CZ18398A3 - Prostředky obsahující paroxetin s kontrolovaným uvolňováním, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents
Prostředky obsahující paroxetin s kontrolovaným uvolňováním, způsob jejich přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ18398A3 CZ18398A3 CZ98183A CZ18398A CZ18398A3 CZ 18398 A3 CZ18398 A3 CZ 18398A3 CZ 98183 A CZ98183 A CZ 98183A CZ 18398 A CZ18398 A CZ 18398A CZ 18398 A3 CZ18398 A3 CZ 18398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- core
- composition according
- release
- controlled
- polymeric material
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 24
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 35
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 4
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 30
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 abstract description 15
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 abstract description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 abstract description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 abstract description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 abstract description 11
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 abstract description 9
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 8
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 abstract description 6
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 abstract description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 abstract description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 abstract description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 12
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 4
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940095498 calcium polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
Description
Tento vynález se týká nového prostředku (formulace) obsahující paroxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a použití takového prostředku k ošetřování a/nebo profylaxi určitých poruch.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 4 007 196 mimo jiné popisuje sloučeninu, která je obecně známa jako paroxetin. Tato sloučenina je selektivním inhibitorem opětovné absorpce serotoninu (SSRI) a v současné době se prodává na celém světě k ošetřování a/nebo profylaxi deprese.
Nynější prostředek, který je jedinou prodávanou formulací hydrochloridu paroxetinu, je polykací tableta.
Nyní s překvapením bylo zjištěno, že prostředky s řízeným a odloženým uvolňováním obsahující paroxetin, vedou k vzestupu neočekávaného snížení vedlejších účinků, které jsou spojeny s polykacími tabletami.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje prostředek s řízeným nebo odloženým uvolňováním, obsahující paroxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
• · · · · ·
Další znak tohoto vynálezu skýtá prostředky s řízeným nebo odloženým uvolňováním obsahující selektivní inhibitor opětovné absorpce serotoninu. Mezi příklady selektivního inhibitoru opětovné absorpce serotoninu, které jsou odlišné od paroxetinu, se zahrnuje fluoxetin (US patent č.
314 081), fluvoxamin (US patent č. 4 085 225) a sertralin (US patent č. 4 536 518).
Řízeným uvolňováním se rozumí libovolný formulační technický postup, ve kterém uvolňování aktivní látky z dávky je modifikováno, aby se dosáhlo pomalejšího uvolňování produktu spíše než bezprostředního, jako u běžných polykacích tablet nebo kapslí.
Odloženým uvolňováním se rozumí libovolný formulační technický postup, ve kterém je uvolňování aktivní látky z dávkové formy modifikováno k dosažení pozdější doby, než u obvyklých produktů s bezprostředním uvolňováním. Následné uvolňování aktivní látky z prostředku s odloženým uvolňováním může být také řízeno jako je definováno výše.
Příklady prostředků s řízeným uvolňováním, které jsou vhodné pro vnesení paroxetinu a jiných selektivních inhibitorů opětovné absorpce serotoninu jsou popsány v:
- Sustained Release Medications, Chemical Technology Review č. 177, red. J. C. Johnson, Noyes Data Corporation (1980)
- Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2. vyd., red. J. R. Robinson, V. H. L. Lee, Mercel Dekkes lne., New York (1987).
Příklady prostředků s odloženým uvolňováním, které jsou vhodné pro vnesení paroxetinu a jiných selektivních inhibito• · · · · · • · · ··· · · · · • · · · · · 9 *··· • « · · · ····»> · · · · · ···· ·· ι · · Λ· ·· <· ·» · ·♦ ·* rů opětovné absorpce serotoninu jsou popsány v:
- Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. vyd., Mack Publishing Company 1980, red. A. Osol.
Takové prostředky s řízeným uvolňováním jsou výhodně formulovány tím způsobem, že uvolňování aktivní látky, jako je paroxetin, je účinné v převládajícím rozsahu během průchodu žaludkem a tenkým střevem. Prostředky s odloženým uvolňováním jsou výhodně formulovány tak, že uvolňování aktivní látky, jako paroxetinu, se vyhne v žaludku a především nastává během průchodu tenkým střevem.
Takové prostředky jsou výhodně formulovány tak, že uvolňování aktivní látky nastává především za 90 minut až 3 hodiny po přijetí.
Tenkým střevem je v podstatě duodenum, ileum a jejunum.
Pacienti, který mají užitečný prospěch z prostředků podle tohoto vynálezu, jsou pacienti, kteří jsou známi tím, že trpí pocitem nevolnosti po orálním podání při použití polykací tablet.
Výhodné prostředky jsou konečně enterosolventní tablety nebo kaplety, voskem nebo polymerem povlečené tablety nebo kaplety nebo základní hmoty uvolňující v závislosti na čase nebo jejich kombinace.
Obzvláště výhodné prostředky jsou popsány v US patentu č. 5 102 666.
Zvláštní znak tohoto vynálezu tak poskytuje polymerní směs pro řízené uvolňování, která obsahuje reakční komplex • · · · · · ·· · <
·* · ·· ·· • · · • ·· • · · · · • · · • · « · vzniklý vzájemnou reakcí
1) kalciumpolykarbofilní složky, která je schopna bobtnat ve vodě, ale ve vodě je nerozpustná, vláknitého polymeru se zesítěnými karboxylovými funkčními skupinami, přičemž tento polymer obsahuje
a) větší počet opakujících se skupin, z nichž alespoň asi 80 % obsahuje přinejmenším jednu karboxylovou funkční skupinu a
b) přibližně 0,05 až zhruba 1,5 % zesilujícího činidla v podstatě neobsahujícího polyalkenylpolyether, přičemž uvedené procentuální hodnoty jsou vztaženy na hmotnost nepolymerováných opakujících se skupin a zesítujícího činidla, a
2) vody, v přítomnosti aktivního činidla zvoleného ze skupiny sestávající ze selektivního inhibitoru opětovné absorpce serotoninu, jako je paroxetin.
Množství kalciumpolykarbofilní složky činí od přibližně 0,1 do zhruba 99 % hmotnostních, například okolo 10 % hmotnostních. Množství přítomné aktivní složky je od přibližně 0,0001 do zhruba 65 % hmotnostních, například mezi přibližně 5 a 20 % hmotnostními. Množství přítomné vody je od přibližně 5 do zhruba 200 % hmotnostních, například mezi přibližně 5 a 10 % hmotnostními. Vzájemná reakce se provádí při hodnotě pH od přibližně 3 do zhruba 10, například okolo 6 a 7. Kalciumpolykarbofilní složka je původně přítomna ve formě vápenné soli, která obsahuje od přibližně 5 do zhruba 25 % hmotnostních vápníku.
Další obzvláště výhodné prostředky jsou popsány v US • · · · · ·
9 · · '
9 9 9 9
9 9 patentu č. 5 422 123.
Další zvláštní znak tohoto vynálezu poskytuje systém pro řízené uvolňování aktivní látky, kterou je selektivní inhibitor opětovné absorpce serotoninu, jako paroxetin, zahrnuj ící
a) uložené jádro, obsahující účinné množství aktivní látky a mající definovanou geometrickou formu, a
b) nosnou platformu aplikovanou na takovéto uložené jádro, přičemž toto uložené jádro obsahuje přinejmenším aktivní látku a alespoň jeden člen vybraný z souboru zahrnujícího
1) polymemí materiál, který bobtná při styku s vodou nebo vodnými tekutinami, a polymemí materiál schopný gelování, přičemž poměr bobtnatelného polymerního materiálu ke gelovatelnému polymernímu materiálu je v rozmezí od 1:9 do 9:1, a
2) jednotný polymemí materiál projevující jak bobtnající, tak gelující vlastnosti, a kde nosnou platformou je elastický nosič aplikovaný na uložené jádro tak, že částečně pokrývá povrch uloženého jádra a následně se mění v důsledku hydratace uloženého jádra a je pomalu rozpustný a/nebo pomalu gelovatelný ve vodné tekutině.
Nosná platforma může obsahovat polymery, jako hydroxypropylmethylcelulózu, plastikátory, jako glycerid, pojivá, jako polyvinylpyrrolidon, hydrofilní přípravky, jako laktózu nebo oxid křemičitý a/nebo hydrofóbní přípravky, jako stearát hořečnatý a glyceridy. Polymer nebo polymery obvykle tvoří 30 až 90 % hmotnostních nosné platformy, například 35 až 40 % hmotnostních. Plastikátor může tvořit alespoň 2 % • · » · · · • · » · · * 9 • · » · ♦ · 9 · · ♦ · · ·· « ··»··» <Λ 9 9 · β • 9 · · · · ·· 9 99 99 hmotnostní, vztaženo na nosnou platformu, například přibližně 15 až 20 % hmotnostních. Pojivo nebo pojivá, hydrofilní přípravek nebo přípravky a hydrofóbní přípravek nebo přípravky obvykle tvoří až přibližně 50 % hmotnostních nosné platformy, například asi 40 až 50 % hmotnostních.
Paroxetin používaný podle tohoto vynálezu je účelně ve formě volné báze nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli. S výhodou je paroxetin účelně ve formě svého hemihydrátu hydrochloridu.
Hemihydrát hydrochloridu paroxetinu se může připravit podle způsobů, které jsou naznačeny v US patentu č.
721 723.
Paroxetin ve formě prostředku s řízeným uvolňováním nebo odloženým uvolňováním se může používat k ošetřování nebo prevenci dále uvedených chorob:
alkoholismus, stav úzkosti, deprese, porucha vyvolaná obsesním nutkáním, panička porucha, chronická bolest, obezita, senilní demence, migréna, bulimie, anorexie, sociální fóbie, předmenstruační syndrom (PMS), deprese mladistvých, trichotilomanie, · 44··
dystymie a zneužití látek.
Tyto vyjmenované poruchy se zde dále označují jako poruchy.
Tento vynález poskytuje způsob ošetřování a/nebo prevence poruch podáváním účinného a/nebo profylaktického množství prostředku s řízeným uvolňováním nebo odloženým uvolňováním, obsahujícího paroxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, postiženému, který to potřebuje.
Tento vynález dále skýtá použití prostředku s řízeným uvolňováním nebo odloženým uvolňováním, který obsahuje paroxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, pro přípravu léčiva k ošetřování a/nebo prevenci poruch.
Tento vynález také poskytuje farmaceutický prostředek k použití pro ošetřování a/nebo prevenci poruch, který obsahuje prostředek s řízeným uvolňováním nebo odloženým uvolňováním, obsahující paroxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady ilustrují tento vynález.
Příklad 1 (Hydrofilní základní hmota) % hmotnostních/hmotnost
Intragranulární složka: hydrochlorid paroxetinu methocel E5
11,45
1,25
9 9···
• · 4 9 9 » · © · · · · · * • 9 9 9 · · · · • 9 9999 9 9999 * • · · · · · • © · · · · · laktóza 12,3 Extracelulární složka:
methocel K100LV 30,0 laktóza 44,0 stearát horečnatý 1,0 celkem 100,0
Příklad 2 (Hydrofilní základní hmota) % hmotnostních/hmotnost
Intragranulární složka:
hydrochlorid paroxetinu 11,45 methocel E5 1,25 laktóza 12,3
Extracelulární složka:
methocel K100LV 27,5 methocel K4M 7,5 laktóza 39,0 stearát hořečnatý 1,0 celkem 100,0
Příklad 3 (Povlak citlivý na hodnotu pH na jádru s okamžitým uvolňováním) % (hmotnost/hmotnost)
Jádro tablety: | |
hydrochlorid paroxetinu | 11,45 |
laktóza | 64,05 |
mikrokrystalická celulóza | 20,0 |
natriumglykolát škrobu | 4,0 |
stearát hořečnatý | 0,5 |
celkem | 100,0 |
·· 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 i
9999 9999 9 999 9 ··<· 9 9 9 9 9
9 99 9 9 ·.· · 9 ' (hmotnost/hmotnost)
90,0
10.0
Povlak tablety (aplikuje se přibližně 6 až 10 %, vztaženo na hmotnost jádra tablety): ftalát hydroxypropylmethylcelulózy triacetin
Příklad 4 (Povlak citlivý na hodnotu pH na jádru s okamžitým uvolňováním)
Jádro tablety jako v příkladu 3.
% (hmotnost/hmotnost)
Povlak tablety (aplikuje se přibližně 6 až 10 %, vztaženo na hmotnost jádra tablety):
acetát ftalát celulózy 90,0 diethylftalát 10,0
Příklad 5 (Povlak s řízeným uvolňováním na jádru s okamžitým uvolňováním)
Jádro tablety jako v příkladu 3.
% (hmotnost/hmotnost)
Povlak tablety (aplikuje se přibližně 5 až 12 %, vztaženo na hmotnost jádra tablety):
eudragit RS 100 86,0 dibutylftalát 10,0 mastek 4,0
Žluť FD&C No. 6 0,01
- 10 Příklad 6 (Povlak citlivý na hodnotu pH na jádru s okamžitým uvolňováním)
Jádro tablety jako v příkladu 3.
Povlak tablety jako v příkladu 3.
Příklad 7 (Enkapsulované povlečené kuličky s řízeným uvolňováním) % (hmotnost/hmotnost) (přibližné hodnoty)
Pelety: | ||
neloupaná zrna | 30 | |
hydrochlorid paroxetinu | 40 | |
želatina | 8 | |
laktóza | 20 | |
mastek | 2 | |
Povlak: glycerylmonostearát | % (hmotnost/hmotnost) 36,6 | |
glyceryldistearát | 53,4 | |
bílý vosk | 10,0 | |
Příklad 8 (Dvouvrstvá tableta s řízeným uvolňováním) | ||
Aktivní vrstva: | ||
Složka | mg/tableta | Funkce |
hydrochlorid paroxetinu | 22,89* | aktivní látka |
methocel K4M | 15,00 | hydroge1ový polymer |
monohydrát laktozy | 62,0 | hydrofilní přípravek |
polyvinylpyrrolidon | 3,0 | pojivo |
444 ·
4 ·
4 4 4 · ·
4 4 4 4 4 ·
4 4·· «4444 • · 4 » · · ·
4 4 · 4 4 ·
4· 9· • 4 4 · • 4 4 4 « «44 4 4
4 4
4 4 4
stearát horečnatý | 1,0 | hydrofóbní přípravek |
syloid 244 | 1,0 | hydrofilní přípravek |
Nosná platforma: | ||
Složka | mg/tableta | Funkce |
compritol 888 | 15,04 | plastikátor |
monohydrát laktózy | 29,32 | hydrofilní přípravek |
polyvinylpyrrolidon | 4,0 | pojivo |
stearát horečnatý | 1,52 | hydrofóbní přípravek |
methocel E5 | 29,32 | hydrogelový polymer |
oxid železa | 0,08 | barvivo |
celková hmotnost tablety 184,89 mg * ekvivalent 20 mg paroxetinu ve formě volné báze
Prášek smíchaný pro každou vrstvu se granuluje za vlhka v mixéru/granulátoru s vysokým střihem a vysuší v sušičce s ložem ve vznosu. Dvouvrstvé tablety se lisují na lisu pro trojnásobnou vrstvu Manesty.
Příklad 9 (Enterosolventní prostředek na bázi kalciumpolykarbofilu)
Jádro: | ||
Složka | mg/tableta | Funkce |
hydrochlorid paroxetinu | 22,89* | aktivní látka |
ka1c iumpolykarbof i1 | 20,00 | základní hmota |
bezvodá laktóza | 146,11 | hydrofilní přípravek/ ředidlo |
polyvinylpyrrolidon | 10,0 | poj ivo |
stearát horečnatý | 1,0 | hydrofóbní přípravek/ mazadlo |
φ· ····
- ** voda | 0,024 | granulační kapalina |
Enterální povlak: | ||
Složka | mg/tableta | Funkce |
eudragit | 22,19 | polymer |
mastek | 1,53 | mazadlo |
triethylcitrát | 1,00 | plastikátor |
voda | 24,6 | ředidlo |
Filmový povlak: | ||
Složka | mg/tableta | Funkce |
růžová Opadry | 10,5 | povlak filmu |
Ί ** voda | 94,5 | ředidlo |
Leštící povlak: | ||
Složka | mg/tableta | Funkce |
průhledná Opadry | 0,750 | |
, * * voda | 29,3 | ředidlo |
ekvivalentní k množství 20 mg paroxetin jako volné báze ** odstraní se během zpracování
Složky jádra se granulují za vlhka v mixéru/granulátoru s vysokým střihem a vysuší v sušičce s ložem ve vznosu. Potom se přidá stearát hořečnatý a směs se zpracuje v mixéru s nízkým střihem. Směs se potom lisuje na rotačním tabletovacím lisu typu B. Povlékání se provádí za použití zařízení Accela cota.
Příklad 10 (Dvouvrstvá tableta s řízeným uvolňováním)
Aktivní vrstva:
·· 4444
4 · 4 4 4 4 · * · · · · · 4 · 4 4 44
- 13 - | ||
Složka | mg/tableta | Funkce |
hydrochlorid paroxetinu | 22,89* | aktivní látka |
methocel K4M | 20,00 | hydrogelový polymer |
monohydrát laktózy | 60,0 | hydrofilní přípravek |
polyvinylpyrrolidon | 5,0 | poj ivo |
stearát horečnatý | 1,0 | hydrofobní přípravek |
syloid 244 | 1,0 | hydrofilní přípravek |
Nosná platforma: | ||
Složka | mg/tableta | Funkce |
compritol 888 | 14,72 | plastikátor |
monohydrát laktózy | 30,60 | hydrofilní přípravek |
polyvinylpyrrolidon | 2,80 | poj ivo |
stearát horečnatý | 0,80 | hydrofobní polymer |
methocel E5 | 30,60 | hydrogelový polymer |
syloid 244 | 0,40 | hydrofilní přípravek |
oxid železa | 0,08 | barvivo |
celková hmotnost tablety 189,89 mg * ekvivalent 20 mg paroxetinu ve formě volné báze
Způsob je popsán v příkladu 8.
Příklad 11 (Dvouvrstvá tableta s řízeným uvolňováním)
Aktivní vrstva:
Složka | mg/tableta | Funkce |
hydrochlorid paroxetinu | 22,89* | aktivní látka |
methocel K4M | 15,00 | hydrogelový polymer |
monohydrát laktózy | 63,31 | hydrofilní přípravek |
polyvinylpyrrolidon | 2,0 | poj ivo |
stearát horečnatý | 1,0 | hydrofobní přípravek |
• Φ ···· · · · · · φ · φ * φ φ φ φ φ φφφ φφφφφ φφφ· · · · φφ φφ ·· ·
- 14 syloid 244 0,40 hydrofilní přípravek
Nosná platforma:
jako v příkladu 10.
celková hmotnost tablety 184,60 mg ekvivalent 20 mg paroxetinu ve formě volné báze
Způsob je popsán v příkladu 8.
Příklad 12 (Enterosolventní dvouvrstvá tableta s řízeným uvolňováním)
Aktivní vrstva:
Složka | mg/tableta | Funkce |
hydrochlorid paroxetinu | 28,61* | aktivní látka |
methocel K4M | 18,75 | hydrogelový polymer |
monohydrát laktózy | 79,14 | hydrofilní přípravek |
polyvinylpyrrolidon | 2,50 | poj ivo |
stearát hořečnatý | 1,25 | hydrofóbní přípravek |
syloid 244 | 0,50 | hydrofilní přípravek |
Nosná platforma:
Složka | mg/tableta | Funkce |
compritol 888 | 15,04 | plastikátor |
monohydrát laktózy | 30,50 | hydrofilní přípravek |
polyvinylpyrrolidon | 4,00 | poj ivo |
stearát hořečnatý | 0,80 | hydrofóbní přípravek |
methocel E5 | 29,32 | hydrogelový polymer |
syloid 244 | 0,32 | hydrofilní přípravek |
oxid železa | 0,02 | barvivo |
·· 0000 • *
9 9 0 9 • 00 ·0 0 9 0 0 0 9
0 0 9 9 9
0 0 0 0 ·
00 0 0 0 0
0 ·0
0000 · 0 0 0 0
0 0 ·0 • 0 • 999
Enterální povlak:
Složka | mg/tableta | Funkce |
eudragit | 13,27 | polymer |
mastek | 3,31 | mazadlo |
triethylcitrát | 1,33 | plastikátor |
, * * voda | 36,25 | ředidlo |
celková hmotnost tablety 228,66 mg ekvivalentní k množství 20 mg paroxetin jako volné báze odstraní se během zpracování
Způsob je popsán v příkladu 9.
Příklad 13
Studie gastrointestinální (GI) tolerance
Vzor studie je uveden dále.
Subjekt: Uspořádání:
Ošetřování:
Dávkování:
normální zdraví dobrovolníci.
paralelní skupina, skupina s řízeným placebem, dvojitý slepý pokus.
a) placebo,
b) ihned uvolněný paroxetin,
c) prostředek z příkladu 8,
d) enterosolventní prostředek z příkladu 8.
mg jednou denně po dobu 3 dnů.
Počet subjektů: 452 hodnotítelných (488 nahodile vybraných, 485 hodnotitelných).
Studie se provádí ke srovnání výskytu, prudkosti • 444 • · 9 9 444 4 444
4444 4444 4 ··· 4 4
4 9 4 4 4 4 444
44 44 4 44 4·
- 16 a trvání pocitu nevolnosti, zvracení a průjmu (teoreticky pokud prostředky s řízeným uvolňováním zpomalují absorpci, potom může být zvýšený výskyt, protože paroxetin je znám tím, že působí prokineticky na gastrointestinální trakt).
Informace o nepříznivé zkušenosti (AE) se stanoví každé ráno v době dávkování a znovu za 24 hodiny po poslední dávce. Výzkumníci a subjekty dostaly deníkové kartu s podrobným rozpisem jak klasifikovat závažnost nepříznivé zkušenosti za účelem maximální standardizace všech 6 center.
Ze 485 hodnocených subjektů 18 (3,7 %) bylo staženo, z toho 17 pro nepříznivé události. Subjekty trpící pocitem nevolnosti a/nebo zvracením v den odvolání testu byly běžnější při b) než v kterémkoli z případů c) ad).
V tabulce zařazené dále je uveden výskyt pocitu nevolnosti a/nebo zvracení.
(b) (c) (d) Placebo
Výskyt pocitu nevolnosti 59 % 49 % 39 % 13 %
Výskyt průjmu 15 % 21 % 20 % 7 %
Výskyt pocitu nevolnosti se zvyšuje jak pro b), tak pro placebo v porovnání k očekávanému rozsahu přibližně 25 a 5 % pro dobrovolníky při těchto dávkách v trvání 3 dnů. Celkový výskyt pocitu nevolnosti je menší u c) ad) než u b). Prudkost pocitu nevolnosti také klesá, jak ukazuje dále zařazená tabulka.
···· ·· » « ·· • · · ··
Prudkost pocitu | (b) | (c) | (d) | Placebo | ||||||
nevolnosti | ||||||||||
žádná | 50 | (41 | %) | 63 | (52 | %) | 74 | (61 %) | 104 | (87 %) |
mírná | 45 | (37 | %) | 40 | (33 | %) | 30 | (25 %) | 16 | (13 %) |
průměrná | 21 | (17 | %) | 17 | (14 | %) | 15 | (12 %) | 0 | (0 %) |
těžká | 6 | (5 % | ) | 1 | (1 % | ) | 3 | (2 %) | 0 | (0 %) |
Prudkost průjmu je uvedena v tabulce zařazené dále: | |||||||
Prudkost průjmu | (b) | (c) | (d) | Placebo | |||
žádná | 104 | (85 %) | 95 | (79 %) | 97 | (80 %) | 112 (93 %) |
mírná | 16 | (13 %) | 16 | (13 %) | 16 | (13 %) | 8 (7 %) |
průměrná | 1 | (1 %) | 8 | (7 %) | 9 | (7 %) | 0 (0 %) |
těžká | 1 | (1 %) | 2 | (2 %) | 0 | (0 %) | 0 (0 %) |
Zdá se, že výsledkem pozorování je sklon c) snížit výskyt pocitu nevolnosti a pokles intenzity v důsledku nepříznivých událostí v porovnání s b), ale analýza výsledků je komplikovaná statisticky významnou úpravou na základě středního rozdílu, d) ukazuje poloviční pokles intenzity a spadá do výskytu pocitu nevolnosti v rozsahu 20 % (proporcionálně spadá 33 %). Kromě toho zde nastává snížení prudkosti výskytu nevolnosti u těch jedinců, kteří uvádějí pocit nevolnosti v případě c) ad). Nastává také vzestup výskytu průjmu jak u c), tak u d) ve vztahu k b), ale omezuje se na vzestupu počtu jedinců uvádějících průměrný průjem a nenastává vzestup těžkého průběhu průjmu.
Claims (8)
1) polymerní materiál, který bobtná při styku s vodou nebo vodnými tekutinami, a polymerní materiál schopný gelování, přičemž poměr bobtnatelného polymerního materiálu ke gelovatelnému polymernímu materiálu je v rozmezí od 1:9 do 9:1, a
1) kalciumpolykarbofilní složky, která je schopna bobtnat ve vodě, ale ve vodě je nerozpustná, vláknitého polymeru se zesítěnými karboxylovýmí funkčními skupinami, přičemž tento polymer obsahuje
a) větší počet opakujících se skupin, z nichž alespoň asi 80 % obsahuje přinejmenším jednu karboxylovou funkční skupinu a
b) přibližně 0,05 až zhruba 1,5 % zesítujícího činidla v podstatě neobsahujícího polyalkenylpolyether, přičemž uvedené procentuální hodnoty jsou vztaženy na hmotnost nepolymerovaných opakujících se skupin a zesilujícího činidla, a
1. Prostředek s řízeným nebo odloženým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje selektivní inhibitor opětovné absorpce serotoninu (SSRI).
2) jednotný polymerní materiál projevující jak bobtnající, tak gelující vlastnosti, a kde nosnou platformou je elastický nosič aplikovaný na uložené jádro tak, že částečně pokrývá povrch uloženého jádra a následně se mění v důsledku hydratace uloženého jádra, a je pomalu rozpustný a/nebo pomalu gelovatelný ve vodné tekutině.
2) vody, v přítomnosti aktivního činidla zvoleného ze skupiny sestávající ze selektivního inhibitoru opětovné absorpce serotoninu.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že selektivním inhibitorem opětovné absorpce serotoninu (SSRI) je paroxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje enterosolventní tablety nebo kaplety, voskem nebo polymerem povlečené tablety nebo kapsle nebo základní hmoty uvolňující v závislosti na čase nebo jejich kombinace.
4. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polymemí směs pro řízené uvolňování obsahuje reakční komplex vzniklý vzájemnou reakcí
5. Prostředek podle některého z nároků 1 až 3, v y značující se tím, že systém pro řízené uvolňování aktivní látky, kterou je selektivní inhibitor opětovné absorpce serotoninu, zahrnuje
a) uložené jádro, obsahující účinné množství aktivní látky a mající definovanou geometrickou formu, a
b) nosnou platformu aplikovanou na takovéto uložené jádro, přičemž toto uložené jádro obsahuje přinejmenším aktivní látku a alespoň jeden člen vybraný z souboru zahrnujícího
6. Způsob ošetřování a/nebo prevence poruch, vy- 20 • ··· • ft ft ft · · • ftftftft • ft • ft ftft • ftft i • ft ft ft značující se tím, že se podává účinné a/nebo profylaktické množství prostředku s řízeným uvolňováním nebo odloženým uvolňováním podle některého z předcházejících nároků postiženému, který to potřebuje.
7. Použití prostředku s řízeným uvolňováním nebo odloženým uvolňováním podle některého z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva k ošetřování a/nebo prevenci poruch.
8. Způsob přípravy prostředku podle některého z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že se uvedou do styku její složky v požadovaných poměrech.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9514842.5A GB9514842D0 (en) | 1995-07-20 | 1995-07-20 | Novel formulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ18398A3 true CZ18398A3 (cs) | 1998-06-17 |
CZ294110B6 CZ294110B6 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=10777960
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1998183A CZ294110B6 (cs) | 1995-07-20 | 1996-07-19 | Prostředek s řízeným nebo zpožděným uvolňováním a léčivo k ošetřování a@nebo prevenci poruchŹ na jeho základě |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1382337A1 (cs) |
JP (2) | JP3922392B2 (cs) |
KR (1) | KR100468351B1 (cs) |
CN (2) | CN1117567C (cs) |
AP (1) | AP1052A (cs) |
AR (1) | AR003463A1 (cs) |
AT (1) | ATE253361T1 (cs) |
AU (1) | AU6659196A (cs) |
BG (1) | BG64076B1 (cs) |
BR (1) | BR9609857A (cs) |
CA (2) | CA2227298C (cs) |
CY (1) | CY2408B1 (cs) |
CZ (1) | CZ294110B6 (cs) |
DE (1) | DE69630603T3 (cs) |
DK (1) | DK0839039T4 (cs) |
DZ (1) | DZ2074A1 (cs) |
EA (2) | EA003508B1 (cs) |
EG (1) | EG23934A (cs) |
ES (1) | ES2208757T5 (cs) |
GB (1) | GB9514842D0 (cs) |
HK (1) | HK1010494A1 (cs) |
HU (1) | HU228853B1 (cs) |
IL (1) | IL122940A0 (cs) |
MA (1) | MA23942A1 (cs) |
MX (1) | MX9800571A (cs) |
MY (1) | MY141373A (cs) |
NO (1) | NO315637B1 (cs) |
NZ (1) | NZ315006A (cs) |
OA (1) | OA10652A (cs) |
PE (1) | PE16098A1 (cs) |
PL (1) | PL184987B1 (cs) |
PT (1) | PT839039E (cs) |
RO (1) | RO119119B1 (cs) |
SI (1) | SI0839039T2 (cs) |
SK (1) | SK284117B6 (cs) |
TR (1) | TR199800077T1 (cs) |
TW (1) | TW464513B (cs) |
UA (1) | UA68328C2 (cs) |
UY (3) | UY24288A1 (cs) |
WO (1) | WO1997003670A1 (cs) |
ZA (1) | ZA966148B (cs) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6638948B1 (en) | 1996-09-09 | 2003-10-28 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
US5910319A (en) * | 1997-05-29 | 1999-06-08 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
AU3108097A (en) * | 1997-06-10 | 1998-12-30 | Synthon B.V. | 4-phenylpiperidine compounds |
US5955475A (en) * | 1997-06-30 | 1999-09-21 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Process for manufacturing paroxetine solid dispersions |
CN1256085C (zh) | 1997-07-01 | 2006-05-17 | 美国辉瑞有限公司 | 舍曲林盐和舍曲林的缓释剂型 |
GB9808479D0 (en) * | 1998-04-22 | 1998-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment |
CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
US6139875A (en) * | 1998-09-29 | 2000-10-31 | Eastman Chemical Company | Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating |
EP1161241B1 (de) | 1999-03-12 | 2005-12-07 | Aesica Pharmaceuticals Ltd. | Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat |
EP1178780B1 (en) * | 1999-05-20 | 2007-07-18 | ELAN CORPORATION, Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations |
IE990406A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-12-27 | Elan Corp Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
ES2159260B1 (es) * | 1999-06-22 | 2002-05-01 | Smithkline Beechan Plc | Nueva composicion de metanosulfonato de paroxetina |
WO2000078290A2 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition comprising a salt of paroxetine |
ES2162560B1 (es) * | 1999-06-25 | 2002-07-16 | Rodriguez Concepcion Pena | Uso de fluoxetina, paroxetina y otros isrs para la fabricacion de medicamentos con el fin de aumentar la capacidad de abstenerse de substancias o actividades que crean dependencia. |
AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
US6482440B2 (en) * | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
WO2003013480A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Improved enteric formulation of fluoxetin |
GB2392385A (en) * | 2002-09-02 | 2004-03-03 | Cipla Ltd | Pharmaceutical preparations comprising a 5HT uptake inhibitor and a homopolymer or copolymer of N-vinyl pyrrolidone |
ES2405404T3 (es) | 2003-10-29 | 2013-05-31 | Wyeth Llc | Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden aplindore y sus derivados |
US20050209218A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-22 | Meyerson Laurence R | Methods and compositions for the treatment of psychiatric conditions |
WO2005107716A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-11-17 | Cadila Healthcare Limited | Controlled release paroxetine-containing tablets based on a core and a coating |
AU2006274565B2 (en) * | 2005-08-02 | 2012-05-17 | Lupin Limited | Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors |
KR100591142B1 (ko) * | 2005-11-04 | 2006-06-20 | 지엘팜텍 주식회사 | 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제 |
WO2007132344A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Aurobindo Pharma Limited | Controlled release compositions of an antidepressant agent |
KR100885029B1 (ko) | 2007-02-07 | 2009-02-23 | 지엘팜텍 주식회사 | 경구투여용 서방성 삼중정제 |
WO2009006299A2 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Multi-particulate systems |
CN101855218A (zh) | 2007-09-13 | 2010-10-06 | 康塞特医药品有限公司 | 氘化的儿茶酚和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯及其衍生物的合成 |
TW201010743A (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Pharmaceutical solid preparation |
EA021321B1 (ru) * | 2009-08-24 | 2015-05-29 | Х. Лундбекк А/С | Новые композиции 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина |
CN103371982A (zh) * | 2012-04-20 | 2013-10-30 | 王进京 | 盐酸帕罗西汀肠溶控释片新型处方组成及制备方法 |
JP2015522047A (ja) * | 2012-07-09 | 2015-08-03 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | 光保護パーソナルケア組成物 |
CN103550182B (zh) * | 2013-10-29 | 2015-04-08 | 吉林省东盟制药有限公司 | 一种肠溶缓释组合物 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8626936D0 (en) * | 1986-11-11 | 1986-12-10 | Ferrosan As | Treatment |
MC2025A1 (fr) * | 1988-04-20 | 1990-04-25 | Asta Pharma Ag | Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee |
IT1237904B (it) * | 1989-12-14 | 1993-06-18 | Ubaldo Conte | Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive |
JPH0436237A (ja) * | 1990-06-01 | 1992-02-06 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 抗腫瘍性複合製剤 |
DE69119217T2 (de) * | 1990-08-21 | 1996-10-31 | Theratech Inc | Zusammensetzungen zur kontrollierten freigabe |
JPH06502854A (ja) * | 1990-11-24 | 1994-03-31 | ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー | 老年痴呆、過食症、片頭痛または食欲不振の治療用のパロキセチンの使用 |
AU657973B2 (en) * | 1991-05-07 | 1995-03-30 | Dynagen, Inc. | A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
JPH05139964A (ja) * | 1991-11-14 | 1993-06-08 | Takada Seiyaku Kk | 塩酸メキシレチン腸溶性製剤 |
PT654263E (pt) * | 1993-11-23 | 2002-06-28 | Euro Celtique Sa | Metodo para a preparacao de uma composicao de libertyacao prolongada |
IT1274241B (it) * | 1993-12-03 | 1997-07-15 | Smithkline Beecham Farma | Complessi agente terapeutico/matrice polimerica dotati di migliorate caratteristiche di sapore e composizioni farmaceutiche che li contengono |
CA2143070C (en) * | 1994-02-22 | 2001-12-18 | Pankaj Modi | Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation |
GB9422154D0 (en) * | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
EP0818990A1 (en) * | 1995-04-03 | 1998-01-21 | Abbott Laboratories | Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release |
-
1995
- 1995-07-20 GB GBGB9514842.5A patent/GB9514842D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-17 DZ DZ960118A patent/DZ2074A1/fr active
- 1996-07-18 AR ARP960103639A patent/AR003463A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-18 MA MA24317A patent/MA23942A1/fr unknown
- 1996-07-18 EG EG68296A patent/EG23934A/xx active
- 1996-07-18 MY MYPI96002956A patent/MY141373A/en unknown
- 1996-07-19 TW TW085108758A patent/TW464513B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 CN CN96196819A patent/CN1117567C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 EA EA200100022A patent/EA003508B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 DE DE69630603T patent/DE69630603T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 AU AU66591/96A patent/AU6659196A/en not_active Abandoned
- 1996-07-19 AT AT96926388T patent/ATE253361T1/de active
- 1996-07-19 WO PCT/EP1996/003252 patent/WO1997003670A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-19 EA EA199800140A patent/EA003775B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 NZ NZ315006A patent/NZ315006A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 TR TR1998/00077T patent/TR199800077T1/xx unknown
- 1996-07-19 KR KR10-1998-0700380A patent/KR100468351B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 UA UA98010283A patent/UA68328C2/uk unknown
- 1996-07-19 RO RO98-00082A patent/RO119119B1/ro unknown
- 1996-07-19 JP JP50632597A patent/JP3922392B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 EP EP03078259A patent/EP1382337A1/en not_active Withdrawn
- 1996-07-19 PT PT96926388T patent/PT839039E/pt unknown
- 1996-07-19 HU HU9900299A patent/HU228853B1/hu unknown
- 1996-07-19 SK SK53-98A patent/SK284117B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 CA CA002227298A patent/CA2227298C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 CA CA002445678A patent/CA2445678C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 DK DK96926388T patent/DK0839039T4/da active
- 1996-07-19 SI SI9630661T patent/SI0839039T2/sl unknown
- 1996-07-19 ZA ZA9606148A patent/ZA966148B/xx unknown
- 1996-07-19 PL PL96324553A patent/PL184987B1/pl unknown
- 1996-07-19 BR BR9609857A patent/BR9609857A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-19 PE PE1996000548A patent/PE16098A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 MX MX9800571A patent/MX9800571A/es active IP Right Grant
- 1996-07-19 AP APAP/P/1998/001177A patent/AP1052A/en active
- 1996-07-19 CN CNB031490468A patent/CN1282456C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 CZ CZ1998183A patent/CZ294110B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 UY UY24288A patent/UY24288A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 IL IL12294096A patent/IL122940A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 ES ES96926388T patent/ES2208757T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 EP EP96926388A patent/EP0839039B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-10 UY UY24436A patent/UY24436A1/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-19 NO NO19980240A patent/NO315637B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-01-20 OA OA9800005A patent/OA10652A/en unknown
- 1998-02-17 BG BG102259A patent/BG64076B1/bg unknown
- 1998-11-06 HK HK98111807A patent/HK1010494A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-13 UY UY26242A patent/UY26242A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-15 CY CY0400019A patent/CY2408B1/xx unknown
-
2006
- 2006-04-27 JP JP2006123731A patent/JP2006265258A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ18398A3 (cs) | Prostředky obsahující paroxetin s kontrolovaným uvolňováním, způsob jejich přípravy a použití | |
US7229640B2 (en) | Paroxetine controlled release compositions | |
JP4535613B2 (ja) | 経口モルヒネ多粒子状製剤 | |
US20040220250A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
CA2309542A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
US6300343B1 (en) | Method of treatment | |
AU748804B2 (en) | Paroxetine controlled release compositions | |
AU740749B2 (en) | Method of treatment | |
Dementia et al. | TOTAL 100.0 | |
SA96170336B1 (ar) | تراكيب مضبوطة الاطلاق controlled release |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160719 |