RO119119B1 - Formulare orală de paroxetină, cu eliberare controlată şi întârziată - Google Patents

Formulare orală de paroxetină, cu eliberare controlată şi întârziată Download PDF

Info

Publication number
RO119119B1
RO119119B1 RO98-00082A RO9800082A RO119119B1 RO 119119 B1 RO119119 B1 RO 119119B1 RO 9800082 A RO9800082 A RO 9800082A RO 119119 B1 RO119119 B1 RO 119119B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
paroxetine
release
polymeric material
controlled
core
Prior art date
Application number
RO98-00082A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham Stanley Leonard
David Philip Elder
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10777960&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO119119(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of RO119119B1 publication Critical patent/RO119119B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compoziţii cu eliberare controlată sau cu eliberare întârziată. Compoziţiile conform invenţiei conţin un inhibitor selectiv de reabsorpţie a serotoninei (SSRI), cum ar fi paroxetina sau o sare a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. ŕ

Description

Invenția se referă la o nouă formulare, care conține paroxetină sau o sare a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, precum și la utilizarea acesteia în tratamentul și/sau profilaxia unor afecțiuni.
US 4007196 descrie, printre altele, un compus care este cunoscut sub denumirea de paroxetină. Acest compus este un Inhibitor Selectiv de Reabsorpție a Serotoninei (SSRI) și este comercializat pe scară mondială, pentru tratamentul și/sau profilaxia stărilor depresive.
Formularea uzuală, care este singura formulare comercializată, de clorhidrat de paroxetină este o tabletă de supt.
în mod neașteptat, s-a constatat că formulările care conțin paroxetină cu eliberare controlată și întârziată, asigură o reducere neașteptată a efectelor secundare asociate tabletelor de supt.
Ca atare, prezenta invenție se referă la o formulare cu eliberare controlată și eliberare întârziată, care conține paroxetină sau o sare a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sub formă de tablete sau capsule cu acoperire enterică, tablete sau capsule polimerice sau de ceară sau matrici cu eliberare în timp sau combinații ale acestora.
Pacienții care vor profita cel mai mult de prezentele formulări sunt cei care suferă de greață la administrarea orală a tabletelor de supt.
Prin eliberare controlată, se înțelege orice tehnică de formulare, prin care eliberarea substanței active din forma de dozare este modificată, astfel încât să se desfășoare cu o viteză mai mică față de cea din produsul cu eliberare imediată, cum ar fi, de exemplu, dintr-o tabletă de supt sau o capsulă convențională.
Prin eliberare întârziată, se înțelege orice tehnică de formulare, prin care eliberarea substanței active din forma de dozare este modificată, astfel încât să se desfășoare la un timp întârziat față de cel al produsului obișnuit cu eliberare imediată. Eliberarea ulterioară a substanței active dintr-o formulare cu eliberare întârziată, de asemenea, poate fi controlată, prin modul descris anterior.
Exemple de formulări cu eliberare controlată, care sunt adecvate pentru incorporare de paroxetină și alte SSRI sunt prezentate în Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No.177, Ed. J.C.Jonson, Noyes Data Corporation, 1980; Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2nd Edition, Eds. J.R.Robinson, V.H.L.Leer, Mercel Dekkes Inc., New York, 1987.
Exemple de formulări cu eliberare întârziată, care sunt adecvate pentru incorporare de paroxetină și alte SSRI sunt prezentate în: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16,h Edition, Mack Publishing Company 1980, Ed. A. Osol.
Astfel de formulări cu eliberare controlată sunt formulate, de preferință, astfel ca eliberarea substanței active, cum ar fi paroxetină, să se realizeze preponderent în timpul trecerii prin stomac și intestinul subțire, iar formulările cu eliberare întârziată sunt formulate, de preferință, astfel ca eliberarea substanței active, cum ar fi paroxetină, să nu se facă în stomac și să se realizeze preponderent la trecerea prin intestinul subțire.
Aceste formulări sunt, de preferință, formulate astfel ca eliberarea substanței active să fie preponderent la 1,5 până la 3 h, după ingestie.
Intestinul subțire adecvat este duodenul, ileumul și jejunul.
Formulările preferate sunt tabletele sau capsulele acoperite enteric, tabletele sau capsulele acoperite cu ceară sau polimer sau matrici cu eliberare în timp sau amestecuri ale acestora.
Formulările deosebit de preferate sunt descrise în US 5102666.
Astfel, un obiect particular al prezentei invenții se referă la o compoziție polimerică cu eliberare controlată, care cuprinde un complex de reacție format prin interacțiunea dintre (1) o componentă de calciu-policarbofil, care este gonflabilă în apă, dar insolubilă în apă,
RO 119119 Β1 polimer cu funcțiuni carboxi reticulat fibros, numitul polimer conținând (a) o multitudine de unități care se repetă, din care cel puțin aproximativ 80% conțin cel puțin o funcție carboxil, și (b) aproximativ 0,05 până la 1,5% agent de reticulare substanțial, fără polialchenil polieter, procentele raportându-se la greutățile unității structurale nepolimerizate și respectiv a agentului de reticulare, cu (2) apă, în prezență de agent activ, ales din grupul format din SSRI-uri, 55 cum ar fi paroxetina. Cantitatea de calciu-policarbofil prezentă este de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 99% în greutate, de exemplu, aproximativ 10%. Cantitatea de agent activ prezentă este de la aproximativ 0,0001 până la aproximativ 65% în greutate, de exemplu, între aproximativ 5 și 20%. Cantitatea de apă prezentă este de la aproximativ 5 până la aproximativ 200%, în greutate, de exemplu, între aproximativ 5 și 10%. Interacțiunea se 60 efectuează la un pH între aproximativ 3 și aproximativ 10, de exemplu, aproximativ 6 până la 7. Calciu-policarbofilul este prezent inițial sub formă de sare de calciu, ce conține de la aproximativ 5 până la aproximativ 25% calciu.
Alte formulări deosebit de preferate sunt descrise în US 5422123.
Astfel, o altă formă particulară de realizare a invenției se referă la un sistem pentru 65 eliberarea controlată a unei substanțe active care este un SSRI, cum ar fi paroxetina, cuprinzând (a) un miez de depozitare, ce cuprinde o cantitate eficientă de substanță activă și având o formă geometrică definită, și (b) o platformă suport, aplicată acestui miez de depozitare, în care numitul miez de depozitare conține cel puțin substanța activă și cel puțin un membru ales din grupul format din (1) un material polimeric, care se gonflează în contact 70 cu apa sau cu lichide apoase și un material polimeric gelifiabil, astfel încât raportul dintre materialul polimeric gonflabil și materialul polimeric gelifiabil să fie în domeniul 1:9 până la 9:1, și (2) un material polimeric unic, având atât proprietatea de gonflare cât și pe cea de gelifiere, și în care platforma suport este un sport elastic, aplicat pe miezul de depozitare, astfel că acoperă parțial suprafața miezului de depozitare și urmează modificările datorate 75 hidratării miezului de depozitare și este puțin solubil și/sau gelifiabil în fluidele apoase. Platforma suport poate conține polimeri cum ar fi hidroxipropilmetilceluloza, plastifianți cum ar fi o gliceridă, lianți cum ar fi polivinilpirolidona, agenți hidrofili, cum ar fi lactoza și silice și/sau agenți hidrofobi, cum ar fi stearatul de magneziu și gliceridele. Polimerul (ii) reprezintă, în mod obișnuit, 30 până la 90% în greutate din platforma suport, de exemplu aproximativ 35 80 până la 40%. Plastifiantul poate reprezenta cel puțin 2% din greutatea platformei suport, de exemplu, aproximativ 15 până la 20%. Liantul (ții), agentul (ții) hidrofil (i) și agentul (ții) hidrofob (i) formează, de obicei, până la aproximativ 50% în greutate din platforma suport, de exemplu, aproximativ 40 până la 50%.
Paroxetina folosită în prezenta invenție este adecvată sub forma bazei libere sau a 85 unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic. De preferință, paroxetina este folosită sub forma de hemihidrat al clorhidratului.
Hemihidratul clorhidratului de paroxetină poate fi preparat conform procedeului general descris în US 4721723.
Paroxetina sub formă de formulare cu eliberare controlată sau cu eliberare întârziată, 90 se poate utiliza pentru tratarea și prevenirea următoarele afecțiuni: alcoolismul, anxietatea, depresiile, obsesiile, stări de panică, teamă cronică, obezitatea, demența senilă, migrenele, bulimia, anorexia, sociofobia, sindromul premenstrual (PMS), depresiuni adolescentine, trihotilomania,, distimia, abuzul de substanțe.
în continuare, acestea sunt denumite generic “afecțiuni”. 95
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la utilizarea unei formulări cu eliberare controlată sau cu eliberare întârziată, care conține paroxetină sau o sare a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, pentru producerea unui medicament, pentru tratamentul și/sau prevenirea afecțiunilor.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică, pentru utili- 1 oo zare în tratamentul și/sau prevenirea afecțiunilor, care conține o formulare cu eliberare controlată sau cu eliberare întârziată, cuprinzând paroxetina sau o sare a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
RO 119119 Β1
Exemplele care urmează ilustrează prezenta invenție.
Exemplul 1. (Matrice hidrofilă)
Intragranular % în greutate
Clorhidrat de paroxetină 11,45
Methocel ES 1,25
Lactoză 12,3
Extragranular
Methocel K100LV 30,0
Lactoza 44,0
Stearat de magneziu 1,0
TOTAL 100,0
Exemplul 2. (Matrice hidrofilă) Intragranular
Clorhidrat de paroxetină 11,45
Methocel ES 1,25
Lactoză 12,3
Extragranular
Methocel K100LV 27,5
Methocel K4M 7,5
Lactoza 39,0
Stearat de magneziu 1,0
TOTAL 100,0
Exemplul 3. (Acoperire sensibilă la pH pe miez cu eliberare imediată)
Miezul tabletei % în greutate
Clorhidrat de paroxetină 11,45
Lactoză 64,05
Celuloză microcristalină 20,0
Glicolatul amidonului sodat 4,0
Stearat de magneziu 0,5
TOTAL 100,0
Exemplul 4. (Acoperire sensibilă la pH pe miez cu eliberare imediată)
Miezul tabletei ca în exemplul 3. Acoperirea tabletei (aplicată aproximativ
6-10% din greutatea miezului) % în greutate
Ftalat-acetat de celuloză 90,0
Dietilftalat 10,0
Exemplul 5. (Acoperire cu eliberare controlată pe miez cu eliberare imediată)
Miezul tabletei ca în exemplul 3 Acoperirea tabletei (aplicată aproximativ
5-12% din greutatea miezului) % în greutate
Eudragit RS100 86,0
Dibutilftalat 10,0
Talc 4,0
FD&C Yelow No. 6 0,01
Exemplul 6. (Acoperire sensibilă la pH pe miez cu eliberare controlată) Miezul tabletei ca în exemplul 3.
Acoperirea tabletei ca în exemplul 3.
RO 119119 Β1
Exemplul 7. (Granule acoperite încapsulate cu eliberare controlată).
155
Pelet % în greutate
Semințe de măr paradis30
Clorhidrat de paroxetină40
Gelatină8
Lactoză20
Talc2
Acoperirea % în greutate
Glicerilmonostearat36,6
Glicerildistearat53,4
Ceară albă10,0
160
165
Exemplul 8. (Tabletă bistratificată cu eliberare controlată)
Stratul activ
Componenta mg/tabletă Funcția
Clorhidrat de paroxetină 22,89* Activ
Methocel K4M 15,0 Polimer hidrogel
Monohidrat de lactoză 62,0 Agent hidrofilic
Polivinilpirolidona 3,0 Liant
Stearat de magneziu 1,0 Agent hidrofobic
Platforma suport
Componenta mg/tabletă Funcția
Compritol 888 15,04 Plastifiant
Monohidrat de lactoză 29,32 Agent hidrofilic
Polivinilpirolidona 4,0 Liant
Stearat de magneziu 1,52 Agent hidrofobic
Methocel ES 29,32 Polimer hidrogel
Oxid de fier Colorant
Greutatea totală a tabletei 184,89 mg
* Echivalentul a 20 mg paroxetină ca bază liberă
170
175
180
Amestecul de prafuri, pentru fiecare strat, s-a granulat într-un mixer/granulator cu forfecare înaltă și s-a uscat într-un uscător cu pat fluidizat. Tabletele bistratificate s-au presat pe o presă Manesty tristratificată.
185
Exemplul 9. (Formulare de calciu policarbofilică cu acoperire enterică)
Miezul
Componenta mg/tabletă Funcția
Clorhidrat de paroxetină 22,89* Activ
Calciu policarbofil 20,00 Matrice
Lactoza anhidră 146,11 Agent hidrofilic/diluant
Polivinilpirolidona 10,0 Liant
Stearat de magneziu 1,0 Agent hidrofob/Lubrifiant
Apă** 0,024 Lichid de granulare
190
195
RO 119119 Β1
Tabel (continuare)
Acoperire enterică
Componenta mg/tabletă Funcția
Eudragit 22,19 Polimer
Talc 1,53 Lubrifiant
Trietilcitrat 1,00 Plastifiant
Apă** 24,6 Diluant
Acoperire sub formă de film
Roz Opadry 10,5 Acoperire film
Apă** 94,5 Diluant
Acoperire lucioasă
Opadry transparent 0,750
Apă** 29,3 Diluant
* Echivalentul a 20 mg paroxetină sub formă de bază liberă ** îndepărtată în timpul procesului
Componenții de miez s-au granulat umed într-un mixer/granulator cu forfecare înaltă și s-au uscat într-un uscător cu pat fluidizat. Apoi s-a adăugat stearatul de magneziu și s-a prelucrat amestecul într-un mixer cu forfecare mică.
în continuare, amestecul s-a presat într-o presă de tabletare rotativă de tip B. Realizarea acoperirii s-a efectuat utilizând Accela cota.
Exemplul 10. (Tabletă bistratificată cu eliberare controlată)
Stratul activ
Componenta mg/tabletă Funcția
Clorhidrat de paroxetină 22,89* Activ
Methocel K4M 20,00 Polimer hidrogel
Monohidrat de lactoză 60,0 Agent hidrofilic
Polivinilpirolidona 5,0 Liant
Stearat de magneziu 1,0 Agent hidrofobic
Syloid 244 1,00 Agent hidrofilic
Platforma suport
Componenta mg/tabletă Funcția
Compritol 888 14,72 Plastifiant
Monohidrat de lactoză 30,60 Agent hidrofil
Polivinilpirolidona 2,80 Liant
Stearat de magneziu 0,80 Agent hidrofob
Methocel ES 30,60 Polimer hidrogel
Syloid 244 0,40 Agent hidrofil
Oxid de fier 0,08 Colorant
Greutatea totală a tabletei 189,89 mg
‘Echivalentul a 20 mg paroxetină ca bază liberă
S-a procedat la fel ca în exemplul 8.
R0119119 Β1
Exemplul 11. (Tabletă bistratificată cu eliberare controlată)
245
Stratul activ
Componenta mg/tabletă Funcția
Clorhidrat de paroxetină Methocel K4M Monohidrat de lactoză Polivinilpirolidona Stearat de magneziu Syloid 244 22,89 15,00 63,31 2,0 1,0 0,40 Activ Polimer hidrogel Agent hidrofil Liant Agent hidrofob Agent hidrofil
Platforma suport - la fel ca în exemplul 10
Greutatea totală a tabletei 184,60 mg ‘Echivalentul a 20 mg paroxetină ca bază liberă
250
255
S-a procedat la fel ca în exemplul 8.
Exemplul 12. (Tabletă bistratificată cu eliberare controlată, acoperire enterică)
Stratul activ
Componenta mg/tabletă Funcția
Clorhidrat de paroxetină 28,61 Activ
Methocel K4M 18,75 Polimer hidrogel
Monohidrat de lactoză 79,14 Agent hidrofil
Polivinilpirolidona 2,50 Liant
Stearat de magneziu 1,25 Agent hidrofob
Syloid 244 0,50 Agent hidrofil
Platforma suport
Componenta mg/tabletă Funcția
Compritol 888 15,04 Plastifiant
Monohidrat de lactoză 30,50 Agent hidrofil
Polivinilpirolidona 4,00 Liant
Stearat de magneziu 0,80 Polimer hidrogel
Methocel ES 29,32 Agent hidrofil
Syloid 244 0,32 Colorant
Oxid de fier 0,02
Acoperire enterică
Componenta mg/tabletă Funcția
Eudragit 13,27 Polimer
Talc 3,31 Lubrifiant
Trietilcitrat 1,33 Plastifiant
Apă** 36,25 Diluant
Greutatea totală a tabletei 288,66 mg
* Echivalentul a 25 mg paroxetină sub formă de bază liberă ** îndepărtată în timpul procesului
260
265
270
275
280
S-a procedat la fel ca în exemplul 9.
RO 119119 Β1
Exemplul 13.
Studiul de toleranță Gl
Schema de ealizare a studiului este prezentată în continuare:
Subiecții: Schema: Voluntari cu sănătate normală Grup paralel, placebo controlat, probă oarbă dublă
Tratamentul: (a) Placebo, (b) Paroxetina cu eliberare imediată, (c) Formularea din exemplul 8, (d) Formularea din exemplul 8 cu acoperire enterică
Doza: Număr de subiecți: 30 mg odată pe zi, timp de 3 zile 452 evaluabili (488 randomizat, 484 evaluabil).
Studiul s-a realizat pentru a compara incidența, severitatea și durata stării de greață și a comei, și a diareii (teoretic, dacă formulările cu eliberare controlată prezintă absorție lentă a paroxetinei atunci, știindu-se că paroxetina este cunoscută a fi procinetică față de tractul Gl, acestea pot avea o incidență crescută).
Informații privind fenomenele adverse (AE) s-au evaluat în fiecare dimineață, la timpul la care s-a dat doza și, din nou, după 24 h de la ultima doză. Cercetătorilor și subiecților li s-au dat jurnale zilnice pentru a putea clasifica severitatea AE, în scopul standardizării, pe cât posibil, în toate cele 6 centre.
Din cei 485 subiecți evaluabili, 18 (3,7%) s-au retras, 17 din cauza fenomenelor adverse. Subiecții cu greață/vomă din ziua retragerii au fost mai mulți din (b) decât din (c) Și (d).
Incidența stării de greață/vomă și a diaree este prezentată în tabelul următor:
(b) (c) (d) Placebo
Incidența stării de greață 59% 49% 39% 13%
Incidența diareii 15% 21% 20% 7%
Incidența stării de greață a fost mai mare atât pentru (b), cât și pentru placebo, comparativ cu valorile așteptate, de aproximativ 25% și respectiv 5%, pentru voluntarii la aceste dozaje, timp de 3 săptămâni. Incidența globală a stării de greață a fost mai scăzută la (c) și (d) decât la (b). Severitatea stării de greață a scăzut, de asemenea, după cum se arată în tabelul următor:
Severitatea stării de greață (b) (c) (d) Placebo
Lipsă 50(41%) 63(52%) 74(61%) 104(87%)
Slabă 45(37%) 40(33%) 30(25%) 16(13%)
Moderată 21(17%) 17(14%) 15(12%) 0(0%)
Severă 6(5%) 1(1%) 3(2%) 0(0%)
Severitatea diareii este prezentată în tabelul următor:
Severitatea diareii (b) (c) (d) Placebo
Lipsă 104 (85%) 95(79%) 97(80%) 112(93%)
Slabă 16(13%) 16(13%) 16(13%) 8(7%)
Moderată 1(1%) 8(7%) 9(7%) 0(0%)
Severă 1(1%) 2(2%) 0(0%) 0(0%)
RO 119119 Β1 în concluzie, pare să fie o tendință pentru (c) de a reduce incidența stării de greață și a scăderii vitezei datorată fenomenelor adverse comparativ cu (b), dar analiza rezultatelor 330 s-a complicat printr-o diferență semnificativă statistic a tratamentului la centru. (D) prezintă o înjumătățire a vitezei de consum și o scădere a incidenței stării de greață de 20% (o scădere proporțională de 33%). în plus, există o reducere a severității stării de greață a acelor indivizi, care au prezentat greață la (c) și (d). Există o creștere a incidenței diareei atât la (c), cât și la (d), comparativ cu (b), dar aceasta este limitată la o creștere a numărului de indivizi 335 care raportează o diaree moderată și nu există nici o creștere la cei cu diaree severă.

Claims (4)

  1. Revendicări
    1. Formulare orală de paroxetină, pentru înghițire, cu eliberare controlată și întârziată, 340 pentru tratamentul și/sau profilaxia unor anumite afecțiuni, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde paroxetina sau o sare a acesteia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sub formă de tablete sau capsule, cu acoperire enterică, tablete sau capsule cu acoperire polimerică sau de ceară sau matrici cu eliberare în timp sau combinații ale acestora.
  2. 2. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este o compoziție 345 polimerică cu eliberare controlată care cuprinde un complex de reacție, format prin interacțiunea dintre (1) o componentă de calciu-policarbofil, care este gonflabilă în apă, dar insolubilă în apă, polimer cu funcțiuni carboxi, reticulat, fibros, acest polimer conținând (a) mai multe unități structurale care se repetă, din care cel puțin 80% conțin cel puțin o funcție carboxil și (b) 0,05 până la 1,5% agent de reticulare substanțial liber de polialchenilpolileter, pro- 350 centele raportându-se la greutățile unității nepolimerizate care se repetă și respectiv a agentului de reticulare, cu (2) apă, în prezența paroxetinei sau a unei sări a acesteia acceptabile farmaceutic.
  3. 3. Formulare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este un sistem pentru eliberarea controlată a unei substanțe active, care este paroxetina sau o sare a aces- 355 teia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, care cuprinde: (a) un strat miez de depozitare, ce cuprinde o cantitate eficientă de substanță activă, care are o formă geometrică definită și (b) o platformă suport aplicată acestui strat miez, în care miezul conține cel puțin substanța activă și cel puțin un membru ales din grupul format din (1) un material polimeric care se gonflează în contact cu apa sau cu lichidele apoase și un material polimeric gelifia- 360 bil, astfel încât raportul dintre materialul polimeric gonflabil și materialul polimeric gelifiabil este în domeniul 1:9 până la 9:1 și (2) un material polimeric unic având atât proprietatea de gonflare cât și pe cea de gelifiere, în care platforma suport este un suport elastic, aplicat pe miezul de depozitare astfel că acoperă parțial suprafața miezului de depozitare și urmărește modificările datorate hidratării miezului de depozitare și acesta este solubilizat încet și/sau 365 gelifiat în fluidele apoase.
  4. 4. Utilizare a unei formulări cu eliberare controlată sau cu eliberare întârziată, definită în oricare dintre revendicările 1...3, la prepararea unui medicament pentru tratamentul și/sau prevenirea unor anumite afecțiuni și anume: alcoolism, anxietare, depresie, tulburări obsesivcompulsive, stări de panică, durere cronică, obezitate, demență senilă, migrenă, bulimie, 370 anorexie,sociofobia, sindrom premenstrual (PMS), depresii adolescentine, tricotilomania, distimie, abuz de substanțe.
RO98-00082A 1995-07-20 1996-07-19 Formulare orală de paroxetină, cu eliberare controlată şi întârziată RO119119B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514842.5A GB9514842D0 (en) 1995-07-20 1995-07-20 Novel formulation
PCT/EP1996/003252 WO1997003670A1 (en) 1995-07-20 1996-07-19 Paroxetine controlled release compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119119B1 true RO119119B1 (ro) 2004-04-30

Family

ID=10777960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-00082A RO119119B1 (ro) 1995-07-20 1996-07-19 Formulare orală de paroxetină, cu eliberare controlată şi întârziată

Country Status (40)

Country Link
EP (2) EP1382337A1 (ro)
JP (2) JP3922392B2 (ro)
KR (1) KR100468351B1 (ro)
CN (2) CN1117567C (ro)
AP (1) AP1052A (ro)
AR (1) AR003463A1 (ro)
AT (1) ATE253361T1 (ro)
AU (1) AU6659196A (ro)
BG (1) BG64076B1 (ro)
BR (1) BR9609857A (ro)
CA (2) CA2445678C (ro)
CY (1) CY2408B1 (ro)
CZ (1) CZ294110B6 (ro)
DE (1) DE69630603T3 (ro)
DK (1) DK0839039T4 (ro)
DZ (1) DZ2074A1 (ro)
EA (2) EA003775B1 (ro)
EG (1) EG23934A (ro)
ES (1) ES2208757T5 (ro)
GB (1) GB9514842D0 (ro)
HU (1) HU228853B1 (ro)
IL (1) IL122940A0 (ro)
MA (1) MA23942A1 (ro)
MX (1) MX9800571A (ro)
MY (1) MY141373A (ro)
NO (1) NO315637B1 (ro)
NZ (1) NZ315006A (ro)
OA (1) OA10652A (ro)
PE (1) PE16098A1 (ro)
PL (1) PL184987B1 (ro)
PT (1) PT839039E (ro)
RO (1) RO119119B1 (ro)
SI (1) SI0839039T2 (ro)
SK (1) SK284117B6 (ro)
TR (1) TR199800077T1 (ro)
TW (1) TW464513B (ro)
UA (1) UA68328C2 (ro)
UY (3) UY24288A1 (ro)
WO (1) WO1997003670A1 (ro)
ZA (1) ZA966148B (ro)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US5910319A (en) * 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
KR100543614B1 (ko) 1997-06-10 2006-01-20 신톤 비.브이. 4-페닐피페리딘 화합물
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
SK180499A3 (en) 1997-07-01 2001-08-06 Pfizer Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
GB9808479D0 (en) * 1998-04-22 1998-06-17 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
US6139875A (en) * 1998-09-29 2000-10-31 Eastman Chemical Company Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating
WO2000054775A1 (de) 1999-03-12 2000-09-21 Basf Ag Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
IE990406A1 (en) 1999-05-20 2000-12-27 Elan Corp Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
ES2290027T3 (es) * 1999-05-20 2008-02-16 Elan Corporation, Plc Formulaciones multiparticuladas y de liberacion controlada de inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina.
ES2159260B1 (es) * 1999-06-22 2002-05-01 Smithkline Beechan Plc Nueva composicion de metanosulfonato de paroxetina
WO2000078290A2 (en) * 1999-06-22 2000-12-28 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition comprising a salt of paroxetine
ES2162560B1 (es) * 1999-06-25 2002-07-16 Rodriguez Concepcion Pena Uso de fluoxetina, paroxetina y otros isrs para la fabricacion de medicamentos con el fin de aumentar la capacidad de abstenerse de substancias o actividades que crean dependencia.
AR030557A1 (es) * 2000-04-14 2003-08-27 Jagotec Ag Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
WO2003013480A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Improved enteric formulation of fluoxetin
GB2392385A (en) * 2002-09-02 2004-03-03 Cipla Ltd Pharmaceutical preparations comprising a 5HT uptake inhibitor and a homopolymer or copolymer of N-vinyl pyrrolidone
US20050095292A1 (en) 2003-10-29 2005-05-05 Wyeth Sustained release pharmaceutical compositions
WO2005079756A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Neuromolecular, Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and an anti-depressive drug mao-inhibitor or a gadph-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions
WO2005107716A1 (en) * 2004-03-25 2005-11-17 Cadila Healthcare Limited Controlled release paroxetine-containing tablets based on a core and a coating
WO2007015270A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Lupin Limited Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
US20090130206A1 (en) * 2006-05-09 2009-05-21 Umesh Nandkumar Khatavkar Controlled Release Compositions of an Antidepressant Agent
KR100885029B1 (ko) * 2007-02-07 2009-02-23 지엘팜텍 주식회사 경구투여용 서방성 삼중정제
WO2009006299A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Multi-particulate systems
AU2008299921B2 (en) 2007-09-13 2012-03-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof
TW201010743A (en) * 2008-09-05 2010-03-16 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical solid preparation
JP2013502446A (ja) * 2009-08-24 2013-01-24 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット １−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの新規組成物
CN103371982A (zh) * 2012-04-20 2013-10-30 王进京 盐酸帕罗西汀肠溶控释片新型处方组成及制备方法
CN104411368A (zh) * 2012-07-09 2015-03-11 荷兰联合利华有限公司 光防护性个人护理组合物
CN103550182B (zh) * 2013-10-29 2015-04-08 吉林省东盟制药有限公司 一种肠溶缓释组合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
MC2025A1 (fr) * 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
IT1237904B (it) * 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
JPH0436237A (ja) * 1990-06-01 1992-02-06 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 抗腫瘍性複合製剤
DK0497956T3 (da) * 1990-08-21 1996-08-12 Theratech Inc Præparater med reguleret frigivelse
WO1992009281A2 (en) * 1990-11-24 1992-06-11 Beecham Group Plc Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia
WO1992019241A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Dynagen, Inc. A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
JPH05139964A (ja) * 1991-11-14 1993-06-08 Takada Seiyaku Kk 塩酸メキシレチン腸溶性製剤
PT654263E (pt) * 1993-11-23 2002-06-28 Euro Celtique Sa Metodo para a preparacao de uma composicao de libertyacao prolongada
IT1274241B (it) * 1993-12-03 1997-07-15 Smithkline Beecham Farma Complessi agente terapeutico/matrice polimerica dotati di migliorate caratteristiche di sapore e composizioni farmaceutiche che li contengono
CA2143070C (en) * 1994-02-22 2001-12-18 Pankaj Modi Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation
GB9422154D0 (en) * 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
WO1996031197A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Abbott Laboratories Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2074A1 (fr) 2002-07-22
KR19990029076A (ko) 1999-04-15
UY26242A1 (es) 2001-01-31
MA23942A1 (fr) 1997-04-01
HUP9900299A3 (en) 1999-11-29
JP2006265258A (ja) 2006-10-05
SK5398A3 (en) 1998-07-08
CA2445678A1 (en) 1997-02-06
UA68328C2 (en) 2004-08-16
PE16098A1 (es) 1998-04-16
CZ18398A3 (cs) 1998-06-17
EA199800140A1 (ru) 1998-10-29
CA2227298C (en) 2003-12-09
UY24436A1 (es) 2001-08-27
ATE253361T1 (de) 2003-11-15
TR199800077T1 (xx) 1998-05-21
DE69630603T2 (de) 2004-09-23
HUP9900299A2 (hu) 1999-09-28
EP0839039B2 (en) 2007-06-06
SI0839039T1 (en) 2004-04-30
EA003508B1 (ru) 2003-06-26
PL324553A1 (en) 1998-06-08
EP1382337A1 (en) 2004-01-21
EA003775B1 (ru) 2003-08-28
JPH11509539A (ja) 1999-08-24
AP1052A (en) 2002-03-21
DK0839039T4 (da) 2007-10-08
KR100468351B1 (ko) 2005-03-16
CA2227298A1 (en) 1997-02-06
IL122940A0 (en) 1998-08-16
CA2445678C (en) 2009-11-24
CZ294110B6 (cs) 2004-10-13
ES2208757T5 (es) 2007-12-16
CN1195986A (zh) 1998-10-14
UY24288A1 (es) 1997-01-16
NZ315006A (en) 2000-01-28
GB9514842D0 (en) 1995-09-20
HK1010494A1 (en) 1999-06-25
PL184987B1 (pl) 2003-01-31
CN1515257A (zh) 2004-07-28
TW464513B (en) 2001-11-21
ES2208757T3 (es) 2004-06-16
EA200100022A1 (ru) 2001-06-25
DK0839039T3 (da) 2004-03-08
ZA966148B (en) 1998-01-19
PT839039E (pt) 2004-03-31
SI0839039T2 (sl) 2007-10-31
EP0839039A1 (en) 1998-05-06
NO315637B1 (no) 2003-10-06
NO980240D0 (no) 1998-01-19
DE69630603D1 (de) 2003-12-11
JP3922392B2 (ja) 2007-05-30
CY2408B1 (en) 2004-09-10
EG23934A (en) 2008-01-14
AU6659196A (en) 1997-02-18
AR003463A1 (es) 1998-08-05
BR9609857A (pt) 1999-03-16
OA10652A (en) 2002-09-18
BG102259A (en) 1998-09-30
AP9801177A0 (en) 1998-01-31
MX9800571A (es) 1998-04-30
NO980240L (no) 1998-01-20
BG64076B1 (bg) 2003-12-31
WO1997003670A1 (en) 1997-02-06
HU228853B1 (en) 2013-06-28
CN1117567C (zh) 2003-08-13
DE69630603T3 (de) 2008-01-03
CN1282456C (zh) 2006-11-01
MY141373A (en) 2010-04-16
SK284117B6 (sk) 2004-09-08
EP0839039B1 (en) 2003-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO119119B1 (ro) Formulare orală de paroxetină, cu eliberare controlată şi întârziată
US7229640B2 (en) Paroxetine controlled release compositions
US20040220250A1 (en) Novel oral dosage form for carvedilol
AU724086B2 (en) Controlled release dosage form of (R-(Z))-alpha- (methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) acetonitrile monohydrochloride
CA2101697C (en) Controlled release potassium chloride tablet
AU751117B2 (en) Novel oral dosage form for carvedilol
AU748804B2 (en) Paroxetine controlled release compositions
HK1010494B (en) Paroxetine controlled release compositions
HK1010494C (en) Paroxetine controlled release compositions
HK1063006A (en) Novel formulation containing paroxetine
MXPA00004573A (en) Novel oral dosage form for carvedilol
SA96170336B1 (ar) تراكيب مضبوطة الاطلاق controlled release
MXPA99002404A (en) Controlled release dosage form of [r-(z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2. 2]oct-3-yl)acetonitrile monohydrochloride