CN105769772A - 用于药物制剂的颗粒、生产其的方法和设备 - Google Patents

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Abstract

公开了改进的颗粒药物制剂，以及制备用于这样的制剂的颗粒的改进方法和设备。这样的方法尤其可用于制备固体口服剂量药物制剂的颗粒，并且特别适于生产用于治疗炎性肠病的包含5?氨基水杨酸(5?ASA)的颗粒。所述颗粒表现出更尖锐的峰值长度分布，和由此的纵横比分布，并因此在进一步加工之后具有更尖锐的溶出曲线。

Description

用于药物制剂的颗粒、生产其的方法和设备
本申请是申请日为2010年12月15日、申请号为201080063456.2且发明名称为“用于药物制剂的颗粒、生产其的方法和设备”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及改进的颗粒药物制剂，以及用于制备颗粒的改进方法和设备的用途。这样的方法尤其适用于制备固体口服剂量药物制剂，例如包含具有释放速率需要预先确定(受控制)的活性药物成分的颗粒的那些制剂，并且这样的方法特别适于生产用于治疗炎性肠病的包含5-氨基水杨酸(5-ASA)的颗粒。
背景技术
许多药物通常以用于制备医药制剂，例如固体口服剂型的颗粒形式使用。除了药物之外，这些颗粒可以包含赋形剂如表面活性剂，稀释剂，或崩解剂。含活性药物成分(API)的颗粒可以在造粒后进行包衣。通过精心选择包衣，有可能控制多快释放药物和在消化系统中什么部位释放该药物。除了包衣之外，控制颗粒的物理特性如大小，粗糙度，形态和孔隙率是很重要的，因为这些参数至少部分地决定要使用的包衣的量。
存在几种用于生产具有所需性质的颗粒的方法。这些方法一般涉及以下步骤：制造颗粒，接着进行旨在根据粒度分选所生产的颗粒以便仅获得在所要求粒度范围内的那些颗粒的单元操作。通过从最初的种子构建颗粒或通过将较大的材料破碎成较小尺寸的粒子，而可以生产颗粒。通常，圆柱形颗粒经过滚圆工艺，该工艺产生球形粒子，即例如这种粒子随机滚动，因为没有或不再只有粒子绕其滚动的单轴。非-滚圆的圆柱形颗粒的特征在于存在该颗粒可以绕其滚动的单轴。在本领域中，滚圆颗粒也可以称为粒化颗粒或团粒。存在用于滚圆或粒化颗粒的专用设备。
在分选颗粒(滚圆的或不是滚圆的)中采用的典型操作是流化床或各种类型的筛网。然而，目前使用的程序步骤存在如在下面讨论的大量缺点。
WO2001/03089描述了基于流化原理的用于分选药物颗粒的装置。在这些装置中采用的容纳室(housing chamber)装配有旋转过滤器，其用于将粒子保持为大于期望最小值，同时过滤器部分的旋转将防止过滤器在制备工艺期间被不可避免地形成的(不期望)细粒堵塞。应用流化床来分离粒子主要适用于分离纵横比接近于1的粒子，因为这些粒子趋于以最小化摩擦的方式与流化流排列，即较长的粒子一般不能有效地与具有相当宽度的较短粒子分开。
US2004/0033266公开了获得所谓的单峰粒度分布的药物颗粒的方法。这是通过超声处理停留在具有限定需要粒度的筛孔尺寸的筛网上的大成团粒子而实现。超声处理将团块破碎成较小的粒子，其随后通过筛孔，并在另一个具有较小孔的筛网上收集。所述方法最佳地适用于通过静电相互作用而被保持在一起的晶体团块。所述方法不太适用于更复杂类型的粒子或颗粒，或纵横比显著不同于1的那些粒子或颗粒。
US2005/0269433公开了用于从干粉生产颗粒的集成方法。在该方法的较早步骤中生产的颗粒被研磨并在中间的半干状态进行分选，这在该中间体采用筛网或网筛进行粒度分离时是有利的。然而，通过网筛的粒度分离具有类似流化床的问题：如果粒子的最小尺寸在孔尺寸以下，则粒子可以通过这些孔，并且几乎极长的粒子将最终将通过该网筛。因此，筛分方法不能将中至高纵横比的粒子与低纵横比的粒子区分开。
用于生产含药物颗粒的一些以前的方法，如在申请WO2003/032952中描述的方法，依赖于含有药物和合适粘合剂的湿物质(wet mass)挤出通过具有所需孔尺寸的筛子，随后进行干燥和研磨而产生颗粒。然后根据粒度的分离通常使用网筛完成。这些网筛被布置成机械振动以增强长颗粒在其长度方向上移动通过该网筛的同时通过网筛的概率。在这类方法中筛分的颗粒一般作为其结果被观察到具有相对较宽的颗粒长度分布。这样的现象是由于上面提到的筛分方法的特性所致。然而，这些分布一般被本领域技术人员认为是可接受的限制。由于网筛不能基于颗粒的长度进行区分，所以其遵循这些分布是有效宽度分布。这在本领域中已经很长时间没有被认识到。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种包含颗粒的药物制剂，所述颗粒的每一个具有活性药物成分且每一个具有预定轴和相同的预定横截面轮廓，其中这些颗粒的数量的至少80％，优选85％，最优选90％都具有小于2.2，优选小于2.1，最优选小于2的纵横比。这些百分比每一个都应该理解为包括在±10％范围内的百分比。因此，至少80％也认为包括70％。有可能的是，这些颗粒中的每一个具有相同的活性药物成分。
还进一步可能的是，这些颗粒形成所述药物制剂的单个剂量的药物活性颗粒的数量的至少10％、30％、50％、70％、90％、或者甚至100％。
以上提及的这些颗粒被认为是非滚圆(形成)的。
滚圆颗粒被认为具有球状形状并且没有角或棱边状特征。通常，滚圆颗粒任意滚动，因为没有或不再仅有颗粒可以绕其滚动的单轴。非滚圆颗粒具有在不可能围绕一个以上的轴滚动的程度的角或棱边状特征。
提供了本发明第一方面的优选实施方式，其中所述颗粒数量的至少80％，优选90％，最优选95％具有大于0.7，优选大于0.9，最优选大于1.0的纵横比。提供了本发明第一方面的当前优选实施方式，其中这些颗粒具有高于1.0，优选高于1.1，最优选高于1.2，并且低于1.7，优选低于1.6，最优选低于1.5的中值纵横比。提供了本发明第一方面的优选实施方式，其中这些颗粒具有的纵横比的跨度(span)小于0.9，优选小于0.8，更优选小于0.7，甚至更优选小于0.6，最优选小于0.5。
优选以上提供的数值描述中的至少一个适用于所述制剂的所有颗粒，或在可应用的情况下，至少适用于纵横比大于1的那些颗粒。
在每一种情况下，这样的实施方式可以表现出更加可控和可再现的溶出曲线，即，在浸没在溶剂中之后，更大部分的颗粒在给定时间窗内溶解，并且较小比例的颗粒在此时间窗外溶解。这样的实施方式能够在良好限定的时间间隔之后释放其大部分活性成分，并因此特别适合其中需要在浸没之后的良好限定释放的应用，如口服剂量药物。
而且，药理学家更喜欢具有良好限定的并且狭窄的纵横比分布，以使进一步加工、运输等能够更容易地模型化并呈现较少波动，这些波动另外地会由分布拖尾中的一些极大(或极小)的颗粒引起。
提供了本发明第一方面优选的实施方式，其中最小横截面尺寸为0.25mm至2.5mm，优选0.5mm至2mm，最优选0.6mm至1.8mm。在非常合适的实施方式中，最小横截面尺寸被固定在0.95mm。
这样的实施方式尤其适用于生产方便的剂量形式，包括口服剂量形式如片剂、囊剂和填充胶囊。
除了上述粒剂之外，本申请设想的可能剂型是片剂、胶囊、囊剂或丸剂。所述颗粒可以用作例如优选剂型，可以填充到胶囊或囊剂中，或者可以进一步压成片剂或丸剂。
本申请还涵盖的其他剂型是饮料或糖浆，酏剂，酊剂，混悬剂，溶液，水凝胶，膜剂，锭剂，口香糖，口服崩解片，漱口药，牙膏，唇膏，药用洗发剂，纳米球混悬剂和微球片剂，以及气雾剂，吸入剂，喷雾剂，烟雾或游离碱粉末形式，以及用于局部施用的剂型，如霜剂，凝胶剂，搽剂或香膏，洗剂，软膏，滴耳剂，滴眼剂和皮肤贴。
另外涵盖可以例如在直肠或阴道使用的栓剂。所有这些剂型对于本领域技术人员是熟知的。
根据本发明的优选剂型是粒剂，包衣粒剂，片剂，丸剂，栓剂和乳状剂。甚至更优选的是粒剂和片剂。
本发明的最优选实施方式是由颗粒本身或填充在例如香囊或胶囊中的颗粒，或进一步加工成片剂或丸剂的颗粒所代表。本发明的颗粒最迟在即将给药前都可以被进一步加工(例如，溶解)成上述剂型中的任一种。
接下来，本发明说明书将集中于描述“颗粒”。然而，无论何时提及“颗粒”，这个术语都应涵盖本领域技术人员已知的所有其它可能的剂型，并且尤其是以上也提及的那些剂型。
提供了本发明第一方面的优选实施方式，其中所述颗粒包含一种或多种活性药物成分和任选地，一种或多种药用赋形剂，如填料、粘合剂等。
本发明的颗粒可以包含应配制成药物组合物的任何可能的活性成分。由于本发明尤其关注于提供所得颗粒的改进性质，该改进性质独立于所使用的实际药物成分，所以本发明并不依赖于实际活性成分的选择。
仅作为一个实例，在该上下文中的可能活性成分可以选自抗炎化合物，抗癌化合物，抗糖尿病化合物，心血管类化合物如用于治疗高血压的化合物，抗生素，用于治疗不育的化合物和用于治疗神经变性病的化合物。
在一个特别优选的实施方式中，活性成分是利用受控释放，如延迟释放进行递送的成分。即，包含这样的活性成分的本发明颗粒可以提供有包衣，或者至少大量的这些颗粒可以提供有包衣。因此，在优选的实施方式中，本发明涉及具有包衣的颗粒，尤其涉及包含应以受控方式释放的活性成分的颗粒，因而这些颗粒具有包衣。
更优选，这种包衣是药用包衣，并且尤其优选所述包衣是肠溶包衣，延时释放包衣或延迟释放包衣；所有这样的包衣对于本领域技术人员是熟知的。
作为实例，但绝不限制本发明，可以在这样的颗粒中提供活性成分以受控释放，其包括包衣，该活性成分可以选自那格列胺美托洛尔(Seloken)和艾美拉唑
甚至更优选地，本发明涵盖作为抗炎药物成分的成分。特别优选的是氨基水杨酸或其药用盐或酯，由此被本发明权利要求的范围涵盖。提供了本发明甚至进一步优选的实施方式，其中所述氨基水杨酸是5′-氨基水杨酸(5-ASA)。这种药物产品通常被称为PENTASA(颇得斯安)，例如，其片剂(500)含有500mg的5-ASA。非医药成分是微结晶纤维素、乙基纤维素、硬脂酸镁、聚维酮和滑石粉。
在上下文中，以下无论何时提及“药物成分”或“活性成分”，应注意这两个术语能够互换使用；二者总是涵盖使用其药用盐或酯的可能性。
这样的实施方式在改进生产、储存和使用中剂量形式的完整性方面是有利的。
提供了本发明第一方面的优选实施方式，其中所述药物制剂适用于治疗炎性肠病。提供了本发明第一方面的进一步优选实施方式，其中所述药物制剂适用于治疗溃疡性结肠炎，克罗恩氏病(Crohn′s disease)，消化不良，高血压，I型或II型糖尿病，神经变性病，炎性疾病，心血管疾病或癌症。如上提及的，任何活性成分都可以通过本发明配制；因此，活性成分不限制本发明的范围，该范围由权利要求的范围限定。
当相比于用于这样的病症的其它常规可用疗法时，这样的实施方式尤其有用并且表现出改善的性质。
提供了本发明第一方面的优选实施方式，其中所述颗粒被压成片剂。提供了本发明第一方面的其它优选实施方式，其中所述颗粒被封装在香囊中。还提供了本发明第一方面的其它优选实施方式，其中所述颗粒被封装在胶囊中。
根据本发明第二方面，提供了一种生产药物制剂的方法，包括以下步骤：生产具有预定横截面轮廓和预定轴的颗粒；将所述颗粒根据其纵横比分选为至少一个部分(粒级，fraction)；和选择在一个给定部分或多个给定部分中的那些颗粒用于进一步加工。分选所述颗粒的步骤经由使所述颗粒通过长度分离器实现。
这样的实施方式能够生产这样的颗粒，所述颗粒是非滚圆的并且表现出更加可控和可再现的溶出曲线，并因此尤其适于其中需要在溶剂中浸没之后的良好限定释放的应用，如口服剂量药物。
所述颗粒可以形成所述药物制剂的单个剂量的药物活性颗粒的数量的至少10％、30％、50％、70％、90％、或甚至100％。
在本发明第二方面的优选实施方式中，所述长度分离器包括其上形成有空腔(孔穴，cavity)的表面，所述表面被布置成遵循预定路径以使该表面上的具有在给定空腔的尺寸和颗粒的长度之间的预定关系的颗粒将掉落并被分级为给定部分。
这样的实施方式在实验室和生产规模上快速且有效地实现所需颗粒分布是尤其有效的。这样的实施方式能够实现连续而不是中断的工艺，并且可以在产率和加工时间方面产生改进。
提供了本发明第二方面的优选实施方式，其中所述颗粒通过以下方式制备：使均质的湿物质通过具有其上形成有预定尺寸的网孔的挤出筛网；以及将被挤出的物质粉碎以形成颗粒。
这样的实施方式在生产规模上方便形成并且允许确定良好限定的纵横比。
提供了本发明第二方面的优选实施方式，其中所述表面是圆柱体(圆柱面，cylinder)，所述预定路径绕所述圆柱体的轴旋转，并且用于收集要被分级为给定部分的颗粒的容器偏离该圆柱体的轴进行定位。
这样的实施方式能够在不需要大型设备占地面积的情况下应用于大量颗粒。
在本发明第二方面的优选实施方式中，所述圆柱体被布置成以小于1转/秒的转速进行旋转。提供的本发明的优选实施方式具有10cm至200cm的内径。提供了尤其优选的实施方式，其中所述圆柱体被布置成以小于1m/s的外周面速度旋转。
这样的实施方式能够产生特别改善的颗粒纵横比分布，并且也可以改善对于一定数量的颗粒达到优选纵横比分布的时间。
在本发明第二方面的优选实施方式中，所述表面的空腔各自适用于接收预定尺寸的单个颗粒。
这样的实施方式能够尤其有效地提取良好限定部分的颗粒。
提供了本发明第二方面的优选实施方式，其中没有被选择用于进一步加工的颗粒被进一步进行再次粉碎并且随后根据其纵横比进一步进行再次分选。提供本发明第二方面的特别优选实施方式，其中没有被选择用于进一步加工的颗粒在与较早的分选步骤中分选颗粒的相同工艺中进一步进行再次分选。
这样的实施方式允许减少废物并改善可获得的产率，并且在特别优选的实施方式中，在没有显著增加设备占地面积的情况下允许这样的产率改进。
根据本发明的第三方面，提供了一种长度分离器在用于生产药物制剂的方法中的用途，其中所述用途发生在选择颗粒的期间，所述颗粒的每一个具有预定轴和相同的预定横截面轮廓并且至少大量的所述颗粒具有活性药物成分。优选地，所述颗粒的每一个具有活性药物成分，并且甚至更优选地，该活性药物成分对于每个颗粒都是相同的。所述颗粒是非滚圆颗粒。在优选的实施方式中，用于生产药物制剂的方法包括对所选颗粒涂覆包衣以使所述活性药物成分以预定速率释放。优选地，所述长度分离器包括具有其上形成有大量的同等地预成形空腔的表面。每个空腔适用于接收单个颗粒。所述表面被布置成遵循预定路径，以使最初保持在空腔中的颗粒在沿着所述预定路径的一个位置处从空腔里掉落出来。该位置取决于各个颗粒的长度。使用这种特定的长度分离器允许以有效且直接的方式分离长度比预定长度短的颗粒。有可能的是，设定所述预定长度以使所选颗粒不再可能断裂成更小颗粒。因此，颗粒的总表面积的量是稳定的，因为其在进一步加工期间并未显著改变。基于此，有可能将包衣涂覆于大批的所选颗粒，以使包衣具有预定厚度且活性药物成分的释放速率能够精确地被控制。
所选的颗粒可以形成所述药物制剂的单个剂量的药物活性颗粒的数量的至少10％、30％、50％、70％、90％、或甚至100％。
附图说明
为了更好地解释所要求保护的本发明，以及显示本发明可以如何实现，现在将仅以举例的方式，参考附图，这些附图的内容在以下段落中描述。
图1显示了一种长度分离器的实例的示意图，显示了：
a)工作原理(在横截面上)；
b)在a)中所示的分离器的放大部分；和
c)显示收集器的一个实例，此处是以凹槽的形式，所述凹槽包括接收所选颗粒的上固定部和将所选颗粒向出口传送的稍微倾斜的下振动部。
图2显示了通过根据以下给出的测量方案计数两批未经包衣的5-ASA颗粒的颗粒长度分布(左轴：相对分布；右轴：累积分布)。
图3举例说明了在有空腔圆柱形分离器(cavitied cylinder separator)中分离的5-ASA颗粒的颗粒长度分布，所述分离器具有分别带有以下空腔的圆柱体：
a)1500μm直径(PTD-X05-255＝圆柱体部分；PTD-X05-254＝凹槽部分)；
b)1750μm直径(PTD-X05-257＝圆柱体部分；PTD-X05-256＝凹槽部分)；和
c)2000μm的直径(PTD-X05-259＝圆柱体部分；PTD-X05-258＝凹槽部分)(左轴：相对分布；右轴：累积分布)。
图4显示了采用有空腔圆柱形分离器分选的颗粒的照片，其中(a)是凹槽部分和(b)旋转的圆柱体部分。
图5显示了用于以下的颗粒长度分布：
a)当前生产；和
b)通过使用具有空腔尺寸为2000μm和具有泪珠形空腔的圆柱体的有空腔圆柱形分离器获得的颗粒
(左轴：相对分布；右轴：累积分布)。在图5a中，实线代表涂布机之前的颗粒长度分布；虚线代表在涂布机之后的颗粒长度分布。图5b中，虚线表示在涂布机之前的颗粒长度分布；实线代表在涂布机之后的颗粒长度分布。虚线垂线指示颗粒的示例性所需最大尺寸，2000μm。
图6a是对比包衣颗粒(“PENTASA片剂颗粒”)的对照样品与根据本发明制备的分级且包衣的颗粒样品(“PENTASA 95％囊剂”)在90分钟处的溶出度数据的分布的概率曲线。
图6b显示了图6a中显示的分布数据通过“F-检验”方式的统计学显著性的图示。
图7显示了PENTASA组合物的分级和未分级颗粒的样品的纵横比分布，以及用于实施例5的颗粒的对比数据。
具体实施方式
不希望受任何特定理论或本发明优点的解释的约束，在形成本发明中，观察到包含活性药物成分的颗粒在包衣过程期间，尤其是当颗粒有相对较大的纵横比时，趋于破碎。人们可以很容易地想象，具有高纵横比的长的杆状颗粒，在进一步加工期间在横跨长度的方向上趋于破裂。这样的行为是几何结构，并且具体地是纵横比的一个特征，条件是颗粒的主要尺寸比颗粒的微结构大得多。另一方面，短颗粒(纵横比小于1的颗粒)在加工期间趋于在棱边和面上磨损为稍微更加球形的构造。然而，这样的磨损，也简称为磨耗，并不认为是滚圆的一种形式，因为所述颗粒并不会达到其中可获得更多的用于滚动的方向、或其中主要预定轴和/或横截面不可识别的阶段。所述颗粒仍然具有棱边状特征。
虽然一些作者将纵横比定义为最长尺寸对最短尺寸的比率，或者最短尺寸对最长尺寸的比率，但是当讨论具有预定轴(例如挤出的轴)和为限定横截面(例如，挤出横截面)的挤出颗粒时，这最适用于依据沿其预定轴(即挤出轴)的颗粒长度除以最小横截面尺寸(在颗粒具有圆形横截面的情况下的直径)来定义纵横比。在本申请中，我们使用这个定义，因为它是被认为对破裂性质具有最大影响的这些尺寸之间的比率。然而，本发明具有超出挤出颗粒之外的任何类似形成颗粒的应用。
典型地，挤出颗粒和类似形成的颗粒具有可识别的轴，例如旋转或镜像对称轴，垂直于该轴的沿轴轴横截面基本上类似，除了生产过程中的角裂或微小变化，或甚至颗粒朝一端或两端稍微逐渐变细。这典型地是挤出颗粒中的挤出轴。在任何类似的块状颗粒中，这也可以定义为这样的轴，垂直于其的主横截面基本类似于其它颗粒的横截面。因此，尽管颗粒可以沿这样的轴在长度上个别地变化，但是它们都将表现出基本上类似的垂直于该轴的横截面。
术语“类似形成的颗粒”涵盖了这样的颗粒，即使这些颗粒是通过不同于挤出的工艺形成的，但它们具有依据预定轴和同等的预定横截面轮廓的挤出颗粒的特性。模制技术例如可以对长颗粒赋予预定轴和预定横截面轮廓，这可以在其生产之后以挤出颗粒的相同方式破裂成更短的颗粒。
术语“预定轴”可以看作是指甚至在颗粒形成之前施加在要形成的颗粒上的轴。该轴在以下意义上是预定的，即它是由用于形成长的纤维状材料(在其破裂成颗粒之前)的设备确定的。因此，预定轴可以定义为在造粒过程中在颗粒形成之前施加于要形成的颗粒的轴。模具还在颗粒实际形成之前对该颗粒施加一个轴。
类似的观点可以应用于术语“预定横截面轮廓”。它是在造粒过程中，在颗粒形成之前，由用于形成长的纤维状材料的设备施加于该颗粒的，其在该材料破裂成颗粒后产生。
很明显，经过滚圆工艺的颗粒不是或不再是具有预定横截面轮廓的颗粒。
这尤其适用于考虑本申请的一般教导，将具有预定轴和相同预定横截面轮廓的颗粒视为如下的颗粒，其具有预定轴和在沿着该轴至少三个轴向分开位置处的垂直于该轴的相同预定横截面轮廓。采用这样的定义能够实现本发明的优点，同时确保具有较小变形和不规则性的颗粒都落在本发明的范围内，而基本上球形或不规则的颗粒从该定义排除。
如果以上定义的纵横比大，则颗粒具有棒状、棱柱状或圆柱型几何结构，并且认为施加的力趋于在沿该轴的某个点处突然折断该颗粒，减小其长度，但不实质性地影响其横截面。在另一方面，如果以上定义的纵横比小，则认为施加的力趋于磨蚀或压碎该颗粒，改变其横截面。如果以上定义的纵横比接近或小于1，则认为施加的力沿该轴破坏颗粒的可能性将变得较低或最低，并且磨蚀和压碎可以变成主要的破裂方式。
因此，以上给出的纵横比的定义被认为对于表征本发明和理解其行为都非常有用，并且也与纵横比小于1整体一致，这在其它不太有用的纵横比定义中没有定义。然而，当长度比最大的横截面尺寸更长时，纵横比的这个定义就变得与最大尺寸除以最小尺寸的备选定义相同。
一方面，包衣期间颗粒的破碎增加要进行包衣的总表面。因此，如果使用对于实现特定包衣厚度计算的一定量的包衣液体，则所得的包衣厚度减小。在另一方面，如果颗粒的破裂朝着包衣过程结束时发生，则新生成的颗粒表面趋于仅接收少量包衣或无包衣，使得所述颗粒的总溶出性质将偏离对其计算的包衣液体量的颗粒的总溶出性质。此外，溶出分布可能变得更快并且较不良好限定，因为一部分颗粒将远在其它颗粒之前发生溶解，这是由于在新生成的表面上接收了较少量包衣的那些颗粒将更快地溶解。在口服剂型中，这样的颗粒会不期望地较早释放其活性成分，例如，在胃里而不是在肠中释放。因此，可以推断，优选从包衣过程排除超出某一长度的颗粒，以便实现所述颗粒的更均匀包衣。
因此，在本领域内对于具有良好限定的长度分布的颗粒存在需要，并且尤其是这样的颗粒存在需要，其长度分布非常不利于具有使得它们在进一步加工，包括包衣期间破碎的纵横比的颗粒。对于用来根据其长度分离用于药物组合物的颗粒，以便可以获得颗粒的良好限定的长度分布以及因此活性成分的良好限定溶出和释放分布的方法和设备，也存在相应的需要。
本发明的实施方式在制药领域中用于生产包含期望活性药物成分或甚至几种活性成分的组合的颗粒。
用作用于本发明的原料的颗粒适当地具有共同的横截面轮廓。三维形状可以是圆柱形、椭圆形，或期望的任何其它形状，例如，三角形、矩形或其它多边形棱柱。在本发明目前的优选实施方式中，所述形状是圆柱形，即每个颗粒的直径沿其长度基本上与任何其它颗粒的直径相同。因此，仅仅是长度尺寸变化。然而，本发明也可应用于颗粒中具有各种各样的轮廓几何形状的混合物，例如，圆形和六边形棱柱状颗粒的混合物。
颗粒通过挤出适当地生产。挤出机包括筛网，所述筛网具有许多直径为0.6至1.8mm，优选为0.9mm的孔。筛网的厚度为0.9mm至2.0mm；优选地，该筛网的厚度为1.5mm。这些孔被布置成具有主要的几何形状，其对挤出颗粒赋予所需的横截面轮廓，例如用于生产圆柱形颗粒的圆形孔，或用于三角棱柱形颗粒的三角形孔。相比于任何其它孔，每个孔可以具有通过该筛网的相同横截面或在任一方向上逐渐变细。优选地，这些孔逐渐变细，每个孔在筛网的进口侧处具有的横截面大于在筛网出口侧处的横截面，优选的出口直径为0.9mm，而优选的进口直径为0.95mm。
在挤出之后，颗粒可以在合适装置中干燥。有利地，干燥装置是流化床。然而，也可以使用本领域技术人员已知的其它可能装置，如烘箱干燥，用例如红外、紫外或微波照射，以及冷冻干燥。
如果使用流化床，则可以以使停留时间为约2h的方式设计流化床。然而，也考虑了更短或更长的时间，这取决于颗粒的尺寸和组成。在一些情况下，流化床分成两个部分。在第一部分中，颗粒在表面上干燥以避免它们粘连在一起。在此部分中，发生颗粒的随机混合。在流化床的第二部分中，发生最后的干燥，并且这些颗粒通过流化床底板上的合适孔结构引导通过流化床。
当干燥颗粒时，它们从流化床排出并且可以转移到研磨机以减小颗粒的长度。研磨过程优选采用锥形球磨机进行，然而，可以使用其它研磨类型，如珠磨机，喷射磨机，掺混机，或人工粉碎。研磨可能产生少量的可以在颗粒根据本发明准备进行处理之前通过筛分除去的细料。然而，本发明也可以在没有研磨下实现。
在用于本发明的颗粒的生产中采用的湿物质，可以通过任何合适的工艺制备，这连同其它因素一起取决于具体的活性药物成分和药物制剂。湿物质的精确组成将决定挤出和任选的干燥步骤的参数；合适参数的选择很好地属于本领域技术人员的能力范围。
还可以设想，湿物质，如挤出成纤维状材料，被切成这样的纤维的较短片断，而影响或甚至固定以这种方式生产的大多数颗粒的长度。这可能导致更均匀的长度分布，具有良好限定的窄峰。选择具有所需长度分布的颗粒随后可以用作质量控制的一种形式。
为了达到作为要求保护的发明的一种实施方式的颗粒，由此在任何情况下优选采用选择具有所需长度分布的颗粒的方法。
这样的方法的一个实施方式使用长度分离器来分选颗粒，所述分离器包括提供有许多预成形空腔的表面，每个空腔适用于接收颗粒之一。这种表面可以称之为有空腔表面(cavitied surface)。所述表面被布置成遵循预定路径以使从每个空腔内接收的颗粒将沿着该路径在脱落位置处掉落出来。每个脱落位置由各个空腔中接收的颗粒的最长尺寸决定。
所述长度分离器进一步包括用于从至少一个预定脱落位置收集颗粒的收集器。这样的长度分离器的一个实施方式包括可旋转圆柱体，该圆柱体具有在带有许多空腔例如空腔阵列的内表面上提供的基本上水平定向的轴。
术语“基本上水平”也包括其中旋转圆柱体稍微倾斜的实施方式，例如，该圆柱体相对于水平位置可以倾斜1至15度，合适地为2至6度。所述倾斜通常是在出口方向上，以使在所述长度分离器中处理的颗粒在从进口朝着出口的移动中通过重力辅助。在其它布置中，相反布置也是可能的，其中出口端高于进口端，以最大化在分离器中的停留时间。
尽管长度分离器的这个实施方式非常实用，但其它实施方式也是可能的。例如，有可能的是，提供有预成形空腔的表面是传送带的一部分和/或所述空腔提供在圆柱体的外表面上。其它等同布置的工作原理，以及它们如何以有效方式进行构造，根据本说明书对于本领域技术人员来说是明显的。
图1a公开了一种示例性长度分离器13的示意图。该长度分离器13包括内在地提供有空腔2(优选在其整个圆周上)的圆柱体或外壳1。箭头示出了旋转的方向。在圆柱体1内，提供了凹槽3，作为收集器的至少一部分。当圆柱体旋转时，低于某一截止值的颗粒将排放到该凹槽中。图1b显示了图1a中所示设备的细节。颗粒4的长度低于某一截止值并因此由凹槽3接收，同时颗粒5的长度高于该某一截止值并因此保留在有空腔圆柱体中。
圆柱体内表面上的空腔以阵列提供。所述空腔可以以图案或随机提供，并且所述空腔通常基本上均匀分布。合适地，这些空腔基本上在圆柱体的整个圆周上。为了有效分离，空腔沿着基本上圆柱体的整个长度，如至少60％，优选至少70％，并且最优选至少85％的长度提供。
空腔的形状可以是任何几何形状，如圆柱形，泪珠形，半球形，盒子形，多面体形等。在某些实施方式中，空腔是圆柱形，以使空腔圆柱体的中心轴指向旋转圆柱体的旋转轴方向。在优选的实施方式中，可以提供不对称的或“泪珠形”空腔。在这样的空腔的“泪珠”部分中，相对于空腔移动的方向，空腔的引导部分相对较浅。空腔的拖尾部分相对较深，该空腔的较深部分在空腔的拖尾部分中。
在一些构造中，圆柱体的不同圆柱形部分，其在轴向上纵向地相对移动，可以具有不同构造和/或尺寸的空腔，以提取各种长度粒度部分(粒度级，size fraction)；还考虑了在任何特定轴向部分处的不同空腔的组合，这取决于选择标准。空腔可以通过提供所需几何形状的各种方法进行制备。因此，所述空腔可以通过表面压花、铣削、钻孔等而制成。所述空腔可以是锯齿状的，在这种情况下，表面可称为锯齿状表面。
提供有许多预成形空腔的表面优选是不锈钢的。这具有以下优点，该表面能够被清洗干净并且被制成制药行业内表面使用所需的标准。此外，所述空腔能够通过表面的局部变形形成；通过在不锈钢圆柱体上压花(或深冲压)形成空腔是可能的。当活性药物成分的颗粒用具有这样的表面的长度分离器进行处理时，这样的空腔表现出特殊的益处，因为所述空腔具有平滑的表面而没有棱边(如与通过例如钻孔形成的空腔相反)，所以颗粒很少被粘在空腔中，并因此不大易于破裂。
空腔的几何形状取决于所需的分离外形，以及由此要获得的颗粒长度分布。在一种构造中，其中提供有许多预成形空腔的表面是圆柱体的一部分，所述空腔具有平行于该表面的范围为0.5至3mm的最长尺寸。在这种情况下，空腔是圆柱形的，这个最长的尺寸对应于直径。在一种优选的构造中，该直径为1至3mm，更优选为1.5至2.5mm。该直径是确定所谓的截止值，即排除较大颗粒的值中的一个重要参数。在一种构造中，空腔沿着所述表面将会遵循预定路径的方向逐渐变细。后一种构造特别适合用于防止颗粒堵塞在空腔内。能够调节以优化空腔效率的其它变量包括空腔的深度和空腔弯曲边缘的陡度。
所述长度分离器有利地在以下条件下操作，其中施加于粒状物质上的离心力相比于重力并不显著。离心加速度可由ω2r进行计算，其中ω表示旋转速率(以s-1为单位)，而r表示预定路径的半径，或在所述长度分离器的一个有利实施方式中(以m为单位)。这个加速度可以直接与重力加速度g(其值为9.81m/s2)进行比较。因此，对于以约30rpm旋转的直径为400mm的长度分离器，施加在圆柱体内的颗粒上的离心加速度为约0.05m/s2，大大小于重力加速度。
在提供有空腔长度分离器的表面是圆柱形的构造中，圆柱体的直径通常为10cm至100cm。该直径在某些实施方式中可以更大，例如，其中处理低密度颗粒的那些实施方式。然而，一般而言，该直径在25至90cm，合适地为40至70cm的范围选择，以根据每小时处理的颗粒量(kg)获得所需的生产率。圆柱体的长度可以根据所需生产量进行选择。一般地，所述长度为10cm至200cm，合适地为100至200cm并且优选为130至160cm。长度和直径之间的典型关系为0.5∶1至5∶1；在目前优选的构造中，为1∶1至3∶1。在一个目前尤其优选的构造中，该直径为约60cm并且分离器的长度为约150cm。
对于其中可旋转的圆柱形表面提供有空腔的构造，旋转速率一般经过选择以获得充分的生产率。一般而言，旋转速率连同所述直径一起选择以获得低于1/2g，优选低于1/10g，更优选的低于1/100g的离心加速度。在某些构造中，基本上水平旋转的圆柱体的直径为10至200cm，并且旋转速度可以在10至100rpm(转/min)，优选20至50rpm，并且最优选25至40rpm的范围内选择。
当基本上水平定向的圆柱体旋转时从空腔中排出的颗粒，可以通过任何合适的方式回收。在一个实施方式中，长度分离器包括作为收集器的位于圆柱体内的凹槽，所述凹槽能够接收在预定脱落位置处，即在其中已经收纳颗粒的空腔的某个高度处排出的颗粒。一般而言，所述凹槽在长度分离器的整个长度上延伸。将所述凹槽偏离圆柱体的轴定位可以特别适用于收集特定的长度分布；所述凹槽的位置和尺寸可以通过本领域技术人员容易地调节以调整所获得的分布。
在收集之后，所选择的颗粒随后可以被传送至用于进一步处理的出口。在本发明的一个实施方式中，颗粒在它们已被接收在所述凹槽中之后在斜槽中传输。该斜槽连接至所述出口。斜槽可以稍微倾斜和/或振动以有助于所选颗粒朝向出口的移动。斜槽可以是所述凹槽的部分或可以单独提供。在一些实施方式中，所述凹槽包括接收所选颗粒的上固定部和将所选颗粒朝向出口传送的稍微倾斜下振动部。上固定部和下振动部的分离为设备的维修提供方便。用于传输所选颗粒的其他装置可以包括螺旋输送器。
图1c显示了可以用于本发明方法的一个实施方式的特定长度分离器的视图。该长度分离器包括可旋转圆柱体1，在内表面提供有空腔。圆柱体1通过电动机(未显示)以恒速旋转。在该圆柱体中，所述凹槽被定位。所述凹槽由用于接收所选颗粒的上部固定凹槽6和稍微倾斜的下部振动传送带7构成。所选择的颗粒(称为粒度内部分)在所述凹槽的下部振动传送带7上朝向出口8传送。从出口8排出的颗粒由传输机9接收。由传输机9接收的颗粒传送至储存容器(未显示)。在旋转圆柱体中的剩余颗粒(称为超过粒度部分)被排出到传输机10并被传送至储存容器。
所述凹槽的上部固体凹槽6使用轴承安装在可旋转轴11上。所述凹槽的下部振动传送带7通过提供有按钮的盘的旋转而在轴向上振动。所述凹槽的下部凹槽6通过用于保持振动传送带的板弹簧12活动地安装在轴11上。
超过粒度部分可以再循环以在长度分离器中进行进一步处理。该再循环步骤可以包括较长颗粒通过碾磨粉碎并返回以根据步骤b)进行重新处理。用于再循环的颗粒可以通过锥形球磨机或类似装置进行碾磨。
作为本发明实施方式并且可通过本发明方法的实施方式获得的颗粒一般具有比仅通过筛分等同起始颗粒材料获得的颗粒更窄的颗粒长度分布。颗粒粒度分布，及其描述性统计学，根据如在以下“实施例2”中展示的“颗粒长度分布的确定”而确定。这样的方法既适用于经包衣颗粒，也适用于未包衣颗粒。
在从造粒至选择颗粒的任何加工步骤期间，通过摩擦相关的磨损过程可能产生小的细料。然而，这并不会改变颗粒的整体形状，当然也不是滚圆的一种形式。
所选择的颗粒可以用于制备药物组合物。根据本发明的优选实施方式，该选择步骤之后是在所选择的颗粒上涂覆药用包衣材料的步骤。
除了活性药物成分，所述颗粒还可以包含一种或多种药用粘合剂或填料或其混合物。合适的粘合剂包括阿拉伯树胶，明胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙二醇(PEG)，聚维酮，蔗糖，淀粉或任何这些物质的混合物。聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)是优选的粘合剂。这些粘合剂可以以总量为所述颗粒的重量的1％至10％，或2％至8％，或3％至7％，或4％至6％，或5％使用。合适的填料尤其包括微晶纤维。填料可以以总量为所述颗粒的重量的10％至70％，或20％至60％，或40％至50％，或50％使用。
粘合剂和填料以及可能的其他赋形剂，对于本领域技术人员都是熟知的，并且可以以常规方式进行选择。
颗粒可以在适用于所述工艺的任何包衣装置中进行包衣。本领域技术人员容易知晓哪种装置将适用于本发明的工艺，例如流化床系统，例如，Kugel涂布机。在一些实施方式中，包衣材料作为溶液涂覆于所选颗粒，并且在溶剂蒸发后提供所选颗粒的包衣。所述颗粒优选用溶解于用于聚合物的合适溶剂，优选地有机溶剂如丙酮中的该聚合物包衣。由于选择用于包衣的颗粒不太可能进一步破碎成较短的颗粒，所以有可能使用其中对颗粒施加的力为相对较高的涂布机，以使包衣能够在相对较短的时间间隔内发生。
为了能够确定必须涂覆至颗粒的聚合物的量，测定表面积，或基于对以相同方式生产和选择的颗粒实施的前期测定结果知晓该表面积。
任何类型的测量原则上都是合适的。然而，通常这种测量将基于所选颗粒的代表性和统计学相关样品的图像分析。该图像分析将在以下进一步提及。基于单位表面积的聚合物的量和溶出速率分布之间的已知相关性，所需的聚合物的量可以从所确定的颗粒表面积进行预测。
所选择的包衣聚合物尤其依赖于所需的释放模式，例如，延迟或延时释放。延长活性药物释放的释放调节包衣剂包括乙基纤维素、加洛巴蜡、虫胶或它们的混合物。肠溶或延时释放包衣剂包括聚甲基丙烯酸酯，可以以Eudragit的形式，例如Eudragit L 100或Eudragit NE 40D商购获得。当需要延时释放模式时，乙基纤维素是最优选的包衣剂。
根据G.Ragnarsson和M.O.Johansson在1988年出版的论文“Drug Developmentand Industrial Pharmacy(药物开发和工业制药)”，14(15-17)，2285-2297，已知较小的颗粒(即单位体积具有大表面积的颗粒)，对于给定的包衣厚度，将提供比较大的颗粒(单位体积具有小表面积的颗粒)更大的释放速率，对相同的包衣厚度得到证实。换句话说，如果较小颗粒应具有与较大颗粒相同的释放速率，则涂覆于较小颗粒的包衣应更厚以使释放速率对于这些颗粒每一个的释放速率可以是相同的。这强调了非常均匀的颗粒分布，尤其是其中颗粒为圆柱状并且具有相同横截面轮廓和尺寸的窄纵横比分布的重要性。基于此论文以及M.Eriksson，C.和G.Alderborn在International Journal of Pharmaceutics(制药国际杂志)，63(1990)189-199中的论文提出的见解(将这两篇论文通过引用并入本文中)，本领域技术人员将能够确立，对于给定表面积需要多少包衣以获得某一释放速率。因此，如果这些颗粒的数量是已知的并且纵横比分布也是已知的，则可以很容易计算正确的厚度量。如果需要，常规实验可以验证所采用参数的正确性。在不太理想的情况下，找到合适的用于确立最佳包衣量的正确措施也是属于本领域的开发人员的标准技能内的任务。
本发明的本实施方式的包衣颗粒的颗粒粒度分布类似于通过本发明方法可获得的未包衣颗粒的颗粒粒度分布，因为该包衣厚度对于颗粒长度没有实质性影响，并且这些颗粒已经经过选择以避免在包衣过程中发生显著破碎。
颗粒粒径分布，或颗粒纵横比分布，可以基于显微镜结合图像分析获得，例如如Harry G.Brittain在1995年编写的题目为“Physical Characterisation ofPharmaceutical Solids(药物固体的物理表征)”的书中第6章“粒度分布”中由CynthiaS.Randall描述的。
在优选的实施方式中，适用于治疗炎性肠病，活性药物成分是5-氨基水杨酸(5-ASA)或其任何盐或酯。5-ASA的盐可以是酸加成盐，尤其是盐酸盐，但可以使用任何药用的、无毒有机或无机酸。还已知5-氨基水杨酸的同义词包括美沙拉嗪，5-氨基水杨酸，2-羟基-5-氨基苯甲酸；3-羧基-4-羟基苯胺；5-asa，美沙拉秦(mesalamine)，rowasa和5-氨基-2-羟基苯甲酸，并且具有分子式C7H7NO3和分子量153.14。其以Cas登记号89-57-6和Einecs 201-919-1登记。
而且也可以使用与羧酸基形成的盐。作为实例，可以提及碱金属盐(K，Na)，或碱土金属盐(Ca，Mg)；然而，可以使用任何药用的、无毒盐。Na和Ca盐是优选的。
可用的酯包括，例如，直链或支链C1-C18烷基酯，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，月桂基，肉豆蔻基，鲸蜡基和硬脂基等；直链或支链C2-C18烯基酯，例如，乙烯基，烯丙基，十一碳烯基，油烯基，亚油醇基等；C3-C8环烷基酯，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基等；芳基酯，例如，苯基，甲苯基，二甲苯基，萘基等；脂环族酯，例如，盖基等；或芳烷基酯，例如苄基，苯乙基等。
一般地，活性成分的选择取决于所选的制剂类型，疾病模式，尤其是疾病的部位和类型，以及活性成分的所需释放。
5-ASA衍生物的物理状态和溶解度特性在选择用于该成分的合适载体组成时必须加以考虑。目前优选的活性药物成分是游离酸，5-氨基水杨酸。
有效的口服剂量取决于疾病的程度，并且对于成人来说，通常的量为每天四次0.5至1.0g，或替代地为每天一次2.0至4.0g。一般地，约20mg/kg体重的5-ASA或其盐或酯(以5-ASA计算)将是推荐的初始日剂量，并根据所观察到的治疗结果进行调整。
目前，优选的释放模式是在到达小肠后连续释放。这种释放最初设计用于使药物组合物，例如能够有效对抗克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
然而，如果需要确保在小肠中的早期释放(在克罗恩氏病的情况下)或直至到达结肠的延迟释放(在溃疡性结肠炎的情况下)，则所述释放模式可以通过改变包衣的不同参数而进行控制。本领域技术人员将能够容易地确定如何可以实现这样的释放条件；然而，为了完整，本领域技术人员可以找到WO 81/02671的公开内容，找到实现特定释放分布的某些益处，将其通过引用结合于本文中。
在某些目前优选的方法中，所述颗粒包含5-ASA。因此，所述颗粒可以通过将5-ASA与粘合剂的溶液如聚乙烯吡咯烷酮(PVA，聚维酮)在水中(例如，21.3％w/w)的溶液进行湿混合而制备。具体地，5-ASA和PVP的水溶液混合并加入到挤出机中。替代地，5-ASA和PVP的水溶液可以在挤出机中混合。在任一种情况下，由5-ASA和PVP构成的湿物质挤出通过筛网并允许落入用于干燥湿颗粒的装置中。
水性溶剂优选是合适质量的水，但可以包含添加剂，如螯合剂，抗氧化剂，还原剂，缓冲剂和pH调节剂。
包含5-ASA作为活性药物成分的颗粒可以具体地如在例如，WO 97/23199，WO 03/032952或WO 2004/093884中描述的制备，将它们通过引用结合于本文中。在一个特定实施方式中，所述颗粒在包衣之前仅包含5-ASA和粘合剂，如在WO 2004/093884中描述的。
在某些方面，本发明方法用于制备可用来治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的延时释放片剂、囊剂或胶囊。在一个实施方式中，包衣材料是纤维素衍生物，如乙基纤维素。在一些片剂实施方式中，赋形剂包括片剂载体，如微晶纤维素，润滑剂，如硬脂酸镁以及任选的其它赋形剂如滑石。
在以下公开内容中，包括实施例，我们将证实作为本发明的实施方式和包含本发明的有利颗粒的药物制剂，相比于具有不落入本发明权利要求范围内的颗粒的那些药物制剂，具有改进的性质。
对比例A：用于包含5-ASA的片剂的颗粒的生产(水基造粒工艺)
用于5-ASA片剂的制造过程能够分成多个步骤：制备造粒液体；将5-ASA与水和PVP混合；挤出；流化床干燥；研磨，筛分；包衣；再次筛分，吹洗，与赋形剂干混，以及压制成片剂。
第1步：用于一个批次的造粒液体，将118.4kg水装入Müller转鼓中。该混合器放置到位并启动。缓慢地将32kg PVP喷洒在所述水上并允许该混合器运行固定的时间直至所有的PVP溶解。
第2和3步：将640kg 5-ASA置于振动Prodima料斗中并通过使用传送带将该5-ASA向上传送到重量带式进料器中，将5-ASA计量进入连续生产线。在该生产线的第一部分中，5-ASA和PVP的水溶液混合成湿物质，然后被传送到挤出机中。在将5-ASA和PVP/水的湿物质挤出通过0.9mm的筛网之后，颗粒直接落入流化床干燥器中。
第4步：流化床干燥器分成两个主要部分。在第一部分中，颗粒在表面上干燥以防止它们粘连至一起。在流化床的这个部分中，发生颗粒的随机混合。在一定停留时间之后，颗粒移动到该干燥器的第二部分，在这里发生实际干燥。在干燥器的第二部分中，颗粒通过使用干燥气流引导通过干燥器。
当颗粒是干的时，允许它们落入放置在流化床下方的转鼓中。流化床以使在流化床中的停留时间为约21/2小时的方式进行构建。
第5步：容纳有干燥颗粒的转鼓颠倒放置在研磨机顶部，并将颗粒使用筛网温和地研磨。在通过研磨机之后，允许颗粒落入转鼓中。
第6步：颗粒采用筛网尺寸为0.8mm的Mogensen振动筛进行筛分。抛弃通过该筛网的颗粒。
第7步：在Kugel涂布机(作为流化床系统)中，用由溶解在丙酮中的乙基纤维素构成的包衣液体对200kg经过筛分的颗粒进行包衣。
为了能够确定在颗粒上涂覆必要的聚合物以获得所需溶出速率分布的恰当用量，在包衣工艺之前测定颗粒的表面积。在颗粒上涂覆所必需的聚合物的量的预测，已经基于单位表面的聚合物量和颗粒的溶出速率之间存在相关性的事实被开发。一旦对于给定的造粒粒度分布的表面积特性是已知的，则计算的聚合物量可以重复地用于相当的颗粒批次。在完成包衣工艺之后，将经过包衣的颗粒加载到转鼓中以进一步处理。
第8步：在包衣工艺之后，经包衣的颗粒在Prodima旋转筛中筛分。抛弃大团块。
第9步：在筛分之后，该批经包衣的颗粒被分到两个转鼓中以用压缩空气或氮气吹洗。颗粒吹洗6至14h，尽管较短的时间如30min，在实践中也被认为是合理的。这个吹洗过程是减少经包衣的颗粒中的残余溶剂(丙酮)的量所需的。
第10步：称出178.56kg经包衣的Pentasa颗粒，并连同69.34kg微晶纤维素一起加载到Prodima掺混机中。在混合210s之后，停止该掺混机。向混合物中加入0.335kg硬脂酸镁和3.02kg滑石并将这些组分混合90s。该混合物获得约335,000个药片。
在混合之后，将所述混合物排放到准备进行压片的Müller转鼓中。
第11步：经包衣的颗粒和赋形剂的最终混合物在旋转制片机上压片。每个药片的重量：750mg。药片的除尘作为与压片机一起的在线工艺实施。在除尘之后，将药片装入到各自容纳约30,000个药片的散装容器中。
对比例B：用于囊剂的5-ASA颗粒的制备
用于生产延时释放颗粒的180,000个囊剂的批料如以下概述提供，使用表1中所示的量。
表1.用于囊剂的5-ASA颗粒的成分
*生产期间蒸发。
**调整乙基纤维素的量以确保最终产品的所需溶出分布。
Ph.Eur.是指在提交本申请时的欧洲药典的当前版本。
制造方法密切遵循实施例A中描述的制造方法，有某些改变。尤其，没有制备片剂，因此没有进行与赋形剂的干混(第10步)和没有进行压片(第11步)。而且，由于不存在压制成片，所述减少乙基纤维素的量，并由此需要减少涂覆的包衣的量以获得所需的溶出分布。
用于该制剂的制造过程可以分成多个步骤：制备造粒液体；5-ASA与水和PVP的造粒；挤出；流化床干燥；研磨；筛分；包衣；筛分；和吹洗。
因此，制造用于囊剂的颗粒的过程不同于如以下解释的第7步中的片剂过程，并且并不包括实施例A的第10和11步。
第7步：当进行包衣步骤，接着实现生产规模筛分可接受的释放特性。在完成包衣过程之后，经包衣的颗粒加载到转鼓中以进一步加工。
这个批次提供具有表2中所列组成的颗粒。
表2：用于囊剂的颗粒的组成
实施例1：通过有空腔的圆柱形分离器的颗粒分级的示范
两批未包衣的5-ASA颗粒根据对比例A进行生产(即，第6步的产物)，并将这些颗粒应用于实验室规模的有空腔圆柱形长度分离器。
该分离器具有直径为400mm且长度为500mm的可旋转圆柱体；该圆柱体的倾斜度固定为4°，并且该旋转圆柱体的转速为32rpm。该圆柱体提供有用泪珠形空腔压花的钢外壳。换句话说，这些空腔具有沿着它们的轴横截的半球形状或半泪珠形状。所述空腔利用它的轴沿着预定路径(表面被布置成遵循该预定路径)的方向取向；在这种情况下，所述轴沿着圆柱体的切线方向取向。
起初，来自一个批次的颗粒施加于分布具有1500μm、1750μm或2000μm直径的空腔的有空腔圆柱形分离器。原料的长度分布类似于图2中所示的，而分级实验的结果如图3a至3c所示，其显示了凹槽和旋转圆柱体部分的长度分布。在该凹槽和旋转圆柱体部分中获得的颗粒的实例分别在图4a和4b中示出。
因此，证实了，这样的方法能够区分长颗粒和较短颗粒，以及从这种方法可以获得的长度分布和由此的纵横比是清晰限定的。
实施例2：颗粒长度分布的确定
颗粒长度分布能够通过任何合适的方法确定。尽管每种方法可能有其自身的缺点，但通常有可能对其进行校正以便获得合适的精确结果。一般地，有可能使用例如显微镜，通过人工评价每一颗粒的长度而验证结果。随后这也将提供正确措施以改善所采用方法的精度。一种方便的精确且更自动化的确定方法是基于图像分析。
大于2000μm的颗粒的中值长度和数量可以通过将这些颗粒经由振动分布于图像板上而使用图像分析方法进行确定。选择这种方法用于本实施例。所用的设备是全自动图像分析设备，已知商标名为Videometer LabXY。采用像素尺寸为0.024mm的1600×1200像素黑白相机通过背光实施测量。相机上所用透镜是多光谱透镜，放大倍率为1。图像板具有23×29cm的尺寸并且颗粒密度为约12个颗粒/cm2。测量的样品为约8000个颗粒。
通过以单个图像之间的重叠为500μm的光栅模式扫描图像板而进行图像分析。图像单个地进行分析，重叠的颗粒被排除并且忽略在前一图像中已经检测的重复颗粒。使用Hough环变换过滤器来检测和排除直立颗粒。整个图像板由10×10图像覆盖。软件通过包围盒原理确定颗粒长度，不使用主轴测量，因为这由于颗粒的基本矩形形状而提供了统计学上的“噪声”结果。
当然，在其中特别大量的颗粒具有接近或小于1的纵横比的某些实施方式中，在测量中将发现显著更高比例的颗粒在一端直立并因此将被Hough环过滤器排除。本领域技术人员将会认识到这样的结果，并且将理解，在这样的情况下，通过以上方法确定的所测量的纵横比分布，将这样的颗粒从计数和分布中排除。然而，即使在这样的情况下，具有如要求保护的本发明中定义的所测得的纵横比分布的益处同样适用，因为纵横比接近于1的那些颗粒，被认为是统计学上不太可能在包衣期间经受不希望的破裂事件。在这样的情况下，本领域技术人员仍然会将这样的实施方式认为是属于本发明的范围，即使显著比例的颗粒已经从测量中排除。然而，在实践中遇到的许多情况下，如此排除的颗粒的比例一般预期为较小，并由此不会显著影响所测得的分布。
还有可能的是，付出额外的努力以获得每一个颗粒的长度，因此在一端上直立的那些颗粒也一样。例如，采用显微镜在图像上跟踪这些(颗粒)并操作这些以对长度进行“手动”评价的方法，并不是想象不到的。获得随后可以应用于更自动化形成的数据的校正值，是可以设想的。当然，完全手动进行每一颗粒长度的评价将允许非常精确地分别确定长度分布，纵横比分布。
以下数据是对每一颗粒测得的并在输出文件中呈现：包围盒长度；包围盒宽度；面积；条带直径，最大值；条带直径，最小值；理论表面积；理论体积。
对整个样品概括生成的数据为：包围盒长度的中值；包围盒长度的D10；包围盒长度的D90；包围盒长度的跨度；理论比表面积；计数百分比＞2000μm；所分析颗粒的数量。
条带直径基于角度分辨率为5进行计算并且所有的值都在0.01mm的分辨率下以mm给出。
跨度作为(D90-D10)/D50计算，其中D90和D10分别是分布的90％和10％，而D50是中值。
从任何包围盒长度值和分布可推导，通过用包围盒长度除以挤出的颗粒直径可获得的对应纵横比值和分布。
采用如实施例1中提出的三种不同旋转圆柱体获得的并通过本实施例的方法测得的材料的颗粒长度特性总结在表4中。在每一种情况下，颗粒一次通过有空腔的圆柱形分离器。
所有给出的数据、数值和概括性统计值，除非另外指出，都是指颗粒的数量或计数，而不是例如每单位质量或单位体积的值。
表4：所选颗粒的颗粒特性
随后两个不同批次的每一个都通过有空腔圆柱体进行5个连续循环，即在每个分级循环之后，圆柱体部分再次通过有空腔圆柱形分离器并对凹槽部分称重和最终汇集。在这个过程中使用具有直径为2000μm的泪珠形空腔的圆柱体。结果概括在表5中。
表5：所选颗粒的颗粒特性
对于第2个批次，将17.5kg原料施加至有空腔圆柱形分离器，并且通过对来自所述5-循环过程的每个循环的每一部分称重而获得的结果概括在表6中。
表6：在配备具有直径为2000μm泪珠形空腔的圆柱体的有空腔圆柱形分离器中，在5个连续分离循环中除去的5-ASA颗粒的部分。
颗粒两个部分的每个部分的比表面积在5个循环通过具有直径为2000μm泪珠形空腔的圆柱体的分离器之后进行测量，并与原料的对应值进行比较。结果如表7中所示。
表7：在通过配备具有直径为2000μm泪珠形空腔的圆柱体的有空腔圆柱形分离器的5轮分级之前和之后的5-ASA颗粒的比表面积。
所实施的分级实验表明，有空腔圆柱形分离器能够产生中值颗粒长度为约1500μm并且跨度为约0.5的粒度范围内部分。这远优于产生中值长度为1800至2000μm并且跨度为约0.8的颗粒的筛分技术。该有空腔圆柱形分离器由此能够生产具有较小中值长度和显著更窄的粒度分布的颗粒部分。此外，通过在有空腔圆柱形分离器中将颗粒分成几个部分而获得的比表面积表明，凹槽(粒度范围内)部分的比表面积高于圆柱体部分的比表面积。
实施例3：参数值对有空腔圆柱形分离器分级过程的影响
为了进一步描述关于不同工作参数对有空腔圆柱形分离器分级的结果的影响，使用一批未包衣5-ASA颗粒(根据对比例A生产的)进行另一组实验。有空腔圆柱形分离器配备具有直径为2000μm泪珠形空腔的圆柱体，并且如实施例1所述执行的3个连续循环对颗粒进行分级。在实验期间，测试对于进料速率和旋转速度的不同值。通过称重不同部分获得的结果概括在表8中。
表8：最终测量结果的平均值和相对标准偏差。最后一栏是可利用的42.3％w/w的去除部分/百分比
由表8可以看出，在低进料速率下输出受圆柱体转速的影响，而在高进料速率下观察到的输出并不受圆柱体转速的影响。
确定在高进料速率和不同转速下进行的实验的颗粒长度分布以评价有空腔圆柱体的输出是否一致，与圆柱体转速无关。所得颗粒的长度分布通过按照实施例3的图像分析确定，并且结果概括在表9中。
表9：原料和凹槽部分的颗粒长度特性
关于生产能力和效率的总体结论是，不管进料速率和转速如何，有空腔圆柱体都能够提取在期望尺寸范围内的约90％的可用颗粒。所述凹槽部分的颗粒长度分布都处于该期望尺寸范围内。
实施例4：分选方法对包衣的影响
包衣步骤期间颗粒的破裂可能会由于在预测经包衣的颗粒的溶出外形中困难增大而成为问题。这对于在对比例A和B中描述的两种制造工艺都是相关的。为了考察相比于对比例A的方法，本发明的方法如何影响后续包衣过程，设置了一组实验。
如对比例A中所述制备一批颗粒，并且测量在包衣前后的长度分布。来自该批次的未包衣颗粒在有空腔圆柱形分离器中进行分级，然后入对比例A中所述进行包衣。实验中采用的有空腔圆柱形分离器包含一个阵列的尺寸为2000μm的泪珠形空腔。测量通过用有空腔圆柱形分离器处理分级的未包衣颗粒的长度分布和在包衣后的长度分选颗粒的长度分布。该长度分布测量结果如图5所示。
由图5a可以看出，通过当前方法的包衣工艺，颗粒长度分布的范围从645-4900μm变窄至600-2500μm。这表明包衣过程期间长颗粒破裂。中值长度从1954μm(RSD 7.3％)降低至1441μm(RSD 4.5％)。这种破裂结果是不可预测的包衣过程结果。相反，使用本发明的方法生产的颗粒不发生这种缺陷，如图5b中所看出的。认为对于具有比所述颗粒直径小得多的微结构的任何颗粒，并且尤其是对于直径为0.25mm至2.5mm的药物制剂的颗粒保持这些结果。
实施例5：经包衣的5-ASA颗粒的体外溶出
该实施例研究了5-ASA颗粒的有空腔圆柱形分离器分级对其溶出行为的变化的影响。因此，在用于囊剂的有空腔圆柱形分离器分级颗粒(“PENTASA 95％囊剂颗粒”)的溶出变化与用于片剂的未分级颗粒(PENTASA片剂颗粒)的溶出变化进行对比。在包衣之前的分级颗粒具有的中值纵横比为1.4，和跨度为0.6.
片剂颗粒相比于囊剂颗粒一般用过量的包衣(乙基纤维素)进行包衣，以便补偿后续压片步骤的影响。为了将经包衣、干燥和筛分的片剂颗粒的溶出度与囊剂颗粒的溶出度进行比较，在已经涂覆的包衣量对应于涂覆在囊剂颗粒上的包衣量之后，在喷雾阶段期间取出片剂颗粒的样品。因此数据组在所有相关因素方面都是相当的。
10个(未分级的)经包衣的PENTASA片剂颗粒的样品从常规生产批次中取出。8个分级的并经包衣的PENTASA 95％囊剂颗粒的样品从试验和有效批次中取出。按照内部试验方案，每个样品的体外溶出度作为时间的函数确定。采用由美国Minitab Inc.开发的Minitab15.1.1.0软件进行数据分析。
90分钟的溶出结果和各个统计学结果概括在下表9中。
表9：在包衣系数为2.0·10-4下，在喷雾阶段期间取出的样品的经包衣PENTASA95％囊剂和PENTASA片剂颗粒批次的溶出度(90分钟)的统计学结果
S.D.＝标准偏差；R.S.D.＝相对标准偏差
在12.5％，对比用PENTASA片剂颗粒的溶出度的标准偏差比根据本发明获得的PENTASA 95％囊剂颗粒的溶出度的标准偏差(4.4％)大2.8倍。此外，本发明产品的溶出结果的方差(范围)(19.0)比用于对比的未分级产品(157.0)显著更窄。
对于PENTASA 95％囊剂和PENTASA片剂颗粒样品，溶出结果的分布并不是显著不同于正态分布(参见图6a)。因此，在正态分布下用于这些分布的对应性的安德森-达林检验(Anderson-Darling test)对于PENTASA 95％囊剂颗粒给出p＝0.32，而对于PENTASA片剂颗粒给出p＝0.12。
由于溶出结果表明是正态分布(参见图6a)，所以PENTASA 95％囊剂颗粒和PENTASA片剂颗粒的溶出度的变化能够采用F-检验进行对比。F-检验显示，经包衣的PENTASA 95％囊剂颗粒的溶出度的变化显著低于经包衣的PENTASA片剂颗粒的溶出度的变化(p＝0.01)(图6b)。
已经进一步优化了用于制造规模的工艺，以与在以上本实施例中提出的那些相当的方式制备的6批未包衣PENTASA囊剂颗粒(分级的)和8批未包衣PENTASA片剂颗粒(未分级，筛分的)，如实施例2中提出的对长度分布进行分析。纵横比分布基于长度分布进行计算，其中长度除以挤出的颗粒直径(0.8mm)。结果以图示表示在图7中，并且属于其的统计学结果概括在表10中，也包括实施例5的数据用于对比目的。从这些图显而易见的是，未分级(筛分)的片剂颗粒的分布形成更尖锐的峰，具有显著更小的延伸超过中值的拖尾。
表10：未包衣PENTASA囊剂颗粒和PENTASA片剂颗粒批料的纵横比分布的统计学结果
这样的拖尾减少有助于作为本发明实施方式的颗粒的有利性质。当然，在较小拖尾减少的情况下，观察到较小的改进。因此，以上提出的特性值代表优选的实施方式。
然而，如在发明内容部分中指出的，以及如在所附权利要求中的提出的，展示任何尖锐峰分布和减少拖尾的颗粒分布也是有价值的，并且展示出超过和高于未落入要求保护的发明范围内的颗粒的溶出性质的溶出性质方面的一些改进。改变这些用来实现药物制剂落入要求保护的范围内的选择方法的参数，都将属于本领域技术人员的能力范围。本领域技术人员也将毫无疑义地能够利用各种各样的选择方法来实现要求保护的药物制剂。然而，正是具有所需分布性质的这些颗粒自身，被认为赋予了本发明的许多益处，与它们如何生产和选择无关。
特别地，其中所述颗粒的数量的至少80％，优选85％，最优选90％的颗粒具有小于2.2，优选小于2.1，最优选小于2的纵横比的实施方式，被认为通过减少高于中值的拖尾而展示出在药物制剂的溶出性质方面的改善程度。在一些情况下，可能期望将这种分布进一步变窄，并且其中80％、85％或甚至90％的颗粒具有小于1.9、1.7、1.5或1.2的纵横比的实施方式也可以是优选的。
类似地，其中所述颗粒的数量的至少80％，优选90％，最优选95％的颗粒具有大于0.7，优选大于0.9，最优选大于1.0的纵横比的实施方式，也被认为通过减少低于中值的拖尾而展示出在药物制剂的溶出性质方面的改善。
以上提及的百分比包括在+/-10％范围内的百分比。因此，至少80％也被认为包括70％。其中颗粒具有低于1.7，优选低于1.6，最优选低于1.5的中值纵横比的实施方式，也被认为通过改善围绕优选值的分布集中而表现出在药物制剂的溶出性质方面的改善。在一些情况下，可能期望使中值纵横比尽可能地接近1，所以具有的中值纵横比低于1.4、1.3、1.2或1.1的实施方式也是优选的。
然而，其中颗粒具有的纵横比的跨度小于0.9，优选小于0.8，最优选小于0.7的实施方式，也被认为通过改善所述分布的中部尖锐度而表现出在药物制剂的溶出性质方面的改善。类似地，如果优选使中值纵横比特别接近于1，则将本发明的技术应用于生产具有的纵横比的跨距小于0.5，小于0.4或甚至小于0.3的实施方式，也可以是非常有用的。
在其中药物制剂以囊剂提供的情况下，每个囊剂的颗粒量可以为约2g，对应于约2000个颗粒。然而，其它量也可以适用于口服剂量。
所有这样的实施方式，利用良好属于本领域技术人员能力范围的合适参数选择，可以在以上公开的方法中实现。

Claims (7)

1.一种包含非滚圆颗粒的药物制剂，所述非滚圆颗粒的每一个具有活性药物成分并且所述颗粒的每一个具有预定轴和相同的预定横截面轮廓，其中这些颗粒的数量的至少80％具有高于1.1且低于1.7的中值纵横比，所述纵横比被定义为沿所述预定轴的颗粒长度除以最小横截面尺寸。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中这些颗粒的纵横比的跨度小于0.9。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中最小横截面尺寸为0.25mm至2.5mm。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中至少大量的所述颗粒被提供有包衣。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述包衣控制所述活性药物成分的释放。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物制剂，其中所述活性药物成分包括抗炎成分。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的药物制剂，其中所述活性药物成分是5-氨基水杨酸。
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