BR112012014935B1 - Composição farmacêutica compreendendo grânulos, método para sua produção e uso de um separador de comprimento - Google Patents

Abstract

grânulos para preparações farmacêuticas, métodos e mecanismos para a sua produção. são divulgadas preparações farmacêuticas granulares melhoradas, juntamente com os métodos e mecanismos melhorados para preparação de grânulos para uso em tais preparações. tais métodos são especialmente úteis para a produção de grânulos para preparações farmacêuticas sólidas de dose oral, e são particularmente adequados para a produção de grânulos compreendendo ácido 5-aminossalicílico (5-asa) para o tratamento de doença inflamatória do intestino. os grânulos apresentem uma distribuição de comprimento mais repentinamente levada ao ponto máximo e, portanto, a distribuição de relação de aspecto, e possuem um perfil de dissolução conseqüentemente muito mais acentuado após outro processamento.

Description

Campo da invenção

[0001] A presente invenção refere-se às preparações farmacêuticasgranulares melhoradas, juntamente com métodos aperfeiçoados e uso de um mecanismo para a preparação de grânulos. Tais métodos são especialmente úteis para a produção de preparações farmacêuticas sólidas de dosagem oral, por exemplo, aquelas que compreendem grânulos tendo um ingrediente farmacêutico ativo do qual a taxa de liberação necessita ser predeterminada (controlada) e são particularmente adequados para a produção de grânulos compreendendo ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) para o tratamento de doença inflamatória do intestino.

Antecedentes da invenção

[0002] Muitos fármacos são geralmente empregados em uma formagranular para a preparação de formulações médicas, por exemplo, formas sólidas de dosagem oral. Ao lado do fármaco, os grânulos podem compreender excipientes tais como tensoativos, diluentes, ou agentes de desintegração. Os grânulos contendo ingredientes farmacêuticos ativos (API) podem ser revestidos após a granulação. Mediante a seleção cuidadosa do revestimento é possível controlar a rapidez e em que parte do sistema digestivo o fármaco é liberado. Além do revestimento, o controle das características físicas dos grânulos, tais como o tamanho, a rugosidade, morfologia e porosidade, é importante visto que estes parâmetros pelo menos parcialmente determinam a quantidade de revestimento a ser usado.

[0003] Vários caminhos existem para produzir grânulos depropriedades desejadas. Estes caminhos geralmente envolvem uma etapa inicial de fabricação de grânulos seguida de uma operação unitária destinada em classificar os grânulos produzidos de acordo com o tamanho, a fim de obter apenas aqueles grânulos dentro de uma faixa de tamanho requerida. Os granulados podem ser produzidos pela construção de partículas a partir de uma semente inicial ou pela decomposição de material maior em partículas de tamanho menor. Muitas vezes, os grânulos em forma de cilindro são submetidos a um processo de esferonização, que produz partículas com forma esférica, isto é, partículas que, por exemplo, rolam aleatoriamente como se não existisse ou deixasse de ser apenas um eixo único em torno do qual a partícula pode rolar. Um grânulo em forma de cilindro não esferonizada é caracterizado pela presença de um único eixo em torno do qual o grânulo pode rolar. Na técnica, os grânulos esferonizados também podem ser referidos como grânulos ou pelotas peletizados. Mecanismos dedicados existem para a esferonização ou peletização de grânulos.

[0004] As operações típicas empregadas na classificação dosgrânulos (esferonizados ou não) são leitos fluidizados ou vários tipos de peneiras. No entanto, os procedimentos atualmente utilizados sofrem de várias deficiências como serão debatidas abaixo.

[0005] A WO 2001/03089 descreve dispositivos para a classificaçãode partículas farmacêuticas com base em princípios de fluidificação. As câmaras de armazenamento empregadas nestes dispositivos são equipadas com filtros rotativos destinados a reter as partículas maiores do que um valor mínimo desejado enquanto que a rotação das partes do filtro irá impedir o entupimento do filtro com as partículas finas (indesejadas) inevitavelmente formadas durante o processo de preparação. A aplicação de leitos fluidizados para a separação de partículas é principalmente útil para a separação de partículas com razões de aspecto próximas de 1, visto que as partículas tendem a se alinhar com a corrente de fluidificação de modo a minimizar o atrito, isto é, as partículas mais longas geralmente podem não ser eficazmente separadas das partículas mais curtas com larguras comparáveis.

[0006] A US2004/0033266 divulga métodos para obter partículasfarmacêuticas das chamadas distribuições de tamanho monomodal. Isto é conseguido por submeter a ultrassom as grandes partículas aglomeradas que repousam sobre uma tela com um tamanho de abertura de malha que define o tamanho de partícula pretendido. O ultrassom irá decompor os aglomerados em partículas menores que depois passarão através das aberturas e serão coletadas em outra tela com orifícios menores. Os métodos são perfeitamente adaptados para aglomerados de cristais, que são mantidos juntos por interações eletrostáticas. Os métodos são muito menos adaptados para os tipos mais complexos de partículas ou granulados, ou aqueles com razões de aspecto significativamente diferentes de 1.

[0007] A US2005/0269433 divulga os processos integrados para aprodução de grânulos a partir de pós secos. Os granulados produzidos em uma etapa inicial do processo são moídos e classificados em um estado semisseco intermediário que é vantajoso quando o intermediário for separado por tamanho utilizando telas ou peneiras. No entanto, a separação por tamanho através de peneiras possui um problema semelhante àquele dos leitos fluidizados: as partículas podem passar através dos orifícios se as suas menores dimensões estiverem abaixo daquelas dos orifícios, e todas menos as partículas muito longas eventualmente passarão através da peneira. Consequentemente, os métodos de peneiração falham em discriminar as partículas com razão de aspecto de moderada a elevada das partículas com razão de aspecto baixa.

[0008] Alguns métodos anteriores para a produção de grânuloscontendo fármaco, tais como aqueles descritos no pedido WO 2003/032952, contam com a extrusão de uma massa úmida que contém o fármaco e um aglutinante adequado através de uma tela com um tamanho desejado de orifícios seguido pela secagem e moagem para produzir um granulado. A separação de acordo com o tamanho é então tipicamente executada usando peneiras. As peneiras são dispostas para mecanicamente vibrar para aumentar a probabilidade de que os grânulos longos passarão pela peneira enquanto se movem através da peneira na sua direção do comprimento. Os granulados peneirados nesta classe de processo são como uma consequência desse fato geralmente observado de possuir uma distribuição de comprimento de grânulos relativamente ampla. Tal fenômeno é devido às características acima mencionadas dos métodos de peneiração. Estas distribuições são, no entanto, geralmente consideradas como uma limitação aceitável por aqueles versados na técnica. Visto que a peneira não pode discriminar com base nos comprimentos dos grânulos, segue-se que as distribuições são distribuições de largura eficazes. Durante um longo período de tempo isso não foi reconhecido neste campo.

Sumário da invenção

[0009] De acordo com um primeiro aspecto da presente invençãose fornece uma preparação farmacêutica compreendendo grânulos dos quais cada um possui um ingrediente farmacêutico ativo, e em que cada um possui um eixo predeterminado e o mesmo perfil em corte transversal predeterminado, em que pelo menos 80% em quantidade desses grânulos, de preferência 85%, mais preferivelmente 90%, possuem uma razão de aspecto menor do que 2,2, de preferência menor do que 2,1, o mais preferível menor do que 2. Cada uma destas porcentagens se entende de abranger as porcentagens dentro de mais/menos 10%. Pelo menos 80% também é, portanto, considerado de incluir 70%. É possível que cada um desses grânulos tenha o mesmo ingrediente farmacêutico ativo.

[00010] Também é ainda possível que esses grânulos formem pelo menos 10% em quantidade, 30% em quantidade, 50% em quantidade, 70% em quantidade, 90% em quantidade, ou mesmo 100% em quantidade dos grânulos farmaceuticamente ativos de uma dose única da preparação farmacêutica.

[00011] Os grânulos acima referidos são considerados de ser não esferonizados.

[00012] Os grânulos esferonizados são considerados de terem formas como esferas e sem características angulares ou semelhantes a borda. Muitas vezes, um grânulo esferonizado rola aleatoriamente como se não existisse ou deixasse de ser apenas um eixo único em torno do qual os grânulos podem rolar. Os grânulos não esferonizados possuem características angulares ou semelhantes à borda na medida em que rolar ao redor de mais do que um eixo não é possível.

[00013] As modalidades preferidas do primeiro aspecto da invenção são fornecidas em que pelo menos 80% em quantidade desses grânulos, de preferência 90%, mais preferivelmente 95% possuem uma razão de aspecto maior do que 0,7, de preferência maior do que 0,9, o mais preferível maior do que 1,0. As modalidades presentemente preferidas do primeiro aspecto da invenção são fornecidas em que os grânulos possuem uma razão de aspecto mediana acima de 1,0, de preferência acima de 1,1, o mais preferível acima de 1,2, e abaixo de 1,7, de preferência abaixo de 1,6, o mais preferível abaixo de 1,5. As modalidades preferidas do primeiro aspecto da invenção são fornecidas em que esses grânulos possuem uma extensão da razão de aspecto menor do que 0,9, de preferência menor do que 0,8, mais preferivelmente menor do que 0,7, ainda mais preferivelmente menor do que 0,6, o mais preferível menor do que 0,5.

[00014] É preferível que pelo menos uma das descrições numéricas fornecidas acima se aplique a todos os grânulos da preparação, ou se for o caso, pelo menos para aqueles tendo uma razão de aspecto maior do que 1.

[00015] Em cada caso, tais modalidades são capazes de apresentar um perfil de dissolução mais controlado e reprodutível, isto é, uma grande maioria dos grânulos se dissolve dentro de uma determinada janela de tempo após a imersão no solvente, e uma proporção menor de grânulos se dissolve fora desta janela. Tais modalidades podem liberar a maior parte do seu ingrediente ativo após um intervalo bem definido e são assim especialmente adequadas para aplicações onde uma liberação bem definida após a imersão em um solvente é requerida, tal como em produtos farmacêuticos de dose oral.

[00016] Além disso, os farmacologistas preferem ter uma distribuição de razão de aspecto bem definida e de preferência limitada, de modo que outro processamento, transporte, etc. possam ser mais facilmente modelados e apresentar menos flutuações que de outra forma seriam motivadas por alguns dos grânulos extremamente grandes (ou pequenos) nas filas da distribuição.

[00017] As modalidades preferidas do primeiro aspecto da invenção são fornecidas em que a menor dimensão em corte transversal está entre 0,25 mm e 2,5 mm, de preferência entre 0,5 mm e 2 mm, mais preferivelmente entre 0,6 e 1,8 mm. Em uma modalidade muito adequada, a menor dimensão em corte transversal é fixada em 0,95 mm.

[00018] Tais modalidades são particularmente adequadas para a produção de formas de dosagem convenientes, incluindo as formas de dosagem orais tais como comprimidos, sachês e cápsulas preenchidas.

[00019] As possíveis formas de dosagem que são previstas pelopresente pedido são - além dos grânulos acima referidos - comprimidos, cápsulas, sachês ou pílulas. Os grânulos podem ser usados como uma forma de dosagem preferida, podem ser preenchidos dentro de cápsulas ou sachês ou podem ser ainda compactados em comprimidos ou pílulas.

[00020] Outras formas de dosagem que também são incluídas pelo presente pedido são bebidas ou xaropes, elixires, tinturas, suspensões, soluções, hidrogéis, películas, pastilhas, gomas de mascar, comprimidos de desintegração por via oral, antissépticos bucais, pasta de dentes, bálsamos labiais, Xampus medicamentosos, suspensões de nanoesfera e comprimidos de microesfera, assim como aerossóis, inaladores, nebulizadores, fumaça ou formas em pó de base livre e formas de dosagem para aplicação tópica como cremes, géis, linimentos ou bálsamos, loções, pomadas, gotas auriculares, colírios e emplastros de pele.

[00021] Ainda incluídos estão os supositórios que podem ser utilizados, por exemplo, de forma retal ou vaginal. Todas estas formas de dosagem são bem conhecidas para uma pessoa versada na técnica.

[00022] As formas de dosagem preferidas de acordo com a presente invenção são grânulos, grânulos revestidos, comprimidos, pílulas, supositórios e emulsões. Ainda mais preferidos são os grânulos e os comprimidos.

[00023] As modalidades mais preferidas da presente invenção são representadas por grânulos, per se ou preenchidos, por exemplo, em um sachê ou uma cápsula ou grânulos ainda processados para um comprimido ou pílula. Os grânulos da presente invenção podem ser ainda processados (por exemplo, dissolvidos), tão tardiamente quanto pouco antes da administração, em qualquer uma das formas de dosagem acima mencionadas.

[00024] A seguir, o presente relatório descritivo focalizará sobre a descrição de "grânulos". No entanto, sempre que se faça referência aos "grânulos", este termo abrangerá todas as outras possíveis formas de dosagem como conhecidas de uma pessoa versada na técnica e em particular aquelas como mencionadas acima igualmente.

[00025] As modalidades preferidas do primeiro aspecto da invenção são fornecidas em que os grânulos compreendem um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como cargas, aglutinantes, etc.

[00026] Os grânulos da presente invenção podem compreender qualquer ingrediente ativo possível que será formulado em uma composição farmacêutica. Visto que a presente invenção é relacionada em particular com o fornecimento de propriedades melhoradas dos grânulos resultantes - independente do ingrediente farmacêutico real utilizado - a invenção não depende da seleção do ingrediente ativo real.

[00027] Apenas como um exemplo, os possíveis ingredientes ativos com relação a isto, podem ser selecionados de compostos anti- inflamatórios, compostos anticâncer, compostos antidiabetes, compostos cardiovasculares como compostos para o tratamento da hipertensão arterial, antibióticos, compostos para o tratamento da infertilidade e compostos para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos.

[00028] Em uma modalidade particularmente preferida, o ingrediente ativo seria um ingrediente que deve ser liberado com uma liberação controlada, por exemplo, uma retardada. Isto é, os grânulos da presente invenção compreendendo tal ingrediente ativo podem ser fornecidos com um revestimento, ou pelo menos vários desses grânulos podem ser fornecidos com um revestimento. Assim, em uma modalidade preferida da presente invenção é direcionada aos grânulos com revestimentos e em particular aos grânulos compreendendo ingredientes ativos que devem ser liberados de uma maneira controlada, por meio dos quais estes grânulos têm um revestimento.

[00029] Mais preferível, este revestimento é um revestimento farmacologicamente aceitável e é particularmente preferível que o revestimento seja um revestimento entérico, um revestimento de liberação prolongada ou um revestimento de liberação retardada; todos os tais revestimentos são bem conhecidos de uma pessoa versada na técnica.

[00030] Como exemplos, mas de modo nenhum restritivo da presente invenção, os ingredientes ativos que podem ser fornecidos em tais grânulos para a liberação controlada, os quais compreendem um revestimento, podem ser selecionados de nateglinida (Starlix®), metoprolol (Seloken Zok®) e esomeprazol (Nexium®).

[00031] Ainda mais preferível, a presente invenção abrange os ingredientes que são ingredientes farmacêuticos anti-inflamatórios. Particularmente preferíveis são ácido aminossalicílico ou seus sais ou ésteres farmacologicamente aceitáveis, sendo assim incluídos pelo escopo das presentes reivindicações. As modalidades ainda mais preferidas da invenção são fornecidas, em que o ácido aminossalicílico é ácido 5'-aminossalicílico (5-ASA). Este produto farmacêutico é muitas vezes referido como PENTASA, do qual um comprimido (500), por exemplo, iria conter 500 mg de 5-ASA. Os ingredientes não medicinais são celulose microcristalina, etilcelulose, estearato de magnésio, povidona e talco.

[00032] Neste contexto, sempre que for feita referência no que se segue a um "ingrediente farmacêutico" ou um "ingrediente ativo", deve- se observar que ambos os termos podem ser usados alternadamente; ambos sempre abrangem a possibilidade de utilizar um sal farmacologicamente aceitável ou seu éster.

[00033] Tais modalidades são vantajosas na melhora da integridade da forma de dose na fabricação, armazenagem e utilização.

[00034] As modalidades preferidas do primeiro aspecto da invenção são fornecidas em que a preparação farmacêutica é adequada para o tratamento da doença inflamatória do intestino. Outras modalidades preferidas do primeiro aspecto da invenção são fornecidas em que a preparação farmacêutica é adequada para o tratamento de colite ulcerativa, doença de Crohn, dispepsia, a pressão arterial elevada, diabetes tipo I ou II, doenças neurodegenerativas, distúrbios inflamatórios, distúrbios cardiovasculares, ou câncer. Como mencionado acima, qualquer ingrediente ativo pode ser formulado pela presente invenção, desta maneira, o ingrediente ativo não limita o seu escopo, que é definido apenas pelo escopo das reivindicações.

[00035] Tais modalidades são de particular utilidade e apresentam propriedades melhoradas quando comparadas com outros tratamentos normalmente disponíveis para tais condições.

[00036] As modalidades preferidas do primeiro aspecto da invenção são fornecidas em que os grânulos são compactados em um comprimido. Outras modalidades preferidas do primeiro aspecto da invenção são fornecidas em que os grânulos são colocados dentro de um sachê. Mais outras modalidades preferidas do primeiro aspecto da invenção são fornecidas em que os grânulos são colocados dentro de uma cápsula.

[00037] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção é fornecido um método de produção de uma preparação farmacêutica compreendendo as etapas de: produzir grânulos tendo um perfil em corte transversal predeterminado e um eixo predeterminado; classificar os grânulos em pelo menos uma fração de acordo com a sua razão de aspecto, e selecionar para outro processamento esses grânulos em uma dada fração ou frações indicadas. A etapa de classificar os grânulos é efetuada mediante a passagem dos grânulos através de um separador de comprimentos.

[00038] Tais modalidades são capazes de produzir grânulos que não são esferonizados e que apresentam um perfil de dissolução mais controlado e mais reprodutível, e são assim especialmente adequados para aplicações onde uma liberação bem definida após imersão em um solvente é necessária, tal como em produtos farmacêuticos de dose oral.

[00039] Os grânulos podem formar pelo menos 10% em quantidade, 30%, em quantidade, 50% em quantidade, 70% em quantidade, 90% em quantidade, ou mesmo 100% em quantidade dos grânulos farmaceuticamente ativos de uma única dose da preparação farmacêutica.

[00040] Nas modalidades preferidas do segundo aspecto da invenção, o separador de comprimento compreende uma superfície tendo cavidades nele formadas, a superfície sendo disposta para seguir um caminho predeterminado tal que um grânulo sobre a superfície tendo uma conexão predeterminada entre as dimensões de uma dada cavidade e o comprimento do grânulo cairá e será classificado em uma fração determinada.

[00041] Tais modalidades são especialmente eficazes em atingir rápida e eficazmente as distribuições de grânulos requeridas em escalas de laboratório e de produção. Tais modalidades são capazes de alcançar também um processo contínuo, em vez de descontínuo, e podem produzir melhoras no tempo de rendimento e processo.

[00042] As modalidades preferidas do segundo aspecto da invenção são fornecidas em que os grânulos são preparados por: passar uma massa úmida homogeneizada através de uma de tela de extrusão tendo aberturas com dimensões predeterminadas nela formadas; e triturar a massa extrudada para formar grânulos.

[00043] Tais modalidades são convenientes para formar em escalas de produção e permitir que as razões de aspecto bem definidas sejam determinadas.

[00044] As modalidades preferidas do segundo aspecto da invenção são fornecidas em que a superfície é um cilindro, o caminho predeterminado é rotativo em torno do eixo do cilindro, e um receptáculo para a coleta dos grânulos a serem classificados em uma dada fração é posicionado fora do eixo do cilindro.

[00045] Tais modalidades são capazes de serem aplicadas em grandes quantidades de grânulos sem a necessidade de uma grande pegada de equipamento.

[00046] Nas modalidades preferidas do segundo aspecto da invenção, o cilindro é disposto para girar em menos do que 1 rotação por segundo. As modalidades preferidas da presente invenção são fornecidas tendo um diâmetro interno entre 10 cm e 200 cm. As modalidades particularmente preferidas são fornecidas em que o cilindro é disposto para girar em velocidades de superfície periférica de menos de 1 m/s.

[00047] Tais modalidades são capazes de produzir uma distribuição de razão de aspecto de grânulo particularmente melhorada, e podem também melhorar o tempo em que, para uma certa quantidade de grânulos, uma distribuição de razão de aspecto preferida é alcançada.

[00048] Nas modalidades preferidas do segundo aspecto da invenção, as cavidades da superfície são, cada uma, adequadas para alojar um grânulo individual de dimensões predeterminadas.

[00049] Tais modalidades são capazes de particularmente de modo eficaz extrair as frações bem definidas dos grânulos.

[00050] As modalidades preferidas do segundo aspecto da invenção são fornecidas em que os grânulos não selecionados para outro processamento são ainda novamente triturados e subsequentemente ainda mais uma vez classificados de acordo com a sua razão de aspecto. As modalidades particularmente preferidas do segundo aspecto da invenção são fornecidas em que os grânulos não selecionados para outro processamento são ainda classificados no mesmo processo como a classificação dos grânulos em uma etapa mais no início de classificação.

[00051] Tais modalidades permitem uma redução nos resíduos e melhora no rendimento utilizável, e nas modalidades particularmente preferidas permitem uma tal melhora na produtividade sem aumento significativo na pegada de mecanismo.

[00052] De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é fornecido um uso de um separador de comprimento em um método para a produção de uma preparação farmacêutica, em que o uso ocorre durante a seleção de grânulos dos quais cada um possui um eixo predeterminado e o mesmo perfil em corte transversal predeterminado, e dos quais pelo menos uma quantidade possui um ingrediente farmacêutico ativo. De preferência, cada um dos grânulos possui um ingrediente farmacêutico ativo, e ainda mais preferível, que o ingrediente farmacêutico ativo seja o mesmo para cada um dos grânulos. Os grânulos são grânulos não esferonizados. Em uma modalidade preferida, o método para produzir uma preparação farmacêutica compreende a aplicação de um revestimento nos grânulos selecionados de modo a que o ingrediente farmacêutico ativo seja liberado com uma taxa predeterminada. De preferência, o separador de comprimento compreende uma superfície tendo várias cavidades pré- moldadas idênticas nele formadas. Cada cavidade é adequada para receber um único grânulo. A superfície é disposta para seguir um caminho predeterminado, de modo que um grânulo inicialmente mantido em uma cavidade irá cair para fora da cavidade em uma posição ao longo do caminho predeterminado. Essa posição depende do comprimento do respectivo grânulo. A utilização deste separador de comprimento particular leva em conta uma maneira eficiente e direta de separar grânulos tendo um comprimento mais curto do que um comprimento predeterminado. É possível ajustar o comprimento predeterminado de tal modo que os grânulos selecionados não estejam mais propensos a fraturar em grânulos menores. Consequentemente, a quantidade de área de superfície total dos grânulos é estável em que significativamente não irá alterar durante outro processamento. Nessa base, é possível aplicar um revestimento a uma grande batelada dos grânulos selecionados, de tal modo que um revestimento tenha uma espessura predeterminada e a taxa de liberação do ingrediente farmacêutico ativo possa ser controlada com precisão.

[00053] Os grânulos selecionados podem formar pelo menos 10% em quantidade, 30% em quantidade, 50% em quantidade, 70% em quantidade, 90% em quantidade, ou até 100% em quantidade dos grânulos farmaceuticamente ativos de uma única dose da preparação farmacêutica.

Breve descrição dos desenhos

[00054] Para explicar melhor a invenção reivindicada, e para mostrar como a mesma pode ser realizada, referência será agora feita, por meio de exemplo apenas, aos desenhos anexos, cujos conteúdos são descritos nos parágrafos que se seguem.

[00055] A figura 1 mostra representações esquemáticas de um exemplo de um separador de comprimento que mostra:a) o princípio de trabalho (em corte transversal);b) uma seção ampliada do separador mostrado em a);c) um exemplo que mostra um coletor, aqui na forma de uma cuba que compreende uma parte superior estacionária que recebe os grânulos selecionados e uma parte vibratória inferior ligeiramente inclinada que transporta os grânulos selecionados em direção a uma saída.

[00056] A figura 2 divulga as distribuições de comprimento de grânulos pela contagem de duas bateladas de grânulos de 5-ASA não revestidos de acordo com o protocolo de medição fornecido abaixo (eixo esquerdo: distribuição relativa; eixo direito: distribuição cumulativa).

[00057] A figura 3 ilustra as distribuições de comprimento de grânulos de grânulos de 5-ASA separados em um separador cilíndrico côncavo com cavidades de:a) 1500 μm de diâmetro (PTD-X05-255 = fração de cilindro; PTD-X05-254 = fração de cuba);b) 1750 μm de diâmetro (PTD-X05-257 = fração de cilindro; PTD-X05-256 = fração de cuba); ec) 2000 μm de diâmetro (PTD-X05-259 = fração de cilindro; PTD-X05-258 = fração de cuba), respectivamente (eixo esquerdo: distribuição relativa; eixo direito: distribuição cumulativa).

[00058] A figura 4 mostra fotografias de grânulos classificados usando um separador cilíndrico côncavo onde (a) é a fração de cuba e (b) a fração de cilindro rotativo.

[00059] A figura 5 mostra as distribuições de comprimento de grânulo para:a) a produção corrente; eb) os grânulos obtidos pelo separador cilíndrico côncavo usando um cilindro com um tamanho de cavidade de 2000 μm e cavidades em forma de gota (eixo esquerdo: distribuição relativa; eixo direito: distribuição cumulativa). Na figura 5a, as linhas cheias representam as distribuições de comprimento de grânulo antes do revestimento; as linhas tracejadas representam as distribuições de comprimento de grânulo após o revestimento. Na figura 5b, as linhas tracejadas representam as distribuições de comprimento de grânulo antes do revestimento; as linhas cheias representam as distribuições de comprimento de grânulo após o revestimento. A linha pontilhada vertical indica o tamanho máximo desejado exemplar dos grânulos, 2000 μm.

[00060] A figura 6a é um gráfico de probabilidade que compara a distribuição dos dados de dissolução em 90 minutos de uma amostra comparativa de grânulos revestidos ("grânulos em comprimido PENTASA") e uma amostra de grânulos classificados e revestidos preparadas de acordo com a presente invenção ("sachê a 95% PENTASA").

[00061] A figura 6b mostra uma representação da significância estatística, por meio do "teste F", dos dados de distribuição apresentados na figura 6A.

[00062] A figura 7 mostra a distribuição de razão de aspecto de uma amostra de grânulos fracionados e não fracionados de composições PENTASA, juntamente com os dados comparativos para os grânulos do Exemplo 5.

Descrição detalhada da invenção

[00063] Sem desejar ficar limitado por qualquer teoria ou explicação particular das vantagens da presente invenção, na execução da presente invenção, observou-se que os grânulos que compreendem um ingrediente farmacêutico ativo tendem a se fragmentar durante o processo de revestimento, particularmente quando os grânulos possuem uma razão de aspecto relativamente grande. Pode-se facilmente imaginar que um grânulo em forma de bastão comprido, tendo uma alta razão de aspecto, tenderá a se fragmentar através da direção do comprimento durante o processamento adicional. Tal comportamento é uma característica da geometria, e particularmente da razão de aspecto, contanto que as dimensões maiores do grânulo sejam muito maiores do que a microestrutura do grânulo. Por outro lado, os grânulos curtos (de razão de aspecto menor do que 1) tenderão a friccionar nas arestas e faces durante o processamento em uma configuração ligeiramente mais esférica. No entanto, tal abrasão, também referido como atrito, não é considerada de ser uma forma de esferonização, visto que os grânulos não irão alcançar um estágio em que mais direções para o enrolamento se tornam disponíveis, ou em que um eixo dominante predeterminado e/ou corte transversal não é reconhecível. Os grânulos têm ainda aspectos semelhantes a bordas.

[00064] Embora alguns autores definam a razão de aspecto como a relação de dimensão mais longa a mais curta, ou de dimensão mais curto a mais longa, quando se debate um grânulo extrudado que possui um eixo predeterminado (por exemplo, o eixo de extrusão) e sendo de corte transversal definido (por exemplo, o corte transversal de extrusão), é mais útil definir a razão de aspecto em termos de comprimento de grânulo ao longo do seu eixo predeterminado, isto é, o eixo de extrusão, dividido pela menor dimensão de corte transversal (o diâmetro, no caso de partículas tendo um corte transversal circular). No presente pedido, usamos esta definição uma vez que é a relação entre estas dimensões que é considerada de ter o maior impacto sobre as propriedades de fratura. A presente invenção, no entanto, tem aplicação além dos grânulos extrudados a quaisquer grânulos similarmente formados.

[00065] Tipicamente, os grânulos extrudados e grânulos similarmente formados possuem um eixo reconhecível, por exemplo, um eixo de simetria rotacional ou especular, ao longo do qual o corte transversal perpendicular a este eixo é substancialmente semelhante, não incluindo os cantos quebrados ou ligeiras variações no processo de fabricação, ou ainda ligeiros afilamentos do grânulo para uma ou ambas as extremidades. Isto é tipicamente o eixo de extrusão nos grânulos extrudados. Em quaisquer grânulos em massa semelhantes, pode-se também ser definido como o eixo perpendicular ao qual o perfil em corte transversal dominante é substancialmente semelhante aquele dos outros grânulos. Assim, enquanto os grânulos podem individualmente variar no comprimento ao longo de um tal eixo, todos eles irão apresentar substancialmente cortes transversais substancialmente similares perpendiculares ao mesmo.

[00066] O termo "grânulos similarmente formados" abrange os grânulos que possuem as características de grânulos extrudados em termos de um eixo predeterminado e um perfil em corte transversal idêntico predeterminado, apesar de que esses grânulos são formados por um processo que é diferente da extrusão. Uma técnica de moldagem pode, por exemplo, impor um eixo predeterminado e um perfil em corte transversal predeterminado para um grânulo comprido, que pode após a sua produção, fragmentar em grânulos mais curtos da mesma maneira como grânulos extrudados.

[00067] O termo "eixo predeterminado" pode ser observado de se referir a um eixo imposto sobre um grânulo a ser formado mesmo antes que o grânulo seja formado. O eixo é predeterminado no sentido de que é determinado pelo mecanismo utilizado para a formação de um material semelhante a fibra longo antes da sua fragmentação em grânulos. Um eixo predeterminado pode assim ser definido como um eixo imposto sobre o grânulo a ser formado antes da sua formação em um processo de granulação. Um molde também impõe um eixo em um grânulo antes da formação real do grânulo.

[00068] Uma observação similar pode se aplicar ao termo "perfil transversal predeterminado". É imposto no grânulo antes da sua formação em um processo de granulação, pelo mecanismo utilizado para a formação de um material semelhante à fibra longo, que resulta após a fragmentação deste material nos grânulos.

[00069] Fica claro que os grânulos submetidos a um processo de esferonização não são ou deixaram de ser grânulos tendo um perfil em corte transversal predeterminado.

[00070] É particularmente útil na análise do ensino geral deste pedido considerar os grânulos com um eixo predeterminado e o mesmo perfil em corte transversal predeterminado para serem grânulos tendo um eixo predeterminado e, perpendicular a esse eixo, o mesmo perfil em corte transversal predeterminado pelo menos em três posições axialmente separadas ao longo desse eixo. A adoção de uma tal definição pode alcançar as vantagens da invenção enquanto garante que os grânulos com deformidades e irregularidades menores sejam incluídos no escopo da presente invenção, e os grânulos que são substancialmente esféricos ou irregulares são excluídos da definição.

[00071] Se a razão de aspecto como definida acima for grande, os grânulos possuem geometria tipo bastão, prisma ou cilindro, e acredita- se que as forças aplicadas tendem a romper o grânulo em algum ponto ao longo deste eixo, reduzindo o seu comprimento, mas não afeta substancialmente o sua corte transversal. Por outro lado, se a razão de aspecto como definida acima for pequena, acredita-se que as forças aplicadas tendem a provocar abrasão ou esmagar o grânulo, alterando o seu corte transversal. Se a razão de aspecto como definida acima for próxima ou menor do que um, acredita-se que a probabilidade das forças aplicadas em fraturar o grânulo ao longo deste eixo se torna baixa ou mínima, e a abrasão e esmagamento podem tornar-se o modo de fratura dominante.

[00072] Consequentemente, uma definição de razão de aspecto como fornecida acima é considerada de ser tanto útil para a caracterização da presente invenção quanto para a compreensão do seu comportamento, e também é inteiramente consistente com as razões de aspecto menores do que 1, que são, em outras definições menos úteis da razão de aspecto, não definidas. Quando o comprimento for maior do que a maior das dimensões de corte transversal, no entanto, esta definição de razão de aspecto torna-se idêntica à definição alternativa como a maior dimensão dividida pela menor dimensão.

[00073] Por um lado, a fragmentação dos grânulos durante o revestimento aumenta a superfície total a ser revestida. Em consequência, se uma certa quantidade de líquido de revestimento, calculada para alcançar uma espessura de revestimento específica, for utilizada, a espessura do revestimento resultante é reduzida. Por outro lado, se a fragmentação dos grânulos ocorre no final do processo de revestimento, as superfícies granulares recentemente geradas tendem a receber apenas uma pequena quantidade de revestimento ou nenhum revestimento, de modo que as propriedades de dissolução totais dos grânulos irão se desviar daquelas para as quais a quantidade de líquido de revestimento foi calculada. Além disso, o perfil de dissolução é provável de se tornar mais rápido e bem menos definido, em que alguns dos grânulos se dissolverão bem antes dos outros, já que esses grânulos tendo recebido uma menor quantidade de revestimento sobre uma superfície recentemente gerada irão se dissolver mais rapidamente. Tais grânulos, nas formas de dosagem oral, podem liberar o seu ingrediente ativo indesejavelmente mais cedo, por exemplo, no estômago em vez do intestino. Como um resultado, concluiu-se que é preferível excluir os grânulos que excedem a um determinado comprimento do processo de revestimento, a fim de executar um revestimento mais uniforme dos grânulos.

[00074] Portanto, existe uma necessidade na técnica com relação aos grânulos tendo distribuições de comprimento bem definidas, e particularmente grânulos cuja distribuição de comprimento fortemente desfavorece os grânulos tendo uma razão de aspecto tal que eles se fragmentam durante o processamento adicional, incluindo o revestimento. Existe também uma necessidade correspondente para os métodos e mecanismos para a separação de grânulos para as composições farmacêuticas de acordo com o seu comprimento de modo que uma distribuição de comprimento bem definida de grânulos e, portanto, uma dissolução e perfil de liberação bem definidos para os ingredientes ativos, possam ser obtidos.

[00075] As modalidades da presente invenção são de uso no campo farmacêutico para a produção de grânulos compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo desejado, ou mesmo uma combinação de vários ingredientes ativos.

[00076] Os grânulos utilizados como material de partida para a presente invenção adequadamente possuem um perfil em corte transversal comum. A forma tridimensional pode ser cilíndrica, elipsoidal, ou qualquer outra forma desejada, por exemplo, um prisma triangular, retangular ou outro poligonal. Nas modalidades atualmente preferidas da invenção, a forma é cilíndrica, isto é, o diâmetro de cada grânulo está ao longo do seu comprimento essencialmente idêntico ao diâmetro de quaisquer um dos outros grânulos. Assim, apenas a dimensão de comprimento varia. No entanto, a presente invenção também é aplicável às misturas que têm uma variedade de geometrias de perfil nos grânulos, por exemplo, uma mistura de grânulos prismáticos circulares e hexagonais.

[00077] Os grânulos são adequadamente produzidos por extrusão. A extrusora compreende uma tela, que possui numerosos orifícios com um diâmetro entre 0,6 e 1,8 mm, de preferência 0,9 mm. A espessura da tela está entre 0,9 e 2,0 mm, de preferência, a espessura da tela é de 1,5 mm. Os orifícios são dispostos com uma geometria que concede o perfil em corte transversal desejado aos grânulos extrudados, por exemplo, orifícios circulares para a produção de grânulos cilíndricos, ou orifícios triangulares para grânulos prismáticos triangulares. Cada orifício pode ter o mesmo corte transversal através da tela ou ser afilado em qualquer direção, em comparação com quaisquer um dos outros orifícios. De preferência, os orifícios são afilados, cada orifício tendo um corte transversal no lado de entrada da tela que é maior do que o corte transversal no lado de saída da tela, o diâmetro de saída preferido é de 0,9 mm e o diâmetro da entrada preferido é 0,95 mm.

[00078] Após a extrusão, os grânulos podem ser secados em um dispositivo adequado. Vantajosamente, o dispositivo de secagem é um leito fluidizado. No entanto, outras possibilidades conhecidas pela pessoa versada também podem ser utilizadas, tais como secagem em forno, irradiação com, por exemplo, infravermelho, ultravioleta, ou micro-ondas, e liofilização.

[00079] Se um leito fluidizado for usado, ele pode ser designado de uma tal maneira que o tempo de permanência no leito fluidizado é de aproximadamente 2 horas. No entanto, tempos mais curtos ou mais longos também são contemplados, dependendo das dimensões e composição dos grânulos. Em alguns casos, o leito fluidizado é separado em duas partes. Na primeira parte os grânulos são secados sobre a superfície para evitar a sua colagem entre si. Nesta parte de uma mistura aleatória dos grânulos ocorre. Na segunda parte do leito fluidizado a secagem final ocorre e os grânulos são guiados através do leito fluidizado por um padrão adequado de orifícios na placa de fundo do leito fluidizado.

[00080] Quando os grânulos são secos eles são descarregados do leito fluidizado e podem ser transferidos para um moinho para reduzir o comprimento dos grânulos. O processo de moagem é de preferência conduzido com um moinho de cônico, no entanto outros tipos de moagem podem ser utilizados, tais como moinhos de esferas, moinhos de jato, misturadores, ou fragmentação manual. A moagem pode gerar uma pequena quantidade de finos que podem ser removidos por peneiração antes que os grânulos estejam prontos para o tratamento de acordo com a presente invenção. No entanto, a presente invenção também é realizável sem moagem.

[00081] A massa úmida empregada na produção dos grânulosutilizados na presente invenção pode ser preparada por qualquer processo adequado dependendo entre outros fatores do ingrediente farmacêutico ativo específico e formulação farmacêutica. A composição exata da massa úmida irá determinar os parâmetros de extrusão e etapa de secagem opcional; a seleção dos parâmetros adequados está bem dentro da capacidade daqueles versados na técnica.

[00082] É também concebível que a massa úmida, como extrudada em material semelhante à fibra, é cortada em fragmentos mais curtos de tais fibras, para influenciar ou mesmo fixar o comprimento da maioria dos grânulos produzidos deste modo. Isto pode resultar em uma distribuição de comprimento mais uniforme, com um máximo estreito bem definido. A seleção de grânulos tendo uma distribuição de comprimento requerida pode então ser aplicada como uma forma de controlo de qualidade.

[00083] Para chegar a grânulos que são uma modalidade da invenção reivindicada, um método de selecionar grânulos tendo a distribuição de comprimento requerida é assim em qualquer caso preferivelmente empregado.

[00084] Uma modalidade de um tal método utiliza um separador de comprimento para classificar os grânulos, que compreende uma superfície provida com várias cavidades pré-moldadas, cada uma adequada para receber um dos grânulos. Uma tal superfície pode ser denominada uma superfície côncava. A superfície é disposta para seguir um caminho predeterminado de modo que a partir de cada cavidade um grânulo nela recebido irá cair para fora em uma posição de queda ao longo do caminho. Cada posição de queda é determinada pela dimensão mais longa do grânulo recebido na respectiva cavidade.

[00085] O separador de comprimento compreende ainda um coletor para a coleta de grânulos a partir de pelo menos uma posição de queda predeterminada. Uma modalidade de um tal separador de comprimento compreende um cilindro rotativo tendo um eixo essencialmente orientada de forma horizontal fornecido na superfície interior com várias cavidades, por exemplo, uma série de cavidades.

[00086] O termo "essencialmente de forma horizontal" também compreende as modalidades em que o cilindro rotativo é ligeiramente inclinado, por exemplo, o cilindro pode ser inclinado de 1 a 15 graus, adequadamente de 2 a 6 graus, em relação à posição horizontal. A inclinação está tipicamente na direção de uma saída, tal que as partículas tratadas no separador de comprimento são auxiliadas pela gravidade no movimento a partir da entrada em direção à saída. Em outras disposições, a disposição de inversão é possível, com a saída mais elevada do que a extremidade de entrada, para maximizar o tempo de permanência no separador.

[00087] Embora esta modalidade de um separador de comprimento seja muito prática, outras modalidades são possíveis. É, por exemplo, possível que a superfície munida com as cavidades pré-formadas seja parte de uma correia transportadora e/ou que as cavidades sejam fornecidas em uma superfície exterior de um cilindro. Os princípios de operação de outras disposições equivalentes, e como elas devem ser configuradas de uma forma eficaz, ficarão claros para a pessoa versada na técnica a partir da presente descrição.

[00088] A figura 1a divulga um desenho esquemático de um separador de comprimento exemplar 13. O separador de comprimento 13 compreende um cilindro ou manto 1 internamente munido com cavidades 2, de preferência em toda a sua circunferência. A seta representa a direção da rotação. Dentro do cilindro 1, uma cuba 3 é fornecida, como pelo menos parte de um colector. Quando o cilindro for girado, os grânulos abaixo de um certo valor de corte serão descarregados na cuba. A figura 1b mostra um detalhe do mecanismo mostrado na figura 1a. O grânulo 4 é de um comprimento abaixo de um determinado valor de corte e é, portanto, recebido pela cuba 3, enquanto que o comprimento do grânulo 5 está acima do valor de corte e, portanto, permanece no cilindro côncavo.

[00089] As cavidades na superfície interior do cilindro são fornecidas em uma disposição. As cavidades podem ser fornecidas em um padrão ou de forma aleatória e as cavidades são de uma forma geral substancialmente distribuídas de modo uniforme. Adequadamente, as cavidades são fornecidas essencialmente em toda a circunferência do cilindro. Para uma separação eficiente, as cavidades são fornecidas essencialmente ao longo de todo o comprimento do cilindro, tal como pelo menos 60%, de preferência pelo menos 70% e mais preferivelmente pelo menos 85% do seu comprimento.

[00090] A forma das cavidades pode ser de qualquer forma geométrica, tal como cilíndrica, em forma de gota de lágrima, hemisférica, em forma de caixa, poliédrica, etc. Em uma determinada modalidade, as cavidades são cilíndricas, de tal forma que os eixos centrais dos cilindros de cavidade são direcionados para o eixo de rotação do cilindro rotativo. Nas modalidades preferidas, as cavidades assimétricas ou em "gotas de lágrima" podem ser transmitidas. Em uma tal parte "gota de lágrima" da cavidade, a parte principal da cavidade com respeito à direção do movimento da cavidade, é relativamente superficial. A parte posterior da cavidade é relativamente profunda, a parte mais profunda da cavidade estando na parte posterior da cavidade.

[00091] Em algumas configurações, diferentes partes cilíndricas do cilindro, sendo relativamente deslocadas de modo axial longitudinalmente, podem ter cavidades construídas e/ou dimensionadas de forma diferente de modo a extrair as várias frações de comprimento; combinações de diferentes cavidades em qualquer porção axial particular também são contempladas, dependendo dos critérios de seleção. As cavidades podem ser preparadas por vários métodos que fornecem a forma geométrica desejada. Assim, as cavidades podem ser preparadas por gravação, moagem, perfuração, etc. de uma superfície. As cavidades podem ser entalhes, em cujo caso a superfície pode ser referida como uma superfície denteada.

[00092] A superfície que é munida com o número de cavidades pré- moldadas é de preferência um aço inoxidável. Isto tem a vantagem de que a superfície pode ser limpa e preparada para um padrão requerido para uso da superfície dentro da indústria farmacêutica. Além disso, as cavidades podem ser formadas por deformação local da superfície; a formação das cavidades por gravação em relevo (ou extração profunda) em um cilindro de aço inoxidável é possível. Tais cavidades apresentam um benefício particular quando os grânulos de uma ingrediente ativo farmacêutico são tratados com um separador de comprimento tendo uma tal superfície, que quando as cavidades têm uma superfície lisa sem arestas (em oposição às cavidades formadas, por exemplo, através de perfuração), os grânulos raramente ficam presos nas cavidades e são, portanto, menos propenso à ruptura.

[00093] A forma geométrica das cavidades depende do perfil de separação desejado, e, assim, da distribuição de comprimentos de grânulo a ser obtida. Em uma configuração, em que a superfície munida com várias cavidades pré-moldadas é parte de um cilindro, as cavidades têm paralelo com a superfície de uma maior dimensão que varia de 0,5 a 3 mm. No caso em que uma cavidade é cilíndrica, esta maior dimensão corresponde ao diâmetro. Em uma configuração preferida, o diâmetro está entre 1 a 3 mm, mais preferível de 1,5 a 2,5 mm. O diâmetro é um parâmetro importante na determinação do assim chamado valor de corte, isto é, o valor em que as partículas maiores são excluídas. Em uma configuração, a cavidade é afunilada ao longo de uma direção na qual a superfície irá seguir o caminho predeterminado. A última configuração é particularmente adequada para prevenir os grânulos de serem bloqueados na cavidade. Outras variáveis que podem ser ajustadas para otimizar a eficácia das cavidades incluem profundidade ou cavidade e inclinação das bordas de curvatura da cavidade.

[00094] O separador de comprimento é vantajosamente operado em condições onde as forças centrífugas exercidas sobre o material particulado não são significativas em comparação com a força gravitacional. Uma aceleração centrífuga pode ser calculada a partir w2r, onde w significa a taxa de rotação (em s-1) e r o raio do caminho predeterminado, ou em uma modalidade vantajosa do separador de comprimento (em m). A aceleração pode ser comparada diretamente com a aceleração gravitacional, g, a qual é do valor de 9,81 m/s2. Assim, para um separador de comprimento de 400 mm de diâmetro que gira em aproximadamente 30 rpm a aceleração centrífuga exercida sobre os grânulos no cilindro estará ao redor de de 0,05 m/s2, consideravelmente menor do que a aceleração devido à gravidade.

[00095] Nas configurações em que a superfície do separador de comprimento fornecido com cavidades é cilíndrica, o diâmetro do cilindro está tipicamente entre 10 cm a 100 cm. O diâmetro pode ser maior em certas formas de realização, por exemplo, aquelas em que os grânulos de densidade mais baixa são processados. Geralmente, no entanto, o diâmetro é selecionado na faixa de 25 a 90 cm, adequadamente de 40 a 70 cm, para se obter uma produtividade desejada em termos de quantidade de grânulos (kg) tratados por hora. O comprimento do cilindro pode ser selecionado em conformidade com a capacidade desejada. Em geral, o comprimento está entre 10 cm e 200 cm, adequadamente de 100 a 200 cm e de preferência de 130 a 160 cm. Uma conexão típica entre o comprimento e o diâmetro é de 0,5:1 a 5:1; nas configurações atualmente preferidas, de 1:1 a 3:1. Em uma configuração particularmente agora preferida o diâmetro é de cerca de 60 cm e o comprimento do separador é de cerca de 150 cm.

[00096] Para uma configuração onde uma superfície cilíndrica rotativa é munida de cavidades, a taxa de rotação é geralmente selecionada de modo a obter-se uma produtividade suficiente. Geralmente, a taxa de rotação é selecionada juntamente com o diâmetro para se obter uma aceleração centrífuga abaixo de 1/2g, de preferência abaixo de 1/10g, mais preferível abaixo de 1/100g. Numa determinada configuração, o diâmetro do cilindro rotativoessencialmente na horizontal é de 10 cm a 200 cm e a velocidade de rotação pode ser selecionada na faixa de 10 a 100 rpm (rotações por minuto), de preferência de 20 a 50 rpm, e o mais preferível de 25 a 40 rpm.

[00097] Os grânulos descarregados das cavidades quando o cilindro orientado essencialmente na horizontal for girado pode ser recuperado por qualquer meio adequado. Em uma modalidade, o separador de comprimento compreende, como um coletor, uma cuba localizada no cilindro, dita cuba sendo capaz de receber os grânulos descarregados em uma posição de queda predeterminada, isto é, em uma certa elevação das cavidades em que os grânulos foram acomodados. Geralmente, a cuba se estende ao longo de todo o comprimento do separador de comprimento. O posicionamento da cuba fora do eixo do cilindro pode ser particularmente adequado para a coleta de uma distribuição de comprimento particular; a posição e as dimensões da cuba podem ser ajustadas facilmente por aqueles versados na técnica para ajustar a distribuição obtida.

[00098] Após a coleta, os grânulos selecionados podem então ser transportados para uma saída para outro tratamento. Em uma modalidade da invenção, os grânulos são transportados em uma calha de escoamento após eles terem sido recuperados na cuba. A calha de escoamento está conectada à saída. A calha de escoamento pode ser ligeiramente inclinada e/ou vibrar para auxiliar os grânulos selecionados no movimento em direção à saída. A calha de escoamento pode ser uma parte da cuba ou pode ser fornecida separadamente. Em algumas formas de realização, a cuba compreende uma parte estacionária superior que recebe os grânulos selecionados e uma parte vibratória inferior ligeiramente inclinada que transporte os grânulos selecionados em direção a uma saída. A separação da parte estacionária superior e da parte vibratória inferior fornece fácil manutenção do mecanismo. Outros meios para o transporte dos grânulos selecionados podem incluir um transportador de movimento fusiforme.

[00099] A figura 1c mostra uma vista de um separador de comprimento particular tal como pode ser utilizável em uma modalidade do método da presente invenção. O separador de comprimento compreende um cilindro rotativo 1, na superfície interior munida com cavidades. O cilindro 1 é girado em uma velocidade constante por um motor elétrico (não mostrado). No cilindro uma cuba está posicionada. A cuba consiste de uma cuba estacionária superior 6 para receber os grânulos selecionados e um transportador vibratório inferior ligeiramente inclinado 7. Os grânulos selecionados (denominados a fração em tamanho) são transportadas no transportador vibratória inferior 7 da cuba para uma saída 8. Os grânulos descarregados da saída 8 são recebidos por um transportador 9. As partículas recebidas pelo transportador 9 são transportadas para um recipiente de armazenamento (não mostrado). Os grânulos remanescentes no cilindro rotativo (denominados a fração de tamanho desproporcional) são descarregados para um transportador 10 e transportado para um recipiente de armazenamento.

[000100] A cuba estacionária superior 6 da cuba é montada sobre um eixo rotativo 11, utilizando rolamentos. O transportador vibratório inferior 7 da cuba é vibrado na direção axial através da rotação de um disco fornecido com botões. A cuba inferior 6 da cuba é de forma flexível montada sobre o eixo 11 por meio de uma mola de lâmina 12 para segurar o transportador vibratório.

[000101] A fração de tamanho desproporcional pode ser reciclada para um tratamento adicional no separador de comprimento. A etapa de reciclagem pode incluir as partículas mais longas que são trituradas por moagem e devolvidas para o tratamento renovado em conformidade com a etapa b). Os grânulos para reciclagem podem ser moídos por um moinho cônico ou meios semelhantes.

[000102] Os grânulos sendo as modalidades da presente invenção e sendo obtidos pelas modalidades do método da invenção geralmente possuem uma distribuição de comprimento de grânulo mais limitada do que aqueles obtidos por simples peneiramento de material granular de partida equivalente. As distribuições de tamanho de grânulo, e as suas estatísticas descritivas, são determinadas de acordo com a "Determination of Granule Length Distribution" como demonstrado no "Exemplo 2" abaixo. Tal método é aplicável nas partículas tanto revestidas quanto não revestidas.

[000103] Durante qualquer uma das etapas de processamento de granulação para selecionar os grânulos, pequenos finos podem ser produzidos por um processo de atrito relacionado à fricção. Isto, no entanto, não altera a forma global dos grânulos e certamente não é uma forma de esferonização.

[000104] Os grânulos selecionados podem ser utilizados para a preparação de uma composição farmacêutica. De acordo com modalidades preferidas da presente invenção, a etapa de seleção é seguida por uma etapa de aplicação nos grânulos selecionados de um material de revestimento farmaceuticamente aceitável.

[000105] Além do ingrediente farmacêutico ativo, os grânulos podem conter um ou mais aglutinantes ou cargas farmaceuticamente aceitáveis ou uma mistura destes. Os aglutinantes adequados incluem acácia, gelatina, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, metil celulose, polietileno glicol (PEG), povidona, sacarose, amido ou uma mistura de qualquer um destes. A povidona (polivinil pirrolidona, PVP) é um aglutinante preferido. Os aglutinantes podem ser utilizados em uma quantidade total de 1 a 10, ou de 2 a 8, ou de 3 a 7, ou de 4 a 6, ou 5% em peso dos grânulos. As cargas adequadas incluem inter alia celulose microcristalina. As cargas podem ser utilizadas em uma quantidade total de 10 a 70, ou de 20 a 60, ou de 40 a 50, ou 50% em peso dos grânulos.

[000106] Tanto os aglutinantes quanto as cargas, assim como os possíveis excipientes adicionais, são bem conhecidos de uma pessoa versada na técnica e podem ser selecionados de um modo rotineiro.

[000107] Os grânulos podem ser revestidos em qualquer dispositivo de revestimento aplicável ao processo. A pessoa versada facilmente saberá quais dispositivos devem ser adequados para o presente processo, tais como, por exemplo, um sistema de leito fluidizado, por exemplo, um revestidor Kugel. Em algumas formas de realização, o material de revestimento é aplicado aos grânulos selecionados como uma solução, e o revestimento dos grânulos selecionados é fornecido após evaporação do solvente. Os grânulos são de preferência revestidos com um polímero dissolvido em um solvente adequado para o polímero, de preferência um solvente orgânico tal como acetona. Quando os grânulos selecionados para o revestimento forem improváveis de ainda fragmentar em grânulos mais curtos, é possível utilizar um revestidor em que as forças exercidas sobre os grânulos são relativamente elevadas, de modo que o revestimento possa ocorrer dentro de um espaço de tempo relativamente curto.

[000108] A fim de ser capaz de determinar a quantidade de polímero que deve ser aplicada aos grânulos, a área de superfície é medida, ou conhecida, com base nas medições anteriores realizadas para os grânulos produzidos e selecionadas da mesma maneira.

[000109] Qualquer tipo de medição é em princípio adequado. No entanto, geralmente a medição será baseada em análise de imagem de uma amostra representativa e estatisticamente relevante dos grânulos selecionados. A análise de imagem será ainda referida abaixo. Com base em uma correlação conhecida entre a quantidade de polímero por área de superfície e o perfil de taxa de dissolução, a quantidade de polímero necessária pode ser prevista a partir da área de superfície determinada dos grânulos.

[000110] O polímero de revestimento selecionado, inter alia, depende do padrão de liberação desejado, por exemplo, liberação retardada ou liberação prolongada. Os agentes de revestimentos de modificação da liberação que prolongam a liberação do ingrediente farmacêutico ativo incluem etil celulose, cera de carnaúba, goma laca ou uma mistura destes. Os agentes de revestimento de liberação entérica ou retardada incluem polimetacrilato, disponível comercialmente na forma de Eudragits, por exemplo, Eudragit L 100 ou Eudragit NE 40 D. Quando um padrão de liberação prolongada for desejado, etil celulose é o agente de revestimento mais preferido.

[000111] A partir de um artigo publicado em 1988 em "Drug Development and Industrial Pharmacy", 14(15-17), 2285-2297, by G. Ragnarsson and M.O. Johansson,sabe-se que os grânulos menores (isto é, grânulos com uma grande área de superfície por volume) iria para uma dada espessura do revestimento, contanto que uma maior taxa de liberação do que grânulos maiores (isto é, grânulos com uma menor área de superfície por volume) demonstre a mesma espessura de revestimento. Em outras palavras, se os grânulos menores devem ter a mesma taxa de liberação como os grânulos maiores, então o revestimento aplicado aos grânulos menores deve ser mais espesso de modo que a taxa de liberação possa ser a mesma para cada uma destas partículas. Isto salienta a importância de uma distribuição de tamanho de grânulo muito uniforme, em particular uma distribuição de razão de aspecto limitada onde grânulos são semelhantes a cilindro e possuem o mesmo perfil e dimensão em corte transversal. Com base neste artigo e discernimentos apresentados no International Journal of Pharmaceutics, 63 (1990) 189-199, um artigo de M. Eriksson, C. Nystrom e G. Alderborn, ambos aqui incorporados por referência, uma pessoa versada na técnica será capaz de estabelecer quanto revestimento é necessário para uma dada área de superfície para obter uma determinada taxa de liberação. Consequentemente, se o número desses grânulos for conhecido e a distribuição de razão de aspecto for conhecida, então a quantidade correta de espessura pode ser facilmente calculada. Se necessário, experimentos de rotina podem verificar a correção dos parâmetros aplicados. Em situações menos favoráveis, também é uma tarefa que está dentro das habilidades padrão de um desenvolvedor neste campo para encontrar as medidas corretivas adequadas para estabelecer a quantidade ideal de revestimento.

[000112] A distribuição de tamanho de grânulo dos grânulos revestidos da presente modalidade da invenção é semelhante àquela dos grânulos não revestidos obteníveis pelo método da presente invenção, visto que a espessura de revestimento não tem uma influência substancial sobre o comprimento dos grânulos, e os grânulos foram selecionados para evitar a ocorrência de fragmentação significativa no processo de revestimento.

[000113] A distribuição de tamanho de grânulo, ou a distribuição de razão de aspecto dos grânulos, pode ser obtida com base na microscopia combinada com a análise de imagem, por exemplo, como descrito por Cynthia S. Randall in Chapter 6, Particle Size Distribution, of the book titled "Physical Characterisation of Pharmaceutical Solids" edited by Harry G. Brittain, 1995.

[000114] Em uma modalidade preferida, adequada para o tratamento da doença inflamatória do intestino, o ingrediente farmacêutico ativo é ácido 5-aminossalicílico (5-ASA), ou qualquer sal ou éster deste. Os sais de 5-ASA podem ser sais de adição de ácido, em particular o cloridrato, mas qualquer ácido orgânico ou inorgânico não tóxico farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado. O ácido 5- aminossalicílico também é conhecido por sinônimos incluindo mesalazina, ácido 5-aminossalicílico, ácido 2-hidróxi-5-aminobenzoico; 3-carbóxi-4-hidroxianilina, 5-asa, mesalamina, rowasa e ácido 5-amino- 2-hidroxibenzoico, e possui a fórmula molecular C7H7NO3 e um peso molecular de 153,14. Ele está registrado sob o número de registro CAS 89-57-6 e Einecs 201-919-1.

[000115] Também os sais formados com o grupo de ácido carboxílico também podem ser utilizados. Como exemplos de sais de metal alcalino (K, Na), ou sais de metal alcalino terroso (Ca, Mg) podem ser mencionados, no entanto, qualquer sal não tóxico farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado. Os sais de Na e Ca são preferidos.

[000116] Os ésteres aplicáveis incluem, por exemplo, os ésteres C1C18 alquílicos de cadeia reta ou ramificada, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, amila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, laurila, miristila, cetila, e estearila, etc., ésteres C2-C18 alcenílicos de cadeia reta ou ramificada, por exemplo, vinila, alila, undecenila, oleíla, linolenila, etc., ésteres C3-C8 cicloalquílicos, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila, etc., ésteres arílicos, por exemplo, fenila, toluíla, xilila, naftila, etc., ésteres alicíclicos, por exemplo, mentila, etc., ou ésteres aralquílicos, por exemplo, benzila, fenetila, etc.

[000117] Geralmente, a seleção do ingrediente ativo depende do tipo de formulação selecionado, o padrão de doença, especialmente o local e tipo da doença, e a liberação desejada do ingrediente ativo.

[000118] O estado físico e as características de solubilidade dos derivados de 5-ASA devem ser levados em conta quando se seleciona uma composição veículo adequada para o ingrediente. O ingrediente farmacêutico ativo preferido presentemente é o ácido livre, ácido 5- aminossalicílico.

[000119] A dose oral eficaz depende da extensão da doença e para adultos geralmente corresponde a 0,5 a 1,0 g quatro vezes ao dia, ou alternativamente de 2,0 a 4,0 g uma vez ao dia. Geralmente ao redor de 20 mg/kg de peso corporal de 5-ASA ou um sal ou éster deste (calculado como 5-ASA) será o objeto de dosagem diária inicial recomendado para o ajuste de acordo com os resultados observados do tratamento.

[000120] No momento, o padrão de liberação preferido é uma liberação contínua após a chegada no intestino delgado. Esta liberação foi originalmente designada de modo a permitir que a composição farmacêutica, por exemplo, Pentasa®, seja eficaz tanto contra a doença de Crohn quanto a colite ulcerativa.

[000121] No entanto, no caso seria desejável garantir uma liberação prematura no intestino delgado (no caso da doença de Crohn) ou uma liberação retardada até a chegada ao cólon (no caso da colite ulcerosa), o padrão de liberação pode ser controlado através da variação de diferentes parâmetros do revestimento. A pessoa versada será capaz de determinar facilmente como tais condições de liberação podem ser alcançadas; no entanto, em consideração a perfeição a pessoa versada pode encontrar a divulgação da WO 81/02671, que é por meio desta incorporada por referência, algum benefício na obtenção de um perfil de liberação particular.

[000122] Em um determinado método atualmente preferido, os grânulos compreendem 5-ASA. Assim, os grânulos podem ser preparados por mistura úmida de 5-ASA com uma solução de um aglutinante, tal como polivinilpirrolidona (PVP, Povidona) em água (por exemplo, 21,3% p/p). Especificamente, o 5-ASA e uma solução aquosa de PVP são misturados e adicionados à extrusora. Alternativamente, o 5-ASA e a solução aquosa de PVP podem ser misturados na extrusora. Em qualquer caso, a massa úmida que consiste de 5-ASA e PVP é extrudada através de uma tela e deixada cair para dentro do dispositivo para a secagem dos grânulos úmidos.

[000123] O solvente aquoso é de preferência água de uma qualidade adequada, mas pode conter aditivos, tais como agentes quelantes, antioxidantes, agentes redutores, tampões e agentes de ajuste do pH.

[000124] Os grânulos que compreendem 5-ASA como o ingrediente farmacêutico ativo pode ser especificamente preparado como descrito em, por exemplo, WO 97/23199, WO 03/032952 ou WO 2004/093884, aqui incorporadas por referência. Em uma modalidade particular, os grânulos contêm antes do revestimento apenas 5-ASA e aglutinante, como descrito na WO 2004/093884.

[000125] Em certos aspectos o presente método é utilizado para a preparação de comprimidos de liberação prolongada, sachês ou cápsulas úteis para o tratamento de colite ulcerativa ou doença de Crohn. Em uma modalidade, o material de revestimento é um derivado de celulose, tal como etil celulose. Em algumas modalidades de comprimido, os excipientes compreendem um portador de comprimido, tal como celulose microcristalina, um lubrificante, tal como estearato de magnésio e opcionalmente outros excipientes tais como talco.

[000126] Na divulgação abaixo, incluindo os Exemplos, iremos demonstrar como as preparações farmacêuticas que são modalidades da presente invenção e que compreendem os grânulos vantajosos da presente invenção possuem propriedades melhoradas em comparação com aquelas não tendo grânulos que caem dentro do escopo das reivindicações.

[000127] Exemplo Comparativo A: Produção de grânulos para comprimidos compreendendo 5-ASA (processo de granulação com base em água)

[000128] O processo de fabricação para comprimidos de 5-ASA pode ser dividido em várias etapas: preparação do líquido de granulação; mistura de 5-ASA com água e PVP; extrusão; secagem de leito fluidizado; trituração; peneiramento; revestimento; peneiração novamente, expurgo, mistura seca com excipientes, e compressão em comprimidos.

[000129] Etapa 1: Para uma batelada de líquido de granulação 118,4 kg de água foram supridos dentro de um tambor de Müller. O misturador foi colocado em posição e iniciado. 32 kg de PVP foram lentamente borrifados sobre a água e o misturador foi deixado a operar um tempo fixo até que todo o PVP fosse dissolvido.

[000130] Etapas 2 e 3: 640 kg de 5-ASA foram colocados em um depósito alimentador Prodima vibratório e pelo uso de um transportador o 5-ASA foi transportado até um alimentador de correia pesado que dosa o 5-ASA em uma linha de produção contínua. Na primeira parte da linha de produção o 5-ASA e a solução de água de PVP foram misturados em uma massa úmida antes de serem transportados para a extrusora. Após a extrusão da massa úmida de 5-ASA e PVP/água através de uma malha de rede de 0,9 mm, os grânulos caíram diretamente para dentro do secador de leito fluidizado.

[000131] Etapa 4: O secador de leito fluidizado foi dividido em duas seções principais. Na primeira seção, os grânulos foram secados na superfície para evitar a sua aderência entre si. Nesta seção do leito fluidizado, uma mistura aleatória dos grânulos ocorreu. Após um certo tempo de permanência, os grânulos foram movidos para a segunda parte do secador onde a secagem efetiva ocorreu. Na segunda parte do secador os grânulos foram guiados mediante a utilização do ar de secagem através do secador.

[000132] Quando os grânulos estavam secos, eles foram deixados cair dentro de um tambor colocado sob o leito fluidizado. O leito fluidizado foi construído de tal maneira que o tempo de residência total no leito fluidizado foi de aproximadamente 2 horas e meia.

[000133] Etapa 5: Os tambores que contêm os grânulos secos foram colocados de cabeça para baixo na parte superior do moinho e os grânulos foram suavemente triturados usando uma tela. Após a passagem do moinho, os grânulos foram deixados cair em um tambor.

[000134] Etapa 6: Os grânulos foram peneirados utilizando uma peneira de vibração Mogensen com dimensão de tela de 0,8 mm. Os grânulos que passaram a tela foram descartados.

[000135] Etapa 7: 200 kg de grânulos de peneirados foram revestidos em um revestidor Kugel, sendo um sistema de leito fluidizado, com um líquido de revestimento consistindo em etil celulose dissolvido em acetona.

[000136] A fim de ser capaz de determinar a quantidade certa de polímero necessário para aplicar sobre os grânulos para obter o perfil da taxa de dissolução desejável, a área de superfície dos grânulos foi medida antes do processo de revestimento. A previsão da quantidade de polímero que foi necessária para aplicar sobre os grânulos foi desenvolvida com base no fato de que existe uma correlação entre a quantidade de polímero por área de superfície e a taxa de dissolução dos grânulos. Assim que as características da área de superfície para uma dada distribuição de tamanho de granulação são conhecidas, a quantidade calculada de polímero pode ser repetidamente usada nas bateladas comparáveis de grânulos. Após terminar o processo de revestimento, os grânulos revestidos foram carregados em um tambor para outro processamento.

[000137] Etapa 8: Após o processo de revestimento, os grânulos revestidos foram peneirados em uma peneira de rotação Prodima. Grandes pedaços foram descartados.

[000138] Etapa 9: Após a peneiração, a batelada de grânulos revestidos foi dividida em dois tambores para o expurgo com ar ou nitrogênio comprimido. Os grânulos foram expurgados durante 6 a 14 horas, embora tempos mais curtos, tais como 30 minutos, sejam da mesma forma considerados razoáveis na prática. Este processo de expurgo foi necessário para reduzir a quantidade de solvente residual (acetona) nos grânulos revestidos.

[000139] Etapa 10: 178,56 kg de grânulos Pentasa revestidos foram pesados e carregados no misturador Prodima juntamente com 69,34 kg de celulose microcristalina. Após mistura durante 210 segundos o misturador foi interrompido. 0,335 kg de estearato de magnésio e 3,02 kg de talco foram adicionados à mistura e os ingredientes foram misturados durante 90 segundos. A mistura forneceu aproximadamente 335.000 comprimidos.

[000140] Após a mistura a combinação foi descarregada em tambores Muller pronta para compressão.

[000141] Etapa 11: A mistura final de grânulos revestidos e excipientes foi comprimida em uma máquina de formação de comprimidos rotativa. Peso de cada um dos comprimidos: 750 mg. A retirada de poeira dos comprimidos foi realizada como um processo em linha com a máquina de formação de comprimidos. Após a retirada de poeira os comprimidos foram colocados em recipientes de volume que suportam aproximadamente 30.000 comprimidos cada um.Exemplo Comparativo B: Preparação de grânulos de 5-ASA para sachês

[000142] Uma batelada para a produção de 180.000 sachês de grânulos de liberação prolongada foi fornecida como delineado abaixo, utilizando as quantidades indicadas na Tabela 1.Tabela 1. Ingredientes para grânulos de 5-ASA para sachês.

* Evapora durante a produção.** A quantidade de etil celulose foi ajustada para garantir o perfil dedissolução desejado do produto acabado.† Ph. Eur. refere-se à edição atual da European Pharmacopeia no momento do depósito do presente pedido.

[000143] O método de fabricação seguiu rigorosamente o método de fabricação descrito no Exemplo A, com algumas modificações. Em particular, nenhum comprimido foi produzido, assim nenhuma mistura seca com excipientes foi executada (Etapa 10) e nenhum comprimido executado (Etapa 11). Da mesma forma, a quantidade de etilcelulose é reduzida visto que não há nenhuma compactação para um comprimido, e assim uma redução na quantidade de revestimento aplicado é necessária para se obter o perfil de dissolução desejado.

[000144] O processo de fabricação para a formulação pode ser dividido em várias etapas: preparação do líquido de granulação; granulação de 5-ASA com água e PVP; extrusão; secagem de leito fluidizado; moagem; peneiramento; revestimento; peneiração, e expurgo.

[000145] Assim, o processo para a fabricação de grânulos para sachês difere do processo de comprimido na etapa 7 como explicado abaixo, e as etapas 10 e 11 do Exemplo A não foram incluídas.

[000146] Etapa 7: Quando a etapa de revestimento foi executada e seguida pela escala de produção as características de liberação aceitáveis de peneiração foram alcançadas. Depois de terminar o processo de revestimento, os grânulos revestidos foram carregados em um tambor para outro processamento.

[000147] Esta batelada forneceu grânulos com a composição listados na Tabela 2.Tabela 2: Composição do granulado para sachês

Exemplo 1: Demonstração da classificação de grânulos de separadorde cilindro côncavo.

[000148] Duas bateladas de grânulos não revestidos de 5-ASA foramproduzidas de acordo com o Exemplo Comparativo A (isto é, o produto da Etapa 6), e estes grânulos foram aplicados a um separador de comprimento de cilindro côncavo de escala laboratório.

[000149] O separador tinha um cilindro rotativo tendo um diâmetro de 400 mm e um comprimento de 500 mm; a inclinação do cilindro foi fixada em 4° e a velocidade de rotação do cilindro rotativo foi de 32 rpm. O cilindro foi fornecido com um manto de aço gravado com cavidades em forma de gotas de lágrima. Em outras palavras, as cavidades tinham a forma de semiesferas ou semigotas de lágrima como corte transversal ao longo dos seus eixos. A cavidade é orientada com o seu eixo ao longo da direção do caminho predeterminado que a superfície está disposta a seguir; neste caso, o eixo é orientado ao longo da direção tangencial do cilindro.

[000150] Inicialmente, os grânulos de uma batelada foram aplicados ao separador de cilindro côncavo suprido com cavidades de 1500 μm, 1750 μm ou 2000 μm de diâmetro, respectivamente. A distribuição do comprimento do material de partida foi semelhante àquela mostrada na figura 2, e os resultados das experiências de classificação são mostrados nas figuras 3a a 3c que mostram as distribuições de comprimento da cuba e as frações do cilindro rotativo. Exemplos de grânulos obtidos na cuba e as frações de cilindro rotativo são representados nas figuras 4a e 4b, respectivamente.

[000151] Portanto, é demonstrado que um tal método é capaz de discriminar os grânulos longos dos grânulos mais curtos, e que a distribuição de comprimentos, e assim as razões de aspecto, obteníveis a partir deste método, é bem definida.Exemplo 2: Determinação da Distribuição de Comprimento de Grânulos

[000152] A distribuição do comprimento de grânulos pode ser determinada por qualquer método adequado. Embora cada método possa ter as suas próprias limitações, é geralmente possível corrigir por estes, de modo que um resultado adequadamente preciso possa ser obtido. Em geral será possível verificar o resultado através de uma avaliação manual do comprimento de cada grânulo, utilizando, por exemplo, a microscopia. Esta então também deve fornecer a medida corretiva para melhorar a precisão do método empregado. Uma determinação conveniente, precisa e mais automática se baseia na análise de imagem.

[000153] O comprimento médio e a quantidade de grânulos >2000 μm podem ser determinados pelo uso de um método de análise de imagem, que distribui os grânulos sobre uma placa de apresentação através da vibração. Este método foi selecionado para o presente exemplo. O equipamento utilizado foi um equipamento de análise de imagem totalmente automatizado, conhecido pelo nome comercial de VideometerLabXY. As medições foram executadas à contra luz usando uma câmera em preto e branco de 1600 x 1200 pixels com um tamanho de pixel de 0,024 mm. A lente utilizada na câmara foi uma lente multiespectral com uma ampliação de 1. A placa de apresentação tinha um tamanho de 23 x 29 cm e uma densidade de grânulos era de aproximadamente 12 grânulos/cm2. A amostra medida foi de aproximadamente 8000 grânulos.

[000154] A análise de imagem foi executada pela varredura da apresentação de uma forma reticulada com uma sobreposição entre as imagens individuais de 500 μm. As imagens foram analisadas individualmente, os grânulos sobrepostos foram excluídos e os grânulos duplicados já detectados em uma imagem anterior foram negligenciados. Um filtro de transformação de círculo de Hough foi utilizado para detectar e excluir grânulos em repouso. A placa de apresentação inteira foi coberta por imagens 10 x 10. O software determinou o comprimento de um grânulo por um princípio da caixa de confinamento, não utilizando uma medida de eixo principal visto que esta fornece estatisticamente resultados "duvidosos" devido a uma forma substancialmente retangular dos grânulos.

[000155] Naturalmente, em certas modalidades em que um número particularmente grande de grânulos têm razão de aspecto próximo ou inferior a 1, uma proporção significativamente mais elevada de grânulos será observada na medição a ser mantida no final e assim serão excluídos pelo filtro de círculo de Hough. A pessoa qualificada irá reconhecer tais resultados, e irá compreender que em tais casos, a distribuição de relação aspecto medida, determinada pelo método acima, excluirá tais grânulos da contagem e da distribuição. No entanto, mesmo em tais casos, os benefícios de ter a distribuição de razão de aspecto medida tal como definido na invenção reivindicada serão aplicáveis, quando aquelas partículas de razão de aspecto próxima a 1 forem consideradas estatisticamente muito menos susceptíveis de sofrer eventos de fratura indesejáveis durante o revestimento. Em tais casos, a pessoa versada sempre reconhecerá uma tal modalidade como se situando dentro do escopo da presente invenção, mesmo se uma proporção significativa de grânulos forem excluídos da medição. Em muitos casos encontrados na prática, no entanto, a proporção de grânulos assim excluídos é geralmente esperada de ser pequena, e assim não afeta significativamente a distribuição medida.

[000156] Também é possível que o esforço suplementar seja feito para se obter o comprimento de cada um dos grânulos, assim também aqueles em repouso sobre uma extremidade. Por exemplo, um método de rastreamento destes na imagem e a sua manipulação para avaliação "manual" do comprimento, usando microscopia, não é inconcebível. A obtenção de um valor de correção que possa depois ser aplicado aos dados mais automaticamente formados é imaginável. Uma avaliação completamente realizada de forma manual do comprimento de cada grânulo naturalmente levará em conta uma determinação muito precisa da distribuição de comprimento, respectivamente a distribuição de razão de aspecto.

[000157] Os seguintes dados foram medidos em cada grânulo e apresentados em um arquivo de saída: comprimento da caixa de confinamento; largura da caixa de confinamento, área, diâmetro de fio, máximo; diâmetro de fio, mínimo; área superficial teórica; volume teórico.

[000158] Os dados gerados no resumo de toda a amostra foram: mediana de comprimento da caixa de confinamento; D10 de comprimento da caixa de confinamento; D90 de comprimento da caixa de confinamento; extensão (span) de comprimento da caixa de confinamento; área superficial específica teórica; percentual de contagem >2000 μm; número de partículas analisadas.

[000159] O diâmetro de fio foi calculado com base em uma resolução angular de 5 e todos os valores são fornecidos em mm com uma resolução de 0,01 mm.

[000160] A extensão (span) é calculada como (D90 - D10) / D50, onde D90 e D10 são os 90o e 10o percentis da distribuição, respectivamente, e D50 é a mediana.

[000161] Derivável de qualquer um dos valores de comprimento da caixa de confinamento e distribuições são valores e distribuições da razão de aspecto correspondentes, obteníveis pela divisão do comprimento da caixa de confinamento pelo diâmetro do grânulo extrudado.

[000162] As características de comprimento de grânulo dos materiais obtidos usando os três diferentes cilindros rotativos como definidos no Exemplo 1 e medidos pelo método do presente Exemplo, são resumidas na Tabela 4. Em cada caso, os grânulos foram passados uma vez através do separador de cilindro côncavo.

[000163] Todos os dados, valores e estatísticas de sumário fornecidos, a não ser que de outra maneira mencionada, referem-se ao número ou contagem dos grânulos, em vez, por exemplo, dos valores por unidade de massa ou por unidade de volume.Tabela 4: Características do grânulo de grânulos selecionados.

[000164] Duas bateladas diferentes foram então, cada uma, passadas através do cilindro côncavo durante 5 ciclos consecutivos, isto é, após cada ciclo de classificação a fração de cilindro foi passada através do separador de cilindro côncavo novamente e as frações de cuba pesadas e eventualmente agrupadas. Um cilindro com cavidades em forma de gota de lágrima de 2000 μm de diâmetro foi usado neste processo. Os resultados são resumidos na Tabela 5.Tabela 5: Características do grânulo de grânulos selecionados.

[000165] Para a batelada 2, 17,5 kg de material de partida foramaplicados ao separador de cilindro côncavo, e os resultados obtidos pela pesagem de cada fração a partir de cada ciclo do processo de 5 ciclos são resumidos na Tabela 6.Tabela 6: Frações removidas de grânulos de 5-ASA em 5 ciclos consecutivos de separação em um separador de cilindro côncavo equipado com um cilindro com cavidades em forma de gotas de lágrima de 2000 μm de diâmetro.

[000166] As áreas superficiais específicas de cada uma das duas frações de grânulos foram medidas após 5 ciclos através do separador com o cilindro com cavidades em forma de gota de lágrima de 2000 μm de diâmetro e comparadas com os valores correspondentes para os materiais de partida. Os resultados são apresentados na Tabela 7.Tabela 7: Áreas de superfície específicas de grânulos de 5-ASA antes e após classificação por 5 ciclos através de um separador de cilindro côncavo equipado com um cilindro com cavidades em forma de gota de lágrima de 2000 μm de diâmetro.

[000167] As experiências de classificação executadas mostraram que o separador de cilindro côncavo foi capaz de produzir uma fração de tamanho com um comprimento de grânulo da mediana de ~1500 μm e uma extensão (span) de ~0,5. Isto é de longe superior à técnica de peneiração que produziu grânulos com um comprimento da mediana de 1800 a 2000 μm e uma extensão (span) de ~0,8. O separador de cilindro côncavo foi assim capaz de produzir uma fração de grânulos com um comprimento da mediana menor e uma distribuição de tamanho muito mais limitada. Além disso, a área de superfície específica obtida pelo fracionamento de grânulos nas cavidades do separador de cilindro mostrou uma maior área superficial específica para a fração de cuba (em tamanho) do que para a fração de cilindro.Exemplo 3: Influência dos valores de parâmetro no processo de classificação de separador de cilindro côncavo.

[000168] Para descrever ainda mais a influência sobre os parâmetros de operação diferentes no resultado da classificação de separador de cilindro côncavo, outra série de experiências foi executada utilizando uma batelada de grânulos de 5-ASA não revestidos (produzido de acordo com o Exemplo comparativo A). O separador de cilindro côncavo foi equipado com um cilindro com cavidades em forma de gota de lágrima de 2000 μm de diâmetro, e o granulado foi classificado em 3 ciclos consecutivos conduzidos como descrito no Exemplo 1. Durante as experiências diferentes valores para a taxa de alimentação e para a velocidade de rotação foram testados. Os resultados obtidos por pesagem das diferentes frações são resumidos na Tabela 8.Tabela 8: Desvio padrão médio e relativo das medições finais. A última coluna é a fração/porcentagem removida dos 42,3% p/p disponíveis

[000169] A partir da Tabela 8, pode ser visto que a saída foi influenciada pela velocidade de rotação do cilindro em uma taxa de alimentação baixa, enquanto que a saída observada a uma taxa de alimentação elevada não foi afetada pela velocidade de rotação do cilindro.

[000170] A distribuição do comprimento de grânulo das experiências executadas em taxas de alimentação elevadas e diferentes velocidades de rotação,foi determinada para avaliar se a saída do cilindro côncavo foi consistente independentemente da velocidade de rotação do cilindro. As distribuições de comprimento dos grânulos resultantes foram determinadas pela análise de imagem como no Exemplo 3 e são resumidas na Tabela 9.Tabela 9. Características de comprimento do grânulo das frações de material de partida e de cuba

[000171] A conclusão geral sobre a capacidade e eficiência é que independente da taxa de alimentação e da velocidade de rotação o cilindro côncavo foi capaz de extrair ~90% dos grânulos disponíveis na faixa de tamanho desejada. A distribuição de comprimento de grânulos da fração de cuba estava na faixa de tamanho desejada.Exemplo 4: O efeito do método de classificação sobre o revestimento

[000172] A quebra dos grânulos durante a etapa de revestimento pode ser problemática devido às dificuldades que surgem na previsão do perfil de dissolução dos grânulos revestidos. Isto é relevante para ambos os processos de fabricação descritos nos Exemplos comparativos A e B. A fim de examinar como o método da presente invenção afeta o procedimento de revestimento subsequente em comparação com o método do Exemplo comparativo A, uma série de experiências foi criada.

[000173] Uma batelada de grânulos foi preparada como descrito no Exemplo comparativo A, e as distribuições de comprimento antes e após o revestimento foram medidas. Os grânulos não revestidos da batelada foram classificados em um separador de cilindro côncavo e depois revestidos como descrito no Exemplo comparativo A. O separador de cilindro côncavo empregado na experiência continha uma disposição de cavidades em forma de gota de lágrima de 2000 μm de tamanho. As distribuições de comprimento de grânulos não revestidos classificados pelo tratamento com o separador de cilindro côncavo e dos grânulos classificados pelo comprimento após o revestimento foram medidas. Os resultados das medições de distribuição de comprimento são mostrados na figura 5.

[000174] A partir da figura 5a, é observado que a faixa da distribuição de comprimento de grânulo foi limitada de 645 - 4900 μm a 600 - 2500 μm pelo processo de revestimento do método corrente. Isto mostra que os grânulos compridos foram quebrados durante o processo de revestimento. O comprimento médio foi reduzido de 1954 μm (RSD 7,3%) para 1441 μm (RSD 4,5%). O resultado desta quebra foi resultado imprevisível do processo de revestimento. Em contraste, os grânulos produzidos utilizando o método da presente invenção não sofrem deste inconveniente, como visto na figura 5b. Estes resultados são considerados de manter qualquer grânulo tendo uma microestrutura muito menor que o diâmetro do grânulo, e particularmente para os grânulos de preparações farmacêuticas que têm um diâmetro entre 0,25 μm e 2,5 μm. Exemplo 5: Dissolução in-vitro de grânulos de 5-ASA revestidos

[000175] Este exemplo investiga o efeito da classificação de separador de cilindro côncavo de grânulos de 5-ASA sobre a variação do seu comportamento de dissolução. Assim, a variação na dissolução de grânulos classificados por separador de cilindro côncavo para um sachê ("grânulos de sachê a 95% PENTASA") é comparada com aquela dos grânulos não classificados para um comprimido ("grânulos para comprimido PENTASA"). Os grânulos classificados, antes do revestimento, tinham uma razão de aspecto mediana de 1,4 e extensão (span) de 0,6.

[000176] Os grânulos para comprimido são frequentemente revestidos com um excesso de revestimento (etil celulose) em comparação com os grânulos para sachê, de modo a compensar o efeito da etapa de compressão subsequente. Para comparar a dissolução dos grânulos de comprimido revestidos, secados e peneirados com os grânulos para sachê, as amostras dos grânulos para comprimido são retiradas durante a fase de pulverização, assim que uma quantidade de revestimento foi aplicada que corresponde à quantidade de revestimento aplicada sobre os grânulos para sachê. Os conjuntos de dados são, portanto, diretamente comparáveis em todos os fatores relevantes.

[000177] Dez amostras de grânulos para comprimido PENTASA revestidos (não classificados) foram retiradas das bateladas de produção de rotina. Oito amostras de grânulos para sachê a 95% PENTASA classificados e revestidos foram retirados das bateladas de teste e validação. Seguindo um protocolo de teste a nível interno, o grau in-vitro de dissolução de cada uma das amostras foi determinado como uma função do tempo. A análise dos dados foi realizada com o software Minitab 15.1.1.0, desenvolvido pela Minitab Inc., USA.

[000178] Os resultados de dissolução de 90 minutos e as respectivas estatísticas estão resumidos na Tabela 9 abaixo. Tabela 9: Estatísticas para a dissolução (90 minutos) de sachê a 95% PENTASA revestido e bateladas de grânulo para comprimido PENTASA para amostras retiradas durante a fase de pulverização em um fator de revestimento de 2,0 • 10-4.

S.D. = desvio padrão; R.S.D. = desvio padrão relativo

[000179] Em 12,5%, o desvio padrão da dissolução de grânulos para comprimido PENTASA comparativos é 2,8 vezes maior do que a de grânulos para sachê a 95% PENTASA obtidos em conformidade com a presente invenção (4,4%). Além disso, a variância (dispersão) dos resultados de dissolução para o produto da invenção é muito mais limitada (19,0) do que para o produto comparativo não classificado (157,0).

[000180] Para as amostras de grânulo para sachê a 95% PENTASA e para comprimido PENTASA, as distribuições dos resultados de dissolução não são significativamente diferentes das distribuições normais (ver a Figura 6a). Assim, o teste de Anderson Darling para a correspondência das distribuições com uma distribuição normal fornece grânulos p = 0,32 para o sachê a 95% PENTASA e p = 0,12 para os grânulos PENTASA.

[000181] Visto que os resultados de dissolução sugerem uma distribuição normal (ver a figura 6a), as variações na dissolução de grânulos para sachê a 95% e para comprimido PENTASA podem ser comparadas usando um teste F. O teste F demonstra que a variação na dissolução de grânulos para sachê a 95% PENTASA revestidos é significativamente menor do que a variação na dissolução dos grânulos para comprimido PENTASA revestidos (p = 0,01) (figura 6b).

[000182] Tendo ainda otimizado o processo para a fabricação em escala, seis bateladas de grânulos para sachê PENTASA não revestidos (fracionados) e oito bateladas de grânulos para comprimido PENTASA não revestidos (não fracionados, peneirados) preparadas de uma maneira comparável àquelas acima indicadas no presente Exemplo foram analisadas com relação à distribuição de comprimento como demonstrado no Exemplo 2. As distribuições de razão de aspecto foram calculadas com base nas distribuições de comprimento com o comprimento tendo sido dividido pelo diâmetro extrudado dos grânulos (0,8 mm). Os resultados são mostrados graficamente na figura 7, e as estatísticas pertencentes a eles são resumidos na Tabela 10, os dados do Exemplo 5 sendo incluídos da mesma forma para propósitos comparativos. Fica evidente a partir destas figuras que a distribuição de grânulos para comprimidos não fracionados (peneirados) é mais acentuadamente levada ao ponto máximo com uma fila consideravelmente menor que se estende para além do valor médio.Tabela 10: Estatísticas para a distribuição de razão de aspecto de bateladas de grânulo para sachê PENTASA e para comprimido PENTASA não revestido.

[000183] Uma redução em uma tal fila contribui para as propriedades vantajosas dos grânulos sendo modalidades da presente invenção. Naturalmente, uma menor melhora é observada com uma menor redução na fila. Consequentemente, os valores característicos demonstrados acima representam a modalidade preferida.

[000184] No entanto, como mencionado no Sumário da Invenção, e como demonstrado nas reivindicações anexas, as distribuições de grânulo que apresentam qualquer distribuição acentuadamente levada ao ponto máximo e fila reduzida são também de valor, e apresentam uma certa melhora nas propriedades de dissolução sobre e acima das propriedades de dissolução de grânulos que não caem dentro do escopo da invenção reivindicada. Estará dentro do âmbito da pessoa versada variar os parâmetros do método de seleção utilizado para se chegar a uma preparação farmacêutica que cai dentro do escopo reivindicado. A pessoa versada também sem dúvida será capaz de chegar às preparações farmacêuticas reivindicadas com uma variedade dos métodos de seleção. No entanto, são os próprios grânulos tendo as propriedades de distribuição requeridas que são considerados para conferir muitos dos benefícios da invenção,independente de como eles são produzidos e selecionados.

[000185] Particularmente, as modalidades em que pelo menos 80% em quantidade dos grânulos, de preferência 85%, o mais preferível 90% possuem uma razão de aspecto menor do que 2,2, de preferência menor do que 2,1, o mais preferível menor do que 2, são consideradas de apresentar graus de melhora nas propriedades de dissolução da preparação farmacêutica através da redução na fila acima da média. Em alguns casos, pode ser desejável limitar a distribuição adicional, e as modalidades em que 80%, 85% ou mesmo 90% dos grânulos têm razão de aspecto menor do que 1,9, 1,7, 1,5 ou 1,2 também podem ser preferidas.

[000186] Similarmente, as modalidades em que pelo menos 80% em quantidade dos grânulos, de preferência 90%, o mais preferível 95% possuem uma razão de aspecto maior do que 0,7, de preferência maior do que 0,9, o mais preferível maior do que 1,0 também são consideradas de apresentar melhoras nas propriedades de dissolução da preparação farmacêutica através da redução na fila abaixo da mediana.

[000187] As porcentagens acima referidas incluem porcentagens dentro de uma faixa de mais/menos 10%. Pelo menos 80% é, portanto, também considerado de incluir 70%. As modalidades em que os grânulos possuem uma razão de aspecto mediana abaixo de 1,7, de preferência abaixo de 1,6, o mais preferível abaixo de 1,5 também são consideradas de apresentar melhoras nas propriedades de dissolução da preparação farmacêutica através das melhoras na centralização da distribuição em torno de um valor preferido. Em alguns casos, pode ser desejável levar a razão de aspecto mediana tão próxima quanto possível de 1, e assim as modalidades tendo uma razão de aspecto mediana abaixo de 1,4, 1,3, 1,2 ou 1,1 também serão preferidas.

[000188] E mais, as modalidades em que os grânulos possuem uma extensão (span) da razão de aspecto menor do que 0,9, de preferência menor do que 0,8, o mais preferível menor do que 0,7, também são consideradas de apresentar melhoras nas propriedades de dissolução da preparação farmacêutica através das melhoras na agudeza central da distribuição. Similarmente, se for preferível levar a razão de aspecto mediana particularmente para próximo de 1, também pode ser muito útil aplicar as técnicas da presente invenção para produzir as modalidades tendo extensão (span) da razão de aspecto mais baixo do que 0,5, mais baixo do que 0,4, ou ainda mais baixo do que 0,3.

[000189] Nos casos onde a preparação farmacêutica é fornecida em sachês, a quantidade de grânulos por sachê pode ser de cerca de 2 gramas, o que corresponde a cerca de 2000 grânulos. No entanto, também outras quantidades podem ser adequadas para a dosagem oral.

[000190] Todas as tais modalidades podem ser realizadas nos métodos como divulgados acima, com escolhas adequadas de parâmetros que estão bem dentro do âmbito da pessoa versada.

Claims (21)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende grânulos extrusados, não revestidos e não esféricos, sendo que os ditos grânulos compreendem um ingrediente farmacêutico ativo e têm um comprimento ao longo de um eixo de extrusão e uma dimensão de extrusão em corte transversal, sendo que pelo menos 80% da quantidade dos ditos grânulos possuem uma razão de aspecto entre o dito comprimento e a dita dimensão em seção transversal maior que 0,7 e menor do que 2,2.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grânulos possuem uma razão de aspecto mediana superior a 1,1 e inferior a 1,7.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os ditos grânulos possuem uma extensão da razão de aspecto menor do que 0,9.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dimensão de extrusão em corte transversal está entre 0,25 mm e 2,5 mm.

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende grânulos extrusados e não esféricos, compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo e tendo um comprimento ao longo de um eixo de extrusão e uma dimensão de extrusão em seção transversal, preparados mediante a aplicação de um revestimento farmaceuticamente aceitável a grânulos extrusados não revestidos e não esféricos selecionados de tal modo que pelo menos 80% da quantidade dos ditos grânulos têm uma razão de aspecto entre o dito comprimento e a dita dimensão em seção transversal maior que 0,7 e menor que 2,2.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o revestimento controla a liberação do ingrediente farmacêutico ativo.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo compreende um ingrediente anti-inflamatório.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é ácido 5-aminossalicílico.

9. Método de produção de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:produzir grânulos extrusados não revestidos e não esféricos tendo um ingrediente farmacêutico ativo e um comprimento ao longo de um eixo de extrusão e uma dimensão de extrusão em seção transversal;classificar os grânulos em pelo menos uma fração de acordo com a sua razão de aspecto entre o dito comprimento e a dita dimensão em seção transversal; eselecionar para processamento adicional esses grânulos em uma dada fração ou frações indicadas que têm uma razão de aspecto maior que 0,7 e menor que 2,2,sendo que a etapa de classificar os grânulos é efetuada mediante a passagem dos grânulos através de um separador de comprimento.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que os grânulos permanecem livres de características que resultam de um processo de esferonização, antes que os grânulos sejam submetidos à etapa de classificação.

11. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o separador de comprimento compreende uma superfície tendo cavidades nela formadas, a superfície sendo disposta para seguir um caminho predeterminado de tal modo que um grânulo sobre a superfície, tendo uma relação predeterminada entre as dimensões de uma dada cavidade e o comprimento do grânulo, cairá e será classificado em uma determinada fração.

12. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que os grânulos não revestidos e não esféricos são preparados por:passar uma massa úmida homogeneizada através de uma de tela de extrusão tendo aberturas com dimensões predeterminadas nela formadas; etriturar a massa extrusada para formar grânulos.

13. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a superfície é um cilindro, o caminho predeterminado é rotativo em torno do eixo do cilindro, e um receptáculo para a coleta dos grânulos para serem classificados em uma determinada fração é posicionado fora do eixo do cilindro.

14. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que as cavidades da superfície são, cada uma, adequadas para receber um grânulo individual de dimensões predeterminadas.

15. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que ao menos 80% da quantidade dos grânulos selecionados possuem uma razão de aspecto maior que 0,7 e menor que 2,2.

16. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda fornecer aos grânulos selecionados um revestimento farmaceuticamente aceitável.

17. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que os grânulos que não são selecionados para processamento adicional são ainda novamente triturados e subsequentemente ainda novamente classificados de acordo com a sua razão de aspecto.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende ainda selecionar para processamento adicional mais grânulos triturados e separados, com uma razão de aspecto superior a 0,7 e inferior a 2,2.

19. Uso de um separador de comprimento, caracterizado pelo fato de ser em um método de produção de uma composição farmacêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 18, em que o uso é durante a seleção dos grânulos dos quais cada um possui um eixo predeterminado e o mesmo perfil em corte transversal predeterminado, e dos quais pelo menos uma quantidade possui um ingrediente farmacêutico ativo.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o método para a produção de uma preparação farmacêutica compreende a aplicação de um revestimento aos grânulos selecionados de modo que o ingrediente farmacêutico ativo é liberado em uso com uma taxa predeterminada.

21. Uso de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que o separador de comprimento compreende uma superfície tendo várias cavidades pré-moldadas de forma idêntica nela formadas, cada cavidade sendo adequada para receber um grânulo individual, a superfície sendo disposta para seguir um caminho predeterminado, de modo que um grânulo inicialmente mantido em uma cavidade irá cair para fora da cavidade em uma posição ao longo do caminho predeterminado, em que essa posição depende do comprimento do respectivo grânulo.

Images