KR19990029076A - 파록세틴 서방성 조성물 - Google Patents

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Abstract

서방성 또는 방출 지연형 제제는 파록세틴과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 함유한다.

Description

파록세틴 서방성 조성물
본 발명은 파록세틴 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 신규한 제제 및 특정 질환의 치료 및(또는) 예방에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제4,007,196호는 일반적으로 파록세틴으로 공지된 화합물을 대표적으로 서술하고 있다. 이 화합물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)이며 현재 우울증의 예방 및(또는) 치료용 약제로서 세계적으로 시판되고 있다.
유일하게 시판되는 파록세틴 염산염의 제제인 이 제제는 연하 정제이다.
놀랍게도, 파록세틴을 함유하는 서방성 및 방출 지연형 제제가 연하 정제와 관련된 부작용을 감소시킨다는 것이 본 발명에 의해 예기치 않게 발견되었다.
따라서, 본 발명은 파록세틴 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 서방성 또는 방출 지연형 제제를 제공한다.
본 발명의 또다른 태양은 SSRI를 함유하는 서방성 또는 방출 지연형 제제를 제공한다. 파록세틴 이외의 SSRI의 예로는 플루옥세틴(미국 특허 제4,314,081호), 플루복사민(미국 특허 제4,085,225호), 및 세르트랄린(미국 특허 제4,536,518호)을 포함한다.
서방출은 투여 형태로부터의 활성 물질의 방출이 종래의 연하 정제 또는 캡슐과 같은 속방성 생성물로부터의 방출에 비하여 느린 속도에서 일어나도록 변형시키는 제제화 기술을 의미한다.
방출 지연은 투여 형태로부터의 활성 물질의 방출이 종래의 속방성 생성물로부터의 방출에 비하여 보다 늦게 일어나도록 변형시키는 제제화 기술을 의미한다. 또한, 방출 지연형 제제로부터 활성 물질의 이후의 방출은 상술한 바와 같이 조절될 수 있다.
파록세틴 및 기타 SSRI를 혼입시키는데 적합한 서방성 제제의 예가 문헌에 기재되어 있다 [참고 : Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No. 177. Ed. J.C. Johnson. Noyes Data Corporation 1980 ; Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2nd Edition. Eds. J.R. Robinson. V.H.L. Lee. Mercel Dekkes Inc. New York 1987].
파록세틴 및 기타 SSRI를 혼입시키는데 적합한 방출 지연형 제제의 예가 문헌에 기재되어 있다 [참고 : Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition, Mack Publishing Company 1980, Ed. A. Osol].
바람직하게는, 이러한 서방성 제제는 파록세틴과 같은 활성 물질의 방출이 주로 위와 소장을 통과하는 동안에 수행되도록 제제화되며, 방출 지연형 제제는 파록세틴과 같은 활성 물질의 방출이 위에서는 수행되지 않고 주로 소장을 통과하는 동안에 수행되도록 제제화되는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 이러한 제제는 활성 물질의 방출이 주로 섭취 후 1½ 내지 3 시간에 일어나도록 제제화된다.
소장이란 적절하게는 십이지장, 회장 또는 공장을 이른다.
본 발명의 제제로부터 가장 이익을 얻는 환자는 연하 정제를 사용하는 경구 투여시의 구역질로 인하여 고통받고 있다고 알려진 환자들이다.
바람직한 제제는 궁극적으로 장용 피복 정제 또는 캐플릿(caplet), 왁스 또는 중합체 피복 정제 또는 캐플릿 또는 시간-방출 매트릭스, 또는 이들의 조합물이다.
특히 바람직한 제제가 미국 특허 제5,102,666호에 서술되어 있다.
따라서, 본 발명의 특정 태양은 파록세틴과 같은 SSRI로 구성된 군으로부터 선택된 활성제의 존재 하에, (1) 각각 중합되지 않은 반복 단위 및 교차 결합제의 중량에 기준하여 (a) 약 80 % 이상이 1개 이상의 카르복실 관능기를 함유하는 다수의 반복 단위, 및 (b) 약 0.05 내지 약 1.5 %의 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르가 없는 교차 결합제를 함유하는 수-팽창성, 수불용성인 섬유상 교차 결합된 카르복시-관능성 중합체인 칼슘 폴리카르보필 성분, 및 (2) 물과의 상호 작용에 의해 형성된 반응 복합물을 포함하는 중합체성 서방성 조성물을 제공한다. 존재하는 칼슘 폴리카르보필의 양은 약 0.1 내지 약 99 중량%, 예를 들면 약 10 %이다. 존재하는 활성제의 양은 약 0.0001 내지 약 65 중량%, 예를 들면 약 5 내지 20 % 범위이다. 존재하는 물의 양은 약 5 내지 약 200 중량%, 예를 들면 약 5 내지 10 % 범위이다. 상호 작용은 약 3 내지 약 10 범위의 pH, 예를 들면 약 6 내지 7의 pH에서 수행된다. 칼슘 폴리카르보필은 원래 약 5 내지 약 25 %의 칼슘을 함유하는 칼슘 염의 형태로 존재한다.
또한, 특히 바람직한 제제가 미국 특허 제5,422,123호에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 특정 양태는 (a) 유효량의 활성 물질을 포함하고 규정된 기하학적 형상을 갖는 침적 코어 및 (b) 상기 침적 코어에 도포된 지지체-플랫폼(support-platform)을 포함하며, 상기 침적 코어는 적어도 상기 활성 물질과, (1) 팽창성 중합체 물질 : 겔화 중합체 물질의 비율이 1:9 내지 9:1 범위인, 물 또는 수성 액체와 접촉될 때 팽창하는 중합체 물질 및 겔화 중합체 물질 및 (2) 팽창 특성 및 겔화 특성 모두를 갖는 단일 중합체 물질로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질을 함유하며, 지지체-플랫폼은 상기 침적 코어의 표면을 부분적으로 가려 침적 코어의 수화 작용에 따른 변화를 수용하여 수성 액체 중에 서서히 용해되고(되거나) 서서히 겔화되도록 상기 침적 코어에 도포된 탄성 지지체인, 파록세틴과 같은 SSRI인 활성 물질의 서방출을 위한 시스템을 제공한다. 지지체-플랫폼은 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 중합체, 글리세라이드와 같은 가소제, 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 락토오스 및 실리카와 같은 친수성제, 및(또는) 스테아르산 마그네슘 및 글리세라이드와 같은 소수성제를 포함할 수 있다. 일반적으로 중합체(들)는 지지체-플랫폼의 30 내지 90 중량%, 예를 들면 약 35 내지 40 %를 구성한다. 가소제는 지지체-플랫폼의 2 중량% 이상, 예를 들면 약 15 내지 20 %를 구성한다. 일반적으로, 결합제(들), 친수성제(들) 및 소수성제(들) 모두는 함께 지지체-플랫폼의 약 50 중량%, 예를 들면 약 40 내지 50 %를 구성한다.
본 발명에 사용되는 파록세틴은 유리 염기 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태가 적합하다. 바람직하게는, 파록세틴은 염산염 반수화물 형태가 적합하다.
파록세틴 염산염 반수화물은 미국 특허 제4,721,723호에 일반적으로 약술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
서방성 또는 방출 지연형 제제 형태 중의 파록세틴을 하기의 질환들을 치료 및 예방하는데 사용할 수 있다 : 알콜 중독, 불안증, 우울증, 비만성 강박성 장애, 공포증, 만성 통증, 비만, 노인성 치매, 편두통, 다식증, 식욕 감퇴, 사교 공포증, 월경전 증후군(PMS), 사춘기 우울증, 발모광(Trichotillomania), 정서 이상, 및 물질 남용.
이러한 질환들은 이후 본 명세서에서 "질병"으로 언급한다.
본 발명은 파록세틴 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 유효량 및(또는) 예방량의 서방성 또는 방출 지연형 제제를 이들을 필요로 하는 환자들에게 투여함으로써 질병을 치료 및(또는) 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 질병을 치료 및(또는) 예방하기 위한 의약의 제조시의 파록세틴 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 서방성 또는 방출 지연형 제제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 파록세틴 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 서방성 또는 방출 지연형 제제를 포함하는, 질병의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
하기 실시예가 본 발명을 설명한다.
<실시예 1>
(친수성 매트릭스)
과립 내 % (중량/중량)
파록세틴 염산염 11.45
메토셀 E5(Methocel E5) 1.25
락토오스 12.3
과립 외
메토셀 K100LV 30.0
락토오스 44.0
스테아르산 마그네슘 1.0
총계 100.0
<실시예 2>
(친수성 매트릭스)
과립 내 % (중량/중량)
파록세틴 염산염 11.45
메토셀 E5 1.25
락토오스 12.3
과립 외
메토셀 K100LV 27.5
메토셀 K4M 7.5
락토오스 39.0
스테아르산 마그네슘 1.0
총계 100.0
<실시예 3>
(속방성 코어 상의 pH 감수성 코트)
정제 코어 % (중량/중량)
파록세틴 염산염 11.45
락토오스 64.05
미세결정질 셀룰로오스 20.0
나트륨 전분 글리콜레이트 4.0
스테아르산 마그네슘 0.5
총계 100.0
정제 코팅 (정제 코어 중량의 대략 6 내지 10%를 도포함) % (중량/중량)
히드로프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 90.0
트리아세틴 10.0
<실시예 4>
(속방성 코어 상의 pH 감수성 코트)
실시예 3에서와 동일한 정제 코어
정제 코팅 (정제 코어 중량의 대략 6 내지 10%를 도포함) % (중량/중량)
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 90.0
디에틸 프탈레이트 10.0
<실시예 5>
(속방성 코어 상의 서방성 코팅)
실시예 3에서와 동일한 정제 코어
정제 코팅 (정제 코어 중량의 대략 5 내지 12%를 도포함) % (중량/중량)
유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100) 86.0
디부틸 프탈레이트 10.0
탈크(Talc) 4.0
FD & C 옐로우 6번 0.01
<실시예 6>
(서방성 코어 상의 pH 감수성 코트)
실시예 3에서와 동일한 정제 코어
실시예 3에서와 동일한 정제 코팅
<실시예 7>
(캡슐화된 서방성 코팅된 비드)
펠렛 % (중량/중량) (개략)
논 파레일 시드(Non Pareil Seed) 30
파록세틴 염산염 40
젤라틴 8
락토오스 20
탈크 2
코팅 % (중량/중량)
글리세릴모노스테아르산염 36.6
글리세릴디스테아르산염 53.4
화이트 왁스 10.0
<실시예 8>
(서방성 이중층 정제)
활성 층
성분 ㎎/정제 기능
파록세틴 염산염 22.89 활성
메토셀 K4M 15.00 히드로겔 중합체
락토오스 일수화물 62.0 친수성제
폴리비닐피롤리돈 3.0 결합제
스테아르산 마그네슘 1.0 소수성제
실로이드 244(Syloid 244) 1.0 친수성제
지지체-플랫폼
성분 ㎎/정제 기능
콤프리톨 888(Compritol 888) 15.04 가소제
락토오스 일수화물 29.32 친수성제
폴리비닐피롤리돈 4.0 결합제
스테아르산 마그네슘 1.52 소수성제
메토셀 E5 29.32 히드로겔 중합체
산화 아연 0.08 착색제
총 정제 중량 184.89 ㎎
* 유리 염기로서 파록세틴 20㎎과 등량
각 층에 대한 분말 블렌드를 고 전단 혼합기/과립기에서 습식 과립화하고 유동상 건조기 내에서 건조시켰다. 이중층 정제를 마네스티(Manesty) 삼중층 프레스 상에서 압착하였다.
<실시예 9>
(장용 피복된 칼슘 폴리카르보필 제제)
코어
성분 ㎎/정제 기능
파록세틴 염산염 22.89*활성
칼슘 폴리카르보필 20.00 매트릭스
무수 락토오스 146.11 친수성제/희석제
폴리비닐피롤리돈 10.0 결합제
스테아르산 마그네슘 1.0 소수성제/윤활제
물**0.024 과립화액
장용 코트
성분 ㎎/정제 기능
유드라짓 22.19*중합체
탈크 1.53 윤활제
트리에틸 시트르산염 1.00 가소제
물**24.6 희석제
필름 코트
오파드리 핑크(Opadry pink) 10.5 필름 코트
물**94.5 희석제
광택 코트
오파드리 클리어(Opadry clear) 0.750 필름 코트
물**29.3 희석제
* 유리 염기로서 파록세틴 20㎎과 등량
** 공정 중에 제거됨
코어 성분들을 고 전단 혼합기/과립기에서 과립화하고 유동상 건조기 내에서 건조시켰다. 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 저 전단 혼합기에서 가공하였다. 계속하여, 그 혼합물을 B 유형 회전식 정제 프레스 상에서 압착하였다. 악셀라 코타(Accela cota)를 사용하여 코팅을 수행하였다.
<실시예 10>
(서방성 이중층 정제)
활성 층
성분 ㎎/정제 기능
파록세틴 염산염 22.89*활성
메토셀 K4M 20.00 히드로겔 중합체
락토오스 일수화물 60.0 친수성제
폴리비닐피롤리돈 5.0 결합제
스테아르산 마그네슘 1.0 소수성제
실로이드 244 1.0 친수성제
지지체-플랫폼
성분 ㎎/정제 기능
콤프리톨 888 14.72*가소제
락토오스 일수화물 30.60 친수성제
폴리비닐피롤리돈 2.80 결합제
스테아르산 마그네슘 0.80 소수성제
메토셀 E5 30.60 히드로겔 중합체
실로이드 244 0.40 친수성제
산화 아연 0.08 착색제
총 정제 중량 189.89 ㎎
* 유리 염기로서 파록세틴 20 ㎎과 등량
방법은 실시예 8에 서술된 바와 동일하였다.
<실시예 11>
(서방성 이중층 정제)
활성 층
성분 ㎎/정제 기능
파록세틴 염산염 22.89*활성
메토셀 K4M 15.00 히드로겔 중합체
락토오스 일수화물 63.31 친수성제
폴리비닐피롤리돈 2.0 결합제
스테아르산 마그네슘 1.0 소수성제
실로이드 244 0.40 친수성제
지지체-플랫폼 - 실시예 10에서와 동일
총 정제 중량 184.60 ㎎
* 유리 염기로서 파록세틴 20 ㎎과 등량
방법은 실시예 8에 서술된 바와 동일하였다.
<실시예 12>
(장용 피복 서방성 이중층 정제)
활성 층
성분 ㎎/정제 기능
파록세틴 염산염 28.61*활성
메토셀 K4M 18.75 히드로겔 중합체
락토오스 일수화물 79.14 친수성제
폴리비닐피롤리돈 2.50 결합제
스테아르산 마그네슘 1.25 소수성제
실로이드 244 0.50 친수성제
지지체-플랫폼
성분 ㎎/정제 기능
콤프리톨 888 15.04 가소제
락토오스 일수화물 30.50 친수성제
폴리비닐피롤리돈 4.00 결합제
스테아르산 마그네슘 0.80 소수성제
메토셀 E5 29.32 히드로겔 중합체
실로이드 244 0.32 친수성제
산화 아연 0.02 착색제
장용 코팅
성분 ㎎/정제 기능
유드라짓 13.27 중합체
탈크 3.31 윤활제
트리에틸 시트르산염 1.33 가소제
물**36.25 희석제
총 정제 중량 228.66 ㎎
* 유리 염기로서 파록세틴 25 ㎎과 등량
** 가공 중에 제거됨
방법은 실시예 9에 서술된 바와 동일하였다.
<실시예 13>
위장 관 내성 연구
연구 계획법이 하기에 약술된다 :
대상 : 정상의 건강한 지원자
모형 : 더블 블라인드, 위약 대조 처리된 유사 집단
처리 : (a) 위약, (b) 속방성 파록세틴, (c) 실시예 8의 제제, (d) 장용 피복된 실시예 8의 제제
투여 : 3일 동안 1일 1회 30 ㎎
대상자의 수 : 452 명 (평가) (무작위 488 명, 평가 485 명)
구역질 및 구토와 설사의 발병률, 통증 및 지속 시간을 비교하기 위하여 연구를 수행하였다 (이론적으로 서방성 제제가 파록세틴의 흡수를 지연시킨다면, 파록세틴은 위장관 계에 대하여 친활성적이라고 알려져 있으므로, 발병률이 증가될 수 있다).
매일 아침 투여 시간에 및 최종 투여 후 다시 24 시간 후에 불쾌한 체험(AE)의 정도를 평가하였다. 조사자 및 대상자들에게 6 개의 중심을 모두 지나 가능한 한 많이 표준화하기 위하여 AE의 정도를 어떻게 분류하는가를 상세화한 일지 카드를 제공하였다.
485 명의 평가 대상자 중에서 18 명(3.7 %)이 중단하였으며, 이중 17명은 불쾌한 증상으로 중단하였다. 투여를 중단한 날에 구역질/구토를 한 대상자들은 (c) 및 (d)에 비하여 (b)에 대하여 더 일반적이었다.
구역질/구토 및 설사의 발병률이 하기 표 1에 나타나 있다 :
(b) (c) (d) 위약
구역질의 발병률 59 % 49 % 39 % 13 %
설사의 발병률 15 % 21 % 20 % 7 %
구역질의 발병률은 이러한 투여량으로 3일 동안 투여한 지원자에 대하여 각기 대략 25 % 및 5 %인 기대치와 비교하였을 때 (b)와 위약 모두에 있어서 증가하였다. 전체적인 구역질의 발병률은 (b)에 비하여 (c) 및 (d)의 경우에 더 낮았다. 또한 구역질의 정도는 하기 표 2에 나타내진 바와 같이 감소하였다.
구역질 정도 (b) (c) (d) 위약
없음 50 (41 %) 63 (52 %) 74 (61 %) 104 (87 %)
경미 45 (37 %) 40 (33 %) 30 (25 %) 16 (13 %)
보통 21 (17 %) 17 (14 %) 15 (12 %) 0 (0 %)
심각 6 (5 %) 1 (1 %) 3 (2 %) 0 (0 %)
설사의 정도가 하기 표 3에 보고되어 있다 :
설사 정도 (b) (c) (d) 위약
없음 104 (85 %) 95 (79 %) 97 (80 %) 112 (93 %)
경미 16 (13 %) 16 (13 %) 16 (13 %) 8 (7 %)
보통 1 (1 %) 8 (7 %) 9 (7 %) 0 (0 %)
심각 1 (1 %) 2 (2 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
결론적으로, (c)는 (b)와 비교하였을 때, 구역질의 발병률 및 불쾌한 증상으로 인한 탈락자의 비율을 감소시키는 경향이 있는 것으로 생각되지만, 결과의 분석은 통계적으로 유의적인 중심 근처 처리 차이에 의하여 복잡하게 되었다. (d)는 탈락자 비율의 반감 및 구역질 발병률의 20 % 감소(비례적으로는 33 %의 감소)를 나타낸다. 또한, (c) 및 (d)에 대하여 구역질을 나타낸 개체들의 구역질 정도가 감소한다. (b)와 비교하여, (c) 및 (d)에 있어서, 설사 발병률이 증가하지만, 이것은 보통의 설사를 나타내는 개체 수의 증가로 제한되며, 심각한 설사를 하는 개체 수의 증가는 없다.

Claims (8)

  1. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 함유하는 서방성 또는 방출 지연형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 SSRI가 파록세틴 또는 이의 제약상 허용되는 염인 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 장용 피복 정제 또는 캐플릿, 왁스 또는 중합체 피복 정제 또는 캐플릿 또는 시간-방출 매트릭스, 또는 이들의 조합을 포함하는 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, SSRI로 구성된 군으로부터 선택된 활성제의 존재 하에, (1) 각각 중합되지 않은 반복 단위 및 교차 결합제의 중량에 기준하여 (a) 약 80 % 이상이 1개 이상의 카르복실 관능기를 함유하는 다수의 반복 단위, 및 (b) 약 0.05 내지 약 1.5 %의 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르가 없는 교차 결합제를 함유하는 수-팽창성, 수불용성인 섬유상 교차 결합된 카르복시-관능성 중합체인 칼슘 폴리카르보필 성분, 및 (2) 물과의 상호 작용에 의해 형성된 반응 복합물을 포함하는 중합체성 서방성 조성물인 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 유효량의 활성 물질을 포함하고 규정된 기하학적 형상을 갖는 침적 코어 및 (b) 상기 침적 코어에 도포된 지지체-플랫폼을 포함하며, 상기 침적 코어는 적어도 상기 활성 물질과, (1) 팽창성 중합체 물질 : 겔화 중합체 물질의 비율이 1:9 내지 9:1 범위인, 물 또는 수성 액체와 접촉될 때 팽창하는 중합체 물질 및 겔화 중합체 물질 및 (2) 팽창 특성 및 겔화 특성 모두를 갖는 단일 중합체 물질로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질을 함유하며, 상기 지지체-플랫폼은 상기 침적 코어의 표면을 부분적으로 가려 침적 코어의 수화 작용에 따른 변화를 수용하여 수성 액체 중에 서서히 용해되고(되거나) 서서히 겔화되도록 상기 침적 코어에 도포된 탄성 지지체인, SSRI인 활성 물질의 서방출을 위한 시스템인 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 서방성 또는 방출 지연형 제제를 유효량 및(또는) 예방량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 질병을 치료 및(또는) 예방하는 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 서방성 또는 방출 지연형 제제의 질병의 치료 및(또는) 예방을 위한 의약의 제조에서의 용도.
  8. 성분들을 요구되는 비율로 배합하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 제제의 제조 방법.
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