상부 정지 홈통(6)과 약간 경사진 하부 진동 컨베이어(7)로 구성된다. 선별된 과립(크기 내 분획으로 명명함)은 홈통의 하부 진동 컨베이어(7)에서 출구(8) 쪽으로 운반된다. 출구(8)에서 방출된 과립은 운송기(9)가 받는다. 운송기(9)에 의해 수령된 입자는 저장 용기(보이지 않음)로 운송된다. 회전 실린더 내에 남은 과립(특대 분획으로 명명함)은 운송기(10)로 방출되어 저장 용기로 운반된다.
홈통의 상부 정지 홈통(6)은 베어링을 사용하여 회전가능한 회전축(11) 위에 탑재된다. 홈통의 하부 진동 컨베이어(7)는 버튼과 함께 제공된 디스크의 회전에 의해 축 방향으로 진동한다. 홈통의 하부 홈통(6)은 진동하는 컨베이어를 잡기 위한 플레이트 스프링(12)를 통해 회전축(11) 위에 유연하게 탑재된다.
특대 분획은 길이 분리기에서 추가의 처리를 위해 재순환될 수 있다. 재순환 단계는 더 긴 입자들이 제분에 의해 분쇄되고 단계 b)에 따른 처리의 되풀이를 위해 복귀되는 것을 포함할 수 있다. 재순환용 과립은 원뿔형 밀 또는 유사한 수단에 의해 제분될 수 있다.
본 발명의 실시양태가 되고 본 발명에 따른 방법의 실시양태에 의해 얻어질 수 있는 과립은 일반적으로 균등한 출발 과립형 물질의 단순한 체질에 의해 얻을 수 있는 것보다 더 좁은 과립 길이 분포를 가진다. 과립 크기 분포 및 그의 기술(descriptive) 통계는 하기 "실시예 2"에서 설명한 "과립 길이 분포의 결정"에 따라 결정된다. 이러한 방법은 코팅된 입자와 코팅되지 않은 입자에 모두 적용될 수 있다.
과립화로부터 과립의 선별에 이르는 임의의 가공 단계 중에, 작은 분광이 마찰 관련 마멸 공정에 의해 생산될 수 있다. 그러나, 이는 과립의 전체적인 형상을 변화시키지 못하며 명백히 구형화의 형태는 아니다.
선별된 과립은 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 선별 단계 후에 선별된 과립 위에 약제학적으로 허용되는 코팅 물질을 적용하는 단계를 수행한다.
약제학적 활성 성분에 추가하여, 과립은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 결합제 또는 충진재 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 적당한 결합제는 아카시아, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 포비돈, 수크로오스, 전분 또는 이들의 임의 혼합물을 포함한다. 포비돈(폴리비닐 피롤리돈, PVP)이 결합제로서 바람직하다. 결합제는 과립의 1 내지 10, 또는 2 내지 8, 또는 3 내지 7, 또는 4 내지 6, 또는 5중량%의 총량으로 사용될 수 있다. 적당한 충진재는 그중에서도 특히 미세결정성 셀룰로오스를 포함한다. 충진재는 과립의 10 내지 70, 또는 20 내지 60, 또는 40 내지 50, 또는 50중량%의 총량으로 사용될 수 있다.
가능한 추가의 부형제 뿐아니라 결합제 및 충진재 모두 당업자에게 주지되어 있으며 일상적인 방식으로 선택될 수 있다.
과립은 공정에 적용가능한 임의의 코팅 디바이스에서 코팅될 수 있다. 당업자는 예를 들어 유동층 시스템, 예를 들어 쿠겔(Kugel) 코팅기와 같이, 본 발명의 방법에 어느 디바이스가 적당할 것인지 쉽게 알 것이다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 용액으로서 선별된 과립에 도포되며, 선별된 과립의 코팅은 용매의 증발에 의해 제공된다. 과립은 중합체 용의 적당한 용매, 바람직하게는 아세톤과 같은 유기 용매에 용해된 중합체에 의해 바람직하게 코팅된다. 코팅용으로 선별된 과립은 더 짧은 과립으로 추가 분쇄되지 않을 것이므로, 과립에 작용된 힘이 상대적으로 센 코팅기를 사용하는 것이 가능하며 이에 따라 비교적 짧은 시간 내에 코팅이 이루어질 수 있다.
과립에 도포되어야 하는 중합체의 양을 결정할 수 있기 위하여, 표면적을 측정하거나 동일한 방식으로 생산되고 선별된 과립에 대해 수행된 기존 측정치에 기초하여 알아낸다.
임의 유형의 측정이 대체로 적합하다. 그러나, 보통 측정은 선별된 과립의 대표적이고 통계적으로 관련 있는 시료의 이미지 분석에 기초한다. 이미지 분석은 하기에서 추가로 언급될 것이다. 표면적당 중합체 양과 용해 속도 프로파일 사이의 공지 상관관계에 기초하여 결정된 과립의 표면적으로부터 필요한 중합체의 양이 예측될 수 있다.
코팅 중합체의 선택은 그중에서도 특히 목적하는 방출 패턴, 예를 들어, 지연된(delayed) 방출 또는 연장된(extended) 방출에 의존한다. 약제학적 활성 성분의 방출을 연장하는 방출-변경용 코팅제는 에틸 셀룰로오스, 카나우바 왁스, 쉘락 또는 그의 혼합물을 포함한다. 장용성 또는 지연된 방출 코팅제는 유드라짓, 예를 들어, 유드라짓 L 100 또는 유드라짓 NE 40 D의 형태로 상업적으로 이용가능한 폴리메타크릴레이트를 포함한다. 연장된 방출 패턴을 목적으로 하는 경우, 에틸 셀룰로오스가 가장 바람직한 코팅제이다.
1988년에 공개된 논문("Drug Development and Industrial Pharmacy", 14(15-17), 2285-2297, by G. Ragnarsson and M.O. Johansson)에 의해 더 작은 과립(즉, 부피당 표면적이 큰 과립)은 소정의 코팅 두께에 있어서 더 큰 과립(즉, 부피당 표면적이 더 작은 과립)에 비해 더 빠른 방출 속도를 나타낸다는 사실이 동일한 코팅 두께의 경우에 입증되었다. 즉, 더 작은 과립이 더 큰 과립과 동일한 방출 속도를 나타낸다면, 더 작은 과립에 도포된 코팅이 더 두꺼워서 방출 속도가 이들 입자 각각에 대해 동일할 수 있다는 것이다. 이는 매우 균일한 과립 크기 분포의 중요성, 특히 과립이 원통형과 유사하고 동일한 단면 프로파일 및 치수를 갖는 경우에 좁은 종횡비 분포의 중요성을 강조한다. 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된 상기 논문과 문헌(International Journal of Pharmaceutics, 63 (1990) 189-199, M. Eriksson, C. Nystroem and G. Alderborn)의 식견에 기초하여, 당업자는 특정 방출 속도를 얻기 위하여 소정의 표면적에 얼마나 많은 코팅이 필요할 것인지를 정할 수 있을 것이다. 따라서, 이들 과립의 수가 알려져 있고 종횡비 분포가 알려져 있다면 정확한 양의 두께가 쉽게 계산될 수 있다. 필요하다면, 일상의 실험에 의해 적용된 파라미터의 정확도를 입증할 수 있다. 최적에 미치지 못하는 상황에서, 코팅의 최적 양을 정하기 위한 적합한 교정 측정법을 발견하는 것도 당해 분야의 개발자의 표준 능력 범위 내에 있는 업무이다.
본 발명의 실시양태에 따른 코팅된 과립의 과립 크기 분포는 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 코팅되지 않은 과립의 것과 유사하다. 왜냐하면 코팅 두께는 과립의 길이에 실질적인 영향을 주지 않으며, 코팅 공정 중에 상당한 분쇄의 발생을 피하기 위해 과립을 선별하기 때문이다.
과립 크기 분포, 또는 과립 종횡비 분포는 예를 들어 문헌(Cynthia S. Randall in Chapter 6, Particle Size Distribution, of the book titled "Physical Characterisation of Pharmaceutical Solids" edited by Harry G. Brittain, 1995)에 기술된 이미지 분석과 조합된 현미경 검사에 기초하여 얻을 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 염증성 장 질환을 치료하는데 적합한 약제학적 활성 성분은 5-아미노살리실산(5-ASA) 또는 그의 임의의 염 또는 에스테르이다. 5-ASA의 염은 산 부가염, 특히 염산염일 수 있으나 임의의 약제학적으로 허용되는 무독성 유기 또는 무기산이 사용될 수 있다. 5-아미노살리실산은 메살라진, 5-아미노살리실산, 2-하이드록시-5-아미노벤조산, 3-카복시-4-하이드록시아닐린, 5-아사, 메살라민, 로와사 및 5-아미노-2-하이드록시벤조산을 포함하는 동의어에 의해서도 공지되어 있으며, 분자식이 C7H7NO3이고 분자량이 153.14이다. 이는 카스 등록번호(Cas registry number) 89-57-6 및 Einecs 201-919-1로 등록되어 있다.
카복실산 그룹과 함께 형성되는 염도 사용될 수 있다. 알칼리 금속염(K, Na) 또는 알칼리 토금속염(Ca, Mg)을 예로 언급할 수 있으나; 임의의 약제학적으로 허용되는 무독성염이 사용될 수 있다. Na 및 Ca 염이 바람직하다.
적용가능한 에스테르는 예를 들어 직쇄 또는 측쇄 C1-C18 알킬 에스테르, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 라우릴, 미리스틸, 세틸 및 스테아릴 등, 직쇄 또는 측쇄 C2-C18 알케닐 에스테르, 예를 들어, 비닐, 알릴, 운데세닐, 올레일, 리놀레닐 등, C3-C8 사이클로알킬 에스테르, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 등, 아릴 에스테르, 예를 들어, 페닐, 톨루일, 크실릴, 나프틸 등, 알리사이클릭 에스테르, 예를 들어, 멘틸 등, 또는 아르알킬 에스테르, 예를 들어, 벤질, 펜에틸 등을 포함한다.
일반적으로 활성 성분의 선택은 선택된 제형 유형, 질환 패턴, 특히 질환 부위 및 유형, 및 활성 성분의 목적하는 방출에 좌우된다.
성분에 적합한 담체 조성을 선택하는 경우, 5-ASA 유도체의 물리적 상태와 용해도 특성이 고려되어야만 한다. 현재 바람직한 약제학적 활성 성분은 유리산인 5-아미노살리실산이다.
유효한 경구 투여량은 질환 정도에 따라 다르며, 성인의 경우 보통 하루 4회 0.5-1.0　g의 양 또는 하루 1회 2.0-4.0　g의 양을 투여한다. 일반적으로 약 20 mg/kg 체중의 5-ASA 또는 그의 염 또는 에스테르(5-ASA를 기준으로 계산)가 추천되는 초기 일일 복용량이지만 치료 관찰 결과에 따라 조정될 수 있다.
현재, 바람직한 방출 패턴은 소장에 도달한 후 지속적으로 방출되는 것이다. 이 방출은 크론병 및 궤양성 대장염 모두에 대해 약제학적 조성물, 예를 들어, 펜타사®가 치료 효과를 낼 수 있도록 본래 고안된 것이었다.
그러나, 소장에서의 초기 방출(크론병의 경우) 또는 결장에 도달할 때까지의 지연 방출(궤양성 대장염의 경우)을 확보하는 것이 바람직한 경우, 방출 패턴은 코팅의 상이한 파라미터들을 변화시킴으로써 제어할 수 있다. 당업자는 이러한 방출 조건들이 어떻게 달성될 수 있는지를 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 그럼에도 불구하고, 완전을 기하기 위하여 당업자는 원용에 의하여 그 내용이 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 제81/02671호의 개시내용을 참고하여 특정 방출 프로파일을 달성할 수 있다.
본 발명의 특정 바람직한 방법에 있어서, 과립은 5-ASA를 포함한다. 따라서, 폴리비닐피롤리돈(PVP, 포비돈) 수용액(예를 들어, 21.3% w/w)과 같은 결합제 용액과 5-ASA를 습식 혼합함으로써 과립을 제조할 수 있다. 구체적으로, 5-ASA와 PVP 수용액을 혼합하여 압출기에 첨가한다. 또는 5-ASA와 PVP 수용액을 압출기 내에서 혼합할 수 있다. 어떤 경우든, 5-ASA와 PVP로 구성된 습윤 덩어리를 스크린을 통해 압출하고 습윤 과립을 건조시키기 위한 디바이스 내로 떨어지게 한다.
수성 용매는 바람직하게는 적당한 품질의 물이지만 첨가제, 예를 들어, 킬레이트제, 항산화제, 환원제, 완충제 및 pH 조절제를 함유할 수 있다.
구체적으로, 약제학적 활성 성분으로서 5-ASA를 포함하는 과립은 원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌(예를 들어, 국제 특허 공개 제97/23199호, 국제 특허 공개 제03/032952호 또는 국제 특허 공개 제2004/093884호)에 기술된 바에 따라 제조할 수 있다. 하나의 특정 실시양태에서, 과립은 국제 특허 공개 제2004/093884호에 기재된 바와 같이 코팅 전에 5-ASA와 결합제 만을 함유한다.
특정 측면에서, 본 발명의 방법은 궤양성 대장염 또는 크론병을 치료하는데 유용한 서방성 정제, 사쉐 또는 캅셀제를 제조하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 코팅 물질은 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 에틸 셀룰로오스이다. 일부 정제 실시양태에서, 부형제는 정제 담체, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 임의로 추가의 부형제, 예를 들어, 활석을 포함한다.
하기 실시예를 포함하는 개시에서 본 발명자들은 본 발명의 실시양태이며 본 발명에 따른 유리한 과립을 포함하는 약제학적 제제들이 어떻게 본원 특허청구범위에 포함되지 않는 과립들과 비교하여 개선된 물성을 나타내는지 입증할 것이다.
비교 실시예 A: 5- ASA 를 포함하는 정제용 과립의 생산(물에 기초한 과립화 공정)
5-ASA 정제를 제조하는 공정은 하기의 여러 단계로 나뉠 수 있다: 과립화 액체의 제조; 5-ASA와 물 및 PVP의 혼합; 압출; 유동층 건조; 제분; 체질; 코팅; 체질 반복, 퍼징, 부형제와의 건조 블렌딩, 및 정제로의 압축.
단계 1: 과립화 액체 1 배치용으로 물 118.4 kg을 뮐러 드럼(Mueller drum) 내로 충진시켰다. 믹서를 위치시키고 공정을 시작하였다. PVP 32 kg을 서서히 물 위로 뿌리고 모든 PVP가 용해될 때까지 정해진 시간 믹서를 작동시켰다.
단계 2 및 3: 5-ASA 640 kg을 진동 프로디마 호퍼(Prodima hopper) 내에 넣고, 컨베이어를 사용하여 5-ASA를 중량 벨트 공급기까지 운송하여 연속적 생산 라인 내로 5-ASA를 투입하였다. 생산 라인의 제1 부분에서 5-ASA와 PVP 수용액을 혼합하여 압출기 내로 운송되기 전에 습윤 덩어리를 얻었다. 스크린 메쉬 0.9 mm를 통해 5-ASA와 PVP/물의 습윤 덩어리를 압출시킨 후, 과립을 유동층 건조기 내로 직접 떨어뜨렸다.
단계 4: 유동층 건조기는 2개의 주된 섹션으로 나뉜다. 제1 섹션에서 과립을 표면 위에서 건조시켜 이들이 서로 부착하는 것을 막았다. 유동층의 이 섹션에서, 과립의 무작위 혼합이 이루어졌다. 일정 체류 시간 후에, 과립을 건조기의 제2 부분으로 이동시켰는데, 여기에서 실제 건조가 이루어졌다. 건조기 제2 부분에서 건조기를 통한 건조 공기의 사용에 의해 과립을 유도하였다.
과립이 건조되면, 이들이 유동층 아래에 위치한 드럼 안으로 떨어지도록 하였다. 유동층 내의 총 체류 시간이 대략 2와 1/2시간이 되도록 유동층을 만들었다.
단계 5: 건조 과립을 함유하는 드럼을 제분기 상단에서 뒤집어놓고, 스크린을 사용하여 과립을 온화하게 제분하였다. 제분기를 통과시킨 후, 과립이 드럼 내에 떨어지도록 하였다.
단계 6: 스크린 치수가 0.8 mm인 모겐센(Mogensen) 진동 체를 사용하여 과립을 체질하였다. 스크린을 통과한 과립을 버렸다.
단계 7: 체질된 과립 200 kg을 아세톤에 용해된 에틸 셀룰로오스로 구성된 코팅 액체로 유동층 시스템인 쿠겔 코팅기에서 코팅하였다.
바람직한 용해 속도 프로파일을 얻기 위해 과립 위에 도포할 필요가 있는 중합체의 올바른 양을 결정할 수 있기 위하여 코팅 공정 전에 과립의 표면적을 측정하였다. 과립 위에 도포할 필요가 있는 중합체 양의 예측은 표면적당 중합체의 양과 과립의 용해 속도 사이에 상관관계가 있다는 사실에 기초하여 이루어진다. 소정의 과립화 크기 분포에 대한 표면적 특성이 일단 공지되면, 상응하는 과립 배치에 대해서는 계산된 양의 중합체를 반복적으로 사용할 수 있다. 코팅 공정이 완료된 후, 추가 가공을 위하여 코팅된 과립을 드럼 내에 로딩하였다.
단계 8: 코팅 공정 후에, 코팅된 과립은 프로디마 회전 체에서 체질하였다. 큰 덩어리들은 폐기하였다.
단계 9: 체질 후, 코팅된 과립 배치를 두개의 드럼에 나누어 압축 공기 또는 질소로 퍼징하였다. 과립을 6-14 시간 동안 퍼징하는데, 30분과 같이 비록 짧은 시간 동안 수행한다 해도 실무에서는 합리적일 수 있다고 생각된다. 이 퍼징 공정은 코팅된 과립 내에 체류하는 용매(아세톤)의 양을 줄이는데 필요하다.
단계 10: 코팅된 펜타사 과립 178.56 kg의 무게를 측정하고 미세결정성 셀룰로오스 69.34 kg과 함께 프로디마 블렌더 내로 로딩하였다. 210초 동안 혼합한 후에 블렌더를 중지시켰다. 마그네슘 스테아레이트 0.335 kg 및 활석 3.02 kg을 블렌드에 첨가하고 성분들을 90초간 혼합하였다. 블렌드는 약 335,000개의 정제를 제공하였다.
혼합 후 블렌드를 압축 준비가 된 뮐러 드럼 내로 방출하였다.
단계 11: 코팅된 과립과 부형제의 최종 블렌드를 회전 정제 제조 기계 상에서 압축하였다. 각 정제의 무게는 750 mg이었다. 정제의 오염을 제거하는 것은 정제 제조 기계와의 인라인 공정으로서 수행되었다. 오염제거 후 정제를 각각 약 30,000개의 정제를 보유하는 벌크 용기 내로 로딩하였다.
비교 실시예 B: 사쉐용 5- ASA 과립의 제조
연장된 방출형 과립의 180,000개 사쉐의 생산을 위한 배치를 표 1에 나타낸 양으로 하기 설명한 바에 따라 제공하였다.
사쉐용 5- ASA 과립의 성분
구성성분 양 상세설명
5-ASA
PVP
정제수
에틸 셀룰로오스
아세톤		 180 kg
9 kg
33.3 kg *
1.9 kg **
188 kg *		 Ferring
Ph. Eur. †
Ph. Eur. †
Ph. Eur. †
Ph. Eur. †
* 생산 중에 증발함
** 에틸 셀룰로오스의 양은 가공된 산물의 목적하는 용해 프로파일을 확보하기 위하여 조정되었다.
† Ph. Eur.은 본 출원 시점에 유럽 약전의 최신판을 나타낸다.
제조 방법은 약간의 변형을 제외하고는 실시예 A에 기술된 제조 방법을 거의 그대로 따랐다. 특히, 정제를 제조하지 않았으므로 부형제와 함께 건조 블렌딩을 수행하지 않았으며(단계 10) 정제 제조도 수행하지 않았다(단계 11). 또한, 정제로 압축하지 않았으므로 에틸 셀룰로오스의 양이 감소되었고, 이에 따라 목적하는 용해 프로파일을 얻기 위하여 도포되는 코팅 양을 감소시킬 필요가 있었다.
제형 제조 공정은 다수의 단계로 분리될 수 있다: 과립화 액체의 제조; 물 및 PVP와 5-ASA의 과립화; 압출; 유동층 건조; 제분; 체질; 코팅; 체질; 및 퍼징.
따라서, 사쉐용 과립의 제조 공정은 하기 설명하는 바와 같이 단계 7에서 정제 공정과 상이하며, 실시예 A의 단계 10 및 11은 포함되지 않았다.
단계 7: 코팅 단계를 수행하고 그 다음 생산 스케일의 체질을 수행하면 허용가능한 방출 특성이 달성되었다. 코팅 공정을 완료한 후, 코팅된 과립을 추가 가공을 위해 드럼 안으로 로딩하였다.
이 배치에 의해 표 2에 열거된 조성의 과립이 제공되었다.
사쉐용 과립의 조성
5-ASA
PVP
에틸 셀룰로오스		 94.3 중량%
4.7 중량%
1.0 중량%
실시예 1: 공동화된 실린더 분리기에 의한 과립 분류의 설명( demonstration )
비교 실시예 A에 따라 5-ASA의 코팅되지 않은 과립 2개 배치(즉, 단계 6의 산물)를 생산하고, 이들 과립을 실험실 스케일의 공동화된 실린더 길이 분리기에 적용하였다.
분리기는 직경 400 mm 및 길이 500 mm의 회전가능한 실린더를 가지며; 실린더 경사는 4°로 고정되었고 회전 실린더의 회전 속도는 32 rpm이었다. 실린더에는 눈물방울 형상의 공동이 엠보싱된 강철 외피가 제공되었다. 즉, 공동은 축을 따른 단면이 반구 또는 반 눈물방울 형상을 나타내었다. 공동은 표면이 따르도록 배열되어 있는 예정된 통로 방향을 따른 축에 배향되어 있으며; 이 경우에 축은 실린더의 접선 방향을 따라 배향되어 있다.
처음에, 1개 배치로부터의 과립을 각각 1500 ㎛, 1750 ㎛ 또는 2000 ㎛ 직경의 공동이 제공된 공동화된 실린더 분리기에 적용하였다. 출발 물질의 길이 분포는 도 2에 나타낸 것과 유사하고, 분류 실험 결과는 홈통 및 회전 실린더 분획의 길이 분포를 보여주고 있는 도 3a 내지 3c에 나타내었다. 홈통 및 회전 실린더 분획에서 얻어진 과립의 예를 도 4a 및 4b에 각각 도시하였다.
따라서, 이러한 방법은 짧은 과립으로부터 긴 과립을 식별할 수 있으며, 이 방법으로부터 얻을 수 있는 길이 분포 및 이에 따른 종횡비가 뚜렷하게 정의됨이 입증되었다.
실시예 2: 과립 길이 분포의 결정
과립 길이 분포는 임의의 적당한 방법에 의해 결정될 수 있다. 각각의 방법이 비록 고유의 단점을 가질 수 있지만, 보통 이들을 교정하는 것이 가능하여 적당히 정확한 결과를 얻을 수 있다. 예를 들어 현미경을 사용한 각 과립 길이의 수동 산정에 의해 결과를 검증하는 것이 일반적으로 가능하다. 이는 또한 사용된 방법의 정확도를 개선하기 위한 교정 수단을 제공한다. 편리하고, 정확하며, 더 자동화된 결정은 이미지 분석에 기초한다.
>2000 ㎛ 과립의 중간 길이 및 양은 진동에 의해 프리젠테이션 플레이트 상에 과립을 분포시키는 이미지 분석 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 본 실시예에서는 이 방법을 선택하였다. 사용된 장비는 상표명 VideometerLabXY로 알려진 완전 자동화 이미지 분석 장비였다. 1600 x 1200 픽셀 블랙을 사용한 역광(backlight) 및 0.024 mm의 픽셀 크기를 갖는 화이트 카메라에 의해 측정하였다. 카메라에 사용한 렌즈는 1의 배율을 갖는 다스펙트럼 감응성의 렌즈였다. 프리젠테이션 플레이트는 23 x 29 cm의 크기를 가지며 과립 밀도는 약 12 과립/㎠였다. 측정된 시료는 약 8000개 과립이었다.
500 ㎛의 개개 이미지 사이 오버랩을 갖는 래스터(raster) 방식으로 프리젠테이션을 스캔하여 이미지 분석을 수행하였다. 이미지를 개별적으로 분석하였고, 오버랩되는 과립은 배제하였으며, 이전 이미지에서 이미 검출된 중복 과립은 무시하였다. 허프 원변환 필터(Hough circle transformation filter)를 사용하여 스탠딩 과립을 검출하고 제외시켰다. 전체 프리젠테이션 플레이트를 10 x 10 이미지로 덮었다. 주축 측정(principal axis measure)를 사용하지 않고 바운딩 박스 원리에 의해 소프트웨어로 과립 길이를 결정하였다. 왜냐하면 이는 실질적으로 직사각형인 과립으로 인하여 통계적으로 "노이지(noisy)" 결과를 제공하기 때문이다.
물론, 특히 많은 수의 과립이 1에 가깝거나 1 미만의 종횡비를 갖는 특정 실시양태에서, 상당히 많은 부분의 과립은 측정에서 한쪽 단부로 서는 것으로 발견되며 따라서 허프 원 필터에 의해 배제된다. 당업자는 이러한 결과를 인식할 것이며, 이런 경우에 상기 방법에 의해 결정된, 측정 종횡비 분포가 계수 및 분포로부터 이러한 과립을 배제시킬 것이라는 점을 이해할 것이다. 그럼에도 불구하고 이런 경우에서도 청구된 발명에 정의된 바와 같은 측정 종횡비 분포를 갖는 이점이 적용될 것이다. 왜냐하면 1에 가까운 종횡비를 갖는 입자들은 코팅 중에 바람직하지 않은 파쇄 사건을 통계적으로 훨씬 덜 겪을 것으로 생각되기 때문이다. 이런 경우에, 상당 부분의 과립이 측정에서 배제된다 할지라도, 당업자는 여전히 그러한 실시양태가 본 발명의 범위 내에 들어오리라고 인식할 것이다. 그러나, 실무에서 접하게 되는 많은 경우에, 보통 그렇게 배제된 과립 부분은 작으므로 측정된 분포에 유의한 영향을 주지 않을 것으로 예측된다.
각 과립의 길이, 이에 따라 한쪽 단부로 서는 과립의 길이까지도, 얻기 위하여 추가의 노력을 기울이는 것도 가능하다. 예를 들어, 이미지 내에서 이들을 추적하고 길이의 "수동" 산정을 위해 현미경을 사용하여 이들을 처리하는 방법도 생각할 수 있다. 정확한 수치를 얻고 나서 이를 좀더 자동적으로 형성된 데이터에 적용하는 것도 예상할 수 있다. 물론, 완전히 수동적으로 수행된 각 과립 길이의 산정은 길이 분포, 각각의 종횡비 분포의 매우 정확한 결정을 가능케 한다.
각 과립에 대해 하기 데이터를 측정하고 출력(output) 파일에 제출하였다: 바운딩 박스 길이; 바운딩 박스 폭; 면적; 최대 페릿(ferret) 직경; 최소 페릿 직경; 이론적 표면적; 이론적 부피.
총 시료에 대한 요약에서 생성된 데이터는 다음과 같다: 중간 바운딩 박스 길이; 바운딩 박스 길이의 D10; 바운딩 박스 길이의 D90; 바운딩 박스 길이의 스팬(span); 이론적 비표면적; >2000 ㎛ 계수 퍼센트; 분석된 입자 수.
각분해능(angular resolution) 5에 기초하여 페릿 직경을 계산하였고, 모든 수치는 0.01 mm의 분해능으로 mm 단위로 나타내었다.
스팬은 (D90-D10)/D50으로 계산하였으며, 여기에서 D90 및 D10은 각각 분포의 90 및 10 백분위수이고 D50은 중간치이다.
임의의 바운딩 박스 길이 값 및 분포로부터 유래될 수 있는 것은 바운딩 박스 길이를 압출된 과립 직경으로 나누어서 얻을 수 있는 상응하는 종횡비 값과 분포이다.
실시예 1에 설명한 3개의 상이한 회전 실린더를 사용하여 얻어지고, 본 실시예 방법에 의해 측정된 물질의 과립 길이 특성을 표 4에 요약하였다. 각 경우에, 과립을 공동화된 실린더 분리기를 통해 한번 통과시켰다.
주어진 모든 데이터, 수치 및 요약 통계자료는 달리 언급되지 않는 한, 예를 들어 단위 질량 또는 단위 부피당 수치가 아니라 과립의 수 또는 합계(count)를 나타낸다.
선별된 과립의 과립 특성
배치 분획 공동 크기
(㎛)		 중간 길이
(㎛)		 스팬 % >
2000 ㎛		 % <
2000 ㎛
1 홈통
실린더		 1500
1500		 1264
2079		 0.76
0.81		 8.5
45.6
1 홈통
실린더		 1750
1750		 1136
2008		 0.38
0.89		 0.3
49.8
1 홈통
실린더		 2000
2000		 1530
2342		 0.42
0.63		 1.18
25
그 후, 2개의 상이한 배치를 각각 5회의 연속 사이클 동안 공동화된 실린더를 통과시켰다. 즉, 각각의 분류 사이클 후에 실린더 분획을 공동화된 실린더 분리기에 다시 통과시키며 홈통 분획의 무게를 재고 마지막에 합하였다. 2000 ㎛ 직경의 눈물방울 형상의 공동을 갖는 실린더를 이 공정에 사용하였다. 결과를 표 5에 요약하였다.
선별된 과립의 과립 특성
배치 분획 공동 크기
(㎛)		 중간 길이
(㎛)		 스팬 % >
2000 ㎛		 % <
2000 ㎛
1 홈통
실린더		 2000
2000		 1530
2517		 0.42
0.50		 1.2
7.6
2 홈통
실린더		 2000
2000		 1484
2426		 0.54
0.49		 2.7
6.7
배치 2에서, 출발 물질 17.5 kg을 공동화된 실린더 분리기에 적용하였으며, 5회 사이클 공정의 각 사이클에서 얻은 각 분획의 무게를 측정하여 얻어진 결과를 표 6에 요약하였다.
2000 ㎛ 직경의 눈물방울 형상의 공동을 갖는 실린더가 장착된 공동화된 실린더 분리기에서 5회 연속 사이클의 분리에서 5- ASA 과립의 제거된 분획
실행 번호 무게(g) 퍼센트 누적 퍼센트
1
2
3
4
5		 2970
1200
375
260
110		 24
9.7
3
2.1
0.9		 24
33.6
36.7
38.8
39.6
2000 ㎛ 직경의 눈물방울 형상의 공동을 갖는 실린더가 장착된 분리기를 통한 5회 사이클 후에 2개 분획 과립 각각의 비표면적을 측정하고 출발 물질에 대한 상응하는 수치와 비교하였다. 결과를 표 7에 나타내었다.
2000 ㎛ 눈물방울 형상 직경의 공동을 갖는 실린더가 장착된 공동화된 실린더 분리기를 통한 5회 사이클 분류 전후의 5- ASA 과립의 비표면적
배치 분획 비표면적(㎠/g)
1 출발물질
홈통
실린더		 63.4
65.5
61.0
2 출발물질
홈통
실린더		 63.1
63.5
62.4
수행된 분류 실험은 공동화된 실린더 분리기가 중간 과립 길이가 ~1500 ㎛이고 스팬이 ~0.5인 크기내(in-size) 분획을 생산할 수 있음을 보여주었다. 이는 중간 길이가 1800-2000 ㎛이고 스팬이 ~0.8인 과립을 생산하는 체질 기술에 비해 훨씬 더 우수한 것이다. 따라서, 공동화된 실린더 분리기는 더 작은 중간 길이 및 훨씬 더 좁은 크기 분포를 가지는 과립 분획을 생산할 수 있다. 또한, 공동화된 실린더 분리기에서 과립을 분획화하여 얻어진 비표면적은 실린더 분획에 비해 홈통(in-size) 분획의 경우 비표면적이 더 크다는 것을 보여주었다.
실시예 3: 공동화된 실린더 분리기 분류 공정에 대한 파라미터 수치의 영향
공동화된 실린더 분리기 분류 결과에 대한 상이한 작업 파라미터의 영향을 추가로 기술하기 위하여, 코팅되지 않은 5-ASA 과립(비교 실시예 A에 따라 생산됨)의 배치를 사용하여 다른 세트의 실험을 수행하였다. 공동화된 실린더 분리기에는 2000 ㎛ 직경의 눈물방울 형상 공동을 지닌 실린더가 장착되어 있으며, 실시예 1에 기술한 바에 따라 3회 연속 사이클을 수행하여 과립을 분류하였다. 실험 중에 공급률(feed rate) 및 회전 속도에 대한 상이한 수치를 시험하였다. 상이한 분획의 무게를 재어 얻어진 결과를 표 8에 요약하였다.
최종 측정의 평균치 및 상대적 표준 편차. 마지막 칼럼은 이용가능한 42.3% w/w이 제외된 분획/퍼센트이다
세팅 평균
(%)		 RSD
(%)		 이용가능 %
RPM 공급률(kg)
36
25
36
25		 56
56
3
3		 38.3
38.2
30.3
40		 0.9
1.9
0.7
1.8		 90.5
89.8
71.4
94.6
표 8로부터, 낮은 공급률에서 실린더의 회전 속도가 결과에 영향을 주는 반면, 높은 공급률에서 관찰된 결과는 실린더 회전 속도가 영향을 주지 않는다는 것을 알 수 있다.
공동화된 실린더 결과가 실린더 회전 속도와 무관하게 일정한지 여부를 평가하기 위해 높은 공급률 및 상이한 회전 속도에서 수행된 실험의 과립 길이 분포를 결정하였다. 생성된 과립의 길이 분포를 실시예 3의 이미지 분석에 의해 결정하고 표 9에 요약하였다.
출발 물질 및 홈통 분획의 과립 길이 특성
세팅
 중간 길이
(㎛)
 스팬
 2000 ㎛ 보다 큰 퍼센트(중량)
RPM 공급률(kg)
출발 물질 1869 0.98 57.7
36 56 1468 0.57 3.9
25 56 1409 0.58 2.6
용량 및 효율에 대한 전체적인 결론은 공급률 및 회전 속도와 무관하게 공동화된 실린더가 목적하는 크기 범위에서 이용가능한 과립의 ~90%를 추출할 수 있다는 것이다. 홈통 분획의 과립 길이 분포는 목적하는 크기 범위 내에 있었다.
실시예 4: 코팅에 대한 분류 방법의 효과
코팅 단계 중에 과립의 붕괴는 코팅된 과립의 용해 프로파일을 예측함에 있어서 발생하는 어려움으로 인하여 문제가 될 수 있다. 이는 비교 실시예 A 및 B 모두에 기술된 제조방법들과 관련이 있다. 비교 실시예 A의 방법과 비교하여 본 발명의 방법이 후속의 코팅 공정에 어떤 영향을 주는지 조사하기 위하여 일련의 실험을 계획하였다.
1 배치의 과립을 비교 실시예 A에 기술된 바와 같이 제조하고, 코팅 전후의 길이 분포를 측정하였다. 배치로부터의 코팅되지 않은 과립을 공동화된 실린더 분리기 내에서 분류한 다음 비교 실시예 A에 기술된 바와 같이 코팅하였다. 본 실험에 사용된 공동화된 실린더 분리기는 눈물방울 형상의 2000 ㎛ 크기를 지닌 공동의 배열을 포함하였다. 공동화된 실린더 분리기로 처리함에 의해 분류된 코팅되지 않은 과립의 길이 분포와 코팅 후 분류된 과립의 길이를 측정하였다. 길이 분포 측정 결과를 도 5에 나타낸다.
도 5a로부터, 본 방법의 코팅 공정에 의해 과립 길이 분포 범위가 645-4900 ㎛에서 600-2500 ㎛로 좁아졌음을 알 수 있다. 이는 긴 과립이 코팅 공정 중에 붕괴되었음을 보여준다. 중간 길이는 1954 ㎛(RSD 7.3%)에서 1441 ㎛(RSD 4.5%)로 감소하였다. 이러한 붕괴 결과는 코팅 공정의 예측할 수 없는 결과였다. 반면에, 본 발명의 방법을 사용하여 생산된 과립은 도 5b에 나타낸 바와 같이 이러한 결점을 보이지 않는다. 이러한 결과는 과립 직경보다 훨씬 작은 미세구조를 갖는 임의의 과립에 대해 유지되며, 특히 0.25 mm 내지 2.5 mm의 직경을 갖는 약제학적 제제의 과립에 대해 유지되는 것으로 생각된다.
실시예 5: 코팅된 5- ASA 과립의 시험관내 용해
본 실시예는 용해 거동의 변화에 대한 5-ASA 과립의 공동화된 실린더 분리기 분류의 효과를 조사한다. 따라서, 공동화된 실린더 분리기로 분류된 사쉐용 과립("펜타사 95% 사쉐 과립")의 용해 변화를 분류되지 않은 정제용 과립("펜타사 정제 과립")과 비교한다. 코팅 전 분류된 과립은 1.4의 중간 종횡비 및 0.6의 스팬을 나타내었다.
정제 과립은 후속 압축 단계의 효과를 보상하기 위하여 사쉐 과립과 비교할 때 일반적으로 과량의 코팅 물질(에틸 셀룰로오스)에 의해 코팅된다. 코팅되고 건조되고 체질된(sieved) 정제 과립의 용해를 사쉐 과립과 비교하기 위하여, 사쉐 과립에 도포한 코팅량에 상응하는 일정량의 코팅을 도포한 후에 정제 과립의 시료를 분무 단계(phase) 중에 회수한다. 따라서 데이터 세트를 모든 관련 요소에 있어서 직접적으로 비교할 수 있다.
(분류되지 않은) 코팅된 펜타사 정제 과립 시료 10개를 일상적인 생산 배치로부터 회수하였다. 분류되고 코팅된 펜타사 95% 사쉐 과립 시료 8개를 시험 배치 및 유효(validation) 배치로부터 회수하였다. 인하우스(in-house) 시험 프로토콜에 따라, 각 시료의 시험관내 용해 정도를 시간의 함수로 결정하였다. 미니탭 인크(Minitab Inc., USA)에 의해 개발된 미니탭 15.1.1.0 소프트웨어로 데이터 분석을 수행하였다.
90분 용해 결과 및 각각의 통계를 하기 표 9에 요약하였다.
[표 9]
Figure pct00001
비교예 펜타사 정제 과립의 용해 표준 편차 12.5%는 본 발명에 따라 얻어진 펜타사 95% 사쉐 과립(4.4%)보다 2.8배 더 컸다. 게다가, 발명에 따른 산물에 대한 용해 결과의 차이(스프레드)(19.0)는 비교예의 분류되지 않은 산물(157.0)보다 훨씬 더 좁다.
펜타사 95% 사쉐 및 펜타사 정제 과립 시료의 경우에, 용해 결과의 분포는 정상적인 분포와 유의적으로 상이하지 않다(도 6a 참조). 따라서, 정상적인 분포와의 분포의 상응성(correspondence)에 대한 앤더슨-달링 테스트(Anderson-Darling test) 결과, 펜타사 95% 사쉐에 대해서는 p = 0.32의 결과를 보였고 펜타사 정제 과립에 대해서는 p = 0.12의 결과를 보였다.
용해 결과가 정상적인 분포를 제시하고 있으므로(도 6a 참조), 펜타사 95% 사쉐 및 정제 과립의 용해 변화는 F-테스트를 이용하여 비교할 수 있다. F-테스트는 코팅된 펜타사 95% 사쉐 과립의 용해에 대한 변화가 코팅된 펜타사 정제 과립의 용해에 있어서의 변화에 비해 유의적으로 낮음을 입증한다(p = 0.01)(도 6b).
생산 스케일로 방법을 추가로 최적화한 후, 상기 본 발명의 실시예에서 설명한 것과 필적할 만한 방법으로 제조된, 코팅되지 않은 펜타사 사쉐 과립(분획화된)의 6개 배치 및 코팅되지 않은 펜타사 정제 과립(분획화되지 않고, 체질된)의 8개 배치의 길이 분포를 실시예 2에 기재된 바에 따라 분석하였다. 길이를 압출된 과립의 직경(0.8 mm)으로 나누어 길이 분포에 기초한 종횡비 분포를 계산하였다. 결과는 도 7에 그래프로 도시하였고, 그에 관한 통계는 표 10에 요약하였으며, 실시예 5의 데이터도 비교 목적으로 포함되었다. 이러한 수치는 분획화되지 않은(체질된) 정제 과립이 중간 수치를 벗어나는 꼬리가 상당히 작으면서 더욱 날카로운 피크를 가지는 것을 명백히 보여준다.
코팅되지 않은 펜타사 사쉐 및 펜타사 정제 과립 배치의 종횡비 분포에 대한 통계
종횡비 통계 펜타사 사쉐
(분획화됨)		 실시예 5 과립
(분획화됨)		 펜타사 정제
(분획화되지 않음)
D10 1.1 1.1 1.1
중간/D50 1.4 1.4 1.7
스팬 0.6 0.6 0.9
D90 2 2 2.7
이러한 꼬리의 감소는 본 발명의 실시양태가 되는 과립의 유리한 성질에 기여한다. 물론, 꼬리가 더 적게 감소하면 더 작게 개선된 것으로 관찰된다. 따라서, 상기 특성 수치는 바람직한 실시양태를 나타낸다.
그러나, 발명의 요약에 나타내고 첨부된 청구범위에 기재된 것처럼, 날카로운 피크 형태의 분포 및 꼬리의 감소를 나타내는 과립 분포 역시 가치가 있고, 청구된 발명의 범위에 속하지 않는 과립의 용해 특성 이상으로 용해 특성에 있어서 개선을 나타낸다. 청구된 범위 내의 약제학적 제제에 도달하기 위해 사용된 선별 방법의 파라미터를 변화시키는 것은 당업자의 영역 내에 있다. 당업자는 또한 의심할 여지 없이 다양한 선별방법으로 청구된 약제학적 제제에 도달할 수 있다. 그러나, 본 발명의 많은 이점을 부여하기 위해 고려되는 것은, 그들이 어떻게 생산되고 선별되었건 무관하게, 요구되는 분포 특성을 갖는 과립 그 자체이다.
특히, 과립 개수의 적어도 80%, 바람직하게는 85%, 가장 바람직하게는 90%가 2.2 미만, 바람직하게는 2.1 미만, 가장 바람직하게는 2 미만의 종횡비를 갖는 실시양태는 중간 위의 꼬리 감소를 통해 약제학적 제제의 용해 특성에 있어서 어느 정도의 개선을 나타내는 것으로 생각된다. 일부 경우에, 분포를 추가로 좁히는 것이 바람직할 것이며, 과립의 80%, 85% 또는 90%까지도 1.9, 1.7, 1.5 또는 1.2 미만의 종횡비를 갖는 실시양태가 또한 바람직할 수 있다.
유사하게, 과립 개수의 적어도 80%, 바람직하게는 90%, 가장 바람직하게는 95%가 0.7 초과, 바람직하게는 0.9 초과, 가장 바람직하게는 1.0 초과의 종횡비를 갖는 실시양태는 중간 아래의 꼬리 감소를 통해 약제학적 제제의 용해 특성에 있어서 개선을 나타내는 것으로도 생각된다.
상기 언급된 퍼센트는 플러스/마이너스 10% 범위 내의 퍼센트를 포함한다. 따라서, 적어도 80%는 또한 70%를 포함하는 것으로 생각된다. 과립이 1.7 아래, 바람직하게는 1.6 아래, 가장 바람직하게는 1.5 아래의 중간 종횡비를 갖는 실시양태는 바람직한 수치 주변으로 분포의 집중을 개선함에 의해 약제학적 제제의 용해 특성에 있어서 개선을 나타내는 것으로도 생각된다. 일부 경우에, 가능한 한 1에 가까운 중간 종횡비에 이르게 하는 것이 바람직하므로 1.4, 1.3, 1.2 또는 1.1 아래의 중간 종횡비를 갖는 실시양태가 또한 바람직하다.
또한, 과립이 0.9 미만, 바람직하게는 0.8 미만, 가장 바람직하게는 0.7 미만의 종횡비 스팬을 갖는 실시양태는 분포의 중앙 급격함(sharpness)의 개선을 통해 약제학적 제제의 용해 특성에 있어서 개선을 나타내는 것으로도 생각된다. 유사하게, 중간 종횡비가 특히 1에 가깝게 하는 것이 바람직하다면, 본 발명의 기술을 적용하여 0.5 미만, 0.4 미만 또는 0.3 미만의 종횡비 스팬을 갖는 실시양태를 생산하는 것도 매우 유용할 수 있다.
약제학적 제제가 사쉐로 제공되는 경우, 사쉐당 과립의 양은 약 2000개 과립에 해당하는 약 2 그램일 수 있다. 그러나, 또한 경구 투여를 위해서는 다른 양이 적합할 수도 있다.
이러한 모든 실시양태는 당업자의 역량 범위 내의 적합한 파라미터 선택과 함께 상기 방법에서 구현될 수 있다.

Claims (22)

  1. 각각의 과립이 약제학적 활성 성분을 가지고, 각각의 과립이 예정된(predetermined) 축 및 동일하게 예정된 단면 프로파일을 가지며, 여기에서 이들 과립 개수의 적어도 80%가 2.2 미만의 종횡비를 갖는 과립을 포함하는 약제학적 제제.
  2. 전기 항에 있어서, 이들 과립 개수의 적어도 80%가 0.7 초과의 종횡비를 갖는 약제학적 제제.
  3. 전기 항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 1.1보다 크고 1.7보다 작은 중간 종횡비(median aspect ratio)를 갖는 약제학적 제제.
  4. 전기 항 중 어느 한 항에 있어서, 이들 과립이 0.9 미만의 종횡비 스팬(span)을 갖는 약제학적 제제.
  5. 전기 항 중 어느 한 항에 있어서, 가장 작은 단면 치수(dimension)가 0.25 mm 내지 2.5 mm인 약제학적 제제.
  6. 전기 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 다수(a number of)의 과립이 코팅된 채로 제공되는 약제학적 제제.
  7. 제6항에 있어서, 코팅이 약제학적 활성 성분의 방출을 제어하는 약제학적 제제.
  8. 전기 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 성분이 항염증 성분을 포함하는 약제학적 제제.
  9. 전기 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 성분이 5-아미노살리실산인 약제학적 제제.
  10. 예정된 단면 프로파일과 예정된 축을 갖는 과립을 생산하는 단계; 종횡비에 따라 적어도 하나의 분획으로 과립을 분류하는 단계; 소정의 분획 또는 분획들에서 이들 과립을 추가로 가공하기 위하여 선별하는 단계를 포함하며, 여기에서 과립을 분류하는 단계가 과립을 길이 분리기(length separator)에 통과시킴으로써 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 제제의 생산 방법.
  11. 제10항에 있어서, 과립을 분류 단계에 적용하기 전에 과립이 구형화 공정의 결과 얻어진 특성의 영향을 받지 않는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 길이 분리기가 내부에 형성된 공동(cavity)을 갖는 표면을 포함하고, 표면은 예정된 통로(path)를 따르도록 배열됨으로써 소정의 공동 치수와 과립 길이 사이의 예정된 관련성을 가지는 표면 상의 과립이 떨어져서 소정의 분획으로 분류되는 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 균질화한 습윤 덩어리를 내부에 형성된 예정된 치수의 구멍(aperture)을 갖는 압출 스크린에 통과시키고; 압출된 덩어리를 분쇄하여 과립을 형성함으로써 과립을 제조하는 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 표면이 실린더이고, 예정된 통로가 실린더 축 주위를 회전하며, 소정의 분획으로 분류될 과립을 회수하기 위한 용기가 실린더 축에서 벗어나 위치하는 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 표면의 공동이 각각 예정된 치수를 갖는 단일 과립의 호스팅(hosting)에 적합한 방법.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 선별된 과립이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 과립의 특성을 가지는 방법.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 선별된 과립이 염증성 장 질환을 치료하는데 적합한 약제학적 코팅에 의해 추가로 코팅되는 방법.
  18. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 가공용으로 선별되지 않은 과립이 추가로 다시 분쇄되고 이어서 추가로 다시 그들의 종횡비에 따라 분류되는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 추가 가공용으로 선별되지 않은 과립이 분류의 초기 단계에서 과립을 분류한 것과 동일한 공정으로 추가로 다시 분류되는 방법.
  20. 각각 예정된 축 및 동일하게 예정된 단면 프로파일을 가지며 적어도 다수가 약제학적 활성 성분을 가지는 과립의 선별 중에 이루어지는, 약제학적 제제의 생산 방법에서의 길이 분리기의 용도(use).
  21. 제20항에 있어서, 약제학적 활성 성분이 예정된 속도로 방출되게끔 약제학적 제제를 생산하는 방법이 선별된 과립에 코팅을 도포하는 것을 포함하는 용도.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 길이 분리기가 내부에 형성된, 동일하게 예비 성형된(pre-shaped) 다수의 공동을 가지는 표면을 포함하며, 각각의 공동이 단일 과립을 호스팅하기에 적합하고, 표면이 예정된 통로를 따르도록 배열되어, 처음에 공동 안에 보관된 과립이 예정된 통로를 따라 존재하는 위치에서 공동 밖으로 떨어지며, 여기에서 위치가 각각의 과립 길이에 좌우되는 용도.
KR1020127018413A 2009-12-18 2010-12-15 약제학적 제제용 과립, 이의 제조를 위한 방법 및 장치 KR101882880B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09179877A EP2340812A1 (en) 2009-12-18 2009-12-18 Granules for pharmaceutical preparations, methods and apparatus for their production
EP09179877.7 2009-12-18
PCT/EP2010/069733 WO2011073245A2 (en) 2009-12-18 2010-12-15 Granules for pharmaceutical preparations, methods and apparatus for their production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120102775A true KR20120102775A (ko) 2012-09-18
KR101882880B1 KR101882880B1 (ko) 2018-07-27

Family

ID=42110308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127018413A KR101882880B1 (ko) 2009-12-18 2010-12-15 약제학적 제제용 과립, 이의 제조를 위한 방법 및 장치

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8765185B2 (ko)
EP (2) EP2340812A1 (ko)
JP (1) JP5593396B2 (ko)
KR (1) KR101882880B1 (ko)
CN (2) CN102791257B (ko)
AR (1) AR079536A1 (ko)
AU (1) AU2010332884B2 (ko)
BR (1) BR112012014935B1 (ko)
CA (1) CA2784235C (ko)
DK (1) DK2512453T3 (ko)
ES (1) ES2612870T3 (ko)
HR (1) HRP20161639T1 (ko)
HU (1) HUE031228T2 (ko)
IL (1) IL220319A (ko)
JO (1) JO3762B1 (ko)
LT (1) LT2512453T (ko)
MX (2) MX351365B (ko)
NL (1) NL1038373C2 (ko)
NZ (1) NZ600582A (ko)
PL (1) PL2512453T3 (ko)
PT (1) PT2512453T (ko)
RS (1) RS55438B1 (ko)
RU (1) RU2584349C2 (ko)
SI (1) SI2512453T1 (ko)
TW (1) TWI511723B (ko)
WO (1) WO2011073245A2 (ko)
ZA (1) ZA201204441B (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004093883A2 (en) 2003-04-23 2004-11-04 Ferring B.V. Sachet for a pharmaceutical composition
US20100204173A1 (en) 2008-10-02 2010-08-12 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
EP2340812A1 (en) 2009-12-18 2011-07-06 Ferring International Center S.A. Granules for pharmaceutical preparations, methods and apparatus for their production
US20140141075A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Warner Chilcott Company, Llc 5-aminosalicylic acid capsule formulation
DE202017102645U1 (de) * 2017-05-03 2018-08-06 Romaco Kilian Gmbh Ablaufvorrichtung für Presslinge einer Rundläufer-Tablettenpresse sowie Rundläufer-Tablettenpresse mit Ablaufvorrichtung
RU2667637C1 (ru) * 2017-06-26 2018-09-21 Гермес Арцнаймиттель ГмбХ Фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая n-ацетилцистеин с маскированным вкусом
EP3459529A1 (en) 2017-09-20 2019-03-27 Tillotts Pharma Ag Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying
EP3459527B1 (en) 2017-09-20 2022-11-23 Tillotts Pharma Ag Method for preparing a solid dosage form comprising antibodies by wet granulation, extrusion and spheronization
EP3459528B1 (en) 2017-09-20 2022-11-23 Tillotts Pharma Ag Preparation of solid dosage forms comprising antibodies by solution/suspension layering
KR102161235B1 (ko) * 2020-07-22 2020-09-29 주식회사 피티케이 이송 일체형 과립 제조 장치 및 방법
CN114472139A (zh) * 2022-01-04 2022-05-13 安徽宏信药业发展有限公司 一种中药药丸干燥筛选装置
CN115445902B (zh) * 2022-09-21 2023-06-06 重庆科技学院 一种条形颗粒物三维尺寸分选方法及装置
WO2024200722A1 (en) 2023-03-28 2024-10-03 Tillotts Pharma Ag Solid oral dosage form comprising antibodies for sustained release in the lower gastrointestinal tract
CN116942532B (zh) * 2023-09-20 2023-12-12 北京爱力佳医药科技有限公司 一种粉状药物制备装置

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987005232A1 (en) * 1986-03-10 1987-09-11 Cri International, Inc. Production of improved catalyst-type particles using length and density grading
WO2005063256A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Ferring B.V. Coating method

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1981002671A1 (en) 1980-03-20 1981-10-01 Ferring Farma Lab Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and crohn's disease by oral administration
US4720473A (en) * 1986-03-10 1988-01-19 Cri International, Inc. Production of improved catalyst-type particles using length and density grading
JPH0827133B2 (ja) 1993-07-13 1996-03-21 不二パウダル株式会社 湿潤粉粒体の処理装置
US6004581A (en) * 1995-12-21 1999-12-21 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Modified release oral pharmaceutical composition and method for the treatment of bowel diseases
PT871434E (pt) 1995-12-21 2002-02-28 Ferring Farma Lab Composicao farmaceutica oral de libertacao modificada contendo 5-asa e processo para o tratamento de doencas do intestino
AUPO637197A0 (en) 1997-04-23 1997-05-15 F.H. Faulding & Co. Limited Taste-masked pharmaceutical compositions
DE19724181A1 (de) * 1997-06-09 1998-12-10 Bayer Ag Multiple-unit-retard-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2000128774A (ja) 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
US6146685A (en) 1998-11-05 2000-11-14 Delsys Pharmaceutical Corporation Method of deposition a dry powder and dispensing device
JP2002535353A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツンク 医薬品組成物
US6735487B1 (en) 1999-07-01 2004-05-11 Ods Properties, Inc. Interactive wagering system with promotions
GB0113841D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
AR036797A1 (es) 2001-10-15 2004-10-06 Ferring Bv Un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende acido 5-aminosalicilico para utilizar en el tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedades de crohn
MXPA04003506A (es) 2001-10-15 2004-07-23 Ferring Bv Metodo para la preparacion de una composicion farmaceutica que comprende acido 5-aminosalicilico para el uso en el tratamiento de la colitis ulcerativa y de la enfermedad de crohn.
US7445796B2 (en) 2002-08-19 2008-11-04 L. Perrigo Company Pharmaceutically active particles of a monomodal particle size distribution and method
WO2004093883A2 (en) 2003-04-23 2004-11-04 Ferring B.V. Sachet for a pharmaceutical composition
EP1470819A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-27 Ferring B.V. High drug load mesalazine sachet
US7207505B2 (en) 2004-06-04 2007-04-24 Bender Martin P Method for producing small granules
DE102004028977A1 (de) * 2004-06-16 2006-01-05 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Neutralpellets
US7491847B2 (en) 2005-11-17 2009-02-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods for isolating propargylated aminoindans
EP2340812A1 (en) 2009-12-18 2011-07-06 Ferring International Center S.A. Granules for pharmaceutical preparations, methods and apparatus for their production

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987005232A1 (en) * 1986-03-10 1987-09-11 Cri International, Inc. Production of improved catalyst-type particles using length and density grading
WO2005063256A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Ferring B.V. Coating method

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2006, 63, 68-75.* *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012124834A (ru) 2014-01-27
CA2784235A1 (en) 2011-06-23
CA2784235C (en) 2019-01-15
JP5593396B2 (ja) 2014-09-24
HRP20161639T1 (hr) 2017-02-10
IL220319A (en) 2016-03-31
JP2013514312A (ja) 2013-04-25
MX351365B (es) 2017-10-12
RS55438B1 (sr) 2017-04-28
JO3762B1 (ar) 2021-01-31
RU2584349C2 (ru) 2016-05-20
DK2512453T3 (en) 2017-01-09
NZ600582A (en) 2014-09-26
SI2512453T1 (sl) 2017-02-28
US20130022681A1 (en) 2013-01-24
HUE031228T2 (en) 2017-07-28
AU2010332884B2 (en) 2015-12-10
AU2010332884A1 (en) 2012-07-05
ZA201204441B (en) 2013-02-27
CN105769772A (zh) 2016-07-20
EP2512453A2 (en) 2012-10-24
CN102791257B (zh) 2017-03-01
US8765185B2 (en) 2014-07-01
EP2340812A1 (en) 2011-07-06
BR112012014935A2 (pt) 2016-03-08
EP2512453B1 (en) 2016-11-09
ES2612870T3 (es) 2017-05-19
NL1038373C2 (en) 2011-06-21
BR112012014935B1 (pt) 2021-12-21
KR101882880B1 (ko) 2018-07-27
US9114083B2 (en) 2015-08-25
MX2012006851A (es) 2012-08-31
TWI511723B (zh) 2015-12-11
PL2512453T3 (pl) 2017-03-31
LT2512453T (lt) 2016-12-27
PT2512453T (pt) 2016-12-16
IL220319A0 (en) 2012-08-30
AR079536A1 (es) 2012-02-01
US20140328934A1 (en) 2014-11-06
TW201125556A (en) 2011-08-01
WO2011073245A3 (en) 2011-08-11
WO2011073245A2 (en) 2011-06-23
CN102791257A (zh) 2012-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101882880B1 (ko) 약제학적 제제용 과립, 이의 제조를 위한 방법 및 장치
CA2949095C (en) Granules, tablets and granulation
EP2291233B1 (en) Method for dry granulation
US9700513B2 (en) Method and apparatus for dry granulation
EP2285355B1 (en) Process for preparing a high drug load tablet
EP2285354B1 (en) Process for preparing a low drug load tablet
WO2009135950A2 (en) Process for preparing a tablet containing excipients
WO2009135949A2 (en) Process for preparing a very high drug load tablet
Muley et al. Extrusion-spheronization a promising pelletization technique: in-depth

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant