EA003508B1 - Композиции с контролируемым высвобождением пароксетина - Google Patents

Композиции с контролируемым высвобождением пароксетина Download PDF

Info

Publication number
EA003508B1
EA003508B1 EA200100022A EA200100022A EA003508B1 EA 003508 B1 EA003508 B1 EA 003508B1 EA 200100022 A EA200100022 A EA 200100022A EA 200100022 A EA200100022 A EA 200100022A EA 003508 B1 EA003508 B1 EA 003508B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
core
deposit
controlled release
release
polymeric material
Prior art date
Application number
EA200100022A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100022A1 (ru
Inventor
Грэхам Стэнли Леонард
Дэвид Филип Эдлер
Original Assignee
Смитклайн Бичам Плс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10777960&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003508(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Смитклайн Бичам Плс filed Critical Смитклайн Бичам Плс
Publication of EA200100022A1 publication Critical patent/EA200100022A1/ru
Publication of EA003508B1 publication Critical patent/EA003508B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Лекарственная форма с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением включает избирательный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), такой как пароксетин.

Description

Настоящее изобретение относится к новой лекарственной форме, содержащей пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль, и ее применению для лечения и/или профилактики некоторых расстройств.
В патенте США № 4007196 описывается, наряду с другими, соединение, широко известное под названием пароксетин. Это соединение представляет собой избирательный ингибитор обратного захвата серотонина (88ΚΙ), и в настоящее время широко продается во всем мире для лечения и профилактики депрессии.
В настоящее время единственной имеющейся на рынке лекарственной формой пароксетина гидрохлорида являются глотательные таблетки.
Неожиданно было установлено, что лекарственные формы с контролируемым высвобождением и пролонгированным высвобождением, содержащие пароксетин, приводят к непредвиденному снижению проявления побочных эффектов, наблюдаемых при использовании глотательных таблеток.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает лекарственную форму с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, содержащую пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль.
Следующий аспект изобретения обеспечивает лекарственную форму с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, включающую 88ΚΙ. Другими примерами 88ΚΙ, помимо пароксетина, являются фторксетин (патент США № 4314081), флувоксамин (патент США № 4085225) и сертралин (патент США № 4536518).
Контролируемое высвобождение подразумевает любую технологию приготовления лекарственной формы, при которой высвобождение действующего вещества из лекарственной формы модифицируется таким образом, что оно происходит с меньшей скоростью по сравнению с продуктом с немедленным высвобождением, как это имеет место с обычными глотательными таблетками или капсулами.
Пролонгированное высвобождение подразумевает любую технологию приготовления лекарственной формы, при которой высвобождение действующего вещества из лекарственной формы модифицируется таким образом, что оно происходит позднее по сравнению с продуктом с обычным немедленным высвобождением. Последующее высвобождение действующего вещества из лекарственной формы с пролонгированным высвобождением также может регулироваться, как определено выше.
Примеры лекарственных форм с контролируемым высвобождением, пригодные для включения пароксетина и других 88ΚΙ, описаны в шт шей Кс1са5с Мсйкайопк, С11С1шеа1 Тсс1шо1оду Ксу1с\\' Νο. 177. Ей. ЕС. 1о1ш5оп. №ус5 Эа1а Сотротайоп 1980;
Соп1то11сй Эгид Эсйусту, Еипйатсп1ак апй Аррйсайопк, 2пй Еййюп. Ей§. ЕК. КоЬшкоп, У.Н.Ь. Ьсс. Мсгсс1 Эсккск 1пс. Νον Уотк 1987.
Примеры лекарственных форм с пролонгированным высвобождением, пригодных для включения пароксетина и других 88ΚΙ, описаны в Кстшд1оп'8 Рйагтассийса1 8с1спсс5 16(11 Ей11юп, Маск РиЬИкЫпд Сотрапу 1980, Ей. А. О§о1.
Подобные лекарственные формы с контролируемым высвобождением чаще всего создаются таким образом, что высвобождение действующего вещества происходит в основном при прохождении через желудок и тонкую кишку, а лекарственные формы с пролонгированным высвобождением предпочтительнее составляются таким образом, что высвобождение такого действующего вещества, как пароксетин, не происходит в желудке и в основном осуществляется во время прохождения тонкой кишки.
Упомянутые лекарственные формы главным образом составлены так, что высвобождение действующего вещества имеет место в основном через 1,5-3 ч после приема.
Двенадцатиперстная, подвздошная и тощая кишки являются основными отделами тонкого кишечника, где происходит высвобождение.
Лекарственные формы, представленные в настоящем изобретении, особенно полезны для пациентов, страдающих от тошноты, возникающей при пероральном приеме глотательных таблеток.
Особое предпочтение отдается таблеткам или каплетам с энтеросолюбильным покрытием, таблеткам или каплетами с восковой или полимерной оболочкой или матрицам с высвобождением во времени или их комбинациям.
Наиболее предпочтительные лекарственные формы описаны в патенте США № 5102666.
Таким образом, один аспект изобретения обеспечивает систему контролируемого высвобождения действующего вещества, которым является 88ΚΙ, такой как пароксетин, включающую а) сердцевину-депозит, содержащую эффективное количество действующего вещества и имеющую определенную геометрическую форму, и б) поддерживающую основу, соединенную с упомянутой сердцевиной-депозитом, где упомянутая сердцевина-депозит содержит, по меньшей мере, действующее вещество и, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из (1) полимерного материала, который набухает при контакте с водой или водными жидкостями и гелеобразующего полимерного материала, где соотношение содержания упомянутого набухающего полимерного материала к упомянутому гелеобразующему материалу находится в пределах от 1:9 до 9:1 и (2) одного полимерного материала, имеющего одновременно свойство набухания и гелеобра зующие свойства, и где поддерживающая основа является эластичной и соединенной с упомянутой сердцевиной-депозитом таким образом, что она частично покрывает поверхность сердцевины-депозита и претерпевает изменения в результате гидратации сердцевины-депозита, и медленно растворимой, и/или медленно переходящей в гелеобразное состояние в водных жидкостях. В состав поддерживающей основы входят полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, пластификаторы, такие как глицериды, связующие вещества, такие как поливинилпирролидон, гидрофильные соединения, такие как лактоза и двуокись кремния и/или гидрофобные соединения, такие как стеарат магния и глицериды. Полимер(ы) обычно составляет от около 30 до 90% от массы поддерживающей основы, например, его содержание находится в приблизительных пределах около 35-40%. Количество пластификатора занимает, по меньшей мере, 2% от массы поддерживающей основы, например, составляет около 1520%. Связующее(ие) вещество(а), гидрофильное(ые) соединение(я) и гидрофобное(ые) соединение(я) обычно составляют примерно до 50% от массы поддерживающей основы, например, около 40-50%.
Используемый в настоящем изобретении пароксетин находится в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, если пароксетин находится в форме гидрохлорида полугидрата.
Пароксетин гидрохлорид полугидрат можно приготовить, используя способы, описанные в общих чертах в патенте США № 4721723.
Пароксетин в составе лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением можно использовать для лечения и профилактики следующих расстройств: алкоголизм, состояние тревоги, депрессия, навязчивые компульсивные расстройства, паническое расстройство, хронические боли, ожирение, старческая деменция, мигрень, булимия, анорексия, социальная фобия, предменструальный синдром (РМЗ), юношеская депрессия, трихотилломания, дистимия, злоупотребление препаратами.
Эти расстройства здесь и далее обозначаются, как расстройства.
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения и/или профилактики расстройств введением больному, при необходимости, эффективного и/или профилактического количества лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, содержащей пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает применение лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, содержащей пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль, при производстве лекарственного препарата для лечения и/или профилактики расстройств.
Также настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для применения в целях лечения и/или профилактики расстройств, включающую лекарственную форму с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, содержащую пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение иллюстрируют следующие примеры.
Пример 1. Двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением.
Активный слой
Компонент мг/таблетку Функция
Пароксетин гидрохлорид 22,89х Активный
Метоцел К4М 15,00 Гидрогельный полимер
Лактоза моногидрат 62,0 Гидрофильное соединение
Поливинилпирролидон 3,0 Связующее вещество
Стеарат магния 1,0 Гидрофобное соединение
Силоид 244 1,0 Гидрофильное соединение
Поддерживающее основание
Компонент мг/таблетку Функция
Компритол 888 15,04 Пластификатор
Лактоза моногидрат 29,32 Гидрофильное соединение
Поливинилпирролидон 4,0 Связующее вещество
Стеарат магния 1,52 Гидрофобное соединение
Метоцел Е5 29,32 Гидрогельный полимер
Окись железа 0,08 Окрашивающее соединение
Общая масса таблетки 184,89мг
х Эквивалентно 20 мг пароксетина в форме свободного основания.
Смесь порошков для каждого слоя подвергали влажной грануляции в смесителе/грануляторе высокого сдвига и высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем. Двухслойные таблетки прессовали на трехслойном прессе типа Маиейу.
Пример 2. Контрольный (лекарственная форма с поликарбофильным кальцием, имеющая энтеросолюбильное покрытие).
Сердцевина
Компонент мг/таблетку Функция
Пароксетин гидрохлорид 22,89х Активный
Поликарбофильный кальций 20,00 Матрица
Лактоза безводная 146,11 Гидрофильное соединение/разбавитель
Поливинилпирролидон 10,0 Связующее вещество
Стеарат магния 1,0 Гидрофобное соединение/смазывающее вещество
Вода** 0,024 Грануляционная
жидкость
Энтеросолюбильное покрытие
Эудрагит 22,19 Полимер
Тальк 1,53 Смазывающее вещество
Триэтилцитрат 1,00 Пластификатор
Водахх 24,6 Разбавитель
Пленочное покрытие
Опадрай (ОраЛгу) розовый 10,5 Пленочная оболочка
Водахх 94,5 Разбавитель
Глянцевая оболочка Опадрай (ОраЛгу) прозрачный 0,750
Водахх 29,3 Разбавитель
х Эквивалентно 20 мг пароксетина в форме свободного основания.
хх Удаляется во время технологической обработки.
Компоненты сердцевины подвергали влажной грануляции в смесителе/грануляторе высокого сдвига и высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем. Затем добавляли стеарат магния и смесь обрабатывали в смесителе низкого сдвига. Затем смесь прессовали на ротационном прессе для таблетирования. Операцию нанесения покрытия осуществляли с использованием Ассе1а со1а.
Пример 3. Двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением.
Активный слой
Компонент мг/таблетку Функция
Пароксетин гидрохлорид 22,89х Активный
Метоцел К4М 20,00 Гидрогельный полимер
Лактоза моногидрат 60,0 Гидрофильное соединение
Поливинилпирролидон 5,0 Связующее вещество
Стеарат магния 1,0 Гидрофобное соединение
Силоид 244 1,0 Гидрофильное соединение
Поддерживающая основа
Компонент мг/таблетку Функция
Компритол 888 14,72 Пластификатор
Лактоза моногидрат 30,60 Гидрофильное соединение
Поливинилпирролидон 2,80 Связующее вещество
Стеарат магния 0,80 Гидрофобное соединение
Метоцел Е5 30,60 Гидрогельный полимер
Силоид 244 0,40 Гидрофильное соединение
Окись железа 0,08 Окрашивающее соединение
Общая масса таблетки 189,89мг
х Эквивалентно 20 мг пароксетина в форме свободного основания.
Технологический процесс аналогичен описанному в примере 1.
Пример 4. Двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением.
Активный слой
Стеарат магния 1,0 Гидрофобное соединение
Силоид 244 0,40 Гидрофильное соединение
Поддерживающая основа - как в примере 3.
Общая масса таблетки 184,60 мг х Эквивалентно 20 мг пароксетина в форме свободного основания.
Технологический процесс аналогичен описанному в примере 1.
Пример 5. Двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением, имеющая энтеросолюбильное покрытие.
Активный слой
Компонент мг/таблетку Функция
Пароксетин гидрохлорид 28,61х Активный
Метоцел К4М 18,75 Гидрогельный полимер
Лактоза моногидрат 79,14 Гидрофильное соединение
Поливинилпирролидон 2,50 Связующее вещество
Стеарат магния 1,25 Гидрофобное соединение
Силоид 244 0,50 Гидрофильное соединение
Поддерживающая основа
Компонент мг/таблетку Функция
Компритол 888 15,04 Пластификатор
Лактоза моногидрат 30,50 Гидрофильное соединение
Поливинилпирролидон 4,00 Связывающее веще- ство
Стеарат магния 0,80 Гидрофобное соединение
Метоцел Е5 29,32 Гидрогельный поли- мер
Силоид 244 0,32 Гидрофильное соединение
Окись железа 0,02 Окрашивающее вещество
Энтеросолюбильное пок рытие
Компонент мг/таблетку Функция
Эудрагит 13,27 Полимер
Тальк 3,31 Смазывающее вещ.
Триэтилцитрат 1,33 Пластификатор
Водахх 36,25 Разбавитель
Общая масса таблетки 228,66 мг
х Эквивалентно 25 мг пароксетина в форме свободного основания.
хх Удаляется во время технологического процесса.
Технологический процесс аналогичен описанному в примере 2.
Пример 6. Исследование гастроинтестинальной толерантности.
Схема исследования приведена ниже.
Субъекты: Нормальные здоровые добровольцы.
Схема: Параллельная группа, контрольная плацебо, двойная слепая
Курс лечения: (а) плацебо, (Ь) немедленное высвобождение пароксетина, (с) лекарственная форма из примера 1, (Л) лекарственная форма из примера 1 с энтеросолюбильным покрытием
Компонент мг/таблетку Функция
Пароксетин гидрохлорид 22,89х Активный
Метоцел К4М 15,00 Гидрогельный полимер
Лактоза моногидрат 63,31 Гидрофильное соединение
Поливинилпирролидон 2,0 Связующее вещество
Ί
Дозировка: 30 мг один раз в день в течение 3 дней
Количество субъектов: 452 подвергшихся обследованию (488 выбранных произвольно, 485 подвергшихся обследованию)
Исследование проводилось в целях сравнительной оценки частоты, тяжести и продолжительности тошноты, рвоты и поноса (теоретически, если лекарственные формы с контролируемым высвобождением приводят к замедлению всасывания пароксетина, тогда с учетом того, что пароксетин имеет прокинетическую кривую всасывания в желудочно-кишечном тракте, можно ожидать увеличения частоты проявления побочных эффектов).
Проявление побочных эффектов оценивали каждое утро во время приема препаратов и затем спустя 24 ч после приема последней дозы. Исследователи и субъекты, подвергшиеся обследованию, получили карточки на каждый день с детальными разъяснениями, каким образом оценивать тяжесть проявления побочных эффектов в целях максимально возможной стандартизации проведения исследований во всех 6 центрах.
Из 485 подвергшихся обследованию субъектов 18 (3,7%) отказались от дальнейшего участия в исследовании, 17 - вследствие проявления побочных эффектов. На день выхода из эксперимента число субъектов с тошнотой/рвотой в группе, получившей композицию (Ь), было больше, чем в (с) и (б).
Данные по частоте случаев проявления тошноты/рвоты и поноса представлены в таблице ниже:
(Ь) (с) (б) Плацебо
Частота проявления тошноты 59% 49% 39% 13%
Частота проявления поноса 15% 21% 20% 7%
Количество случаев проявления тошноты было выше у субъектов как в (Ь), так и в плацебо группах по сравнению с предполагаемым уровнем примерно на 25 и 5% соответственно при приеме препаратов в указанных дозах в течение 3 суток. В целом число случаев проявления тошноты было ниже у субъектов в группах, получавших (с) и (б) формы по сравнению с (Ь). Как следует из следующей таблицы, тяжесть проявления тошноты также уменьшилась.
Степень тяжести проявления тошноты (Ь) (с) (б) Плацебо
Отсутствует 50 (41%) 63 (52%) 74 (61%) 104 (87%)
Слабая 45 (37%) 40 (33%) 30 (25%) 16 (13%)
Средняя 21 (17%) 17 (14%) 15 (12%) 0 (0%)
Сильная 6 (5%) 1 (1%) 3 (2%) 0 (0%)
Данные по степени тяжести проявления поноса представлены в таблице ниже:
Степень тяжести проявления поноса (Ь) (с) (б) Плацебо
Отсутствует 104 (85%) 95 (79%) 97 (80%) 112 (93%)
Слабая 16 (13%) 16 (13%) 16 (13%) 8 (7%)
Средняя 1 (1%) 8 (7%) 9 (7%) 0 (0%)
Сильная 1 (1%) 2 (2%) 0 (0%) 0 (0%)
В заключение, оказалось, что при приеме лекарственной формы (с) имеется тенденция к снижению количества случаев проявления тошноты и выбывших из исследования вследствие побочных эффектов по сравнению с композицией (Ь), но анализ результатов был осложнен наличием статистически достоверной разницы между данными, полученными в отдельных центрах. При использовании композиции (б) имело место уменьшение числа выбывших из исследования и случаев проявления тошноты на 20% (пропорциональное снижение на 33%). Кроме того, имеется ослабление тяжести проявления тошноты у субъектов, у которых таковая имелась, при введении лекарственных форм (с) и (б). Имело место увеличение частоты случаев поноса после введения композиций (с) и (б) по сравнению с (Ь), но оно ограничилось числом субъектов со средней степенью выраженности диареи, и не отмечалось увеличение таковых с тяжелой формой диареи.

Claims (4)

1. Лекарственная форма с контролируемым высвобождением и/или пролонгированным высвобождением, приспособленная или предназначенная для перорального введения, такая как таблетки или каплеты с энтеросолюбильным покрытием, или таблетки или каплеты с восковой или полимерной оболочкой, или матрицы с высвобождением во времени, или их комбинации, и включающая избирательный ингибитор обратного захвата серотонина (88К1), такой как пароксетин или его фармацевтически приемлемые соли, отличающаяся тем, что она представляет собой систему для контролируемого высвобождения действующего вещества, которым является 88Ш, включающую (а) сердцевинудепозит, содержащую эффективное количество действующего вещества и имеющую определенную геометрическую форму, и (б) поддерживающую основу, соединенную с упомянутой сердцевиной-депозитом, где упомянутая сердцевина-депозит содержит, по меньшей мере, действующее вещество и, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из (1) полимерного материала, набухающего при контакте с водой или водными жидкостями, и гелеобразующего полимерного материала, где соотношение содержания упомянутого набухающего полимерного материала к упомянутому гелеобразующему материалу находится в пределах от 1:9 до 9:1, и (2) одного полимерного материала, имеющего одновременно свойство набухания и гелеобразующие свойства и где поддерживающая основа является эластичной и соединенной с упомянутой сердцевиной-депозитом таким образом, что она частично покрывает поверхность сердцевиныдепозита и претерпевает изменения в результате гидратации сердцевины-депозита, и медленно растворимой, и/или медленно переходящей в гелеобразное состояние в водных жидкостях.
2. Способ лечения и/или профилактики расстройств путем введения больному, при необходимости, эффективного и/или профилактического количества лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением по п.1.
3. Применение лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением по п.1 при производстве лекарственных препаратов для лечения и/или профилактики заболеваний.
4. Способ приготовления лекарственной формы по п.1, включающий смешивание ее компонентов в необходимых соотношениях.
EA200100022A 1995-07-20 1996-07-19 Композиции с контролируемым высвобождением пароксетина EA003508B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514842.5A GB9514842D0 (en) 1995-07-20 1995-07-20 Novel formulation
PCT/EP1996/003252 WO1997003670A1 (en) 1995-07-20 1996-07-19 Paroxetine controlled release compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100022A1 EA200100022A1 (ru) 2001-06-25
EA003508B1 true EA003508B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=10777960

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100022A EA003508B1 (ru) 1995-07-20 1996-07-19 Композиции с контролируемым высвобождением пароксетина
EA199800140A EA003775B1 (ru) 1995-07-20 1996-07-19 Композиции с контролируемым высвобождением пароксетина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800140A EA003775B1 (ru) 1995-07-20 1996-07-19 Композиции с контролируемым высвобождением пароксетина

Country Status (41)

Country Link
EP (2) EP1382337A1 (ru)
JP (2) JP3922392B2 (ru)
KR (1) KR100468351B1 (ru)
CN (2) CN1117567C (ru)
AP (1) AP1052A (ru)
AR (1) AR003463A1 (ru)
AT (1) ATE253361T1 (ru)
AU (1) AU6659196A (ru)
BG (1) BG64076B1 (ru)
BR (1) BR9609857A (ru)
CA (2) CA2445678C (ru)
CY (1) CY2408B1 (ru)
CZ (1) CZ294110B6 (ru)
DE (1) DE69630603T3 (ru)
DK (1) DK0839039T4 (ru)
DZ (1) DZ2074A1 (ru)
EA (2) EA003508B1 (ru)
EG (1) EG23934A (ru)
ES (1) ES2208757T5 (ru)
GB (1) GB9514842D0 (ru)
HK (1) HK1010494A1 (ru)
HU (1) HU228853B1 (ru)
IL (1) IL122940A0 (ru)
MA (1) MA23942A1 (ru)
MX (1) MX9800571A (ru)
MY (1) MY141373A (ru)
NO (1) NO315637B1 (ru)
NZ (1) NZ315006A (ru)
OA (1) OA10652A (ru)
PE (1) PE16098A1 (ru)
PL (1) PL184987B1 (ru)
PT (1) PT839039E (ru)
RO (1) RO119119B1 (ru)
SI (1) SI0839039T2 (ru)
SK (1) SK284117B6 (ru)
TR (1) TR199800077T1 (ru)
TW (1) TW464513B (ru)
UA (1) UA68328C2 (ru)
UY (3) UY24288A1 (ru)
WO (1) WO1997003670A1 (ru)
ZA (1) ZA966148B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US5910319A (en) * 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
ES2155995T3 (es) 1997-06-10 2001-06-01 Synthon Bv Compuestos de 4-fenilpiperidina.
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
AU739261B2 (en) 1997-07-01 2001-10-11 Pfizer Inc. Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
GB9808479D0 (en) * 1998-04-22 1998-06-17 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
US6139875A (en) * 1998-09-29 2000-10-31 Eastman Chemical Company Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating
ATE311883T1 (de) 1999-03-12 2005-12-15 Aesica Pharmaceuticals Ltd Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
RU2275191C2 (ru) * 1999-05-20 2006-04-27 Элан Корпорейшн, Плс Состоящие из множества частиц фармацевтические составы с контролируемым высвобождением избирательного ингибитора повторного поглощения серотонина
IE990406A1 (en) 1999-05-20 2000-12-27 Elan Corp Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
ES2159260B1 (es) * 1999-06-22 2002-05-01 Smithkline Beechan Plc Nueva composicion de metanosulfonato de paroxetina
AU5078700A (en) * 1999-06-22 2001-01-09 Smithkline Beecham Plc Novel composition
ES2162560B1 (es) * 1999-06-25 2002-07-16 Rodriguez Concepcion Pena Uso de fluoxetina, paroxetina y otros isrs para la fabricacion de medicamentos con el fin de aumentar la capacidad de abstenerse de substancias o actividades que crean dependencia.
AR030557A1 (es) * 2000-04-14 2003-08-27 Jagotec Ag Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
CA2457385A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Improved enteric formulation of fluoxetin
GB2392385A (en) * 2002-09-02 2004-03-03 Cipla Ltd Pharmaceutical preparations comprising a 5HT uptake inhibitor and a homopolymer or copolymer of N-vinyl pyrrolidone
TW200517106A (en) 2003-10-29 2005-06-01 Wyeth Corp Sustained release pharmaceutical compositions
EP1734920A2 (en) * 2004-02-13 2006-12-27 Neuromolecular Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and an mao-inhibitor or a gadph-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions
WO2005107716A1 (en) * 2004-03-25 2005-11-17 Cadila Healthcare Limited Controlled release paroxetine-containing tablets based on a core and a coating
JP5153629B2 (ja) * 2005-08-02 2013-02-27 ルピン・リミテッド 選択的セロトニン再取り込み阻害剤の新規の制御放出組成物
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
US20090130206A1 (en) * 2006-05-09 2009-05-21 Umesh Nandkumar Khatavkar Controlled Release Compositions of an Antidepressant Agent
KR100885029B1 (ko) 2007-02-07 2009-02-23 지엘팜텍 주식회사 경구투여용 서방성 삼중정제
WO2009006299A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Multi-particulate systems
CA2698808A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof
TW201010743A (en) 2008-09-05 2010-03-16 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical solid preparation
DK2470166T3 (da) * 2009-08-24 2013-09-08 Lundbeck & Co As H Nye sammensætninger af 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazin
CN103371982A (zh) * 2012-04-20 2013-10-30 王进京 盐酸帕罗西汀肠溶控释片新型处方组成及制备方法
JP2015522047A (ja) * 2012-07-09 2015-08-03 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ 光保護パーソナルケア組成物
CN103550182B (zh) * 2013-10-29 2015-04-08 吉林省东盟制药有限公司 一种肠溶缓释组合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
MC2025A1 (fr) * 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
IT1237904B (it) * 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
JPH0436237A (ja) * 1990-06-01 1992-02-06 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 抗腫瘍性複合製剤
DK0497956T3 (da) * 1990-08-21 1996-08-12 Theratech Inc Præparater med reguleret frigivelse
EP0558679A1 (en) * 1990-11-24 1993-09-08 BEECHAM GROUP plc Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia
HUT69390A (en) * 1991-05-07 1995-09-28 Dynagen Inc Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
JPH05139964A (ja) * 1991-11-14 1993-06-08 Takada Seiyaku Kk 塩酸メキシレチン腸溶性製剤
ES2168290T3 (es) * 1993-11-23 2002-06-16 Euro Celtique Sa Metodo para preparar una composicion de liberacion sostenida.
IT1274241B (it) * 1993-12-03 1997-07-15 Smithkline Beecham Farma Complessi agente terapeutico/matrice polimerica dotati di migliorate caratteristiche di sapore e composizioni farmaceutiche che li contengono
CA2143070C (en) * 1994-02-22 2001-12-18 Pankaj Modi Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation
GB9422154D0 (en) * 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
MX9707585A (es) * 1995-04-03 1997-12-31 Abbott Lab Mezclas homogeneas de farmacos y aditivos de fusion a baja temperatura para liberacion controlada.

Also Published As

Publication number Publication date
UY26242A1 (es) 2001-01-31
AP9801177A0 (en) 1998-01-31
SI0839039T1 (en) 2004-04-30
UA68328C2 (en) 2004-08-16
JP3922392B2 (ja) 2007-05-30
JP2006265258A (ja) 2006-10-05
BG102259A (en) 1998-09-30
DE69630603T3 (de) 2008-01-03
AR003463A1 (es) 1998-08-05
ATE253361T1 (de) 2003-11-15
MA23942A1 (fr) 1997-04-01
KR19990029076A (ko) 1999-04-15
CA2445678A1 (en) 1997-02-06
EA200100022A1 (ru) 2001-06-25
AP1052A (en) 2002-03-21
EP1382337A1 (en) 2004-01-21
SI0839039T2 (sl) 2007-10-31
UY24288A1 (es) 1997-01-16
OA10652A (en) 2002-09-18
EP0839039B1 (en) 2003-11-05
CA2227298A1 (en) 1997-02-06
IL122940A0 (en) 1998-08-16
CA2227298C (en) 2003-12-09
EP0839039B2 (en) 2007-06-06
SK284117B6 (sk) 2004-09-08
PL324553A1 (en) 1998-06-08
PL184987B1 (pl) 2003-01-31
WO1997003670A1 (en) 1997-02-06
DE69630603T2 (de) 2004-09-23
JPH11509539A (ja) 1999-08-24
BG64076B1 (bg) 2003-12-31
CZ294110B6 (cs) 2004-10-13
KR100468351B1 (ko) 2005-03-16
MX9800571A (es) 1998-04-30
HUP9900299A2 (hu) 1999-09-28
CN1282456C (zh) 2006-11-01
UY24436A1 (es) 2001-08-27
DZ2074A1 (fr) 2002-07-22
HK1010494A1 (en) 1999-06-25
MY141373A (en) 2010-04-16
CN1515257A (zh) 2004-07-28
TW464513B (en) 2001-11-21
NO315637B1 (no) 2003-10-06
ES2208757T3 (es) 2004-06-16
BR9609857A (pt) 1999-03-16
EA199800140A1 (ru) 1998-10-29
NZ315006A (en) 2000-01-28
TR199800077T1 (xx) 1998-05-21
HUP9900299A3 (en) 1999-11-29
AU6659196A (en) 1997-02-18
DE69630603D1 (de) 2003-12-11
EA003775B1 (ru) 2003-08-28
ZA966148B (en) 1998-01-19
NO980240D0 (no) 1998-01-19
GB9514842D0 (en) 1995-09-20
NO980240L (no) 1998-01-20
CY2408B1 (en) 2004-09-10
CA2445678C (en) 2009-11-24
EP0839039A1 (en) 1998-05-06
CN1117567C (zh) 2003-08-13
EG23934A (en) 2008-01-14
ES2208757T5 (es) 2007-12-16
PT839039E (pt) 2004-03-31
DK0839039T3 (da) 2004-03-08
RO119119B1 (ro) 2004-04-30
PE16098A1 (es) 1998-04-16
DK0839039T4 (da) 2007-10-08
CN1195986A (zh) 1998-10-14
CZ18398A3 (cs) 1998-06-17
HU228853B1 (en) 2013-06-28
SK5398A3 (en) 1998-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003508B1 (ru) Композиции с контролируемым высвобождением пароксетина
US7229640B2 (en) Paroxetine controlled release compositions
AU770777B2 (en) Multilayered tablet for administration of a fixed combination of tramadol and diclofenac
JP3631762B2 (ja) トラマドール複式ユニット製剤
AU751117B2 (en) Novel oral dosage form for carvedilol
US6300343B1 (en) Method of treatment
AU740749B2 (en) Method of treatment
AU748804B2 (en) Paroxetine controlled release compositions
Dementia et al. TOTAL 100.0
RU2145222C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая антигистаминным действием

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU