RO118016B1 - Proteina de fuziune - Google Patents

Proteina de fuziune Download PDF

Info

Publication number
RO118016B1
RO118016B1 RO96-01594A RO9601594A RO118016B1 RO 118016 B1 RO118016 B1 RO 118016B1 RO 9601594 A RO9601594 A RO 9601594A RO 118016 B1 RO118016 B1 RO 118016B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
xaa
asn
pro
lion
arg
Prior art date
Application number
RO96-01594A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher S Bauer
Mark Allen Abrams
Sarah Ruth Braford-Goldberg
Maire Helena Caparon
Alan Michael Easton
Barbara Kure Klein
Kearn John Patrick Mc
Peter O Olins
Kumnan Paik
Thomas John Warren
Original Assignee
Gd Searle & Co Chicago
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gd Searle & Co Chicago filed Critical Gd Searle & Co Chicago
Publication of RO118016B1 publication Critical patent/RO118016B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C07K14/5403—IL-3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Inventia se refera la o proteina de fuziune, care cuprinde mutante sau variante ale interleukinei-3 umane (hIL-3) fuzionate la un al doilea factor stimulator de colonie (CSF), incluzând citokina, limfokina, interleukina, factor de crestere hematopoietic, sau varianta IL-3 cu sau fara un linker, care se administreaza sub forma unei compozitii farmaceutice pentru cresterea producerii celulei hematopoietice la un mamifer.

Description

Invenția se referă la o proteină de fuziune, compusă din mutante sau variante ale interleukinei-3 umane (hlL-3), fuzionată la un al doilea factor stimulator de colonie (CSF), incluzând citokină, limfoxină, interleukină, factor de creștere hematopoietic, sau variantă IL-3 cu sau fără un linker, utilizate în obținerea unei compoziții farmaceutice, care se administrează pentru creșterea producerii celulei hematopoietice, la un mamifer.
Sunt cunoscute din WO 91/02754 și WO 92/04455 proteine de fuziune, dar nu prezintă nici o mutație specifică. în WO 91/02754, se descrie o proteină de fuziune, compusă din GM-CSF și IL-3, care are activitate biologică, crescută comparativ cu GM-CSF sau cu a IL-3, singură. De asemenea, sunt descrise IL-3 neglicozilată și analogii de proteină GMCSF, drept componenți ai fuziunii. în WO 92/04455, se descriu proteine de fuziune compuse din IL-3 fuzionate la o limfokină selectată din grupul constând din IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, EPO și G-CSF.
Este, de asemenea, cunoscut faptul că factorii de stimulare a coloniei (CSF-uri), care stimulează diferențierea și/sau proliferarea celulelor măduvei osoase, generează un mare interes, datorită potențialului lor terapeutic pentru refacerea nivelurilor scăzute ale celulelor hematopoietice, derivate din celula stern. CSF-uri au fost identificate atât în sisteme umane, cât și murine și s-au separat conform activităților lor. De exemplu, CSF-granulocitar (G-CSF) și CSF-macrofagic (M-CSF) stimulează formarea in vitro a coloniilor de granulocite neutrofile și respectiv, de macrofage, în timp ce GM-CSF și interleukina-3 (IL-3) au activități mai largi și stimulează formarea atât a coloniilor de macrofage granulocite neutrofile, cât și a granulocitelor eozinofile. De asemenea, IL-3 stimulează formarea coloniilor de mastocite, megacariocite și a coloniilor eritroide pure sau amestecate.
Datorită capacității sale de a stimula proliferarea a numeroase tipuri de celule diferite și de a susține creșterea și proliferarea celulelor progenitoare, IL-3 are potențial pentru utilizare terapeutică în refacerea celulelor hematopoietice, la cantități normale, în acele situații în care numărul celulelor s-a redus, datorită bolilor sau tratamentelor terapeutice, ca iradierea și/sau chemoterapia.
Interleukina-3 (IL-3) este un factor de creștere hematopoietic, care are proprietatea de a fi capabil să inițieze supraviețuirea, creșterea și diferențierea celulelor hematopoietice. Printre proprietățile biologice ale IL-3 sunt (a) capacitatea de a susține creșterea și diferențierea celulelor progenitoare, din care se formează toate sau efectiv toate liniile de celule sanguine, (b) de a interacționa cu celulele stern timpurii multipotențiale; (c) de a susține creșterea celulelor precursoare pluripotente, (d) de a stimula proliferarea celulelor leucemiei mielogene, cronice (CML), (e) de a stimula proliferarea celulelor mastocite, eozinofilelor și bazofilelor, (f) de a stimula sinteza DNA-ului de către celulele leucemiei mielogene acute (AML), (g) de a iniția celulele pentru producerea de leucotriene și histamine, (h) de a induce chemotaxia leucocitelor, și (i) de a induce moleculele de la suprafața celulei necesare pentru atașarea leucocitului.
Interleukina-3 umană matură (hlL)-3) constă din 133 aminoacizi. Ea are o punte disulfurică și 2 situsuri potențiale de glicozilare (Yang. și colab., Cell 47:3 (1986)).
IL-3 murină (mlL-3) a fost identificată, inițial, de către Ihle și colab., J.lmmunol 126:2184(1981), ca un factor care induce expresia unei enzime 20-hidroxisteroid dehidrogenază asociată celulei T. Factorul s-a purificat până la omogenitate și s-a dovedit că reglează creșterea și diferențierea a numeroase subclase de celule progenitoare timpurii hematopoietice și limfoide.
în 1984, s-au izolat clone cDNA care codifică IL-3 murină (Fung.și colab., Natura, 307:233(1984) și Yokota, și colab., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:1070 (1984). Secvența ADN murină a codificat o polipeptidă de 166 aminoacizi, incluzând o peptidă semnal de inițiere.
RO 118016 Β1
Secvența IL-3 de gibon s-a obținut, folosind o bancă de expresie cDNA de gibon, 50 secvență care, ulterior, s-a folosit ca sondă împotriva unei bănci genomice umane, pentru obținerea secvenței IL-3 umane.
Omologii DNA-ului genomic de gibon și uman ai secvenței IL-3 murine s-a descris de către Yang și colab., în Cell 47:3 (1986). Secvența umană raportată de către Yang și colab., a inclus un rest serină, la poziția 8 a secvenței de proteină matură. După această 55 descoperire, alții au raportat izolarea cDNA-urilor Pro8 hlL-3, care au prolină la poziția 8 a secvenței proteinei. Astfel, se pare că pot exista 2 forme alelice ale hlL-3.
Dorssers și colab., în Gene 55:115(1987), au găsit o clonă dintr-o bancă cDNA umană, care a hibridizat cu mlL-3. Această hibridizare a fost urmarea gradului înalt de omologie dintre regiunile necodificatoare 3' ale mlL-3 și hlL-3. Acest cDNA a codificat pentru 60 o secvență hlL-3 (Pro8).
Brevetele US 4877729 și US 4959454 descriu cDNA-uri IL-3 umane și IL-3 de gibon și secvențele proteinei pe care le codifică. hlL-3 descris are, mai degrabă, serină decât prolină la poziția 8 în secvența proteinei.
Clark-Lewis, și colab., Science 231:134(1986) au realizat o analiză funcțională a ana- 65 logilor IL-3 murinici sintetizați cu un sintetizator peptidic automat. Autorii au ajuns la concluzia că, pentru o activitate totală, a fost necesară structura terțiară stabilă a moleculei complete. Un studiu asupra rolului punților disulfurice a arătat că înlocuirea tuturor celor 4 Cys cu Ala dau o moleculă cu 1/500 din activitatea moleculei native. înlocuirea a două din cele resturi Cys prin Ala (Cys79, Cys140 - Ala79, Ala140) a condus la o activitate crescută. Autorii 70 au ajuns la concluzia că în IL-3 murină este necesară o singură punte disulfurică între cisteinele 17 și 80 pentru a da activitate biologică, ce aproximează nivelurile fiziologice și că această structură, probabil, stabilizează structura terțiară a proteinei pentru a da o conformație care este optimă pentru funcție (Clark-Lewis, și colab., în Proc.Natl.Acad.Sci. USA 85:7897(1988). 75
Publicația internațională WO 88/00598 descrie IL-3, asemănătoare celei de gibon și asemănătoare celei umane. hlL-3 conține o înlocuire, și anume, Ser8 - Pro8. S-au făcut sugestii pentru înlocuirea Cys prin Ser, prin aceasta rupând puntea disulfurică și pentru înlocuirea unuia sau a mai multor aminoacizi la siturile de glicozilare.
EP-A-0275598 (WO 88/04691) ilustrează că Ala1 poate fi deletat, păstrându-se în 80 același timp activitatea biologică. Sunt date câteva secvențe hlL-3 mutante, de exemplu, două mutante duble, Ala1 - Asp1, Trp13 - Arg13 (pGB/IL-302) și Ala1 - Asp1, Met3 - Thr3 (pGB/IL-304) și o mutantă triplă Ala1 - Asp1, Leu9 - Pro9, Trp13 - Arg13 (pgB/IL-303).
WO 88/05469 descrie cum se pot obține mutante de deglicozilare și sugerează mutantele Arg54Arg55 și Arg108Arg109Lys110 pentru a evita proteoliza la expresie în 85 Saccharomyces cerevisiae, prin proteaza KEX2. Nu este descrisă nici o proteină mutantă, în acest context, glicozilarea și activitatea proteazei KEX2 sunt importante numai la expresie în drojdie.
WO 88/06161 menționează diverse mutante care, teoretic, pot fi neutre conformațional și antigenic. Mutațiile obținute, în prezent, sunt numai Met2 - lle2 și lle131 - Leu131. Nu 90 se descrie dacă, pentru aceste două mutații, s-au obținut neutralitățile avute în vedere.
WO 91/00350 descrie proteine analoage hlL-3 neglicozilate de exemplu, hlL3(Pro8Asp15Asp70), MefrhulL-3 (Pro8Asp15Asf70); Thi4 rhulL-3 (Prcf Asp15As|i0) și Thf rhuIL3 (Pro8Asp15Asp70). Se afirmă că aceste compoziții de proteină nu prezintă anumite efecte secundare adverse, asociate cu hlL-3 nativă, cum ar fi urticaria rezultată din infiltrarea 95 celulelor mastocite și limfocitelor în derm. Analogul proteinelor hlL-3 descris poate avea capătul N-terminal la Met3, Thr4, sau Thr6.
RO 118016 Β1
WO 90/12874 descrie variante ale IL-3, care au cisteină adăugată (CAV-uri), care au cel puțin un rest Cys substituit pentru un rest aminoacid întâlnit, în mod natural.
Brevetul US 4810643 descrie secvența DNA care codifică G-CSF uman.
J
Problema pe care o rezolvă invenția este o proteină de fuziune, care conține o variantă IL-3 multisubstituită, administrată unui mamifer, pentru creșterea producerii celulei hematopoietice.
Proteina de fuziune, conform invenției, are structura corespunzătoare formulei (I): X-(L)e-Y (I) în care X este R1 sau R2, Y este sau R2, L este un linker capabil să se lege la radicalii X și Y, a este 0 sau 1 iar R, este o polipeptidă mutantă de interleukină-3 umană, având un profil de activitate îmbunătățită cu formula
Ala Pro Met Thr Gin ThrThrSerLeu Lys Thr Ser Trp Val Asn
1015
Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
2530
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
4045
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
5560
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
7080
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
9095
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
100 105110
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
115 120125
Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala lle Phe
130135
Secvența nr.: 1 în care:
Xaa la poziția 17 este Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin sau Arg;
Xaa la poziția 18 este Asn, His, Leu, lle, Phe, Arg sau Gin;
Xaa la poziția 19 este Met, Phe, lle, Arg, Gly, Ala sau Cys;
Xaa la poziția 20 este lle, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro sau Ala;
Xaa la poziția 21 este Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin,
Asn, Thr, Ser sau Val;
Xaa la poziția 22 este Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn,
Gin, Leu, Val sau Gly;
Xaa la poziția 23 este lle, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe,
Leu, Ser sau Arg;
Xaa la poziția 24 este lle, Gly, Val, Arg, Ser, Phe sau Leu;
Xaa la poziția 25 este Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro sau Ala;
Xaa la poziția 26 este His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala sau Trp;
Xaa la poziția 27 este Leu, Gly, Arg, Thr, Ser sau Ala;
Xaa la poziția 28 este Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val sau Trp;
Xaa la poziția 29 este Gin, Asn, Leu, Pro, Arg sau Val;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 30 este Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu sau Lys;
Xaa la poziția 31 este Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu sau Gin;
Xaa la poziția 32 este Val, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala sau Glu;
Xaa la poziția 33 este Pro, Leu, Gin, Ala, Thr sau Glu;
Xaa la poziția 34 este Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, 150
Arg, Ala, Phe, lle sau Met;
Xaa la poziția 35 este Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin sau Val;
Xaa la poziția 36 este Asp, Leu sau Val;
Xaa la poziția 37 este Phe, Ser, Pro, Trp sau lle;
Xaa la poziția 38 este Asn sau Ala; 155
Xaa la poziția 40 este Leu, Trp sau Arg;
Xaa la poziția 41 este Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met sau Pro;
Xaa la poziția 42 este Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu
Val, Glu, Phe, Tyr, lle, Met sau Ala;
Xaa la poziția 43 este Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly sau Ser; 160
Xaa la poziția 44 este Asp, Ser, Leu, arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 45 este Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys,
Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, lle, Glu sau His
Xaa la poziția 46 este Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, lle, Val sau
Gly; 165
Xaa la poziția 47 este lle, Gly, Val, Ser, Arg, Pro sau His;
Xaa la poziția 48 este Leu, Ser, Cys, Arg, lle, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val sau Asn;
Xaa la poziția 49 este Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His sau Asp;
Xaa la poziția 50 este Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, lle, Val, His, Phe, Met sau
Gin; 170
Xaa la poziția 51 este Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr sau His;
Xaa la poziția 52 este Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser sau Thr;
Xaa la poziția 53 este Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser, sau Met;
Xaa la poziția 54 este Arg, Asp, lle, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala sau Leu;
Xaa la poziția 55 este Arg, Thr, Val, Ser, Leu sau Gly; 175
Xaa la poziția 56 este Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val sau Lys;
Xaa la poziția 57 este Asn sau Gly;
Xaa la poziția 58 este Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val sau Cys;
Xaa la poziția 59 este Glu, Tyr, His, Leu, Pro sau Arg;180
Xaa la poziția 60 este Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn sau Thr;
Xaa la poziția 61 este Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg su Ser;
Xaa la poziția 62 este Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp sau lle;
Xaa la poziția 63 este Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro sauVal;
Xaa la poziția 64 este Ala, Asn, Pro, Ser sau Lys;185
Xaa la poziția 65 este Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe sau Ser;
Xaa la poziția 66 este Lys, lle, Arg, Val, Asn, Glu sau Ser;
Xaa la poziția 67 este Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, lle, Pro, sau His
Xaa la poziția 68 este Leu, Val, Trp, Ser, lle, Phe, Thr sau His; 190
Xaa la poziția 69 este Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly, sau Leu;
Xaa la poziția 70 este Asn, Leu, Val, Trp, Pro sau Ala;
Xaa la poziția 71 este Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp sau Asn;
Xaa la poziția 72 este Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg sau Asp;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 73 este Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr sau Arg;
Xaa la poziția 74 este lle, Met, Thr, Pro, Arg, Gly sau Ala;
Xaa la poziția 75 este Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin sau Leu;
Xaa la poziția 76 este Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly, sau Asp;
Xaa la poziția 77 este lle, Ser, Arg, Thr sau Leu;
Xaa la poziția 78 este Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly sau Arg;
Xaa la poziția 79 este Lys, Thr, Asn, Met, Arg, lle, Gly sau Asp;
Xaa la poziția 80 este Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 81 este Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val sau Lys;
Xaa la poziția 82 este Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, lle, Met sau Val;
Xaa la poziția 83 este Pro, Ala, Thr, Trp, Arg sau Met;
Xaa la poziția 84 este Cys, Glu, Gly, Arg, Met sau Val;
Xaa la poziția 85 este Leu, Asn, Val sau Gin;
Xaa la poziția 86 este Pro, Cys, Arg, Ala sau Lys;
Xaa la poziția 87 este Leu, Ser, Trp sau Gly;
Xaa la poziția 88 este Ala, Lys, Arg, Val sau Trp;
Xaa la poziția 89 este Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn, sau Ser;
Xaa la poziția 90 este Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, lle sau Met;
Xaa la poziția 91 este Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp sau His;
Xaa la poziția 92 este Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, lle sau Leu;
Xaa la poziția 93 este Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu sau Arg;
Xaa la poziția 94 este Arg, lle, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 95 este His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, lle sau Tyr;
Xaa la poziția 96 este Pro, Lys, Tyr, Gly, lle sau Thr;
Xaa la poziția 97 este lle, Val, Lys, Ala sau Asn;
Xaa la poziția 98 este His, lle, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr sau Pro;
Xaa la poziția 99 este lle, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe sau His;
Xaa la poziția 100 este Lys, Tyr, Leu, His, Arg, lle, Ser, Gin, sau Pro;
Xaa la poziția 101 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, lle, Leu sau Gin;
Xaa la poziția 102 este Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr sau Pro;
Xaa la poziția 103 este Asp sau Ser;
Xaa la poziția 104 este Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Phe sau Gly;
Xaa la poziția 105 este Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, lle, Asp sau His;
Xaa la poziția 106 este Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, lle, Gly sau Pro;
Xaa la poziția 108 este Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, lle, Gin, His, Ser, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 109 este Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser sau Gly;
Xaa la poziția 110 este Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His, Glu, Ser, Ala sau Trp;
Xaa la poziția 111 este Leu, lle, Arg, Asp sau Met;
Xaa la poziția 112 este Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser sau Phe;
Xaa la poziția 113 este Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, lle, Val sau Asn;
Xaa la poziția 114 este Tyr, Cys, Gis, Ser, Trp, Arg sau Leu;
Xaa la poziția 115 este Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp sau Met;
Xaa la poziția 116 este Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala,
Tyr, Phe, Gin, sau lle;
Xaa la poziția 117 este Thr, Ser, Asn, lle, Trp, Lys sau Pro;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 118 este Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp sau Tyr;
Xaa la poziția 119 este Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr sau Arg; 245
Xaa la poziția 120 este Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val sau Gin;
Xaa la poziția 121 este Ala, Ser, lle, Asn, Pro, Lys, Asp sau Gly;
Xaa la poziția 122 este Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, lle, Tyr sau Cys;
Xaa la poziția 123 este Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr sau Leu;
și care, suplimentar, au Met- care precede aminoacidul din poziția 1; 250 în care aminoacizii de la pozițiile 1 la 14 de la capătul N-terminal pot fi îndepărtați și/sau aminoacizii de la pozițiile 1 la 15 de la capătul C-terminal pot fi îndepărtați și aminoacizii de la pozițiile 4 la 44 desemnați prin Xaa sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei3 umane native (1-133),
R2 este un factor factor stimulator de colonie ales dintre GM-CSF, CSF-1, CSF-G(CSF- 255 granulocitar), C-mpI ligand, M-CSF, eritropoietină (EPO), IL-1, IL-4, IL-2JL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, hormonul creșterii umane, factorul de creștere al celulei B, factorul diferențierii celulei B, factorul diferențierii eozinofilului și factorul celulei stem(SCF) în care radicalii X și Y sunt uniți direct sau printr-un linker (L), cu condiția că dacă
X este R2, Y nu poate fi R2. 260
Prin aplicarea invenției, se obțin următoarele avantaje:
- activitate biologică sau fiziologică mai mare decât simplă funcțiune însumată a prezenței IL-3 sau celui de-al doilea factor stimulator de colonie singur;
- poate furniza un efect sporit asupra activității sau o activitate diferită de cea așteptată de prezența IL-3 sau celui de-al doilea factor stimulator de colonie sau variantului IL-3; 265
- un profil de activitate îmbunătățită, care poate include reducerea activităților biologice, nedorite, asociate cu hlL-3.
Invenția include, de asemenea, mutante ale hlL-3 în care s-au deletat de la 1 până la 14 aminoacizi de la capătul N-terminal și /sau de la 1 până la 15 aminoacizi au fost deletați de la capătul C-terminal, care conțin substituții multiple de aminoacizi, la care a fost fuzionat 270 un al doilea factor stimulator de colonie sau o variantă IL-3. Proteinele de fuziune, preferate în invenția de față, sunt compuse din variante hlL-3, în care aminoacizii 1-14 s-au deletat de la capătul N-terminal, aminoacizii 126 la 133 s-au deletat de la capătul C-terminal și conțin de la circa 4 până la circa 26 substituții de aminoacizi, în secvența polipeptidei fuzionate la al doilea factor stimulator de colonie sau variantă IL-3. 275
De asemenea, prezenta invenție furnizează proteinele de fuziune, care pot funcționa ca antagoniști IL-3 sau ca fragmente antigenice, concrete, pentru producerea anticorpilor utili în protocoale de imunotestare și imunoterapie.
Antagoniștii hlL-3 ar fi utili, în mod deosebit, în blocarea creșterii anumitor celule canceroase, cum ar fi AML, CML și anumitor tipuri de cancere limfoide B. Alte condiții în care 280 antagoniștii ar fi utili le include pe cele în care anumite celule sanguine sunt produse în număr anormal de mare sau sunt activate prin liganzi endogeni. Antagoniștii ar putea concura eficient pentru liganzi, hematopoetice întâlnite, probabil în mod natural, incluzând dar fără să se limiteze la, IL-3, GM-CSF și IL-5, care pot declanșa sau intensifica creșterea celulelor canceroase în virtutea capacității lor de a se lega la complexul receptor IL-3, în 285 același timp diminuând proprietățile activatoare intrinseci ale ligandului. De asemenea, IL-3, GM-CSF și/sau IL-S joacă un rol în anumite răspunsuri asmatice. Un antagonist al receptorului IL-3 poate avea utilitate în această boală prin blocarea activării și recrutării celulelor inflamatorii, mediate de receptor.
Suplimentar față de utilizarea proteinelor de fuziune ale prezentei invenții in vivo, se 290 are în vedere că utilizările in vitro ar include capacitatea de a stimula măduva osoasă și activarea și creșterea celulelor sanguine și creștere înainte de infuzare în pacient.
RO 118016 Β1
Invenția cuprinde, de asemenea, variante recombinante de interleukină-3- umană (hlL-3) sau proteine mutante (muteine) fuzionate la ele însele, IL-3, sau un al doilea factor de stimulator de colonie (CSF), incluzând, dar fără să se limiteze la, citokină, limfokină, interleukină, factor de creștere hematopoietică sau variantă IL-3 cu sau fără un linker. Această invenție cuprinde factori stimulatori de colonie cu funcționare mixtă, formați din polipeptide legate covalent, din care fiecare poate acționa printr-un receptor celular diferit și specific, pentru a iniția activități biologice complementare. Hematopoieza necesită o serie completă de evenimente celulare, în care celulele stern generează continuu populații mari de celule care se maturează în toate liniile principale. Există, în mod curent, cel puțin 20 de reglatori cunoscuți cu activitate hematopoietică proliferativă. Majoritatea acestor reglatori proliferativi pot stimula in vitro formarea unuia sau a altui tip de colonie, imaginea precisă a formării coloniei stimulate prin fiecare reglator fiind distinctă în mod clar. Nici unul din doi regulatori nu stimulează exact aceiași secvență a formării coloniei, așa cum s-a evaluat prin numărul coloniilor sau, mai important, prin linia și spectrul maturării celulelor care alcătuiesc coloniile ce se dezvoltă. Răspunsurile proliferative pot fi analizate, cu ușurință, în sisteme simplificate de cultură in vitro. Pot fi clar distinși 3 parametrii diferiți, și anume, modificarea mărimii coloniei, modificarea numărului coloniilor și linia celulară. Doi sau mai mulți factori pot acționa asupra celulei progenitoare, inducând formarea unui număr mai mare de urmași, prin aceasta crescând mărimea coloniei. Doi sau mai mulți factori pot permite ca un număr mai mare de celule progenitoare, pentru a prolifera, datorită fie subseturilor distincte de celule progenitoare existente care răspund exclusiv la un factor, fie datorită unor progenitori necesitând stimularea prin doi sau mai mulți factori înainte de a fi capabili să răspundă. Activarea receptorilor suplimentari pe o celulă, prin folosirea a doi sau mai mulți factori este asemănătoare sporirii semnalului mitotic, datorită coalescenței căilor semnal care diferă, inițial, întro cale finală comună, care atinge nucleul (Metcalf, 1989). Alte mecanisme ar putea explica sinergismul. De exemplu, dacă o cale de semnalizare este limitată printr-o activare intermediară a unei căi de semnalizare suplimentare, printr-un al doilea factor, poate avea ca urmare un răspuns supraadăugat. în unele cazuri, activarea unui tip de receptor poate induce expresia sporită a altor receptori (Metcalf, 1993). Doi sau mai mulți factori pot conduce la un spectru diferit al liniilor celulare, decât de la un singur factor. Utilizarea moleculelor de fuziune poate avea avantajul clinic potențial, datorită unui răspuns proliferativ, care nu este posibil printr-un singur factor.
Factorii hematopoietici și alți factori de creștere se pot grupa în două familii distincte de receptori înrudiți: (1) receptori tirozinkinază, incluzând pe cei pentru factorul de creștere epidermală, M-CSF (Sherr, 1990) și SCF (Yarden și colab., 1987) și (2) receptori hematopoietici, care nu conțin un domeniu tirozinkinază, dar care prezintă omologie evidentă în domeniul lor extracelular (Bazan, 1990). în acest ultim grup sunt incluse eritropoietina (EPO) (D’Adrea și colab., 1989), GM-CSF (Gearing și colab., 1989), IL-3 (Kitamura și colab., 1991), G-CSF (Fukunaga și colab., 1990), IL-4 (Harada și colab., 199=), IL-5 (Takaki și colab.,
1990) , IL-6 (Yamasaki și colab., 1988), IL-7 (Goodwin și colab., 1990), LIF (Gearing și colab., 1991), și IL-2 (Cosman și colab., 1987).
Majoritatea dintre receptorii ultimului grup există în formă de afinitate înaltă, ca heterodimeri. După legarea ligandului, catenele α-specifice devin asociate cu cel puțin o altă catenă receptoare (β-lanț, γ-lanț). Numeroși dintre acești factori au comună o subunitate receptoare. Lanțurile a, pentru GM-CSF IL-3, IL-5 împart același lanț β (Kitamura și colab.,
1991) Takaki i colab., 1991) și complexele receptoare pentru IL-6, LIF și IL-11 împart lanțul β comun (gp130) (Taga și colab., 1989; Gearing și colab., 1992). Complexele receptoare ale IL-2, IL-4 și IL-7 împart un lanț γ comun (Londo și colab., 1993; Russell și colab., 1993; Nogochi și colab., 1993).
RO 118016 Β1
345
Folosirea factorilor multipli poate avea, de asemenea, avantajul potențial prin scăderea cererilor plasate pe celulele care produc factori și sisteme de inducție a acestora. Dacă există limită în capacitatea unei celule de a produce un factor, atunci prin scăderea concentrațiilor cerute de fiecare dintre factori prin folosirea lor în combinație se pot reduce în mod util cererile pe celulele care produc factorul. Folosirea factorilor multipli poate reduce cantitatea factorilor care vor fi necesari, probabil reducând probabilitatea răspunsurilor adverse.
Prin activitatea complemenară, se înțelege activitatea care sporește sau schimbă răspunsul pentru alt modelator celular. Polipeptida R1 este fuzionată fie direct, fie prin intermediul unui segment linker la polipeptide R2. Termenul “direct” definește fuziuni în care polipeptidele sunt legate fără o peptidă linker. Astfel, L reprezintă o legătură chimică sau un segment polipeptidic, la care ambele R1 și R2 sunt fuzionate în cadru, cel mai adesea, L este o peptidă linară la care R1 și R2 sunt legate prin legături amidice, care leagă capătul C-terminal al lui R1 la capătul N-terminal al lui L și capătul C-terminal al lui L la capătul N-terminal al lui R2. Prin “fuzionat în cadru”, se înțelege că nu există nici o translatare de terminație sau întrerupere între cadrele de citire ale lui R1 și R2. O listă neexclusivă a altor factori de creștere, factori stimulatori de colonie (CSF-uri), citokină, limfokină, interleukină, factor de creștere hematopoietică în interiorul definiției lui R2, care pot fi fuzionați la o variantă hlL-3 a prezentei invenții, includ GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (mai recent cunoscut ca ligand c-mp1), M-CSF, eritropoetină (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3 ligand, hormonul creșterii umane, factorul creșterii celulei B, factorul diferențierii celulei B, factorul diferențierii euzenofilului, factorul celulei stern (SCF) cunoscut, de asemenea, ca factor steel sau ligand kit c. Suplimentar, această invenție cuprinde folosirea moleculelor R2 modificate sau mutate sau secvențe DNA modificate, care codifică aceste molecule R2. De asemenea, invenția de față include fuziunea de molecule în care R2 este o variantă hlL-3 care înseamnă o IL-3 în care este substituit un aminoacid și în care se pot îndepărta porțiuni ale moleculei hlL-3 îndepărtate, cum este descris în WO 94/12638 și WO 94/12639 precum și alte variante cunoscute în domeniu.
Gruparea de legare (L) este, în general, o polipeptida cu lungimea între 1 și 500 aminoacizi. Linkerii care leagă cele două molecule sunt desemnați, de preferință, pentru: (1) să permită celor două molecule să se plieze și să acționeze independent una de alta, (2) nu au o predilecție pentru dezvoltarea unei structuri secundare, ordonate, care ar putea interfera cu domeniile funcționale ale celor două proteine, (3) au hidrofobie minimă sau caracteristici de încărcare, ce ar putea interacționa cu domeniile proteinei funcționale și (4) asigură separarea storică a lui R1 și R2, astfel încât R1 și R2 ar putea interacționa, simultan, cu receptorii lor corespunzători, pe o singură celulă. De obicei, suprafața aminoacizilor din regiunile flexibile ale proteinei includ Gly, Asn și Ser. Efectiv, orice permutare a secvențelor aminoacide care conțin Gly, Asn și Ser, ar fi de așteptat să satisfacă criteriile de mai sus, pentru o secvență linker. Alți aminoacizi neutrii ca Thr, și Ala se pot folosi, de asemenea, în secvența linker. De asemenea, pot fi incluși aminoacizi suplimentari în linkeri, datorită adăugării siturilor de restricție, unice în secvența linker, pentru a ușura construcția fuziunilor.
Linkeri preferați ai prezentei invenții includ secvențe selectate din grupul de formule: (Gly3Ser)n, (Gly4Ser)n, (Gly5Ser)n, (GlynSer)n sau (AlaGlySer)n.
Un exemplu de linker de flexibilitate înaltă este regiunea de distanțiere bogată (GlySer), prezentă în proteina pili a bacteriofagilor filamentoși, de exemplu, bacteriofagii M13 sau fd (Schaller și colab., 1975). Această regiune asigură o regiune de spațiere lungă, flexibilă între cele două domenii ale suprafeței proteinei pili.
Regiunea de spațiere constă din secvența aminoacidă:
350
355
360
365
370
375
380
385
RO 118016 Β1
GlyGlyGlySerGIyFlyGlySerGIyGlySergluGlyGlyGlySergluGlyGlyGlySer GluGlyGlyGlySerGluGlyGlyGlySerGlyGlyGlySer(SECV. Nr.50).
Prezenta invenție include, de asemenea, linkeri în care este inclusă o secvență de recunoaștere a endopeptidazei. Un astfel de sit de clivare poate fi util pentru separarea componenților individuali ai fuziunii, în vederea determinării dacă ei sunt pliați corespunzător și activi in vitro. Exemple ale diverselor endopeptidaze includ, dar nu se limitează la, plasmină, enterokinază, kalikreină, urokinază, activatorul plasminogenului tisular, clostripaina, kimozina, colagenază, proteaza veninului de viperă a lui Russell, enzima de clivaj postprolină, protează V8, trombina și factorul Xa.
Segmentele peptidice linker din regiunea de bază a lanțului greu al imunoglobului inelar IgG, IgA, IgM, IgD sau IgE asigură o relație rigidă între polipeptidele atașate. Sunt utile, în special, acele regiuni de bază, unde cisteinele sunt înlocuite cu serine. Linkeri preferați ai prezentei invenții includ secvențe derivate de la regiunea de bază IgG gama 2b murină, în care cisteinele s-au schimbat cu serine. Acești linkeri pot include, de asemenea, un sit de clivaj endopeptidază. Exemple de asemenea linkeri includ următoarele secvențe alese din grupul secvențelor.
IleSerGIuProSerGIyProlleSerThrlIeAsnProSerProProSerLys GluSerHisLysSerPro (SECV.Nr.51)
IleGluGlyArgIleSerGIuProSerGIyProlleSerThrIleAsnProSer ProProSerLysGluSerHisLysSerPro (SECV.Nr.52)
Totuși, invenția de față nu este limitată prin forma, mărimea sau numărul secvențelor linker, folosite și există numai cerința ca linkerul să nu interfereze, în mod dăunător, cu plierea și funcția moleculelor individuale ale fuziunii.
O metodă alternativă pentru conectarea a doi factori de creștere hematopoietică este prin intermediul unei interacțiuni necovalente. Asemenea proteine complexate pot fi descrise prin una din formulele:
R1-C1+R2-C2; sau C1-R1+C2-R2; C1-R1+R2-C2; sau C1-R1+R2-C2, unde R1 este o varinată hlL-3, care conține substituții aminoacide multiple și care poate avea porțiuni îndepărtate ale moleculei hlL-3, R2 este un factor stimulator de colonie cu o activitate diferită, dar complementară. O listă neexclusivă a altor hormoni de creștere, factori stimulatori de colonie (CSF-uri), citokină, limfokină, interleukină, factor de creștere hematopoietică, cuprinși în definiția lui R2, care pot fi fuzionați la o variantă hlL-3, a invenției de față, includ GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (mai recent cunoscut ca ligand c-mpl), M-CSF, eritropoetină (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3 ligand, hormonul creșterii umane, factorul creșterii celulei B, factorul diferențierii celulei B, factorul diferențierii euzenofilului și factorul celulei stern (SCF) cunoscut, de asemenea, ca factor steel sau ligand kit-c. Domeniile C1 și C2 sunt structuri chimice fie identice, fie diferite, de obicei, proteinice, care pot forma o asociere necovalentă specifică. Complexul dintre C1 și C2 are ca urmare o relație stoichiometrică unu-la-unu, între R1 și R2 pentru fiecare complex. Exemple ale domeniilor care se asociază sunt domeniile “zipper leucină” ale factorilor transcripției, domeniile de dimerizare ale represorilor transcripției bacteriene și domeniile constante de imunoglobulină. Legături covalente leagă R1 și C1 și respectiv, R2 de C2. Așa cum s-a indicat în formulă, domeniile C1 și C2 pot fi prezente atât la capătul N-terminal, cât și C-terminal al factorului de creștere hematopoietică, care le corespunde (R). Aceste domenii de multimerizare (C1 și C2) includ pe cele derivate de la familia de proteine bZIP (Abel și colab., 1989; Landshulz și colab., 1988; Pu și colab., 1993; Kozarides și colab., 1988) precum și domeniile de multimerizare ale familiei proteinelor helix-loop-helix (Abel și colab., 1989; Murre și colab., 1989; Tapscott și colab., 1988; Fischer și colab., 1991). Fuziunile preferate ale prezentei invenții includ factori stimulatori de colonie dimerizați, în vederea
RO 118016 Β1
440 încorporării lor ca fuziuni translaționale domeniilor de dimerizare leucină zipper ale familiilor de proteine bZIP Fos și Jun. Domeniul leucină zipper al Jun este capabil să interacționeze cu domenii identice. Pe de altă parte domeniul leucină zipper al Fos interacționează cu domeniul leucină zipper Jun, dar nu interacționează cu alte domenii leucină zipper Fos. Amestecurile de Fos și Jun rezultă, predominant, din formarea heterodimerilor Fos-Jun. Ca urmare, când s-a fuzionat la factor stimulator de colonie, domeniul Jun poate fi folosit pentru dirijarea formării fie a homo-, fie a heterodimerilor. Formarea preferențială a heterodimerilor se poate atinge, dacă unul din partenerii factorului stimulator de colonie se prelucrează pentru a poseda domeniul leucină zipper Jun, în timp ce altul se prelucrează pentru a poseda zipper Fos.
Se pot adăuga, de asemenea, peptide care să faciliteze purificarea sau identificarea proteinelor de fuziune (de exemplu, poly-His).
De asemenea, se poate adăuga o peptidă puternic antigenică, ce va face posibilă analiza rapidă și purificarea facilă a proteinei de fuziune printr-un anticorp monoclonal specific.
Prezenta invenție se referă la noi molecule de fuziune, compuse din noi variante ale interleukinei-3 umane (hiL-3), în care s-au făcut substituții de aminoacizi, la patru sau mai multe poziții din secvența de aminoacizi a polipeptidei fuzionate la un al doilea factor stimulator de colonie sau variantă IL-3. Molecule de fuziune preferate ale prezentei invenții sunt mutantele de deleție (15-125)hlL-3, care au deletați de la 1 la 14 aminoacizi la capătul N-terminal și 126 la 133 la capătul C-terminal C și care au, de asemenea, 4 sau mai multe substituții aminoacide, în polipeptida fuzionată la un al doilea factor stimulator de colonie sau variantă IL-3. Prezenta invenție include polipeptide mutante, cuprinzând minimum 15 până la 118 resturi aminoacide ale hlL-3 cu sau fără extensii aminoacide suplimentare la capătul N-terminal și/sau capătul C-terminal, care conțin suplimentar 4 sau mai multe substituții de aminoacizi în secvența aminoacidă a polipeptidei fuzionate la alt factor stimulator de colonie sau variantă IL-3.
Așa cum s-a folosit aici, interleukina-3 umană corespunde la secvența aminoacidă (1-133), așa cum s-a ilustrat în fig.1 și (15-125)hlL-3 și corespunde secvenței aminoacizi de la 15 la 125 a polipeptidei hlL-3. Variantele întâlnite, în mod natural, ale aminoacizilor polipeptidei hlL-3 sunt, de asemenea, incluse în prezenta invenție (de exemplu, alela în care mai degrabă este prolină decât serină la poziția 8 în secvența polipeptidei hlL-3) așa cum sunt variantele moleculei hlL-3, care sunt modificate postranslațional (de exemplu, glicozilare).
“Secvență aminoacidă mutantă, “proteină mutantă’’ sau “polipeptidă mutantă” se referă la o polipeptidă având o secvență aminoacidă, care variază de secvența nativă sau este codificată printr-o secvență nucleotidică, făcută, în mod intenționat, variantă de la secvența nativă. “Proteină mutantă”, “proteină variantă” sau “muteină” înseamnă o proteină care cuprinde o secvență aminoacidă mutantă și include polipeptide care diferă de secvența aminoacidă a hlL-3 nativă, datorită delețiilor aminoacide, substituțiilor sau ambelor. “Secvență nativă” se referă la o secvență aminoacidă sau de acid nucleic, ce este identică unei forme de tip sălbatic sau native a unei gene sau proteine.
IL-3 umană se poate caracteriza prin capacitatea sa de a stimula formarea coloniei de către celule progenitoare hematopoietice umane. Coloniile formate includ eritroid, granulocit, megacariocit, macrofage granulocitice și combinații ale acestora. IL-3 umană prezintă o capacitate de a reface funcția măduvei osoase și populațiile de celule sanguine periferice la niveluri folositoare terapeutic, în studii efectuate inițial la primate și, ulterior, la oameni (Gillio, A.P. și colab., (1990); Ganser, A.și colab., (1990); Falk S. și colab., (1991). Activități suplimentare ale hlL-3 includ capacitatea de a stimula migrarea leucocitului și chemotaxia; capacitatea de a iniția leucocitele umane să producă niveluri ridicate de
445
450
455
460
465
470
475
480
485
RO 118016 Β1 mediatori inflamatorii, asemenea leucotrienelor și histaminei; capacitatea de a induce expresia la suprafața celulei, a moleculelor necesare pentru aderarea leucocitelor; și capacitatea de a declanșa răspunsuri inflamatorii dermice și febră. Multe sau toate dintre aceste activități biologice ale hlL-3 implică transducerea semnalului și afinitate înaltă de legare a receptorului. Moleculele de fuziune ale prezentei invenții pot prezenta proprietăți utile, având activitate biologică similară sau mai mare, față de hlL-3 nativă sau având perioadă de înjumătățire îmbunătățită sau efecte secundare, adverse, scăzute sau o combinație a acestor proprietăți. Ele pot fi utile, de asemenea, ca antagoniști. Proteinele de fuziune care au activitate mică sau nici o activitate, comparativ cu hlL-3 nativă, pot fi încă utile ca antagoniști, ca antigeni pentru producerea anticorpilor folosiți în imunologie sau imunoterapie, ca sonde genetice sau ca intermediari folosiți pentru a construi alte muteine hlL-3 utile.
Proteinele noi de fuziune, ale prezentei invenții, vor avea, de preferință, cel puțin o proprietate biologică a IL-3 umană și a altui factor stimulator de colonie sau a altei variante IL-3, la care este fuzionată și poate avea mai mult decât o proprietate biologică, asemenea IL-3 sau o proprietate îmbunătățită, sau o reducere a unei proprietăți biologice nedorite, a IL-3 umane. Unele polipeptide mutante, ale prezentei invenții, pot prezenta, de asemenea, un profil de efect secundar îmbunătățit. De exemplu, ele pot prezenta o descreștere în eliberarea leucotreinei sau eliberarea histaminei în comparație cu hlL-3 nativă sau (15125)hlL-3. Astfel de proprietăți biologice hlL-3 sau asemănătoare hlL-3 pot include una sau mai multe dintre următoarele caracteristici biologice și activități in vivo și in vitro.
O astfel de proprietate este sprijinirea creșterii și diferențierii celulelor progenitoare, trecute la liniile eritroidă, limfoidă și mieloidă. De exemplu, într-o analiză standard, de măduvă osoasă umană, o proprietate biologică asemenea IL-3 este stimularea coloniilor de tip granulocitar, coloniilor de tip megacariocitic, coloniilor de tip monocit/macrofrag și aparițiile eritroidului. Alte proprietăți asemenea IL-3 sunt interacțiunea cu celulele stern multipotențiale timpurii, susținerea creșterii celulelor precursoare pluripotente, capacitatea de a stimula proliferarea celulei leucemiei mielogene cronice (CML), stimularea proliferării celulelor mastocite, capacitatea de a sprijini creșterea diverselor linii celulare, dependente de factori și capacitatea de a declanșa progenitorii imaturi, ai măduvei osoase. Alte proprietăți biologice ale IL-3 au fost descrise în literatură. IL-3 umană are, de asemenea, unele activități biologice, care pot fi, în unele cazuri, nedorite, de exemplu, capacitatea de a stimula eliberarea leucotrienei și capacitatea de a stimula sinteza crescută de histamină în culturi de splină și măduvă osoasă și in vivo.
Activitatea biologică a hlL-3 și a proteinelor de fuziune hlL-3 ale prezentei invenții se determină prin sinteza DNA de celulele leucemiei mielogene acute umane (AML). Linia celulară AML 193, dependentă de factori, s-a adaptat pentru folosire în activitatea de testare biologică. Activitatea biologică a hlL-3 și a proteinelor de fuziune hlL-3, ale prezentei invenții, se determină, de asemenea, prin numărarea unităților care formează colonie într-un test de măduvă osoasă.
Alte analize in vitro, bazate pe celulă, pot fi utile, de asemenea, pentru determinarea activității moleculelor de fuziune, în funcție de factorii stimulatori de colonie pe care-i cuprinde fuziunea.
Un obiect al prezentei invenții este asigurarea variantei hlL-3 cu patru sau mai mulți aminoacizi substituiți în secvența polipeptidei fuzionate la un al doilea factor stimulator de colonie cu IL-3 variantă, care are activitate biologică, similară sau îmbunătățită față de hlL-3 nativă, sau cel de-al doilea factor stimulator de colonie sau variantă IL-3.
Proteinele de fuziune variantă hlL-3 ale prezentei invenții pot avea activitate hlL-3 sau activitate asemănătoare hlL-3. De exemplu, ele pot poseda una sau mai multe dintre activitățile biologice ale hlL-3 și pot fi utile în stimularea producerii celulelor hematopoietice,
RO 118016 Β1 de către celule progenitoare de primate sau umane. Moleculele de fuziune ale prezentei invenții și compozițiile farmaceutice, care le conțin, pot fi utile în tratamentul reducerii sau distrugerii populațiilor de celule hematopoietice, datorită bolii sau tratamentelor, cum ar fi iradierea sau chemoterapia. Compozițiile farmaceutice, care conțin moleculele de fuziune ale prezentei invenții, se pot administra parenteral, intravenos sau subcutanat.
HIL-3 nativă posedă activitate inflamatoare considerabilă și s-a dovedit a stimula sinteza metaboliților acidului arhidonic LTC4, LTD4 și LTE4, sinteza histaminei și eliberarea histaminei. Studii clinice umane cu hlL-3 nativă au fundamentat răspunsurile inflamatorii (Biesma și colab., Blood, 80:1141-1148(1992) și Postmus și colab., J.CIin.Oncol. 10:11311140 (1992)). Un studiu recent a arătat că leucotrienele sunt implicate în acțiuni IL-3 in vivo, și pot contribui semnificativ la efectele biologice ale tratamentului IL-3 (Denzlinger C. și colab., Blood, 81:2466-2470 (1993)).
Unele din proteinele de fuziune ale prezentei invenții pot avea un profil terapeutic, îmbunătățit, comparativ cu hlL-3 nativă. De exemplu, unele molecule de fuziune ale prezentei invenții pot avea activitate de factor de creștere similară sau mai puternică relativ la hlL-3, fără să aibă o creștere similară sau corespunzătoare în stimularea leucotrienei sau histaminei. Aceste molecule de fuziune, va fi de așteptat, să aibă un profil terapeutic mai favorabil, deoarece cantitatea polipeptidei care este necesară să fie dată activitatea de factor de creștere dorită (de exemplu, proliferare celulară) va avea un efect de stimulare a leucotrienei sau histaminei mai mic. în studiile cu hlL-3 nativă, stimularea factorilor inflamatori a fost un efect secundar, nedorit, al tratamentului. Reducerea sau eliberarea stimulării mediatorilor inflamației va asigura un avantaj față de utilizarea hlL-3 native.
Noile proteine de fuziune, ale prezentei invenții, pot fi utile, de asemenea, ca antagoniști care blochează receptorul hlL-3 prin legarea specifică la el și prevenirea legării agonistului.
Un avantaj potențial al noilor produse de fuziune, ale prezentei invenții, în special, al celor care păstrează aciditate similară sau mai bună decât cea a hlL-3 native, este că poate fi posibil să se utilizeze o cantitate mai mică de muteină activă biologic, pentru producerea efectului terapeutic, dorit. Folosirea cantităților mai mici poate reduce, de asemenea, posibilitatea oricăror efecte antigenice potențiale sau altor efecte secundare, posibile, nedorite. De exemplu, dacă un efect terapeutic dorit se poate atinge cu o cantitate de polipeptidă mai mică, este posibil să se reducă sau să se elimine efectele secundare asociate cu administrarea de IL-3 nativă, cum ar fi stimularea leucotienei și/sau eliberarea histaminei. Moleculele noi, de fuziune, ale invenției de față, pot fi utile, de asemenea, în activarea celulelor stemice sau progenitoare, care au numere scăzute de receptori.
în invenția de față, sunt incluse, de asemenea, secvențele DNA, care codifică proteinele de fuziune, secvențe DNA care sunt substanțial similare și realizează, în mod substanțial, aceeași funcție și secvențe DNA, care diferă de DNA-urile care codifică proteinele de fuziune ale invenției, numai datorită degenerării codului genetic. De asemenea, sunt incluse în prezenta invenție, intermediarii oligonucleotidici folosiți pentru construirea DNA-urilor mutante și polipeptidele codificate de către aceste oligonucleotide. Aceste polipeptide pot fi utile ca antagoniști sau cu fragmente pentru producerea anticorpilor utili în protocoale de imunoteste și imunoterapie.
Compușii acestei invenții sunt făcuți, de preferință, prin tehnici de inginerie genetică, de acum referință în domeniu, brevet US 4935233 și Sambrook și colab., “Molecular Cloning. A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (1989). O metodă de creare a genelor mutante hlL-3 (15-125), preferate, este caseta de mutageneză (Wells și colab., 1989) în care o porțiune a secvenței de codificare a hlL-3 dintr-o plasmidă se înlocuiește cu oligonucleotide sintetice, care codifică substituțiile aminoacide, dorite, într-o porțiune a genei
540
545
550
555
560
565
570
575
580
585
RO 118016 Β1 dintre 2 situri de restricție. în mod similar, se pot face substituții de aminoacizi în gena hlL-3 integrală sau gene care codifică variante ale hlL-3 în care de la 1 până la 14 aminoacizi s-au îndepărtat de la capătul N-terminal și/sau de la 1 până la 15 aminoacizi s-au îndepărtat de la capătul C-terminal. Când se asamblează corespunzător, aceste oligonucleotide vor modifica varianta hlL-3 cu substituțiile aminoacide, dorite și/sau deleții de la capătul N-terminal și/sau capătul C-terminal. Acestea și alte mutații pot fi create de cei specializați în domeniu, prin alte metode de mutageneză, incluzând mutageneza oligonucleotidă,orientată /Zoller și Smith (1982, 1983, 1984), Smith (1985), Kunkel (1985), Taylor și colab., (1985), Geng și Nickoloff (1992)) sau tehnicile reacției polipezarice de lanț (PCR) (Seiki, (1985)).
Perechile oligonucleotidelor sintetice, complementare, care codifică gena dorită, se pot obține și normaliza una la alta. Secvența DNA a oligonucleotidei va codifica secvența pentru aminoacizii genei dorite, cu excepția celor substituiți și/sau îndepărtați din secvență.
Plasmid DNA se poate trata cu endonucleaze de restricție, alese, și apoi liga la oligonucleotidele normalizate. Amestecurile ligate se pot folosi pentru a transforma celule JM101 competente pentru rezistență la un antibiotic corespunzător. Coloniile singulare pot fi culese și plasmidul DNA examinat prin analiză de restricție și/sau secvențare DNA pentru identificarea plasmizilor cu genele dorite.
Fuzionând secvențele DNA-ului variantei hlL3 cu secvența DNA a altui factor care
J 1 stimulează colonie sau varianta IL-3, se poate obține prin folosirea vectorilor intermediari. Alternativ, o genă se poate clona direct într-un vector care conține altă genă. Pentru legarea secvențelor DNA precum și înlocuirea secvențelor pierdute, se pot folosi linkeri sau adaptori, când un sit de restricție a fost intern regiunii de interes. Astfel, material genetic (DNA), ce codifică o polipeptidă, peptidă linker și altă polipeptidă se introduc într-un vector de expresie, adecvat, care se folosește pentru a transforma bacterii, drojdii, celule de insecte sau celule de mamifer. Organismul transformat se crește și proteina se izolează prin tehnici standard. Produsul rezultat este, prin urmare, o proteină nouă, care are o variantă hlL-3 legată printr-o regiune linker la un al doilea factor care stimulează colonie sau variantă IL-3.
Alt aspect al prezentei invenții furnizează vectori plasmid DNA, pentru folosirea în expresia acestor molecule noi de fuziune. Acești vectori conțin secvențele DNA noi, descrise mai sus, care codifică pentru polipeptidele noi ale invenției. Vectori corespunzători, care pot transforma microorganisme capabile să exprime moleculele de fuziune, includ vectori de expresie, cuprinzând secvențele nucleotidice, care codifică pentru moleculele fuziunii legate la secvența reglatoare transcripționale și translaționale, care sunt alese conform celulelor gazdă, folosite.
Vectori care încorporează secvențe modificate, cum s-au descris mai sus, sunt incluși în invenția de față și sunt utili în producerea polipeptidelor de fuziune. Vectorul folosit în metodă conține, de asemenea, secvențe reglatoare, selectate în asociere funcțională cu secvențele DNA codificatoare, din invenție și capabile să dirijeze replicarea și expresia acestora în celulele gazdă, alese.
Ca un alt aspect al invenției de față, există furnizată o metodă pentru producerea moleculelor de fuziune, noi. Metoda prezentei invenții implică cultivarea unei celule sau a unei linii celulare, corespunzătoare, care a fost transformată cu un vector conținând o secvență DNA, care codifică expresia unei variante a moleculei de fuziune hlL-3 noi. Celulele sau liniile celulare, potrivite, pot fi celule bacteriene, de exemplu, diversele tulpini ale E.coli sunt bine cunoscute ca celule gazdă în domeniul biotehnologiei. Exemple de astfel de tulpini includ tulpinile E.coli GM101 (Yanish-Perron și colab., (1985)) și MON105 (Obukowicz și colab., (1992)). De asemenea, inclusă în prezenta invenție, este expresia proteinei de fuziune, care utilizează un vector de expresie cromozonală E.coli, bazat pe bacteriofagul Mu (Weinberg și colab., (1993)). De asemenea, în această metodă, pot fi folosite diverse tulpini
RO 118016 Β1 ale B.subtilis. Numeroase tulpini de celule de drojdie, cunoscute pentru cei specializați în 635 domeniu, sunt, de asemenea, accesibile ca celule gazdă, pentru expresia polipeptidelor prezentei invenții. Când se exprimă în citoplasmă celulei de E.coli, variantele mutante ale proteinei de fuziune hlL-3, menționate mai sus, se pot construi cu Met-Ala- la capătul N-terminal, astfel încât la exprimare, Met se clivează lăsând Ala la capătul N-terminal. Proteinele de fuziune ale prezentei invenții pot include polipeptide de fuziune, având Met-, Ala- sau Met- 640 Ala- atașate la capătul N-terminal. Când moleculele de fuziune sunt exprimate în citoplasmă celulei de E.coli, se obțin polipeptide cu și fără Met atașată la capătul N-terminal. Capetele N-terminale ale proteinei din citoplasmă celulei de E.coli sunt afectate de prelucrarea posttranslațională de metionin-amino-peptidază (Sen-Bassat și colab., 1987) și posibil de alte peptidaze. Aceste proteine de fuziune mutante se pot exprima, de asemenea, în E.coli, prin 645 fuzionarea unei peptide semnal la capătul N-terminal. Această peptidă semnal se clivează de la polipeptidă, ca parte a procesului de secreție. Secreția în E.coli se poate folosi pentru obținerea aminoacidului corect la capătul N-terminal (de exemplu, Asn15 în polipeptidă (15125)(hlL-3), datorită naturii precise a peptidazei semnal. Aceasta este deosebită de heterogenitatea observată adesea, la capătul N-terminal, al proteinelor exprimate în citoplasmă 650 celulei de E.coli.
De asemenea, corespunzătoare pentru utilizarea în prezenta invenție, sunt celulele mamifere, cum ar fi celule ovariene de hamster chinezesc (CHO). Metode generale pentru expresia genelor străine în celulele mamifere sunt prevăzute de Kaufman, R.J. (1987) în High levelproduction ofproteins in mammalian cells, în Genetic engineering, Principles and 655 Methods, vol.9, J.K.Setlow, editura, Plenum Press, New York. Se construiește un vector de expresie, în care un promotor puternic capabil de funcționare, în celule de mamifere, conduce transcripția unei regiuni de codificare a peptidei semnal de secreție eucariotă, care a fuzionat translațional la regiunea de codificare a moleculei de fuziune. De exemplu, se pot folosi plasmide ca pcDNAI/Neo, pRc/RSV și pRc/aCMV (obținute de la Invitrogen Corp., San 660 Diego, California). Regiunea de codificare a peptidei semnal de secreție eucariotă poate fi chiar de la gena hlL-3 sau poate fi de la altă proteină secretată de mamifere (Bayne, M.L. și colab., (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2638-2542). După construcția vectorului care conține gena variantă hlL-3, vectorul DNA se transfectează în celule de mamifer. Astfel de celule pot fi, de exemplu, liniile COS7, HeLa, BHK, CHO sau șoarece L. Celulele se pot 665 cultiva, de exemplu, în medii DMEM (DRH Scientific). Varianta hlL-3 secretată în medii se poate recupera prin biochimie standard, după expresia tranzitorie, la 24-72 h, după transfecția celulelor sau după stabilirea liniilor celulare stabile, urmând selecției, pentru rezistență la neomicină. Selecția celulelor gazdă, de mamifere, corespunzătoare și metode pentru transformare, cultură, amplificare, sortare și producere a produsului și purificare sunt cunos- 670 cute în domeniu. Vezi, de exemplu, Gething și Sambrook Nature, 293: 620-625 (1981) sau alternativ, Kaufman și colab., Mol.Cell.Biol., 5(7): 1750-1759 (1985) sau Howley și colab., US 4419446. Altă linie celulară de mamifere, corespunzătoare, este linia celulară COS-1 de maimuță. O linie celulară de mamifere, utilă, în mod similar, este linia celulară CV-1.
Atunci când se dorește în metoda prezentei invenții, se pot folosi, ca celule gazdă, 675 celule de insectă. Vezi de exemplu, Miller și colab.,Genetic engineering, 8:277-298 (Plenum Press 1986) și referințele citate aici. Suplimentar, metode generale pentru expresia genelor străine, în celulă de insectă, folosind vectori Baculovirus sunt descrise în Summers, M. D. și Smith G. E., (1987) A manual of methods for Baculivirus vectors and insect cell culture procedures, Texas Agricultural Experiment Station Bulletin nr.1555. Se construiește un 680 vector de expresie, cuprinzând un vector de transfer Baculovirus, în care un promotor puternic Baculovirus (ca promotorul polyhedron) conduce transcripția regiunii de codificare a peptidei semnal de secreție eucariotă, care este fuzionat translațional, la regiunea de
RO 118016 Β1 codificare a polipeptidei de fuziune. De exemplu, se poate folosi plasmida pVL1392 (obținut de la Invitrogen Corp., San Diego, California). După construcția vectorului care poartă gena de codificare a polipeptidei de fuziune, se contrasfectează 2 /zg din acest DNA cu 1 μg DNA Baculovirus (vezi Summers & Smith, 1989) în celule de insectă, tulpina SF9. Se folosește Baculovirus recombinant pur, care poartă proteina de fuziune, pentru a infecta celule cultivate, de exemplu, în mediu Excell 401 lipsit de ser (JRN Biosciences, Lenexa Kansas). Proteina de fuziune, secretată în mediu, se poate recupera prin abordări biochimice, standard. Supernatantele de la celulele de mamifere sau de insectă, care exprimă proteina de fuziune, se pot concentra, inițial, folosind oricare dintre numeroasele unități de concentrare comerciale.
Proteinele de fuziune ale prezentei invenții pot fi utile în tratamentul bolilor caracterizate printr-un nivel scăzut al celulelor fie mieloide, eritroide, limfoide, fie megacariocite ale sistemului hematopoietic sau ale combinațiilor lor. în plus, ele se pot folosi pentru activarea celulelor mature mieloide și/sau limfoide. Dintre condițiile susceptibile de tratament cu polipeptidele prezentei invenții este leucopenia, o reducere a numărului leucocitelor circulatorii (celule albe), în sânge periferic. Leucopenia poate fi indusă prin expunere la anumite virusuri sau la radiație. Ea este adesea, un efect secundar al diverselor forme de terapie canceroasă, cum ar fi expunere la medicamente chemoterapeutice, radiere și infecției sau hemoragiei. Tratamentul terapeutic al leucopeniei cu aceste molecule de fuziune, ale prezentei invenții, poate evita efectele secundare nedorite, produse prin tratament cu medicamente accesibile în prezent.
Proteinele de fuziune, ale prezentei invenții, pot fi utile în tratamentul neutropeniei și, de exemplu, în tratamentul unor condiții ca anemie aplastică, neutropenie ciclică, neutropenie idiopatică, sindrom Chediak-Higashi, lupus eritromatos sistemic (SLE), leucemie, sindrom mielodisplastic și mielofibroză.
Proteina de fuziune a prezentei invenții poate fi utilă în tratamentul sau prevenirea trombocitopeniei. în prezent, terapia pentru trombocitopenie este numai transfuzia de plachete, care este costisitoare și are riscuri semnificative de infecție (HIV, HBV) și imunoimunizare. Proteina de fuziune poate ușura sau diminua necesitatea transfuziilor de plachete. Trombocitopenia severă poate rezulta din defecte genetice, ca anemia lui Fanconi, sindroamele Wiscott-AIdrich sau May-Hegglin. Trombocitopenia dobândită poate rezulta din auto- sau allo-anticorpi, ca în purpura trombocitopenică imună, eritromatoza lupică sistemică, anemie hemolitică sau incompatibiliate fetală, maternă. în plus, pot duce la trombocitopenie splenomegalia, cuagularea intravasculară diseminată, purpura trombocitopenică trombotică, infecția sau valvele de protejare cardiacă. Trombocitopenia severă poate rezulta, de asemenea, din chemoterapia și/sau terapia de iradiere a cancerului. Trombocitopenia mai poate rezulta din invazia măduvei prin carcinoame, limfoame, leucemie sau fibroză.
Proteinele de fuziune ale invenției de față pot fi utile în mobilizarea celulelor progenitoare hematopoietice și stern, cum sunt cele periferice. Progenitorii derivați din sânge periferic s-au dovedit a fi eficienți în refacerea pacienților, în stabilizarea transplantului de măduvă autologă. Factori de creștere autologă incluzând G-CSF și GM-CSF s-au dovedit a spori numărul celulelor progenitoare sistemice în circulație, în sângele periferic. Aceasta a simplificat procedura pentru colectarea de celule stern periferice și a scăzut dramatic costul procedurii prin descreșterea numărului de punți necesare. Proteina de fuziune poate fi utilă în mobilizarea celulelor stern și sporirea ulterioară a eficacității transplantului de celule stern periferice.
Altă utilizarea clinică, proiectată a factorilor de creștere, a fost în activarea in vitro a progenitorilor hematopoietici și celulelor stern, pentru terapie genetică. în scopul de a avea gena de interes încorporată în genomul progenitorului hematopoietic sau al celulei stern,
RO 118016 Β1 este nevoie să se stimuleze diviziunea celulară și replicarea DNA. Ciclul celulelor stemice hematopoietice este unul de frecvență foarte scăzută, ceea ce înseamnă că factorii de creștere pot fi utili pentru inițierea transducției genei și, prin aceasta, sporirea prospecțiunilor clinice, pentru terapie genetică.
Numeroase medicamente pot produce supresia măduvei osoase sau deficiențe hematopoietice. Exemple de asemenea medicamente sunt AZT, DDI, agenții de alchilare și antimetaboliții folosiți în chemoterapie, antibiotice, precum cloramfenicol, penicilina, ganciclovir, daunomicină, și medicamente sulfa, fenotiazone, tranchilizant ca meprobamat, analgezice ca aminopirina și dipirona, anticonvulsiv ca fentoin sau carbamazepină, antitiroid ca propilouracil și metimazol și diuretice. Moleculele de fuziune ale invenției de față pot fi utile în prevenirea sau tratarea supresiei măduvei osoase sau deficiențelor hematopoietice, care se întâlnesc adesea la pacienți tratați cu aceste medicamente.
Deficiențe hematopoietice se pot întâlni de asemenea, ca o urmare a infecțiilor virale, microbiene sau parazitare și ca urmare a tratamentului bolilor renale sau cădere renală, de exemplu, dializa. Moleculele de fuziune ale prezentei invenții pot fi utile în tratarea acestui fel de deficiențe hematopoietice.
Tratamentul deficienței hematopoietice poate include administrarea unei compoziții farmaceutice, care conține molecule de fuziune, la un pacient. Moleculele de fuziune ale prezentei invenții pot fi utile, de asemenea, pentru activarea și amplificarea celulelor hematopoietice, precursoare prin tratarea, in vitro, a acestor celule cu proteinele de fuziune ale prezentei invenții înaintea injectării celulelor într-un pacient.
Diverse imunodeficiențe, de exemplu, în limfocite T și/sau B sau tulburări imunitare, de exemplu, artrita reumatoidă, pot fi, de asemenea, influențate benefic, prin tratament cu moleculele de fuziune ale prezentei invenții. Imunodeficiențele pot fi urmarea infecțiilor virale, de exemplu, HTLVI, HTLVII, HTLVIII, expunerii severe la radiație, terapiei canceroase sau urmarea altui tratament medical. Proteinele de fuziune ale invenției de față pot fi folosite, de asemenea, singure sau în combinație cu alte hematopoietice, în tratamentul altor deficiențe ale celulei sanguine, incluzând trombocitopenie (deficiență plachetară) sau anemie. Alte utilizări ale acestor polipeptide noi sunt în recuperarea pacienților de la transplantele de măduvă osoasă in vivo și ex vivo, și în dezvoltarea anticorpilor monoclonali și policlonali, generați prin metodă standard, pentru diagnostic sau utilizare terapeutică.
Alte aspecte ale prezentei invenții sunt metode și compoziții terapeutice pentru tratarea condițiilor descrise mai sus. Astfel de compoziții cuprind o cantitate eficientă terapeutic, dintr-una sau mai multe din moleculele de fuziune ale prezentei invenții în amestec cu un purtător acceptabil farmaceutic. Această compoziție se poate administra atât parenteral, intravenos, cât și subcutanat.
Când se administrează, compoziția terapeutică pentru utilizare în această invenție, este, de preferință, sub forma unei soluții apoase, acceptabile parenteral și lipsită de pirogeni. Prepararea unei asemenea soluții de proteină acceptabilă parenteral, având pH-ul corespunzător, izotonia, stabilitatea și altele asemenea se poate regăsi în stadiul anterior al tehnicii.
Regimul de dozare, implicat într-o metodă pentru tratarea condițiilor descrise mai sus, se va stabili de către medic, considerând diverși factori care modifică acțiunea medicamentelor, de exemplu, condiția, greutatea corporală, sexul și dieta pacientului, severitatea oricărei infecții, momentul administrării și alți factori clinici. în general, un regim zilnic va fi în domeniul de 0,2-150 /zg/kg de proteină de fuziune pe kg. Acest regim de dozare este pentru un nivel standard de activitate biologică, ce recunoaște că, în general, IL-3 nativă posedă un EC50 la sau circa 10 pM până la 100 pM în testul de proliferare AML, descris aici.
735
740
745
750
755
760
765
770
775
780
RO 118016 Β1
Prin urmare, dozele vor fi corectate în funcție de activitatea dată de proteina de fuziune față de activitatea IL-3 nativă (referință) și ea nu va fi incredibilă, pentru a remarca faptul că regimul de dozare poate include doze scăzute, de până la 0,1 și la fel de ridicate ca 1 mg/kg ore/zi. în plus, pot exista circumstanțe specifice, unde dozele moleculei de fuziune s-ar putea corecta mai sus sau mai jos decât domeniul de 10-200 /^g/kg. Acestea includ administrarea cu alt factor stimulator de colonie sau variantă IL-3 sau factori de creștere, administrare cu medicamente chemoterapeutice și/sau iradiere, utilizarea proteinei de fuziune glicozilate și diverse aspecte legate de pacienți, menționate mai devreme în această secțiune. Așa cum s-a indicat mai sus, metoda terapeutică și compozițiile pot include, de asemenea, administrarea cu alți factori umani. O listă neexclusivă a altor hematopoietice corespunzătoare, CSF-uri citokine, limfokine, factori de creștere hematopoietice și interleukine pentru administrarea simultană sau alternativ cu polipeptidele acestei invenții, include GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (cunoscut, mai de curând, ca ligand c-mpl), MCSF, eritropoetină, (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL13, LIF, fit 3 ligand, factori de creștere a celulei B, factori de diferențiere celulă B, factor de diferențiere a euzenofilului, factorul celulei stern (SCF), cunoscut, de asemenea, ca factor steel sau ligand kit-c, sau combinații ale lor. Dozajul enumerat mai sus va fi corectat, pentru compensarea de asemenea componente adiționale în compoziția terapeutică. Progresul pacientului tratat se poate controla prin analiza periodică a profilului hematologic, de exemplu, numărătoarea diferențialăm de celule și alte asemenea.
O formă preferată de realizare a invenției este o proteină de fuziune cu formula structurală definită în revendicarea 1 în care
Rf este Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn
1015
Cys Xaa Xaa Xaa lle Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Xaa Xaa 20 2530
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Xaa Xaa
4045
Xaa lle Leu Met Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Xaa Asn Leu Glu Xaa
5560
Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa lle Glu
7075
Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr Ala
8590
Xaa Pro Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Xaa Xaa 95 100105
Xaa Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Glu Xaa
110 115120
Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala lle Phe
125130
Secvența nr.: 2 în care:
Xaa la poziția 17 este Ser, Gly, Asp, Met sau Gin;
Xaa la poziția 18 este Asn, His sau lle;
Xaa la poziția 19 este Met sau lle; Xaa la poziția 21 este Asp sau Glu;
Xaa la poziția 23 este lle, Ala, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 24 este lle, Val sau Leu;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 25 este Thr, His, Gin sau Ala;
Xaa la poziția 26 este His sau Ala;
Xaa la poziția 29 este Gin, Asn sau Val;
Xaa la poziția 30 este Pro, Gly sau Gin;
Xaa la poziția 31 este Pro, Asp, Gly sau Gin;
Xaa la poziția 32 este Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala sau Glu;
Xaa la poziția 33 este Pro sau Glu;
Xaa la poziția 34 este Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gin, Glu, lle, Phe, Thr sau Met;
Xaa la poziția 35 este Leu, Ala, Asn, Pro, Gin sau Val;
Xaa la poziția 37 este Phe, Ser, Pro sau Trp;
Xaa la poziția 38 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 42 este Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, lle, Leu, Met, Tyr sau Arg;
Xaa la poziția 44 este Asp sau Glu;
Xaa la poziția 45 este Gin, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser sau Lys;
Xaa la poziția 46 este Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gin, Glu, His, lle, Lys, Tyr, Val sau Cys;
Xaa la poziția 50 este Glu, Ala, Asn, Ser sau Asp;
Xaa la poziția 51 este Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr sau His;
Xaa la poziția 54 este Arg sau Ala;
Xaa la poziția 55 este Arg, Thr, Val, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 56 este Pro, Gly, Ser, Gin, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val sau Lys;
Xaa la poziția 60 este Ala sau Ser;
Xaa la poziția 62 este Asn, Pro, Thr sau lle;
Xaa la poziția 63 este Arg sau Lys;
Xaa la poziția 64 este Ala sau Asn;
Xaa la poziția 65 este Val sau Thr;
Xaa la poziția 66 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 67 este Ser, Phe sau His;
Xaa la poziția 68 este Leu, lle, Phe sau His;
Xaa la poziția 69 este Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg sau Gly;
Xaa la poziția 71 este Ala, Pro sau Arg;
Xaa la poziția 72 este Ser, Glu, Arg sau Asp;
Xaa la poziția 73 este Ala sau Leu;
Xaa la poziția 76 este Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro sau Gly;
Xaa la poziția 77 este lle sau Leu;
Xaa la poziția 79 este Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, lle, Gly, sau Asp;
Xaa la poziția 80 este Asn, Gly, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 82 este Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, lle, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr sau Val;
Xaa la poziția 83 este Pro sau Thr;
Xaa la poziția 85 este Leu sau Val;
Xaa la poziția 87 este Leu sau Ser;
Xaa la poziția 88 este Ala sau Trp;
Xaa la poziția 91 este Ala sau Pro;
Xaa la poziția 93 este Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu sau Arg;
Xaa la poziția 95 este His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser sau Tyr;
Xaa la poziția 96 este Pro sau Tyr;
Xaa la poziția 97 este lle sau Val;
Xaa la poziția 98 este His, lle, Asn, Leu, Ala, Thr, Leu, Arg, Gin, Leu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val sau Pro;
830
835
840
845
850
855
860
865
870
875
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 99 este lle, Leu sau Val;
Xaa la poziția 100 este Lys, Arg, lle, Gin, Pro sau Ser;
Xaa la poziția 101 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Pro, Asn, lle, Leu sau Tyr;
Xaa la poziția 104 este Trp sau Leu;
Xaa la poziția 105 este Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, lle, Asp sau His; Xaa la poziția 106 este Glu sau Gly;
Xaa la poziția 108 este Arg, Ala sau Ser;
Xaa la poziția 109 este Arg, Thr, Glu, Leu sau Ser;
Xaa la poziția 112 este Thr, Val sau Gin;
Xaa la poziția 114 este Tyr sau Trp;
Xaa la poziția 115 este Leu sau Ala;
Xaa la poziția 116 este Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr sau lle;
Xaa la poziția 117 este Thr sau Ser;
Xaa la poziția 120 este Asn, Pro, Leu, His, Val sau Gin;
Xaa la poziția 121 este Ala, Ser, lle, Asn, Pro, Asp sau Gly;
Xaa la poziția 122 este Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, lle, Tyr sau Cys;
Xaa la poziția 123 este Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr sau Leu;
și care, suplimentar, au Met- care precede aminoacidul din poziția 1;
în care aminoacizii de la pozițiile 1 la 14 de la capătul N-terminal pot fi îndepărtați și/sau aminoacizii de la pozițiile 1 la 15 de la capătul C-terminal pot fi îndepărtați și aminoacizii de la pozițiile 4 la 35, desemnați prin Xaa, sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei-3 umane native (1-133).
Un alt aspect preferat al invenției este o proteină de fuziune, cu formula structurală, definită și în revendicarea 1, în care R2 este
Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn
1015
Cys Xaa Xaa Met lle Asp Glu Xaa lle Xaa Xaa Leu Lys Xaa Xaa
2530
Pro Xaa Pro Xaa Xaa Asp Phe Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa
4045
Xaa lle Leu Met Xaa Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Glu Ala
5560
Phe Xaa Arg Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Asn Ala Ser Ala lle Glu
7075
Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Pro Cys Leu Pro Xaa Xaa Thr Ala
8590
Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro lle Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Trp Xaa
100105
Glu Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Tyr Leu Xaa Xaa Leu Glu Xaa
110 115120
Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala lle Phe
125130
Secvența nr.; 3 în care:
Xaa la poziția 17 este Ser, Gly, Asp, Met sau Gin;
Xaa la poziția 18 este Asn, His sau lle;
Xaa la poziția 23 este lle, Ala, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 25 este Thr, His sau Gin;
Xaa la poziția 26 este His sau Ala;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 29 este Gin sau Val;
Xaa la poziția 30 este Pro sau Gly;
Xaa la poziția 32 este Leu, Arg, Asn sau Ala; 930
Xaa la poziția 34 este Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gin, Glu, lle, Phe, Thr sau Met;
Xaa la poziția 35 este Leu, Ala, Asn sau Pro;
Xaa la poziția 38 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 42 este Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, lle, Leu, Met, Tyr sau Arg;
Xaa la poziția 45 este Gin, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, sau Lys; 935
Xaa la poziția 46 este Asp, Phe, Ser, Gin, Glu, His, Val sau Thr;
Xaa la poziția 50 este Glu, Asn, Ser sau Asp;
Xaa la poziția 51 este Asn, Arg, Pro, Thr sau His;
Xaa la poziția 55 este Arg, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 56 este Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu sau Gin; 940
Xaa la poziția 62 este Asn, Pro sau Thr;
Xaa la poziția 64 este Ala sau Asn;
Xaa la poziția 65 este Val sau Thr;
Xaa la poziția 67 este Ser sau Phe;
Xaa la poziția 68 este Leu sau Phe; 945
Xaa la poziția 69 este Gin, Ala, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 76 este Ser, Val, Asn, Pro sau Gly;
Xaa la poziția 77 este lle sau Leu;
Xaa la poziția 79 este Lys, Asn, Met, Arg, lle sau Gly;
Xaa la poziția 80 este Asn, Gly, Glu, sau Arg; 950
Xaa la poziția 82 este Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr sau Val; Xaa la poziția 87 este Leu sau Ser;
Xaa la poziția 88 este Ala sau Trp;
Xaa la poziția 91 este Ala sau Pro;
Xaa la poziția 93 este Thr, Asp sau Ala; 955
Xaa la poziția 95 este His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser sau Tyr;
Xaa la poziția 98 este His, lle, Asn, Ala, Thr, Leu, Gin, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val sau Pro; Xaa la poziția 99 este lle sau Leu;
Xaa la poziția 100 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 101 este Asp, Pro, Met, Lys, Thr, His, Pro, Asn, lle, Leu sau Tyr; 960
Xaa la poziția 105 este Asn, Pro, Ser, lle sau Asp;
Xaa la poziția 108 este Arg, Ala sau Ser;
Xaa la poziția 109 este Arg, Thr, Glu, Leu sau Ser;
Xaa la poziția 112 este Thr sau Gin;
Xaa la poziția 116 este Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe, Tyr sau lle; 965
Xaa la poziția 117 este Thr sau Ser;
Xaa la poziția 120 este Asn, Pro, Leu, His, Val sau Gin;
Xaa la poziția 121 este Ala, Ser, lle, Pro sau Asp;
Xaa la poziția 122 este Gin, Met, Trp, Phe, Pro, His, lle sau Tyr;
Xaa la poziția 123 este Ala, Met, Glu, Ser sau Leu; 970
Un alt aspect preferat este proteina de fuziune în care R, sunt aminoacizii care diferă de reziduul corespunzător al IL-3 umane native sunt selectați din grupul constând din: Xaa la poziția 42 este Gly, Asp, Ser, lle, Leu, Met, Tyr sau Arg; Xaa la poziția 45 este Gin, Val, Met sau Asn; Xaa la poziția 46 este Asp, Ser, Gin, His sau Val;
Xaa la poziția 50 este Glu sau Asp;
975
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 51 este Asn, Pro sau Thr;
Xaa la poziția 62 este Asn sau Pro;
Xaa la poziția 76 este Ser sau Pro;
Xaa la poziția 82 este Leu, Trp, Asp, Asn, Glu, His, Phe, Ser, Tyr sau Val;
Xaa la poziția 95 este His, Arg, Thr, Asn sau Ser;
Xaa la poziția 98 este His, lle, Leu, Ala, Gin, Lys, Met, Ser,Tyr sau Val;
Xaa la poziția 100 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 101 este Asp, Pro, His, Asn, lle sau Leu;
Xaa la poziția 105 este Asn sau Pro;
Xaa la poziția 108 este Arg, Ala sau Ser;
Xaa la poziția 116 este Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe sau Tyr;
Xaa la poziția 121 este Ala sau lle;
Xaa la poziția 122 este Gin, lle și
Xaa la poziția 123 este Ala, Met sau Glu;
Un alt aspect preferat este o proteină de fuziune cu formula structurală definită în revendicarea în care R, este
Asn Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1015
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
2530
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
4045
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
5560
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
7075
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
8590
Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
100105
Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin
110
Secvența nr.: 4 în care:
Xaa la poziția 3 este Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin sau Arg;
Xaa la poziția 4 este Asn, His, Leu, lle, Phe, Arg sau Gin;
Xaa la poziția 5 este Met, Phe, lle, Arg, Gly, Ala sau Cys;
Xaa la poziția 6 este lle, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro sau Ala;
Xaa la poziția 7 este Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn, Thr, Ser sau Val;
Xaa la poziția 8 este Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val sau Gly;
Xaa la poziția 9 este lle, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser sau Arg;
Xaa la poziția 10 este lle, Gly, Val, Arg, Ser, Phe sau Leu;
Xaa la poziția 11 este Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro sau Ala;
Xaa la poziția 12 este Thr, Phe, Gly, Arg, Ala sau Trp;
Xaa la poziția 13 este Leu, Gly, Arg, Thr, Ser sau Ala;
Xaa la poziția 14 este Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val sau Trp;
Xaa la poziția 15 este Gin, Asn, Leu, Pro, Arg sau Val;
Xaa la poziția 16 este Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu, sau Lys;
Xaa la poziția 17 este Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu sau Gin;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 18 este Leu, Val, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala sau Glu;
Xaa la poziția 19 este Pro, Leu, Gin, Ala, Thr sau Glu;
Xaa la poziția 20 este Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, lle sau Met;
Xaa la poziția 21 este Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin sau Val;
Xaa la poziția 22 este Asp, Leu sau Val;
Xaa la poziția 23 este Phe, Ser, Pro, Trp sau lle;
Xaa la poziția 24 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 26 este Leu, Trp sau Arg;
Xaa la poziția 27 este Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met sau Pro;
Xaa la poziția 28 este Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, lle sau Met;
Xaa la poziția 29 este Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Gly sau Ser;
Xaa la poziția 30 este Asp, Ser, Leu, arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 31 este Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, lle, Glu, His sau Trp.
Xaa la poziția 32 este Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, lle, Val sau Gly;
Xaa la poziția 33 este lle, Gly, Val, Ser, Arg, Pro sau His;
Xaa la poziția 34 este Leu, Ser, Cys, Arg, lle, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val sau Asn;
Xaa la poziția 35 este Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His sau Asp;
Xaa la poziția 36 este Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, lle, Val, His, Phe, Met sau Gin;
Xaa la poziția 37 este Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr sau His;
Xaa la poziția 38 este Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser sau Thr;
Xaa la poziția 39 este Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser sau Met;
Xaa la poziția 40 este Arg, Asp, lle, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala sau Leu;
Xaa la poziția 41 este Arg, Thr, Val, Ser, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 42 este Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val sau Lys;
Xaa la poziția 43 este Asn sau Gly;
Xaa la poziția 44 este Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val sau Cys;
Xaa la poziția 45 este Glu, Tyr, His, Leu, Pro sau Arg;
Xaa la poziția 46 este Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn sau Thr;
Xaa la poziția 47 este Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg sau Ser;
Xaa la poziția 48 este Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp sau lle;
Xaa la poziția 49 este Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro sau Val;
Xaa la poziția 50 este Ala, Asn, Pro, Ser sau Lys;
Xaa la poziția 51 este Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe sau Ser;
Xaa la poziția 52 este Lys, lle, Arg, Val, Asn, Glu sau Ser;
Xaa la poziția 53 este Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, lle, Pro, sau His;
Xaa la poziția 54 este Leu, Val, Trp, Ser, lle, Phe, Thr sau His;
Xaa la poziția 55 este Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trpn Gly sau Leu;
Xaa la poziția 56 este Asn, Leu, Val, Trp, Pro sau Ala;
Xaa la poziția 57 este Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp sau Asn;
Xaa la poziția 58 este Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg sau Asp;
Xaa la poziția 59 este Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr sau Arg;
Xaa la poziția 60 este lle, Met, Thr, Pro, Arg, Gly sau Ala;
Xaa la poziția 61 este Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin sau Leu;
Xaa la poziția 62 este Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly, sau Asp;
Xaa la poziția 63 este lle, Ser, Arg, Thr sau Leu;
1030
1035
1040
1045
1050
1055
1060
1065
1070
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 64 este Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly sau Arg;
Xaa la poziția 65 este Lys, Thr, Asn, Met, Arg, lle, Gly sau Asp;
Xaa la poziția 66 este Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 67 este Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val sau Lys;
Xaa la poziția 68 este Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, lle, Met sau Val;
Xaa la poziția 69 este Pro, Ala, Thr, Trp, Arg sau Met;
Xaa la poziția 70 este Cys, Glu, Gly, Arg, Met sau Val;
Xaa la poziția 71 este Leu, Asn, Val sau Gin;
Xaa la poziția 72 este pro, Cys, Arg, Ala sau Lys;
Xaa la poziția 73 este Leu, Ser, Trp sau Gly;
Xaa la poziția 74 este Ala, Lys, Arg, Val sau Trp;
Xaa la poziția 75 este Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn, sau Ser;
Xaa la poziția 76 este Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, lle sau Met;
Xaa la poziția 77 este Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp sau His;
Xaa la poziția 78 este Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, lle sau Leu;
Xaa la poziția 79 este Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu sau Arg;
Xaa la poziția 80 este Arg, lle, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 81 este His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, lle sau Tyr;
Xaa la poziția 82 este Pro, Lys, Tyr, Gly, lle sau Thr;
Xaa la poziția 83 este lle, Val, Lys, Ala sau Asn;
Xaa la poziția 84 este His, lle, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr sau Pro;
Xaa la poziția 85 este lle, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe sau His;
Xaa la poziția 86 este Lys, Tyr, Leu, His, Arg, lle, Ser, Gin, sau Pro;
Xaa la poziția 87 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, lle, Leu sau Gin;
Xaa la poziția 88 este Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr sau Pro;
Xaa la poziția 89 este Asp sau Ser;
Xaa la poziția 90 este Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe sau Gly;
Xaa la poziția 91 este Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, lle, Asp sau His;
Xaa la poziția 92 este Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, lle, Gly sau Pro;
Xaa la poziția 94 este Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, lle, Gin, His, Ser, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 95 este Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser sau Gly;
Xaa la poziția 96 este Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His, Glu, Ser, Ala sau Trp;
Xaa la poziția 97 este Leu, lle, Arg, Asp sau Met;
Xaa la poziția 98 este Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser sau Phe;
Xaa la poziția 99 este Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, lle, Val sau Asn;
Xaa la poziția 100 este Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg sau Leu;
Xaa la poziția 101 este Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp sau Met;
Xaa la poziția 102 este Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gin, sau lle;
Xaa la poziția 103 este Thr, Ser, Asn, lle, Trp, Lys sau Pro;
Xaa la poziția 104 este Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp sau Tyr;
Xaa la poziția 105 este Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr sau Arg;
Xaa la poziția 106 este Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val sau Gin;
Xaa la poziția 107 este Ala, Ser, lle, Asn, Pro, Lys, Asp sau Gly;
Xaa la poziția 108 este Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, lle, Tyr sau Cys;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 109 este Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr sau Leu;
și care, suplimentar, au Met- sau Met-Ala- care precede aminoacidul din poziția 1;
în care aminoacizii de la pozițiile 1 la 14 de la capătul N-terminal și/sau aminoacizii de la pozițiile 1 la 15 de la capătul C-terminal pot fi îndepărtați și aminoacizii de la pozițiile 4 la 44 desemnați prin Xaa sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei-3 umane native (1-133),
R2 este II-3, o variantă II-3 sau un factor stimulator de colonie ales dintre GM-CSF, CSF-1, CSF-G(CSF-granulocitar), C-mpI ligand, M-CSF, eritropoeietină (EPO), IL-1, IL-4, IL-2.IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, hormonul de creștere umană, factorul creșterii celulei B, factorul diferențierii celulei B, factorul diferențierii eozinofilului și factorul celulei stem(SCF);
și L este un linker capabil de legare a radicalului X la Y.
Un alt aspect preferat al invenției este proteină de fuziune cu formula structurală definită în revendicarea 1 în care R, este
Asn Cys Xaa Xaa Xaa lle Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Xaa
1015
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Xaa
2530
Xaa Xaa lle Leu Met Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Xaa Asn Leu Glu
4045
Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa lle
5560
Glu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr
7075
Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Xaa
8590
Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Glu
100105
Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin
110
Secvența nr.: 5 în care:
Xaa la poziția 3 este Ser, Lys, Gly, Asp, Met sau Gin;
Xaa la poziția 4 este Asn, His sau lle;
Xaa la poziția 5 este Met sau lle;
Xaa la poziția 7 este Asp sau Glu;
Xaa la poziția 9 este lle, Ala, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 10 este lle, Val sau Leu;
Xaa la poziția 11 este Thr, His, Gin sau Ala;
Xaa la poziția 12 este His sau Ala;
Xaa la poziția 15 este Gin, Asn sau Val;
Xaa la poziția 16 este Pro, Gly sau Gin;
Xaa la poziția 17 este Pro, Asp, Gly sau Gin;
Xaa la poziția 18 este Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala sau Glu;
Xaa la poziția 19 este Pro sau Glu;
Xaa la poziția 20 este Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gin, Glu, lle, Phe, Thr sau Met;
Xaa la poziția 21 este Leu, Ala, Asn, Pro, Gin sau Val;
Xaa la poziția 23 este Phe, Ser, Pro sau Trp;
Xaa la poziția 24 este Asn sau Ala;
1125
1130
1135
1140
1145
1150
1155
1160
1165
1170
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 28 este Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, lle, Leu, Met, Tyr, lle sau Met;
Xaa la poziția 30 este Asp sau Glu;
Xaa la poziția 31 este Gin, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asp, Glu, Ser sau Lys;
Xaa la poziția 32 este Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gin, Glu, His, lle, Lys, Tyr, Val sau Cys;
Xaa la poziția 36 este Glu, Ala, Asn, Ser sau Asp;
Xaa la poziția 40 este Arg sau Ala;
Xaa la poziția 41 este Arg, Thr, Val, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 42 este Pro, Gly, Ser, Gin, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val sau Lys;
Xaa la poziția 46 este Ala sau Ser;
Xaa la poziția 48 este Asn, Pro, Thr sau lle;
Xaa la poziția 49 este Arg sau Lys;
Xaa la poziția 50 este Ala sau Asn;
Xaa la poziția 51 este Val sau Thr;
Xaa la poziția 52 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 53 este Ser, Phe sau His;
Xaa la poziția 54 este Leu, lle, Phe sau His;
Xaa la poziția 55 este Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg sau Gly;
Xaa la poziția 57 este Ala, Pro sau Arg;
Xaa la poziția 58 este Ser, Glu, Arg sau Asp;
Xaa la poziția 59 este Ala sau Leu;
Xaa la poziția 62 este Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro sau Gly;
Xaa la poziția 63 este lle sau Leu;
Xaa la poziția 65 este Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, lle, sau Asp;
Xaa la poziția 66 este Asn, Gly, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 68 este Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, lle, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr sau Val;
Xaa la poziția 69 este Pro sau Thr;
Xaa la poziția 71 este Leu sau Val;
Xaa la poziția 73 este Leu sau Ser;
Xaa la poziția 74 este Ala sau Trp;
Xaa la poziția 77 este Ala sau Pro;
Xaa la poziția 79 este Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu sau Arg;
Xaa la poziția 81 este His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser sau Thr;
Xaa la poziția 82 este Pro sau Tyr;
Xaa la poziția 83 este lle sau Val;
Xaa la poziția 84 este His, lle, Asn, Leu, Ala, Thr, Arg, Gin, Lys, Met, Ser, Tyr, Val sau Pro;
Xaa la poziția 85 este lle, Leu sau Val;
Xaa la poziția 86 este Lys, Arg, lle, Gin, Pro sau Ser;
Xaa la poziția 87 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, lle, Leu sau Tyr;
Xaa la poziția 90 este Trp sau Leu;
Xaa la poziția 91 este Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, lle, Asp sau His;
Xaa la poziția 92 este Glu sau Gly;
Xaa la poziția 94 este Arg, Ala sau Ser;
Xaa la poziția 96 este Arg, Thr, Glu, Leu sau Ser;
Xaa la poziția 98 este Thr, Val sau Gin;
Xaa la poziția 100 este Tyr sau Trp;
Xaa la poziția 101 este Leu sau Ala;
Xaa la poziția 102 este Lys, Thr, Val, trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr sau lle;
Xaa la poziția 103 este Thr sau Ser;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 106 este Asn, Pro, Leu, His, Val sau Gin;
Xaa la poziția 107 este Ala, Ser, lle, Asn, Pro, Asp sau Gly;
Xaa la poziția 108 este Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro sau His, lle, Tyr, Cys;
Xaa la poziția 109 este Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr sau Leu;
și care, suplimentar, au Met- sau Met-Ala- care precede aminoacidul din poziția 1;
în care aminoacizii de la pozițiile 1 la 14 de la capătul N-terminal pot fi îndepărtați și/sau aminoacizii pozițiile 1 la 15 de la capătul C-terminal pot fi îndepărtați și aminoacizii de la pozițiile 4 la 35 desemnați prin Xaa sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei-3 umane native (1-133).
Un alt aspect preferat al invenției este o proteină de fuziune cu formula structurală definită în revendicarea 1 în care R, este
Asn Cys Xaa Xaa Xaa lle Asp Glu Xaa lle Xaa Xaa Leu Lys Xaa
1015
Xaa Pro Xaa Pro Xaa Xaa Asp Phe Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp
2530
Xaa Xaa lle Leu Met Xaa Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Glu
4045
Ala Phe Xaa Arg Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Asn Ala Ser Ala lle
5560
Glu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Pro Cys Leu Pro Xaa Xaa Thr
7075
Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro lle Phe Xaa Xaa Xaa Gly Asp Trp
8590
Xaa Glu Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Tyr Leu Xaa Xaa Leu Glu
100105
Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin
110
Secvența nr.: 6 în care:
Xaa la poziția 3 este Ser, Gly, Asn sau Gin;
Xaa la poziția 4 este Asn, His sau lle;
Xaa la poziția 9 este lle, Ala, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 11 este Thr, His sau Gin;
Xaa la poziția 12 este His sau Ala;
Xaa la poziția 15 este Gin sau Asn;
Xaa la poziția 16 este Pro sau Gly;
Xaa la poziția 18 este Leu, Arg, Asn sau Ala;
Xaa la poziția 20 este Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gin, Glu, lle, Phe, Thr sau Met;
Xaa la poziția 21 este Leu, Ala, Asn sau Pro;
Xaa la poziția 24 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 28 este Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, lle, Leu, Met, Tyr sau Arg;
Xaa la poziția 31 este Gin, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu sau Lys;
Xaa la poziția 32 este Asp, Phe, Ser, Ala, Gin, Glu, His, Val, sau Thr;
Xaa la poziția 36 este Glu, Asn, Ser sau Asp;
Xaa la poziția 37 este Asn, Arg, Pro, Thr sau His;
Xaa la poziția 41 este Arg, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 42 este Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu sau Gin;
Xaa la poziția 48 este Asn, Pro sau Thr;
1225
1230
1235
1240
1245
1250
1255
1260
1265
1270
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 50 este Ala sau Asn;
Xaa la poziția 51 este Val sau Thr;
Xaa la poziția 53 este Ser sau Phe;
Xaa la poziția 54 este Leu sau Phe;
Xaa la poziția 55 este Gin, Ala, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 62 este Ser, Val, Asn, Pro sau Gly;
Xaa la poziția 63 este lle sau Leu;
Xaa la poziția 65 este Lys, Asn, Met, Arg, lle sau Gly;
Xaa la poziția 66 este Asn, Gly, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 68 este Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr sau Val; Xaa la poziția 73 este Leu sau Ser;
Xaa la poziția 74 este Ala sau Trp;
Xaa la poziția 77 este Ala sau Pro;
Xaa la poziția 79 este Thr, Asp sau Ala;
Xaa la poziția 81 este His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser sau Thr;
Xaa la poziția 84 este His, lle, Asn, Ala, Thr, Arg, Gin, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val sau Leu; Xaa la poziția 85 este lle sau Leu;
Xaa la poziția 86 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 87 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Asn, lle, Leu, sau Tyr;
Xaa la poziția 91 este Asn, Pro, Ser, lle sau Asp;
Xaa la poziția 94 este Arg, Ala sau Ser;
Xaa la poziția 95 este Arg, Thr, Glu, Leu sau Ser;
Xaa la poziția 98 este Thr sau Gin;
Xaa la poziția 102 este Lys, Val, Trp sau lle;
Xaa la poziția 103 este Thr, Ala, His, Phe sau Ser;
Xaa la poziția 106 este Asn, Pro, Leu, His, Val sau Gin;
Xaa la poziția 107 este Ala, Ser, lle, Pro sau Asp;
Xaa la poziția 108 este Gin, Met, Trp, Phe, Pro, His, lle sau Tyr;
Xaa la poziția 109 este Ala, Met, Glu, Ser sau Leu;
care, suplimentar, au Met- sau Met-Ala- care precede aminoacidul din poziția 1; în care aminoacizii de la pozițiile 1 la 14, de la capătul N-terminal, pot fi îndepărtați și/sau aminoacizii de la pozițiile 1 la 15, de la capătul C-terminal, pot fi îndepărtați și aminoacizii de la pozițiile 4 la 26, desemnați prin Xaa, sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei-3 umane native (1-133)
Un alt aspect preferat, al invenției, este proteina de fuziune cu formula structurală, definită în revendicarea 1, în care R, este (Met)m-Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr
510
Ser Trp Val Asn Cys Ser Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa lle
1520
Xaa His Leu Lys Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Leu Asp Xaa
3035
Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa Asp lle Leu Xaa Glu
4550
Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Phe Xaa Xaa
5560
Ala Xaa Lys Xaa Leu Xaa Asn Ala Ser Xaa lle Glu Xaa
7075
RO 118016 Β1 lle Leu Xaa Asn Leu Xaa Pro Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr 8085
Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro lle Xaa lle Xaa Xaa Gly
95100
Asp Thr Xaa Glu Phe Arg Xaa Lys Leu Xaa Phe Tyr Leu
105 110115
Xaa Xaa Leu Glu Xaa Ala Gin Xaa Gin Gin Thr Thr Leu 120125
Ser Leu Ala lle Phe
130 în care m este 0 sau 1
Xaa la poziția 18 este Asn, lle;
Xaa la poziția 19 este Met, Ala sau lle;
Xaa la poziția 20 este lle, Pro sau Ser;
Xaa la poziția 23 este lle, Ala sau Leu;
Xaa la poziția 25 este Thr sau His;
Xaa la poziția 29 este Gin, Arg, Val sau lle;
Xaa la poziția 32 este Leu, Ala, Asn sau Arg;
Xaa la poziția 34 este Leu sau Ser;
Xaa la poziția 37 este Phe, Pro sau Ser;
Xaa la poziția 38 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 42 este Gly, Ala, Ser, Asp sau Asn;
Xaa la poziția 45 este Gin, Val sau Met;
Xaa la poziția 46 este Asp sau Ser;
Xaa la poziția 49 este Met, lle, Leu sau Asp;
Xaa la poziția 50 este Glu sau Asp;
Xaa la poziția 51 este Asn, Arg sau Ser;
Xaa la poziția 55 este Arg, Leu sau Thr;
Xaa la poziția 56 este Pro sau Ser;
Xaa la poziția 59 este Glu sau Leu;
Xaa la poziția 60 este Ala sau Ser;
Xaa la poziția 62 este Asn, Val sau Pro;
Xaa la poziția 63 este Arg sau His;
Xaa la poziția 65 este Val sau Ser;
Xaa la poziția 67 este Ser, Asn, His sau Gin;
Xaa la poziția 69 este Gin sau Glu;
Xaa la poziția 73 este Ala sau Gly;
Xaa la poziția 76 este Ser, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 79 este Lys, Arg sau Ser;
Xaa la poziția 82 este Leu, Glu, Val sau Trp;
Xaa la poziția 85 este Leu sau Val;
Xaa la poziția 87 este Leu, Ser sau Tyr;
Xaa la poziția 88 este Ala sau Trp;
Xaa la poziția 91 este Ala sau Pro;
Xaa la poziția 93 este Pro sau Ser;
Xaa la poziția 95 este His sau Thr;
Xaa la poziția 98 este His, lle sau Thr;
Xaa la poziția 100 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 101 este Asp, Ala sau Met;
1320
1325 (Secvența nr. 7)
1330
1335
1340
1345
1350
1355
1360
1365
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 105 este Asn sau Glu;
Xaa la poziția 109 este Arg, Glu sau Leu;
Xaa la poziția 112 este Thr sau Gin;
Xaa la poziția 116 este Lys, Val, Trp sau Ser;
Xaa la poziția 117 este Thr sau Ser;
Xaa la poziția 120 este Asn, Gin sau His;
Xaa la poziția 123 este Ala sau Glu;
cu condiția că aminoacizii de la pozițiile 4 la 44, desemnați prin Xaa, sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei-3 umane native (1-133).
Un alt aspect preferat, al invenției, este o proteină de fuziune cu formula structurală, definită în revendicarea 1, în care este (Metm-Alan)p-Asn Cys Ser Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa lle
510
Xaa His Leu Lys Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Leu Asp Xaa
1520
Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa Xaa lle Leu Xaa Glu
3035
Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Phe Xaa Xaa
4550
Ala Xaa Lys Xaa Leu Xaa Asn Ala Ser Xaa lle Glu Xaa
5560 lle Leu Xaa Asn Xaa Xaa Pro Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr
7075
Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro lle Xaa lle Xaa Xaa Gly
8085
Asp Thr Xaa Glu Phe Arg Xaa Lys Leu Xaa Phe Tyr Leu
95100
Xaa Xaa Leu Glu Xaa Ala Gin Xaa Gin Gin
105 110 (Secvența Nr.: 8) în care m este 0 sau 1; n este 0 sau 1; P este 0 sau 1 ;
Xaa la poziția 4 este Asn sau lle;
Xaa la poziția 5 este Met, Ala sau lle;
Xaa la poziția 6 este lle, Pro sau Leu;
Xaa la poziția 9 este lle, Ala sau Leu;
Xaa la poziția 11 este Thr sau His;
Xaa la poziția 15 este Gin, Arg, Val sau lle;
Xaa la poziția 18 este Leu, Ala, Asn sau Arg;
Xaa la poziția 20 este Leu sau Ser;
Xaa la poziția 23 este Phe, Pro sau Ser;
Xaa la poziția 24 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 28 este Gly, Ala, Ser, Asp sau Asn;
Xaa la poziția 31 este Gin, Val sau Met;
Xaa la poziția 32 este Asp sau Ser;
Xaa la poziția 35 este Met, lle, Leu sau Asp;
Xaa la poziția 36 este Glu sau Asp;
Xaa la poziția 37 este Asn, Arg sau Ser;
Xaa la poziția 41 este Arg, Leu sau Thr;
Xaa la poziția 42 este Pro sau Ser;
Xaa la poziția 45 este Glu sau Leu;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 46 este Ala sau Ser;
Xaa la poziția 48 este Asn, Val sau Pro;
Xaa la poziția 49 este Arg sau His,
Xaa la poziția 51 este Val sau Ser;
Xaa la poziția 53 este Ser, Asn, His sau Gin;
Xaa la poziția 55 este Gin sau Glu;
Xaa la poziția 59 este Ala sau Gly
Xaa la poziția 62 este Ser, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 65 este Lys, Arg sau Ser;
Xaa la poziția 67 este Leu, Gin sau Val;
Xaa la poziția 68 este Leu, Glu, Val sau Trp;
Xaa la poziția 71 este Leu sau Val;
Xaa la poziția 73 este Leu, Ser sau Tyr;
Xaa la poziția 74 este Ala sau Trp;
Xaa la poziția 77 este Ala sau Pro;
Xaa la poziția 79 este Pro sau Ser;
Xaa la poziția 81 este His sau Thr;
Xaa la poziția 84 este His, lle sau Thr;
Xaa la poziția 86 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 87 este Asp, Ala sau Met;
Xaa la poziția 91 este Asn sau Glu;
Xaa la poziția 95 este Arg, Glu sau Leu;
Xaa la poziția 98 este Thr sau Gin;
Xaa la poziția 102 este Lys, Val, Trp sau Ser;
Xaa la poziția 103 este Thr sau Ser;
Xaa la poziția 106 este Asn, Gin sau His;
Xaa la poziția 109 este Ala sau Glu;
cu condiția că aminoacizii de la pozițiile 4 la 44, desemnați prin Xaa, sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei-3 umane native (15-125).
Un alt aspect preferat este proteina de fuziune, în care R, este
1420
1425
1430
1435
1440
1445
Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu
Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn
Ala Glu Asp Val Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg
Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin
Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu Pro
Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro lle
His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
[Secv. nr.:9]
Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu
Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn
Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg
Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin 1460
Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu Pro
Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro lle
His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
[Secv. nr.:10] 1465
RO 118016 Β1
Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu
Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn
Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg
Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin
Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro
Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile
His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
[Secv. nr.:11]
Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn
Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu
Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu
Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro
Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile
His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin. Gin
[Secv. nr.:12]
Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu ile ile Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn
Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu
Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu
Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro
Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile
His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
[Secv. nr.:13]
Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn
Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr
pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu
Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro
Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile
His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu
RO 118016 Β1
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [Secv. nr.:14]
1515
Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn
Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg
Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin
Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro
Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile
Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Arg Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
[Secv. nr.:15]
1520
1525
Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn
Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg
Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin
Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro
Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile
Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Arg Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
1530
1535 [secv. nr.:16]
Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu
1540
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn
Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg
Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin
Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro
Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile
His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Glu Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.:17]
1545
1550
Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn
Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg
Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin
1555
RO 118016 Β1
Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu Pro
Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro lle
His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Glu Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.:18]
Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn
Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg
Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin
Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro
Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle
lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.: 19]
Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn
Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg
Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin
Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val Pro
Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle
Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.: 20]
Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn
Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg
Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin
Asn Ala Ser Gly lle C-lu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val Pro
Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle
Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.: 21]
Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu
RO 118016 Β1
1605
Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn
Ala Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu
Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu
Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro
Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile
His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
[Secv. nr. : 22]
Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Lei
Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn
Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr
Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu
Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro
Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile
His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
[Secv. nr.: 23]
1610
1620
1625
Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu
Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn
Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu
Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu
Asn Ala ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro
Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile
His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
[Secv. nr.: 24]
1630
1635
Met Ala Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His
Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu
Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg
Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu
Gin Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
1640
1645
RO 118016 Β1
Gin [Secv. nr.: 25]
Met Ala Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His
Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu
Asn Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg
Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu
Gin Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 26]
Met Ala Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His
Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu
Asn Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg
Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu
Gin Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 27]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ala Glu Asp Val Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu
Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro
lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin
Gin [Secv. nr.: 28]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu
RO 118016 Β1
Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro 1695
lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin
Gin [Secv. nr.: 29]
1700
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu 1705
Glu Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu
Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro
lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin
Gin [Secv. nr.: 30] 1710
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ala Glu Asp Val Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 31]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 32]
1715
1720
1725
1730
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu
1735
RO 118016 Β1
Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 33]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ala Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 34]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 35]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 36]
RO 118016 Β1
1785
Met Ala Asn cys Ser lle : Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu ASP Ser Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met G1U Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val
Pro cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 37]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 38]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ala Glu Asp Val Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Zle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu . Glu His Ala Gin . Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 39]
1790
1795
1800
1805
1810
1815
1820
Met Ala Asn Cys Ser Tle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ala Glu Asp Val Asp lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg
Leu Ser Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
1825
RO 118016 Β1
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 40]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ala Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Ser Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Asp Glu Asp Met Ser Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 41]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Asp Glu Asp Met Ser Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 42]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ala Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 43]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
RO 118016 Β1
1875
Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 44]
1880
1885
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu ASp Pro Asn Asn Leu
Asn Asp Glu Asp Met Ser Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 45]
Met Ala Tyr Pro Glu Thr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys
Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala
Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro
Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn
Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys
Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile
Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr
Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.: 46]
1890
1895
1900
1905
1910
Met Ala Tyr Pro Glu Thr ASp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys
Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser
Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro
Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn
Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys
1915
RO 118016 Β1
Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle
lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr
Phe Tyr [Secv, nr.: Leu Val 47] și Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu Leu lle His His
Leu Lys lle Pro Pro Asn Pro Ser Leu Asp Ser Ala Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Val Ser lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 48].
în continuare sunt date exemple de proteine de fuziune în conformitate cu prezenta invenție
Met Ala Asn Cys Ser ile Met lle ASp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser
Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val
Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu
Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu
Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser
Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin
Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala
Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr
Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin
Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr
RO 118016 Β1
Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg 1965
Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu
Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
[Secv. nr.: 121]
1970
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu 1975
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin 1980
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser
Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val
Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu 1985
Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu
Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser
Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin
Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala
Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr 1990
Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin
Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr
Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg
Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu 1995
Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
[Secv. nr. : 122]
2000
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
2005
RO 118016 Β1
Gin Tyr Val lle Glu Gly Lys lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser
Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val
Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu
Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu
Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser
Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin
Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala
Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr
Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin
Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr
Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg
Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu
Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
[Secv. nr. : 123]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Mec Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser
Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val
Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu
Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu
Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser
Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin
Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala
Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr
Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin
Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr
Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg
Ala Gly Gly val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu
RO 118016 Β1
Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro [Secv. nr.: 124]
2055
Met Ala Asn Cys Ser lle Met Ile Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp
Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu
Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met
Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg
Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle
Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala
Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin
Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu
Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 125]
2060
2065
2070
2075
2080
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro .-.sn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Mec Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu C-lv Lys lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn l-lec Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp
Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu
Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met
Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg
Ala val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle
Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala
2085
2090
2095
RO 118016 Β1
Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 126]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met Ile Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp
Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro pro Asn Pro Leu Leu
Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met
Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg
Ala val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle
Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala
Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin
Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu val Thr Leu Glu
Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr. : 127]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Glu Pro Ser
Gly Pro lle Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu
Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala
Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin
Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys
Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val
RO 118016 Β1
Leu Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Șer 2145
Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser
Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin
Ala Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp
Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp 2150
Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro
Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg
Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe
Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro 2155
[Secv. nr.: 128]
Met Ala Asn Cys
Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Met Glu Arg Asn Leu Arg 2160
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys 2165
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Lys lle Ser Pro Gly Glu Pro Ser
Gly Pro lle Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu
Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala 2170
Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin
Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys
Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val
Leu Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser 2175
Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser
Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin
Ala Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp
Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp 2180
Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro
Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg
Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe
Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu . Ala . Gin Pro
[Secv. nr.: 129]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
RO 118016 Β1
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser
Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu
Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala
Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys cys Leu Glu Gin
Val Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys
Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val
Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser
Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser
Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin
Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp
Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp
Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro
Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg
Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe
Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
[Secv. nr.: 130]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gly Glu Pro Ser
Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu
Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile
Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu
RO 118016 Β1
2235
Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu
Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val
Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala
Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp
Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu
2240
Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 131]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met Ile Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Lys lle Ser Pro Gly Glu Pro Ser
Gly Pro lle Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu
Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle
Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu
Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu
Met Glu Arg. Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val
Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala
Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp
Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu
Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr. : 132]
2245
2250
2255
2260
2265
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser
2270
2275
RO 118016 Β1
Gly Pro lle Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu
Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle
Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu
Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu
Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val
Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala
Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp
Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu
Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr. : 133]
Met Ala Asn Cys Ser lle l Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met ASp Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser
Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val
Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu
Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu
Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser
Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin
Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala
Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu ASp Thr
Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin
Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr
Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Phe Gin Arg Arg
Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin l Ser Phe Leu
Glu . Val Ser Tyr Arg Val Leu ; Arg His Leu Ala Gin Pro
[Secv. nr.: 134]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
RO 118016 Β1
2325
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser
Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val
Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu
Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu
Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser
Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu ser Gin
Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala
Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr
Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin
Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr
Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg
Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu
Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
[Secv. nr.: 135]
2330
2335
2340
2345
2350
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp
Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu
Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met
Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe G.1 Arg
2355
2360
2365
RO 118016 Β1
Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle
Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala
Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin
Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu
Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 136]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro lle Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val
Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala
Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp
Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu
Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 137]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met Ile Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Glu Pro Ser
Gly Pro lle Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu
Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala
RO 118016 Β1
2415
Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin
Val Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys
Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val
Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Tip Ala Pro Leu Ser
Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser
Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin
Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp
Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp
Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro
Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg
Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe
Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
[Secv. nr. : 138]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
2420
2425
2430
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Aisp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
2435
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gin Pro Pro Val
Asn Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly
Ser Glu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Asp
Phe Asp Tyr Glu Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser
Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val
Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu
Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu val Leu
Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser
Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin
Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala
Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr
Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin
Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr
Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg
2440
2445
2450
2455
RO 118016 Β1
2460 Ala Gly Gly Val Leu Val
Glu Val Ser Tyr Arg Val [Secv. nr.: 139]
Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu
Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
2465
2470
2475
2480
2485
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro
Ser Thr Gin Pro Trp Glu His Val Asn Ala Ile Gin Glu Ala
Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp Thr Ala Ala Glu Met
Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe Asp Leu Gin
Glu Pro Thr Cys Leu Gin Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys Gin
Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr
Met Met Ala Ser His Tyr Lys Gin His Cys Pro Pro Thr Pro
Glu Thr Ser Cys Ala Thr Gin Ile Ile Thr Phe Glu Ser Phe
Lys Glu Asn Leu Lys Asp Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp
2490
2495
Cys Trp Glu Pro Val Gin Glu [Secv. nr.: 141]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gin Pro Pro Val
Asn Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly
Ser Glu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Asp
Phe Asp Tyr Glu Asn Met Ala Pro Ala Arg ser Pro Ser Pro
2500
RO 118016 Β1
2505
Ser Thr Gin Pro Trp Glu His Val Asn Ala Ile Gin Glu Ala
Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp Thr Ala Ala Glu Met
Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe Asp Leu Gin
Glu Pro Thr Cys Leu Gin Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys Gin
Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr
Met Met Ala Ser His Tyr Lys Gin His cys Pro Pro Thr Pro
Glu Thr Ser Cys Ala Thr Gin Ile Ile Thr Phe Glu Ser Phe
Lys Glu Asn Leu Lys Asp Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp
cys Trp Glu Pro Val Gin Glu [Secv. nr.: : 142]
2510
2515
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met G1U Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val Pro Val Asn Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly
Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
Ser Gly Ser Gly Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser
Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val
Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu
Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu
Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser
Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin
Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala
Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr
2520
2525
2530
2535
Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin
Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr
Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg
Ala Gly Gly Val Leu val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu
Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
[Secv. nr.: 143]
2540
2545
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met ile Asp Glu Ile Ile His His
RO 118016 Β1
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Glu Pro Ser
Gly Pro lle Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu
Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser
Pro Ser Thr Gin Pro Trp Glu His Val Asn Ala lle Gin Glu
Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp Thr Ala Ala Glu
Met Asn. Glu Thr Val Glu Val lle Ser Glu Met Phe Asp Leu
Gin Glu Pro Thr Cys Leu Gin Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys
Gin Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu
Thr Met Met Ala Ser His Tyr Lys Gin His Cys Pro Pro Thr
Pro Glu Thr Ser Cys Ala Thr Gin lle lle Thr Phe Glu Ser
Phe Lys Glu Asn Leu Lys Asp Phe Leu Leu Val lle Pro Phe
Asp Cys Trp Glu Pro Val Gin Glu [Secv. nr.: : 144]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met G1U Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Pro Val Pro Pro Gly Glu Asp
Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg Gin Pro Leu Thr Ser
Ser Glu Arg lle Asp Lys Gin lle Arg Tyr lle Leu Asp Gly
lle Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met
Cys Glu Ser Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn
Leu Pro Lys Met Ala Glu Lys Asp Gly Cys Phe Gin Ser Gly
Phe Asn Glu Glu Thr Cys Leu Val Lys lle lle Thr Gly Leu
Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr Leu Gin Asn Arg Phe
RO 118016 Β1
Glu Ser Ser Glu Glu Gin Ala Arg Ala Val Gin Met Ser Thr 2595
LyS Val Leu lle Gin Phe Leu Gin Lys Lys Ala Lys Asn Leu
Asp Ala lle Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala Ser Leu
Leu Thr Lys Leu Gin Ala Gin Asn Gin Trp Leu Gin Asp Met
Thr Thr His Leu lle Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gin 2600
Ser Ser Leu Arg Ala Leu Arg Gin Met [Secv. nr.: 145]
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser
Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly 2605
Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys
Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu
Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala
Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu 2610
Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly lle Ser
Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu
Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro
Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu 2615
Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg
Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro Tyr Val lle Glu Gly Arg
lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala
Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys 2620
Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser
Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro
Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn
Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys
Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle
lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr
Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr. : 146]
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser
Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly
Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys
Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu
Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala
Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu
RO 118016 Β1
Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile Ser
Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu
Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro
Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly val Leu
Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg
Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro Tyr Val Ile Glu Gly Arg
Ile Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala
Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys
Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp
Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro
Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn
Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys
Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile
Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr
Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.: : 147]
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser
Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Gly
Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys
Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu
Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala
Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu
Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile Ser
Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu
Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro
Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu
Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg
Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro Tyr Val Pro Gin Pro Pro
Val Asn Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly
Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly
Asp Phe Asp Tyr Glu Asn Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile
Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu
Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp val Ser Ile Leu
RO 118016 Β1
2685
Met Asp Arg Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Pro Cys Leu Pro Ser Ile Ile Ile Lys Ala Arg Leu Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Ile Glu Ala Thr Gly Asp Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Ala Ala Trp Gin Pro Ser Arg His Pro Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Gin Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
[Secv. nr.: 148]
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser
Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Gly
Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys
Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu
Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala
Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu
Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile Ser
Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu
Gly Met Ala Pto Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro
Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu
Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg
Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro Tyr Val Ile Glu Gly Arg
Ile Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn
2690
2695
2700
2705
Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 149]
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala
2710
2715
2720
2725
RO 118016 Β1
Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu
Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile Ser
Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu
Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro
Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu
Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg
Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro Tyr Val ile Glu Gly Arg
Ile Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn
Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met
Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu
Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn
Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr
Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu
Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro
Cys Leu Pro ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile
Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr. : 150]
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser
Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Gly
Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys
Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu
Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala
Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu
Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile Ser
Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu
Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro
Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu
Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg
Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro Tyr Val Ile Glu Gly Arg
Ile Ser Pro Gin Pro Pro Val Asn Ala Gly Gly Gly Ser Gly
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly
Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Gly
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Glu Asn Met Ala
RO 118016 Β1
Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys 2775
Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser
Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro
Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn
Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys 2780
Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle
lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr
Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.: 151]
2785
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met ASp Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser
Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val
Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu 2800
Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu
Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser
Cys Pro Ser Gin. Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu ser Gin
Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala 2805
Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr
Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin
Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr
Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg 2810
Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu
Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
[Secv. nr.: 152]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
2815
RO 118016 Β1
Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp
Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu
Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met
Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg
Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle
Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala
Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin
Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu
Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr. : 153]
Met Ala Asn cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser
Gly Pro lle Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu
Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala
Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin
Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys
Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val
Leu Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser
Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser
Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin
Ala Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp
Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp
RO 118016 Β1
Gin
Thr
Arg
Leu
Met
Leu
Asn
Leu
Glu
Pro lle
Leu
Gin
Gly
Ser
Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro
Gin Gly Ala Gly Ala Gly Ser Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Leu Gin Ser Phe
Val Tyr Leu Arg val Val Ala Ser His
Glu v. nr.: Val 154] Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
Ala Asn cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg
Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser
Pro lle Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu
His Lys Set Pro Asn Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle
Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu
2865
2870
2875
2880
2885
Asp
Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu
Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val
Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
lle Leu Arg Asn Leu c-ln Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala
Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp
Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu
Glu Gin Ala Gin Glu C-ln Gin [Secv. nr.: 155]
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser
Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly
Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys
Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu
Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala
Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gly Leu His Ser Gly Leu
Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly lle Ser
Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu
Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro
Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu
2890
2895
2900
2905
RO 118016 Β1
Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg
Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro Tyr Val Glu Gly Gly Gly
Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro lle Ser Thr lle Asn
Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met
Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu
Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn
Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu
Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu
Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro
Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle
lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu
Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.: 156]
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser
Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly
Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys
Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu
Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala
Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gly Leu His Ser Gly Leu
Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly lle Ser
Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu
Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro
Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu
Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg
Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro Tyr Val Glu Gly Gly Gly
Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro lle Ser Thr lle Asn
Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met
Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu
Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
RO 118016 Β1 [Secv. nr.: 157]
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gly Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro
2955
2960
2965
2970
2975
Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn
Ala Ser Gly lle Glu Leu Pro Ser Ala Thr lle Lys Ala Gly Asp Phe Tyr Leu Val Thr Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys
Ala Trp Leu Ala Gin Glu Pro Ser Arg His Pro lle lle
Glu Phe Arg Gin Glu Lys Leu Gin Thr
Gin Ala Glu Gin
[Secv. nr.: 158]
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser
Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly
Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys
Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu
Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala
Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gly Leu His Ser Gly Leu
Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly lle Ser
Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu
Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro
Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu
2980
2985
2990
2995
RO 118016 Β1
Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg
Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro Tyr Val Glu Gly Gly Gly
Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala
Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys
Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp
Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro
Asn Leu Glu Ser Phe val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn
Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys
Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle
lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr
Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.: : 159]
Met Ala Asn i Cys Ser lle ! Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp Tle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys
Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val
Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu
Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly
Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp lle
Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala
Arg Gin Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly
Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin
Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr
Ala His Lys Asp Pro Asn Ala lle Phe Leu Ser Phe Gin His
Leu Leu Arg Gly Lys val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly
Ser Thr Leu Cys Val Arg [Secv. nr. 165]
Met Ala . Asn l Cys Ser • lle i Met lle Asp i Glu lle lle His ; His
Leu Lys i Arg Γ Pro i Pro i Asn Prc • Leu i Leu Asp Pro Asn Asn Leu
RO 118016 Β1
Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg 3045
Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys 3050
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin Tyr Val. Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys
Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val 3055
Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu
Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly
Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile
Leu Gly Ala val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala 3060
Arg Gin Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly
Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin
Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr
Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His
Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly 3065
Ser Thr Leu Cys Val Arg [Secv. nr. : 166]
Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu
Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu 3070
Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu
Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin
Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala val Thr
Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gin Gin Leu Gly 3075
Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin
Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr
Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro
Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys 3080
Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val
Arg Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gly Gly Gly Ser
Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp
Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu
Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met 3085
Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg
Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile
RO 118016 Β1
Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Leu Ala Thr Ala Ala Gly Asp Trp Gin
Pro Ser Arg Glu Phe Arg Gin Ala Gin His Pro lle lle lle Lys Tyr 167]
Glu Lys Leu Thr Phe Val Thr Leu Glu
Glu Gin Gin [Secv, nr.:
Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu
Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu
Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu
Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin
Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp lle Leu Gly Ala Val Thr
Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gin Gin Leu Gly
Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin
Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr
Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro
Asn Ala lle Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys
Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val
Arg Glu Phe His Ala Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser
lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro
Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met
Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Ara Thr Pro Asn Leu Leu
Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly
lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser
Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala
Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu
Val Thr Leu Glu . Gin . Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.: 168]
Materialele și metodele pentru expresia moleculei de fuziune în E. coli.
Cu excepția locurilor unde este notat, toate materilele chimice sunt obținute de la Sigma Co., (St. Louis, Mo). Endonucleazele de resticție, T4 polinucleotidkinaza, fragmentul mare DNA polimeraza I E. coli (Klenow) și DNA ligaza T4 sunt obținute de la New England Biolabs (Beverly, Massachusatts).
Tulpini Escherichia coli
Tulpină JM101: delta (pro lac), supE, thi, F’(traD36, rpoAB, lacl-Q, LacZdeltaM15) (Messing, 1979). Această tulpină se poate obține din Colecția Americană de Culturi Tip (ATCC), 12301 Parklawn Drive, lockville, Maryland 20852, număr de acces 33876. MON105 (W3110 rpoH358) este un derivat a lui W3110 (Bachmann, 1972) și i s-a atribuit numărul de acces ATCC 55204. Tulpina GM48:dam-3, dcn-6, gal, ara, lac, thr, leu, tonA, tsx (Marinus, 1973) se folosește pentru a obține plasmida DNA care nu este metilat la secvența GATC.
Gene și plasmide
Gena folosită pentru producerea hlL-3 în E.coli este obținută de la British Biotechnology Incorporated, Cambridge, Anglia, număr de catalog BBG14. Această genă este conținută de un plasmid pe bază pUC desemnat pP0518. Numeroase alte gene CSF umane se pot obține de la R&D Systems, Inc. (Ninn, M.N.) inclusiv IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, G-CSF, GM-CSF și LIF.
RO 118016 Β1
3140
Plasmidele folosite pentru producerea de hlL-3, în E.coli, conțin elemente genetice a căror folosire a fost descrisă (Olins și colab., 1988; Olins și Rangwala, 1990). Repliconul folosit este cel al pBR327 (Covarrubias și colab., 1981), care se menține la un număr de copii de circa 100 în celulă (Soberon și colab., 1980). Pe plasmide este prezentă o genă care codifică proteina deta-lactamază. Această proteină conferă celulei rezistență ampicilină. Această rezistență servește ca fenotip selectabil pentru prezența plasmidului în celulă.
Pentru expresia citoplasmatică a vectorilor, promotorul de transcripție este derivat de la gena recA a E.coli (Sancar și colab., 1980). Acest promotor, desemnat precA, include situsul de legare RNA polimerază și situsul de legare a represorului lexA (operatorul). Agest segment al DNA-ului asigură nivelul ridicat de transcripție care este legat chiar când promotorul recA este pe un plasmid cu originea replicării pBR327 (Olins și colab., 1988) încorporat aici ca referință).
Situsul de legare al ribozonului folosit este cel de la gena 10 a fagului 17 (Olins și colab., 1988). Acesta este codificat într-un fragment de 100 perechi baze (bp), plasat adiacent la precA. în plasmidele folosite aici, secvența de recunoaștere pentru enzima Ncol (CCATGG) urmează glo-L. Ea este la acest situs Ncol, la care sunt legate la plasmid genele hlL-3. Este de așteptat ca secvența nucleotidică, la această joncțiune să fie recunoscută în mRNA ca un situs de start funcțional pentru translație (Olins și colab., 1988). Genele hlL-3 s-au prelucrat pentru a avea un situs de recunoaștere HindiII (AAGCTT), în aval de secvența de codificare a genei. La acest situs Hindlll, este un fragment Rsal de 514 baze perechi, care conține originea replicării fagului monocatenar fl (Dente și colab., 1983; Olins și colab., 1990) ambele încorporate, aici, ca referință. O plasmidă care conține aceste elemente este pMON2341. Altă plasmidă care conține aceste elemente este pMON5847, care s-a depozitat la ATCC, sub numărul de acces 68912.
în plasmizi de expresie a secreției, promotorul transcripției este derivat de la genele ara B, A și D ale E.coli (Greenfield și colab., 1978). Acest promotor este desemnat pAraBAD și este conținut pe un fragment de restricție Sacii, Bglll de 323 baze perechi. Liderul secreției LamB (Wong și colab., 1988, Clement și colab., 1981) este fuzionat la capătul Nterminal al genei hlL-3 la secvența de recunoaștere pentru enzima Ncol (5'CCATGG3'). Genele hlL-3 folosite s-au prelucrat pentru a avea un situs de recunoaștere Hindlll (5'AAGCTT3'), care urmează secvența codificatoare a genei.
Metode DNA recombinant.
Asamblarea genei sintetice
Genele variante hlL-3 și alte gene CSF pot fi construite prin asamblarea oligonucleotidelor sintetice. Oligonucleotidele sintetice sunt desemnate astfel încât ele vor normaliza în perechi complementare cu capete monocatenare, ieșite în afară și, când perechile sunt asamblate corespunzător, vor rezulta într-o secvență DNA, care codifică o porțiune a genei dorite. Substituții aminoacide, în gena hlL-3, sunt făcute prin desemnarea oligonucleotidelor, pentru codificarea substituțiilor dorite. Oligonucleotidele complementare sunt normalizate la concentrație de 1 pmol/pl, în tampon de ligare plus 50 mM NaCI. Probele se încălzesc întrun vas de laborator, de 100 ml, cu apă fierbinte și se lasă să se răcească încet, la temperatura camerei. Din fiecare pereche normalizată de oligonucleotida, 1 pmol este ligat cu aproximativ 0,2 pmol de plasmid DNA, digerat cu enzimele de restricție adecvate în tampon de ligare (25 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgC12, 10 mM ditiotreitol, 1 mM ATP, 2 mM spermidină) cu ligază DNA T4 obținută de la New England Biolabs (Beverly, Massachusetts) într-un volum total de 20 pl, la temperatura camerei, peste noapte.
3145
3150
3155
3160
3165
3170
3175
3180
RO 118016 Β1
Reacția de polimerizere în lanț în tehnicile reacției polimerazice de lanț (în continuare denumite ca PCR) (Saiki, 1985) au folosite trusa de reactiv și ciclerul termic de la Perkin-Elmer Cetus (Norwalk, CT.). PCR se bazează pe o DNA polimerază termostabilă de la Thermus Aquaticus. Tehnica PCR este o metodă de amplificare DNA, care imită procesul replicării naturale al DNA-ului, în care numărul moleculelor DNA se dublează după fiecare ciclu, într-un mod similar replicării in vivo. Polimeraza DNA, care mediază extensia, este într-o direcție 5' spre 3'. Termenul “primer”, așa cum s-a folosit aici, se referă la o secvență oligonucleotidică, ce asigură un capăt la care DNA polimeraza poate adăuga nucleotida care este complementară la o secvență nucleotidică. Ultima secvență nucleotidică este denumită “matriță, la care sunt normalizați polimerii. Produsul PCR amplificat este definit ca regiunea cuprinsă între capetele 5' ale primerilor de extensie. Deoarece primerii au secvențe definite, produsul va avea capete precise, care corespund secvențelor de primeri. Reacția extensiei primerului se realizează, folosind 20 pmoli din fiecare oligonucleotidă și 1 pg plasmid DNA matriță pentru 35 cicluri (1 ciclu se definește ca 94°C pentru 1 min., 50°C pentru 2 min. și 72°C pentru 3 min.). Amestecul de reacție se extrage cu un volum egal de fenol/cloroform (50% fenol și 50% cloroform, volum la volum), pentru îndepărtarea proteinelor. Faza apoasă conținând DNA-ul amplificat și faza solventului se separă prin centrifugare, 5 min., într-o microcentrifugă (Model 5414 Eppendorf Inc. Fremont CA.). Pentru precipitarea DNA-ului amplificat, se îndepărtează și se transferă la o eprubetă nouă la care se adaugă 1/10 volum de 3 M NaUAc (pH 5,2) și 2,5 volume de etanol (100%, depozitat la - 20°C). Soluția se amestecă și se plasează pe gheață uscată, 20 min. Se peletează DNA-ul prin centrifugare, 10 min., într-o microcentrifugă și se îndepărtează soluția de la pelet. Peletul DNA, se spală cu etanol 70%, etanolul se îndepărtează și se usucă într-un concentrator sub vid (Savant, Fermingdale, New York). Peletul se resuspendă în 25μΙ TE (20 mM Tris-HCI, pH 7,9, 1 mM EDTA). Alternativ, DNA-ul se precipită prin adăugarea unui volum egal de 4 M NH4OAc și 1 volum de izopropanol (Treco și colab., (1988)). Soluția se amestecă, se incubează la temperatura camerei, 10 min., și se centrifughează. Aceste condiții precipită fragmente DNA selectiv, și anume, pe cele mai mari de circa 20 baze și se folosesc pentru îndepărtarea oligonucleotidelor primeri. Un sfert al reacției se digeră cu enzime de restricție (Higuchi, (1989)) pe o încălzire de completare, până la 70°C, pentru inactivarea enzimelor.
Recuperarea plasmidelor recombinante, din amestecuri de ligare
Celulele GM101 E.coli sunt competente pentru absorbția DNA-ului. De obicei, se cresc 20 până la 100 ml de celule în mediu LB până la o densitate de aproximativ 150 unități Klett și apoi se colectează, prin centrifugare. Celulele se resuspendă într-o jumătate volum de cultură de 50 mM CaCI2 și se țin la 4°C 1 h. Se adaugă DNA la un volum de 150 μΙ din aceste celule și probele se mențin, la 4°C, 30 min. Probele se trec la 42°C, pentru 1 min., se adaugă 1 ml de LB și probele se agită la 37°C, 1 h. Celule din aceste probe se diseminează pe plăci care conțin ampicilină pentru selectarea transformanților. Plăcile se incubează peste noapte, la 37°C. Se colectează colonii singulare, se cresc în LB suplimentat cu ampicilină, peste noapte, la 37°C, cu agitare. Din aceste culturi, se izolează DNA-ul pentru analiza de restricție.
Mediu de cultură
Pentru creșterea celulelor, în vederea izolării DNA, se folosește mediu LB (Maniatis și colab., 1982). Pentru culturile în care se produce molecula recombinantă de fuziune, se folosește mediul minimal M9, suplimentat cu 1,0% acizi casamino, hidrolizat acid de caseină Difco (Detroit, Michigan). Ingredientele din mediul M9 sunt cele care urmează: 3 g/l KH2PO4, 6 g/l Na2HPO4, 0,5 g/l NaCI, 1 g/l NH4CI, 1,2 mM MgSO4, 0,025 mM CaCI2, 0,2% glucoză
RO 118016 Β1 (0,2% glicerol cu promotorul AraBAD), 1% acizi casamino, 0,1 ml/l microelemente (pe litru 108 g FeCI3,6H2O, 4,0 g ZnSO4,7H2O, 7,0 gCOCI2,2H2O, 7,0 g Na2MoO4.2H2O, 8,0 g CuSO4,5H2O, 2,0 g H3BO3, 5,0 g MgSO^.I-^O, 100 ml HCI concentrat). Pentru mediile solide se folosește agar Bacto și se adaugă ampicilină atât la mediile LB lichide, cât și solide la 200 /zg/ml.
Producerea moleculelor de fuziune în E.coli, cu vectori care folosesc promotorul recA
Tulpinile E.coli, în care se depozitează plasmidele de interes, sunt crescute la 37°C, în mediu M9, în care se adaugă acizi casamino, sub agitare într-o baie de apă Geyrotory, Model G76 de la New Brunswick Scientific (Edison, New Jersey). Creșterea se monitorizează cu un măsurător Klett Summerson (filtru 54 verde). Klett Mfg.Co.(New York, New York). La o valoare Klett, de aproximativ 150, se ia o probă din cultură (de obicei, 1 ml) pentru analiza proteinei. La cultura rămasă, se adaugă acid nalidixic (10 mg/ml) în 0,1 N NaOH până la o concentrație finală de 50 /zg/ml. Culturile sunt agitate 3...4 h, după adăugarea acidului nalidixic. în scopul atingerii producției maxime a produsului genei dorite, în cultura bacteriană se menține un grad înalt de aerare. Celulele se examinează sub un microscop, cu lumină, pentru prezența corpurilor de incluziune. Se ia 1 ml din alicote ale culturii pentru a analiza conținutul de proteină.
Fracționarea celulelor E.coli, care produc proteine de fuziune în citoplasmă
Prima etapă în purificarea moleculelor de fuziune este sonicarea celulelor Alicote ale culturii, care se resuspendă din peletele celulare în tampon de sonicare: 10 mM Tris, pH 8,0, 1 mM EDTA, 50 mM NaCI și 0,1 mM PMSF. Aceste celule resuspendate sunt supuse la câteva cicluri repetate, de sonicare, folosind micropipeta de la un distrugător de celule Sonicator, Model W-375, obținut de la Heat Systems-Ultrasonics Inc (Farmingdale, New York). Mărimea sonicării se urmărește prin examinarea omogenatelor, la un microscop cu lumină obișnuită. Când aproape toate celulele sunt sparte, se fracționează omogenatele prin centrifugare. Peleții care conțin cei mai mulți corpi de incluziune sunt puternic îmbogățiți în proteine de fuziune.
Metode: extragerea, plierea și purificarea moleculelor de fuziune, exprimate ca corpi de incluziune în E.coli
Aceste proteine de fuziune se pot purifica printr-o diversitate de metode standard. Unele dintre aceste metode sunt descrise în detaliu în “Methods in enzymology, vol.182 Guide to Protein Purification” editat de Murray Deutscher, Academic Press, San Diego, CA (1990).
Proteinele de fuziune, care sunt produse în E.coli, sub formă de corpi de incluziune insolubili, se pot solubiliza în concentrații ridicate de denaturant ca guanidină HCI sau uree, incluzând ditiotretol sau beta mercaptoetanol, ca agent reducător. Plierea proteinei la o conformație activă se poate obține prin intermediul dializei secvențiale, la concentrații mai scăzute ale denaturantului, fără agent reducător.
în unele cazuri, proteinele pliate pot fi purificate prin afinitate, folosind reactivi de afinitate ca mAb-uri sau subunități receptoare atașate la o matrice corespunzătoare. Alternativ, (sau în plus) purificarea poate fi obținută, folosind oricare din diversitatea de metode cromatografice, ca schimb ionic, filtrarea în gel, sau cromatografie hidrofobă sau HPLC în fază inversă.
ELISA sandwich hlL-3
Concentrațiile proteinei de fuziune se pot determina, folosind o metodă ELISA sandwich, bazată pe un anticorp purificat, de afinitate, corespunzător. Se acoperă plăci de microtitrare (Dynatech Immulon II) cu 150 μ\ anti-rhlL-3 de capră, la o concentrație de
3235
3240
3245
3250
3255
3260
3265
3270
3275
RO 118016 Β1 aproximativ 1 /zg/ml în 100 mM NaHCO3pH 8,2. Plăcile sunt incubate, peste noapte, la temperatura camerei, într-o cameră în care se menține 100% umiditate. Godeurile se golesc și situsurile reactive, care rămân pe placă, sunt blocate cu 200 μ\ de soluție care conține 10 mM PBS, 3% BSA și 0,05% Tween 20, pH=7,4, pentru 1 h, la 37°C și 100% umiditate. Godeurile se golesc și se spală de 4 ori cu 150 mM NaCI, care conține 0,05% Tween 20 (tampon de spălare). Fiecare godeu primește apoi 150 μ\ tampon de diluție (10 mM PBS, conținând 0,1% BSA, 0,01% Tween 20, pH 7,4) care conține rhlL-3 standard, control, probă sau numai tampon de diluție. Se pregătește o curbă standard, cu concentrații în domeniul de la 0,125 ng/ml până la 5 ng/ml, folosind o soluție stoc de rhlL-3 (concentrație determinată prin analiza compoziției aminoacide). Plăcile se incubează 2,5 h, la 37°C și 100% umiditate. Godeurile se golesc și fiecare placă se spală de 4 ori cu tampon de spălare. Fiecare godeu a primit apoi 150 μ\ dintr-o diluție optimă (determinată într-un test format checkerboard), ax conjugat anti-rhlL-3 de capră, conjugat la peroxidază de hrean. Plăcile se incubează 1,5 h, la 37°C și 100% umiditate. Godeurile se golesc și fiecare placă se spală de 4 ori cu tampon de spălare. Godeurile au primit apoi 150 μ\ soluție substrat ABTS (Kirkegaard și Perry). Plăcile se incubeazăm la temperatura camerei, până când s-a dezvoltat culoarea godeurilor standard, care conțin 5 ng/ml rhlL-3 suficient pentru a da o absorbanță între 0,5 -1,0, când se citesc la o lungime de undă test de 410 nm și o lungime de undă de referință de 570 nm, pe un cititor de placă de microtitrare Dynatech. Concentrația de rhlL-3 imunoreactiv, în probele necunoscute, se calculează de la curba standard, folosind softul furnizat cu cititorul de placă.
în continuare, se prezintă 70 exemple de realizare.
Exemplul 1. Construcția plasmidei de expresie, pentru moleculele de fuziune
Construcția unei plasmide care codifică o proteină de fuziune, compusă din proteină variantă IL-3, găsită în plasmidul pMON13288 (WO 94/12638), urmat de un situs de clivaj proteolitic factor Xa, urmat de regiunea principală IgG 2b murină, în care cisteinele s-au înlocuit cu serine, ca secvență linker polipeptidic între cele 2 proteine ale fuziunii și urmat de GGSF. Plasmidul pMON 13288 se digeră cu EcoRI (care este intern, în gena variantă IL-3) și Hindlll (care este după codonii stop pentru variante IL-3) și fragmentul de restricție EcoRI, Hindlll de 3990 bp se purifică. Elementele genetice derivate de la pMON13288 sunt gena beta-lactamază (AMP), originea replicării PBR327, promotorul recA, situsul de legare ribozomală g1pL, bazele care codifică aminoacizii 15-105 ai genei variante (15-125) IL-3 și originea replicării fagului fl. Se desemnează perechi complementare de oligonucleotide sintetice, pentru înlocuirea porțiunii genei variante IL-3, după situsul EcoRI (bazele care codifică aminoacizii 106-125), secvența DNA care codifică situl de clivaj factor Xa, secvența DNA care codifică linkerul polipeptidic și situsul de restricție Afllll, pentru a permite donarea celei de-a doua gene din fuziune. Când s-au asamblat corespunzător oligonucleotidele, a rezultat o secvență DNA, care codifică, în cadru componentelor menționate mai sus cu capete de restricție EcoRI și Hindlll. în această secvență DNA, s-au creat, de asemenea, situri de restricție, unice, pentru a permite înlocuirea ulterioară a regiunilor specifice cu o secvență, care are funcție similară (de exemplu, regiune linker polipeptidic alternativă). Se creează un situs de restricție unic SnaBI, la capătul genei 13288, care permite donarea altor gene, în poziția capătului C-terminal al fuziunii. Se creează un situs unic Xmal, între secvența care codifică situsul de clivaj factor Xa și regiunea care codifică polipeptida linker. Se creează un situs unic Afllll, după regiunea linkerului, care permite donarea proteinei la capătul N-terminal al fuziunii. Fragmentul de 3900 bp din pMON13288 este ligat cu oligonucleotidele asamblate și transformat într-o tulpină E.coli, corespunzătoare. Clonele rezultate sunt căutate prin analiză de restricție și s-a secvențat DNA-ul, pentru a confirma că s-a creat
RO 118016 Β1
3330 secvența DNA dorită. Plasmidul rezultat se folosește ca un intermediar, în care se pot clona alte gene ca un fragment Ncol, Hindlll în situsurile Afli11 și Hindlll, pentru a crea fuziunea dorită. Proeminențele create prin Ncol și Afllll sunt compatibile, dar secvența care mărginește situsurile de restricție de recunoaștere este diferită. Situsurile Ncol și Afllll sunt pierdute ca urmare a donării. Situsurile de restricție menționate mai sus sunt folosite ca exemple și nu se limitează la cele descrise. De asemenea, pot fi obținutem prin ingineriem alte situsuri unice de restricțiem care servesc funcției de a permite să fie înlocuite regiunile, în plasmidul care codifică fuziunea rezultată, se secvențează DNA, pentru a confirma că este obținută secvența DNA dorită. Alte gene variante IL-3 sau alte gene factori de stimulare, ai coloniei, se pot modifica într-o manieră similară, prin tehnici de inginerie genetică, pentru a crea situsuri de restricție, corespunzătoare, care vor permite donarea fie în poziția C-terminal, fie N-terminal a constructului de fuziune, descris mai sus. în același mod, se pot prelucra, în plasmizii de fuziune, situsuri alternative de clivaj peptidază sau polipeptide linkeri.
Exemplul 2. Expresia, extracția, plierea și purificarea proteinelor de fuziune ca pMON13061 exprimate sub formă de corpi de incluziune în E.coli
Tulpini E.coli care adăpostesc plasmidele de interes sunt crescute peste noapte, la 37°C și diluate dimineața următoare, aproximativ 1/50 în mediu M9 proaspăt și acizi casamino. Cultura este crescută la 37°C, timp de 3 până la 4 h, până la mid-log (00600=circa 1), cu agitare viguroasă. Se adaugă acid nalidixic (10 mg/ml) în 0,1 N NaOH, până la o concentrație finală de 50 /zg/ml. Culturile sunt crescute după adăugarea acidului nalidixic la 37°C, timp de 3 până la 4 h. în scopul obținerii producției maxime a proteinei de fuziune, dorită, se menține în cultura bacteriană un grad ridicat de aerare. în cazurile în care proteinele de fuziune sunt produse în E.coli sub formă de corpi de incluziune insolubili, celulele se examinează la un microscop cu lumină obișnuită pentru prezența corpilor de incluziune.
Celulele E.coli care conțin proteine de fuziune în corpi de incluziune s-au lizat prin sonicare. O suspensie de celule 10% (g/v) în 10 mM Tris-HCI pH 8,0 și 1 mM EDTA s-a supus la sonicore în reprize de 3 până la 4 min. sonicare folosind un distrugător de celule Sonicator, Model W-375, obținut de la Heat Systems-Ultrasonics Inc. (Farmingdale, New York). Extinderea distrugerii celulare s-a controlat prin examinarea celulelor la un microscop cu lumină obișnuită. Când, în principiu, toate celulele s-au lizat, corpii de incluziuni s-au recoltat prin centrifugare la 2800xg, timp de 20 min. Corpii de incluziune s-au spălat de 2 ori, prin suspendarea peletelor corpilor de incluziune, până la 10% în tampon de sonicare și centrifugând ca mai sus.
Proteinele de fuziune s-au dizolvat la 1 g de corpi de incluziune în 10 ml de uree 8M cu 50 mM Tris-HCI pH 9,5 și 5 mM DTT prin amestecare cu un Bio Homogenizer, timp de 10-30 s și apoi agitare atentă, la 4°C, timp de 1 - 2 h. Proteina de fuziune dizolvată s-a clarificat prin centrifugare la 47000 x g, timp de 15 min.
Plierea proteinei într-o conformație activă s-a făcut prin diluare de 8 ori cu uree 2,3 M în 10 mM Tris-HCI pH 9,5 pe durata a 30 min., până la concentrația mai scăzută la 3 M uree. Plierea proteinei de fuziune s-a făcut, în mod normal, între 2 și 3M uree, deși permit, de asemenea, plierea și concentrații mai ridicate. Fuziunea s-a agitat ușor în aceste condiții, expusă la aer până când proteina s-a pliat și formarea punților disulfurice a fost completă. Mersul plierii s-a controlat prin HPLC, în faza inversă (RP-HPLC), folosind o coloană Vydac C4 0,46 x 15 cm (Hesperia, California) cu un gradient linear 35% până la 65% acetonitril (CH3CN)/0,1% acid trifluoracetic (TFA) pe durata a 25 min. la 1 ml/l min.
După ce plierea a fost completă, pH-ul soluției proteinei de fuziune s-a scăzut până la 5,0 cu acid acetic glacial și s-a incubat la 4°C. După 1 h, soluția s-a clarificat prin centrifugare la 47000 x g, timp de 15 min. S-a coborât pH-ul supernatantului, până la 4,0 cu acid
3335
3340
3345
3350
3355
3360
3365
3370
3375
RO 118016 Β1 acetic și s-a clarificat prin filtrare, folosind un filtru 0,45 μ. Filtratul s-a dializat față de 2 schimburi 100 x acetat de amoniu 10 mM pH 4,0. S-a crescut pH-ul soluției dializate, până la 6,5 cu NaOH. Apoi, soluția neutralizată s-a încărcat la 2 mg proteină de fuziune per 1 ml de rășină pe o coroană DEAE Fast Flow (Pharmacia Piscataway, NJ) echilibrată cu 10 mM Tris-HCI pH 6,5. Proteina de fuziune s-a eluat, folosind un gradient linear de la 50 la 150 mM NaCI în tampon de echilibrare cu o curgere lineară de 0,28 cm/l min, timp de 12 h. Folosind analiza RP-HPLC s-au colectat fracțiunile cu o puritate de 93% sau mai bună. Fracțiile strânse s-au dializat față de 2 schimburi 100 x de 10 mM Tris-CI pH 7,5. Soluția de proteină dializată s-a filtrat steril, folosind un filtru 0,45 μ și s-a stocat la 4°C. Pentru purificarea proteinelor de fuziune, se pot folosi, de asemenea, separat sau în combinație cu cromatografia DEAE, RP-HPLC și cromatografia de schimb cationic precum CM Fast Flow.
Proteina de fuziune, purificată, s-a analizat prin RP-HPLC, spectrometrie de masă electropulverizată, IEF și SDS-PAGE. Cuantificarea proteinei s-a făcut prin compoziția aminoacidă și determinarea Bradford a proteinei.
în unele cazuri, proteinele pliate pot fi purificate prin afinitate, folosind reactivi de afinitate ca mAb-uri sau subunități receptoare, atașate la o matrice corespunzătoare. Alternativ (sau suplimentar), purificarea se poate obține, folosind oricare din diversitusatea de metode cromatografice, ca schimb ionic, filtrarea în gel sau cromatografia hidrofobă sau HPLC, în fază inversă.
Acestea și alte metode de purificare a proteinelor sunt descrise, în detaliu, în Methods in Enzymology Voi. 182 Guide to Proteine Purification editat de Murray Deutscher, Academic Press, San Diego, CA (1990).
Exemplul 3. Determinarea activității in vitro a proteinelor de fuziune
Concentrația proteinei de fuziune se poate determina, folosind o tehnică ELISA sandwich, bazată pe un anticorp policlonal de afinitate, purificat. Alternativ, concentrația proteinei se poate determina prin compoziția aminoacidă. Bioactivitatea moleculei de fuziune poate fi determinată într-una din numeroasele teste in vitro, comparativ cu IL-3 nativă, IL-3 variantă sau G-CSF singuri sau împreună. Un astfel de test este testul proliferării celulei AML-193. Celulele AML-193 răspund la IL-3 și G-CSF care permite să fie determinată bioactivitatea combinată a fuziunii IL-3 variantă/G-CSF. în plus, pot fi folosite alte linii celulare dependente de factori ca M-NFS-60 (ATCC.CRL 1838) sau 32D care sunt linii celulare murine dependente IL-3. Activitatea IL-3 este specifică, în special, în timp ce G-CSF nu este, prin urmare, bioactivitatea componentei G-CSF a fuziunii IL-3 varianta/G-CSF se poate determina independent. Testul metilceluloză se poate folosi pentru determinarea efectului proteinei de fuziune IL-3 variantă/G-CSF asupra expansiunii celulelor hematopoietice, progenitoare și aspectului diferitelor tipuri ale coloniilor hematopoietice, in vitro. Testul metilceluloză poate furniza o estimare a frecvenței precursorului, deoarece măsoară frecvența progenitorilor, pe 100000 celule inițiate. Pe termen lung, culturile dependente stromal se pot folosi pentru delimitarea progenitorilor hematopoietici primitivi și celulelor stemice. Acest test se poate folosi pentru a determina dacă molecula de fuziune simulează expansiunea progenitorilor foarte primitivi și/sau celulelor stern. Suplimentar, culturile cu diluție limitată se pot realiza și vor indica frecvența progenitorilor primitivi stimulați de proteina de fuziune.
Situsul de clivaj factor Xa este util pentru clivarea proteinei de fuziune, după purificarea sa și repliere pentru separarea componentelor IL-3 și G-CSF ale fuziunii. După clivarea cu factor Xa, componentele IL-3 și G-CSF ale fuziunii se pot purifica până la omogenitate și analiza separat, pentru a demonstra că ambele componente sunt într-o conformație activă, după ce au fost exprimate, repliate și purificate ca o fuziune.
RO 118016 Β1
Exemplul 4. Construcția lui pMON13018
Construcția lui pMON13018, o plasmidă folosită intermediar, pentru construcția plasmidelor care conțin secvențele DNA, care codifică proteine de fuziune. Fragmentul de restricție EcoRI, Hindlll de 3900 bp din pMON13288 s-a ligat cu perechile următoare de oligonucleotide complementare normalizate.
3425 oligo # 88Cterm1 oligo # 88Cterm4 oligo # 88Xa2 oligo # 88Xa5 oligo # Glyn3 oligo # Glyn6 (SECV.Nr.91) (SECV.Nr.92) (SECV.Nr.93) (SECV.Nr.94) (SECV.Nr.95) (SECV.Nr.96)
3430
3435
Oligonucleotidele asamblate creează capete de restricție EcoRI și Hindlll și secvența DNA care codifică aminoacizii 106-125 ai variantei (15-125)hlL-3 13288 și linkerul polipeptidic 1 (Tabel 1), în care este cuprins situsul de clivaj al factorului XA și al secvenței aminoacide (Gly3Ser)2. S-a folosit reacția de ligare pentru a transforma E.coli K-12 tulpina JM101. Bacteriile transformate s-au selectat pe plăci care conțin antipirină. Plasmida DNA s-a izolat de la o colonie crescută în bulion LB. S-a secvențat DNA-ul, pentru a determina că secvența a fost cea a oligonucleotidelor. O diagramă schematică a construcției plasmidei pMON13018 este arătată în fig. 2.
3440
Exemplul 5. Construcția lui pMON13019
Construcția lui pMON13019, o plasmidă, folosită intermediar, pentru construcția plasmidelor, conținând secvența DNA, care codifică proteine de fuziune. Fragmentul de restricție Xmal/Afllll de 4014 bp din pMON13018 s-a ligat cu următoarea pereche de oligonucleotide complementare, normalizată, oligo # lgG2b1 (SECV. Nr. 97) oligo # lgG2b2 (SECV. Nr. 98)
Oligonucleotidele asamblate creează capete de restricție Xmal și Afllll și secvența DNA care codifică aminoacizii 9-33 ai polipeptidei linker 4 (Tabel 1), care este cuprinsă situsului de clivaj factor Xa și regiunii principale lgG2b murină. Reacția de ligare s-a folosit pentru a transforma E.co//K12 tulpina JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmida DNA dintr-o colonie crescută în bulion LB. S-a secvențat DNA-ul pentru a determina că secvența a fost cea a oligonucleotidelor.
Exemplul 6. Construcția lui pMON13024
Construcția lui pMON13024, o plasmidă folosită intermediar, pentru construirea plasmidelor conținând secvențe DNA care codifică proteine de fuziune. Fragmentul de restricție Nhel/Hindlll din 4091 bp de la pMON13010 s-a ligat cu următoarea pereche de oligonucleotide complementare, normalizate: oligo # GCSFSnal (SECV.Nr.99) oligo # GCSFSna2 (SECV.Nr.100)
Oligonucleotidele asamblate creează capete de restricție Nhel și Hindlll, creează un situs de restricție SnaBI la capătul 3' al genei C-CSF și secvența DNA, care codifică aminoacizii 155-175 ai G-CSF. Codonul stop după gena G-CSF se elimină și secvența DNA a situsului de recunoaștere SnaBI codifică aminoacizii Tyr Val, în cadru, la capătul C-terminal al lui G-CSF. Reacția de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpina JM101. Bacteriile transformate s-au selectat pe plăci care conțin ampicilină. S-au izolat plasmide DNA de la o colonie crescută în bulion LB. S-a secvențat DNA-ul pentru a determina că secvența a fost cea a oligonucleotidelor.
3445
3450
3455
3460
3465
3470
RO 118016 Β1
3475
3480
3485
3490
3495
3500
3505
3510
Exemplul 7. Construcția lui pMON13027
Construcția lui pMON 13027, o plasmidă folosită intermediar pentru construcția plasmidelor, conținând secvența DNA, care codifică proteine de fuziune. DNA-ul plasmidului pMON13018 s-a digerat cu enzime de restricție Ncol și SnaBI, rezultând un fragment Ncol, SnaBI de 3704 bp. DNA-ul plasmidului pMON13024 s-a digerat cu Ncol și SnaBI, rezultând un fragment Ncol, SnaBI de 528 bp. Fragmentele de restricție s-au ligat și amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpina JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmida DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat, pentru a confirma insertul corect.
Exemplul 8. Construcția lui pMON13032
Construcția lui pMON 13032, o plasmidă folosită intermediar, pentru construcția plasmidelor conținând secvențe DNA, care codifică proteine de fuziune, DNA-ul plasmidei pMON 15930 s-a digerat cu enzimele de restricție Ncol și SnaBI, rezultând un fragment Ncol, SnaBI de 3829 bp. Plasmida pMONI 3024 s-a digerat cu Ncol și SnaBI, rezultând un fragment Ncol, SnaBI de 528 bp. Fragmentele de restricție s-au ligat și amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpina JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmida DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat pentru confirmarea insertului corect.
Exemplul 9. Construcția lui pMONI3041
Construcția lui pMON13041, un plasmid folosit intermediar, pentru construcția plasmizilor, conținând secvențe DNA, care codifică proteine de fuziune. Fragmentul de restricție SnaBI/Xmal de 4018 bp din pMON13018 s-a ligat cu următoarea pereche de oligonucleotide complementare, normalizate:
oligo#Lysxa1 (SECV.Nr.101) oligo # Lysxa2 (SECV.Nr.102)
Oligonucleotidele asamblate creează capete de restricție SnaBI și Xmal și secvența DNA, care codifică aminoacizii 1-8 ai polipeptidei linker 2 (Tabel 1), care este cuprinsă situsului de clivaj factor Xa, în care Arg este schimbată la Lys și secvența aminoacidă (Gly3Ser)2. Reacția de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpina JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. Plasmida DNA s-a izolat dintro colonie crescută în bulion LB. DNA-ul s-a secvențat pentru a determina că secvența a fost cea a oligonucleotidelor.
Exemplul 10. Construcția lui pMON13042
Construcția lui pMON13042, un plasmid intermediar, folosit pentru construcția plasmizilor conținând secvențe DNA, care codifică proteine de fuziune. Fragmentul de restricție SnaBI/Xmal de 4018 bp din pMONI 3018 s-a ligat cu următoarea pereche de oligonucleoltide complementare normalizate: oligo #Glyxa1 (SECV. Nr. 103) oligo # Glyxa2 (SECV. Nr. 104)
Oligonucleotidele asamblate creează capete de restricție SnaBI și Xmal și secvența DNA care codifică polipeptida linker 3 (Tabel 1).
Polipeptida linker 3 este cuprinsă în următoarea secvență de aminoacizi: Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro (Gly3Ser)2 Asn (SECV.Nr.190). Reacția de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpină JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci, care conțin ampicilină. S-a izolat plasmida DNA dintr-o colonie crescută în bulion LM. DNA-ul s-a secvențat pentru a determina că secvența a fost cea a oligonucleotidelor.
3515
RO 118016 Β1
3520
Exemplul 11. Construcția lui pMON13046
Construcția lui pMON13046, o plasmidă intermediară, folosită pentru construcția plasmidelor, conținând secvența DNA care codifică proteine de fuziune. S-a digerat DNA-ul plasmidei pMON13018 cu enzimele de restricție Ncol și NsiL rezultând un fragment Ncol, Nsil de 3873 bp. S-a diferat DNA-ul plasmidici pMON13416, WO 94/12638, care codifică o hlL-3 variantă cu Ncol și Nsil rezultând un fragment Ncol, Nsil de 170 bp. S-au ligat fragmentele restricției și amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K12 tulpina JM 101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat fragmentul DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat pentru a confirma insertul corect.
Exemplul 12. Construcția lui pMON 13047
Construcția lui pMON13047, o plasmidă intermediară, folosită pentru construcția plasmidelor conținând secvența DNA, care codifică proteine de fuziune. S-a digerat DNA-ul plasmidei pMON13019, cu enzimele de restricție Ncol și Nsil, rezultând un fragment Ncol și Nsil de 170 bp. S-au ligat fragmentele de restricție și amestecul de reacție de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpina JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat fragmentul DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat pentru a confirma insetul corect.
Exemplul 13. Construcția lui pMON13478
O plasmidă pe bază pUC18 care conține gena prelucrată, care codifică factorul stimulator de colonie granulocitară umană (hG-CSF), s-a obținut de la R&T Systems (Ctalog nr.BBG13, Minneapolis, MN). Această plasmidă s-a denumit pMON13457. Fragmentul Apal, HindiII de 3157 bp din pMON 13457 s-a ligat cu următoarea pereche de oligonucleotide, complementare, normalizate:
Oligo#hgcsfma1 (SECV.Nr.111)
Oligo # hgcsfma2 (SECV.Nr.112)
Oligonucleotidele asamblate creează capete de restricție Hindlll și Apal, un situs de restricție intern Ncol și secvența DNA care codifică primii 4 aminoacizi ai hG-CSF (Thr Pro Leu Gly) precedenți de o metionină inițiatoare, urmată de o alanină. Metionina și alanina s-au adăugat pentru expresia în E.coli. Amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpina JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmida DNA, s-a secvențat pentru confirmarea insertului corect. Plasmida rezultată s-a denumit pMON 13478.
Exemplul 14. Construcția lui pMON13498
Fragmentul Ncol, Apal de 3163 băp din pMON 13478 s-a ligat cu următoarea pereche de oligonucleotide complementare, normalizate: Oligo # hgcsfat3 (SECV.Nr.115)
Oligo # hgcsfat4 (SECV.Nr.116)
Oligonucleotidele asamblate creează capete de restricție Ncol și Apal și mărește conținutul A/T al secvenței DNA, care codifică primii 4 aminoacizi ai hG-CSF matur (Thr Pro Leu Gly). Conținutul A/T al secvenței DNA s-a schimbat pentru creșterea nivelurilor expresiei proteinei în E.coli. Amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpină JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmida DNA și s-a secvențat pentru confirmarea insertului corect. Capătul de restricție Apal al oligonucleotidelor este compatibil cu situsul Apal, dar secvența de recunoaștere Apal este modificată. Plasmidul rezultat s-a denumit pMON 13498. Modificările anterioare la gena hG-CSF se găsesc în secvența DNA (SECV.Nr.178).
3525
3530
3535
3540
3545
3550
3555
3560
RO 118016 Β1
Exemplul 15. Construcția lui pMON13010
DNA-ul plasmidei pMON5743 (Olins și Rangwala (1990)) s-a digerat cu enzime de restricție Ncol și EcoRI, rezultând un fragment Ncol, EcoRI de 3633 bp. DNA-ul plasmidei pMON13498 s-a digerat cu Ncol și EcoRI, rezultând un fragment Ncol, EcoRI de 542 bp. Fragmentele de restricție s-au ligat și amestecul de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpină JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmida DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat, pentru confirmarea insertului corect. Plasmida pMON 13010 codifică următoarea secvență aminoacidă:
Peptida #
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Hly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro ala Leu Gin Pro Thr Gin gly ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro (SECV.Nr.161)
Secvența DNA# (SECV.Nr. 178) codifică pentru polipeptida PMON13010 anterioară.
Exemplul 16. Construcția lui pMON13499
Fragmentul Ncol, Apal de 3163 bp din pMON 13478, s-a ligat cu perechea următoare de oligonucleotide complementare, normalizate:
Oligo # hgcsfatl (SECV.Nr.113)
Oligo # hgcsfat2 (SECV.Nr.114)
Oligonucleotidele asamblate creează capete de restricție Nxol și Apal și mărește conținutul A/T al secvenței DNA, care codifică primii 3 aminoacizi ai hG-CSF (Thr Pro Leu). Conținutul A/T al secvenței DNA s-a schimbat, pentru creșterea nivelurilor de expresie în E.coli. Amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpină JM101. Bateriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmida DNA și s-a secvențat, pentru confirmarea insertului corect. Plasmida rezultată s-a denumit pMON 13499. Modificările anterioare la gena hG-CSF sunt găsituse în secvența DNA (SECV.Nr.177).
Exemplul 17. Construcția luipmonl3033
Fragmentul Apal, BstXI de 3117 bp din pMON13499 s-a ligat cu următoarea pereche de oligonucleotide complementare normalizate:
Oligo #gcys18 (SECV.Nr.107)
Oligo #gcys1810 (SECV.Nr.108)
Oligonucleotidele asamblate creează capete de restricție Apal și BstXI și codifică aminoacizii 5 la 26 ai hG-CSF, excepție pentru aminoacidul 17, unde cisteina s-a înlocuit cu serina. Cisteina s-a înlocuit cu o serină pentru creșterea eficiențelor replierii in vitro a proteinei izolate din E.coli. Amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpina JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmida și s-a secvențat, pentru confirmarea insertului corect. Plasmida rezultată s-a denumit pMON13033.
RO 118016 Β1
Modificările anterioare la gena hG-CSF se găsesc în secvența DNA (SECV.Nr-179). Exemplul 18. Construcția lui pMON13037
S-a digerat DNA-ul pMON5743 cu enzimele de restricție Ncol și EcoRI, rezultând un fragment Ncol, EcoRI de 3633 bp DNA-ul plasmidei pMON13033 s-a digerat cu Ncol și EcoRI, rezultând un fragment Ncol, EcoRI de 542 bp. Fragmentele restricției s-au ligat și amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpină JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmida DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat, pentru confirmarea insertului corect. Plasmida pMON13037 codifică următoarea secvență aminoacidă.
Peptida #
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Hly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro ala Leu Gin Pro Thr Gin gly ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro (SECV.Nr.162)
Secvența DNA# (SECV.Nr. 179) codifică pentru polipeptida PMON13037 anterioară.
Exemplul 19. Construcția lui pMON13011.
S-a obținut o plasmidă pe bază pUC18, care conține gena prelucrată, care codifică factorul stimulator de colonie granulocită macrofagă umană (hGM-CSF) de la R5D Systems {Catalaog nr.BBG12, Minneapolis MN). Acest plasmid s-a denumit pMON13458, s-a ligat cu perechea următoare de o oligonucleotidă complementară, normalizată: Oligo#gm-aup (SECV.Nr.105)
Oligo # gm-alow (SECV.Nr.106)
Oligonucleotidele asamblate creează capete de restricție Ncol și Bsml și secvența DNA, care codifică primii 19 aminoacizi ai hGM-CSF. Secvența DNA, care codifică aminoacizii 3, 4, 5, 7, 9, 11, 12, 13 și 15 s-a schimbat la codoni E.coli preferați pentru creșterea nivelurilor expresiei în E.coli. Amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpină JM-101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmidul DNA și s-a secvențat, pentru confirmarea insertului corect. Plasmidul rezultat s-a desemnat pMON13011. Modificările anterioare la gene hGM-CSF sunt găsite în secvența DNA (SECV.Nr.176).
Exemplul 20. Construcția lui pMON13012
DNA-ul plasmidei pMON5743 s-a digerat cu enzime de restricție Ncol și EcoRI, rezultând un fragment Ncol, EcoRI de 3633 bp. S-a digerat DNA-ul plasmidei pMON13011 cu Ncol și EcoRI, rezultând un fragment Ncol, EcoRI de 398 bp. Fragmentele restricției s-au ligat și amestecurile reacției de ligare s-au folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpină JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmidul DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat, pentru confirmarea insertului corect. Plasmidul pMON13012 codifică următoarea secvență aminoacidă:
3615
3620
3625
3630
3635
3640
3645
3650
3655
RO 118016 Β1
Peptida #
Met Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gin Pro Trp Glu His Val Asn Ala lle Gin Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp Thr ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val lle Ser Glu Met Phe Asp Leu Gly Glu Pro Thr Cys Leu Gin Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys Gin Met Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met Met Ala Ser His Tyr Lys Gin His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser Cys Ala Thr Gin lle lle Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys Asp Phe Leu Leu Val lle Pro Phe Asp Cys Thr Glu Pro Val Gin Glu (SECV.Nr.160)
Secvența DNA# (SECV.Nr.176 codifică pentru polipeptida PMON13010 anterioară. Exemplul 21. Construcția lui pMON5865
S-a obținut de la British Biotech (Cata/ognr.BBG17) un plasmid pe bază pUC18, care conține gena prelucrată, care codifică interleukină 6 umană (hlL-6). Fragmentul Hindlll/BstXI de 3170 bp din acest plasmid s-a ligat cu următoarea pereche de oligonucleotide complementare, normalizate: Oligo # HIL6231 (SECV.Nr.109)
Oligo # HIL6232 (SECV.Nr.110)
Oligonucleotidele asamblate creează capete de restricție HindiII și BStXI și secvența DNA care codifică primii 10 aminoacizi ai hlL-6 plus Met Ala la N-terminal, pentru expresia proteinei E.coli
Oligonucleotidele creează, de asemenea, un situs Ncol la capătul 5' al genei. Codonii care codifică primii 10 aminoacizi s-au schimbat la cei preferați E.coli pentru creșterea nivelurilor expresiei în E.coli. Amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpină JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmidul DNA și s-a secvențat pentru confirmarea insertului corect. Plasmidul rezultat s-a desemnat pMON5865. Modificările anterioare la gena hG-CSF sunt găsite în secvența DNA (SECV.Nr.175).
Exemplul 22. Construcția lui pMON13040
DNA-ul plasmidului pMON5743 s-a digerat cu enzime de restricție Ncol și EcoRI, rezultând un fragment Ncol, EcoRI de 3633 bp. DNA-ul plasmidului MON5865 s-a digerat cu Ncol și EcoRI, rezultând un fragment Ncol, EcoRI de 572 bp. Fragmentele restricției s-au ligat și amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpina JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmidul DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat, pentru confirmarea insertului corect. Plasmidul pMON 13040 codifică următoarea secvență aminoacidă.
Peptida #
Met Ala Pro Val Pro Pro Gly Glu Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg Gin Pro Leu Thr Ser Ser Glu Arg lle Asp Lys Gin lle Arg Tyr lle Leu Asp Gly lle Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met Cys Glu Ser Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn Leu Pro Lys Met ala glu Lys Asp Gly Cys Phe Gin Ser Gly Phe Asn Glu Glu Thr Cys Leu Val Lys lle lle Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr Leu Gin Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gin Ala Arg Ala Val Gin Met Ser Thr Lys Val Leu lle Gin Phe Leu Gin Lys Lys Ala Lys Asn Leu Asp Ala lle Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn ala Ser Leu Leu Thr Lys Leu Gin Ala Gin Asn Gin Trp Leu Gin Asp Met Thr Thr His Leu lle Leu Arg Ser Phe Lys glu Phe Leu Agn Ser Ser Leu Arg Ala Leu Arg Gin Met (SECV.Nr. 163)
RO 118016 Β1
Secvența DNA # (SECV.Nr.175) codifică pentru polipeptida pMON13040 anterioară. Exemplul 23. Construcția lui pMON15931
La construcția lui pMON15931, s-a folosit un plasmid intermediar, pentru construcția plasmidelor conținând secvența DNA, care codifică proteine de fuziune. Secvența DNA care codifică regiunea de distanțare bogată (Gly-Ser) a proteinei pili a bacteriofagului filamentos fd (Schaller și colab., 1975) s-a amplificat, folosind tehnici PCR. Un plasmid conținând gena care codifică proteina pili a bacteriofagului filamentos fd a servit, ca matriță, pentru reacția PCR, folosind ca primeri următoarele oligonucleotide:
Oligo # prefor (SECV.Nr.117)
Oligo#revpre (SECV.Nr.118)
Reacția extinderii primerului PCR a generat următoarea secvență DNA: CCTGTCAACC CGGGCGGCGG CTCTGGTGGT GGTTCTGGTC GCGGCTCTGA GGGTGGCGGC TCTGAGGGTG GCGGTGCTGA GGGTGGCGGC TCTGAGGGTG GCGGTTCCGG TGGCGGCTCC GGTTCCGGTA ACATGTATTA TGA (SECV.Nr.181)
Secvența DNA anterioară codifică aminoacizii 9-49 ai polipeptidei linker 7 (Tabel 1), în care este cuprins sitususului de clivaj factor Xa și regiunii bogate (Gly-Ser) a proteinei pili a bacteriofagului fd. Fragmentul PCR, generat s-a digerat cu Xmal și AfliII și s-a ligat cu fragmentul Xmal, Afllll de 4014 bp din pMON13018. Amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpină JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmidul DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat pentru confirmarea insertului corect.
Exemplul 24. Construcția lui pMON5930
La construcția lui pMon15930, s-a folosit un plasmid intermediar, pentru construcția plasmidelor conținând secvențe DNA, care codifică proteine de fuziune. Secvența DNA, care codifică regiunea de distanțiere bogată (Gly-SER), cu câțiva aminoacizi de flancare ai proteinei pili a bacteriofagului filamentos fd (Schaller și colab., 1975) s-a amplificat, folosind tehnici PCR. Ca matriță pentru reacția PCR folosind următoarele oligonucleotide, ca primeri, a servit o plasmidă care conține gena care codifică proteine pili a bacteriofagului filamentos fd,
Oligo # forxtra (SECV.Nr.119)
Oligo # xtrarev (SECV.Nr.120)
Reacția de extindere a primerului PCR a generat următoarea secvență DNA: ATCGTCTGAC CTCCCGGGCC TCCTGTCAAT GCTGGCGGCG GCTCTGGTGG TGGTTCTGGT GGCGGCTCTG AGGGTGGCGG CTCTGAGGGT GGCGGTTCTG AGGGTGGCGG CTCTGAGGGT GGCGGTTCCG GTGGCGGCTC CGGTTCCGGT GATTTTGATT ATGAAAACAT GTCAAACGCT (SECV.Nr.182)
Secvența DNA, anterioară, codifică aminoacizii 9-70 ai polipeptidei linker 8 (Tabel 1), în care este cuprins situsul de clivaj factor Xa și ai regiunii bogate (Gly-Ser) a proteinei pili a bacteriofagului fd. Fragmentul generat PCR s-a digerat cu Xmal și Afllll și s-a ligat cu fragmentul Xmal, Afllll și s-a ligat cu fragmentul Xmat, Afllll de 4014 bp din pMON13018. Amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpina JM-101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasma DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat pentru confirmarea insertului corect.
Exemplul 25. Construcția lui pMON13038
La construcția lui pMON13038, s-a folosit un plasmid intermediar, pentru construcția plasmidelor DNA, care conțin secvența DNA, ce codifică proteine de fuziune. S-a digerat DNA-ul plasmida pMON13019, cu enzime de restricție Ncol și SnaBI, rezultând un fragment
3710
3715
3720
3725
3730
3735
3740
3745
3750
3755
RO 118016 Β1
Ncol, SnaBI de 3749 bp. S-a digerat DNA-ul plasmidului pMON13024 cu Ncol și SnaBI, rezultând un fragment Ncol, SnaBI de 528 bp. Fragmentele restricției s-au ligat și amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpina JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmidul DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat pentru confirmarea insertului corect. Plasmidul rezultat s-a desemnat pMON13038.
Exemplul 26. Construcția lui pMON13021
S-a digerat DNA-ul plasmidului pMON13018 cu enzime de restricție Afllll și Hindlll, rezultând un fragment Afllll, Hindlll de 4023bp. S-a digerat DNA-ul plasmidului pMON13288 cu Ncol și Hindlll, rezultând un fragment Ncol, Hindlll de 345bp. Fragmentele restricției s-au ligat și amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpina JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmidul DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat, pentru confirmarea insertului corect. O diagramă schematică a construcției plasmidului pMON13021 este prezentată în fig. 2. Plasmidul pMON13021 codifică fuziunea cu următoarea secvență aminoacidă: Peptidă #(SECV.Nr.125)
Secvența DNA# (SECV.Nr.54) codifică pentru polipeptidă anterioară pMON12021.
Exemplul 27. Construcția lui pMON13022
S-a digerat DNA-ul plasmidului pMON13018 cu enzimele de restricție Afllll și Hindlll, rezultând un fragment Afllll, Hindlll de 4023 bp. DNA-ul plasmidului pMON13012 s-a digerat cu Ncol și Hindlll, rezultând un fragment Ncol, Hindlll de 586 bp. Fragmentele restricției s-au ligat și amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli K-12 tulpină JM101. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmidul DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat, pentru confirmarea insertului corect. Plasmidul pMON13022 codifică fuziunea cu următoarea secvență aminoacidă:
Peptidă #(SECV.Nr.141)
Secvența DNA# (SECV.Nr.55) codifică pentru polipeptidă anterioară pMON13022.
Exemplul 28-62. Exemplele următoare ale proteinelor de fuziune cuprinse în parte variantelor hlL-3 sunt prezentate în Tabelul 2. Plasmidele conținând genele care codifică proteinele de fuziune din Tabelul 2 s-au construit prin metode descrise în Materiale și Metode și în Exemplele conținute aici, în special Exemplele 1, 9, 10, 26 și 27. Fragmentele restricției DNA indicate în Tabelul 2 s-au ligat și plasmidele de expresie E.coli (Tabel 2) conțin secvențe DNA, care codifică fuziunile polipeptidice indicate (Tabel 2). Fuziunile polipeptidice sunt cuprinse în 2 factori stimulatori de colonie (F^ și R2) fuzionate printr-o polipeptidă linker (L) (Tabel 1), reprezentate prin formula X-(L)j-Y, unele dintre genele care codifică fuziunile polipeptidice din Tabelul 2 s-au transferat din vectorul de expresie E.coli ca un fragment de restricție Ncol, Hindlll într-un vector de expresie pMON3934 într-o celulă mamiferă (BHK). Plasmidele de expresie E.coli și BHK sunt prezentate în Tabelul 2. Activitatea biologică, activitatea de promovare a creșterii în celule AML193.1.3. pentru unele din fuziunile polipeptidice din Tabelul 2, este prezentată în Tabelul 3. Activitatea biologică așa cum s-a evaluat în testul metilceluloză ale unora dintre fuziunile din Tabelul 2 este prezentată în Figurile 3-7.
RO 118016 Β1
3800
Tabelul 1
Nomenclatura polipeptidei linker și secvențe aminoacide
Polipeptidă linker desemnare Secvența aminoacidă J
Linker 1 YVIEGRISP(GGGS)2N (SECV.Nr.188)
Linker 2 YVIEGRISP(GGGS)2N (SECV.Nr.189)
Linker 3 YVIEGGGGSP(GGGS)2N (SECV.Nr.190)
Linker 4 YVIEGRISPGEPSGPISTINPSPPSKESHKSPN (SECV.Nr.191)
Linker 5 YVIEGKISPGEPSGPISTINPSPPSKESHKSPN (SECV.Nr.192
Linker 6 YVEGGGGSPGEPSGPISTINPSPPSKESHKSPN (SECV.Nr.193
Linker 7 YVIEGRISP(GGGS)3(EGGGS)4(GGGSGSGN (SECV.Nr.194
Linker 8 YVIEGRISPQPPVNA(GGGS)3(EGGGS)4GGGS GSGDFDYEN (SECV.Nr.195
Linker 9 EFHAYVEGGGGSP(GGGS)2N (SECV. Nr. 196
3805
3810
LO
->
O cu w Ln
LO
Co O
CU Go (j0
00 00 00
ΓΌ N» i—·
Un O Un
wJ sO wJ 0 w -U UJ CX UI UI A «J Ul M Ul tel O NI «O tu «J tu CI tu 0 *«
> Α·Ό > Λ·τ> > ♦» uj χ > *-O > > *·ϊ> > *-τ> >*·υ > > •‘‘'S o» «— X Z > > ATJ > r* <
*** X »-* O x rte ·□ X «te» o x rt OI «te. O X rn W X r* w Ζ a o x rw O X «te» o x «te O X
«-«♦-» o ♦·* k> O «-« u> O »-· 4/1 O «-« ax o ·* c* O «te» OX O ·“< w O H AQ ·— a» o o «u o «u Q ·* eu o «— tu o Ol O
M h) Z M UJ Z m -a Z MUZ •te 0 Z •te 00 Z •te 00 Z μ «o Z •te oo z H « t «te «o z M ui Z »-« ui 2 •te UI 2.
•te ♦— w w M *- ♦M «te ♦te U· ►te *- ►te *te •te ·-* Ite W •te «te •te ~ «te *-* ♦te b- Λ
m cr <u >k*O o ►te țf uj -iXJ o m tr ui x.’O o 53 5 m <r ui 'v.ti O ·-« <r Χ.Ό O ♦te țr ut -Kt5 *o η σ ui *>.<? Ό ·-. n· ut *>»x5 «o <o σ o □ Ό o 535 535 535 • n □
x tU X M X tel X UJ X u· X — X W X UI X UI X UJ at tu X ** X *te X W ΓΤ
♦-· *u ♦— <30 ►— Kl ♦— «0 Ό ►* XO ·— *- o M» «te ·“ a> *** «* «B ►^ 0 ·— 0
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 ♦te 3 3 3
a a 0· a a a a Q a a a a a
•te ♦te «te ·-« «te «te «-· ♦te w ut •te
•te «te «te •te •te «te •te ♦te «te •te
♦te «-4 •te «te «te •te •te •te «te «te «te «te
WXJ x U1Î3 4Γ X 51 51 4.0J ·- X υ·Χ3 UI X 4AXJ VI X iî U»tJ UI X mtJ •u z *•9 ♦-* X 51 Ui 55 0 Z m ♦*. n 9
v» O ax O v< O VI g UI o ♦JO ax O «X o «a O 01 Q 0 o M2 UI o 0 Q 0 M
35 _Z z Z z Z Z z 2 Q ·
35 a w 35 35 35 35 35 35 3 5 35 35 35 3 *< • TT
* o IU tu tu O O O o o O o tu o 3
Z »-* 2 ui 2 m Z oo 2 ea 2 f Z W 2 w Z w 2 ui Ζ tu 2 W 2 0 Z u· Cf
a a» a *j O 0 O «0 O ca n «u n o (Ί O n m n *J n + n tu O 0 G O
O o O O O o 0 O o O o o o 0
w w ♦te •te «te w »te M •te ♦te •te •te •te ♦te
X X X X X X X X X CA X X X
♦— «-· «te· ·— »-· H· ·— 3 ·— ♦— ·—
3 3 3 3 3 3 3 3 3 5 u 3
a a a. a a a St a a a 0 a a â
♦te «te «te «te ♦te ·—» «te «te •te •te »-« «te
♦te ♦te ♦te «te •te •te «te •te ♦te ♦te
♦te •te •te ♦te «te •te ♦te «te •te
«te «-» «te w W »te W U· ♦te O «
ui 4-J UJ UJ UI ul ul UI ul UJ UI UJ UI UJ X ·
o O o O o O 3 «c O O O O o O O
uj <n ax UI ui tel w UJ ax tu tu tu tu z n
0 a ui. 0 «Jl 4b •bJ «te >u 01 tu ·-* «u o
♦—
♦U K> tu tu K> tu M •u UJ tu UI Ui tu UJ σ » X X
0x <A ax ax OX «A ax ox m ax «0 «o 40 0
4b A 4b xO 4b «0 0 0 0 o x
w u* UJ UI O o 3 o oo •al V» X© 0 -U z
o> W Ui 00 -u cx w tu
Q W a O w Ω •te «te
U» > • uj uJ u> ui UJ UJ UJ Uf Ul
Q •U a n tu ej KJ K) bJ tu n •u tu M
Ui 00 ut CO 00 ao 0D 00 00 00 u 0 CD X
η 00 •n ’n CD 00 3) 00 00 CD •n 0 00 X
r Γ* r- C“ C' r- - c~ Γ- - - C r r
r te z? — - □ te te = - -
77 7Γ 77 77 ,v te .te .v rr .V •te te
j <0 O Φ •t) *J D Φ 5 V » ț; 7Γ
te · te te
- - X 4b - - - - 00 X - - - -
a Ω
Q ca «te ·-· a Ω « n •Ί CA Ώ
uf Π GJ ut Uf -η wJ •bJ
4b Ui bJ CD ru CD bJ co «λ •Ί rJi n CA π (A tu ao n ru 03 tu
αχ <0 *1 00 CO 00 ”Π -η 0D 00 tej
w
'U •«J
*Λ Ui Ui Ui CA ω V3 CA CA CA Ul CA Ul Ui
C M cn ro n ΓΠ n m m π tn «I «τ; tel S
O O O O O ο o •O «o o O O «O o n
w «te ►te «te «te «_< •—4 «te «-« «te ♦te — b „
C O σ O O σ □ σ c o σ σ - i *
Ț» z te te te — T te· -r -♦
O o o O o ο □ o o O O O c O
vn -J cx <τ· ax cn u* _n
U» CX 4b uJ bJ <ο 2 σχ ui tu Ui ’
Ui m CA Ui CA Ά 'Λ Ui CA Ui Ui CA Ui -
FI m tn n m Π cn CA tei m tn π “7
O «o O «O o Ο O o O O o o o O
_ «te ►te «te «te •te <
O o a O o σ Ό c σ C3 σ σ ™ *’ ’U ' <D
Z ΖΣ. z o z — — te. — -- T· -r
c O o o ο P O o O δ O c X W r-
u» «te «te ,—· K. τ—· »_ ‘ n.
X» tu ui ui UJ Ό ^j 4*- Xb M tu φ
tu o 4b 2 ul bJ 0 CX ’J»
V» w UI kj m Jl O Jk. *0 Λ. CD Jb -J 01 m w JK KJ A. o Zf?
s
X wTJ X WTJ X WT3 > > 2 > > > > > c*tî > 0-5J > > Α.Λ3 <
d *° X 3 «ox 2 “J r» O X r» O X U * X rt o X r»O X m o x FK © X O X ™ o X r»NZ «H W x •
& 10 O li io O 0 io O huo kj o *--o o w 01 O ΗΛΟ M KJ O k- kj o K·* k> O HKJO K- UI O w w o Di n
M Z n «· Z M Z w w Z n w Z ΜΌΖ M CD Z M CD Z •1 w z w w Z H W z M W Z W Μ Ζ Μ Μ Ζ Q rr
• *-* • w H» «-* M K- M W w w •H ·— W H w ·-· M ·— w ·-* •1 t— 0
X C w XJ o iSS x tr w t-V o ~ss -ss z σ w a τί o m cr w • Ό o m tr w - Ό o ι-t (T w • XJ O r^SS m er o • XJ o Htrw *χΌ o m cr w o 0 3 Π
3 a» 3 *· 3 A. X *· X O M X 4K X X A X *· X A x * X w X «u (1
a ♦-· a m Λ «— 01 b-· 01 n w w- M W> M KJ M> M» KJ ·* ·— fr- CD b* KJ
M Hf M 3 3 3 3 3 3 5 3 3 3
M M a a a a a a a a a a
W M b-4 M »-4 w •j M M M
M W M M W w M M M
M M M M M M W M
*-s OlțJ Oi XJ WțJ *-ȚJ Ui 51 wțj WTJ w%J ut5J Ut^J w V w V
*- X w x w x X UI X MX Ui X *· X X Ui X ui X a. x 0b X Π 3
«0 o o o °O ui O 01 O O O 01 Q ui O ui δ m O 01 Q 0\ Q VI o ui o 0 •
z z _z z z z z z 2 z z 2 z 2 Q •
«G SG SG SG sg SS zz SG SG SG SG SG SG K 2 9 • *1 rr
o o o 4k o A o »J KJ O O 0k 3
X w x **· xu 2 w 2 W 2 W 2 W z w Z ® 2 w Z w Z w Z K- z ►* ΓΤ
3 g ~ 2 n o* n m n o* a m n ui n cd O CD a m O M n oi η oi
5 > 0 o o o o o o O o o o 0
km M «1 km n w M M K4 n M w M
X X X X X Z X X* X X X X X X
►*· ·— b— b— « H- ♦- >- ♦— K- K-· ♦—
3 3 9 3 3 3 3 3 3 3 3 3 ’ 3
a a a a a w a a a a a a a a
w •M K4 ♦-* km w M w w M F4 4-H n
«-< W «H n w ♦-4 w ·-· »-4 W t-4 •Μ
ÎH ♦1 W km M W w H ♦-< W
w w W r-* w ·-· *-* <-» K-* H* σ W
W w w w w W w w w w w w w w X
O o o o o O o θ o o o o o o o
VI 01 vi VI UI 01 UI UI UI UI UI ut Z a
«o O a» o w 0» w KJ M UI 01 Jh> ut 0» O
w
>—
tu KJ KJ kj KJ KJ KJ tu KJ KJ KJ KJ KJ KJ σ D
01 01 01 01 04 01 01 01 01 01 Ol 01 01 01 X X
A Jb A» Jb Λ» Jh. A. o» X O X
KJ w KJ KJ KJ W KJ KJ KJ KJ KJ KJ w w z
*o o ao O 01 w KJ •J ut 01 JK C0 M
w ♦— t— r* t·^ K- ♦-» r- o Ω
w w w w w W w w w w w w t «η
KJ KJ KJ A. jk. tu KJ KJ KJ n r.
a> CD CD Λ-Λ 4-» f-Λ a> a> CD CD <n w
CD CD CD 51 01 01 01 01 90 CD 00 00
r c* r- - r C“ r r- — r-· C“ -
·— *— *-· «->· **· H· w· ·»· ·— >— —·
2 3 ·»·
ÎT ΓΓ .T ,T 3Γ rr .v .T .v .T 7T
& Λ •’J d 0 Φ •D .0 Φ
·* w «1 *· Φ
Ut σι - - - Jb -2b. KJ UJ KJ XL. -
Ω Ω O Ω
C O n n
Ω o 01 Ω (Λ w* 01 01 ·— —
w 1 1 w •n « -n w w Ί1 Ί1 w X
tu η n n Jk. KJ KJ M
CD w ÎA ♦-» «c z w w CD 20 V) K- ·—
CD *Ί -n 01 Φ ή Φ 01 CD CD .b Φ 01 •Γ
n •1 •1 n
w *-*
-J M
ω CA cn tn CA in CA 01 CA 0) V) W CA .. v«
n fî n tn m H FI FJ FI FJ Fî FI FJ I
O o O O o O c O C O O O c ‘ ·
4—< »-< f-t «-< «—« »-4
σ o σ o o O σ σ O σ O O c c o?
Λλ z z z >
o o o o o o o o o o O o o - o
σ> -u •u CD Φ Φ ao 00 01 Ut 01 ui -u <
w *“* o d ui - VJ KJ 00 O iO -j -
(A V) »A <A Vi ÎA (A ω w ω (A CA (A -.
fj FI FI fi FJ m Fî FJ FI FI FI FI FI *TJ
o O O O O o O O O o O O O o 0
H m w n n »—1 »-4 w »-l w w t-t — ( J *<
O σ c o □ σ O Ό σ O σ σ σ TJ
z Ό
o o o o c O1 o o O o o o o * o rr
»—* »-· f_. »— r- a
w w KJ w w '^J w KJ KJ KJ tu £» * rt>
KJ o 10 01 CD -j 01 ih. w xo
υο w co co LO CO
00 00 00 00 00 00
Ol Ol Ui Ln 4>
o Ln o Ln o Ui
co uo UO uo
00 00 00 00
Ό Ό 03 00
Un O Un o
co
Un
O\ w 9\ XI cx 0\ O VI «o UI 00 LA •4 UI C\ UI UI X. î» *1 u» •
35 *-13 n ia x o w o CA *-X3 3 U» X fi UQ Z Λ-XJ o * x o '•IO C0 3 Ul X fi ui o Cj a. u □ u>X fi CD © « 3 ω x fi o <n 3 u» x fi *O O Ζ *-XJ a a. x 0 o o > A. XJ O X ►— to O X w© 3 Ό X fi m n *« <
^5 V. w tr <-» υ m <9 -4 Z Uf ** * ui ΧΌ O Η Ό Ζ ' ►« tr w «<0 u» « Μ Z M U» ' <T W x<$ O CB a» 2 tM —* - tr ui XTJ o muz M W o M«z M ►-* ' rr u XX) o Μ «O Z x σ»2 < e M CJ X ui Z z rr w ·-*© o Q rr 9 O Îț
<▼ CA g ± CT (A 5 VI 9 <n l-k ui X 3 -u
X ·* fi UI X w fi ui 5 k» fi o fi CI M Ol a» a> kj
m W M Ut M M M 3 ut
a M
w ut
M
«-< .
”1 o o -4XJ o a a a o a a a ^rj VI u *“TJ
u* u- u- u*I— »— ►-· t·* w •J X W X
sâ w 2 o n vj *< ·< <1 u> X o <1 w s *< X *< s ·< *<*< o o 40 O fi M
•3 u» »î M W X X • fi M W X X fi fi M W X X fi fi W M Z M O z z SE o ae ui ii • n 3
o M CA U) O <0 to 0 ta w to «o to n <a n o 3 04
w te 5S w 0 « W IO O w n oo w w oo w w lOO o w o M s w
ta W « Ut tH •-i Ul Μ M W M X X X
<▼ X Ut O o ?z <▼ X ut o σ X X o o z z c o zz σ σ z z e» w- M ♦— 3 a ·— 3 0»
o o o o o o o o o o M ut
u* *» ** u» ♦—· e~ »*· w W
o o o o o o o o O o
UJ Ul A w A w w
““ μ m
*- r* «-* u* »-* t·* ·-* u·
ul w w VJ <4 UJ W CJ X ·
—* u» U» «-* w w fr— O o o
4A U» «U> m A. A 0» z o
O tu O — •4 <n LA v> o
u-
»—
•o tsJ 0 ca
<A 74 X X
O X
w u> z
UI
Ω a
A n
ω a w O »-·
•η 1 ’ί 1 w UI UI ul
ca Q n a *» rfte fJ cu
in CA CA *-* CD SD
fi A •n σχ <JX m σ\ CD □D
*1 *t
«-*
r - r - r™ r*
*·* ·** — —> ·_ tr
— —
?V .ΊΓ .X -X u ye :v rr rr w 3
fi Φ .9 țl Φ * .9 * X
“ 5 — 1 — <9
Ξ\ σ\ mJ y. 3X - n
Q Ώ
n Â
*— ·-* ♦“· 4Λ 'Λ
wU Jk VJ 4te. v-l <4 Λ. ”1 ’n c- «<u IU X
O\ CX A> ox 5\ K» CA a M Φ m «0 CD
-j -J
tn in CA CA CA CA CA CA ZA (A
cn m tn m m cn n n π tn
o o o o O o O o o o O
·-- ♦-« *-< «-« t- w •-4 «_ ΙΊ n
σ o O O σ σ σ o σ o °z
6 o o δ z o z o o o z X o
CD 00 «4 ώ 50 00 00 Ui
♦“* *o o CD 00 40
* — — — — — —
W _ ^-. r 1 _
<A CA CA 'Λ V) CA CA CA -.□
n π M Π7 «n tn cn P7 m eJ E2 *d
o o O O C o O O o O o °
—* *-« Ut ·—· M ·-< .. *<
σ o © D σ o Ό c D c zB
o o z o δ 5 z o țr O δ Z O z o
-** ♦—* ♦—· »-* M» μ- a
UI cn ui ui •jn u» VA •-Π φ
θ' S£> CD Ui '4 A N» Ui v-l
— — — —
c: ω
RO 118016 Β1
3900
Exemplul 63. Izolarea formelor aminoacide 1-332 șl 1-153 ale ligandului c-mpl (Meg-CSF)
A. Reacția transcriptazei inverse (secvența ligandului c-mpl bazată pe Genbank număr de acces #L33410). S-a obținut RNA A+ de ficat fetal uman de la Clontech (Palo Alto, CA). Reacțiile cDNA de primă bandă s-au realizat folosind un cDNA Cycle™Kit obținut de la Invitrogen (San Diego, CA).
B. Reacții de polimerizare în lanț
După reacția transcriptazei inverse (RT) ligandul c-mpl 1-332 s-a amplificat prin tehnică PCR, folosind primeri oligonucleotidici c-mp1Ncol (SECV.Nr. 169), care a creat un situs Ncol care precede imediat capătul 5' al genei și c-mplEcoRI (SECV.Nr. 170) care a creat un situs EcoRI imediat 3' până la codonul stop, după reacția TR, ligandul c-mpl 1-153 s-a amplificat folosind primerul c-mp1 Ncol (SECV.ID Nr.169) și primerul 3' c-mp1 HindiII (SECV.Nr.171) care a creat un codon stop și un situs Hindlll imediat 3' până la codonul pentru aminoacidul 153.
Exemplul 64. Construcția lui pMON26448
Produsul PCR ligand c-mpl 1-153 s-a digerat cu enzime de restricție Hcol și Hindlll pentru subclonare în pMON3934. Vectorul de expresie în mamifere, pMON3934, este derivat din pMON3359 (Hippenmeyer și colab. (1993), dar el conține o secvență peptidică semnal IL-3 umană modificată în plus față de promotorul IE110 și semnalul poli-A. Secvența peptidică semnal este mărginită prin situsurile enzimelor de restricție BamHI și Ncol, care facilitează donarea și expresia genei ca fragmente Ncol, Hindlll. Situsul Hindlll este 3' față de situsul Ncol. Secvența DNA a peptidei semnal este arătată mai jos (situsurile enzimei de restricție sunt indicate mai sus). Codonul ATG (metionină) din situsul Ncol este în cadru cu inițiatorul ATG al peptidei semnal (subliniat);
BamHI
GGATCCACCAȚGAGCCGCCTGCCGTCCTGCTCCTGCTCCAACTCCTGGTCCGCCCC MetSerArgLeuProValLeuLeuLeuLeuGInLeuLeuValArgPro
Ncol
GCCATGG (SECV. Nr.140)
AlaMet (SECV. Nr. 187)
Plasmida rezultată s-a desemnat pMON26448. Plasmida pMON26448 codifică fuziunea cu următoarea secvență aminoacidă:
Peptidă
Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Lleu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp lle Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gin Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala lle Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg (SECV.Nr.64)
Secvența DNA (SECV.Nr. 180) codifică pentru polipeptida anterioară pMON26448 Exemplul 65. Izolarea secvenței cDNA a formei aminoacide 1-153 a ligandului c-mpl (Meg-CSF) cu C-terminal modificat
A. Reacția transcriptazei inverse (secvența ligandului c-mpl bazată pe Genbank număr de acces L33410). S-a obținut RNA A+ de ficat fetal uman de la Clontech (Palo Alto, CA). Reacțiile cDNA de primă bandă s-au realizat folosind cDNA Cycle™ Kit obținut de la Invitrogen (San Diego, CA).
3905
3910
3915
3920
3925
3930
3935
3940
3945
RO 118016 Β1
B. Reacții de polimerizare în lanț
După reacția transcriptazei inverse (RT), ligandul c-mpl 1-332 s-a amplificat cu PCR, folosind primerii oligonucleotidici c-mp1Ncol (SECV.Nr.169), care a creat un situs Ncol, imediat precedând capătul 5' al genei și c-mp1EcoRI (SECV. Nr.170), care a creat un situs de restricție EcoRI imediat 3' codonului stop. Folosind reacția PCR, de mai sus, ca matriță, s-a amplificat ligandul c-mpl 1-153, folosind primerul c-mp1Ncol (SECV.Nr:169) și primerul 3' Eco-mpl (SECV.Nr.172) care a creat un situs EcoRI imediat 3' codonului pentru aminoacidul 153 și codifică aminoacizii Glu Phe în cadru la capătul C-terminal genei. Produsul PCR ligand c-mpl 1-153 s-a digerat cu Ncol și EcoRI. Fragmentul de restricție rezultat Ncol, RcoRI de 467 bp s-a donat, ulterior, în plasmidele intermediare, descrise în Exemplele de aici, pentru a crea polipeptide de fuziune.
Exemplul 66. Construcția lui pMON26460
DNA-ul plasmidei pMON13018 s-a digerat cu enzime de restricție Af1 III și Hindlll, rezultând un fragment Af1 III, Hindlll de 4023 bp. DNA-ul plasmidei pMON26448 s-a digerat cu Ncol și Hindlll, rezultând un fragment Ncol, Hindlll de 468 bp. Fragmentele restricției s-au ligat și amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru a transforma E.coli. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmida DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat pentru confirmarea insertului corect. Plasmida de expresie E.coli pMON26460 codifică fuziunea cu următoarea secvență aminocidă: Peptidă (SECV. Nr. 165)
Secvența DNA (SECV.Nr.183) codifică pentru polipeptidă anterioară pMON26460
Gena care codifică fuziunea s-a transferat ca un fragment Ncol, Hindlll la un vector de expresie mamiferă pMON3934 și plasmida rezultată s-a desemnat pMON26463.
Exemplul 67. Construcția lui pMON26421
Fragmentul Ncol, SnaBI de 4029 bp din pMON13057 s-a ligat cu fragmentul generat PCR Ncol, EcoRI de 467 bp din Exemplul 65 și 2 oligonucleotide (Ecosnal (SECV. Nr.173), Ecosnal 2 (SECV. Nr.174)). Amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru transformarea E.coli. Bacteriile transformate s-au selectat pe plăci conținând ampicilină. S-a izolat plasmida DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat, pentru confirmarea insertului corect. Plasmida de expresie E.coli pMON26461 codifică fuziunea cu următoarea secvență aminoacidă:
Peptidă# (SECV. Nr. 168)
Secvența DNA# (SECV.Nr.186) codifică pentru polipeptidă anterioară pMON26461.
Gena care codifică fuziunea s-a transferat ca un fragment Ncol, Hindlll la un vector de expresie mamiferă pMON3934 și plasmidul rezultat s-a desemnat pMON26464.
Exemplul 68. Construcția lui pMON26471
Fragmentul Ncol, Hindlll de 3285 bp din pMON3935 s-a ligat cu fragmentul restricției Ncol, Smal de 362 bp din pMON26426 și fragmentul restricției Smal, Hindlll de 494 bp din pMON26460 și amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru transformarea E.coli. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând spectinomicină. S-a izolat plasmida DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat, pentru confirmarea insertului corect. Plasmida de expresie E.coli pMON25471 codifică fuziunea cu următoarea secvență aminoacidă:
Peptidă# (SECV.Nr.186)
Secvența DNA# (SECV.Nr. 184) codifică pentru polipeptidă anterioară pMON26471.
Gena care codifică fuziunea s-a transferat ca un fragment Ncol, Hindlll la vectorul de expresie mamiferă pMON3934 și plasmida rezultat s-a desemnat pMON26473.
RO 118016 Β1
Exemplul 69. Construcția lui pMON26472
Fragmentul Ncol, Hindlll de 3285 bp din pMON3935 s-a ligat cu fragmentul restricției Ncol, SnaBI de 481 bp din pMON26461 și fragmentul restricției SnaBI, Hindlll de 399 bp din pMON3988 și amestecul reacției de ligare s-a folosit pentru transformarea E.coli. Bacteriile transformante s-au selectat pe plăci conținând spectinomicină. S-a izolat plasmida DNA, s-a analizat prin analiză de restricție și s-a secvențat, pentru confirmarea insertului corect. Plasmida de expresie E.coli pMON26472 codifică fuziunea cu următoarea secvență aminoacidă:
Peptidă# (SECV.Nr.167)
Secvența DNA # (SECV.Nr.185) codifică pentru polipeptida anterioară pMON26472.
Gena care codifică fuziunea s-a transferat ca un fragment Ncol, Hindlll la vectorul de expresie mamiferă pMON3934 și plasmidul rezultat s-a desemnat pMON26474.
Diverse alte exemple vor fi evidente specialistului în domeniu, după citirea prezentei descrieri, fără să se depărteze de sfera și întinderea invenției. Se intenționează ca toate alte asemenea exemple să fie incluse în întinderea revendicărilor anexate.
Exemplul 70. Administrarea de variante hlL-3, pMON13288 și moleculă de fuziune ligand mpl are un efect mai mult decât de însumare asupra expansiunii decât citokină singură
S-au montat culturi de cheag megacariocit hibrină, așa cum s-a descris în secțiunea metode. pMON26448 este forma aminoacidă 1-153 a ligandului c-mpl (Meg-CSF). pMON este o moleculă de fuziune,constând din variantă hlL-3, pMON13288 și forma aminoacidă 1-153 a ligandului c-mpl. Incubarea în prezența variantei hlL-3, pMON13288, a dat o creștere de colonii care au fost predominant negative pentru markeri megacariocitari (86/114, (Tabel 4)), excepție pentru un număr de colonii CFU-MK mici (23/114). pMON26448, singur, a dat inițial o creștere pentru coloniile CFU-MK (172/176), cu numai un număr de câteva colonii negative (3/175).
Combinația variantei hlL-3, pMON 13288 și pMON26448 a dat un număr mare de colonii pozitive (285/414), care au fost predominant de morfologie BFU-MK. Au existat colonii negative, precum (119/414). Numărul total cu coadministrare de colonii pozitive a fost mai mare decât suma cu citokină singură. Molecula de fuziune pMON26463 a dat rezultate similare combinației variantei hlL-3, pMON13288 și pMON26448. Numărul celor negative este mai mic decât cu varianta hlL-3, pMON13288 care se datorează, probabil, unei concentrații mai scăzute a pMON13288 din preparat (aproximativ 10 ng/ml ca parte a moleculei de fuziune față de 100 /zg/ml de variantă hlL-3, pMON 13288).
Tabelul 4
3995
4000
4005
4010
4015
4020
4025
Colonii / godeu
Tratament citokină Negative CFU-MK BFU-MK Amestec Total
pMON 13288 86 23 0 5 114
PMON26448 3 73 98 1 175
pMON26448 + pMON 13288 119 29 244 22 414
PMON26463 10 30 165 17 222
Colonii/100000 etalate
Tratament citokină Negative CFU-MK BFU-MK Amestec Total
pMON 13288 344 92 0 20 456
PMON26448 12 292 392 4 700
pMON26448 + pMON13288 476 116 976 88 1656
pMON26463 40 120 660 68 888
4030
4035
4040
4045
RO 118016 Β1 în continuare, se prezintă 5 teste ce vin în ajutorul realizării invenției.
Testul 1 Proliferări AML pentru interleukină-3 umanp bioactivă
Linia celulară AML 193 dependentă de factor s-a obținut de la Colecția Americană de tipuri de culturi (ATCC, Rockville, MD). Această linie celulară, stabilită de la un pacient cu leucemie mielogenă acută, este o linie celulară dependentă de factorul de creștere, care a prezentat creștere sporită în mediul suplimentat GM-CSF (Llange, B. și colab. (1987); Valtieri, M. și colab. (1987)). Capacitatea celulelor AML193 de a prolifera, în prezența IL-3 umană, a fost, de asemenea, documentată (Santoli, D. și colab. (1987)). S-a folosit o linie celulară AML 1.3 variantă care s-a adaptat pentru o creștere de lungă durată în IL-3, prin spălarea factorilor de creștere și privarea celulelor AML 193 dependente de citokină, de factor de creștere timp de 24 h. Apoi, celulele s-au reetalat la 1 x 105 celule/godeu într-o placă, 24 godeuri în medii conținând 100 U/ml IL-3. A luat circa 2 luni pentru ca celulele să crească rapid în IL-3. Aceste celule sunt menținute ca AML 193 1.3 prin suplimentarea mediului de cultură celulară (vezi mai jos) cu IL-3 umană.
Celulele AML 193 1.3 sunt spălate de 6 ori, în soluție salină echilibrată, Hanks, rece (HBSS, Gibco, Grand Island, NY), prin centrifugarea suspensiilor celulare la 250 x g, 10 min, urmată de decantarea supernatantului. Celulele peletate sunt resuspendate în HBSS și procedura se repetă, până se completează 6 cicluri de spălare. Celulele spălate de 6 ori, prin această procedură, se resuspendă în mediul de cultură tisulară, la o densitusate în domeniul 2 x 105... 5 x 105 celule viabile/ml. Acest mediu se prepară prin suplimentarea mediului Iscove, modificat Dulbecco (IMDM, Hazelton, Lenexa, KS) cu albumină, transferină, lipide și 2-mercaptoetanol. Albumină bovină (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN) se adaugă la 500 /zg/ml; transferina umană (Boehringer-Mannheim, Indianopolis, IN) se adaugă la 100 /zg/ml; lipid de soia (Boehringer-Mannheim, Indianopolis, IN) se adaugă la 50 ^g/ml; și 2mercaptoetanolul (Sigma, St.Louis, MO) se adaugă la 5 x 10‘5M.
Se fac diluții seriale de interleukină-3 umană sau proteină de fuziune (hlL-3 muteină), în serii triplicate în medii de cultură tisulară, suplimentat cum s-a stabilit mai sus, în plăci de cultură tisulară 96 godeuri Costar 3596. Fiecare godeu a conținut 50 μ\ de mediu conținând interleukină-3 sau proteina de fuziune odată ce soluțiile seriale sunt completate. Godeurile de control au conținut numai mediu de cultură tisulară (control negativ). S-au adăugat suspensii de celule AML 193 1.3 preparate ca mai sus, la fiecare godeu pipetând 50 μ\ (2,5 x 104 celule), în fiecare godeu. Plăcile de cultură tisulară s-au incubat, la 37°C,cu 5% CO2 în aer umidificat, timp de 3 zile. în ziua a 3-a, se adaugă 0,5 μθΐ 3H-timidină (2 Ci/mM, New England Nuclear, Boston, MA) în 50 μ\ de mediu de cultură tisulară. Culturile s-au incubat, la 37°C, cu 5% CO2 în aer umidificat, 18-24 h. DNA-ul celular se recoltează pe filtre de țesătură de sticlă (Pharmacia LKB, Gaithersburg, MD) folosind un recoltor de celule TOMTEC (TOMTEC, Orange, CT) care utilizează un ciclu de spălare cu apă, urmat de un ciclu de spălare cu etanol 70%. împletiturile filtrante s-au lăsat să se usuce la aer și apoi sau plasat în ambalaje de probă, la care se adaugă fluid de scintilație (Scintiverse II, Fisher Scientific, St.Louis, MO sau Beta Platge Scintillation Fluid, Pharmacia LKB, Gaithersburg, MD). Emisiile beta ale probelor din godeurile de cultură tisulară, individuale, se numără întrun numărător de scintilație LKB Betaplate, model 1205 și datele se exprimă ca numere per minut de 3H-timidină încorporată în celulele din fiecare godeu de cultură tisulară. Activitatea fiecărui preparat interleukină-3 umană sau preparat proteină de fuziune se cuantifică, prin măsurarea proliferării celulare (încorporare 3H-timidină), indusă prin concentrații gradate de interleukină-3 ori proteină de fuziune. De obicei, în aceste teste s-au cuantificat concentrații în domeniile de la 0,05pM-105 pM. Activitatea se determină prin măsurarea dozei de interleukină-3 ori moleculă de fuziune, care asigură 50% din proliferarea maximă (EC50 = 0,5 x
RO 118016 Β1
4095 (numerele medii maxime per minut de 3H-timidină încorporată per godeu între culturile triplicate ale tuturor concentrațiilor de interleukină-3 testate - fondul proliferării măsurate prin încorporarea 3H-timidină, observată în culturile triplicat lipsite de interleukină-3). Această valoare EC50 este echivalentă, de asemenea, la o unitate de bioactivitate. Fiecare test se realizează cu interleukină-3 ca un standard de referință, astfel încât să poată fi atribuite niveluri de activitate relativă.
De obicei, fuziunile proteice s-au testat într-un domeniu de concentrație de 2000 pM până la 0,06 titrată în diluții seriale de 2 ori. Activitatea biologică a moleculelor de fuziune s-a comparat la standardele care urmează mai jos.
Fuziunile proteinei au cuprins, în parte, G-CSF, pMON3987, pMON3995, pMON3997, pMON26406, pMON26433, pMON26415, pMON26416 și pMON26430 și s-au comparat la curba doză răspuns a concentrațiilor molare egale de hG-CSF și pMON 13288 sau pMON13416.
Fuziunile proteinei cuprinse, în parte, lui GM-CSF, pMON3989 și pMON3998 s-au comparat la curba doză răspuns a concentrațiilor molare egale ale hGM-CSF și pMON13288.
Fuziunile proteinei cuprinse dimerilor variantelor hlL-3, pMON3988, pMON26425, pMON26427, pMON26420, pMON26429, și pMON26431 s-au comparat la curba doză răspuns a pMON13288 sau pMON13416.
Activitatea pentru fiecare probă s-a determinat prin concentrația care a dat 50% din răspunsul maxim, prin potrivirea la date a unui model logistic de 4 parametri. S-a observat că platoul superior (răspuns maxim), proba și martorul cu care aceasta s-a comparat nu au diferit. Prin urmare, calcularea potenței relative pentru fiecare probă s-a determinat din estimările EC50 pentru probă și martor, așa cum s-a indicat mai sus. Potența relativă (EC50 al standardului împărțită prin ECS0 al probei), raportată în Tabelul 3, este media a cel puțin 2 teste independente, în afară de cele unde s-a indicat altfel.
Celulele AML 193 1.3 proliferează ca răspuns la hlL-3, hGM-CSF și hG-CSF. Prin urmare, s-au realizat următoarele teste suplimentare, pentru unele probe, pentru a demonstra că porțiunea G-CSF sau GM-CSF a proteinelor de fuziune a fost activă. Testul proliferării s-a realizat, folosind anticorpi policlonali de neutralizare, față de pMON 13288. în plus, s-a clivat și apoi s-a purificat o moleculă de fuziune cu situsul de clivaj factor Xa și jumătățile moleculei s-au analizat, pentru activitate proliferativă. Aceste experimente au arătat că ambele componente ale proteinei de fuziune au fost active.
4100
4105
4110
4115
4120
4125
Tabelul 3
pMON Ri Linker r2 Bioactiviate (potență relativă) AML 193 1.3
PMON3987 13288 Linker 1 G-CSF 0,35±0,11
pMON3988 13288 Linker 1 13288 0,64±0,13
pMON3989 13288 Linker 1 GM-CSF 0,6±0,09
pMON3995 G-CSF Linker 13288 0,41 ±0,44
PMON3997 13288 Linker 7 G-CSF 0,26(n=1)
PMON3998 13288 Linker 7 GM-CSF 0,21(n=1)
PMON26406 13288 Linker 4 G-CSF 0,37±0,30
4130
4135
RO 118016 Β1
Tabelul 3 (continuare)
pMON R1 Linker r2 Bioactiviate (potență relativă) AML 193 1.3
PMON26433 G-CSF Linker 4 13288 0,7910,35
pMON26415 13288 Linker 1 G-CSF Ser 170,4610,08
PMON26416 G-CSF Linker 1 13416 0,4310,02
pMON26425 13288 Linker 2 13288 1,3210,41
pMON26427 13288 Linker 3 13288 1,4110,91
ΡΜΘΝ26420 13416 Linker 1 13416 2,0910,52
pMON26430 13288 Linker 6 G-CSF 1,0410,69
PMON26429 13288 Linker 5 13288 1,8810,09
PMON26431 13288 Linker 6 13288 0,6610,26
Testul 2 Testul metilceluloză
Acest test asigură o aproximare rezonabilă a activității de creștere a factorilor care stimulează colonia, stimulând celulele de măduvă osoasă, normale, pentru producerea in vitro a diferitelor tipuri de colonii hematopoetice (Bradley și colab. 1966, Pluznik și colab. 1965).
S-au obținut, de la indivizi, aproximativ 30 ml de aspirat proaspăt de măduvă osoasă, sănătoasă, normală. Probele s-au diluat în condiții sterile 1:5 cu 1 x PBS (14040059 Life Technologies, Gaithersburg, Corning MD). Se stratifică Ficoll (Histopaque 1077 Sigma H8889), sub proba diluată, și s-au centrifugat 300 x g, 30 min. Banda celulelor mononucleare se îndepărtează și s-a spălat de 2 ori în 1X PBS și o dată cu 1% BSA PBS (CelIPro Co., Bothel, WA). Celulele mononucleare se numără și se selectează celulele CD33+, folosind Ceprate LC (CD34) Kit - coloană (CelIPro Co., Bothel, WA). Această fracționare se realizează, deoarece toate celulele stemice și progenitoare, din măduvă osoasă, prezintă antigenul de suprafață CD34. Se montează culturi în triplicat, cu un volum final de 1,0 ml într-o cutie Petri 35 x 10 mm (Nune 174926).
Mediul de cultură se procură de la Terry Fox Labs, mediu HCC-4230 (Terry Fox Labs, Vancouver, B.C. Canada) și se adaugă eritropoietină (Amgen, Thousands Oaks, CA) la mediile de cultură. Se adaugă 3000 -10000 celule CD34+ per disc. Se adaugă IL-3 nativă și molecule de fuziune pentru a da concentrații finale în domeniul 0,001 nM...10 nM. IL-3 native și moleculele de fuziune furnizate sunt proprii. G-CSF (Neupogen) este de la Amgen.
S-au resuspendat culturile, folosind o seringă 3 cm3 și se repartizează pe disc 1,0 ml. Culturile de control (răspunsul de bază) nu au primit factori stimulatori de colonie.
Culturile de control, pozitive, au primit medii condiționate (celule umane stimulate PHA: Terry Fox Labs. H2400). Culturile s-au incubatja 37°C, 5% CO2 în aer umidificat.
Coloniile hematopoetice, care sunt definite ca mai mari de 50 celule, sunt numărate în zoua răspunsului maxim (zilele 10-11) folosind un microscop Nikon, cu fază inversată, cu o combinație de obiective 40X. Grupările de celule care conțin mai puțin de 50 de celule sunt denumite ca grupări. Alternativ, se pot identifica coloniile prin împrăștierea coloniilor pe o lamă, și colorate, sau ele pot fi culese resuspendate și rotite pe lame cytospin, pentru colorare.
RO 118016 Β1
4185
Testul 3
Analizele factorului de creștere hematopoietică în sânge cordal uman
Celulele de măduvă osoasă sunt folosite, în mod funcțional, pentru analizele activității in vitro, a factorului stimulator de colonie hematopoietică (CSF). Totuși, măduva osoasă umană nu este întotdeauna accesibilă și există variabilitate considerabilă, între donori. Sângele cordonului oblicai este comparabil măduvei osoase, ca sursă de celule stemice și progenitori hematopoetici (Broxmeyer și colab. (1992); Mayani și colab. 1993). Spre deosebire de măduva osoasă, sângele cordal este mai ușor accesibil pe o bază regulată. Există, de asemenea, un potențial de a reduce variabilitatea analizei, prin strângerea celulei obținute recent de la câțiva donori sau de a crea o bancă de celule crioconservate, pentru acest scop. Prin modificarea condițiilor de cultură și/sau analiza pentru markeri specifici de lineaj, ar fi posibil să se analizeze specific pentru colonii granulocit/macrofag (CSF-GM), pentru activitate CSF megacariocitară sau pentru potențial proliferativ ridicat a activității celulei, care formează colonie (HPP-CEC).
Se izolează celule mononucleare (MNC) din sânge cordal, în 24 h de colectare, folosind un gradient de densitate standard (1,077 g/ml Histopaque). MNC din sânge cordal s-au îmbogățit, ulterior, pentru celule stern și progenitoare prin câteva proceduri incluzând selectarea imunomagnetică pentru celule CD14-, și CD34+, mutarea pentru SBA-, fracției CD34+, folosind baloane acoperite de la Applied Immune Science (Santa Clara, CA); și selectarea CD34+ folosind o coloană Avidină CelIPro (Bothell, WA). Fracțiile celulei CD34+ îmbogățite fie proaspăt izolate, fie crioconservate, se folosesc pentru test. Se prepară culturi duplicat, pentru fiecare diluție serială de probă (domeniul concentrației de la 1 pM până la 1204 pM) cu 1 x 104 celule într-un 1 ml de mediu conținând 0,9% metilceluloză fără factori suplimentari de creștere (Methocult H4230 de la Stern Cell Technologies, Vancouver, BC). în unele experimente, s-a folosit Methocult H4330, conținând eritropoetină (EPO), în loc de Methocult H4230 sau factor de celulă stemică (SCF) și 50 ng/ml (Biosource Internațional, Camarillo, CA) s-a adăugat. După cultivare 7-9 zile, s-au numărat coloniile care conțin mai mult de 30 de zile. în scopul eliminării tendinței subiective din scor, scorurile analizelor sunt în orb.
Testul 4
Analiza activității proliferative a ligandului c-mpl Metode
1. Testul proliferării măduvei osoase
a. Purificarea celulei CD34+.
S-au obținut între 15-20 ml aspirate de măduvă osoasă, de la donori de măduvă allogenică, normali, după consimțământul acestora. S-au diluat celulele 1:3 în fosfat tamponat salin (PBS, Gibco-BRL), s-au stratificat 30 ml pe 15 ml Histopaque, -1077 (Sigma) și s-au centrifugat 30 min, la 300 RCF. Stratul 1 nuclear de la interfață s-a colectat și s-a spălat cu PBS. Celulele CD34+ s-au îmbogățit din preparatul de celule mononucleare, folosind o coloană de afinitate, urmând instrucțiunile fabricantului (CelIProInc., Bothell WA). După îmbogățire, puritatea celulelor CD34+ a fost în medie 70%, așa cum s-a determinat folosind analiza citometrică, în flux, folosind anticorp monoclonal CD34 conjugat la fluoresceină și anti CD38, conjugat la ficoeritrină (Becton Dickinson, San Jose CA).
Celulele s-au resuspendat la 40000 celule/ml în medii X-Vivo 10 (Bio-Whittaker, Walkersville, MD) și 1 ml s-a întins pe plăci de cultură tisulară 12 godeuri (Costar). Factorul de creștere rhlL-3 s-a adăugat la unele godeuri la 10 ng/ml (pMON5873). Varianta hlL-3, pMON13288, s-a folosit la 10 ng/ml sau 100 ng/ml. S-au testat medii condiționate de la celule BHK, transfectate cu plasmid care codifică ligand c-mpl, prin adăugarea a 100 μΙ de supernatant la 1 ml cultură (o diluție de aproximativ 10%). Celulele s-au incubat, la 37°C, timp de 18-14 zile, la 5% CO2 într-un incubator umidificat.
4190
4195
4200
4205
4210
4215
4220
4225
4230
RO 118016 Β1
b. Recoltarea și analiza celulelor
La sfârșitul perioadei de cultură, s-a obținut un număr total de celule, de la fiecare condiție. Pentru analiza fluorescenței și determinarea ploidiei, celulele s-au spălat în tampon megacariocitar (tampon MK, 13,6 mM citrat de sodiu, 1 mM teofilină, 2,2 μΜ PGE 1 11 mM glucoză, 3% g/v BSA în PBS, pH 7,4) (Tomer și colab. (1987)) s-au resuspendat în 500 μΙ de tampon MK, care conține anticorp anti-CD41a FITC (1:200, AMAC, Westbrook, ME) și s-au spălat în tampon MK. Pentru analiza DNA, celulele s-au permeabilizat în tampon MK, care conține 0,5% Tween 20 (Fisher, Fair Lawn NJ) 20 min., pe gheață, urmat de fixare în 0,5% Tween-20 și 1% paraformaldehidă (Fisher Chemical), pentru 30 min., urmat de incubare în iodură de propidiu (Calbiochem, La Jolla Ca) (50 μg/ml) cu RNA-ază (400 U/ml) în 55% v/v tampon MK (200 mOsm) pentru 1-2 h, pe gheață. S-au analizat celulele pe un citometru în flux FACScan sau Vantage (Becton Dickinson, San Jose, CA). S-a colectat fluorescența verde (CD41a-FIIC împreună cu semnale lineare și log pentru fluorescență roșie (PI) pentru determinarea ploidiei DNA. Toate celulele s-au colectat pentru determinarea procentului de celule care au fost CD41. Analiza datelor s-a făcut folosind Soft LYSIS (Becton Dickinson, San Jose, CA). Procentul celulelor care exprimă antigenul CD41 s-a obținut de la analiza citometrică în flux. Numărul absolut (Abs) al celulelor CD41+/ml s-a calculat prin:(Abs)=(număr celule) x (procent)/100.
2. Analiza cheagului megacariocit fibrină
S-a izolat populația îmbogățită CD34+ așa cum s-a descris mai sus. S-au suspendat celulele la 25000 celule/ml cu/fără citokină(e) într-un mediu constând dintr-un mediu Iscove de bază IMDM suplimentar cu 0,3% BSA, 0,4 mg/ml apo-transferină, 5,67 μΜ FeC12, 25 μg/ml CaCI2, 25 μg/ml L-asparagină, 500 μg/ml acid E-amino-n-caproic și penicilină/streptomicină. înaintea întinderii în plăci 35 mm s-a adăugat trombină (0,25 unități/ml) pentru inițierea formării cheagului. Celulele s-au incubat, la 37°C, 13 zile, la 5% CO2, într-un incubator umidificat.
La sfârșitul perioadei de cultură, plăcile s-au fixat cu metanokacetonă (1:3), s-au uscat la aer și s-au depozitat la - 20°C, până la colorare. S-a folosit o procedură de colorare de imunochimie peroxidazică (Zymed, Histostain-SP, San Francisco, CA) folosind un amestec de anticorpi monoclonali primari, de anti CD41a, CD42 și CD61.
Coloniile s-au numărat după colorare și s-au clasificat ca negative CFU-MK (colonii mici, 1-2 focare și mai puțin de circa 25 celule), BFU-MK (colonii mari, multi-focare, cu mai mult de 25 celule) sau colonii amestecate (amestec al ambelor celule pozitive sau negative).
Test 5
Eliberarea sulfidoleucotrienei mediate IL-3 din celule mononucleare umane
Următorul test se folosește pentru măsurarea eliberării sulfidoleucotrienei din celule mononucleare umane.
Se colectează sânge uman, conținând heparină, și se așază pe un volum egal de Ficoll-Pague (Pharmacia 17-0840-02) pregătit de utilizare (densitusate 1,77 g/ml). Ficoll-ul se încălzește la temperatura camerei și se utilizează eprubete transparente, din polistiren, de 50 ml. Gradientul Ficoll se rotește la 300 x g, 30 min. la temperatura camerei, folosind un rotor H1000B, într-o centrifugă refrigerată Sorvall RT6000B. Banda care conține celulele mononucleare se îndepărtează cu grijă, se aduce volumul la 50 ml cu fosfat tamponat salin Dulbecco (Gibco Laboratories Catalog nr.310-4040PK), se rotește la 400 x g, 10 min., la 45C și supernatantul se îndepărtează cu atenție. Peletul celular se spală de 2 ori cu tampon HA (20 mM Hepes (Sigma, nr.H-3375), 125 mM NaCI (Fisher nr.S271-5000), 5 MM KCI (Sigma nr.P-9541), 0,5 mM glucoză (Sigma nr.G5000), 0,025% albumină serică umană (Calbiochem nr.126654)) și se rotește la 300 x g, 10 min., 4°C. Celulele se resuspendă în tampon HACM
RO 118016 Β1 (tampon HA suplimentat cu 1 mM CaC12 (Fisher nr.C79-500) și 1 mM MeC12 (Fisher nr.M33)) la o concentrație de 1 x 106 celule/ml și 180 μΙ sunt transferați în fiecare godeu al unei plăci de cultură de țesut cu 96 godeuri. Celulele se lasă pentru aclimatizare la 37°C 15 min.. Celulele se inițiază adăugând 10 μ\ dintr-un stoc 2 x de diverse concentrații de citokină la fiecare godeu (de obicei 100000, 20000, 4000, 800, 160, 32, 6, 4, 1,28, 0 fM IL-3).
Celulele sunt incubate, 15 min., la 37°C. Eliberarea sulfidoleucotrienei se activează prin adăugarea a 10 μ\ de 2 x (1000 nM fmet-leu-phe (Calbiochem nr.344252) la concentrație finală 50 nM FMLP și se incubează, 10 min., la 37°C. Plăcile sunt rotite la 350 x g, la 4°C, 20 min. Supernatantele se îndepărtează și se analiazează pentru sulfidoleucotriene, folosind Cayman Leukotriene C4 EIA Kit (Catalog nr.420211), urmând instrucțiunile fabricantului. în fiecare test, se migrează hlL-3 nativă, drept control standard.
Detalii suplimentare, cunoscute specialiștilor în domeniu, se pot găsi în T.Maniatis și colab. Molecular Cloning, A Laboraatory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (1982) și referințele citate și încorporate aici, ca referință și în J.Sambrook și colab. Molecular Cloning, A Laboratory Manual, ediția a 2-a, Cold Spring Harbor Laboratory (1989) și referințele citate aici și încorporate aici ca referințe.
Detalii suplimentare asupra variantelor IL-3, ale prezentei invenții, se pot găsi în cererea de brevet SUA, în curs de rezolvare, WO 94/12638, care este încorporată aici, prin referire, în totalitatea ei, ca și cum ar fi citită aici.
Detalii suplimentare, asupra obținerii proteinei de fuziune, se pot găsi în WO 92/04455 și WO 91/02754.
Detalii suplimentare despre limfokină și variantele acesteia se pot găsi în brevetul US 4810643 și 5218092, cerere EP 02174004.
Toate referințele, brevete sau cereri citate aici, sunt încorporate, prin referință, în totalitatea lor, ca și cum s-ar citi aici.
Aminoacizii sunt prezentați aici, prin abrevierile standard de o literă sau 3 litere, după cum urmează:
4285
4290
4295
4300
4305
Desemnare abreviată Aminoacid
A Ala Alanină
C Cys Cisteină
D Asp Acid aspartic
E Glu Acid glutamic
F Phe Fenilalanină
G Gly Glicină
H His Histidină
1 lle Izoleucină
K Lys Lisină
L Leu Leucină
M Met Metionină
N Asn Asparagină
P Pro Prolină
4310
4315
4320
RO 118016 Β1
Tabel (continuare)
Desemnare abreviată Aminoacid
Q Gin Glutamină
R Arg Arginină
S Ser Serină
T Thr Treonină
V Val Valină
w Trp Triptofan
Y Tyr Tirosină
în continuare, se prezintă o serie de teste utile.
Testul de proliferare TF-1. Linia celulară TF-1 s-a derivat din măduva osoasă, a unui pacient cu eritroleucemie (Kitamura și colab., 1989). Celulele TF-1 răspund la IL-3, GMCSF, EPO și IL-5.
Testul proliferării 32D. Linia celulară 32D este o linie celulară murină, dependentă IL-3, care nu răspunde la IL-3 umană, dar răspunde la G-CSF uman, care nu este restrictiv de specie.
Testul proliferării T1165. Celulele T1165 sunt o linie celulară murină, dependentă de lL-6 (Nordan și colab., 1986), care răspunde la IL-6 și IL-11.
Testul meg-CSF cheag plasmă umană. Este folosit pentru a testa activitatea formării coloniei de megacaruicute (Mazur și colab., 1981).
Tabelul 5
OLIGONUCLEOTIDE
88CTERM1.REQ Lungime: 000041
AATTCCGGA AAAACTGACG TTCTATCTGG TTACCCTTGA G (SECV. Nr.:91)
88CTERM4.REQ Lungime. 000046
CTGCGCTTGC TCAAGGGTAA CCAGATAGAA CGTCAGTTT TCCCGG (SECV.Nr.92)
88XA2.REQ Lungime: 000039
CAAGCGCAGG AACAACAGTA CGTAATCGAG GGAAGGATT (SECV.Nr.93)
88XA5.REQ Lungime: 000039
ACCCGGGGAA ATCCTTGGGT CGATTACGTA CTGTTGTTC (SECV.Nr.94)
GLYN3.REQ Lungime: 000063
TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGTAAG GTACCGCATG
CAAGCTTAGA TCT (SECV. Nr.95)
GLYN6.REQ Lungime: 000058
AGCTAGATCT AAGCTTGCAT GCGGTACCTT ACATGTTGGA GCCGCCGCCA
GAACCACC (SECV. Nr.96)
RO 118016 Β1
IGG2B1.REQ Lungime: 000074
CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC
TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAA (SECV.Nr.97)
IGG2B2.REQ Lungime: 000074
CATGTTTGGA GATTTATGAG ATTCTTTAGA CGGAGGAGAC GGGTTGATAG
TAGAGATTGG ACCAGACGGT TCAC (SECV.Nr.98)
GCSFSNA1.REQ Lungime: 000068
CTAGCCATCT GCAGAGCTTC CTGGAGGTGT CGTACCGCGT TCTACGCCAC
CTTGCGCAGC CCTACGTA (SECV. Nr. 99)
GCSFSNA2.REQ Lungime: 000068
AGCTTACGTA GGGCTGCGCA AGGTGGCGTA GAACGCGGTA CGACACCTCC
AGGAAGCTCT GCAGATGG (SECV. Nr.100)
LYSXA1.REQ Lungime: 000021
GTAATCGAGG GAAAGATTC C (SECV. Nr101)
LYSXA2.REQ Lungime: 000025
CCGGGGAAAT CTTTCCCTCG ATTAC (SECV.Nr.102)
GLYXA1.REQ Lungime: 000021
GTAGAGGGCG GTGGAGGCTC C (SECV. Nr.103)
GLYXA2.REQ Lungime: 000025
CCGGGGAGCC TCCACCGCCC TCTAC (SECV.Nr. 104)
GM-AUP.REQ Lungime: 000058
CATGGCACCA GCAAGATCAC CAATCACCATC AACTCAACCT TGGGAACATG
TGAATGCC (SECV.Nr. 105)
GM-ALOW.REQ Lungime: 000052
CATTCACATG TTCCCAAGGT TGAGTTGATG GTGATGGTGA TCTTGCTGGT
GC (SECV.Nr.106)
G-CYS18.REQ Lungime: 000066
CTGCCAGCTC CCTGCCCCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT AGAGCAAGTG
AGGAAGATCC AGGGCG (SECV.Nr. 107)
GCYS18LO.REQ Lungime: 000066
CTGGATCTTC CTCACTTGCT CTAAAGACTT GAGCAGGAAG CTCTGGGGCA
GGGAGCTGGC AGGGGCC (SECV. Nr.108)
HTL6231.REQ Lungime: 000048
AGCTTACCTG CCATGGCTGC AGTACCACCA GGTGAAGATT CCAAAGAT (SECV.
Nr.109)
HIL6232.REQ Lungime: 000040
TTGGAATCTT CACCTGGTGG TACTGGAGCC ATGGCAGGTA (SECV. Nr.110)
4370
4375
4380
4385
4390
4395
4400
4405
4410
4415
RO 118016 Β1
HGCSFMAI.REQ Lungime: 000026
AGCTTCCATG GCTACCCCCC TGGGCC (SECV. Nr.111)
HGCSFMA2.REQ Lungime: 000018
CAGGGGGGTA GCCATGGA (SECV. Nr.112)
HGCSFATI.REQ Lungime: 000020
CATGGCTACA CCATTGGGCC (SECV. Nr. 113)
HGCSFAT2.REQ Lungime: 000012
CAATGGTGTA GC (SECV. Nr.114)
HGCSFAT3.REQ Lungime: 000020
CATGGCTACA CCATTAGGAC (SECV. Nr.115)
HGCSFAT4.REQ Lungime: 000012
TAATGGTGTA GC (SECV. Nr.116)
PREFOR.REQ
CCTGTCAACC CGGGCGGCGG CTCTGGTGGT (SECV.Nr.117)
REVPRE.REQ
TCATAATACA TGTTACCGGA ACGGAGCCGC C (SECV.Nr.118)
FORXTRA.REQ
ATCGTCTGAC CTCCCGGGAC CTCCTGTCAA TGCT (SECV.Nr.119)
XTRAREV.REQ
AGCGTTTGAC ATGTTTTCAT AATCAAAATC (SECV.Nr.120 c-mp1Ncol
ACGTCCATGGCNTCNCCNGCNCCNCCTGCTTGTGACCTCCGAGTC (SECV. Nr.169) (unde N = G, C, T sau a) c-mplECoRI
AATAGCTGAATTCTTACCCTTCCTGAGACAGATT (SECV.Nr. 170) c-mpIHindlll
TGACAAGCTTACCTGACGCAGAGGGTGGACCCT (SECV.Nr.171)
Eco-mpl
ATGCACGAATTCCCTGACGCAGAGGGTGGA (SECV.Nr. 172)
EcoSnal
AATTCCATGCATC (SECV.Nr.173)
ECOSNA2
GGTACGTATG (SECV.Nr.174)
RO 118016 Β1
4470
Tabelul 6
Secvențe DNA î
PMON13023
ATGGCTAACT GCTCTATAAT
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG
ATATCCTGAT GGAACGAAAC
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA
TAATCTCCAA CCATGTCTGC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT
TTCTATCTGG TTACCCTTGA
GGGAAGGATT TCCCCGGGTG
CACCATTAGG CCCTGCCAGC
TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT
GCTGTGTGCC ACCTACAAGC
GACACTCTCT GGGCATCCCC
GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG
CTACCAGGGG CTCCTGCAGG
CCACCTTGGA CACACTGCAG
TAACTGGGAA TGGCCCCTGC
CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC
ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG cagccc [Secv. nr. 53]
GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTGC CCAGGGCGAT GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA TGTGCCACCC CGAGGAGCTG GTGCTGCTCG TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC CCTGCAGCCC ACCCAGGGTG CCATGCCGC-C GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG GTTGCTAGCC GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG
4475
4480
4485
4490
4495
PMON13021
4500
RO 118016 Β1
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACÂA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AQGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGQGA AAAACTGACG TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATOGCTA ACTGCTCTAT AATGATOGAT GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT AACCCTTTGC TGGACCCGAA CAACCTCAAT TCTGAAGACA TCGATATCCT GATGGAACGA AACCTTCGAA CTCCAAACCT GCTCGCATTC GTAAGGGCTG TCAAGCACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT CATCAAGGCA GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC tggttaccct tgagcaagcg caggaacaac ag [Secv. nr. 54] pMOH13022
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG
ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA
GGGAAGGATT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCAC
CGGCTCGTTC CCCGTCCCCG TCTACCCAGC CGTGGGAACA CGTGAATGCC
ATCCAGGAGG CCCGGCGTCT CCTGAACCTG AGTAGAGACA CTGCTGCTGA
GATGAATGAA ACAGTAGAAG TGATATCAGA AATGTTTGAC CTCCAGGAGC
CGACTTGCCT ACAGACCCGC CTGGAGCTGT ACAAGCAGGG CCTGCGGGGC
AGCCTCACCA AGCTCAAGGG CCCCTTGACC ATGATGGCCA GCCACTACAA
RO 118016 Β1
GCAGCACTGC CCTCCAACCC CGGAAACTTC CTGTGCAACC CAGATTATCA CCTTTGAAAG TTTCAAAGAG AACCTGAAGG ACTTCCTGCT TGTCATCCCC TTTGACTGCT GGGAGCCAGT CCAGGAG [Secv. ΙΊΓ. 55] pMON13039
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC CAATCATCĂT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACĂTGGCTA CACCATTGGG CCCTGCCAGC TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG GTGCTGCTCG GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CTACCAGGGG CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC CCACCTTGGA CACACTGCAG CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC TGGCAGCAGA TGGAAGAACT GGGAATGGCC CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT CTACGCCACC TTGCGCAGCC C [SeCV. ΠΓ. 56]
PMON13049
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG
ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
4550
4555
4560
4565
4570
4575
4580
4585
4590
RO 118016 Β1
GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTC TCCAAAGATG TGGCCGCCCC ACACAGACAG AATTGACAAA CAAATTCGGT ACATCCTCGA AGGAGACATG TAACAAGAGT AACATGTGTG GCAGAAAACA ACCTGAACCT TCCAAAGATG CCAATCCGGA TTCAATGAGG AGACTTGCCT TTTTGGAGTT TGAGGTATAC CTCGAGTACC AGTGAGGAAC AAGCCAGAGC TGTGCAGATG GTTCCTGCAG AAAAAGGCAA AGAATCTAGA CAACCACAAA TGCATCCCTG CTGACGAAGC CTGCAGGACA TGACAACTCA TCTCATTCTG CTGAGGGCTC TTCGGCAAAT
CAATCATCAT CAAGGCAGGT
TTCTATCTGG TTACCCTTGA gggaaggatt TCCCCGGGTG CAGTACCACC AGGTGAAGAT
CCACTCACCT CTTCAGAACG
CGGGATATCA GCCCTGAGAA
AAAGCAGCAĂ AGAGGCGCTA
GCTGAAAAAG ATGGATGCTT
GGTGAAAATC ATCACTGGTC
TCCAGAACAG ATTTGAGAGT
TCGACAAAAG TCCTGATCCA
TGCAATAACC ACCCCTGACC
TGCAGGCACA GAACCAGTGG
CGCAGCTTTA AGGAGTTCCT g [Secv. nr. 57]
PMOH13O55
ATGGCTAACT GCTCTATAAT
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG
ATATCCTGAT GGAACGAAAC
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA
TAATCTCCAA CCATGTCTGC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT
TTCTATCTGG TTACCCTTGA
GGGAAAGATT TCCCCGGGTG
ACTGCTCTAT AATGATCGAT
AACCCTTTGC TGGACCCGAA
GATGGAACGA AACCTTCGAA
TCAAGCACTT AGAAAATGCA
CAACCATGTC TGCCCTCTGC
CATCAAGGCA GGTGACTGGC
GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG CTTCGAACTC CÂAACCTGCT CGCATTCGTA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT CAACCTCAAT TCTGAAGACA TGGATATCCT CTCCAAACCT GCTCGCATTC GTAAGGGCTG TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC
RO 118016 Β1
4640
TGGTTACCCT TGAGCAAGCG CAGGAACAAC AG [Secv. ΠΓ. 58]
PMON13054
ATGGCTAACT ACCACCTAAC ATATCCTGAT AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CAATCATCAT TTCTATCTGG GGGAAAGATT CACCATTGGG TTAGAGCAAG GCTGTGTGCC GACACTCTCT GCCCTGCAGC CTACCAGGGG CCACCTTGGA TGGCAGCAGA GGGTGCCATG TCCTGGTTGC CTACGCCACC
GCTCTATAAT CCTTTGCTGG GGAACGAAAC AGCACTTAGA CCATGTCTGC CAAQGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCGGGTG CCCTGCCAGC TGAGGAAGAT ACCTACAAGC C-GGCATCCCC TGGCAGGCTG CTCCTGCAGG CACACTGCAG TGGAAGAACT CCGGCCTTCG TAGCCATCTG TTGCGCAGCC
GATCGATGAA ACCCGAACAA CTTCGAACTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG GTGGTTCTGG TCCCTGCCCC CCAGGGCGAT TGTGCCACCC TGGGCTCCCC CTTGAGCCAA CCCTGGAAGG CTGGACGTCG GGGAATGGCC CCTCTGCTTT CAGAGCTTCC c [Secv. nr. I
ATTATACATC CCTCAATTCT CAAACCTGCT GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGT CGGCGGCTCC AGAGCTTCCT GGCGCAGCGC CGAGGAGCTG TGAGCTCCTG CTCCATAGCG GATATCCCCC CCGACTTTGC CCTGCCCTGC CCAGCGCCGG TGGAGGTGTC
ACȚTAAAGAG GAAGACATGG CGCATTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG ACGTAATCGA AACATGGCTA GCTCAAGTCT TCCAGGAGAA GTGCTGCTCG CCCCAGCCAG GCCTTTTCCT GAGTTGGGTC CACCACCATC AGCCCACCCA GCAGGAGGGG GTACCGCGTT
4645
4650
4655
4660
4665
4670
PMON130S6
ATGGCTAACT ACCACCTAAC ATATCCTGAT AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CAATCATCAT
GCTCTATAAT
CCTTTGCTGG GGAACGAAAC AGCACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT
GATCGATGAA
ACCCGAACAA CTTCGAACTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG
ATTATACATC CCTCAATTCT CAAACCTGCT GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA
ACTTAAAGAG
GAAGACATGG
CGCATTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG
4675
4680
RO 118016 Β1
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GMCAACAGT ACGTAGAGGG
CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA
CACCATTGGG CCCTGCCAGC TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT
TTAGAGCAAG TGAGGAAGĂT CCAGGGCGAT GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA
QCTGTGTGCC ACCTACAAGC TGTGCCACCC OGAGGAGCTG GTGCTGCTCG
GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG
GCCCTQCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT
CTACCAGGGG CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC
CCACCTTGGA CACACTGCAG CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC
TGGCAGCAGA TGGAAGAACT GGGAATGGCC CCTGCCCTGC AGCCCACCCA
GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT
CTACGCCACC TTGCGCAGCC C [Secv. nr. 60]
PKON13057
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG
ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG
CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA
ACTGCTCTAT AATGATCGAT GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT
AACCCTTTGC TGGACCCGAA CAACCTCAAT TCTGAAGACA TGGATATCCT
GATGGAACGA AACCTTCGAA CTCCAAACCT GCTCGCATTC GTAAGGGCTG
TCAAGCACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC
CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT
CATCAAGGCA GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC
TGGTTACCCT TGAGCAAGCG CAGGAACAAC AG [Secv. nr. 61]
RO 118016 Β1 p!£ON130 36
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GMCMCAGT ACGTAATCGA GGOMGOMT TCCCCGGGTC AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTAAAGAGAC CACCTAACCC TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATTCTGA AGACATGGAT ATCCTGATGG AACGAAACCT TCGAACTCCA AACCTGCTCG CATTCGTAAG GGCTGTCAAG cacttagaâa atgcatcagg tattgaggca attcttcgta atctccaacc ATGTCTGCCC TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA AQGCAGGTGA ctggcaagaa ttccgggaaa aactgacgtt ctatctggtt ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG [Secv. nr. 62]
PKOM13 0S9
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG
ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA
GGGAAAGATT TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTAAAGAGAC CACCTAACCC TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATTCTGA AGACATGGAT ATCCTGATGG
4730
4735
4740
4745
4750
4755
4760
4765
AACGAAACCT TCGAACTCCA AACCTGCTCG CATTCGTAAG GGCTGTCAAG
4770
RO 118016 Β1
CACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC
ATGTCTGCCC TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT
ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG [Secv. nr. 63] ptfON430Cl
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATOGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG
ATATCCTGAT QGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA
AGQGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCMGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG
CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC
CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC
TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTAAAGAGAC CACCTAACCC
TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATTCTGA AGACATCGAT ATCCTGATGG
AACGAAACCT TCGAACTCCA AACCTGCTCG CATTCGTAAG GGCTGTCAAG
CACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC
ATGTCTGCCC TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA
AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT
ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG [Secv. ΠΓ. 64] pMON13062
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTAAC CCTTTGCTCG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG
ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATCTCTCC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA
RO 118016 Β1
4820
GGGAAGGATT TCCCCCGGGC CTCCTGTCAA TGCTGGCGGC GGCTCTGGTG
GTGGTTCTGG TGGCGGCTCT GAGGGTGGCG GCTCTGAGGG TGGCGGTTCT
GAGGGTGGCG GCTCTGAGGG TGGCGGTTCC GGTGGCGGCT CCGGTTCCGG
TGATTTTGAT TATGAAAACA TGGCTACACC ATTGGGCCCT GCCAGCTCCC
TGCCCCAGAG CTTCCTGCTC AAGTCTTTAG AGCAAGTGAG GAAGATCCAG
OGCGATGGCG CAGOGCTCCA GGAGAAGCTG TGTGCCACCT ACAAGCTGTG
CCACCCCGAG GAGCTGGTGC TGCTCGGACA CTCTCTGGGC ATCCCCTGGG
CTCCCCTGAG CTCCTGCCCC AGCCAGGCCC TGCAGCTCGC AGGCTGCTTG
AGCCAACTCC ATAGCGGCCT TTTCCTCTAC CAGGGGCTCC TGCAGGCCCT
GGAAGGGATA TCCCCCGAGT TGGGTCCCAC CTTGGACACA CTGCAGCTGG
ACGTCGCCGA CTTTGCCACC ACCATCTGGC AGCAGATGGA AGAACTGGGA
ATGGCCCCTG CCCTGCAGCC CACCCAGGGT GCCATGCCGG CCTTCGCCTC
TGCTTTCCAG CGCCGGGCAG GAGGGGTCCT GGTTGCTAGC CATCTGCAGA
GCTTCCTGGA GGTGTCGTAC CGCGTTCTAC GCCACCTTGC GCAGCCC [Secv. nr. 65] pMON13031
4825
4830
4835
4840
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG
ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA
GGGAAGGATT TCCCCCGGGC CTCCTGTCAA TGCTGGCGGC GGCTCTGGTG
GTGGTTCTGG TGGCGGCTCT GAGGGTGGCG GCTCTGAGGG TGGCGGTTCT
GAGGGTGGCG GCTCTGAGGG TGGCGGTTCC GGTGGCGGCT CCGGTTCCGG
TGATTTTGAT TATGAAAACA TGGCACCGGC TCGTTCCCCG TCCCCGTCTA
CCCAGCCGTG GGAACACGTG AATGCCATCC AGGAGGCCCG GCGTCTCCTG
AACCTGAGTA GAGACACTGC TGCTGAGATG AATGAAACAG TAGAAGTGAT
ATCAGAAATG TTTGACCTCC AGGAGCCGAC TTGCCTACAG ACCCGCCTGG
4845
4850
4855
4860
RO 118016 Β1
AGCTGTACAA GCAGGGCCTG CGGGGCAGCC TCACCAAGCT CAAGGGCCCC
TTGACCATGA TGGCCAGCCA CTACAAGCAG CACTGCCCTC CAACCCCGGA
AACTTCCTGT GCAACCCAGA TTATCACCTT TCAAAGTTTC AAAGAGAACC
TCAAGGACTT CCTGCTTGTC ATCCCCTTTG ACTCCTGGGA GCCAGTCCĂG GAG [Secv. nr. 66]
PMC1T15937
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGĂCATGG
ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCUCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA
GGGAAGGATT TCCCCCGGTG GCGGCGGCTC TGGTGGTGGT TCTGGTGGCG
GCTCTGAGGG TGGCCGCTCT GAGGGTGGCG GTTCTGAGGG TGGCGGCTCT
GAGGGTGGCG GTTCCOGTGG CGGCTCCGGT TCCGGTAACA TGGCTACACC
ATTAGGCCCT GCCAGCTCCC TGCCCCAGAG CTTCCTGCTC AAGTGCTTAG
AGCAAGTGAG GAAGATCCAG GGCGATGGCG CAGCGCTCCA GGAGAAGCTG
TGTGCCACCT ACAAGCTGTG CCACCCCGAG GAGCTGGTGC TGCTCGGACA
CTCTCTGGGC ATCCCCTGGG CTCCCCTGAG CTCCTGCCCC AGCCAGGCCC
TGCAGCTGGC AGGCTGCTTG AGCCAACTCC ATAGCGGCCT TTTCCTCTAC
CAGGGGCTCC TGCAGGCCCT GGAAGGGATA TCCCCCGAGT TGGGTCCCAC
CTTGGACACA CTGCAGCTGG ACGTCGCCGA CTTTGCCACC ACCATCTGGC
AGCAGATGGA AGAACTGGGA ATGGCCCCTG CCCTGCAGCC CACCCAGGGT
GCCATGCCGG CCTTCGCCTC TGCTTTCCAG CGCCGGGCAG GAGGGGTCCT
GGTTGCTAGC CATCTGCAGA GCTTCCTGGA GGTGTCGTAC CGCGTTCTAC
GCCACCTTGC GCAGCCC [Secv. ΠΓ. 67]
PMON13034
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
RO 118016 Β1
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA
ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG
GGGAAGGATT TCCCCGGGTG AACCGTCTGG
CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT
TTAGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC
GCAAGTGAGG AAGATCCAGG GCGATGGCGC
GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG
TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC
GCAGCTGGCA GGCTGCTTGA GCCAACTCCA
AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG GAAGGGATAT
TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC
GCAGATGGAA GAACTGGGAA TGGCCCCTGC
CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC
GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG
CCACCTTGCG CAGCCC [Secv. nr. 68]
PKON13035
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA
ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG
GGGAAGGATT TCCCCGGGTG AACCGTCTGG
CCTCAATTCT GAAGACATGG 4910
CAAACCTGCT CGCATTCGTA
GGTATTGAGG CAATTCTTCG
GGCCGCACCC TCTCGACATC . n, c
4915
AATTCCGGGA AAAACTGACG
GAACAACAGT ACGTAATCGA
TCCAATCTCT ACTATCAACC
4920
CTCCAAACAT GGCTACACCA
TTCCTGCTCA AGTGCTTAGA
AGCGCTCCAG GAGAAGCTGT
AGCTGGTGCT GCTCGGACAC 4925
TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT
TAGCGGCCTT TTCCTCTACC
CCCCCGAGTT GGGTCCCACC
TTTGCCACCA CCATCTGGCA 493C
CCTGCAGCCC ACCCAGGGTG
GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG
GTGTCGTACC GCGTTCTACG /,qr
ATTATACATC ACTTAAAGAG 4940
CCTCAATTCT GAAGACATGG
CAAACCTGCT CGCATTCGTA
GGTATTGAGG CAATTCTTCG 4945
GGCCGCACCC TCTCGACATC
AATTCCGGGA AAAACTGACG
GAACAACAGT ACGTAATCGA 4950
TCCAATCTCT ACTATCAACC
CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCACCGGCT
RO 118016 Β1
GAACACGTGA ATGCCATCGA
AGACACTGCT GCTGAGATGA
TTGACCTCCA GGAGCCGACT
CAGGGCCTGC GGGGCAGCCT
GGCCAGCCAC TACAAGCAGC
CAACCCAGAT TATCACCTTT
CTGCTTGTCA TCCCCTTTGA
69]
ATTATACATC ACTTAAAGAG
CCTCAATTCT GAAGACATGG
CAAACCTGCT CGCATTCGTA
GGTATTGAGG CAATTCTTCG
GGCCGCACCC TCTCGACATC
AATTCCGGGA AAAACTCACG
GAACAACAGT ACGTAATCGA
TCCAATCTCT ACTATCAACC
CTCCAAACAT GGCTACACCA
TTCCTGCTCA AGTGCTTAGA
AGCGCTCCAG GAGAAGCTGT
AGCTGGTGCT GCTCGGACAC
TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT f
TAGCGGCCTT TTCCTCTACC
CCCCCGAGTT GGGTCCCACC
TTTGCCACCA CCATCTGGCA
CCTGCAGCCC ACCCAGGGTG
GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG
GTGTCGTACC GCGTTCTACG
CGTTCCCCGT CCCCGTCTAC CCAGCCGTGG
GGAGGCCCGG CGTCTCCTGA ACCTGAGTAG
ATGAAACAGT AGAAGTGATA TCAGAAATCT
TGCCTACAGA CCCGCCTGGA GCTGTACAAG
CACCAAGCTC AAGGGCCCCT TGACCATGAT
ACTGCCCTCC AACCCCGGAA ACTTCCTGTG
GAAAGTTTCA AAGAGAACCT GAAGGACTTC
CTGCTOGGAG CCAGTCCAGG AG [Secv. nr.
PMOH13058
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA
ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG
GGGAAAGATT TCCCCGGGTG AACCGTCTGG
CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT
TTAGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC
GCAAGTGAGG AAGATCCAGG GCGATGGCGC
GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG
TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC
GCAGCTGGCA GGCTGCTTGA GCCAACTCCA
AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG GAAGGGATAT
TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC
GCAGATGGAA GAACTGGGAA TGGCCCCTGC
CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC
GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG
CCACCTTGCG CAGCCC [SeCV. ΠΓ. 70]
RO 118016 Β1
PMON13060 atggctaact gctctataat gatcgatgaa attatacatc acttaaagag
ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG
ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA
AGOGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG
CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC
CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACACCA
TTAGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC TTCCTGCTCA AGTGCTTAGA
GCAAGTGAGG AAGATCCAGG GCGATGGCGC AGCGCTCCAG GAGAAGCTGT
GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC
TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT
GCAGCTGGCA GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT TTCCTCTACC
AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG GAAGGGATAT CCCCCGAGTT GGGTCCCACC
TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC TTTGCCACCA CCATCTGGCA
GCAGATGGAA GAACTGGGAA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC ACCCAGGGTG
CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG
GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG
CCACCTTGCG CAGCCC [Secv. ΠΓ. 71]
PMON13026
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT
CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC
AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG
5000
5005
5010
5015
5020
5025
5030
5035
5040
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC
RO 118016 Β1
CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA ggaggggtcc tggttgctag ccatctgcag agcttcctgg aggtgtcgta
CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG GGAAGGATTT
CCCCGGGTGG TGGTTCTGGC GGCGGCTCCA ACATGGCTAA CTGCTCTATA
ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG AGACCACCTA ACCCTTTGCT
GGACCCGAAC AACCTCAATT CTGAAGACAT GGATATCCTG ATGGAACGAA
ACCTTCGAĂC TCCAAACCTG CTCGCATTCG TAAGGGCTGT CAAGCACTTA
GAAAATGCAT CAGGTATTGA GGCAATTCTT CGTAATCTCC AACCATGTCT
GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC ATCAAGGCAG gtgactggca agaattccgg gaaaaactga cgttctatct ggttaccctt
GAGCAAGCGC AGGAACAACA G [Secv. nr. 72]
ÎMOM130S3
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT
CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC
AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG
TTCGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC
CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA
CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG GGAAGGATTT
CCCCGGGTGA ACCGTCTGGT CCAATCTCTA CTATCAACCC GTCTCCTCCG
TCTAAAGAAT CTCATAAATC TCCAAACATG GCTAACTGCT CTATAATGAT
CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTAACCCT TTGCTGGACC
CGAACAACCT CAATTCTGAA GACATGGATA TCCTGATGGA ACGAAACCTT
CGAACTCCAA ACCTGCTCGC ATTCGTAAGG GCTGTCAAGC ACTTAGAAAA
RO 118016 Β1
TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAOGM. CAACAG [Secv. ΠΓ. 73]
5090
5095
PMOM13064
ATGGCTACAC CATTAGGCCC
CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA
AGGAGAAGCT GTGTGCCACC
CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG
CAGCCAGGCC CTGCAGCTOG
TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC
TTCGGTCCCA CCTTGGACAC
CACCATCTGG CAGCAGATGG
CCACCCAGGG TGCCATGCCG
GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG
CCGCGTTCTA CGCCACCTTG
CCCCCGGGCC TCCTGTCAAT
GGCGGCTCTG AGGGTGGCGG
CTCTGAGGGT GGCGGTTCCG
ATGAAAACAT GGCTAACTGC
TTAAAGAGAC CACCTAACCC
AGACATGGAT ATCCTGATGG
CATTCGTAAG GGCTGTCAAG
ATTCTTCGTA ATCTCCAACC
TCGACATCCA ATCATCATCA
AACTGACGTT CTATCTGGTT [Secv. nr. 74]
PMON13043
ATGGCTACAC CATTAGGCCC
CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA
TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTQGTG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CGCAGCCCTA CGTAATCGAG GGAAGGATTT GCTGGCGGCG GCTCTGGTGG TGGTTCTGGT CTCTGAGGGT GGCGGTTCTG AGGGTGGCGG GTGGCGGCTC CGGTTCCGGT GATTTTGATT TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATTCTGA AACGAAACCT TCGAACTCCA AACCTGCTCG CACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATGTCTGCCC TCTGCCACGG CCGCACCCTC AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG
TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC
5100
5105
5110
5115
5120
5125
5130
RO 118016 Β1
AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAQGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC
CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA
QGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA
CCGCGTTCTA CGCCACCTTC CGCAGCCCTA CGTAATCGAG GGAAGGATTT
CCCCGGGTGG TGGTTCTCGC GGCGGCTCCA ACATGGCTAA CTGCTCTATA
ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG AQACCACCTG CACCTTTGCT
GGACCCGAAC AACCTCAATG ACGAAGACGT CTCTATCCTG ATCGAACGAA
ACCTTCGACT TCCAAACCTC GAGAGCTTCG TAAGGGCTGT CAAGAACTTA
GAAAATGCAT CAGGTATTCA GGCAATTCTT CGTAATCTCC AACCATGTCT
GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC ATCAAGGCAG
GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT
GAGCAAGCGC AGGAACAACA G [Secv. nr. 75]
PMOK13044
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT
CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC
AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTCCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC
CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA
CCGCGTTCTA CGCCACCTTC CGCAGCCCTA CGTAATCGAG GGAAGGATTT
RO 118016 Β1
CCCCCGGGCC TCCTGTCAAT
GGCGGCTCTG AGGGTGGCGG
CTCTGAGGGT GGCGGTTCCG
ATGAAAACAT GGCTAACTGC
TTAAAGAGAC CACCTGCACC
AGACGTCTCT ATCCTGATGG
GCTTCGTAAG GGCTGTCAAG
ATTCTTCGTA ATCTCCAACC
TCGACATCCA ATCATCATCA
AACTGACGTT CTATCTGGTT [Secv. nr. 76]
PMOS13045
ATCGCTACAC CATTAGGCCC
CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA
AGGAGAAGCT GTGTGCCACC
CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG
CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG
TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC
CACCATCTGG CAGCAGATGG
CCACCCAGGG TGCCATGCCG
GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG
CCGCGTTCTA CGCCACCTTG
CCCCGGGTGA ACCGTCTGGT
TCTAAAGAAT CTCATAAATC
CGATGAAATT ATACATCACT
CGAACAACCT CAATGACGAA
CGACTTCCAA ACCTGGAGAG
TGCATCAGGT ATTGAGGCAA
GCTGGCGGCG GCTCTGGTGG TGGTTCTGGT CTCTGAGGGT GGCGGTTCTG AGGGTGGCGG GTGGCGGCTC CGGTTCCGGT GATTTTGATT TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATGACGA AACGAAACCT TCGACTTCCA AACCTOGAGA AACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATGTCTGCCC TCTGCCAOGG CCGCACCCTC AGGCAQGTGA CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG
TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CGCAGCCCTA CGTAATCGAG GGAAGGATTT CCAATCTCTA CTATCAACCC GTCTCCTCCG TCCAAACATG GCTAACTGCT CTATAATGAT TAAAGAGACC ACCTGCACCT TTGCTGGACC GACGTCTCTA TCCTGATGGA ACGAAACCTT CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT
5180
5185
5190
5195
5200
5205
5210
5215
CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC
5220
RO 118016 Β1
TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC TATCTGGTTA CCCTTGAGCA
AGCGCAGGAA CAACAG [Secv. nr. 77]
PMON13151
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT
CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC
AGGAGAAGCT GTGTCCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC
CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA
CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAGAGGGC GGTGGAGGCT
CCCCGGGTGG TGGTTCTGGC GGCGGCTCCA ACATGGCTAA CTGCTCTATA
ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG AGACCACCTG CACCTTTGCT
GGACCCGAAC AACCTCAATG ACGAAGACGT CTCTATCCTG ATCGAACGAA
ACCTTCGACT TCCAAACCTG GAGAGCTTCG TAAGGGCTGT CAAGAACTTA
GAAAATGCAT CAGGTATTGA GGCAATTCTT CGTAATCTCC AACCATGTCT
GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC ATCAAGGCAG
GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT
GAGCAAGCGC AGGAACAACA G [Secv. nr. 78]
PMON13152
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT
CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC
AGGAGAAGCT GTCTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG
RO 118016 Β1
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC
5270
CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA ggaggggtcc tggttgctag ccatctgcag agcttcctgg aggtgtcgta
CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAGAGGGC GGTGGAGGCT 5275
CCCCGGGTGA ACCGTCTGGT CCAATCTCTA CTATCAACCC GTCTCCTCCG
TCTAAAGAAT CTCATAAATC TCCAAACATG GCTAACTGCT CTATAATGAT
CGATCAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTCCACCT TTGCTGGACC
5280
CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA ACGAAACCTT
CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA
TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT
CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC 5285
TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC TATCTGGTTA CCCTTGAGCA
AGCGCAGGAA CAACAG [Secv. nr. 79]
PMON13149 5290
ATGGCTACAC CATTGGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT
CAAGTCTTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC
AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG 5295
CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC 5300
CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA 5305
CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAGAGGGC GGTGGAGGCT
CCCCGGGTGG TGGTTCTGGC GGCGGCTCCA ACATGGCTAA CTGCTCTATA
ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG AGACCACCTG CACCTTTGCT
GGACCCGAAC AACCTCAATG ACGAAGACGT CTCTATCCTG ATGGAACGAA 5310
ACCTTCGACT TCCAAACCTG GAGAGCTTCG TAAGGGCTGT CAAGAACTTA
RO 118016 Β1
GAAAATGCAT CAGGTATTGA GGCAATTCTT CGTAATCTCC AACCATGTCT
GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC ATCAAGGCAG
GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT
GAGCAAGCGC AGGAACAACA G [Secv. nr. 80]
PMOV13150
ATGGCTACAC CATTGGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT
CAAGTCTTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC
AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC
CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC tggttgctag ccatctgcag agcttcctgg aggtgtcgta
CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAGAGGGC GGTGGAGGCT
CCCCGGGTGA ACCGTCTGGT CCAATCTCTA CTATCAACCC GTCTCCTCCG
TCTAAAGAAT CTCATAAATC TCCAAACATG GCTAACTGCT CTATAATGAT
CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT TTGCTGGACC
CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA ACGAAACCTT
CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA
TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT
CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC
TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC TATCTGGTTA CCCTTGAGCA
AGCGCAGGAA CAACAG [Secv. nr. 81]
PMON13052
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT
CTATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA
RO 118016 Β1
5360
AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA
QGGAAGGATT TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC
CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC
TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTAAAGAGAC CACCTGCACC
TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATGACGA AGACGTCTCT ATCCTGATGG
AACGAAACCT TCGACTTCCA AACCTGGAGA GCTTCGTAAG GGCTGTCAAG
AACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC
ATGTCTGCCC TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA
AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT
ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG [Secv. nr. 82]
PMON13053
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT
CTATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA
AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA
GGGAAGGATT TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC
CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACACCA
TTGGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC TTCCTGCTCA AGTCTTTAGA
GCAAGTGAGG AAGATCCAGG GCGATGGCGC AGCGCTCCAG GAGAAGCTGT
GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC
TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT
GCAGCTGGCA GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT TTCCTCTACC
5365
5370
5375
5380
5385
5390
5395
AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG GAAGGGATAT CCCCCGAGTT GGGTCCCACC
5400
RO 118016 Β1
TTGGACACAC GCAGATGGAA CCATGCCGGC GTTGCTAGCC CCACCTTGCG
TGCAGCTGGA GAACTGGGAA CTTCGCCTCT ATCTGCAGAG CAGCCCTGAT
CGTCGCCGAC TGGCCCCTGC GCTTTCCAGC CTTCCTGGAG AAGGATCCGA
TTTGCCACCA CCTGCAGCCC GCCGGGCAGG GTGTCGTACC ATTC [Secv.
CCATCTGGCA ACCCAGGGTG AQGGGTCCTG GOGTTCTACG nr. 83]
PKON13066
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTGCA CTATCCTGAT AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CAATCATCAT TTCTATCTGG GGGAAGGATT CACCATTAGG TTAGAGCAAG
GACACTCTCT GCCCTGCAGC CTACCAGGGG CCACCTTGGA TGGCAGCAGA GGGTGCCATG TCCTGGTTGC CTACGCCACC
CCTTTGCTGG GGAACGAAAC AGAACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCGGGTG CCCTGCCAGC TGAGGAAGAT ACCTACAAGC GGGCATCCCC TGGCAGGCTG CTCCTGCAGG CACACTGCAG TGGAAGAACT CCGGCCTTCG TAGCCATCTG TTGCGCAGCC
ACCCGAACAA CTTCGACTTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG GTGGTTCTGG TCCCTGCCCC CCAGGGCGAT TGTGCCACCC TGGGCTCCCC CTTGAGCCAA CCCTGGAAGG CTGGACGTCG GGGAATGGCC CCTCTGCTTT CAGAGCTTCC C [Secv. nr.
CCTCAATGAC CAAACCTGGA GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGT CGGCGGCTCC AGAGCTTCCT GGCGCAGCGC CGAGGAGCTG TGAGCTCCTG CTCCATAGCG GATATCCCCC CCGACTTTGC CCTGCCCTGC CCAGCGCCGG TGGAGGTGTC 84]
GAAGACGTCT GAGCTTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG ACGTAATCGA aacatggcta GCTCAAGTGC TCCAGGAGAA GTGCTGCTCG CCCCAGCCAG GCCTTTTCCT GAGTTGGGTC CACCACCATC AGCCCACCCA GCAGGAGGGG GTACCGCGTT
PMON130S1
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT
CTATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA
RO 118016 Β1
5450
AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA
GGGAAGGATT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA
CACCATTGGG CCCTGCCAGC TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT
TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA
GCTGTGTGCC ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG GTGCTGCTCG
GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG
GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT
CTACCAGGGG CTCCTGCAGG CCCTQGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC
CCACCTTGGA CACACTGCAG CTGGACGTCG CCGACTITOC CACCACCATC
TGGCAGCAGA TGGAAGAACT GGGAATGGCC CCTGCCCIGC AGCCCACCCA
GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT
CTACGCCACC TTGCGCAGCC C [Secv. ΠΓ. 85]
PMON13050
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT
CTATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA
AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA
GGGAAGGATT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA
ACTGCTCTAT AATGATCGAT GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT
GCACCTTTGC TGGACCCGAA CAACCTCAAT GACGAAGACG TCTCTATCCT
GATGGAACGA AACCTTCGAC TTCCAAACCT GGAGAGCTTC GTAAGGGCTG
TCAAGAACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC
5455
5460
5465
5470
5475
5480
5485
5490
RO 118016 Β1
CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT
CATCAAGGCA GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC
TGGTTACCCT TGAGCAAGCG CAGGAACAAC AG [Secv. ΠΓ. 86]
PMOH13145
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT
CTATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA
AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG
CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA
CACCATTGGG CCCTGCCAGC
TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT
GCTGTGTGCC ACCTACAAGC
GACACTCTCT GGGCATCCCC
GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG
CTACCAGGGG CTCCTGCAGG
CCACCTTGGA CACACTGCAG
TGGCAGCAGA TGGAAGAACT
GGGTGCCATG CCGGCCTTCG
TCCTGGTTGC TAGCCATCTG
CTACGCCACC TTGCGCAGCC
PMOK13147
ATGGCTAACT GCTCTATAAT
ACCACCTGCA CCTTTGCTGG
CTATCCTGAT GGAACGAAAC
AGGGCTGTCA AGAACTTAGA
TAATCTCCAA CCATGTCTGC
TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT CCAGGGCGAT GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA TGTGCCACCC CGAGGAGCTG GTGCTGCTCG TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC GGGAATGGCC CCTGCCCTGC AGCCCACCCA CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG GCAGGAGGGG CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT C [Secv. nr. 87]
GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
RO 118016 Β1
CAATCATCAT CAAGGCAGGT
TTCTATCTGG TTACCCTTGA
CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG
ACTGCTCTAT AATGATCGAT
GCACCTTTGC TGGACCCGAA
GATGGAACGA AACCTTCGAC
TCAAGAACTT AGAAAATGCA
CAACCATGTC TGCCCTCTGC
CATCAAGGCA GGTGACTGGC
TGGTTACCCT TGAGCAAGCG
PHON13146
ATGGCTAACT GCTCTATAAT
ACCACCTGCA CCTTTGCTGG
CTATCCTGAT GGAACGAAAC
AGGGCTGTCA AGAACTTAGA
TAATCTCCAA CCATGTCTGC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT
TTCTATCTGG TTACCCTTGA
CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG
CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA
TTGGGCCCTG CCAGCTCCCT
GCAAGTGAGG AAGATCCAGG
GTGCCACCTA CAAGCTGTGC
TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC
GCAGCTGGCA GGCTGCTTGA
AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG
TTGGACACAC TGCAGCTGGA
GCAGATGGAA GAACTGGGAA
CCATGCCGGC CTTCGCCTCT
GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT CAACCTCAAT GACGAAGACG TCTCTATCCT TTCCAAACCT GGAGAGCTTC GTAAGGGCTG TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC CAGGAACAAC AG [Secv. nr. 88]
GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACACCA GCCCCAGAGC TTCCTGCTCA AGTCTTTAGA GCGATGGCGC AGCGCTCCAG GAGAAGCTGT CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC TCCCCTGAGC TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT GCCAACTCCA TAGCGGCCTT TTCCTCTACC GAAGGGATAT CCCCCGAGTT GGGTCCCACC CGTCGCCGAC TTTGCCACCA CCATCTGGCA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC ACCCAGGGTG GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG
5540
5545
5550
5555
5560
5565
5570 '
5575
GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG
5580
RO 118016 Β1
CCACCTTGCG CAGCCC [Secv. nr. 89]
PMON13148
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT
CTATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA
AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTOCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAQGG
CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC
CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC
TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTAAAGAGAC CACCTGCACC
TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATGACGA AGACGTCTCT ATCCTGATGG
AACGAAACCT TCGACTTCCA AACCTGGAGA GCTTCGTAAG GGCTGTCAAG
AACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC
ATGTCTGCCC TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA
AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT
ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG [Secv. nr. 90]
PMON13040
ATGGCTCCAG TACCACCAGG TGAAGATTCC AAAGATGTGG CCGCCCCACA
CAGACAGCCA CTCACCTCTT CAGAACGAAT TGACAAACAA ATTCGGTACA
TCCTCGACGG GATATCAGCC CTGAGAAAGG AGACATGTAA CAAGAGTAAC
ATGTGTGAAA GCAGCAAAGA GGCGCTAGCA GAAAACAACC TGAACCTTCC
AAAGATGGCT GAAAAAGATG GATGCTTCCA ATCCGGATTC AATGAGGAGA
CTTGCCTGGT GAAAATC.-.TC ACTGGTCTTT TGGAGTTTGA GGTATACCTC
GAGTACCTCC AGAACAGATT TGAGAGTAGT GAGGAACAAG CCAGAGCTGT
GCAGATGTCG ACAAAAGTCC TGATCCAGTT CCTGCAGAAA AAGGCAAAGA
ATCTAGATGC AATAACCACC CCTGACCCAA CCACAAATGC ATCCCTGCTG
ACGAAGCTGC AGGCACAGAA CCAGTGGCTG CAGGACATGA CAACTCATCT
RO 118016 Β1
CATTCTGCGC
AGCTTTAAGG AGTTCCTGCA
GTCCAGCCTG
AGGGCTCTTC
5630
GGCAAATGTA
G [Secv. nr. 175] pMON13012
5635
ATGGCACCGG
CTCGTTCCCC
GTCCCCGTCT
ACCCAGCCGT
GGGAACACGT
GAATGCCATC
CAGGAGGCCC
GGCGTCTCCT
GAACCTGAGT
AGAGACACTG
CTGCTGAGAT
GAATGAAACA
GTAGAAGTGA
TATCAGAAAT
GTTTGACCTC
5640
CAGGAGCCGA
CTTGCCTACA
GACCCGCCTG
GAGCTGTACA
AGCAGGGCCT
GCGGGGCAGC
CTCACCAAGC
TCAAGGGCCC
CTTGACCATG
ATQGCCAGCC
ACTACAAGCA
GCACTGCCCT
CCAACCCCGG
AAACTTCCTG
TGCAACCCAG
ATTATCACCT
TTGAAAGTTT
CAAAGAGAAC
CTGAAGGACT
TCCTGCTTGT
5645
CATCCCCTTT
GACTGCTGGG
AGCCAGTCCA
GGAGTGATAA
GGATCCGAAT
TC [Secv. nr. 176] pMON13499
5650
ATGGCTACAC
CATTAGGCCC
TGCCAGCTCC
CTGCCCCAGA
GCTTCCTGCT
CAAGTGCTTA
GAGCAAGTGA
GGAAGATCCA
GGGCGATGGC
GCAGCGCTCC
AGGAGAAGCT
GTGTGCCACC
TACAAGCTGT
GCCACCCCGA
GGAGCTGGTG
5655
CTGCTCGGAC
ACTCTCTGGG
CATCCCCTGG
GCTCCCCTGA
GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC
CTGCAGCTGG
CAGGCTGCTT
GAGCCAACTC
CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA
CCAGGGGCTC
CTGCAGGCCC
TGGAAGGGAT
ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA
CCTTGGACAC
ACTGCAGCTG
GACGTCGCCG
ACTTTGCCAC
5660 t
CACCATCTGG
CAGCAGATGG
AAGAACTGGG
AATGGCCCCT
GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG
TGCCATGCCG
GCCTTCGCCT
CTGCTTTCCA
GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC
TGGTTGCTAG
CCATCTGCAG
AGCTTCCTGG
AGGTGTCGTA
5665
CCGCGTTCTA
CGCCACCTTG
CGCAGCCCTG
ATAAGGATCC
GAATTC [Secv. nr. 177] pMONl3498/pMONl3010
5670
ATGGCTACAC CATTAGGACC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT
RO 118016 Β1
CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTG ATAAGGATCC GAATTC [Secv. nr. 178] pMON13033/pMON13037
ATGGCTACAC CATTGGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT
CAAGTCTTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC
AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC
CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA
CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTG ATAAGGATCC GAATTC
[Secv. nr. 179] pMON26448
ATGGCGTCTC
GCTTCGTGAC
TTCACCCTTT
GGAGAATGGA
CGGCGCCGCC
TCCCATGTCC GCCTACACCT AAACCCAGAT
TGCTTGTGAC
TTCACAGCAG GTCCTGCTGC GGAGGAGACC
CTCCGAGTCC
ACTGAGCCAG CTGCTGTGGA AAGGCACAGG
TCAGTAAACT
TGCCCAGAGG CTTTAGCTTG ACATTCTGGG
RO 118016 Β1
5720
AGCAGTGACC CTTCTGCTGG AGGGAGTGAT GGCAGCACGG GGACAACTCG GACCCACTTG CCTCTCATCC CTCCTGGGGC AGCTTTCTGG ACAGGTCCGT CTCCTCCTTG GGGCCCTGCA GAGCCTCCTT GGAACCCAGC TTCCTCCACA GGGCAGGACC ACAGCTCACA AGGATCCCAA TGCCATCTTC CTGAGCTTCC AACACCTGCT CCGAGGAAAG GTGCGTTTCC TGATGCTTGT AGGAGGGTCC ACCCTCTGCG TCAGG [Secv. nr. 180] pMON26463
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG
5725
5730
5735
TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC
CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA
GGGAAGGATT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCGT
CTCCGGCGCC GCCTGCTTGT GACCTCCGAG TCCTCAGTAA ACTGCTTCGT
GACTCCCATG TCCTTCACAG CAGACTGAGC CAGTGCCCAG AGGTTCACCC
TTTGCCTACA CCTGTCCTGC TGCCTGCTGT GGACTTTAGC TTGGGAGAAT
GGAAAACCCA GATGGAGGAG ACCAAGGCAC AGGACATTCT GGGAGCAGTG
ACCCTTCTGC TGGAGGGAGT GATGGCAGCA CGGGGACAAC TGGGACCCAC
TTGCCTCTCA TCCCTCCTGG GGCAGCTTTC TGGACAGGTC CGTCTCCTCC
TTGGGGCCCT GCAGAGCCTC CTTGGAACCC AGCTTCCTCC ACAGGGCAGG
ACCACAGCTC ACAAGGATCC CAATGCCATC TTCCTGAGCT TCCAACACCT
GCTCCGAGGA AAGGTGCGTT TCCTGATGCT TGTAGGAGGG TCCACCCTCT
GCGTCAGG [Secv. nr. 183]
5740
5745
5750
5755 pMON26473
ATGGCTAACT
ACCACCTAAC
ATATCCTGAT
GCTCTATAAT
CCTTTGCTGG
GGAACGAAAC
GATCGATGAA
ACCCGAACAA
CTTCGAACTC
ATTATACATC
CCTCAATTCT
CAAACCTGCT
ACTTAAAGAG
GAAGACATGG
CGCATTCGTA
5760
RO 118016 Β1
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCGT CTCCGGCGCC GCCTGCTTGT GACCTCCGAG TCCTCAGTAA ACTGCTTCGT GACTCCCATG TCCTTCACAG CAGACTGAGC CAGTGCCCAG AGGTTCACCC TTTGCCTACA CCTGTCCTGC TGCCTGCTGT GGACTTTAGC TTGGGAGAAT GGAAAACCCA GATCGAGGAG ACCAAGGCAC AGGACATTCT GGGAGCAGTG ACCCTTCTGC TGGAGGGAGT GATGGCAGCA CGGGGACAAC TGGGACCCAC TTGCCTCTCA TCCCTCCTGG GGCAGCTTTC TGGACAGGTC CGTCTCCTCC TTGGGGCCCT GCAGAGCCTC CTTGGAACCC AGCTTCCTCC ACAGGGCAGG ACCACAGCTC ACAAGGATCC CAATGCCATC TTCCTGAGCT TCCAACACCT GCTCCGAGGA AAGGTGCGTT TCCTGATGCT TGTAGGAGGG TCCACCCTCT GCGTCAGG [Secv. nr. 184] pMON26474
ATGGCGTCTC
CGGCGCCGCC
TGCTTGTGAC
CTCCGAGTCC
TCAGTAAACT
GCTTCGTGAC
TCCCATGTCC
TTCACAGCAG
ACTGAGCCAG
TGCCCAGAGG
TTCACCCTTT
GCCTACACCT
GTCCTGCTGC
CTGCTGTGGA
CTTTAGCTTG
GGAGAATGGA
AAACCCAGAT
GGAGGAGACC
AAGGCACAGG
ACATTCTGGG
AGCAGTGACC
CTTCTGCTGG
AGGGAGTGAT
GGCAGCACGG
GGACAACTGG
GACCCACTTG
CCTCTCATCC
CTCCTCGGGC
AGCTTTCTGG
ACAGGTCCGT
CTCCTCCTTG
GGGCCCTGCA
GAGCCTCCTT
GGAACCCAGC
TTCCTCCACA
GGGCAGGACC
ACAGCTCACA
AGGATCCCAA
TGCCATCTTC
CTGAGCTTCC
AACACCTGCT
CCGAGGAAAG
GTGCGTTTCC
TGATGCTTGT
AGGAGGGTCC
ACCCTCTGCG
TCAGGATCGA
GGGAAGGATT
TCCCCGGGTG
GTGGTTCTGG
CGGCGGCTCC
AACATGGCTA
ACTGCTCTAT
AATGATCGAT
GAAATTATAC
ATCACTTAAA
GAGACCACCT
AACCCTTTGC
TGGACCCGAA
CAACCTCAAT
TCTGAAGACA TGGATATCCT GATGGAACGA AACCTTCGAA CTCCAAACCT
RO 118016 Β1
GCTCGCATTC GTAAGGGCTG TCAAGCACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT CATCAAGGCA GCTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC TGGTTACCCT TGAGCAAGCG CAjGGAACAAC AG [Secv. nr. 185]
PMON26464
ATGGCGTCTC CGGCGCCGCC TGCTTGTGAC CTCCGAGTCC TCAGTAAACT GCTTCGTGAC TCCCATCTCC TTCACAGCAG ACTGAGCCAG TGCCCAGAGG TTCACCCTTT GCCTACACCT GTCCTGCTQC CTGCTCTQGA CTTTAGCTTG GGAGAATGGA AAACCCAGAT GGAGGAGACC AAGGCACAGG ACATTCTGGG AGCAGTGACC CTTCTGCTGG AGGGAGTGAT GGCAGCACGG GGACAACTGG GACCCACTTG CCTCTCATCC CTCCTGGGGC AGCTTTCTGG ACAGGTCCGT CTCCTCCTTG GGGCCCTGCA GAGCCTCCTT GGAACCCAGC TTCCTCCACA GGGCAGGACC ACAGCTCACA AGGATCCCAA TGCCATCTTC CTGAGCTTCC AA.CACCTGCT CCGAGGAAAG GTGCGTTTCC TGATGCTTGT AGGAGGGTCC ACCCTCTGCG TCAGGGAATT CCATGCATAC GTAGAGGGCG GTGGAGGCTC CCCGGGTGGT GGTTCTGGCG GCGGCTCCAA CATGGCTAAC TGCTCTATAA TGATCGATGA AATTATACAT CXCTTAAAGA GACCACCTAA CCCTTTGCTG GACCCGAACA ACCTC.-JVTTC TGAAGACATG GATATCCTGA TGGAACGAAA CCTTCGAACT CCAAACCTGC TCGCATTCGT AAGGGCTGTC AAGCACTTAG AAAATGCATC AGGTATTGAG GCAATTCTTC GTAATCTCCA ACCATGTCTG CCCTCTGCCA CGGCCGCACC CTCTCGACAT CCAATCATCA TCAAGGCAGG TGACTGGCAA GAATTCCGGG AAAAACTGAC GTTCTATCTG GTTACCCTTG AGCAAGCGCA GGAACAACAG [Secv. nr. 186]
5810
5815
5820
5825
5830
5835
5840
5845
LISTA SECVENȚELOR (1) INFORMAȚIE GENERALĂ:
(i) SOLICITANT:
(A) NUME: G.D.Searles/& Co.
(B) STRADA: P.O.Box 5110 (C) ORAȘ: Chicago (D) STAT: lllinois (E) ȚARA: Statele Unite ale Americii (F) COD POȘTAL (ZIP): 60680 (G) TELEFON: (708)470-6501 (H) TELEFAX: (708)470-6881
5850
5855
RO 118016 Β1 (A) NUME: Monsanto Company (B) STRADA: 800 North Lindbergh Boulevard (C) ORAȘ: St.Louis (D) STAT: Missouri (E) ȚARA: Statele Unite ale Americii (F) COD POȘTAL (ZIP): 63167 (G) TELEFON: (314)694-3131 (H) TELEFAX: (314)694-5435 (ii) TITLUL INVENȚIEI: Proteină de fuziune variantă multiplă IL-3 în hematopoeză (iii) NUMĂRUL DE SECVENȚĂ: 196 (iv) FORMA CITIBILĂ PE COMPUTER:
(A) TIPUL DE MEDIU: Floppy disk (B) COMPUTER: PC compatibil IBM (C) SISTEM DE OPERARE: PC-DOS/MS-DOS (D) SOFT: Patentin Release nr.1.0, versiunea 1,30 (EPO) (vi) DATE PRIVIND PRIORITATEA CERERII:
(A) CERERE NUMĂR: US 08/192325 (B) DATA DEPOZITULUI: 14 februarie 1994 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECV. NR.: 1:
(i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 133 aminoacizi (B) TIP: aminoacidă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 1 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Mrz - poate precede sau nu poate precede aminoacidul din poziția 1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 17 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =”Xaa la poziția 17 este Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 18 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 18 este Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 19 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 19 este Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala sau Cys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 20 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 20 este Ile, Cys, Gin,
Glu, Arg, Pro sau Ala”
RO 118016 Β1
5910 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 21 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 21 este Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn, Thr, Ser sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 22 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 22 este Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 23 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 23 este Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Thr, Lys, Phe, Ser, sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 24 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 24 este Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 25 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 25 este Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 26 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 26 este His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala sau Trp (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 27 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 27 este Leu, Gly, Arg, Thr, Ser sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 28 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă = “Xaa la poziția 28 este Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 29 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 29 este Gin, Asn, Leu, Pro, Arg sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 30 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 30 este Pro, His, Thr,
Gly, Asp, Gin, Ser, Leu sau Lys
5915
5920
5925
5930
5935
5940
5945
5950
5955
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 31 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 31 este Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 32 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 32 este Leu, Val, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 33 (D) ALTĂ INFORMAȚIE./Notă = “Xaa la poziția 33 este Pro, Leu, Gin, Ala, Thr sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 34 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 34 este Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 35 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 35 este Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin, sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 36 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 36 este Asp, Leu sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 37 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 37 este Phe, Ser, Pro, Trp sau Ile (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 38 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 38 este Asn sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 40 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 40 este Leu, Trp sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 41 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 41 este Asn, Cys,
Arg, Leu, His, Met sau Pro”
RO 118016 Β1
6010 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 42 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 42 este Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met, sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 43 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 43 este Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 44 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 44 este Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala, Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 45 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 45 este Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 46 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 46 este Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 47 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 47 este Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 48 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 48 este Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA.
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 49 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 49 este Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 50 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 50 este Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 51 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 51 este Asn, Arg, Met,
Pro, Ser, Thr sau His”
6015
6020
6025
6030
6035
6040
6045
6050
6055
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 52 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa (a poziția 51 este Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 53 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 53 este Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 54 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 54 este Arg, Asp, lle,
Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 55 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 55 este Arg, Thr, Val, Ser, Leu sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 56 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 56 este Pro, Gly, Cys,
Ser, Gin, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 57 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 57 este Asn sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 58 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 58 este Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val sau Cys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 59 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 59 este Glu, Tyr, His, Leu, Pro sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 60 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 60 este Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 61 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 61 este Phe, Asn,
Glu, Pro, Lys, Arg sau Ser”
RO 118016 Β1
6105 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 62 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 62 este Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp sau Ile (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 63 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 63 este Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 64 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 64 este Ala, Asn, Pro, Ser sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 65 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 65 este Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 66 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 66 este Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 67 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă = “Xaa la poziția 67 este Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 68 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 68 este Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 69 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 69 este Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 70 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 70 este Asn, Leu, Val, Trp, Pro sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 71 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 71 este Ala, Met, Leu,
Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp sau Asn
6110
6115
6120
6125
6130
6135
6140
6145
6150
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 72 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 72 este Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 73 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 73 este Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 74 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 74 este lle, Met, Thr, Pro, Arg, Gly sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 75 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 75 este Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 76 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 76 este Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 77 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 77 este lle, Ser, Arg, Thr sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 78 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 78 este Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 79 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 79 este Lys, Thr, Asn, Met, Arg, lle, Gly sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 80 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 80 este Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 81 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 81 este Leu, Gin, Gly,
Ala, Trp, Arg, Val sau Lys”
RO 118016 Β1
6205 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 82 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 82 este Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, Hys, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 83 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 83 este Pro, Ala, Thr, Trp, Arg sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 84 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 84 este Cys, Glu, Gly,
Arg, Met sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD. Situs modificat (B) LOCALIZARE: 85 (D) ALTĂ INFORMAȚIE./Notă = “Xaa la poziția 85 este Leu, Asn, Val sau Gin (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 86 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 86 este Pro, Cys, Arg sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 87 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 87 este Leu, Ser, Trp sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 88 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 88 este Ala, Lys, Arg, Val sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 89 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 89 este Thr, Asp, Cys,
Leu, Val, Glu, His, Asn sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 90 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 90 este Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 91 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 91 este Ala, Pro, Ser,
Thr, Phe, Leu, Asp sau His”
6210
6215
6220
6225
6230
6235
6240
6245
6250
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 92 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă = “Xaa la poziția 92 este Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile, sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 93 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă = “Xaa la poziția 93 este Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 94 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 94 este Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 95 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 95 este His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile sau Tyr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 96 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 96 este Pro, Lys, Tyr,
Gly, Ile sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 97 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 97 este Ile, Val, Lys, Ala sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 98 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 98 este His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 99 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă = “Xaa la poziția 99 este Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 100 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 100 este Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gin sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 101
RO 118016 Β1
6305 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 101 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, lle, Leu, sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 102 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 102 este Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 103 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 103 este Asp sau Ser (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 104 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 104 este Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe, Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 105 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 105 este Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, lle, Asp sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 106 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 106 este Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, lle, Gly sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 108 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 108 este Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, lle, Gin, His, Ser, Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 109 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 109 este Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 110 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 110 este Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His, Glu, Ser, Ala sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 111 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 111 este
Leu, lle, Arg, Asp sau Met”
6310
6315
6320
6325
6330
6335
6340
6345
6350
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 112 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 112 este Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser sau Phe (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 113 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 113 este Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 114 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 114 este Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 115 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 115 este Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 116 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 116 este Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gin sau Ile” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 117 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 117 este Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 118 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 118 este Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp sau Tyr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 119 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 119 este Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr, sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 120 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 120 este
Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val sau Gin”
RO 118016 Β1
6400 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 121 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 121 este Ala, Ser, lle, Asn, Pro, Lys, Asp sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 122 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 122 este
Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, lle, Tyr sau Cys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 123 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 123 este
Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr sau Leu” (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.Nr.1:
Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn Cys
1015
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
2530
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
4045
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
5560
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
70 7580
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
9095
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
100 105110
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu
115 120125
Ser Leu Ala lle Phe
130 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECV. Nr.2:
(i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 133 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE. 1 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă -‘Met- poate sau nu poate preceda aminoacidul din poziția 1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 17 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 17 este Ser, Gly, Asp, Met sau Gin
6405
6410
6415
6420
6425
6430
6435
6440
6445
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 18 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 18 este Asn, His sau Ile” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 19 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 19 este Met sau Ile (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 21 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 21 este Asp sau Glu (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 23 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 23 este Ile, Ala, Leu sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 24 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 24 este Ile, Val sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 25 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 25 este Thr, His, Gin sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 26 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 26 este His sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 29 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 29 este Gin, Asn sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 30 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 30 este Pro, Gly sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 31 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 31 este
Pro, Asp, Gly sau Gin”
RO 118016 Β1
6500 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 32 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 32 este Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 33 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 33 este Pro sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 34 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 34 este Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gin, Glu, lle, Phe, Thr, Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 35 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 35 este Leu, Ala, Asn, Pro, Gin sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 37 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 37 este Phe, Ser, Pro sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 38 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 38 este Asn sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 42 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 42 este Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, lle, Leu, Met, Tyr sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 44 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 44 este Asp sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 45 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 45 este Gin, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 46 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 46 este
Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gin, Glu, His, lle, Lys, Tyr, Val sau Cys”
6505
6510
6515
6520
6525
6530
6535
6540
6545
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 50 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 50 este Glu, Ala, Asn, Ser sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 51 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 51 este Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 54 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 54 este Arg sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 55 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 55 este Arg, Thr, Val, Leu sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 56 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 56 este Pro, Gly, Ser, Gin, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val sau Lys (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 60 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 60 este Ala sau Ser (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 62 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 62 este Asn, Pro, Thr sau Ile” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 63 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 63 este Arg sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 64 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 64 este
Ala sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 65 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 65 este
Val sau Thr”
RO 118016 Β1
6600 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 66 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 66 este Lys sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 67 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 67 este Ser, Phe sau His (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 68 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 68 este Leu, lle, Phe sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 69 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 69 este Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 71 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 71 este Ala, Pro sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 72 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 72 este Ser, Glu, Arg sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 73 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 73 este Ala sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 76 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 76 este Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 77 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 77 este lle sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 79 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 79 este
Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, lle, Gly sau Asp”
6605
6610
6615
6620
6625
6630
6635
6640
6645
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 80 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 80 este Asn, Gly, Glu sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 82 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 82 este Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, Ile, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 83 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 83 este Pro sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 85 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 85 este Leu sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 87 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 87 este Leu sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 88 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 88 este Ala sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 91 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 91 este Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 93 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 93 este Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 95 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 95 este His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 96 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 96 este
Pro sau Tyr”
RO 118016 Β1
6705 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 97 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 97 este Ile sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 98 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 98 este His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Arg, Gin, Lys, Met, Ser, Tyr, Val sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 99 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 99 este
Ile, Leu sau Val (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 100 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 100 este Lys, Arg, Ile, Gin, Pro sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 101 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 101 este Asp, Pro, Met, Lys, Thr, His, Asn, Ile, Leu sau Tyr (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 104 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 104 este Trp sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 105 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 105 este Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 106 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 106 este Glu sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 108 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 108 este Arg, Ala sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 109 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 109 este
Arg, Thr, Glu, Leu sau Ser”
6710
6715
6720
6725
6730
6735
6740
6745
6750
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 112 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 112 este Thr, Val sau Gin (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 114 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 114 este Tyr sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 115 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 115 este Leu sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 116 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 116 este Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr sau lle” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 117 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 117 este Thr sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 120 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 120 este Asn, Pro, Leu, His, Val sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 121 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 121 este Ala, Ser, lle, Asn, Pro, Asp sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 122 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 122 este Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, lle, Tyr sau Cys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 123 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 123 este Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr sau Leu (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.Nr.2:
RO 118016 Β1
Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn Cys 15 1015
Xaa Xaa Xaa Ile Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Xaa Xaa Xaa Xaa
2530
Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Ile Leu
4045
Met Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Xaa Asn Leu Glu Xaa Phe Xaa Xaa Xaa
5560
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Ile Glu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa
70 7580
Leu Xaa Xaa Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Xaa
9095
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa
100 105110
Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu
115 120125
Ser Leu Ala Ile Phe
130 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECV.Nr.3 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
(A) LUNGIME: 133 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 1 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Met poate sau nu poate preceda aminoacidul din poziția 1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 17 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 17 este
Ser, Gly, Asp sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 18 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 18 este
Asn, His sau Ile” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 23 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă -‘Xaa la poziția 23 este
Ile, Ala, Leu sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 25 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 25 este
Thr, His sau Gin”
6800
6805
6810
6815
6820
6825
6830
6835
6840
6845
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 26 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 26 este His sau Ala (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 29 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 29 este Gin sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 30 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 30 este Pro sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 32 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 32 este Leu, Arg, Asn sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 34 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 34 este Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 35 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 35 este Leu, Ala, Asn sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 38 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =”Xaa la poziția 38 este Asn sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 42 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 42 este Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 45 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 45 este Gin, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 46 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =Xaa la poziția 46 este
Asp, Phe, Ser, Gin, Glu, His, Val sau Thr”
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 50 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 50 este 6900
Glu, Asn, Ser sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 51 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 51 este 6905
Asn, Arg, Pro, Thr sau His (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 55 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă =“Xaa la poziția 55 este 6910
Arg, Leu sau Gly (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 56 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 56 este 6915
Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 62 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 62 este 6920
Asn, Pro sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 64 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 64 este 6925
Ala sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 65 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 65 este 6930
Val sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 67 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 67 este 6935
Ser sau Phe” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 68 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 68 este 6940
Leu sau Phe” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 69 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 69 este 6945
Gin, Ala, Glu sau Arg”
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 76 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 76 este Ser, Val, Asn, Pro sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 77 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 77 este Ile sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 79 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 79 este Lys, Asn, Met, Arg, Ile sau Gly (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 80 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 80 este Asn, Gly, Glu sau Arg (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 82 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 82 este Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr, Val” ”(ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 87 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 87 este Leu sau Ser (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 88 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 88 este Ala sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 91 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 91 este Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 93 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 93 este Thr, Asp sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 95 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 95 este
His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser sau Thr
RO 118016 Β1
7000 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 98 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 98 este His, Ile, Asn, Ala, Thr, Gin, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 99 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 99 este Ile sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 100 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 100 este Lys sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 101 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 105 este Asp, Pro, Met, Lys, Thr, His, Asn, Ile, Leu sau Tyr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 105 (D) ALTĂ INFORMAȚI E:/Notă =“Xaa la poziția 105 este Asn, Pro, Ser, Ile sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 108 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 108 este Arg, Ala sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 109 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 109 este Arg, Thr, Glu, Leu sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 112 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 112 este
Thr sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 116 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 116 este Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe, Tyr sau Ile” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 117 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 117 este
Thr sau Ser”
7005
7010
7015
7020
7025
7030 f
7035
7040
7045
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 120 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 120 este
Asn, Pro, Leu, His, Val sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 121 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 121 este
Ala, Ser, lle, Pro sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 122 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 122 este Gin, Met, Trp, Phe, Pro, Lys, lle sau Tyr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 123 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 123 este
Ala, Met, Glu, Ser sau Leu” (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.Nr.3:
Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Lleu Lys Thr Ser Trp Val Asn Cys
1015
Xaa Xaa Met lle Asp Glu Xaa lle Xaa Xaa Leu Lys Xaa Xaa Pro Xaa
2530
Pro Xaa Xaa Asp Phe Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa Xaa lle Leu
4045
Met Xaa Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Glu Ala Phe Xaa Arg Xaa
5560
Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Asn Ala Ser Ala lle Glu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa
70 7580
Leu Xaa Pro Cys Leu Pro Xaa Xaa Thr Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro
9095 lle Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Trp Xaa Glu Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa
100 105110
Phe Tyr Leu Xaa Xaa Leu Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu
115 120125
Ser Leu Ala lle Phe
130 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECV.Nr.4:
(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
(A) LUNGIME: 111 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (ix) TRĂSĂTURA.
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 1 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Met sau Ala - poate sau nu poate precede aminoacidul de la poziția 1
RO 118016 Β1
7100 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 3 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 3 este Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin sau Arg (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 4 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 4 este Asn, His, Leu, lle, Phe, Arg sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 5 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 5 este Met, Phe, lle, Arg, Gly, Ala sau Cys (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 6 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 6 este lle, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 7 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 7 este Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Gin, Asn, Thr, Ser sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 8 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 8 este Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 9 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 9 este lle, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 10 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 10 este lle, Gly, Val, Arg, Ser, Phe sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 11 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 11 este Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 12 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 12 este His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala”
7105
7110
7115
7120
7125
7130
7135
7140
7145
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 13 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 13 este Leu, Gly, Arg, Thr, Ser sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 14 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 14 este Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE; 15 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 15 este Gin, Asn, Leu, Pro, Arg sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 16 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 16 este Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 17 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 17 este Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu sau Gin (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 18 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 18 este Leu, Val, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE; 19 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 19 este Pro, Leu, Gin, Ala, Thr sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 20 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 20 este Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile, Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 21 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 21 este Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin sau Val (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 22 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 22 este
Asp, Leu sau Val”
RO 118016 Β1
7200 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 23 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 23 este Phe, Ser, Pro, Trp sau lle” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 24 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 24 este Asn sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 26 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 26 este Leu, Trp sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 27 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 27 este Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 28 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 28 este Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Lys, Asn, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, lle sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 29 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 29 este Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 30 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 30 este Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 31 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 31 este Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, lle, Glu, His sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 32 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 32 este Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, lle, Val sau Gly”
7205
7210
7215
7220
7225
7230
7235
7240
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 33 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 33 este Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 34 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 34 este Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 35 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 35 este Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 36 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 36 este Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 37 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 37 este Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 38 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 38 este Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 39 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 39 este Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 40 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 40 este Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 41 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 41 este Arg, Thr, Val, Ser, Leu sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 42
RO 118016 Β1 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 42 este
Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val sau
7295
Lys (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 43 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 43 este Asn sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 44 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 44 este Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val sau Cys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 45 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 45 este Glu, Tyr, His, Leu, Pro sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 46 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 46 este Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 47 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 47 este Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 48 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 48 este Asn, His, Val, Arg, Pro, Asp sau lle” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 49 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 49 este Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 50 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 50 este Ala, Asn, Pro, Ser sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
7300
7305
7310
7315
7320
7325
7330
7335 (A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 51 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 51 este
Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe sau Ser”
7340
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 52 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 52 este Lys, lle, Arg, Val, Asn, Glu sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 53 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 53 este Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, lle, Pro sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 54 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 54 este Leu, Val, Trp, Ser, lle, Phe, Thr sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 55 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 55 este Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 56 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 56 este Asn, Leu, Val, Trp, Pro sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 57 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 57 este Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE. 58 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 58 este Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 59 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 59 este Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 60 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 60 este lle, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 61 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 61 este
Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin sau Leu”
RO 118016 Β1
7395 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 62 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 62 este Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 63 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 63 este lle, Ser, Arg, Thr sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 64 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 64 este Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 65 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 65 este Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, lle sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 66 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 66 este Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 67 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 67 este Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 68 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 68 este Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, lle, Met sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 69 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 69 este Pro, Ala, Trp, Thr, Arg sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 70 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă -Xaa la poziția 70 este Cys, Glu, Gly, Arg, Met sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 71 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă - ‘Xaa la poziția 71 este
Leu, Asn, Val sau Gin”
7400
7405
7410
7415
7420
7425
7430
7435
7440
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 72 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 72 este
Pro, Cys, Arg, Ala sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 73 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 73 este Leu, Ser, Trp sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 74 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 74 este
Ala, Lys, Arg, Val sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 75 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 75 este Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 76 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 76 este
Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, lle sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 77 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 77 este
Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 78 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 78 este
Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, lle sau Leu” / (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 79 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 79 este Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 80 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 80 este Arg, lle, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 81 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 81 este
His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, lle sau Tyr”
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 82 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 82 este Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 83 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 83 este
Ile, Val, Lys, Ala sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 84 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 84 este His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 85 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 85 este Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 86 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 86 este Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gin sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 87 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 87 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 88 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 88 este Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 89 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 89 este
Asn sau Ser”
7495
7500
7505
7510
7515
7520
7525
7530
7535 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 90 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 90 este
Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe, Gly”
7540
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 91 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 91 este Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 92 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 92 este Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 94 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 94 este Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gin, His, Ser, Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 95 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 95 este Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 96 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 96 este Lys, Asn, Thr, Gin, Arg, His, Glu, Ser, Ala sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 97 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 97 este Leu, Ile, Arg, Asp sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 98 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 98 este Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser sau Phe” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 99 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 99 este Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val, Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 100 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 100 este Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg sau Leu (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 101 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 101 este Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp sau Met”
RO 118016 Β1
7595 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 102 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 102 este
Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gin sau Ile (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 103 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 103 este
Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 104 (D) ALTĂ INFORMAȚIE./Notă =“Xaa la poziția 104 este
Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp sau Tyr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 105 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 105 este
Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 106 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 106 este
Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val sau Gin (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 107 (D) ALTĂ INFORMAȚIE./Notă =“Xaa la poziția 107 este
Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 108 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 108 este
Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr sau Cys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 109 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 109 este
Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr sau Leu” (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.Nr.4
Asn Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 1015
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
2530
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
4045
7600
7605
7610
7615
7620
7625
7630
7635
RO 118016 Β1
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
5560
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
70 7580
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa
9095
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Xaa Xaa
100 105110 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECV.Nr.5:
(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
(A) LUNGIME: 111 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 1 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă -‘Met sau Ala- poate sau nu poate să preceadă aminoacidul din poziția 1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 3 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 3 este Ser, Gly, Asp, Met sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 4 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 4 este
Asn, His sau lle” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 5 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 5 este
Met sau lle (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 7 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 7 este Asp sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD; Situs modificat (B) LOCALIZARE: 9 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 9 este lle, Ala, Leu sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 10 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă =“Xaa la poziția 10 este lle, Val sau Leu”
RO 118016 Β1
7690 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 11 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 11 este Thr, His, Gin sau Ala (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 12 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 12 este His, Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 15 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 15 este Gin, Asn sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 16 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 16 este Pro, Gly sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 17 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 17 este Pro, Asp, Gly sau Gin (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 18 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 18 este Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala sau Glu (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 19 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 19 este Pro sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 20 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 20 este Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr, Met” (ix) TRĂSĂTURA:
7695
7700
7705
7710
7715
7720
7725 (A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 21 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 21 este Leu, Ala, Asn, Pro, Gin sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 23 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 23 este
Phe, Ser, Pro sau Trp
7730
7735
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 24 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 24 este Asn sau Ala (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 28 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 28 este Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, lle, Leu, Met, Tyr sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 30 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 30 este Asp sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 31 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 31 este Gin, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 32 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 32 este Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gin, Glu, His, lle, Lys, Tyr, Val sau Cys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 36 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă =“Xaa la poziția 36 este Glu, Ala, Asn, Ser sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 37 (D) ALTĂ 1NFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 37 este Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 40 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 40 este Arg sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 41 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 41 este Arg, Thr, Val, Leu sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 42 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă -‘Xaa la poziția 42 este
Pro, Gly, Ser, Gin, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val sau Lys”
RO 118016 Β1
7790 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 46 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 46 este Ala sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 48 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 48 este Asn, Pro, Thr sau lle” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 49 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 49 este Arg sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 50 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 50 este Ala sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 51 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 51 este Val sau Thr (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 52 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 52 este Lys sau Arg (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 53 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 53 este Ser, Phe sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD; Situs modificat (B) LOCALIZARE: 54 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 54 este Leu, lle, Phe sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 55 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 55 este Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 57 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 57 este
Ala, Pro sau Arg”
7795
7800
7805
7810
7815
7820
7825
7830
7835
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 58 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 58 este Ser, Glu, Arg sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 59 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 59 este Ala sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 62 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 62 este Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 63 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 63 este lle sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 65 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 65 este Lys, Thr, Gly, As, Met, Arg, lle, Gly sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 66 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 66 este Asn, Gly, Glu sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 68 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 68 este Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, lle, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr sau Val (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 69 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 69 este Pro sau Thr” ”(ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 71 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 71 este Leu sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 73 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 73 este
Leu sau Ser”
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 74 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 74 este Ala sau Trp (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 77 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 77 este
Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 79 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă =“Xaa la poziția 79 este Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 81 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 81 este His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 82 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 82 este Pro sau Tyr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 83 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 83 este
Ile sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 84 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 84 este His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Arg, Gin, Lys, Met, Ser, Tyr, Val, Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 85 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 85 este
Ile, Leu sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 86 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 86 este Lys, Arg, Ile, Gin, Pro sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 87 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 87 este
Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu sau Tyr”
7890
7895
7900
7905
7910
7915
7920
7925
7930
7935
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 90 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 90 este Trp sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 91 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 91 este Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 92 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 92 este Glu sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 94 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 94 este Arg, Ala sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 95 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 95 este Arg, Thr, Glu, Leu sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 98 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 98 este Thr, Val sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 100 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 100 este Tyr sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 101 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 101 este
Leu sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 102 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă =“Xaa la poziția 102 este Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr sau Ile” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 103 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 103 este
Thr sau Ser”
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 106 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 106 este
Asn, Pro, Leu, His, Val sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 107 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 107 este
Ala, Ser, lle, Asn, Pro, Asp sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 108 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 108 este Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, lle, Tyr sau Cys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 109 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 109 este Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr sau Leu” (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.Nr.5:
Asn Cys Xaa Xaa Xaa lle Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Xaa Xaa 15 1015
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Xaa Xaa Xaa
2530 lle Leu Met Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Xaa Asn Leu Glu Xaa Phe Xaa
4045
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa lle Glu Xaa Xaa Leu
5560
Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr Ala Xaa Pro Xaa Arg
60 7580
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Lys
9095
Leu Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin
100 105110 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECV. Nr.6 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
(A) LUNGIME: 111 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: lineară (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 1 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Met - sau Met -Ala- poate sau nu poate să preceadă aminoacidul din poziția 1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 3 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 3 este
Ser, Gly, Asp sau Gin”
7990
7995
8000
8005
8010
8015
8020
8025
8030
8035
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 4 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 4 este Asn, His sau Ile” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 9 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 9 este Ile, Ala, Leu sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 11 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 11 este Thr, His sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 12 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 12 este His sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 15 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 15 este Gin sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 16 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 16 este Pro sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 18 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 18 este Leu, Arg, Asn sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 20 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 20 este Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 21 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 21 este Leu, Ala, Asn sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 24 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 24 este
Asn sau Ala”
RO 118016 Β1
8090 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 28 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 28 este Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, lle, Leu, Met, Tyr sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 31 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 31 este Gin, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu sau Lys” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 32 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 32 este Asp, Phe, Ser, Ala, Gin, Glu, His, Val sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 36 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 36 este Glu, Asn, Ser sau Asp (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 37 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 37 este Asn, Arg, Pro, Thr sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 41 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 41 este Arg, Leu sau Gly (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 42 (D) ALTĂ INFORMAȚIE./Notă =“Xaa la poziția 42 este Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 48 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 48 este Asn, Pro sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 50 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 50 este Ala sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 51 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 51 este
Val sau Thr”
8095
8100
8105
8110
8115
8120
8125
8130
8135
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 53 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 53 este Ser sau Phe” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 54 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 54 este Leu sau Phe” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 55 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 55 este Gin, Ala, Glu sau Arg (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 62 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 62 este Ser, Val, Asn, Pro sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 63 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 63 este
Ile sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 65 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 65 este Lys, Asn, Met, Arg, Ile sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 66 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 66 este Asn, Gly, Glu sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 68 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 68 este Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 73 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 73 este Leu sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 74 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 74 este
Ala sau Trp”
RO 118016 Β1
8195 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 77 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 77 este Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 79 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 79 este Thr, Asp sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 81 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 81 este His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 84 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 84 este His, lle, Asn, Leu, Ala, Thr, Arg, Gin, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 85 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 85 este lle sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 86 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 86 este
Lys sau Arg”
8200
8205
8210
8215
8220 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 87 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 87 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Pro, Asn, lle, Leu sau Tyr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat
8225 (B) LOCALIZARE: 91 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 91 este Asn, Pro, Ser, lle sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
8230
8235 (A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 94 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 94 este
Arg, Ala sau Ser”
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 95 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 95 este Arg, Thr, Glu, Leu sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 98 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 98 este Thr sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 102 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 102 este Lys, Val, Trp sau lle” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 103 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 103 este Thr, Ala, His, Phe, Tyr sau Ser (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 106 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 106 este Asn, Pro, Leu, His, Val sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 107 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 107 este Ala, Ser, lle, Pro sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 108 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă =“Xaa la poziția 108 este Gin, Met, Trp, Phe, Pro, His, lle sau Tyr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 109 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 109 este Ala, Met, Glu, Ser sau Leu” (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.Nr.6:
Asn Cys Xaa Xaa Met lle Asp Glu Xaa lle Xaa Xaa Leu Lys Xaa Xaa
5 1015
Pro Xaa Pro Xaa Xaa Asp Phe Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa Xaa
2530 lle Leu Met Xaa Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Glu Ala Phe Xaa
4045
Arg Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Asn Ala Ser Ala lle Glu Xaa Xaa Leu 50 5560
RO 118016 Β1
Xaa Xaa Leu Xaa Pro Cys Leu Pro Xaa Xaa Thr Ala Xaa Pro Xaa Arg
70 7580
Xaa Pro Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Trp Xaa Glu Phe Xaa Xaa Lys
9095
Leu Xaa Phe Tyr Leu Xaa Xaa Leu Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin
100 105110 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECV.Nr.7:
(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
(A) LUNGIME: 133 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 1 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Met- poate sau nu preceda aminoacidul din poziția 1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 18 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 18 este
Asn sau Ile” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 19 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 19 este
Met, Ala sau Ile” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 20 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 20 este
Ile, Pro sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 23 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 23 este
Ile, Ala sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 25 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 25 este
Thr sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 29 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 29 este
Gin, Arg, Val sau Ile”
8290
8295
8300
8305
8310
8315
8320
8325
8330
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 32 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 32 este Leu, Ala, Asn sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 34 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 34 este Leu sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 37 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 37 este Phe, Pro sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 38 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 38 este Asn sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 42 (D) ALTĂ IN FORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 42 este Gly, Ala, Ser, Asp sau Asn (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 45 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă -‘Xaa la poziția 45 este Gin, Val sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 46 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 46 este Asp sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 49 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 49 este Met, lle, Leu sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 50 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 50 este Glu sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 51 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 51 este
Asp, Arg sau Ser”
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 55 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 55 este Arg, Leu sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 56 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 56 este Pro sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 59 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 59 este Glu sau Leu (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 60 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 60 este Ala sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 62 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 62 este Asn, Val sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 63 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 63 este Arg sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 65 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 65 este Val sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 67 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 67 este Ser, Asn, Hys, sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE:69 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 69 este Gin sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 73 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 73 este
Ala sau Gly”
8385
8390
8395
8400
8405
8410
8415
8420
8425
8430
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 76 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 76 este Ser, Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 79 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 79 este ”Lys, Arg sau Ser (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 82 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 82 este Leu, Glu, Val sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 85 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 85 este Leu sau Val” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 87 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă =“Xaa la poziția 87 este Les, Ser sau Tyr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 88 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 88 este Ala sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 91 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 91 este Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 93 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 93 este Pro sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 95 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 95 este His sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 98 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 98 este
His, lle sau Thr”
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 100 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă =“Xaa la poziția 100 este Lys sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 101 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 101 este Asp, Ala sau Met” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 105 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 105 este Asn sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 109 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 109 este Arg, Glu, Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 112 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 112 este Thr sau Gin”
8485
8490
8495
8500
8505 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 116 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 116 este Lys, Val, Trp sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 117 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 117 este Thr sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 120 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 120 este Asn, Gin sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 123 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 123 este
Ala, Glu”
8510
8515
8520
8525
RO 118016 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.Nr.7:
Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn Cys 15 1015
Ser Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Ile Xaa His Leu Lys Xaa Pro Pro Xaa
2530
Pro Xaa Leu Asp Xaa Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa Xaa Ile Leu
4045
Xaa Xaa Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Ala
5560
Xaa Lys Xaa Leu Xaa Asn Ala Ser Xaa Ile Glu Xaa Ile Leu Xaa Asn
70 7580
Leu Xaa Pro Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro
9095
Ile Xaa Ile Xaa Xaa Gly Asp Trp Xaa Glu Phe Arg Xaa Lys Leu Xaa
100 105110
Phe Tyr Leu Xaa Xaa Leu Glu Xaa Ala Gin Xaa Gin Gin Thr Thr Leu
115 120125
Ser Leu Ala Ile Phe
130 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECV. Nr.8:
(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
(A) LUNGIME: 111 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 1 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Met- sau Met- Ala- poate sau nu poate să precede poziția 1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat / (B) LOCALIZARE: 4 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 4 este
Asn sau Ile” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 5 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 5 este
Met, Ala sau Ile” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 6 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 6 este
Ile, Pro sau Leu”
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 9 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 9 este lle, Ala sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 11 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 11 este Thr sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 15 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 15 este Gin, Arg, Val sau lle” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 18 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 18 este Leu, Ala, Asn sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 20 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 20 este Leu sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 23 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 23 este Phe, Pro sau Ser (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 24 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă =“Xaa la poziția 24 este Asn sau Ala” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 28 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 28 este Gly, Ala, Ser, Asp sau Asn” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 31 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 31 este
Gin, Val sau Met”
8575
8580
8585
8590
8595
8600
8605 f
8610
8615
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 32 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 32 este Asp sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 35 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 35 este Met, Ile sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 36 (D) ALTĂ INFORMAȚIE./Notă =“Xaa la poziția 36 este Glu sau Asp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 37 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 37 este Asn, Arg sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 41 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 41 este Arg, Leu sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 42 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 42 este Pro sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 45 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 45 este Glu sau Leu (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 46 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 46 este Ala sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 48 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 48 este
Asn, Val sau Pro”
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 49 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 49 este Arg sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 51 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 51 este Val sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 53 (D) ALTĂ INFORMAȚlE:/Notă =“Xaa la poziția 53 este Ser, Asn, His sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 55 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 55 este Gin sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 59 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 59 este Ala sau Gly” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 62 (D) ALTĂ IN FORMAȚI E:/Notă =“Xaa la poziția 62 este Ser, Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 65 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 65 este Lys, Arg sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 67 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =Xaa la poziția 67 este Leu, Glu sau Val (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 68 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 68 este
Leu, Glu, Val sau Trp”
8665
8670
8675
8680
8685
8690
8695
8700
8705
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 71 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 71 este Leu sau Val (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 73 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 73 este Leu, Ser sau Tyr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 74 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 74 este Ala sau Trp” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 77 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 77 este Ala sau Pro” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 79 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 79 este Pro sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 81 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 81 este His sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 84 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 84 este His, Ile sau Thr” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 86 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 86 este Lys sau Arg” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 87 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 87 este
Asp, Ala sau Met”
RO 118016 Β1 (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 91 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 91 este Asn sau Glu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 95 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 95 este Arg, Glu sau Leu” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 98 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 98 este Thr sau Gin” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 102 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 102 este Lys, Val, Trp sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 103 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 103 este Thr sau Ser” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 106 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 106 este Asn, Gin sau His” (ix) TRĂSĂTURA:
(A) NUME/COD: Situs modificat (B) LOCALIZARE: 109 (D) ALTĂ INFORMAȚIE:/Notă =“Xaa la poziția 109 este Ala sau Glu
8755
8760
8765
8770
8775
8780
8785 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV.Nr.8:
Asn Cys Ser Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa lle Xaa His Leu Lys Xaa Pro 15 1015
Pro Xaa Pro Xaa Leu Asp Xaa Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa Xaa 20 2030 lle Leu Xaa Xaa Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Phe Xaa 35 4045
Xaa Ala Xaa Lys Xaa Leu Xaa Asn Ala Ser Xaa lle Glu Xaa lle Leu
5560
8790
8795
Xaa Asn Xaa Xaa Pro Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr Ala Xaa Pro Xaa Arg
70 75 80
Xaa Pro lle Xaa lle Xaa Xaa Gly Asp Trp Xaa Glu Phe Arg Xaa Lys
90 95
Leu Xaa Phe Tyr Leu Xaa Xaa Leu Glu Xaa Ala Gin Xaa Gin Gin
100 105 110
8800
RO 118016 Β1 (2) INFORMAȚII PENTRU SECV.Nr.9:
(îl CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 9
Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro
1 5 10 15
Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp
20 25 30
Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn
35 40 45
Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu
50 55 60
Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg
65 70 75 80
His Pro Xle His Ile Ly» Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys
85 90 95
,*·;ι ’xyis· JXCI.ll j.\1X 2 Uj.U j?sn Aj_a vxn AJLa Gin Gin
100 105 110
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 1O (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 10
Asn I Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg 15 Pro
5 10
Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp
20 25 30
Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn
35 40 45
Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu
50 55 60
Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg
65 70 75 80
Hia Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Aen Glu Phe Arg Arg Lys
RO 118016 Β1
90 95
Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin 100 105 110 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 11 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) ΊΠΡ: aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă
8850
8855
8860 (») DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 11
Asn Cy· Ser lle Met lle Asp Glu lle lle Bis His Leu Lys Val Pro
1 5 10 15
Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp
20 25 30
lle Leu Mat Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn
35 40 45
Arg Ala Val Ly· Ser Leu Gin Asn Ala ser Ala lle Glu Ser lle Leu
50 55 60
Ly· Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg
65 70 75 80
His Pro lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys
85 90 95
Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
1OO 105 110
8865
8870
8875 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 12 (î) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 111 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 12
8880
8885
Asn 1 Cys Ser Asn Met 5 lle Asp Glu lle lle 10 Thr His Leu Lys Gin 15 Pro
Pro Leu Pro Leu 20 Leu Asp Phe Asn Asn 25 Leu Asn Gly Glu Asp 30 Gin Asp
lle Leu Met 35 Glu Arg Asn Leu Arg 40 Leu Pro Asn Leu Leu 45 Ala Phe Val
8890
RO 118016 Β1
Arg Ala 50 Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu
55 60
Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg
65 70 75 80
His Pro lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys
85 90 95
Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
1OO 105 110
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 13 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) ΠΡ : aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 13
Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu Lys Gin Pro
1 5 10 15
Pro Leu Pro Leu 20 Leu Asp Phe Asn Asn 25 Leu Asn Gly Glu Asp 30 Gin Asp
lle Leu Met 35 Glu Arg Asn Leu Arg 40 Leu Pro Asn Leu Glu 45 Ser Phe Val
Arg Ala 50 Val Lys Asn Leu Glu 55 Asn Ala Ser Ala lle 60 Glu Ser lle teu
Lys 65 Asn Leu Leu Pro Cys 70 Leu Pro Leu Ala Thr 75 Ala Ala Pro Thr Arg 80
His Pro lle His lle 85 Lys Asp Gly Asp Trp 90 Asn Glu Phe Arg Arg Lys 95
Leu Thr Phe Tyr 100 Leu Lys Thr Leu Glu 105 Asn Ala Gin Ala Gin 110 Gin
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 14 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 14
Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu Lys Gin Pro 15 IO 15
RO 118016 Β1
Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp
20 25 30 8940
11· Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val
35 40 45
Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu
50 55 60
Lys Asn Leu Leu Pro cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg 8945
65 70 75 80
His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys
as 90 95
Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin 8950
100 105 110
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 15 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 15
8960
Asn 1 Cys Ser Asn Met 5 Ile Asp Glu Ile Ile 10 Thr His Leu Lys Gin 15 Pro
Pro Leu Pro Leu 20 Leu Asp Phe Asn Asn 25 Leu Asn Gly Glu Asp 30 Gin Asp
Ile Leu Met 35 Glu Asn Asn Leu Arg Arg 40 Pro Asn Leu Glu 45 Ala Phe Asn 8965
Arg Ala 50 Val Lys ser Leu Gin 55 Asn Ala ser Gly Ile 60 Glu Ala Ile Leu
Arg 65 Asn Leu Gin Pro Cys 70 Leu Pro Ser Ala Thr 75 Ala Ala Pro ser Arg 80 8970
His Pro Ile Ile Ile 85 Lys Ala Gly Asp Trp 90 Gin Glu Phe Arg Arg 95 Lys
Leu Thr Phe Tyr 100 Leu Lys Thr Leu Glu 105 Asn Ala Gin Ala Gin 110 Gin
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 16 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE ; lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 16
8975
RO 118016 Β1
(xi) SEQUENCE DESCRIPTIONt SEQ ID NO: 16$
Α8Π 1 CyS Ser Aan Met 5 Ile Asp Glu Ile Ile 10 Thr His Leu Lys Gin 15 Pro
Pro Leu Pro Leu 20 Leu Asp Phe Asn Asn 25 Leu Asn Gly Glu Asp 30 Gin Asp
Ile Leu Met 35 Glu Asn Asn Leu Arg 40 Arg Pro Asn Leu Glu 45 Ala Phe Asn
Arg Ala 50 Val Lye Ser Leu Gin 55 Asn Ala Ser Gly Ile 60 Glu Ala Ile Leu
Arg 65 Asn Leu Val Pro Cys 70 Leu Pro Ser Ala Thr 75 Ala Ala Pro Ser Arg 80
His Pro Ile Thr Ile 85 Lys Ala Gly Asp Trp 90 Gin Glu Phe Arg Arg 95 i-ys
Leu Thr Phe Tyr 100 Leu Lys Thr Leu Glu 105 Asn Ala Gin Ala Gin 110 Gin
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 17
(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi
(B) TIP : aminoacizi
(D) TOPOLOGIE : lineară
(ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă
(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 17
Aen Cye Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro
1 5 10 15
Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp
20 25 30
Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn
35 40 45
Arg Ala Val Lys ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu
50 55 60
Lys Asn Leu Leu Pro cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg
65 70 75 80
His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Glu Lys
85 90 95
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
100 105 110
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 18 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
RO 118016 Β1 (A) LUNGIME :111 aminoacizi 9030 (B) TIP: aminoacizi (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă
9035 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 18
Asn cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu Lys Gin Pro
1 5 10 15
Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp
20 25 30 9040
lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn
35 40 45
Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu
50 55 60
9045
Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg
65 70 75 80
His Pro lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Glu Lys
85 90 95
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin 9050
1OO 105 110
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 19 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) TIP: aminoacizi (O) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 19
9055
9060
Asn 1 Cys Ser Asn Met 5 lle Asp Glu lle lle 10 Thr His Leu Lys Gin 15. Pro
Pro Leu Pro Leu 20 Leu Asp Phe Asn Asn 25 Leu Asn Gly Glu Asp 30 Gin Asp
lle Leu Met 35 Glu Asn Asn Leu Arg 40 Arg Pro Asn Leu Glu 45 Ala Phe Asn
Arg Ala 50 Val Lys Ser Leu Gin 55 Asn Ala Ser Gly lle 60 Glu Ala lle Leu
Arg 65 Asn Leu Gin Pro Cys 70 Leu Pro Ser Ala Thr 75 Ala Ala Pro Ser Arg 80
His Pro lle lle lle 85 Lys Ala Gly Asp Trp 90 Gin Glu Phe Arg Glu 95 Lys
9065
9070
RO 118016 Β1
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin 100 105 110 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 20 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 20
Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro
1 5 10 15
Pro Leu Pro Leu 20 Leu Asp Phe Asn Asn 25 Leu Asn Gly Glu Asp 30 Gin Asp
Ile Leu Met 35 Glu Asn Asn Leu Arg 40 Arg Pro Asn Leu Glu 45 Ala Phe Asn
Arg Ala 50 Val Lys Ser Leu Gin 55 Asn Ala Ser Gly Ile 60 Glu Ala Ile Leu
Arg 65 Asn Leu Val Pro Cys 70 Leu Pro Ser Ala Thr 75 Ala Ala Pro Ser Arg 80
His Pro Ile Thr Ile 85 Lys Ala Gly Asp Trp 90 Gin Glu Phe Arg Glu 95 Lys
Leu Thr Phe Tyr 100 Leu Val Thr Leu Glu 105 Gin Ala Gin Glu Gin 110 Gin
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 21 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE; lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 21
Asn 1 Cys Ser Asn Met 5 Ile Asp Glu Ile Ile 10 Thr His Leu Lys Gin 15 Pro
Pro Leu Pro Leu 20 Leu Asp Phe Asn Asn 25 Leu Asn Gly Glu Asp 30 Gin Asp
Ile Leu Met 35 Glu Asn Asn Leu Arg 40 Arg Pro Asn Leu Glu 45 Ala Phe Asn
Arg Ala 50 Val Lys Ser Leu Gin 55 Asn Ala Ser Gly Ile 60 Glu Ala Ile Leu
RO 118016 Β1
9120
Arg 65 Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg 80
70 75
His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
85 90 95
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin
100 105 110
9125 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 22 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 22
9130
Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro
1 5 10 15
Pro Ala Pro Leu 20 Leu Asp Pro Asn Asn 25 Leu Asn Ala Glu Asp 30 Val Asp
lle Leu Met 35 Glu Arg Asn Leu Arg 40 Leu Pro Asn Leu Glu 45 Ser Phe val
Arg Ala 50 Val Lys Asn Leu Glu 55 Asn Ala Ser Ala lle 60 Glu Ser Xle Leu
Lys 65 Asn Leu Leu Pro Cys 70 Leu Pro Leu Ala Thr 75 Ala Ala Pro Thr Arg 80
His Pro lle His lle 85 Lys Asp Gly AS 3 Trp 90 Asn Glu Phe Arg Arg 95 Lys
Leu Thr Phe Tyr 100 Leu Lys Thr Leu Glu 105 Asn Ala Gin Ala Gin 110 Gin
9135
9140
9145 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 23 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) ΤΊΡ : aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 23
9150
9155
Asn Cys 1 Ser lle Met 5 lle Asp Glu lle lle 10 His His Leu Lys Arg 15 Pro
Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp
25 30
9160
RO 118016 Β1
lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val
35 40 45
Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu
50 55 60
Lys Asn Leu Leu Pro cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg
65 70 75 80
His Pro lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lye
85 90 95
Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin.
1OO 105 110
(2] INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 24 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 111 aminoacizi (B) TIP: aminoacizi (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 24
Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Val Pro
1 5 IO 15
Pro Ala Pro Leu 20 Leu Asp Ser Asn Asn 25 Leu Asn Ser Glu Asp 30 Met Asp
lle Leu Met 35 Glu Arg Asn Leu Arg 40 Leu Pro Asn Leu Leu 45 Ala Phe Val
Arg Ala 50 Val Lys Asn Leu Glu 55 Asn Ala Ser Ala lle 60 Glu Ser lle Leu
Lys 65 Asn Leu Leu Pro Cys 70 Leu Pro Leu Ala Thr 75 Ala Ala Pro Thr Arg 80
His Pro lle His lle 85 Lys Asp Gly Asp Trp 90 Asn Glu Phe Arg Arg 95 Lys
Leu Thr Phe Tyr 10O Leu Lys Thr Leu Glu 105 Asn Ala Gin Ala Gin 110 Gin
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 25 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 25
RO 118016 Β1
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 Asn Met Ile Asp Glu 10 Ile Ile Thr His Leu 15 Lys 9210
Gin Pro Pro Leu 20 Pro Leu Leu Asp Phe 25 Asn Asn Leu Asn Gly 30 Glu Asp
Gin Asp Ile 35 Leu Met Glu Asn Asn 40 Leu Arg Arg Pro Asn 45 Leu Glu Ala 9215
Phe Asn 50 Arg Ala Val Lys Ser 55 Leu Gin Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala
Ile 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro Ile 85 Ile Ile Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg 9220
Glu Lys leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 26 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizî (B) TIP: aminoacizî (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (») DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 26
9230
Met Ala Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys
1 5 10 15
Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp
20 25 30
Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala
35 40 45
Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala
50 55 60
Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin
9235
9240
9245
9250
RO 118016 Β1 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 27 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (Bj TIP : aminoacizi (DJ TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 27
Met Ala Asn Cys Ser Asn Met Xle Asp Glu lle Xle Thr His Leu Lys
1 5 10 15
Gin Pro Pro Leu 20 Pro Leu Leu Asp Phe 25 Asn Asn Leu Asn Gly 30 Glu Asp
Gin Asp lle 35 Leu Met Glu Asn Asn 40 Leu Arg Arg Pro Asn 45 Leu Glu Ala
Phe Asn 50 Arg Ala Val Lys Ser 55 Leu Gin Asn Ala Ser 60 Gly Xle Glu Ala
lle 65 Leu Arg Asn Leu Val 70 Pro Cys Leu Pro Ser Ala 75 Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro Xle 85 Thr lle Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu val Ser 105 Leu Glu His Ala Gin 110 Glu Gin
Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 28 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 28
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle ASp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Α8Π Asn Leu Asn Ala 30 Glu Asp
Val Aap iLe 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser
Phe Val SO Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Ala lle Glu Ser
RO 118016 Β1
11· Leu Lya Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Thr Arg His Pro lle Hi· lle Lya Asp Gly Asp Trp Aen Glu Phe Arg 9300
85 90 95
Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin
100 105 110
Gin 9305
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 29 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP: aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 29
9315
Met 1 Ala Aen Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu io lle lle His H1S Leu 15 Lye
Arg Pro Pro Asn 20 ?ro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Α·ρ lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr pro Asn 45 Leu Leu Ala 9320
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys His 55 Leu Glu Asn Ala ser 60 Ala lle Glu Ser
lle 65 Leu Lys Aen Leu Leu 70 Pro Cys Leu Pro Leu 7S Ala Thr Ala Ala Pro 80 9325
Thr Arg HLs Pra lle 85 Ris lle Lys Asp Gly 90 Asp Trp Asn Glu Phe 95 Arg
Arg Lye Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Lye Thr 105 Leu Glu Asn Ala Gin 110 Ala Gin
Gin 9330 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 30 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (θ) ΊΠΡ : aminoacizi (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 30
9340
RO 118016 Β1
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Val Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Ser 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Ala lle Glu Ser
lle 65 Leu Lys Asn Leu Leu 70 Pro Cys Leu Pro Leu 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Thr Arg His Pro lle 85 His lle Lys Asp Gly 90 Asp Trp Asn Glu Phe 95 Arg
Arg lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin
100 105 110
Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA IO NR. 31 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 31
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ala 30 Glu Asp
Val Asp lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly lle Glu Ala
lle 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro lle 85 lle lle Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin
RO 118016 Β1 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 32 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă
9385
9390 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 32
Met 1 Ala Asn Cye Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle Xle Hi» Hi» Leu 15 Lys 9395
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Aan Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp Xle 35 Leu Met Glu Arg Aan 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala 9400
Phe val 50 Arg Ala Val Lys Bis 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly lle Glu Ala
lle 65 Leu Arg Aan Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg Bis Pro lle 85 lle Xle Lya Ala Gly Asp 90 Trp Gin Glu Phe 95 Arg 9405
Glu Lye Leu Thr 100 Phe Tyr leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
9410
Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 33 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (Dl TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 33
Met 1 Ala Asn Cye Ser S Xle Met lle Asp Glu 10 lle Xle His His Leu 15 Lys 9420
Val Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Ser 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Aep Xle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Leu Ala 9425
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly lle Glu Ala
RO 118016 Β1
Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin (2] INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 34 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(AJ LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară ții) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI ; SECV. ID NR. 34
Met Ala Asn Cys ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys
1 5 10 15
Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp
20 25 30
Val Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala
50 55 60
Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 35 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 35
RO 118016 Β1
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Val Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Ser 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp 9475
Met Asp lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly lle Glu Ala 9480
lle 65 Leu Arg Asn Leu Val 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro lle 85 Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp 90 Gin Glu Phe 95 Arg 9485
Glu Ly» Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 36 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă
9490
9495 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 36
Met Ala Asn Cye Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys
1 5 10 15
Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp
20 25 30
Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
50 55 60
lle Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lye Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin
9500
9505
9510
RO 118016 Β1 (2] INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 37 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 37
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu IO lle lle His His Leu 15 Lys
Val Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Ser 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala ser 60 Gly lle Glu Ala
lle 65 Leu Arg Asn Leu Val 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Sec Arg His Pro lle 85 Thr lle Lys Ala Gly Asp 90 Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Ser 105 Leu Glu His Ala Gin 110 Glu Gin
Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 38 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 38
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys His 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly lle Glu Ala
RO 118016 Β1
9560
lle Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin
9565 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 39 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP: aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 39
9570
9575
Net Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys
1 5 10 15
Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp
20 25 30
Val Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
50 55 60
lle Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin
9580
9585
9590 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 40 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 40
9595
9600
RO 118016 Β1
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 Ile Met Ile Asp Glu 10 Ile ile His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ala 30 Glu Asp
Val Asp Ile 35 Leu Met Asp Arg Asn 40 Leu Arg Leu Ser Asn 45 Leu Glu Ser
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala
Ile 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro Ile 85 Ile Ile Lys Ala Gly Asp 90 Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 41 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi
(B) TIP: aminoacizi
(D) TOPOLOGIE: lineară
(ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă
(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 41
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ala Ile His His Leu Lys
1 5 10 15
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Ser Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Asp 30 Glu Asp
Met Ser Ile 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser
Phe Val 50 Arg Ala val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala
Ile 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro Ile 85 Ile Ile Lys Ala Gly 90 ASp Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin
RO 118016 Β1 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 42
9645 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi
(B) TIP : aminoacizi
(D) TOPOLOGIE: lineară 9650
(ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 42
Met Ala Asn cys Ser Ile Met Ile Asp Glu 10 Ile Ile His His Leu 15 Lys 9655
1 5
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Asp 30 Glu Asp
Met Ser Ile 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser 9660
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala
Ile 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Sar Ala 75 Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro Ile 85 Ile Ile Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg 9665
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 43
9670 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP: aminoacizi (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 43
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 Ile Met Ile Asp Glu 10 Ile Ile His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ala 30 Glu Asp
Val Asp Ile 35 Leu Met Asp Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala
9680
9685
RO 118016 Β1
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
1OO 105 110
Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 44 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP: aminoacizi (O) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 44
Met Ala Asn Cys Ser lle Met Xle Asp Glu ILe lle HiS His Leu Lys
1 5 10 15
Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn I<eu Asn Asp Glu Asp
20 25 30
Val Ser lle Leu Met Glu Arg Aan Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
50 55 60
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle lle ILe Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 45 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 45
RO 118016 Β1
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys 9735
1 5 10 15
Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp
20 25 30
Met Ser lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala 9740
50 55 60
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg 9745
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin
9750 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 46 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 125 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară 9755 (ii) TIPUL MOLECULE): peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 46
Met 1 Ala Tyr Pro Glu Thr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Asn Cys 9760
5 10 15
Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala
20 25 30
Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp lle Leu t
35 40 45
9765
Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala
50 55 60
Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala Xle Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro 9770
85 90 95
lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr
100 105 110
Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
115 120 125 9775
RO 118016 Β1 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 47 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 125 aminoacizi (B) TIP: aminoacizi (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 47
Met Ala Tyr Pro Glu Thr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Asn Cys
1 5 10 15
Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His HiS Leu Lys Arg Pro Pro Asn
20 25 30
Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu
35 40 45
Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala
50 55 60
Val Lys His Leu Glu Asn Ala ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn
65 70 75 80
Leu Gir. Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
85 90 95
lle Xle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr
100 105 110
Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
115 120 125
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 48 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 113 aminoacizi (B) TIP : aminoacizi (O) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 48
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 Leu lle His His Leu 15 Lys
lle Pro Pro Asn 20 Pro Ser Leu Asp Ser 25 Ala Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Val Ser lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala 50 55 60
RO 118016 Β1
9825
Ile Leu Arg Aan Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lye Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin
9830 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 49 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 134 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 49
9835
Met Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp val Asn
1 5 10 15
Cys Ser Asn Met ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro
20 25 30
Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile
35 40 45
Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg
50 55 60
Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys
65 70 75 80
Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His
85 90 95
Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp ASU Glu Phe Arg Arg Lys Leu
100 105 110
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin Thr Thr
115 120 125
9840
9845
9850
9855
Leu Ser Leu Ala Ile Phe 130 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 50 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 36 aminoacizi (B) TIP : aminoacid
9860
RO 118016 Β1 (DJ TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI; SECV. ID NR. 50
Gly Gly Gly Sar Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly 15 10 15
Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser 20 25 30
Gly Gly Gly Ser (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 51 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME : 24 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 51
Ile Ser Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro 15 10 15
Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 52 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 28 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 52
Ile Glu Gly Arg Ile Ser Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn 1 5 10 15
Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro
25 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 53 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 906 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă
RO 118016 Β1 (D) TOPOLOGE: lineară (ii] TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic] (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 53 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 54
9910
9915
ATOGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAfiAC ACCACCTAAC60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT COCATTCGTK AGGGCTOTCA AGCACTTAOA AAATGCATCA180
GGTATTGAGe CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTOC CCTCTCCCAC GGCCGCACCC240
TCTCGACATC CAATCATGAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG300
TTCTATCTGO TTACCCTTGA GCAACCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GQGAAQGATT360
TCCCCCGGTG GTGGTTCTGG COGCGGCTCC AACATGGCTA CACCATTAGG CCCTGCCAGC420
TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTGC TTAGMCAAG TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT480
GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC ACCTACAAeC TGTQCCAOCC CGAGGAGCTG540
GTGCTGCTCO GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC TOAGCTCCTO CCCCAGCCAG600
GCCCTGCAfiC TGGCAeGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CT&CCAGGGG660
CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC CCACCTTGGA CACACTGCAO720
CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC TRACTGGGAA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC780
ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGCTCCTG840
GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG900
CAGCCC906 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 732 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 54
9920
9925
9930
9935
9940
9945
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTAAC
CCTTTGCTGG
ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC
CTTCOAACTC
CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA
100
120
9950
RO 118016 Β1
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360
TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA ACTGCTCTAT AATGATCGAT 420
GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT AACCCTTTGC TGGACCCGAA CAACCTCAAT 480
TCTGAAGACA TGGATATCCT GATGGAACGA AACCTTCGAA CTCCAAACCT GCTCGCATTC 540
GTAAGGGCTG TCAAGCACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC 600
CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCQAATCAT CATCAAGGCA 660
GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC TGGTTACCCT TGAGCAAGCG 720
CAGGAACAAC AG 732
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 55 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 777 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 55
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60 CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120 CTTCGAACTC CAAACCTCCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180 GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240 TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360 TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCAC CGGCTCGTTC CCCGTCCCCG 420 TCTACCCAGC CGTGGGAACA CGTGAATGCC ATCCAGGAGG CCCGGCGTCT CCTGAACCTG 480 AGTAGAGACA CTGCTGCTGA GATGAATGAA ACAGTAGAAG TGATATCAGA AATGTTTGAC 540 CTCCAGGAGC CGACTTGCCT ACAGACCCGC CTGGAGCTGT ACAAGCAGGG CCTGCGGGGC 600 AGCCTCACCA AGCTCAAGGG CCCCTTGACC ATGATGGCCA GCCACTACAA GCAGCACTGC 660 CCTCCAACCC CGGAAACTTC CTGTGCAACC CAGATTATCA CCTTTGAAAG TTTCAAAGAG 720 AACCTGAAGG ACTTCCTGCT TGTCATCCCC TTTGACTGCT GGGAGCCAGT CCAGGAG 777
RO 118016 Β1 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 56 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 921 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă îoooo (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 56
10005
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA TCCCTGCCCC AOAGCTTCCT GCTCAAGTCT TTAGAGCAAG ggcgcagcgc tccaggagaa GCTGTGTGCC ACCTACAAGC GTGCTGCTCG GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC TGGCAGCAGA CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG CCGGCCTTCG GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC CTACGCCACC TTGCGCAGCC C
ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60
ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120
AGCACTTAGA AAATGCATCA 180
CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240 10010
AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360
CACCKTTGGG CCCTGCCAGC 420
TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT 480 10015
TGTGCCACCC CGAGGAGCTG 540
TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG 600
GCCTTTTCCT CTACCAGGGG 660
CCACCTTGGA CACACTGCAG 720 10020
TGGAAGAACT GGGAATGGCC 780
CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG 840
TGGAGGTGTC GTACCGCGTT 900
921 10025
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 57 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME; 951 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 57
10035
RO 118016 Β1
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60 CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120 CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180 GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240 TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360 TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTC CAGTACCACC AGGTGAAGAT 420 TCCAAAGATG TGGCCGCCCC ACACAGACAG CCACTCACCT CTTCAGAACG AATTGACAAA 480 CAAATTCGGT ACATCCTCGA CGGGATATCA GCCCTGAGAA AGGAGACATG TAACAAGAGT 540 AACATGTGTG AAAGCAGCAA AGAGGCGCTA GCAGAAAACA ACCTGAACCT TCCAAAGATG 600 GCTGAAAAAG ATGGATGCTT CCAATCCGGA TTCAATGAGG AGACTTGCCT GGTGAAAATC 660 ATCACTGGTC TTTTGGAGTT TGAGGTATAC CTCGAGTACC TCCAGAACAG ATTTGAGAGT 720 AGTGAGGAAC AAGCCAGAGC TGTGCAGATG TCGACAAAAG TCCTGATCCA GTTCCTGCAG 780 AAAAAGGCAA AGAATCTAGA TGCAATAACC ACCCCTGACC CAACCACAAA TCCATCCCTG 840 CTGACGAAGC TGCAGGCACA GAACCAGTGG CTGCAGGACA TGACAACTCA TCTCATTCTG 900 CGCAGCTTTA AGGAGTTCCT GCAGTCCAGC CTGAGGGCTC TTCGGCAAAT G 951 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 58 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 732 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 58
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAAGATT 360
TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA ACTGCTCTAT AATGATCGAT 420
RO 118016 Β1
QAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT AACCCTTTGC TCTGAAGACA TGGATATCCT GATGGAACGA AACCTTCGAA CTAAGGGCTG TCMGCACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC CAGGAACAAC AG
TGGACCCGAA CAACCTCAAT 480 10080
CTCCAAACCT GCTCGCATTC 540
AGGCAATTCT TCGTAATCTC 600
ATCCAATCAT CATCAAGGCA 660
10085
TGGTTACCCT TGAGCAAGCG 720
732
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 59
li) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ: 10090
(i<) (A) LUNGIME: 921 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE; lineară TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic)
(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 59 10095
ATGGCTAACT
GCTCTATAAT
GATCGATGAA
ATTATACATC
ACTTAAAGAG
ACCACCTAAC
CCTTTGCTGG
ACCCGAACAA
CCTCAATTCT
GAAGACATGG
ATATCCTGAT
GGAACGAAAC
120
10100
CTTCGAACTC
CAAACCTGCT
CGCATTCGTA
AGGGCTGTCA
AGCACTTAGA
ÂAATGCATCA
180
GGTATTGAGG
CAATTCTTCG
TAATCTCCAA
CCATGTCTGC
CCTCTGCCAC
GGCCGCACCC
240
TCTCGACATC
CAATCATCAT
CAAGGCAGGT
GACTGGCAAG
AATTCCGGGA
AAAACTGACG
300
TTCTATCTGG
TTACCCTTGA
GCAAGCGCAG
GAACAACAGT
ACGTAATCGA
GGGAAAGATT
360
10105
TCCCCGGGTG
GTGGTTCTGG
CGGCGGCTCC
AACATGGCTA
CACCATTGGG
CCCTGCCAGC
420
TCCCTGCCCC
AGAGCTTCCT
GCTCAAGTCT
TTAGAGCAAG
TGAGGAAGAT
CCAGGGCGAT
480
GGCGCAGCGC
TCCAGGAGAA
GCTGTGTGCC
ACCTACAAGC
TGTGCCACCC
CGAGGAGCTG
540
GTGCTGCTCG GACACTCTCT
GGGCATCCCC
TGGGCTCCCC
TGAGCTCCTG
CCCCAGCCAG
600
10110
GCCCTGCAGC
TGGCAGGCTG
CTTGAGCCAA
CTCCATAGCG
GCCTTTTCCT
CTACCAGGGG
660
CTCCTGCAGG
CCCTGGAAGG
GATATCCCCC
GAGTTGGGTC
CCACCTTGGA
CACACTGCAG
720
CTGGACGTCG
CCGACTTTGC
CACCACCATC
TGGCAGCAGA
TGGAAGAACT
GGGAATGGCC
780
CCTGCCCTGC
AGCCCACCCA
GGGTGCCATG
CCGGCCTTCG
CCTCTGCTTT
CCAGCGCCGG
840
10115
GCAGGAGGGG
TCCTGGTTGC
TAGCCATCTG
CAGAGCTTCC
TGGAGGTGTC
GTACCGCGTT
900
CTACGCCACC
TTGCGCAGCC
921 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 60
10120
RO 118016 Β1 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME; 921 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 60
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC360
TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA CACCATTGGG CCCTGCCAGC420
TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT480
GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG540
GTGCTGCTCG GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG600
GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CTACCAGGGG660
CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC CCACCTTGGA CACACTGCAG720
CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC TGGCAGCAGA TGGAAGAACT GGGAATGGCC780
CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG840
GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT900
CTACGCCACC TTGCGCAGCC C921 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 61 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 732 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 61
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC
RO 118016 Β1
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAO GAACAACAGT ACGTACAGGG CGGTGGAGGC360
TCOCCGGGTG GTGGTXCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA ACTGCTCTAT AATGATCGAT420
GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT AACCCTTTGC TGGACCCGAA CAACCTCAAT480
TCTGAAGACA TGGATATCCT GATGGAACGA AACCTTCGAA CTCCAAACCT GCTCGCATTC540
GTAAGGGCTG TCAAGCACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC600
CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT CATCAAGGCA660
GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC TGGTTACCCT TGAGCAAGCG720
CAGGAACAAC AG732 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 62 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 777 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. S2
10165
10170
10175
10180
10185
10190
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360
TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 420
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC 480
TTAAAGAGAC CACCTAACCC TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATTCTGA AGACATGGAT 540
ATCCTGATGG AACGAAACCT TCGAACTCCA AACCTGCTCG CATTCGTAAG GGCTGTCAAG 600
CACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC ATGTCTGCCC 660
10195
10200
RO 118016 Β1
TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA
TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG
720
777 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 63 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 777 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (iii TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 63
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAAGATT 360
TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 420
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC 480
TTAAAGAGAC CACCTAACCC TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATTCTGA AGACATGGAT 540
ATCCTGATGG AACGAAACCT TCGAACTCCA AACCTGCTCG CATTCGTAAG GGCTGTCAAC 600
CACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC ATGTCTGCCC 660
TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA 720
TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG 777
(21 INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 64 (ij CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 777 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii] TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic] (xi] DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 64
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC
RO 118016 Β1
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAAOGAAAC120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC360
TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA420
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC TCTATAATGA TCGATGAAAT TAXACATCAC480
TTAAAGAGAC CACCTAACCC TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATTCTGA AGACATGGAT540
ATCCTGATGG AACGAAACCT TCGAACTCCA AACCTGCTOG CATTCGTAAG GGCTGTCAAG600
CACTTAGAAA AXGCASCMGG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC AXGTCTGCCC660
TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA AGGCA0GXGA CTGGCAAGAA720
TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG777 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 65 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 1047 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (Dl TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULB: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 65
10250
10255
10260
10265
10270
atggctaacx GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360
TCCCCCGGGC CTCCTGTCAA TGCTGGCGGC GGCTCTGGTG GTGGTTCTGG TGGCGGCTCT 420
GAGGGTGGCG GCTCTGAGGG TGGCGGTTCT GAGGGTGGCG GCTCTGAGGG TGGCGGTTCC 480
ggtggcggct CCGGTTCCGG TGATTTTGAT TATGAAAACA TGGCTACACC ATTGGGCCCT 540
GCCAGCTCCC TGCCCCAGAG CTTCCTGCTC AAGTCTTTAG AGCAAGTGAG GAAGATCCAG 600
GGCGATGGCG CAGCGCTCCA GGAGAAGCTG TGTGCCACCT ACAAGCTGTG CCACCCCGAG 660
10275
10280
10285
RO 118016 Β1
GAGCTGGTGC TGCTCGGACA CTCTCTGGGC ATCCCCTGGG CTCCCCTGAG CTCCTGCCCC 720 AGCCAGGCCC TGCAGCTGGC AGGCTGCTTG AGCCAACTCC ATAGCGGCCT TTTCCTCTAC 780 CAGGGGCTCC TGCAGGCCCT GGAAGGGATA TCCCCCGAGT TGGGTCCCAC CTTGGACACA 840 CTGCAGCTGG ACGTCGCCGA CTTTGCCACC ACCATCTGGC AGCAGATGGA AGAACTGGGA 900 ATGGCCCCTG CCCTGCAGCC CACCCAGGGT GCCATGCCGG CCTTCGCCTC TGCTTTCCAG 960 CGCCGGGCAG GAGGGGTCCT GGTTGCTAGC CATCTGCAGA GCTTCCTGGA GGTGTCGTAC 1020 CGCGTTCTAC GCCACCTTGC GCAGCCC 1047 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 66 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 903 baze perechi (B) ΊΊΡ : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 66
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT360
TCCCCCGGGC CTCCTGTCAA TGCTGGCGGC GGCTCTGGTG GTGGTTCTGG TGGCGGCTCT420
GAGGGTGGCG GCTCTGAGGG TGGCGGTTCT GAGGGTGGCG GCTCTGAGGG TGGCGGTTCC480
GGTGGCGGCT CCGGTTCCGG TGATTTTGAT TATGAAAACA TGGCACCGGC TCGTTCCCCG540
TCCCCGTCTA CCCAGCCGTG GGAACACGTG AATGCCATCC AGGAGGCCCG GCGTCTCCTG600
AACCTGAGTA GAGACACTGC TGCTGAGATG AATGAAACAG TAGAAGTGAT ATCAGAAATG660
TTTGACCTCC AGGAGCCGAC TTGCCTACAG ACCCGCCTGG AGCTGTACAA GCAGGGCCTG720
CGGGGCAGCC TCACCAAGCT CAAGGGCCCC TTGACCATGA TGGCCAGCCA CTACAAGCAG780
CACTGCCCTC CAACCCCGGA AACTTCCTGT GCAACCCAGA TTATCACCTT TGAAAGTTTC840
AAAGAGAACC TGAAGGACTT CCTGCTTGTC ATCCCCTTTG ACTGCTGGGA GCCAGTCCAG900
GAG
903
RO 118016 Β1 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 67
10330 (i)
CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
(A) (B) (C) (D)
TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic)
LUNGIME: 1017 baze perechi TIP: acid nucleic ÎMPLETIRE: dublă TOPOLOGIE: lineară
10335 (xi)
DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 67
ATGGCTAACT
GCrCrMMT GATCGATGAA
ATTATACKTC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC
10340
CCTTTGCTGG
ACCCGAACAA CCTCAATTCT
GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC
120
CTTCGAACTC aUkACCTGCT
CGCATTCGTA
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA
180
GGTATTGAGG
CAATTCTTCG
TAATCTCCAA
CCXTGTCTGC
CCTCTGCCAC GGCCGCACCC
240
TCTOGACATC
CAATCAICAT
CAAGGCAQGT
GACTQGCMG
AATTCOGGGA AAAACTOACG
300
10345
TTCTATCTGG
TTACCCTTGA
OCMOCOCAC
GMCMCAGT
ACGTAATCGA GGGAAGGATT
360
TCCCCCGGTG
GCGGCGGCTC
TGGTQGTGGT
TCTGGTGGCG
GCTCIGAGGG
TGGCGGCTCT
420
GAGGGTGGCG
GTTCTGAGGG
TGGCGGCTCT
GAGGGTGGCG
GTTCCGGTGG
CGGCTCCGGT
480
TCCGGTAACA
TGGCTACACC
ATTMGCCCT
GCCAGCTCCC
TGCCCCAGAG
CTTCCTGCTC
540
10350
AAGTGCTTM
AGCAAGTGAG
GAAGATCCAG
GGCGATGGCG
CAGCGCTCCA
GGAGAAGCTG
600
TGTGCCACCT ACAAGCTGTG
CCACCCCGAG
GAGCTGGTGC
TGCTCGGACA
CTCTCTGGGC
660
ATCCCCTGGG CTCCCCTGAG CTCCTGCCCC AGCCAGGCCC TGCAGCTGGC
AGGCTGCTTG
720
AGCCAACTCC ATAfiCGGCCT TTTCCTCTAC CAGGGGCTCC TGCAGGCCCT
GGAAGGGATA
780
10355
TCCCCCGAGT TGGGTCCCAC CTTGGACACA CTGCAGCTGG ACGTCGCCGA
CTTTGCCACC
840
ACCATCTGGC AGCAGATGGA AGAACTGGGA ATGGCCCCTG CCCTGCAGCC
CACCCAGGGT
900
GCCATGCCGG CCTTCGCCTC TGCTTTCCAG CGCCGGGCAG GAGGGGTCCT
GGTTGCTAGC
960
10360
CATCTGCAGA GCTTCCTGGA GGTGTCGTAC CGCGTTCTAC GCCACCTTGC
GCAGCCC
1017 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 68 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 966 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 68
10365
10370
RO 118016 Β1
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60 CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120 CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180 GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240 TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360 TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC OGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 420 TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACACCA TTAGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC 480 TTCCTGCTCA AGTGCTTAGA GCAAGTGAGG AAGATCCAGG GCGATGGCGC AGCGCTCCAG 540 GAGAAGCTGT GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC 600 TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT GCAGCTGGCA 660 GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT TTCCTCTACC AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG 720 GAAGGGATAT CCCCCGAGTT GGGTCCCACC TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC 780 TTTGCCACCA CCATCTGGCA GCAGATGGAA GAACTGGGAA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC 840 ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG 900 GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG 960 CAGCCC 966 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 69 [i] CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 822 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 69
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT
ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC60
GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC120
AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA180
CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC240
GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG300
RO 118016 Β1
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCACCGGCT CGTTCCCCGT CCCCGTCTAC
GAACACGTGA ATGCCATCCA GGAGGCCCGG CGTCTCCTGA ACCTGAGTAG
GCTGAGATGA ATGAAACAGT AGAAGTGATA TCAGAAATGT TTGACCTCCA
TGCCTACAGA CCCGCCTGGA GCTGTACAAG CAGGGCCTGC GGGGCAGCCT
AAGGGCCCCT TGACCATGAT GGCCAGCCAC TACAAGCAGC ACTGCCCTCC
ACTTCCTGTG CAACCCAGAT TATCACCTTT GAAAGTTTCA AAGAGAACCT
10425
CTGCTTGTCA TCCCCTTTGA CTGCTGGGAG CCAGTCCAGG AG 822 (2) INFORMAȚE PENTRU SECVENȚA ID NR. 70 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 966 baze perechi 10430 (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCREREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 70 10435
GGGAAGGATT 360 10415
GTCTAAAGAA 420
CCAGCCGTGG 480
AGACACTGCT 540
10420
GGAGCCGACT 600
CACCAAGCTC 660
AACCCCGGAA 720
GAAGGACTTC 780
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180 10440
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAAGATT 360
TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 420 10445
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACACCA TTAGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC 480
TTCCTGCTCA AGTGCTTAGA GCAAGTGAGG AAGATCCAGG GCGATGGCGC AGCGCTCCAG 540
GAGAAGCTGT GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC 600
TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT GCAGCTGGCA 660 10450
GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT TTCCTCTACC AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG 720
GAAGGGATAT CCCCCGAGTT GGGTCCCACC TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC 780
TTTGCCACCA CCATCTGGCA GCAGATGGAA GAACTGGGAA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC 840
RO 118016 Β1
ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG
GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG
CAGCCC
900
960
966 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 71 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 966 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 71
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC 360
TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 420
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACACCA TTAGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC 480
TTCCTGCTCA AGTGCTTAGA GCAAGTGAGG AAGATCCAGG GCGATGGCGC AGCGCTCCAG 540
GAGAAGCTGT GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC 600
TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT GCAGCTGGCA 660
GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT TTCCTCTACC AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG 720
GAAGGGATAT CCCCCGAGTT GGGTCCCACC TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC 780
TTTGCCACCA CCATCTGGCA GCAGATGGAA GAACTGGGAA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC 840
ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG 900
GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG 960
CAGCCC
966 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 72 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 921 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă
RO 118016 Β1 (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 72
10500
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA 60 GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC 120 TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG 180 GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 240 CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG 300 TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG 360 CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG 420 GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 480 AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG 540 GGAAGGATTT CCCCGGGTGG TGGTTCTGGC GGCGGCTCCA ACATGGCTAA CTGCTCTATA 600 ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG AGACCACCTA ACCCTTTGCT GGACCCGAAC 660 AACCTCAATT CTGAAGACAT GGATATCCTG ATGGAACGAA ACCTTCGAAC TCCAAACCTG 720 CTCGCATTCG TAAGGGCTGT CAAGCACTTA GAAAATGCAT CAGGTATTGA GGCAATTCTT 780 CGTAATCTCC AACCATGTCT GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC 840 ATCAAGGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG CAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT 900 GAGCAAGCGC AGGAACAACA G 921
10505
10510
10515
10520 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 73 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 966 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (DJ TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 73
10525
10530
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT
CAAGTGCTTA
10535
GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC
120
TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG
CATCCCCTGG
180
RO 118016 Β1
GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 240
CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG 300
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG 360
CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG 420
GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC tggttgctag CCATCTGCAG 480
AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG 540
GGAAGGATTT CCCCGGGTGA ACCGTCTGGT CCAATCTCTA CTATCAACCC GTCTCCTCCG 600
TCTAAAGAAT CTCATAAATC TCCAAACATG GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT 660
ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTAACCCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATTCTGAA 720
GACATGGATA TCCTGATGGA ACGAAACCTT CGAACTCCAA ACCTGCTCGC ATTCGTAAGG 780
GCTGTCAAGC ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA 840
TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC 900
TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA 960
CAACAG 966 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 74 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 1047 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (CJ ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 74
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA 60
GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC 120
TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG 180
GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 240
CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG 300
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG 360
CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG 420
GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 480
AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG 540
RO 118016 Β1
GGAAGGATTT CCCCCGGGCC TCCTGTCAAT GCTGGCGGCG GCTCTGGTGG TGGTTCTGGT600
GGCGGCTCTG AGGGTGGCGG CTCTGAGGGT GGCGGTTCTG AGGGTGGCGG CTCTGAGGGT660
GGCGGTTCCG GTGGCGGCTC CGGTTCCGGT GATTTTGATT ATGAAAACAT GGCTAACTGC720
TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTAAAGAGAC CACCTAACCC TTTGCTGGAC780
CCGAACAACC TCAATTCTGA AGACATGGAT ATCCTGATGG AAOGAAACCT TCGAACTCCA840
AACCTGCTCG CATTCGTAAG GGCTGTCAAG CACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA900
ATTCTTCGTA ATCTCCAACC ATGTCTGCCC TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA960
ATCATCATCA AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT1020
ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG1047
10580
10585
10590 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 75 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 921 baze perechi (B) ΊΊΡ : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI; SECV. ID NR. 75
10595
10600
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA60
GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC120
TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG180
GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC240
CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAQGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG300
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG360
CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG420
GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG480
AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG540
GGAAGGATTT CCCCGGGTGG TGGTTCTGGC GGCGGCTCCA ACATGGCTAA CTGCTCTATA600
ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG AGACCACCTG CACCTTTGCT GGACCCGAAC660
AACCTCAATG ACGAAGACGT CTCTATCCTG ATGGAACGAA ACCTTCGACT TCCAAACCTG720
GAGAGCTTCG TAAGGGCTGT CAAGAACTTA GAAAATGCAT CAGGTATTGA GGCAATTCTT780
CGTAATCTCC AACCATGTCT GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC840
10605
10610
10615
RO 118016 Β1
ATCAAGGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT
GAGCAAGCGC AGGAACAACA G
900
921 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 76 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 1047 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE: lineară (iij TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 76
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA60
GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC120
TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG180
GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC240
CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG300
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG360
CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCOG420
GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG480
AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG540
GGAAGGATTT CCCCCGGGCC TCCTGTCAAT GCTGGCGGCG GCTCTGGTGG TGGTTCTGGT600
GGCGGCTCTG AGGGTGGCGG CTCTGAGGGT GGCGGTTCTG AGGGTGGCGG CTCTGAGGGT660
GGCGGTTCCG GTGGCGGCTC CGGTTCCGGT GATTTTGATT ATGAAAACAT GGCTAACTGC720
TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTAAAGAGAC CACCTGCACC TTTGCTGGAC780
CCGAACAACC TCAATGACGA AGACGTCTCT ATCCTGATGG AACGAAACCT TCGACTTCCA840
AACCTGGAGA GCTTCGTAAG GGCTGTCAAG AACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA900
ATTCTTCGTA ATCTCCAACC ATGTCTGCCC TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA960
ATCATCATCA AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT1020
ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG1047 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 77 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 966 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă
RO 118016 Β1 (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 77
10665
10670
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA 60 GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC 120 TACMOCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG 180 GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 240 CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCACGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG 300 TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG 360 CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG 420 GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 480 AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG 540 GGAAGGATTT CCCCGGGTGA ACCGTCTGGT CCAATCTCTA CTATCAACCC GTCTCCTCCG 600 TCTAAAGAAT CTCATAAATC TCCAAACATG GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT 660 ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA 720 GACGTCTCTA TCCTGATGGA ACGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG 780 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA 840 TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC 900 TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA 960 CAACAG 966
10675
10680
10685
10690 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 78 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 921 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 78
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA 60
GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC 120
10695
10700
10705
RO 118016 Β1
TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG 180
GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 240
CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG 300
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG 360
CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG 420
GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 480
AGCTTCCTGG AGGTCTOGTA CCGCGTTCTA OGCCACCTTO CGCAGCCCTA CGTAGAGGGC 540
ggtggaggct ccccgggtgg tggttctggc GGCGGCTCCA ACATGGCTAA CTGCTCTATA 600
ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG AGACCACCTG CACCTTTGCT GGACCCGAAC 660
AACCTCAATG ACGAAGACGT CTCTATCCTG ATGGAACGAA ACCTTCGACT TCCAAACCTG 720
GAGAGCTTCG TAAGGGCTGT CAAGAACTTA GAAAATGCAT CAGGTATTGA GGCAATTCTT 780
CGTAATCTCC AACCATGTCT GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC 840
ATCAAGGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT 900
GAGCAAGCGC AGGAACAACA G 921
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 79 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 966 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 79
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA 60
GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC 120
TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG 180
GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 240
CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG 300
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG 360
CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG 420
GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 480
AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAGAGGGC 540
RO 118016 Β1
GGTGGAGGCT CCCCGGGTGA ACCGTCTGOT CCAATCTCTA TCTAAAGAAT CTCATAAATC TCCAAACATG GCTAACTGCT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT TTGCTGGACC GACGTCTCTA TCCTGATGGA ACGAAACCTT CGACTTCCAA GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTQACGTTC TATCTGGTTA
CTATCAACCC GTCTCCTCCG 600 10750
CTATAATGAT CGATGAAATT 660
CGAACAACCT CAATGACQAA 720
ACCTGGAQAG CTTCGTAAGG 780 10755
TTCTTCGTAA TCTCCAACCA 840
TCATCATCAA GGCAGGTGAC 900
CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA 960
966 10760
CAACAG (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 80 (i) CARACTERISTICIDE SECVENȚĂ:
(A) LUNGIME: 921 baze perechi (8) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic)
10765 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 80
ATGGCTACAC CATTGGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGAXGGC GCAGCGCTCC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG catagcggcc ttttcctcta ccaggggctc ctgcaggccc TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA COGCGTTCTA CGCCACCTTG GGTGGAGGCT CCCCGGGTGG TGGTTCTGGC GGCGGCTCCA ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG AGACCACCTG AACCTCAATG ACGAAGACGT CTCTATCCTG ATGGAACGAA GAGAGCTTCG TAAGGGCTGT CAAGAACTTA GAAAATGCAT CGTAATCTCC AACCATGTCT GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC ATCAAGGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA
10770
GCTTCCTGCT CAAGTCTTTA 60
AGGAGAAGCTGTGTGCCACC 120
ACTCTCTGGG CATCCCCTGG 180
CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 240 10775
TGGAAGGGAT ATCCCCCGAfi 300
ACTTTGCCAC CACCATCTGG 360
CCACCCAGGG TGCCATGCCG 420
10780
TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 480
CGCAGCCCTA CGTAGAGGGC 540
ACATGGCTAA CTGCTCTATA 600
CACCTTTGCT GGACCCGAAC 660 10785
ACCTTCGACT TCCAAACCTG 720
CAGGTATTGA GGCAATTCTT 780
CCTCTCGACA TCCAATCATC 840
CGTTCTATCT GGTTACCCTT 900 10790
RO 118016 Β1
GAGCAAGCGC AGGAACAACA G
921 (2] INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 81 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 966 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 81
ATGGCTACAC CATTGGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTCTTTA 60 GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC 120 TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG 180 GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 240 CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG 300 TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG 360 CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG 420 GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 480 AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAGAGGGC 540 GGTGGAGGCT CCCCGGGTGA ACCGTCTGGT CCAATCTCTA CTATCAACCC GTCTCCTCCG 600 TCTAAAGAAT CTCATAAATC TCCAAACATG GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT 660 ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA 720 GACGTCTCTA TCCTGATGGA ACGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG 780 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA 840 TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC 900 TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA 960 CAACAG 966 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 82 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 777 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 82
RO 118016 Β1
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGAACGAAAC
120
10840
CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA
180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC
240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT
360
10845
TCCCCGGGTG
AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC
GTCTAAAGAA
420
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC
480
TTAAAGAGAC CACCTGCACC TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATGACGA AGACGTCTCT
540
ATCCTGATGG AACGAAACCT TCGACTTCCA AACCTGGAGA GCTTCGTAAG GGCTGTCAAG
600
10850
AACTTAGAAA ATGCATCAGG
TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC ATGTCTGCCC
660
TCTGCCACGG
CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA
720
TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG
777
10855 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 83 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 984 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (DJ TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 83
10860
10865
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGAACGAAAC 120
CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA 180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360
TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 420
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACACCA TTGGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC 480
10870
10875
RO 118016 Β1
TTCCTGCTCA agtctttaga GCAAGTGAGG AAGATCCAGG GCGATGGCGC AGCGCTCCAG 540
GAGAAGCTGT GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC 600
TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT GCAGCTGGCA 660
GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT TTCCTCTACC AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG 720
GAAGGGATAT CCCCCGAGTT GGGTCCCACC TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC 780
TTTGCCACCA CCATCTGGCA GCAGATGGAA GAACTGGGAA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC 840
ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG 900
GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG 960
CAGCCCTGAT AAGGATCCGA ATTC 984
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 84 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 921 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 84
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGAACGAAAC 120
CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA 180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360
TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA CACCATTAGG CCCTGCCAGC 420
TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTGC TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT 480
GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG 540
GTGCTGCTCG GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG 600
GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CTACCAGGGG 660
CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC CCACCTTGGA CACACTGCAG 720
CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC TGGCAGCAGA TGGAAGAACT GGGAATGGCC 780
CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG 840
RO 118016 Β1
GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT 900 10920
CTACGCCACC TTGCGCAGCC C 921
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 85
(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ : (A) LUNGIME: 921 baze perechi 10925
(B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă
(D) TOPOLOGIE: lineară
(ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) 10930
(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 85
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGAOGTCT CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT TTAGAGCAAG GGCGCAGCGC tccaggagaa gctgtgtgcc acctacaagc gtgctgctcg gacactctct gggcatcccc tgggctcccc GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC TGGCAGCAGA CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG CCGGCCTTCG GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC CTACGCCACC TTGCGCAGCC C
ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60
CTATCCTGAT GGAACGAAAC 120
10935
AGAACTTAGA AAATGCATCA 180
CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360
10940
CACCATTGGG CCCTGCCAGC 420
TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT 480
TGTGCCACCC CGAGGAGCTG 540
TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG 600 10945
GCCTTTTCCT CTACCAGGGG 660
CCACCTTGGA CACACTGCAG 720
TGGAAGAACT GGGAATGGCC 780
CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG 840 10950
TGGAGGTGTC GTACCGCGTT 900
921
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 86 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 732 baze perechi (B) ΊΊΡ : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic)
10955
10960 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 86
RO 118016 Β1
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60 CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGAACGAAAC 120 CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA 180 GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240 TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360 TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA ACTGCTCTAT AATGATCGAT 420 GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT GCACCTTTGC TGGACCCGAA CAACCTCAAT 480 GACGAAGACG TCTCTATCCT GATGGAACGA AACCTTCGAC TTCCAAACCT GGAGAGCTTC S40 GTAAGGGCTG TCAAGAACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC 600 CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT CATCAAGGCA 660 GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC TGGTTACCCT TGAGCAAGCG 720 CAGGAACAAC AG 732 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 87 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 921 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 87
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGAACGAAAC 120
CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA 180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC 360
TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA CACCATTGGG CCCTGCCAGC 420
TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT 480
RO 118016 Β1
11005
GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC GTGCTGCTCG GACACTCTCT GGGCATCCCC GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCTGGAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CTACGCCACC TTGCGCAGCC C
ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG540
TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG600
CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CTACCAGGGG660
GAGTTGGGTC CCACCTTGGA CACACTGCAG720
TGGCAGCAGA TGGAAGAACT GGGAATGGCC780
CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG840
CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACOGCGTT900
921
11010 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 88 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 732 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) OPUL MOLECULEI: DNA (genomic)
11015 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 88
11020
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60 CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATOCTGAT GGAACGAAAC 120 CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA 180 GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240 TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC 360 TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA ACTGCTCTAT AATGATCGAT 420 GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT GCACCTTTGC TGGACCCGAA CAACCTCAAT 480 GACGAAGACG TCTCTATCCT GATGGAACGA AACCTTCGAC TTCCAAACCT GGAGAGCTTC 540 GTAAGGGCTG TCAAGAACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC 600 CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT CATCAAGGCA 660 GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC TGGTTACCCT TGAGCAAGCG 720 CAGGAACAAC AG 732
11025
11030
11035 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 89 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 966 baze perechi (B) ΊΠΡ : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 89
11040
11045
RO 118016 Β1
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGAACGAAAC 120
CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA 180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC 360
TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 420
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACACCA TTGGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC 480
TTCCTGCTCA AGTCTTTAGA GCAAGTGAGG AAGATCCAGG GCGATGGCGC AGCGCTCCAG 540
GAGAAGCTGT GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC 600
TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT GCAGCTGGCA 660
GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT TTCCTCTACC AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG 720
GAAGGGATAT CCCCCGAGTT GGGTCCCACC TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC 780
TTTGCCACCA CCATCTGGCA GCAGATGGAA GAACTGGGAA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC 840
ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG 900
GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG 960
CAGCCC 966
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 90 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚA :
(A) LUNGIME: 777 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (CJ ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 90
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CTTCGACTTC CAAACCTGGA GGTATTGAGG CAATTCTTCG TCTCGACATC CAATCATCAT TTCTATCTGG TTACCCTTGA TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCTCATAAAT CTCCAAACAT TTAAAGAGAC CACCTGCACC ATCCTGATGG AACGAAACCT AACTTAGAAA ATGCATCAGG TCTGCCACGG CCGCACCCTC TTCCGGGAAA AACTGACGTT
CCTCAATGAC GAAGACGTCT GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT GACTGGCAAG GCAAGCGCAG GAACAACAGT TCCAATCTCT ACTATCAACC GGCTAACTGC TCTATAATGA TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCGACTTCCA AACCTGGAGA TATTGAGGCA ATTCTTCGTA TCGACATCCA ATCATCATCA CTATCTGGTT ACCCTTGAGC
CTATCCTGAT GGAACGAAAC AGAACTTAGA AAATGCATCA CCTCTGCCAC GGCCGCACCC AATTCCGGGA AAAACTGACG ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCGATGAAAT TATACATCAC TCAATGACGA AGACGTCTCT GCTTCGTAAG GGCTGTCAAG ATCTCCAACC ATGTCTGCCC AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA AAGCGCAGGA ACAACAG
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
777
RO 118016 Β1 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 91 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 41 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc='DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 91 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 92 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 46 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-’DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 92 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 93 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 39 baze perechi (B) ΊΊΡ : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc=DNA sintetic (xi) DESCREREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 93
CAAGCGCAGG AACAACAGTA CGTAATCGAG GGAAGGATT 39 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 94 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 39 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară
11100
11105
11110
11115
11120
11125
11130
11135
RO 118016 Β1 (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desoDNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 94
ACCCGGGGAA ATCCTTCCCT CGATTACGTA CTGTTGTTC 39 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 95 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 63 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-ΌΝΑ sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 95
TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGTAAG GTACCGCATG 50 CAAGCTTAGA TCT 63 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 96 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 58 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 96
AGCTAGATCT AAGCTTGCAT GCGGTACCTT ACATGTTGGA GCCGCCHCCA 50 GAACCACC 58 (2) INFORMAȚE PENTRU SECVENȚA ID NR. 97 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 74 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-’DNA sintetic
RO 118016 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 97
CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC 50 TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAA 74 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 98 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(AJ LUNGIME: 74 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc»DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 98
CATGTTTGGA GATTTATGAG ATTCTTTAGA CGGAGGAGAC GGGTTGATAG 50
TAGAGATTGG ACCAGACGGT TCAC 74 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 99 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 68 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-’DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚE!: SECV. ID NR. 99
CTAGCCATCT GCAGAGCTTC CTGGAGGTGT CGTACCGCGT TCTACGCCAC 50
CTTGCGCAGC CCTACGTA 68 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 100 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 68 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc=DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI; SECV. ID NR. 100
11180
11185
11190
11195
11200
11205
11210
11215
RO 118016 Β1
AGCTTACGTA GGGCTGCGCA AGGTGGCGTA GAACGCGGTA CGACACCTC 50
AGGAAGCTCT GCAGATGG 68 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 101 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 21 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 101
GTAATCGAGG GAAAGATTC C 21 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 102 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 25 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc=ONA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 102
CCGGGGAAAT CTTTCCCTCG ATTAC 25 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 103 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 21 baze perechi (B) ΊΠΡ : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc«“DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 103
GTAGAGGGCG GTGGAGGCTC C 21 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 104
RO 118016 Β1 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 25 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc=*’DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 104
CCGGGGAGCC TCCACCGCCC TCTAC 25 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 105 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 58 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-ΌΝΑ sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 105
CATGGCACCA GCAAGATCAC CATCACCATC AACTCAACCT TGGGAACATG 50 TGAATGCC 58 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 106 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 52 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE;/ desc-DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 106
CATTCAGATG TTCCCAAGGT TGAGTTGATG GTGATGGTGA TCTTGCTGGT GC 52 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 107 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 66 baze perechi (B) TIP : acid nucleic
11260
11265
11270
11275
11280
11285
11290
11295
RO 118016 Β1 (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-’DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 107
CTGCCAGCTC CCTGCCCCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT AGAGCAAGTG 50 AGGAAGATCC AGGGCG 66 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 108 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 66 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-ΌΝΑ sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 108
CTGGATCTTC CTCACTTGCT CTAAAGACTT GAGCAGGAAG CTCT eie.e.e· □A
GGGAGCTGGC AGGGCC (2) INFORMATE PENTRU SECVENȚA ID NR. 108 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ ;
(A) LUNGIME: 48 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc=DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 109
AGCTTACCTG CCATGGCTCC AGTACCACCA GGTGAAGATT CCAAAGAT 48 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 110 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 40 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară
RO 118016 Β1 (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/desc-DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI; SECV. ID NR. 110
TTGGAATCTT CACCTGGTGG TACTGGAGCC ATGGCAGGTA 40 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 111 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 26 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE;/ desc=DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 111
AGCTTCCATG GCTACCCCCC TGGGCC 26 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 112 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 18 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc=DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 112
GAGGGGGGTA GCCATGGA 18 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 113 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 20 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc=DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 113
11340
11345
11350
11355
11360
11365
11370
11375
RO 118016 Β1
CATGGCTACA CCATTGGGCC 20 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 114 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 12 baze perechi (B) ΊΊΡ : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TDPOLOGE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc=”DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 114
CAATGGTGTAGC 12 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 115 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 20 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TDPOLOGE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc«DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 115
CATGGCTACA CCATTAGGAC 20 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 116 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 12 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TDPOLOGE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/desc-”DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 116
TAATGGTGTA GC 12 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 117
RO 118016 Β1 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(AJ LUNGIME: 30 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-’DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 117
CCTGTCAACC CGGGCGGCGG CTCTGGTGGT 30 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 118 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 31 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 118
TCATAATACA TGTTACCGGA ACGGAGCCGC C 31 (2) INFORMAȚE PENTRU SECVENȚA ID NR. 119 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 34 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc=”DIMA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 119
ATCGTCTGAC CTCCCGGGAC CTCCTGTCAA TGCT 34 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 120 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 30 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE; simplă
11420
11425
11430
11435
11440
11445
11450
11455
RO 118016 Β1 (D) TOPOLOGIE : lineară (îi) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc=DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 120
AGCGTTTGAC ATGTTTTCAT AATCAAAATC (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 121 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(AJ LUNGIME: 307 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 121
Met Ala Asn •Cys Ser Xle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys
1 5 10 15
Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp
20 25 30
Met Asp Xle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Xle Glu Ala
50 55 60
Xle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Aap Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
RO 118016 Β1
Gly Ser 130 Asn Met Ala Thr Cys 150 Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin
135 Leu Glu Gin 140 Gin Gly Asp 160 11495
Ser 145 Phe Leu Leu Lys Val Arg Lys Ile
155
Gly Ala Ala Leu Gin 165 Glu Lys Leu Cys Ala Thr 170 Tyr Lys Leu Cys 175 His
Pro Glu Glu Leu 180 Val Leu Leu Gly HiS 185 Ser Leu Gly Ile Pro 190 Trp Ala 11500
Pro Leu Ser 195 Ser Cys Pro Ser Gin 200 Ala Leu Gin Leu Ala 205 Gly Cys Leu
Ser Gin 210 Leu His Ser Gly Leu 215 Phe Leu Tyr Gin Gly 220 Leu Leu Gin Ala 11505
Leu 225 Glu Gly Ile Ser Pro 230 Glu Leu Gly Pro Thr 235 Leu Asp Thr Leu Gin 240
Leu Asp Val Ala Asp 245 Phe Ala Thr Thr Ile Trp 250 Gin Gin Met Glu 255 Glu 11510
Leu Gly Met Ala 260 Pro Ala Leu Gin Pro 265 Thr Gin Gly Ala Met 270 Pro Ala
Phe Ala Ser 275 Ala Phe Gin Arg Arg 2Θ0 Ala Gly Gly Val Leu 285 Val Ala Ser
His Leu 290 Gin Ser Phe Leu Glu 295 Val Ser Tyr Arg Val 300 Leu Arg His Leu 11515
Ala Gin Pro
305 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 122 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 307 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) OPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 122
11520
11525
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 Ile Met Ile Asp Glu 10 Ile Ile His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala
40 45
11530
11535
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala
RO 118016 Β1
55 60
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin Tyr val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin
130 135 140
Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly Asp
145 150 155 160
Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His
165 170 175
Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala
180 185 190
Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu
195 200 205
Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala
210 215 220
Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin
225 230 235 240
Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu
245 250 255
Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala
260 265 270
Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser
275 280 285
His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu
290 295 300
Ala Gin Pro
305 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 123 (ij CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 307 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 123
RO 118016 Β1
Met 1 Ala Aen Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys His 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly lle Glu Ala
lle 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro lle 85 lle lle Lys Ala Gly Asp 90 Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr Val 115 lle Glu Gly Lys lle 120 Ser Pro Gly Gly Gly 125 Ser Gly Gly
Gly Ser 130 Asn Met Ala Thr Pro 135 Leu Gly Pro Ala Ser 140 Ser Leu Pro Gin
Ser 145 Phe Leu Leu Lys Ser 150 Leu Glu Gin Val Arg 155 Lys lle Gin Gly Asp 160
Gly Ala Ala Leu Gin 165 Glu Lys Leu Cys Ala 170 Thr Tyr Lys Leu Cys 175 His
Pro Glu Glu Leu 180 Val Leu Leu Gly His 185 Ser Leu Gly lle Pro 190 Trp Ala
Pro Leu Ser 195 Ser Cys Pro Ser Gin 200 Ala Leu Gin Leu Ala 205 Gly Cys Leu
Ser Gin 210 Leu His Ser Gly Leu 215 Phe Leu Tyr Gin Gly 220 Leu Leu Gin Ala
Leu 225 Glu Gly lle Ser Pro 230 Glu Leu Gly Pro Thr 235 Leu Asp Thr Leu Gin 240
Leu Asp Val Ala Asp 245 Phe Ala Thr Thr lle 250 Trp Gin Gin Met Glu 255 Glu
Leu Gly Met Ala 260 Pro Ala Leu Gin Pro 265 Thr Gin Gly Ala Met 270 Pro Ala
Phe Ala Ser 275 Ala Phe Gin Arg Arg 280 Ala Gly Gly Val Leu 285 Val Ala Ser
His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu
290 295 300
11585
11590
11595
11600
11605
11610
11615
11620
Ala Gin Pro
11625
RO 118016 Β1
305 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 124 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 307 aminoacizi (B) ΊΠΡ : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 124
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys His 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly lle Glu Ala
lle 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro lle 85 lle lle Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr val 115 Glu Gly Gly Gly Gly 120 Ser Pro Gly Gly Gly 125 Ser Gly Gly
Gly ser 130 Asn Met Ala Thr Pro 135 Leu Gly Pro Ala Ser 140 Ser Leu Pro Gin
Ser 145 Phe Leu Leu Lys Ser 150 Leu Glu Gin Val Arg 155 Lys lle Gin Gly Asp 160
Gly Ala Ala Leu Gin 165 Glu Lys Leu Cys Ala 170 Thr Tyr Lys Leu Cys 175 His
Pro Glu Glu Leu 180 Val Leu Leu Gly His 185 Ser Leu Gly lle Pro 190 Trp Ala
Pro Leu Ser 195 Ser Cys Pro Ser Gin 200 Ala Leu Gin Leu Ala 205 Gly Cys Leu
Ser Gin 210 Leu His ser Gly Leu 215 Phe Leu Tyr Gin Gly 220 Leu Leu Gin Ala
Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin
225 230 235 240
RO 118016 Β1
Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu 11675
245 250 255
Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala
260 265 270
Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser
275 280 285 11680
His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu
290 295 300
Ala Gin Pro
305 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 125 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 244 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
11685
11690
(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 125
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 Ile Met Ile Asp Glu 10 Ile Ile His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp Ile 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
phe Val 50 Arg Ala Val Lys His 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala
Ile 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro Ile 85 Ile Ile Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr Val 115 Ile Glu Gly Arg Ile 120 Ser Pro Gly Gly Gly 125 Ser Gly Gly
Gly Ser 130 Asn Met Ala Asn Cys 135 Ser Ile Met Ile Asp 140 Glu Ile Ile His
His 145 Leu Lys Arg Pro Pro 150 Asn Pro Leu Leu Asp 155 Pro Asn Asn Leu Asn 160
Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn
11695
11700
11705
11710
11715
RO 118016 Β1
11720
11725
165 170 175
Leu Leu Ala Phe 180 Val Arg Ala Val Lys 185 His Leu Glu Asn Ala 190 Ser Gly
lle Glu Ala 195 lle Leu Arg Asn Leu 200 Gin Pro Cys Leu Pro 205 Ser Ala Thr
Ala Ala 210 Pro Ser Arg His Pro 215 lle Xle lle Lys Ala 220 Gly Asp Trp Gin
Glu 225 Phe Arg Glu Lye Leu 230 Thr Phe Tyr Leu Val 235 Thr Leu Glu Gin Ala 240
Gin Glu Gin Gin
11730
11735
11740 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 126 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 244 aminoacizi (B) ΉΡ : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 126
11745
11750
11755
Met 1 Ala Asn Cys Ser lle Met Xle Asp Glu Xle lle His His Leu Lys
5 10 15
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys His 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Xle Glu Ala
lle 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro Xle 85 lle Xle Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr Val 115 lle Glu Gly Lys lle 120 Ser Pro Gly Gly Gly 125 Ser Gly Gly
Gly Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His
130 135 140
11760
His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn 145 150 155 160
RO 118016 Β1
Ser Glu Asp Met Asp 165 lle Leu Met Glu Arg 170 Asn Leu Arg Thr Pro 175 Asn 11765
Leu Leu Ala Phe 180 Val Arg Ala Val Lys 185 His Leu Glu Asn Ala 190 ser Gly
lle Glu Ala 195 lle Leu Arg Asn Leu 200 Gin Pro Cys Leu Pro 205 Ser Ala Thr 11770
Ala Ala 210 Pro Ser Arg His Pro 215 lle lle lle Lys Ala 220 Gly Asp Trp Gin
Glu 225 Phe Arg Glu Lys Leu 230 Thr Phe Tyr Leu Val 235 Thr Leu Glu Gin Ala 240
Gin Glu Gin Gin 11775
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 127 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 244 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOQOI CplC ?
(ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 127
11780
11785
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp 11790
Met Asp lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe val 50 Arg Ala Val Lys His 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly lle Glu Ala t
lle 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80 11795
Ser Arg His Pro lle 85 lle lle Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin 11800
Gin Tyr Val 115 Glu Gly Gly Gly Gly 120 Ser Pro Gly Gly Gly 125 Ser Gly Gly
Gly Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His
130 135 140
His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn
11805
RO 118016 Β1
145 150 155 160
Ser Glu Asp Met Asp 165 Ile Leu Met Glu Arg 170 Asn Leu Arg Thr Pro 175 Asn
Leu Leu Ala Phe 180 Val Arg Ala Val Lys 185 His Leu Glu Asn Ala 190 Ser Gly
Ile Glu Ala 195 Ile Leu Arg Asn Leu 200 Gin Pro Cys Leu Pro 205 Ser Ala Thr
Ala Ala 210 Pro Ser Arg His Pro 215 Ile Ile Ile Lys Ala 220 Gly Asp Trp Gin
Glu 225 Phe Arg Glu Lys Leu 230 Thr Phe Tyr Leu Val 235 Thr Leu Glu Gin Ala 240
Gin Glu Gin Gin
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 128 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 322 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 128
Met Ala Asn Cys 1 Ser 5 Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys
10 15
Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp
20 25 30
Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala
50 55 60
Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro
115 120 125
Ile ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser
130 135 140
RO 118016 Β1
Pro Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser
145 150 155 160
Phe Leu Leu Lys Cys 165 Leu Glu Gin Val Arg Lys 170 lle Gin Gly Asp 175 Gly
Ala Ala Leu Gin 180 Glu Lys Leu Cys Ala 185 Thr Tyr Lys Leu Cys 190 His Pro
Glu Glu Leu 195 Val Leu Leu Gly His 200 Ser Leu Gly lle Pro 205 Trp Ala Pro
Leu Ser 210 Ser Cys Pro Ser Gin 215 Ala Leu Gin Leu Ala 220 Gly Cys Leu Ser
Gin 225 Leu His Ser Gly Leu 230 Phe Leu Tyr Gin Gly 235 Leu Leu Gin Ala Leu 240
Glu Gly lle Ser Pro 245 Glu Leu Gly Pro Thr 250 Leu Asp Thr Leu Gin 255 Leu
Asp Val Ala Asp 260 Phe Ala Thr Thr lle 265 Trp Gin Gin Met Glu 270 Glu Leu
Gly Met Ala 275 Pro Ala Leu Gin Pro 280 Thr Gin Gly Ala Met 285 Pro Ala Phe
Ala Ser 290 Ala Phe Gin Arg Arg 295 Ala Gly Gly Val Leu 300 Val Ala Ser His
Leu 305 Gin Ser Phe Leu Glu 310 Val Ser Tyr Arg Val 315 Leu Arg His Leu Ala 320
Gin Pro
11850
11855
11860
11865
11870 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 129 (ij CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 322 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 129
11875
11880
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
11885
11890
RO 118016 Β1
11895 50 55 60
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
11900 Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin Tyr Val lle Glu Gly Lys lle Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro
115 120 125
11905 lle ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Sar His Lye Ser
130 135 140
Pro Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser
145 150 155 160
Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly
11910 165 170 175
Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro
180 185 190
Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro
195 200 205
11915 Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser
210 215 220
Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu
225 230 235 240
Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu
11920 245 250 255
Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu
260 265 270
Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe
275 280 285
11925 Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His
290 295 300
Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg VaL Leu Arg His Leu Ala
305 310 315 320 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 130 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 322 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
RO 118016 Β1 (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 130
11940
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys
1 5 10 15
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys His 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly lle Glu Ala
lle 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro lle 85 lle lle Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr Val 115 Glu Gly Gly Gly Gly 120 Ser Pro Gly Glu Pro 125 Ser Gly Pro
lle Ser 130 Thr lle Asn Pro Ser 135 Pro Pro Ser Lys Glu 140 Ser His Lys Ser
Pro 145 Asn Met Ala Thr Pro 150 Leu Gly Pro Ala Ser 155 Ser Leu Pro Gin Ser 160
Phe Leu Leu Lys Cys 165 Leu Glu Gin Val Arg 170 Lys lle Gin Gly Asp Gly 175
Ala Ala Leu Gin 180 Glu Lys Leu Cys Ala 185 Thr Tyr Lys Leu Cys 190 His Pro
Glu Glu Leu 195 Val Leu Leu Gly His 200 Ser Leu Gly lle Pro 205 Trp Ala Pro
Leu Ser 210 Ser Cys Pro Ser Gin 215 Ala Leu Gin Leu Ala 220 Gly Cys Leu Ser
Gin 225 Leu His Ser Gly Leu 230 Phe Leu Tyr Gin Gly 235 Leu Leu Gin Ala Leu 240
Glu Gly lle Ser Pro 245 Glu Leu Gly Pro Thr 250 Leu Asp Thr Leu Gin 255 Leu
Asp Val Ala Asp 260 Phe Ala Thr Thr lle 265 Trp Gin Gin Met Glu 270 Glu Leu
11945
11950
11955
11960
11965
11970
11975
11980
Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe 275 280 285
RO 118016 Β1
Ala ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His 290 295 300
Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala 305 310 315 320
Gin Pro (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 131 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 259 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 131
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 Ile Met Ile Asp Glu 10 Ile Ile His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp Ile 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe val 50 Arg Ala Val Lys His 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala
Ile 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro Ile 85 Ile Ile Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr Val 115 Ile Glu Gly Arg Ile 120 Ser Pro Gly Glu Pro 125 Ser Gly Pro
Ile Ser 130 Thr Ile Asn Pro Ser 135 Pro Pro Ser Lys Glu 140 Ser His Lys Ser
Pro 145 Asn Met Ala Asn Cys 150 Ser Ile Met Ile Asp 155 Glu Ile Ile His His 160
Leu Lys Arg Pro Pro 165 Asn Pro Leu Leu Asp 170 Pro Asn Asn Leu Asn 175 Ser
Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu
1Θ0 185 190
Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile
RO 118016 Β1
195 200 205
Glu Ala 210 Ile Leu Arg Asn Leu 215 Gin Pro Cys Leu Pro 220 Ser Ala Thr Ala
Ala 225 Pro Ser Arg His Pro 230 Ile Ile Ile Lys Ala 235 Gly Asp Trp Gin Glu 240
Phe Arg Glu Lys Leu 245 Thr Phe Tyr Leu Val 250 Thr Leu Glu Gin Ala 255 Gin
Glu Gin Gin
12030
12035 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 132
12040 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 259 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
12045
(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 132
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile HiS His Leu Lys
1 5 10 15
Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp
20 25 30
Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala
50 55 60
Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
65 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin Tyr Val Ile Glu Gly Lys Ile Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro
115 120 125
Ile ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser
130 135 140
Pro Asn Met Ala Asn Cye Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
145 150 15S 160
12050
12055
12060
12065
Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser
165 170 175
12070
RO 118016 Β1
G1U Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu
180 185 190
Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly xle
195 200 205
Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala
210 215 220
Ala Pro Ser Arg His Pro lle Xle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu
225 230 235 240
Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin
245 250 255
Glu Gin Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 133 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 259 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 133
Met Ala Asn Cys 1 Ser 5 lle Met lle Asp Glu lle Xle His His Leu Lys
10 15
Arg pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp lle 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys His 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly lle Glu Ala
lle 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cye Leu Pro Ser 75 ALa Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro lle 85 Xle Xle Lys Ala Gly 90 Αβρ Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr Val 11S Glu Gly Gly Gly Gly 120 Ser Pro Gly Glu Pro 125 Ser Gly Pro
lle Ser 130 Thr Xle Asn Pro Ser 135 Pro Pro Ser Lys Glu 140 Ser His Lys Ser
Pro Asn Met ALa Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu He lle His His
RO 118016 Β1
145 150 155 160 12115
Leu Lye Arg Pro Pro 165 Asn Pro Leu Leu Asp 170 Pro Asn Asn Leu Asn 175 Ser
Glu Asp Met Asp 180 Ile Leu Met Glu Arg 185 Asn Leu Arg Thr Pro 190 Asn Leu
Leu Ala Phe 195 Val Arg Ala Val Lys 200 His Leu Glu Asn Ala 205 Ser Gly Ile 12120
Glu Ala 210 Ile Leu Arg Asn Leu 215 Gin Pro Cys Leu Pro 220 Ser Ala Thr Ala
Ala 225 Pro Ser Arg His Pro 230 Ile Ile Ile Lys Ala 235 Gly Asp Trp Gin Glu 240 12125
Phe Arg Glu Lys Leu 245 Thr Phe Tyr Leu Val 250 Thr Leu Glu Gin Ala 255 Gin
Glu Gin Gin
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 134 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 30? aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
12130
12135 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 134
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 Ile Met Ile Asp Glu 10 Ile Ile His His Leu 15 Lys 12140
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Asp 30 Glu Aep
Val Ser Ile 35 Leu Met Asp Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala 12145
Ile 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro Ile 85 Ile Ile Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg 12150
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125
12155
RO 118016 Β1
Gly Ser 130 Asn Met Ala Thr Pro 135 Leu Gly Pro Ala Ser 140 Ser Leu Pro Gin
Ser 145 Phe Leu Leu Lys Cys 150 Leu Glu Gin Val Arg 155 Lys lle Gin Gly Asp 160
Gly Ala Ala Leu Gin 165 Glu Lys Leu Cys Ala 170 Thr Tyr Lys Leu Cys 175 His
Pro Glu Glu Leu 180 Val Leu Leu Gly His 185 ser Leu Gly lle Pro 190 Trp Ala
Pro Leu Ser 195 Ser Cys Pro ser Gin 200 Ala Leu Gin Leu Ala 205 Gly Cys Leu
Ser Gin 210 Leu His ser Gly Leu 215 Phe Leu Tyr Gin Gly 220 Leu Leu Gin Ala
Leu 225 Glu Gly lle Ser Pro 230 Glu Leu Gly Pro Thr 235 Leu Asp Thr Leu Gin 240
Leu Asp Val Ala Asp 245 Phe Ala Thr Thr lle 250 Trp Gin Gin Met Glu 255 Glu
Leu Gly Met Ala 260 Pro Ala Leu Gin Pro 265 Thr Gin Gly Ala Met 270 Pro Ala
Phe Ala Ser 275 Ala Phe Gin Arg Arg 280 Ala Gly Gly Val Leu 285 Val Ala Ser
His Leu 290 Gin Ser Phe Leu Glu 295 Val Ser Tyr Arg Val 300 Leu Arg His Leu
Ala Gin Pro
305 (2) INFORMAȚE PENTRU SECVENȚA ID NR. 135 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 307 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 135
Met 1 Ala Asn Cys ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Asp 30 Glu Asp
Val Ser lle 35 Leu Met Asp Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser
Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
RO 118016 Β1
55 60
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro 12205
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly 12210
115 120 125
Gly Ser Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala ser Ser Leu Pro Gin
130 135 140
Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly Asp
145 150 155 160 12215
Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His
165 170 175
Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala
180 185 190
Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu 12220
195 200 205
Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala
210 215 220
Leu Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin
225 230 235 240
12225
Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu
245 250 255
Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala
260 265 270
Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser
275 280 285 12230
His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu
290 295 300
Ala Gin Pro
305 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 136 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 244 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
12235
12240 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 136
RO 118016 Β1
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle Aep Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Asp 30 Glu Asp
Val Ser lle 35 Leu Met Asp Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser
Phe val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly 11« Glu Ala
lle 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro lle 85 lle lle Lys Ala Gly Asp 90 Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr Val 115 lle Glu Gly Arg lle 120 Ser Pro Gly Gly Gly 125 Ser Gly Gly
Gly Ser 130 Asn Met Ala Asn Cys 135 Ser lle Met lle Asp 140 Glu lle lle His
His 145 Leu Lys Arg Pro Pro 150 Ala Pro Leu Leu Asp 155 Pro Asn Asn Leu Asn 160
Asp Glu Asp Val Ser 165 lle Leu Met Asp Arg 170 Asn Leu Arg Leu Pro 175 Asn
Leu Glu Ser Phe 180 Val Arg Ala Val Lys Asn 185 Leu Glu Asn AȚa 190 Ser Gly
lle Glu Ala 195 lle Leu Arg Asn Leu 200 Gin Pro Cys Leu Pro 205 Ser Ala Thr
Ala Ala 210 Pro Ser Arg His Pro 215 lle lle lle Lys Ala 220 Gly Asp Trp Gin
Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala
225 230 235 240 /
Gin Glu Gin Gin
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 137 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 259 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
RO 118016 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 137
12290
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Asp 30 Glu Asp
Val Ser lle 35 Leu Met Asp Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser 12295
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly lle Glu Ala
lle 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80 12300
Ser Arg His Pro lle 85 lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin 90 Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr Val 115 lle Glu Gly Arg lle 120 Ser Pro Gly Glu Pro 125 Ser Gly Pro 12305
lle Ser 130 Thr lle Asn Pro Ser 135 Pro Pro Ser Lys Glu 140 Ser His Lys Ser
Pro 145 Asn Met Ala Asn Cys 150 Ser lle Met lle Asp 155 Glu lle lle His His 160 12310
Leu Lys Arg Pro Pro 165 Ala Pro Leu Leu Asp 170 Pro Asn Asn Leu Asn 175 Asp
Glu Asp Val Ser 180 lle Leu Met Asp Arg 185 Asn Leu Arg Leu Pro 190 Asn Leu
Glu Ser Phe 195 Val Arg Ala Val Lys 200 Asn Leu Glu Asn Ala 205 Ser Gly lle 12315
Glu Ala 210 lle Leu Arg Asn Leu 215 Gin Pro Cys Leu Pro 220 Ser Ala Thr Ala
Ala 225 Pro Ser Arg His Pro 230 lle lle lle Lys Ala 235 Gly Asp Trp Gin Glu 240 12320
Phe Arg Glu Lys Leu 245 Thr Phe Tyr Leu Val 250 Thr Leu Glu Gin Ala 255 Gin
Glu Gin Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 138 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 322 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
12330
RO 118016 Β1
12335 (DJ TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 138
Met Ala 1 Asn Cys Ser lle 5 Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys
10 15
12340 Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Αβρ Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp
20 25 30
val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
12345 50 55 60
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
12350 Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro
115 120 125
lle Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser
12355 130 135 140
Pro Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser
145 150 155 160
Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly
165 170 175
12360
Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro
180 185 190
Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro
195 200 205
12365 Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser
210 215 220
Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu
225 230 235 240
Glu Gly lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu
12370 245 250 255
Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu
260 265 270
Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe
RO 118016 Β1
275
280
285
12375
Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His 290 295 300
Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala 305 310 315 320
Gin Pro
12380 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 139 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 349 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 139
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met 5 Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys
1 Arg Pro Pro Asn 20 10 15 Glu Asp 12395
Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser
25 30
Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala 12400
50 55 60
Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95 12405
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gin Pro Pro Val Asn Ala
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly 12410
130 135 140
Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Asp Phe Aap Tyr Glu Asn Met Ala Thr
165 170 175 12415
Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser
180 185 190
RO 118016 Β1
Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu
195 200 205
Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu
210 215 220
Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro
225 230 235 240
Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly
245 250 255
Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly lle Ser Pro
260 265 270
Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe
275 280 285
Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala
290 295 300
Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin
305 310 315 320
Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu
325 330 335
Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
340 345
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 140 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 64 baze perechi (B) ΊΠΡ : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleicproteină (A) DESCRIERE:/desc=DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 140
GGATCCACCA TGAGCCGCCT GCCCGTCCTG CTCCTGCTCC AACTCCTGGT CCGCCCCGCC ATGG (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 141 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 307 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară
RO 118016 Β1 (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
12460 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 141
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 Ile Met Ile Asp Glu 10 Ile Ile His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Aep Ile 35 Leu Met Glu Arg Α8Π 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys His 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala
Ile 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro Ile 85 Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp 90 Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr Val 115 Ile Glu Gly Arg Ile 120 Ser Pro Gly Gly Gly 125 Ser Gly Gly
Gly Ser 130 Asn Met Ala Pro Ala 135 Arg Ser Pro Ser Pro 140 Ser Thr Gin Pro
Trp 145 Glu His Val Asn Ala 150 Ile Gin Glu Ala Arg Arg 155 Leu Leu Asn Leu 160
Ser Arg Asp Thr Ala 165 Ala Glu Met Asn Glu 170 Thr Val Glu Val Ile 175 Ser
Glu Met Phe Asp 180 Leu Gin Glu Pro Thr 185 Cys Leu Gin Thr Arg 190 Leu Glu
Leu Tyr Lys 195 Gin Gly Leu Arg Gly 200 Ser Leu Thr Lys Leu 205 Lys Gly Pro
Leu Thr 210 Met Met Ala Ser His 215 Tyr Lys Gin His Cys 220 Pro Pro Thr Pro
Glu 225 Thr Ser Cys Ala Thr 230 Gin Ile Ile Thr Phe 235 Glu Ser Phe Lys Glu 240
Asn Leu Lys Asp Phe 245 Leu Leu Val Ile Pro 250 Phe Asp Cys Trp Glu 255 Pro
Val Gin Glu
12465
12470
12475
12480
12485
12490
12495 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 142 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 301 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
12500
RO 118016 Β1 (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 142
Met Ala Asn Cys 1 Ser 5 Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys
10 15
Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp
20 25 30
Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala
50 55 60
Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gin Pro Pro Val Asn Ala
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly ser Glu Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Glu Asn Met Ala Pro
165 170 175
Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gin Pro Trp Glu His Val Asn Ala
180 185 190
Ile Gin Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp Thr Ala Ala
195 200 205
Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe Asp Leu Gin
210. 215 220
Glu Pro Thr Cys Leu Gin Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys Gin Gly Leu
225 230 235 240
Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met Met Ala Ser
245 250 255
His Tyr Lys Gin His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser Cys Ala Thr
260 265 270
Gin . Ile Ile Thr Phe : G1U Ser Phe i Lys Glu Asn Leu LyB Asp • Phe Leu
275 280 285
RO 118016 Β1
Leu Val lle Pro Phe Asp cys Trp Glu Pro Val Gin Glu 290 295 300 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 143
12550 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 335 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 143 12560
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys
1 5 10 15
Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp
20 25 30 12565
Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
50 55 60
lle Leu Arg Aen Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro 12570
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110 12575
Gin Tyr Val Pro Val Asn Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly
130 135 140
12580
Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Asn Met
145 150 155 160
Ala Thr Pro Leu Gly 165 Pro Ala Ser Ser Leu 170 Pro Gin Ser Phe Leu 175 Leu
Lys Cys Leu Glu 180 Gin Val Arg Lys lle 185 Gin Gly Asp Gly Ala 190 Ala Leu 12585
Gin Glu Lys 195 Leu Cys Ala Thr Tyr 200 Lys Leu Cys His Pro 205 Glu Glu Leu
Val Leu 210 Leu Gly His Ser Leu 215 Gly lle Pro Trp Ala 220 Pro Leu Ser Ser 12590
Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His
RO 118016 Β1
22S 230 235 240
ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile
245 250 255
Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala
260 265 270
Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala
275 280 285
Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala
290 295 300
Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser
305 310 315 320
Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
325 330 335
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 144 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 247 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 144
Met 1 Ala Asn Cys Ser Ile Met 5 Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys
10 15
Arg Pro Pro Asn 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Ser 30 Glu Asp
Met Asp Ile 35 Leu Met Glu Arg Asn 40 Leu Arg Thr Pro Asn 45 Leu Leu Ala
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys His 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala
Ile 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro Ile 85 Ile Ile Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr Val 115 Ile Glu Gly Arg Ile 120 Ser Pro Gly Glu Pro 125 Ser Gly Pro
Ile Ser 130 Thr Ile Asn Pro Ser 135 Pro Pro Ser Lys Glu 140 Ser His Lys Ser
RO 118016 Β1
Pro Asn Met Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gin Pro Trp 12640
145 150 155 160
Glu His Val Asn Ala lle Gin Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser
165 170 175
Arg Asp Thr Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val lle Ser Glu
180 185 190 12645
Met Phe Asp Leu Gin Glu Pro Thr Cys Leu Gin Thr Arg Leu Glu Leu
195 200 205
Tyr Lys Gin Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu
210 215 220
Thr Met Met Ala ser His Tyr Lys Gin His Cys Pro Pro Thr Pro Glu 12650
225 230 235 240
Thr Ser Cys Ala Thr Gin lle lle Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn
245 250 255
Leu Lys Asp Phe Leu Leu Val lle Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro val
260 265 270 12655
Gin Glu (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 145
(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ: 12660
(«) (A) LUNGIME: 317 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE: (D) TOPOLOGIE : lineară TIPUL MOLECULEI: proteină 12665
(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 145
Met Ala 1 Asn Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp
20 25 30
Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
50 55 60
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
12670
12675
12680
RO 118016 Β1
100 105 110
Gin Tyr Val 115 lle Glu Gly Arg lle 120 Ser Pro Gly Gly Gly 125 Ser Gly Gly
Gly Ser 130 Asn Met Ala Pro Val 135 Pro Pro Gly Glu Asp 140 Ser Lys Asp Val
Ala 145 Ala Pro His Arg Gin 150 Pro Leu Thr Ser Ser 155 Glu Arg Xle Asp Lys 160
Gin lle Arg Tyr lle 165 Leu Asp Gly lle Ser 170 Ala Leu Arg Lys Glu 175 Thr
Cys Asn Lys Ser 180 Asn Met Cys Glu Ser 185 Ser Lys Glu Ala Leu 190 Ala Glu
Asn Asn Leu 195 Asn Leu Pro Lys Met 200 Ala Glu Lys Asp Gly 205 Cys Phe Gin
Ser Gly 210 Phe Asn Glu Glu Thr 215 cys Leu Val Lys lle 220 Xle Thr Gly Leu
Leu 225 Glu Phe Glu Val Tyr 230 Leu Glu Tyr Leu Gin 235 Asn Arg Phe Glu Ser 240
Ser Glu Glu Gin Ala 245 Arg Ala Val Gin Met 250 Ser Thr Lys Val Leu 255 Xle
Gin Phe Leu Gin 260 Lys Lys Ala Lys Asn 265 Leu Asp Ala lle Thr 270 Thr Pro
Asp Pro Thr 275 Thr Asn Ala Ser Leu 280 Leu Thr Lys Leu Gin 285 Ala Gin Aen
Gin Trp 290 Leu Gin Asp Met Thr 295 Thr His Leu lle Leu 300 Arg Ser Phe Lye
Glu 305 Phe Leu Gin Ser Ser 310 Leu Arg Ala Leu Arg 315 Gin Met
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 146 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 307 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 146
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Sar Phe Leu 15 IO 15
Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala 20 25 30
RO 118016 Β1
Leu Gin Glu 35 Lys Leu Cys Ala Thr 40 Tyr Lys Leu Cys His 45 Pro Glu Glu
Leu Val 50 Leu Leu Gly His Ser 55 Leu Gly Ile Pro Trp 60 Ala Pro Leu Ser
Ser 65 Cys Pro Ser Gin Ala 70 Leu Gin Leu Ala Gly 75 Cys Leu Ser Gin Leu 80
His Ser Gly Leu Phe 85 Leu Tyr Gin Gly Leu 90 Leu Gin Ala Leu Glu 95 Gly
Ile Ser Pro Glu 100 Leu Gly Pro Thr Leu 105 Asp Thr Leu Gin Leu 110 Asp Val
Ala Asp Phe 115 Ala Thr Thr Ile Trp 120 Gin Gin Met Glu Glu 125 Leu Gly Met
Ala Pro 130 Ala Leu Gin Pro Thr 135 Gin Gly Ala Met Pro 140 Ala Phe Ala Ser
Ala 145 Phe Gin Arg Arg Ala 150 Gly Gly Val Leu Val 155 Ala Ser His Leu Gin 160
Ser Phe Leu Glu Val 165 Ser Tyr Arg Val Leu 170 Arg His Leu Ala Gin 175 Pro
Tyr Val Ile Glu Gly 180 Arg Ile Ser Pro 185 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 190
Ser Asn Met 195 Ala Asn Cys Ser Ile 200 Met Ile Asp Glu Ile 205 Ile His His
Leu Lys 210 Arg Pro Pro Asn Pro 215 Leu Leu Asp Pro Asn 220 Asn Leu Asn Ser
Glu 225 Asp Met Asp Ile Leu 230 Met Glu Arg Asn Leu 235 Arg Thr Pro Asn Leu 240
Leu Ala Phe Val Arg 245 Ala Val Lys His Leu 250 Glu Asn Ala ser Gly 255 Ile
Glu Ala Ile Leu 260 Arg Asn Leu Gin Pro 265 Cys Leu Pro Ser Ala 270 Thr Ala
Ala Pro Ser 275 Arg His Pro Ile Ile 280 Ile Lys Ala Gly Asp 285 Trp Gin Glu
Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin
290 295 300
12725
12730
12735
12740
12745
12750
12755
Glu Gin Gin
305 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 147 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 307 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară
12760
12765
RO 118016 Β1 (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
12770 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 147
Met Ala Thr Pro 1 Leu 5 Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu
10 15
12775 Leu Lys Cys I<eu 20 Glu Gin Val Arg Lys 25 lle Gin Gly Asp Gly 30 Ala Ala
Leu Gin Glu Lys Leu Cye Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu
35 40 45
Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp ALa Pro Leu Ser
50 55 60
12780 Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu
65 70 75 80
His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly
85 90 95
lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
12785 100 105 110
Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met
115 120 125
Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser
130 135 140
12790 Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin
145 150 155 160
Ser Phe Leu Glu val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
165 170 175
Tyr val Xle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
180 185 190
12795
Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
195 200 205
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp
210 215 220
12800 Glu Asp Val Ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu
225 230 235 240
Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle
245 250 255
Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala
260 265 270
12805 Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle Xle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu
275 280 285
RO 118016 Β1
Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin
290 295 300 12810
Glu Gin Gin
305 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 148 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 337 aminoacizi (B) ΊΠΡ: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) OPUL MOLECULEI: proteină
12815
12820 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 148
Met 1 Ala Thr Pro Leu 5 Gly Pro Ala Ser Ser 10 Leu Pro Gin Ser Phe 15 Leu 12825
Leu Lys Cys Leu 20 Glu Gin Val Arg Lys 25 lle Gin Gly Asp Gly 30 Ala Ala
Leu Gin Glu 35 Lys Leu Cys Ala Thr 40 Tyr Lys Leu Cys His 45 Pro Glu Glu
Leu Val 50 Leu Leu Gly His Ser 55 Leu Gly lle Pro Trp 60 Ala Pro Leu Ser 12830
Ser 65 Cys Pro Ser Gin Ala 70 Leu Gin Leu Ala Gly 75 Cys Leu Ser Gin Leu 80
His Ser Gly Leu Phe 85 Leu Tyr Gin Gly Leu 90 Leu Gin Ala Leu Glu 95 Gly 12835
lle Ser Pro Glu 100 Leu Gly Pro Thr Leu 105 Asp Thr Leu Gin Leu 110 ASp Val
Ala Asp Phe 115 Ala Thr Thr lle Trp 120 Gin Gin Met Glu Glu 125 Leu Gly Met
Ala Pro 130 Ala Leu Gin Pro Thr 135 Gin Gly Ala Met Pro 140 Ala Phe Ala Ser 12840
Ala 145 Phe Gin Arg Arg Ala 150 Gly Gly Val Leu Val 155 Ala Ser His Leu Gin 160
Ser Phe Leu Glu Val 165 Ser Tyr Arg Val Leu 170 Arg His Leu Ala Gin 175 Pro 12845
Tyr Val Pro Gin 180 Pro Pro Val Asn Ala 185 Gly Gly Gly Ser Gly 190 Gly Gly
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu
195 200 205
Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly
RO 118016 Β1
210 215 220
Asp 225 Phe Asp Tyr Glu Asn 230 Met Ala Asn Cys Ser 235 lle Met lle Asp Glu 240
lle lle His His Leu 245 Lys Arg Pro Pro Ala 250 Pro Leu Leu Asp Pro 255 Asn
Asn Leu Asn Asp 260 Glu Asp Val Ser lle 265 Leu Met Asp Arg Asn 270 Leu Arg
Leu Val Arg 275 Ala Val Lys Asn Leu 280 Glu Asn Ala Ser Gly 285 lle Glu Ala
lle Leu 290 Arg Asn Leu Gin Pro 295 Cys Leu Pro Ser Ala 300 Thr Ala Ala Pro
Ser 305 Arg His Pro lle lle 310 lle Lys Ala Gly Asp 315 Trp Gin Glu Phe Arg 320
Glu Lys Leu Thr Phe 325 Tyr Leu Val Thr Leu 330 Glu Gin Ala Gin Glu 335 Gin
Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 149 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 322 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 149
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu
1 5 10 15
Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala
20 25 30
Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu
35 40 45
Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser
50 55 60
Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu
65 70 75 80
His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly
85 90 95
lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
100 105 110
RO 118016 Β1
Ala Asp Phe 115 Ala Thr Thr lle Trp 120 Gin Gin Met Glu Glu 125 Leu Gly Met 12895
Ala Pro 130 Ala Leu Gin Pro Thr 135 Gin Gly Ala Met Pro 140 Ala Phe Ala Ser
Ala 145 Phe Gin Arg Arg Ala 150 Gly Gly Val Leu Val 155 Ala Ser His Leu Gin 160 12900
Ser Phe Leu Glu Val 165 Ser Tyr Arg Val Leu 170 Arg His Leu Ala Gin 175 Pro
Tyr Val lle Glu 180 Gly Arg lle Ser Pro 185 Gly Glu Pro Ser Gly 190 Pro lle
Ser Thr lle 195 Asn Pro Ser Pro Pro 200 Ser Lys Glu Ser His 205 Lys Ser Pro 12905
Asn Met 210 Ala Asn Cys Ser Xle 215 Met Xle Asp Glu Xle 220 Xle His Hie Leu
Lys 225 Arg Pro Pro Ala Pro 230 Leu Leu Asp Pro Asn 235 Asn Leu Asn Asp Glu 240
Asp Val Ser lle Leu 245 Met Asp Arg Asn Leu 250 Arg Leu Pro Asn X>eu 255 Glu 12910
Ser Phe Val Arg 260 Ala Val Lys Asn Leu 265 Glu Asn Ala Ser Gly 270 lle Glu
Ala lle Leu 275 Arg Asn Leu Gin Pro 280 Cys Leu Pro Ser Ala 285 Thr Ala Ala 12915
Pro Ser 290 Arg His Pro lle Xle 295 lle Lys Ala Gly Asp 300 Trp Gin Glu Phe
Arg 305 Glu Lys Leu Thr Phe 310 Tyr Leu Val Thr Leu 315 Glu Gin Ala Gin Glu 320
Gin Gin 12920 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 150 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 322 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 150
12925
12930
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu 15 10 15
Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala
RO 118016 Β1
12935 20 25 30
Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu
35 40 45
Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser
50 55 60
12940 Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu ser Gin Leu
65 70 75 80
His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly
85 90 95
12945 Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
100 105 110
Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met
115 120 125
Ala Pro Ala Leu Gin pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser
12950 130 135 140
Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin
145 150 155 160
Ser Phe Leu Glu Val ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
165 170 175
12955 Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile
180 185 190
Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro
195 200 205
Asn Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu
12960 210 215 220
Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu
225 230 235 240
Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu
12965 245 250 255
Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu
260 265 270
Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala
275 280 285
12970 Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe
290 295 300
Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu
305 310 315 320
Gin Gin
12975 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 151
RO 118016 Β1 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 349 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
12980
12985 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 151
Met 1 Ala Thr Pro Leu 5 Gly Pro Ala ser Ser 10 Leu Pro Gin Ser Phe 15 Leu
Leu Lys Cys Leu 20 Glu Gin Val Arg Lys 25 lle Gin Gly Asp Gly 30 Ala Ala
Leu Gin Glu 35 Lys Leu Cys Ala Thr 40 Tyr Lys Leu Cys His 45 Pro G1U Glu
Leu Val 50 Leu Leu Gly His Ser 55 Leu Gly lle Pro Trp 60 Ala Pro Leu Ser
Ser 65 Cys Pro Ser Gin Ala 70 Leu Gin Leu Ala Gly 75 Cys Leu Ser Gin Leu 80
His Ser Gly Leu Phe 85 Leu Tyr Gin Gly Leu 90 Leu Gin Ala Leu Glu 95 Gly
lle Ser Pro Glu 100 Leu Gly Pro Thr Leu 105 Asp Thr Leu Gin Leu 110 Asp Val
Ala Asp Phe 115 Ala Thr Thr lle Trp 120 Gin Gin Met Glu Glu 125 Leu Gly Met
Ala Pro 130 Ala Leu Gin Pro Thr 135 Gin Gly Ala Met Pro 140 Ala Phe Ala Ser
Ala 145 Phe Gin Arg Arg Ala 150 Gly Gly Val Leu Val 155 Ala Ser His Leu Gin 160
Ser Phe Leu Glu Val 165 Ser Tyr Arg Val Leu 170 Arg His Leu Ala Gin 175 Pro
Tyr Val lle Glu 180 Gly Arg lle Ser Pro 185 Gin Pro Pro Val Asn 190 Ala Gly
Gly Gly Ser 195 Gly Gly Gly Ser Gly 20C Gly Gly Ser Glu Gly Gly 205 Gly Ser
Glu Gly 210 Gly Gly Ser Glu Gly 215 Gly Gly Ser Glu Gly 220 Gly Gly Ser Gly
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Glu Asn Met Ala Asn Cys
225 230 235 240
12990
12995
13000
13005
13010
13015
Ser lle Met. Ile Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn
245 250 255
13020
RO 118016 Β1
Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu
260 265 270
Het Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala
275 280 285
Val Lye His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn
290 295 300
Leu Gin Pro Cys Leu Pro ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
305 310 315 320
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr
325 330 335
Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
340 345 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 152
CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 307 aminoacizi
(B) TIP : aminoacid
(C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară
(ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 152
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 Ile Met Ile Asp Glu 10 Ile Ile His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Asp 30 Glu Asp
Val Ser Ile 35 Leu Met Asp Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala
Ile 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
Ser Arg His Pro Ile 85 Ile Ile Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr Val 115 Glu Gly Gly Gly Gly 120 Ser Pro Gly Gly Gly 125 ser Gly Gly
Gly Ser 130 Asn Met Ala Thr Pro 135 Leu Gly Pro Ala Ser 140 Ser Leu Pro Gin
Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Gly Asp
RO 118016 Β1
145 150 155 160 13065
Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His
165 170 175
Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala
180 185 190
Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu 13070
195 200 205
Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala
210 215 220
Leu Glu Gly lle ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin 13075
225 230 235 240
Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu
245 250 255
Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala
260 265 270 13080
Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser
275 280 285
His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu
290 295 300
Ala Gin Pro 13085
305
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 153 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 244 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 153
13090
13095
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 lle Met lle Asp Glu 10 lle lle His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Asp 30 Glu Asp 13100
Val Ser lle 35 Leu Met Asp Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly lle Glu Ala 13105
lle 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
RO 118016 Β1
Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His
130 135 140
His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn
145 150 155 160
Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn
165 170 175
Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly
180 185 190
Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr
195 200 205
Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin
210 215 220
Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala
225 230 235 240
Gin Glu Gin Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 154 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 322 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 154
Met 1 Ala Asn Cys Ser 5 Ile Met Ile Asp Glu 10 Ile Ile His His Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Aep Pro 25 Asn Asn Leu Asn Asp 30 Glu Asp
Val Ser Ile 35 Leu Met Aep Arg Aen 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala
Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
RO 118016 Β1
65 Pro 70 75 80
Glu Phe 95 Arg 13155
Ser Arg His Ile 85 Ile Ile Lys Ala Gly 90 Asp Trp Gin
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
Gin Tyr Val 115 Ile Glu Gly Gly Gly 120 Ser Pro Gly Glu Pro 125 Ser Gly Pro 13160
Zle Ser 130 Thr Ile Asn Pro Ser 135 Pro Pro ser Lys Glu 140 Ser His Lys Ser
Pro 145 Asn Met Ala Thr Pro 150 Leu Gly Pro Ala Ser 155 Ser Leu Pro Gin Ser 160 13165
Phe Leu Leu Lys Ser 165 Leu Glu Gin Val Arg 170 Lys Ile Gin Gly Asp 175 Gly
Ala Ala Leu Gin 180 Glu Lys Leu Cys Ala 185 Thr Tyr Lys Leu Cys 190 His Pro
Glu Glu Leu 195 Val Leu Leu Gly His 200 Ser Leu Gly Ile Pro 205 Trp Ala Pro 13170
leu Ser 210 Ser Cys Pro Ser Gin 215 Ala Leu Gin Leu Ala 220 Gly Cys Leu Ser
Gin 225 Leu His Ser Gly Leu 230 Phe Leu Tyr Gin Gly 235 Leu Leu Gin Ala Leu 240 13175
Glu Glv Ile Ser Pro 24,5 Glu Leu Glv Pro 585 Leu Asn Thr Leu Gin 255 T.A41
Asp Val Ala Asp 260 Phe Ala Thr Thr Ile 265 Trp Gin Gin Met Glu 270 Glu Leu
13180
Gly Met Ala 275 Pro Ala Leu Gin Pro 280 Thr Gin Gly Ala Met 285 Pro Ala Phe
Ala Ser 290 Ala Phe Gin Arg Arg 295 Ala Gly Gly Val Leu 300 Val Ala Ser His
Leu 305 Gin Ser Phe Leu Glu 310 Val Ser Tyr Arg Val 315 Leu Arg His Leu Ala 320 13185
Gin Pro
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 155 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ: 13190 (A) LUNGIME: 259 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină 13195 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 155
RO 118016 Β1
13200 Met 1 Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp 5 Glu Ile Ile His His 10 Leu 15 Lys
Arg Pro Pro Ala 20 Pro Leu Leu Asp Pro 25 Asn Asn Leu Asn Asp 30 Glu Asp
Val Ser Ile 35 Leu Met Asp Arg Asn 40 Leu Arg Leu Pro Asn 45 Leu Glu Ser
13205
Phe Val 50 Arg Ala Val Lys Asn 55 Leu Glu Asn Ala Ser 60 Gly Ile Glu Ala
Ile 65 Leu Arg Asn Leu Gin 70 Pro Cys Leu Pro Ser 75 Ala Thr Ala Ala Pro 80
13210 Ser Arg His Pro Ile 85 Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp 90 Gin Glu Phe 95 Arg
Glu Lys Leu Thr 100 Phe Tyr Leu Val Thr 105 Leu Glu Gin Ala Gin 110 Glu Gin
13215 Gin Tyr Val 115 Glu Gly Gly Gly Gly 120 Ser Pro Gly Glu Pro 125 Ser Gly Pro
Ile Ser 130 Thr Ile Asn Pro Ser 135 Pro Pro Ser Lys Glu 140 Ser His Lys Ser
Pro 145 Asn Met Ala Asn Cys 150 Ser Ile Met Ile Asp 155 Glu Ile Ile His His 160
13220 Leu Lys Arg Pro Pro 165 Ala Pro Leu Leu Asp 170 Pro Asn Asn Leu Asn 175 Asp
Glu Asp Val Ser 180 Ile Leu Met Asp Arg 185 Asn Leu Arg Leu Pro 190 Asn Leu
13225 Glu Ser Phe 195 Val Arg Ala Val Lys 200 Asn Leu Glu Asn Ala 205 Ser Gly Ile
Glu Ala 210 Ile Leu Arg Asn Leu 215 Gin Pro Cys Leu Pro 220 Ser Ala Thr Ala
Ala 225 Pro Ser Arg His Pro 230 Ile Ile Ile Lys Ala 235 Gly Asp Trp Gin Glu 240
13230
Phe Arg Glu Lys Leu 245 Thr Phe Tyr Leu Val 250 Thr Leu Glu Gin Ala 255 Gin
Glu Gin Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 156 13235
13240 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 322 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
RO 118016 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 156
13245
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu
1 5 10 15
Leu Lys Cys Leu 20 Glu Gin Val Arg Lys 25 lle Gin Gly Asp Gly 30 Ala Ala
Leu Gin Glu 35 Lys Leu Cys Ala Thr 40 Tyr Lys Leu Cys His 45 Pro Glu Glu
Leu Val 50 Leu Leu Gly His Ser 55 Leu Gly lle Pro Trp 60 Ala Pro Leu Ser
Ser 65 Cys Pro Ser Gin Ala 70 Leu Gin Leu Ala Gly 75 Cys Leu Ser Gly Leu 80
His Ser Gly Leu Phe 85 Leu Tyr Gin Gly Leu 90 Leu Gin Ala Leu Glu 95 Gly
lle Ser Pro Glu 100 Leu Gly Pro Thr Leu 105 Asp Thr Leu Gin Leu 110 Asp Val
Ala Asp Phe 115 Ala Thr Thr lle Trp 120 Gin Gin Met Glu Glu 125 Leu Gly Met
Ala Pro 130 Ala Leu Gin Pro Thr 135 Gin Gly Ala Met Pro 140 Ala Phe Ala Ser
Ala 145 Phe Gin Arg Arg Ala 150 Gly Gly Val Leu Val 155 Ala ser His Leu Gin 160
Ser Phe Leu Glu val 165 Ser Tyr Arg Val Leu 170 Arg His Leu Ala Gin 175 Pro
Tyr Val Glu Gly 180 Gly Gly Gly Ser Pro 185 Gly Glu Pro ser Gly 190 Pro lle
Ser Thr lle 195 Asn Pro Ser Pro Pro 200 Ser Lys Glu Ser His 205 Lys Ser Pro
Asn Met 210 Ala Asn Cys Ser lle 215 Met lle Asp Glu lle 220 lle His His Leu
Lys 225 Arg Pro Pro Ala Pro 230 Leu Leu Asp Pro Asn 235 Asn Leu Asn Asp Glu 240
Asp Val Ser lle Leu 245 Met Asp Arg Asn Leu 250 Arg Leu Pro Asn Leu 255 Glu
Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu
260 265 270
13250
13255
13260
13265
13270
13275
13280
Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala
275 280 285
RO 118016 Β1
Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe 290 295 300
Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu 305 310 315 320
Gin Gin (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 157 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 322 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 157
Met 1 Ala Thr Pro Leu 5 Gly Pro Ala Ser Ser 10 Leu Pro Gin Ser Phe 15 Leu
Leu Lys Ser Leu 20 Glu Gin Val Arg Lys 25 lle Gin Gly Asp Gly 30 Ala Ala
Leu Gin Glu 35 Lys Leu Cys Ala Thr 40 Tyr Lys Leu Cys His 45 Pro Glu Glu
Leu Val 50 Leu Leu Gly His Ser 55 Leu Gly lle Pro Trp 60 Ala Pro Leu Ser
Ser 65 Cys Pro Ser Gin Ala 70 Leu Gin Leu Ala Gly 75 Cys Leu Ser Gly Leu 80
His Ser Gly Leu Phe 85 Leu Tyr Gin Gly Leu 90 Leu Gin Ala Leu Glu 95 Gly
lle Ser Pro Glu 100 Leu Gly Pro Thr Leu 105 Asp Thr Leu Gin Leu 110 Aep Val
Ala Asp Phe 115 Ala Thr Thr lle Trp 120 Gin Gin Met Glu Glu 125 Leu Gly Met
Ala Pro 130 Ala Leu Gin Pro Thr 135 Gin Gly Ala Met Pro 140 Ala Phe Ala Ser
Ala 145 Phe Gin Arg Arg Ala 150 Gly Gly Val Leu Val 155 Ala Ser His Leu Gin 160
Ser Phe Leu Glu Val 165 Ser Tyr Arg Val Leu 170 Arg His Leu Ala Gin 175 Pro
Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro lle
180 185 190
Ser Thr lle Asn Pro ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro
RO 118016 Β1
195 200 205 13330
Asn Met 210 Ala Asn Cys Ser lle 215 Met lle Asp Glu lle 220 lle His His Leu
Lys 225 Arg Pro Pro Ala Pro 230 Leu Leu Asp Pro Asn 235 Asn Leu Aan Asp Glu 240
Asp Val Ser lle Leu 245 Met Asp Arg Asn Leu 250 Arg Leu Pro Asn Leu 255 Glu 13335
Ser Phe Val Arg 260 Ala Val Lys Asn Leu 265 Glu Asn Ala Ser Gly 270 lle Glu
Ala lle Leu 275 Arg Asn Leu Gin Pro 280 Cys Leu Pro Ser Ala 285 Thr Ala Ala 13340
Pro Ser 290 Arg Bis Pro lle lle 295 lle Lys Ala Gly Asp 300 Trp Gin Glu Phe
Arg 305 Glu Lys Leu Thr Phe 310 Tyr Leu val Thr Leu 315 Glu Gin Ala Gin Glu 320
Gin Gin 13345
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA 10 NR. 158
(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
(A) LUNGIME: 307 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE: (D) TOPDLOGE: lineară 13350
(ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 158 13355
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu
1 S 10 15
Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala
20 25 30 13360
Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu
35 40 45
Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro Leu Ser
50 55 60
Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gly Leu 13365
65 70 75 80
His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly
85 90 95
lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
100 105 110
RO 118016 Β1
Ala Asp Phe 115 Ala Thr Thr lle Trp 120 Gin Gin Met Glu Glu 125 Leu Gly Met
Ala Pro 130 Ala Leu Gin Pro Thr 135 Gin Gly Ala Met Pro 140 Ala Phe Ala ser
Ala 145 Phe Gin Arg Arg Ala 150 Gly Gly Val Leu Val 155 Ala Ser His Leu Gin 160
Ser Phe Leu Glu Val 165 Ser Tyr Arg Val Leu 170 Arg His Leu Ala Gin 175 Pro
Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly 180 Ser Pro 185 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 190
Ser Asn Met 195 Ala Asn Cys Ser lle 200 Met lle Asp Glu lle 205 lle His His
Leu Lys 210 Arg Pro Pro Ala Pro 215 Leu Leu Asp Pro Asn 220 Asn Leu Asn Asp
Glu 225 Asp Val Ser lle Leu 230 Met Asp Arg Asn Leu 235 Arg Leu Pro Asn Leu 240
Glu Ser Phe Val Arg 245 Ala Val Lys Asn Leu 250 Glu Asn Ala Ser Gly 255 lle
Glu Ala lle Leu 260 Arg Asn Leu Gin Pro 265 Cys Leu Pro Ser Ala 270 Thr Ala
Ala Pro Ser 275 Arg His Pro lle lle 280 lle Lys Ala Gly Asp Trp 285 Gin Glu
Phe Arg 290 Glu Lys Leu Thr Phe 295 Tyr Leu Val Thr Leu 300 Glu Gin Ala Gin
Glu 305 Gin Gin
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 159 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 307 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 159
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu
1 5 10 ÎS
Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val Arg Lys lle Gin Gly Asp Gly Ala Ala
20 25 30
Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu
RO 118016 Β1
35 40 45 Leu Ser 13415
Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly lle Pro Trp Ala Pro
50 55 60
Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gly Leu
65 70 75 80
His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly 13420
85 90 95
lle Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val
100 105 110
Ala Asp Phe Ala Thr Thr lle Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met
115 120 125 13425
Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser
130 135 140
Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin
145 150 155 160
13430
Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
165 170 175
Tyr val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
180 185 190
Ser Asn Met Ala Asn Cye Sar lle Met lle Asp Glu lle lle His His
195 200 205
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp
210 215 220
Glu ASp Val ser lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu
225 230 235 240
13440
Glu Ser Phe val Arg Ala val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle
245 250 255
Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala
260 265 270
Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu 13445
275 280 285
Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin
290 295 300
Glu Gin Gin
305 13450 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 160 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 128 aminoacizi (B) TIP : aminoacid
RO 118016 Β1 (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
«) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 160
Met Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gin Pro Trp Glu His
1 5 10 15
Val Asn Ala Ile Gin Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp
20 25 30
Thr Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe
35 40 45
Asp Leu Gin Glu Pro Thr Cys Leu Gin Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys
50 55 60
Gin Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met
65 70 75 80
Met Ala Ser His Tyr Lys Gin His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser
85 90 95
Cys Ala Thr Gin Ile Ile Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys
100 105 110
Asp Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp Cys Trp- Glu Pro Val Gin Glu
115 120 125
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 161 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 176 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 161
Met 1 Ala Thr Pro Leu 5 Gly Pro Ala Ser Ser 10 Leu Pro Gin Ser Phe 15 Leu
Leu Lys Cys Leu 20 Glu Gin Val Arg Lys 25 Ile Gin Gly Asp Gly 30 Ala Ala
Leu Gin Glu 35 Lys Leu Cys Ala Thr 40 Tyr Lye Leu Cys His 45 Pro Glu Glu
Leu Val 50 Leu Leu Gly His ser 55 Leu Gly Ile Pro Trp 60 Ala Pro Leu Ser
Ser 65 Cys Pro Ser Gin Ala 70 Leu Gin Leu Ala Gly 75 Cys Leu Ser Gin Leu 80
RO 118016 Β1
His Ser Gly Leu Phe 85 Leu Tyr Gin Gly Leu 90 Leu Gin Ala Leu Glu 95 Gly 13505
lle Ser Pro Glu 100 Leu Gly Pro Thr Leu 105 Aep Thr Leu Gin Leu 110 Asp Val
Ala Aep Phe 115 Ala Thr Thr lle Trp 120 Gin Gin Met Glu Glu 125 Leu Gly Met
Ala Pro 130 Ala Leu Gin Pro Thr 135 Gin Gly Ala Met Pro 140 Ala Phe Ala Ser 13510
Ala 145 Phe Gin Arg Arg Ala 150 Gly Gly Val Leu Val 155 Ala Ser His Leu Gin 160
Ser Phe Leu Glu Val 165 Ser Tyr Arg Val Leu 170 Arg His Leu Ala Gin 175 Pro 13515
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 162 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 176 aminoacizi 13520
(B) ΊΠΡ: aminoacid
(CJ ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară
(ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 162 13525
Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu
1 5 10 15
Leu Lys Ser Leu 20 Glu Gin Val Arg Lys 25 lle Gin Gly Asp Gly 30 Ala Ala 13530
Leu Gin Glu 35 Lys Leu Cys Ala Thr 40 Tyr Lys Leu Cys His 45 Pro Glu Glu
Leu Val 50 Leu Leu Gly His Ser 55 Leu Gly lle Pro Trp 60 Ala Pro Leu Ser 13535
Ser 65 Cys Pro Ser Gin Ala 70 Leu Gin Leu Ala Gly 75 Cys Leu Ser Gin Leu 80
His Ser Gly Leu Phe 85 Leu Tyr Gin Gly Leu 90 Leu Gin Ala Leu Glu 95 Gly
lle Ser Pro Glu 100 Leu Gly Pro Thr Leu 105 Asp Thr Leu Gin Leu 110 Asp Val 13540
Ala Asp Phe 115 Ala Thr Thr lle Trp 120 Gin Gin Met Glu Glu 125 Leu Gly Met
Ala Pro 130 Ala Leu Gin Pro Thr 135 Gin Gly Ala Met Pro 140 Ala Phe Ala Ser 13545
RO 118016 Β1
Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin
145 150 155 160
Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
165 170 175 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 163 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 186 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI; proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 163
Met 1 Ala Pro Val Pro 5 Pro Gly Glu Asp Ser 10 Lys Asp Val Ala Ala 15 Pro
His Arg Gin Pro 20 Leu Thr Ser Ser Glu 25 Arg lle Asp Lys Gin 30 Xle Arg
Tyr lle Leu 35 Asp Gly Xle Ser Ala 40 Leu Arg Lys Glu Thr 45 Cys Asn Lys
Ser Asn 50 Met Cys Glu Ser Ser 55 Lys Glu Ala Leu Ala 60 Glu Asn Asn Leu
Asn 65 Leu Pro Lys Met Ala 70 Glu Lys Asp Gly Cys 75 Phe Gin Ser Gly Phe 80
Asn Glu Glu Thr Cys 85 Leu Val Lys lle lle 90 Thr Gly Leu Leu Glu 95 Phe
Glu Val Tyr Leu 100 Glu Tyr Leu Gin Asn 105 Arg Phe Glu Ser Ser 110 Glu Glu
Gin Ala Arg 115 Ala Val Gin Met Ser 120 Thr Lys Val Leu lle 125 Gin Phe Leu
Gin Lys 130 Lys Ala Lys Asn Leu 135 Asp Ala lle Thr Thr 140 Pro Asp Pro Thr
Thr 145 Asn Ala Ser Leu Leu 150 Thr Lys Leu Gin Ala 155 Gin Asn Gin Trp Leu 160
Gin Asp Met Thr Thr 165 His Leu lle Leu Arg 170 Ser Phe Lys Glu Phe 175 Leu
Gin Ser Ser Leu Arg Ala Leu Arg Gin Met
180 185 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 164 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
RO 118016 Β1 (A) LUNGIME: 155 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 164
13595
13600
Met 1 Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys
5 10 15
Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro
20 25 30 13605
Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe
35 40 45
Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp
50 55 60
lle Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg 13610
65 70 75 80
Gin Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser
85 90 95
Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr 13615
100 105 110
Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala
115 120 125
lle Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu
130 135 140
13620
Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg
145 150 155
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 165
(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ : (A) LUNGIME: 286 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE: (D) TOPOLOGIE : lineară 13625
(ii) TIPUL MOLECULEI: proteină 13630
(xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 165 Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His 15 10 Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn His Leu Lys 15 Ser Glu Asp 13635
RO 118016 Β1
25 30
Met Aep lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala
50 55 60
lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro
65 70 75 80
Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110
Gin Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cye Asp Leu Arg Val
130 135 140
Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His val Leu His Ser Arg Leu Ser
145 150 155 160
Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala
165 170 175
val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys
180 185 190
Ala Gin Asp lle Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met
195 200 205
Ala Ala Arg Gin Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly
210 215 220
Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu
225 230 235 240
Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp
245 250 255
Pro Asn Ala lle Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val
260 265 270
Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg
275 280 285 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 166 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 286 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină
RO 118016 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 166
Met Ala Asn Cys 1 Ser Ile Met 5 Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys
10 15
Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp
20 25 30
Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala 13690
35 40 45
Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala ser Gly Ile Glu Ala
50 55 60
Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro 13695
65 70 75 80
Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg
85 90 95
Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
100 105 110 13700
Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val
130 135 140
Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser 13705
145 150 155 160
Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala
165 170 175
Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys
180 185 190 13710
Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met
195 200 20S
Ala Ala Arg Gin Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly f
210 215 220
Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu 13715
225 230 235 240
Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp
245 250 255
Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val
260 265 270 13720
Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg
275 280 285 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 167
13725 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
RO 118016 Β1
13730 (A) LUNGIME: 286 aminoacizî (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară [ii] TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 167
Met Ala ser 1 Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys 15
5 10
Leu Leu Arg Asp 20 Ser His Val Leu His 25 Ser Arg Leu Ser Gin 30 Cys Pro
13740
Glu Val His 35 Pro Leu Pro Thr Pro 40 Val Leu Leu Pro Ala 45 Val Asp Phe
Ser Leu 50 Gly Glu Trp Lys Thr 55 Gin Met Glu Glu Thr 60 Lys Ala Gin Asp
13745 Ile 65 Leu Gly Ala Val Thr 70 Leu Leu Leu Glu Gly 75 Val Met Ala Ala Arg 80
Gin Gin Leu Gly Pro 85 Thr Cys Leu Ser Ser 90 Leu Leu Gly Gin Leu 95 Ser
13750 Gly Gin Val Arg 100 Leu Leu Leu Gly Ala 105 Leu Gin Ser Leu Leu 110 Gly Thr
Gin Leu Pro 115 Pro Gin Gly Arg Thr 120 Thr Ala His Lys Asp 125 Pro Asn Ala
Ile Pbe 130 Leu Ser Phe Gin His 135 Leu Leu Arg Gly Lys 140 Val Arg Phe Leu
13755 Met 145 Leu Val Gly Gly Ser 150 Thr Leu Cys val Arg 155 Tyr Val Ile Glu Gly 160
Arg Ile Ser Pro Gly 165 Gly Gly ser Gly Gly 170 Gly Ser Asn Met Ala 175 Asn
13760 Cys Ser Ile Met 180 Ile Asp Glu Ile Ile 185 His His Leu Lys Arg 190 Pro Pro
Asn Pro Leu 195 Leu Asp Pro Asn Asn 200 Leu Asn Ser Glu Asp 205 Met Asp Ile
Leu Met 210 Glu Arg Asn Leu Arg 215 Thr Pro Asn Leu Leu 220 Ala Phe Val Arg
13765
Ala 225 Val Lys His Leu Glu 230 Aen Ala Ser Gly Ile 235 Glu Ala Ile Leu Arg 240
Asn Leu Gin Pro Cys 245 Leu Pro Ser Ala Thr 250 Ala Ala Pro Ser Arg 255 His
13770 Pro Ile Ile Ile 260 Lys Ala Gly Asp Trp 265 Gin Glu Phe Arg Glu 270 Lys Leu
RO 118016 Β1
Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
275 280 285 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 168 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 290 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 168
13775
13780
13785
Met 1 Ala ser Pro Ala 5 Pro Pro Ala Cys Asp 10 Leu Arg Val Leu Ser 15 Lys
Leu Leu Arg Asp 20 Ser His Val Leu His 25 Ser Arg Leu Ser Gin 30 Cys Pro 13790
Glu Val His 35 Pro Leu Pro Thr Pro 40 Val Leu Leu Pro Ala 45 Val Asp Phe
Ser Leu 50 Gly Glu Trp Lys Thr 55 Gin Met Glu Glu Thr 60 Lys Ala Gin Asp
lle 65 Leu Gly Ala Val Thr 70 Leu Leu Leu Glu Gly 75 Val Met Ala Ala Arg 80 13795
Gin Gin Leu Gly Pro 85 Thr Cys Leu Ser Ser 90 Leu Leu Gly Gin Leu 95 Ser
Gly Gin Val Arg 100 Leu Leu Leu Gly Ala 105 Leu Gin Ser Leu Leu 110 Gly Thr 13800
Gin Leu Pro 115 Pro Gin Gly Arg Thr 120 Thr Ala His Lys Aep 125 Pro Asn Ala
lle Phe 130 Leu Ser Phe Gin His 135 Leu Leu Arg Gly Lys 140 Val Arg Phe Leu 13805
Met 145 Leu Val Gly Gly Ser 150 Thr Leu Cys Val Arg 155 Glu Phe His Ala Tyr 160
Val Glu Gly Gly Gly Gly 165 Ser Pro Gly Gly 170 Gly Ser Gly Gly Gly 175 Ser
Asn Met Aia Asn 180 Cys Ser lle Met lle 185 Asp Glu lle lle His 190 His Leu 13810
Lys Arg Pro 195 Pro Asn Pro Leu Leu 200 Asp Pro Asn Asn Leu 205 Asn Ser Glu
Asp Met 210 Asp lle Leu Met Glu 215 Arg Asn Leu Arg Thr 220 Pro Asn Leu Leu 13815
Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu
RO 118016 Β1
225 230 235 240
Ala Xle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala
245 250 255
Pro Ser Arg Hie Pro Xle Xle Xle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe
260 265 270
Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu
275 280 285
Gin Gin
290 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 169 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 45 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 169
ACGTCCATGG CNTCNCCNGC NCCNCCTGCT TGTGACCTCC GAGTC 45 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 170 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 34 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc=”DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 170
AATAGCTGAA TTCTTACCCT TCCTGAGACA GATT 34 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 171 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 33 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic
RO 118016 Β1 (A) DESCRIERE:/ desc-DNA sintetic
TGACAAGCTT ACCTGACGCA GAGGGTGGAC CCT 33 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 172 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 30 baze perechi (B) TIP .* acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ deso'ONA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 172
ATGCACGAAT TCCCTGACGC AGAGGGTGGA 30 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 173 (1) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 13 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-ΌΝΑ sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 173
AATTCCATGC ATAC 14 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 174 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 10 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc=DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 174
GGTACGTATG 1O
13860
13865
13870
13875
13880
13885
13890
13895 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 175
RO 118016 Β1 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 561 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: alt acid nucleic (A) DESCRIERE:/ desc-DNA sintetic (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 175
ATGGCTCCAG TACCACCAGG TGAAGATTCC AAAGATGTGG CCGCCCCACA CAGACAGCCA 60
CTCACCTCTT CAGAACGAAT TGACAAACAA ATTCGGTACA TCCTCGACGG GATATCAGCC 120
CTGAGAAAGG AGACATGTAA CAAGAGTAAC ATGTGTGAAA GCAGCAAAGA GGCGCTAGCA 180
GAAAACAACC TGAACCTTCC AAAGATGGCT GAAAAAGATG GATGCTTCCA ATCCGGATTC 240
AATGAGGAGA CTTGCCTGGT GAAAATCATC ACTGGTCTTT TGGAGTTTGA GGTATACCTC 300
GAGTACCTCC AGAACAGATT TGAGAGTAGT GAGGAACAAG ccagagctgt gcagatgtcg 360
ACAAAAGTCC TGATCCAGTT CCTGCAGAAA AAGGCAAAGA ATCTAGATGC AATAACCACC 420
CCTGACCCAA CCACAAATGC ATCCCTGCTG ACGAAGCTGC AGGCACAGAA CCAGTGGCTG 480
caggacatga caactcatct cattctgcgc AGCTTTAAGG agttcctgca gtccagcctg 540
agggctcttc ggcaaatgta g 561
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 176 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 402 baze perechi (BJ TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEIONA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 176
ATGGCACCGG CTCGTTCCCC GTCCCCGTCT ACCCAGCCGT GGGAACACGT GAATGCCATC 60
CAGGAGGCCC GGCGTCTCCT GAACCTGAGT AGAGACACTG CTGCTGAGAT GAATGAAACA 120
GTAGAAGTGA TATCAGAAAT GTTTGACCTC CAGGAGCCGA CTTGCCTACA GACCCGCCTG 180
GAGCTGTACA AGCAGGGCCT GCGGGGCAGC CTCACCAAGC TCAAGGGCCC CTTGACCATG 240
ATGGCCAGCC ACTACAAGCA GCACTGCCCT CCAACCCCGG AAACTTCCTG TGCAACCCAG 300
ATTATCACCT TTGAAAGTTT CAAAGAGAAC CTGAAGGACT TCCTGCTTGT CATCCCCTTT 360
GACTGCTGGG AGCCAGTCCA GGAGTGATAA GGATCCGAAT TC
402
RO 118016 Β1 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 177 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 546 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic)
13940
13945
13950 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 177
ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA. GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA60
GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC120
TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG180
GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC240
13955
CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG300
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG360
CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG420
GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 48013960
AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTG ATAAGGATCC540
GAATTC546 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 178
13965 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 546 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) 13970 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 178
ATGGCTACAC CATTAGGACC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA 60
GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC 120 13975
TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG 180
GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 240
CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG 300
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG 13980 360
RO 118016 Β1
CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG 420 GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 480 AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTG ATAAGGATCC 540 GAATTC 546 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 179 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 546 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 179
ATGGCTACAC CATTGGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTCTTTA 60 GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC 120 TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG 180 GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 240 CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG 300 TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG 360 CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG 420 GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 480 AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTG ATAAGGATCC 540 GAATTC 546 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 180 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME; 465 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 180
ATGGCGTCTC CGGCGCCGCC TGCTTGTGAC CTCCGAGTCC TCAGTAAACT GCTTCGTGAC 60
TCCCATGTCC TTCACAGCAG ACTGAGCCAG TGCCCAGAGG TTCACCCTTT GCCTACACCT 120
RO 118016 Β1
GTCCTGCTGC CTGCTGTGGA CTTTAGCTTG GGAGAATGGA AAGGCACAGG ACATTCTGGG AGCAGTGACC CTTCTGCTGG GGACAACTGG GACCCACTTG CCTCTCATCC CTCCTGGGGC CTCCTCCTTG GGGCCCTGCA GAGCCTCCTT GGAACCCAGC ACAGCTCACA AGGATCCCAA TGCCATCTTC CTGAGCTTCC gtgcgtttcc tgatgcttgt aggagggtcc accctctgcg
AAACCCAGAT GGAGGAGACC 180 14025
AGGGAGTGAT GGCAGCACGG 240
AGCTTTCTGG ACAGGTCCGT 300
TTCCTCCACA GGGCAGGACC 360
14030
AACACCTGCT CCGAGGAAAG 420
TCAGG 465
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 181 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 143 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 181
14035
14040
CCTGTCAACC
CGGGCGGCGG CTCTGGTGGT GGTTCTGGTG GCGGCTCTGA GGGTGGCGGC
TCTGAGGGTG GCGGTTCTGA GGGTGGCGGC TCTGAGGGTG GCGGTTCCGG TGGCGGCTCC
GGTTCCGGTA ACATGTATTA TGA (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 182 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ ;
(A) LUNGIME: 180 baze perechi (B) TIP: acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic)
120
14045
143
14050 (xi)
DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 182
14055
ATCGTCTGAC
CTCCCGGGCC
TCCTGTCAAT
GCTGGCGGCG
GCTCTGGTGG
TGGTTCTGGT
GGCGGCTCTG
AGGGTGGCGG
CTCTGAGGGT
GGCGGTTCTG
AGGGTGGCGG
CTCTGAGGGT
120
GGCGGTTCCG
GTGGCGGCTC
CGGTTCCGGT
GATTTTGATT
ATGAAAACAT
GTCAAACGCT
180
14060 (2) INFORMAȚE PENTRU SECVENȚA ID NR. 183 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 858 baze perechi (B) TIP : acid nucleic 14065 (C) ÎMPLETIRE: dublă
RO 118016 Β1 (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 183
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360
TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCGT CTCCGGCGCC GCCTGCTTGT 420
GACCTCCGAG TCCTCAGTAA ACTGCTTCGT GACTCCCATG TCCTTCACAG CAGACTGAGC 480
CAGTGCCCAG AGGTTCACCC TTTGCCTACA CCTGTCCTGC TGCCTGCTGT GGACTTTAGC 540
TTGGGAGAAT GGAAAACCCA GATGGAGGAG ACCAAGGCAC AGGACATTCT GGGAGCAGTG 600
ACCCTTCTGC TGGAGGGAGT GATGGCAGCA CGGGGACAAC TGGGACCCAC TTGCCTCTCA 660
TCCCTCCTGG GGCAGCTTTC TGGACAGGTC CGTCTCCTCC TTGGGGCCCT GCAGAGCCTC 720
CTTGGAACCC AGCTTCCTCC ACAGGGCAGG ACCACAGCTC ACAAGGATCC CAATGCCATC 780
TTCCTGAGCT TCCAACACCT GCTCCGAGGA AAGGTGCGTT TCCTGATGCT TGTAGGAGGG 840
TCCACCCTCT GCGTCAGG 858
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 184 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 858 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 184 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 185
ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240
RO 118016 Β1
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCGT GACCTCCGAG TCCTCAGTAA ACTGCTTCGT GACTCCCATG CAGTGCCCAG AGGTTCACCC TTTGCCTACA CCTOTCCTGC TTGGGAGAAT GGAAAACCCA GATGGAGGAG ACCAAGGCAC ACCCTTCTGC TGGAGGGAGT GATGGCAGCA CGGGGACAAC TCCCTCCTGG GGCAGCTTTC TGGACAGGTC CGTCTCCTCC CTTGGAACCC AGCTTCCTCC ACAGGGCAGG ACCACAGCTC TTOCTGAGCT TCCAACACCT GCTCCGAGGA AAGGTGCGTT TCCACCCTCT GCGTCAGG
AATTCCGGGA AAAACTGACG 300 14110
ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC 360
CTCCGGCGCC GCCTGCTTGT 420
TCCTTCACAG CAGACTGAGC 480
TGCCTGCTGT GGACTTTAGC 540 14115
AGGACATTCT GGGAGCAGTG 600
TMnBi'W’ic rrrmt «rt w λ 660
•ntsaaofwrr <scAfiwîryw·*' 720
ACAAGGATCC CAATGCCATC 780 14120
TCCTGATGCT TGTAGGAGGG 840
858
(2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 185 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 852 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic)
14125
14130 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 185
ATGGCGTCTC CGGCGCCGCC TGCTTGTGAC CTCCGAGTCC TCAGTAAACT GCTTCGTGAC 60
TCCCATGTCC TTCACAGCAG al» JLSa TGCCCAGAGG TTCACCCTTT GCCTACACCT 120 14135
GTCCTGCTGC CTGCTGTGGA CTTTAGCTTG GGAGAATGGA AAACCCAGAT GGAGGAGACC 180
AAGGCACAGG ACATTCTGGG AGCAGTGACC CTTCTGCTGG AGGGAGTGAT GGCAGCACGG 240
GGACAACTGG GACCCACTTG CCTCTCATCC CTCCTGGGGC AGCTTTCTGG ACAGGTCCGT 300
CTCCTCCTTG GGGCCCTGCA GAGCCTCCTT GGAACCCAGC TTCCTCCACA GGGCAGGACC 360 14140
ACAGCTCACA AGGATCCCAA TGCCATCTTC CTGAGCTTCC AACACCTGCT CCGAGGAAAG 420
GTGCGTTTCC TGATGCTTGT AGGAGGGTCC ACCCTCTGCG TCAGGATCGA GGGAAGGATT 480
TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA ACTGCTCTAT AATGATCGAT 540
GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT AACCCTTTGC TGGACCCGAA CAACCTCAAT 600 14145
TCTGAAGACA TGGATATCCT GATGGAACGA AACCTTCGAA CTCCAAACCT GCTCGCATTC 660
GTAAGGGCTG TCAAGCACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC 720
RO 118016 Β1
14150
CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT CATCAAGGCA
780
GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC TGGTTACCCT TGAGCAAGCG
CAGGAACAAC AG
840
852 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 186 14155 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 870 baze perechi (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: dublă
,.. ,n (D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: DNA (genomic) (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 186
ATGGCGTCTC CGGCGCCGCC TGCTTGTGAC
14165 TCCCATGTCC TTCACAGCAG ACTGAGCCAG
GTCCTGCTGC CTGCTGTGGA CTTTAGCTTG
AAGGCACAGG ACATTCTGGG AGCAGTGACC
GGACAACTGG GACCCACTTG CCTCTCATCC
14170 CTCCTCCTTG GGGCCCTGCA GAGCCTCCTT
ACAGCTCACA AGGATCCCAA TGCCATCTTC
GTGCGTTTCC TGATGCTTGT AGGAGGGTCC
14175 GTAGAGGGCG GTGGAGGCTC CCCGGGTGGT
TGCTCTATAA TGATCGATGA AATTATACAT
GACCCGAACA ACCTCAATTC TGAAGACATG
CCAAACCTGC TCGCATTCGT AAGGGCTGTC
14180 GCAATTCTTC GTAATCTCCA ACCATGTCTG
CCAATCATCA TCAAGGCAGG TGACTGGCAA
GTTACCCTTG AGCAAGCGCA GGAACAAGAG
CTCCGAGTCC TCAGTAAACT GCTTCGTGAC60
TGCCCAGAGG TTCACCCTTT GCCTACACCT120
GGAGAATGGA AAACCCAGAT GGAGGAGACC180
CTTCTGCTGG AGGGAGTGAT GGCAGCACGG240
CTCCTGGGGC AGCTTTCTGG ACAGGTCCGT300
GGAACCCAGC TTCCTCOACA GGGCAGGACC360
CTGAGCTTCC AACACCTGCT CCGAGGAAAG420
ACCCTCTGCG TCAGGGAATT CCATGCATAC480 ggttctggcg gcggctccaa CATGGCTAAC540
CACTTAAAGA GACCACCTAA CCCTTTGCTG600
GATATCCTGA TGGAACGAAA CCTTCGAACT660
AAGCACTTAG AAAATGCATC AGGTATTGAG720
CCCTCTGCCA CGGCCGCACC CTCTCGACAT780
GAATTCCGGG AAAAACTGAC GTTCTATCTG840
870 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 187
14185 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚA :
(A) LUNGIME: 18 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară
14190 (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă
RO 118016 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 187 Met Ser Arg Pro Val Leu Leu Leu Leu Gin Leu Leu Val Arg Pro Ala Met
10 15 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 188 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 18 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 188
14195
14200
14205
Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 15 10 15
Ser Asn (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 189 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 18 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 189
14210
14215
14220
Tyr Val Ile Glu Gly Lys Ile Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 1 5 10 ÎS
Ser Asn (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 190 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 18 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) OPUL MOLECULEI: peptidă
14225
14230
14235
RO 118016 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚE: SECV. ID NR. 190
Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 15 10 15
Ser Asn (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 191 (i] CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 33 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 191
Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro lle 15 IO 15
Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro 20 25 30
Asn (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 192 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 33 aminoacizi (Β) ΊΠΡ : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE : lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 192
Tyr Val lle Glu Gly Lys lle Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Prolle
5 1015
Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys SerPro
2530
Asn (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 193
RO 118016 Β1 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ : 14280 (A) LUNGIME: 33 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 193
Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro ser Gly Pro lle 15 1015
Ser Thr lle Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro 20 2530
Asn (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 194
14290
14295 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 49 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV. ID NR. 194
Tyr Val lle Glu
Ser Gly Gly Gly
Gly Gly Gly Ser
Asn
Gly Arg lle Ser
Ser Glu Gly Gly
Glu Gly Gly Gly
Pro Gly Gly Gly
Gly Ser Glu Gly 25
Ser Gly Gly Gly
Ser Gly Gly Gly 15
Gly Gly Se'r Glu 30
Ser Gly Ser Gly
14305
14310 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 195
(i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ : 14315
(A) (B) LUNGIME: 60 aminoacizi TIP : aminoacid
(C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară
(ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă 14320
RO 118016 Β1 (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 195
Tyr Val lle Glu Gly Arg lle Ser Pro Gin Pro Pro Val Asn Ala Gly 15 1015
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser 20 2530
Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Gly 35 4045
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Glu Asn
5560 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 196 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ :
(A) LUNGIME: 22 aminoacizi (B) TIP : aminoacid (C) ÎMPLETIRE:
(D) TOPOLOGIE: lineară (ii] TIPUL MOLECULEI: peptidă (xi] DESCRIEREA SECVENȚEI : SECV. ID NR. 196
Glu Phe His Ala Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly 1 5 10 15
Ser Gly Gly Gly Ser Asn

Claims (18)

1. Proteină de fuziune, având structura corespunzătoare formulei (I):
X-(L)fY (I) caracterizată prin aceea că X este R! sau Rz și Y este R, sau R2, L este un linker capabil să se lege la radicalii X și Y, J este 0 sau 1, iar R, este o polipeptidă mutantă de interleukină3 umană, având un profil de activitate îmbunătățită, cu formula
Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn
45 1015
Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 2530
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
50 5560
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
65 7075
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
80 8590
RO 118016 Β1
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
95 100105
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
110 115120
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
110 115120
Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala lle Phe
125130 (Secvența nr.: 1) în care
Xaa la poziția 17 este Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin sau Arg;
Xaa la poziția 18 este Asn, His, Leu, lle, Phe, Arg sau Gin;
Xaa la poziția 19 este Met, Phe, lle, Arg, Gly, Ala sau Cys;
Xaa la poziția 20 este lle, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro sau Ala;
Xaa la poziția 21 este Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn, Thr, Ser sau Val;
Xaa la poziția 22 este Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val sau Gly;
Xaa la poziția 23 este lle, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser sau Arg;
Xaa la poziția 24 este lle, Gly, Val, Arg, Ser, Phe sau Leu;
Xaa la poziția 25 este Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro sau Ala;
Xaa la poziția 26 este His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala sau Trp;
Xaa la poziția 27 este Leu, Gly, Arg, Thr, Ser sau Ala;
Xaa la poziția 28 este Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val sau Trp;
Xaa la poziția 29 este Gin, Asn, Leu, Pro, Arg sau Val;
Xaa la poziția 30 este Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu sau Lys;
Xaa la poziția 31 este Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu sau Gin;
Xaa la poziția 32 este Val, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala sau Glu;
Xaa la poziția 33 este Pro, Leu, Gin, Ala, Thr sau Glu;
Xaa la poziția 34 este Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, lle sau Met;
Xaa la poziția 35 este Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin sau Val;
Xaa la poziția 36 este Asp, Leu sau Val;
Xaa la poziția 37 este Phe, Ser, Pro, Trp sau lle;
Xaa la poziția 38 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 40 este Leu, Trp sau Arg;
Xaa la poziția 41 este Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met sau Pro;
Xaa la poziția 42 este Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, lle, Met sau Ala;
Xaa la poziția 43 este Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly sau Ser; Xaa la poziția 44 este Asp, Ser, Leu, arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 45 este Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys,Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, lle, Glu sau His
Xaa la poziția 46 este Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, lle, Val sau Gly;
Xaa la poziția 47 este lle, Gly, Val, Ser, Arg, Pro sau His;
Xaa la poziția 48 este Leu, Ser, Cys, Arg, lle, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val sau Asn; Xaa la poziția 49 este Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His sau Asp;
Xaa la poziția 50 este Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, lle, Val, His, Phe, Met sau Gin;
Xaa la poziția 51 este Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr sau His;
Xaa la poziția 52 este Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser sau Thr;
14370
14375
14380
14385
14390
14395
14400
14405
14410
14415
RO1180Î6B1
Xaa la poziția 53 este Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser, sau Met;
Xaa la poziția 54 este Arg, Asp, lle, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala sau Leu;
14420 Xaa la poziția 55 este Arg, Thr, Val, Ser, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 56 este Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val sau Lys;
Xaa la poziția 57 este Asn sau Gly;
Xaa la poziția 58 este Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val sau Cys;
14425 Xaa la poziția 59 este Glu, Tyr, His, Leu, Pro sau Arg;
Xaa la poziția 60 este Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn sau Thr;
Xaa la poziția 61 este Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg su Ser;
Xaa la poziția 62 este Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp sau lle;
Xaa la poziția 63 este Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro sau Val;
14430 Xaa la poziția 64 este Ala, Asn, Pro, Ser sau Lys;
Xaa la poziția 65 este Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe sau Ser;
Xaa la poziția 66 este Lys, lle, Arg, Val, Asn, Glu sau Ser;
Xaa la poziția 67 este Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, lle, Pro sau His
Xaa la poziția 68 este Leu, Val, Trp, Ser, lle, Phe, Thr sau His;
14435 Xaa la poziția 69 este Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly, sau Leu;
Xaa la poziția 70 este Asn, Leu, Val, Trp, Pro sau Ala;
Xaa la poziția 71 este Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin,Trp sau Asn;
Xaa la poziția 72 este Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg sau Asp;
Xaa la poziția 73 este Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr sau Arg;
14440 Xaa la poziția 74 este lle, Met, Thr, Pro, Arg, Gly sau Ala;
Xaa la poziția 75 este Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin sau Leu;
Xaa la poziția 76 este Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly, sau Asp;
Xaa la poziția 77 este lle, Ser, Arg, Thr sau Leu;
Xaa la poziția 78 este Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly sau Arg;
14445 Xaa la poziția 79 este Lys, Thr, Asn, Met, Arg, lle, Gly sau Asp;
Xaa la poziția 80 este Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 81 este Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val sau Lys;
Xaa la poziția 82 este Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, lle, Met sau Val;
14450 Xaa la poziția 83 este Pro, Ala, Thr, Trp, Arg sau Met;
Xaa la poziția 84 este Cys, Glu, Gly, Arg, Met sau Val;
Xaa la poziția 85 este Leu, Asn, Val sau Gin;
Xaa la poziția 86 este Pro, Cys, Arg, Ala sau Lys;
Xaa la poziția 87 este Leu, Ser, Trp sau Gly;
14455 Xaa la poziția 88 este Ala, Lys, Arg, Val sau Trp;
Xaa la poziția 89 este Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn, sau Ser;
Xaa la poziția 90 este Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, lle sau Met;
Xaa la poziția 91 este Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp sau His;
Xaa la poziția 92 este Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, lle sau Leu;
14460 Xaa la poziția 93 este Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu sau Arg;
Xaa la poziția 94 este Arg, lle, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 95 este His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, lle sau Tyr;
Xaa la poziția 96 este Pro, Lys, Tyr, Gly, lle sau Thr;
14465 Xaa la poziția 97 este lle, Val, Lys, Ala sau Asn;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 98 este His, lle, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr sau Pro;
Xaa la poziția 99 este lle, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe sau His;
Xaa la poziția 100 este Lys, Tyr, Leu, His, Arg, lle, Ser, Gin, sau Pro;
Xaa la poziția 101 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, lle, Leu sau Gin;
Xaa la poziția 102 este Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr sau Pro;
Xaa la poziția 103 este Asp sau Ser;
Xaa la poziția 104 este Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Phe sau Gly;
Xaa la poziția 105 este Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, lle, Asp sau His; Xaa la poziția 106 este Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, lle, Gly sau Pro;
Xaa la poziția 108 este Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, lle, Gin, His, Ser, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 109 este Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser sau Gly;
Xaa la poziția 110 este Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His, Glu, Ser, Ala sau Trp;
Xaa la poziția 111 este Leu, lle, Arg, Asp sau Met;
Xaa la poziția 112 este Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser sau Phe;
Xaa la poziția 113 este Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, lle, Val sau Asn;
Xaa la poziția 114 este Tyr, Cys, Gis, Ser, Trp, Arg sau Leu;
Xaa la poziția 115 este Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp sau Met;
Xaa la poziția 116 este Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gin, sau lle;
Xaa la poziția 117 este Thr, Ser, Asn, lle, Trp, Lys sau Pro;
Xaa la poziția 118 este Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp sau Tyr;
Xaa la poziția 119 este Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr sau Arg;
Xaa la poziția 120 este Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val sau Gin;
Xaa la poziția 121 este Ala, Ser, lle, Asn, Pro, Lys, Asp sau Gly;
Xaa la poziția 122 este Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, lle, Tyr sau Cys;
Xaa la poziția 123 este Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr sau Leu;
și care, suplimentar, au Met-, care precede aminoacidul din poziția 1;
în care aminoacizii de la pozițiile 1 la 14 de la capătul N-terminal pot fi îndepărtați și/sau aminoacizii de la pozițiile 1 la 15 de la capătul C-terminal, pot fi îndepărtați și aminoacizii de la pozițiile 4 la 44 desemnați prin Xaa sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei3 umane native (1-133),
R2 este un factor stimulator de colonie, ales dintre GM-CSF, CSF-1, CSF-G(CSFgranulocitar), C-mpI ligand, M-CSF, eritropoietină (EPO), IL-1, IL-4, IL-2JL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, hormonul creșterii umane, factorul de creștere al celulei B, factorul diferențierii celulei B, factorul diferențierii eozinofilului și factorul celulei stem(SCF) în care radicalii X și Y sunt uniți direct sau printr-un linker (L), cu condiția că, dacă X este R2, Y nu poate fi R2.
2. Proteină de fuziune, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că R1 este Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn
5 1015
Cys Xaa Xaa Xaa lle Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Xaa Xaa
20 2530
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Xaa Xaa
35 4045
Xaa lle Leu Met Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Xaa Asn Leu Glu Xaa
50 5560
14470
14475
14480
14485
14490
14495
14500
14505
14510
RO 118016 Β1
Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Ile Glu
65 7075
Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr Ala
80 8590
Xaa Pro Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Xaa Xaa
95 100105
Xaa Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Glu Xaa
110 115120
Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Phe
125130 (Secvența nr.: 2) în care
Xaa la poziția 17 este Ser, Gly, Asp, Met sau Gin;
Xaa la poziția 18 este Asn, His sau Ile;
Xaa la poziția 19 este Met sau Ile;
Xaa la poziția 21 este Asp sau Glu;
Xaa la poziția 23 este Ile, Ala, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 24 este Ile, Val sau Leu;
Xaa la poziția 25 este Thr, His, Gin sau Ala;
Xaa la poziția 26 este His sau Ala;
Xaa la poziția 29 este Gin, Asn sau Val;
Xaa la poziția 30 este Pro, Gly sau Gin;
Xaa la poziția 31 este Pro, Asp, Gly sau Gin;
Xaa la poziția 32 este Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala sau Glu;
Xaa la poziția 33 este Pro sau Glu;
Xaa la poziția 34 este Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr sau Met;
Xaa la poziția 35 este Leu, Ala, Asn, Pro, Gin sau Val;
Xaa la poziția 37 este Phe, Ser, Pro sau Trp;
Xaa la poziția 38 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 42 este Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr sau Arg;
Xaa la poziția 44 este Asp sau Glu;
Xaa la poziția 45 este Gin, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser sau Lys;
Xaa la poziția 46 este Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gin, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val sau Cys;
Xaa la poziția 50 este Glu, Ala, Asn, Ser sau Asp;
Xaa la poziția 51 este Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr sau His;
Xaa la poziția 54 este Arg sau Ala;
Xaa la poziția 55 este Arg, Thr, Val, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 56 este Pro, Gly, Ser, Gin, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val sau Lys;
Xaa la poziția 60 este Ala sau Ser;
Xaa la poziția 62 este Asn, Pro, Thr sau Ile;
Xaa la poziția 63 este Arg sau Lys;
Xaa la poziția 64 este Ala sau Asn;
Xaa la poziția 65 este Val sau Thr;
Xaa la poziția 66 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 67 este Ser, Phe sau His;
Xaa la poziția 68 este Leu, Ile, Phe sau His;
Xaa la poziția 69 este Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg sau Gly;
Xaa la poziția 71 este Ala, Pro sau Arg;
Xaa la poziția 72 este Ser, Glu, Arg sau Asp;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 73 este Ala sau Leu;
Xaa la poziția 76 este Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro sau Gly;
Xaa la poziția 77 este Ile sau Leu;
Xaa la poziția 79 este Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly, sau Asp;
Xaa la poziția 80 este Asn, Gly, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 82 este Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, Ile, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr sau Val;
Xaa la poziția 83 este Pro sau Thr;
Xaa la poziția 85 este Leu sau Val;
Xaa la poziția 87 este Leu sau Ser;
Xaa la poziția 88 este Ala sau Trp;
Xaa la poziția 91 este Ala sau Pro;
Xaa la poziția 93 este Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu sau Arg;
Xaa la poziția 95 este His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser sau Tyr;
Xaa la poziția 96 este Pro sau Tyr;
Xaa la poziția 97 este Ile sau Val;
Xaa la poziția 98 este His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Leu, Arg, Gin, Leu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val sau Pro;
Xaa la poziția 99 este Ile, Leu sau Val;
Xaa la poziția 100 este Lys, Arg, Ile, Gin, Pro sau Ser;
Xaa la poziția 101 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Pro, Asn,Ile, Leu sau Tyr;
Xaa la poziția 104 este Trp sau Leu;
Xaa la poziția 105 este Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp sau His; Xaa la poziția 106 este Glu sau Gly;
Xaa la poziția 108 este Arg, Ala sau Ser;
Xaa la poziția 109 este Arg, Thr, Glu, Leu sau Ser;
Xaa la poziția 112 este Thr, Val sau Gin;
Xaa la poziția 114 este Tyr sau Trp;
Xaa la poziția 115 este Leu sau Ala;
Xaa la poziția 116 este Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr sau Ile;
Xaa la poziția 117 este Thr sau Ser;
Xaa la poziția 120 este Asn, Pro, Leu, His, Val sau Gin;
Xaa la poziția 121 este Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp sau Gly;
Xaa la poziția 122 este Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr sau Cys;
Xaa la poziția 123 este Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr sau Leu;
și care, suplimentar, au Met-, care precede aminoacidul din poziția 1;
în care aminoacizii de la pozițiile 1 la 14 de la capătul N-terminal pot fi îndepărtați și/sau aminoacizii de la pozițiile 1 la 15, de la capătul C-terminal, pot fi îndepărtați și aminoacizii de la pozițiile 4 la 35, desemnați prin Xaa, sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei-3 umane native (1-133).
3. Proteină de fuziune, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R2 este Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn
5 1015
Cys Xaa Xaa Met Ile Asp Glu Xaa Ile Xaa Xaa Leu Lys Xaa Xaa
20 2530
Pro Xaa Pro Xaa Xaa Asp Phe Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa
35 4045
Xaa Ile Leu Met Xaa Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Glu Ala
50 5560
14565
14570
14575
14580
14585
14590
14595
14600
14605
14610
RO 118016 Β1
Phe Xaa Arg Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Asn Ala Ser Ala Ile Glu
65 7075
Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Pro Cys Leu Pro Xaa Xaa Thr Ala
80 8590
Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Trp Xaa
95 100105
Glu Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Tyr Leu Xaa Xaa Leu Glu Xaa
110 115120
Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Phe
125130 (Secvența nr.: 3) în care
Xaa la poziția 17 este Ser, Gly, Asp, Met sau Gin;
Xaa la poziția 18 este Asn, His sau Ile;
Xaa la poziția 23 este Ile, Ala, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 25 este Thr, His sau Gin;
Xaa la poziția 26 este His sau Ala;
Xaa la poziția 29 este Gin sau Val;
Xaa la poziția 30 este Pro sau Gly;
Xaa la poziția 32 este Leu, Arg, Asn sau Ala;
Xaa la poziția 34 este Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr sau Met;
Xaa la poziția 35 este Leu, Ala, Asn sau Pro;
Xaa la poziția 38 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 42 este Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met,
Tyr sau Arg;
Xaa la poziția 45 este Gin, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, sau Lys;
Xaa la poziția 46 este Asp, Phe, Ser, Gin, Glu, His, Val sau Thr;
Xaa la poziția 50 este Glu, Asn, Ser sau Asp;
Xaa la poziția 51 este Asn, Arg, Pro, Thr sau His;
Xaa la poziția 55 este Arg, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 56 este Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu sau Gin;
Xaa la poziția 62 este Asn, Pro sau Thr;
Xaa la poziția 64 este Ala sau Asn;
Xaa la poziția 65 este Val sau Thr;
Xaa la poziția 67 este Ser sau Phe;
Xaa la poziția 68 este Leu sau Phe;
Xaa la poziția 69 este Gin, Ala, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 76 este Ser, Val, Asn, Pro sau Gly;
Xaa la poziția 77 este Ile sau Leu;
Xaa la poziția 79 este Lys, Asn, Met, Arg, Ile sau Gly;
Xaa la poziția 80 este Asn, Gly, Glu, sau Arg;
Xaa la poziția 82 este Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr sau Val;
Xaa la poziția 87 este Leu sau Ser;
Xaa la poziția 88 este Ala sau Trp;
Xaa la poziția 91 este Ala sau Pro;
Xaa la poziția 93 este Thr, Asp sau Ala;
Xaa la poziția 95 este His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser sau Tyr;
Xaa la poziția 98 este His, Ile, Asn, Ala, Thr, Leu, Gin, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val sau Pro; Xaa la poziția 99 este Ile sau Leu;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 100 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 101 este Asp, Pro, Met, Lys, Thr, His, Pro, Asn, lle, Leu sau Tyr;
Xaa la poziția 105 este Asn, Pro, Ser, lle sau Asp;
Xaa la poziția 108 este Arg, Ala sau Ser;
Xaa la poziția 109 este Arg, Thr, Glu, Leu sau Ser;
Xaa la poziția 112 este Thr sau Gin;
Xaa la poziția 116 este Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe, Tyr sau lle;
Xaa la poziția 117 este Thr sau Ser;
Xaa la poziția 120 este Asn, Pro, Leu, His, Val sau Gin;
Xaa la poziția 121 este Ala, Ser, lle, Pro sau Asp;
Xaa la poziția 122 este Gin, Met, Trp, Phe, Pro, His, lle sau Tyr;
Xaa la poziția 123 este Ala, Met, Glu, Ser sau Leu;
4. Proteină de fuziune, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, în R, aminoacizii care diferă de reziduul corespunzător al IL-3 umane native sunt selectați din grupul constând din:
Xaa la poziția 42 este Gly, Asp, Ser, lle, Leu, Met, Tyr sau Arg;
Xaa la poziția 45 este Gin, Val, Met sau Asn;
Xaa la poziția 46 este Asp, Ser, Gin, His sau Val;
Xaa la poziția 50 este Glu sau Asp;
Xaa la poziția 51 este Asn, Pro sau Thr;
Xaa la poziția 62 este Asn sau Pro;
Xaa la poziția 76 este Ser sau Pro;
Xaa la poziția 82 este Leu, Trp, Asp, Asn, Glu, His, Phe, Ser, Tyr sau Val;
Xaa la poziția 95 este His, Arg, Thr, Asn sau Ser;
Xaa la poziția 98 este His, lle, Leu, Ala, Gin, Lys, Met, Ser,Tyr sau Val;
Xaa la poziția 100 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 101 este Asp, Pro, His, Asn, lle sau Leu;
Xaa la poziția 105 este Asn sau Pro;
Xaa la poziția 108 este Arg, Ala sau Ser;
Xaa la poziția 116 este Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe sau Tyr;
Xaa la poziția 121 este Ala sau lle;
Xaa la poziția 122 este Gin, lle și
Xaa la poziția 123 este Ala, Met sau Glu;
5. Proteină de fuziune, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, R, este Asn Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
5 1015
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 2530
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35 4045
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
50 5560
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
65 7075
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
80 8590
Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
95 100105
Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin
110
14665
14670
14675
14680
14685
14690
14695
14700
14705
14710
RO 118016 Β1 (Secvența nr.: 4) în care
Xaa la poziția 3 este Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin sau Arg;
Xaa la poziția 4 este Asn, His, Leu, lle, Phe, Arg sau Gin;
14715 Xaa la poziția 5 este Met, Phe, lle, Arg, Gly, Ala sau Cys;
Xaa la poziția 6 este lle, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro sau Ala;
Xaa la poziția 7 este Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin,
Asn, Thr, Ser sau Val;
Xaa la poziția 8 este Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn,
14720 Gin, Leu, Val sau Gly;
Xaa la poziția 9 este lle, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe,
Leu, Ser sau Arg;
Xaa la poziția 10 este lle, Gly, Val, Arg, Ser, Phe sau Leu;
Xaa la poziția 11 este Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro sau Ala;
14725 Xaa la poziția 12 este Thr, Phe, Gly, Arg, Ala sau Trp;
Xaa la poziția 13 este Leu, Gly, Arg, Thr, Ser sau Ala;
Xaa la poziția 14 este Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val sau Trp;
Xaa la poziția 15 este Gin, Asn, Leu, Pro, Arg sau Val;
Xaa la poziția 16 este Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu sau Lys;
14730 Xaa la poziția 17 este Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu sau Gin;
Xaa la poziția 18 este Leu, Val, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala sau Glu;
Xaa la poziția 19 este Pro, Leu, Gin, Ala, Thr sau Glu;
Xaa la poziția 20 este Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr,
Arg, Ala, Phe, lle sau Met;
14735 Xaa la poziția 21 este Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin sau Val;
Xaa la poziția 22 este Asp, Leu sau Val;
Xaa la poziția 23 este Phe, Ser, Pro, Trp sau lle;
Xaa la poziția 24 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 26 este Leu, Trp sau Arg;
14740 Xaa la poziția 27 este Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met sau Pro;
Xaa la poziția 28 este Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu Val, Glu, Phe, Tyr, lle sau Met;
Xaa la poziția 29 este Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Gly sau Ser; Xaa la poziția 30 este Asp, Ser, Leu, arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala sau Pro;
14745 Xaa la poziția 31 este Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, lle, Glu, His sau Trp.
Xaa la poziția 32 este Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, lle, Val sau Gly;
Xaa la poziția 33 este lle, Gly, Val, Ser, Arg, Pro sau His;
14750 Xaa la poziția 34 este Leu, Ser, Cys, Arg, lle, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val sau Asn; Xaa la poziția 35 este Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His sau Asp;
Xaa la poziția 36 este Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, lle, Val, His, Phe, Met sau Gin;
Xaa la poziția 37 este Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr sau His;
14755 Xaa la poziția 38 este Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser sau Thr;
Xaa la poziția 39 este Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser, sau Met;
Xaa la poziția 40 este Arg, Asp, lle, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala sau Leu;
Xaa la poziția 41 este Arg, Thr, Val, Ser, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 42 este Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val
14760 sau Lys;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 43 este Asn sau Gly;
Xaa la poziția 44 este Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val sau Cys;
Xaa la poziția 45 este Glu, Tyr, His, Leu, Pro sau Arg;
Xaa la poziția 46 este Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn sau Thr;
Xaa la poziția 47 este Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg sau Ser;
Xaa la poziția 48 este Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp sau lle;
Xaa la poziția 49 este Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro sau Val;
Xaa la poziția 50 este Ala, Asn, Pro, Ser sau Lys;
Xaa la poziția 51 este Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe sau Ser;
Xaa la poziția 52 este Lys, lle, Arg, Val, Asn, Glu sau Ser;
Xaa la poziția 53 este Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, lle, Pro, sau His;
Xaa la poziția 54 este Leu, Val, Trp, Ser, lle, Phe, Thr sau His;
Xaa la poziția 55 este Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trpn Gly, sau Leu;
Xaa la poziția 56 este Asn, Leu, Val, Trp, Pro sau Ala;
Xaa la poziția 57 este Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp sau Asn;
Xaa la poziția 58 este Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg sau Asp;
Xaa la poziția 59 este Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr sau Arg;
Xaa la poziția 60 este lle, Met, Thr, Pro, Arg, Gly sau Ala;
Xaa la poziția 61 este Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin sau Leu;
Xaa la poziția 62 este Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly, sau Asp;
Xaa la poziția 63 este lle, Ser, Arg, Thr sau Leu;
Xaa la poziția 64 este Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly sau Arg;
Xaa la poziția 65 este Lys, Thr, Asn, Met, Arg, lle, Gly sau Asp;
Xaa la poziția 66 este Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 67 este Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val sau Lys;
Xaa la poziția 68 este Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, lle, Met sau Val;
Xaa la poziția 69 este Pro, Ala, Thr, Trp, Arg sau Met;
Xaa la poziția 70 este Cys, Glu, Gly, Arg, Met sau Val;
Xaa la poziția 71 este Leu, Asn, Val sau Gin;
Xaa la poziția 72 este pro, Cys, Arg, Ala sau Lys;
Xaa la poziția 73 este Leu, Ser, Trp sau Gly;
Xaa la poziția 74 este Ala, Lys, Arg, Val sau Trp;
Xaa la poziția 75 este Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn sau Ser;
Xaa la poziția 76 este Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, lle sau Met;
Xaa la poziția 77 este Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp sau His;
Xaa la poziția 78 este Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, lle sau Leu;
Xaa la poziția 79 este Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu sau Arg;
Xaa la poziția 80 este Arg, lle, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 81 este His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, lle sau Tyr;
Xaa la poziția 82 este Pro, Lys, Tyr, Gly, lle sau Thr;
Xaa la poziția 83 este lle, Val, Lys, Ala sau Asn;
Xaa la poziția 84 este His, lle, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr sau Pro;
Xaa la poziția 85 este lle, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe sau His;
Xaa la poziția 86 este Lys, Tyr, Leu, His, Arg, lle, Ser, Gin, sau Pro;
Xaa la poziția 87 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, lle, Leu sau Gin;
14765
14770
14775
14780
14785
14790
14795
14800
14805
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 88 este Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr sau Pro;
Xaa la poziția 89 este Asp sau Ser;
Xaa la poziția 90 este Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu Gin, Lys, Ala, Phe sau Gly;
Xaa la poziția 91 este Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, lle, Asp sau His;
Xaa la poziția 92 este Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, lle, Gly sau Pro;
Xaa la poziția 94 este Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, lle, Gin, His, Ser, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 95 este Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser sau Gly;
Xaa la poziția 96 este Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His, Glu, Ser, Ala sau Trp;
Xaa la poziția 97 este Leu, lle, Arg, Asp sau Met;
Xaa la poziția 98 este Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser sau Phe;
Xaa la poziția 99 este Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, lle, Val sau Asn;
Xaa la poziția 100 este Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg sau Leu;
Xaa la poziția 101 este Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr,Trp sau Met;
Xaa la poziția 102 este Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gin sau lle;
Xaa la poziția 103 este Thr, Ser, Asn, lle, Trp, Lys sau Pro;
Xaa la poziția 104 este Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp sau Tyr;
Xaa la poziția 105 este Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr sau Arg;
Xaa la poziția 106 este Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val sau Gin;
Xaa la poziția 107 este Ala, Ser, lle, Asn, Pro, Lys, Asp sau Gly;
Xaa la poziția 108 este Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, lle, Tyr sau Cys;
Xaa la poziția 109 este Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr sau Leu;
și care, suplimentar, au Met- sau Met-Ala- care precede aminoacidul din poziția 1;
în care aminoacizii de la pozițiile 1 la 14 de la capătul N-terminal și/sau aminoacizii de la pozițiile 1 la 15 de la capătul C-terminal pot fi îndepărtați și aminoacizii de la pozițiile 4 la 44 desemnați prin Xaa sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei-3 umane native (1-133),
R2 este II-3, o variantă II-3 sau un factor stimulator de colonie ales dintre GM-CSF, CSF-1, CSF-G(CSF-granulocitar), C-mpl ligand, M-CSF, eritropoeietină (EPO), IL-1, IL-4, IL-2.IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, hormonul de creștere umană, factorul creșterii celulei B, factorul diferențierii celulei B, factorul diferențierii eozinofilului și factorul celulei stem(SCF);
și L este un linker capabil de legare a radicalului X la Y.
6. Proteină de fuziune, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că, R, este Asn Cys Xaa Xaa Xaa lle Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Xaa
5 1015
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Xaa
20 2530
Xaa Xaa lle Leu Met Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Xaa Asn Leu Glu
35 4045
Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa lle
50 5560
Glu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr
65 7075
Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Xaa
80 8590
Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Glu
95 100105
Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin
110
RO 118016 Β1
Secvența nr.: 5 în care
Xaa la poziția 3 este Ser, Lys, Gly, Asp, Met sau Gin;
Xaa la poziția 4 este Asn, His sau Ile;
Xaa la poziția 5 este Met sau Ile;
Xaa la poziția 7 este Asp sau Glu;
Xaa la poziția 9 este Ile, Ala, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 10 este Ile, Val sau Leu;
Xaa la poziția 11 este Thr, His, Gin sau Ala;
Xaa la poziția 12 este His sau Ala;
Xaa la poziția 15 este Gin, Asn sau Val;
Xaa la poziția 16 este Pro, Gly sau Gin;
Xaa la poziția 17 este Pro, Asp, Gly sau Gin;
Xaa la poziția 18 este Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala sau Glu;
Xaa la poziția 19 este Pro sau Glu;
Xaa la poziția 20 este Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr sau Met;
Xaa la poziția 21 este Leu, Ala, Asn, Pro, Gin sau Val;
Xaa la poziția 23 este Phe, Ser, Pro sau Trp;
Xaa la poziția 24 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 28 este Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr, Ile sau Met;
Xaa la poziția 30 este Asp sau Glu;
Xaa la poziția 31 este Gin, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asp, Glu, Ser sau Lys;
Xaa la poziția 32 este Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gin, Glu,His, Ile, Lys, Tyr, Val sau Cys;
Xaa la poziția 36 este Glu, Ala, Asn, Ser sau Asp;
Xaa la poziția 40 este Arg sau Ala;
Xaa la poziția 41 este Arg, Thr, Val, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 42 este Pro, Gly, Ser, Gin, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val sau Lys;
Xaa la poziția 46 este Ala sau Ser;
Xaa la poziția 48 este Asn, Pro, Thr sau Ile;
Xaa la poziția 49 este Arg sau Lys;
Xaa la poziția 50 este Ala sau Asn;
Xaa la poziția 51 este Val sau Thr;
Xaa la poziția 52 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 53 este Ser, Phe sau His;
Xaa la poziția 54 este Leu, Ile, Phe sau His;
Xaa la poziția 55 este Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg sau Gly;
Xaa la poziția 57 este Ala, Pro sau Arg;
Xaa la poziția 58 este Ser, Glu, Arg sau Asp;
Xaa la poziția 59 este Ala sau Leu;
Xaa la poziția 62 este Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro sau Gly;
Xaa la poziția 63 este Ile sau Leu;
Xaa la poziția 65 este Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, sau Asp;
Xaa la poziția 66 este Asn, Gly, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 68 este Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Ala, Asn, Glu, His, Ile, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr sau Val;
Xaa la poziția 69 este Pro sau Thr;
Xaa la poziția 71 este Leu sau Val;
Xaa la poziția 73 este Leu sau Ser;
Xaa la poziția 74 este Ala sau Trp;
14860
14865
14870
14875
14880
14885
14890
14895
14900
14905
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 77 este Ala sau Pro;
Xaa la poziția 79 este Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu sau Arg;
Xaa la poziția 81 este His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Phe, Ser sau Thr;
Xaa la poziția 82 este Pro sau Tyr;
Xaa la poziția 83 este Ile sau Val;
Xaa la poziția 84 este His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Arg, Gin, Lys, Met, Ser, Tyr, Val sau Pro; Xaa la poziția 85 este Ile, Leu sau Val;
Xaa la poziția 86 este Lys, Arg, Ile, Gin, Pro sau Ser;
Xaa la poziția 87 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu sau Tyr;
Xaa la poziția 90 este Trp sau Leu;
Xaa la poziția 91 este Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp sau His;
Xaa la poziția 92 este Glu sau Gly;
Xaa la poziția 94 este Arg, Ala sau Ser;
Xaa la poziția 96 este Arg, Thr, Glu, Leu sau Ser;
Xaa la poziția 98 este Thr, Val sau Gin;
Xaa la poziția 100 este Tyr sau Trp;
Xaa la poziția 101 este Leu sau Ala;
Xaa la poziția 102 este Lys, Thr, Val, trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr sau Ile;
Xaa la poziția 103 este Thr sau Ser;
Xaa la poziția 106 este Asn, Pro, Leu, His, Val sau Gin;
Xaa la poziția 107 este Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp sau Gly;
Xaa la poziția 108 este Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro sau His, Ile, Tyr, Cys;
Xaa la poziția 109 este Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr sau Leu;
și care, suplimentar, au Met- sau Met-Ala-, care precede aminoacidul din poziția 1;
în care aminoacizii de la pozițiile 1 la 14, de la capătul N-terminal pot fi îndepărtați și/sau aminoacizii din pozițiile 1 la 15, de la capătul C-terminal, pot fi îndepărtați și aminoacizii de la pozițiile 4 la 35, desemnați prin Xaa, sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei-3 umane native (1-133).
7. Proteină de fuziune, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că R, este Asn Cys Xaa Xaa Met Ile Asp Glu Xaa Ile Xaa Xaa Leu Lys Xaa
5 1015
Xaa Pro Xaa Pro Xaa Xaa Asp Phe Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp
20 2530
Xaa Xaa Ile Leu Met Xaa Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Glu
35 4045
Ala Phe Xaa Arg Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Asn Ala Ser Ala Ile
50 5560
Glu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Pro Cys Leu Pro Xaa Xaa Thr
65 7075
Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro Ile Phe Xaa Xaa Xaa Gly Asp Trp
80 8590
Xaa Glu Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Tyr Leu Xaa Xaa Leu Glu
95 100105
Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin
110
Secvența nr.; 6 în care
Xaa la poziția 3 este Ser, Gly, Asn sau Gin;
Xaa la poziția 4 este Asn, His sau Ile;
Xaa la poziția 9 este Ile, Ala, Leu sau Gly;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 11 este Thr, His sau Gin;
Xaa la poziția 12 este His sau Ala;
Xaa la poziția 15 este Gin sau Asn;
Xaa la poziția 16 este Pro sau Gly;
Xaa la poziția 18 este Leu, Arg, Asn sau Ala;
Xaa la poziția 20 este Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gin, Glu, lle, Phe, Thr sau Met;
Xaa la poziția 21 este Leu, Ala, Asn sau Pro;
Xaa la poziția 24 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 28 este Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, lle, Leu, Met, Tyr sau Arg;
Xaa la poziția 31 este Gin, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu sau Lys;
Xaa la poziția 32 este Asp, Phe, Ser, Ala, Gin, Glu, His, Val, sau Thr;
Xaa la poziția 36 este Glu, Asn, Ser sau Asp;
Xaa la poziția 37 este Asn, Arg, Pro, Thr sau His;
Xaa la poziția 41 este Arg, Leu sau Gly;
Xaa la poziția 42 este Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu sau Gin;
Xaa la poziția 48 este Asn, Pro sau Thr;
Xaa la poziția 50 este Ala sau Asn;
Xaa la poziția 51 este Val sau Thr;
Xaa la poziția 53 este Ser sau Phe;
Xaa la poziția 54 este Leu sau Phe;
Xaa la poziția 55 este Gin, Ala, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 62 este Ser, Val, Asn, Pro sau Gly;
Xaa la poziția 63 este lle sau Leu;
Xaa la poziția 65 este Lys, Asn, Met, Arg, lle sau Gly;
Xaa la poziția 66 este Asn, Gly, Glu sau Arg;
Xaa la poziția 68 este Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Asn, Glu, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr sau Val; Xaa la poziția 73 este Leu sau Ser;
Xaa la poziția 74 este Ala sau Trp;
Xaa la poziția 77 este Ala sau Pro;
Xaa la poziția 79 este Thr, Asp sau Ala;
Xaa la poziția 81 este His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Ser sau Thr;
Xaa la poziția 84 este His, lle, Asn, Ala, Thr, Arg, Gin, Glu, Lys, Met, Ser, Tyr, Val sau Leu; Xaa la poziția 85 este lle sau Leu;
Xaa la poziția 86 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 87 este Asp, Pro, Met, Lys, His, Asn, lle, Leu, sau Tyr;
Xaa la poziția 91 este Asn, Pro, Ser, lle sau Asp;
Xaa la poziția 94 este Arg, Ala sau Ser;
Xaa la poziția 95 este Arg, Thr, Glu, Leu sau Ser;
Xaa la poziția 98 este Thr sau Gin;
Xaa la poziția 102 este Lys, Val, Trp sau lle;
Xaa la poziția 103 este Thr, Ala, His, Phe sau Ser;
Xaa la poziția 106 este Asn, Pro, Leu, His, Val sau Gin;
Xaa la poziția 107 este Ala, Ser, lle, Pro sau Asp;
Xaa la poziția 108 este Gin, Met, Trp, Phe, Pro, His, lle sau Tyr;
Xaa la poziția 109 este Ala, Met, Glu, Ser sau Leu;
care, suplimentar, au Met- sau Met-Ala- care precede aminoacidul din poziția 1; în care aminoacizii de la pozițiile 1 la 14 de la capătul N-terminal pot fi îndepărtați și/sau aminoacizii de la pozițiile 1 la 15 de la capătul C-terminal pot fi îndepărtați și aminoacizii de la pozițiile 4 la 26 desemnați prin Xaa sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei-3 umane native (1-133)
14960
14965
14970
14975
14980
14985
14990
14995
15000
15005
RO 118016 Β1
8. Proteină de fuziune, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că R, este (Met)m-Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr
1 510
Ser Trp Val Asn Cys Ser Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa lle
1520
Xaa His Leu Lys Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Leu Asp Xaa
25 3035
Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa Asp lle Leu Xaa Glu
40 4550
Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Phe Xaa Xaa
5560
Ala Xaa Lys Xaa Leu Xaa Asn Ala Ser Xaa lle Glu Xaa
65 7075 lle Leu Xaa Asn Leu Xaa Pro Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr
8085
Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro lle Xaa lle Xaa Xaa Gly
90 95100
Asp Thr Xaa Glu Phe Arg Xaa Lys Leu Xaa Phe Tyr Leu
105 40115
Xaa Xaa Leu Glu Xaa Ala Gin Xaa Gin Gin Thr Thr Leu
120125
Ser Leu Ala lle Phe
130 (Secvența nr. 7) în care m este 0 sau 1
Xaa la poziția 18 este Asn, lle;
Xaa la poziția 19 este Met, Ala sau lle;
Xaa la poziția 20 este lle, Pro sau Ser;
Xaa la poziția 23 este lle, Ala sau Leu;
Xaa la poziția 25 este Thr sau His;
Xaa la poziția 29 este Gin, Arg, Val sau lle;
Xaa la poziția 32 este Leu, Ala, Asn sau Arg;
Xaa la poziția 34 este Leu sau Ser;
Xaa la poziția 37 este Phe, Pro sau Ser;
Xaa la poziția 38 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 42 este Gly, Ala, Ser, Asp sau Asn;
Xaa la poziția 45 este Gin, Val sau Met;
Xaa la poziția 46 este Asp sau Ser;
Xaa la poziția 49 este Met, lle, Leu sau Asp;
Xaa la poziția 50 este Glu sau Asp;
Xaa la poziția 51 este Asn, Arg sau Ser;
Xaa la poziția 55 este Arg, Leu sau Thr;
Xaa la poziția 56 este Pro sau Ser;
Xaa la poziția 59 este Glu sau Leu;
Xaa la poziția 60 este Ala sau Ser;
Xaa la poziția 62 este Asn, Val sau Pro;
Xaa la poziția 63 este Arg sau His;
Xaa la poziția 65 este Val sau Ser;
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 67 este Ser, Asn, His sau Gin;
Xaa la poziția 69 este Gin sau Glu;
Xaa la poziția 73 este Ala sau Gly;
Xaa la poziția 76 este Ser, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 79 este Lys, Arg sau Ser;
Xaa la poziția 82 este Leu, Glu, Val sau Trp;
Xaa la poziția 85 este Leu sau Val;
Xaa la poziția 87 este Leu, Ser sau Tyr;
Xaa la poziția 88 este Ala sau Trp;
Xaa la poziția 91 este Ala sau Pro;
Xaa la poziția 93 este Pro sau Ser;
Xaa la poziția 95 este His sau Thr;
Xaa la poziția 98 este His, Ile sau Thr;
Xaa la poziția 100 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 101 este Asp, Ala sau Met;
Xaa la poziția 105 este Asn sau Glu;
Xaa la poziția 109 este Arg, Glu sau Leu;
Xaa la poziția 112 este Thr sau Gin;
Xaa la poziția 116 este Lys, Val, Trp sau Ser;
Xaa la poziția 117 este Thr sau Ser;
Xaa la poziția 120 este Asn, Gin sau His;
Xaa la poziția 123 este Ala sau Glu;
cu condiția ca aminoacizii de la pozițiile 4 la 44 desemnați prin Xaa sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei-3 umane native (1-133).
9. Proteină de fuziune, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că R, este (Metm-Alan)p-Asn Cys Ser Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Ile
1 510
Xaa His Leu Lys Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Leu Asp Xaa
1520
Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa Xaa Ile Leu Xaa Glu
25 3035
Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Phe Xaa Xaa
40 4550
Ala Xaa Lys Xaa Leu Xaa Asn Ala Ser Xaa Ile Glu Xaa
5560
Ile Leu Xaa Asn Xaa Xaa Pro Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr
65 7075
Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro Ile Xaa Ile Xaa Xaa Gly
8085
Asp Thr Xaa Glu Phe Arg Xaa Lys Leu Xaa Phe Tyr Leu
90 95100
Xaa Xaa Leu Glu Xaa Ala Gin Xaa Gin Gin
105 110 (Secvența Nr.: 8) în care m este 0 sau 1; n este 0 sau 1; Peste 0 sau 1;
Xaa la poziția 4 este Asn sau Ile;
Xaa la poziția 5 este Met, Ala sau Ile;
Xaa la poziția 6 este Ile, Pro sau Leu;
15060
15065
15070
15075
15080
15085
15090
15095
15100
RO 118016 Β1
Xaa la poziția 9 este lle, Ala sau Leu;
Xaa la poziția 11 este Thr sau His;
Xaa la poziția 15 este Gin, Arg, Val sau lle;
Xaa la poziția 18 este Leu, Ala, Asn sau Arg;
Xaa la poziția 20 este Leu sau Ser;
Xaa la poziția 23 este Phe, Pro sau Ser;
Xaa la poziția 24 este Asn sau Ala;
Xaa la poziția 28 este Gly, Ala, Ser, Asp sau Asn;
Xaa la poziția 31 este Gin, Val sau Met;
Xaa la poziția 32 este Asp sau Ser;
Xaa la poziția 35 este Met, lle, Leu sau Asp;
Xaa la poziția 36 este Glu sau Asp;
Xaa la poziția 37 este Asn, Arg sau Ser;
Xaa la poziția 41 este Arg, Leu sau Thr;
Xaa la poziția 42 este Pro sau Ser;
Xaa la poziția 45 este Glu sau Leu;
Xaa la poziția 46 este Ala sau Ser;
Xaa la poziția 48 este Asn, Val sau Pro;
Xaa la poziția 49 este Arg sau His,
Xaa la poziția 51 este Val sau Ser;
Xaa la poziția 53 este Ser, Asn, His sau Gin;
Xaa la poziția 55 este Gin sau Glu;
Xaa la poziția 59 este Ala sau Gly
Xaa la poziția 62 este Ser, Ala sau Pro;
Xaa la poziția 65 este Lys, Arg sau Ser;
Xaa la poziția 67 este Leu, Gin sau Val;
Xaa la poziția 68 este Leu, Glu, Val sau Trp;
Xaa la poziția 71 este Leu sau Val;
Xaa la poziția 73 este Leu, Ser sau Tyr;
Xaa la poziția 74 este Ala sau Trp;
Xaa la poziția 77 este Ala sau Pro;
Xaa la poziția 79 este Pro sau Ser;
Xaa la poziția 81 este His sau Thr;
Xaa la poziția 84 este His, lle sau Thr;
Xaa la poziția 86 este Lys sau Arg;
Xaa la poziția 87 este Asp, Ala sau Met;
Xaa la poziția 91 este Asn sau Glu;
Xaa la poziția 95 este Arg, Glu sau Leu;
Xaa la poziția 98 este Thr sau Gin;
Xaa la poziția 102 este Lys, Val, Trp sau Ser;
Xaa la poziția 103 este Thr sau Ser;
Xaa la poziția 106 este Asn, Gin sau His;
Xaa la poziția 109 este Ala sau Glu;
cu condiția ca aminoacizii de la pozițiile 4 la 44 desemnați prin Xaa sunt diferiți de aminoacizii corespunzători interleukinei-3 umane native (15-125).
RO 118016 Β1
10. Proteină de fuziune, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că R1 este
Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu
15150
Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu Pro 15155 Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [Secv. nr.:9] 15160
Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg 15165 Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin 15170 [Secv. nr.:10]
RO 118016 Β1
Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu
Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [Secv. nr.:11]
Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [Secv. nr.:12]
Asn Cys Ser Asn Met ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [Secv. nr.: :13]
Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu
RO 118016 Β1
Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [Secv. nr.:14] 15220
Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg 15225 Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Arg Lys Leu 15230 Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
[Secv. nr.:15]
Lys Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu 15235 Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val Pro 15240 Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [secv. nr.:16]
15245
Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin 15250 Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin 15255 [Secv. nr.:17]
Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin
15260
RO 118016 Β1
Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.:18]
Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.: 19]
Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.: 20]
Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu
Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin
[Secv. nr.: 21]
Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu
RO 118016 Β1
Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn 15310 Ala Glu Asp Val Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro lle 15315 His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
[Secv. nr.: 22]
15320
Asn Cys Ser lle Met Xle Asp Glu lle lle His His Leu
Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
[Secv. nr.: 23]
15325
15330
Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu
Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu 15335 Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu 15340 Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin
[Secv. nr.: 24]
Met Ala Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
15345
15350
RO 118016 Β1
Gin [Secv. nr.: 25]
Met Ala Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 26] Met Ala Asn Cys Ser Asn Met lle Asp Glu lle lle Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp lle Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 27]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro lle His lle Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin. Ala Gin Gin [Secv. nr.: 28]
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Ala lle Glu Ser lle Leu Lys Asn Leu Leu
RO 118016 Β1
Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro 15400 Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [Secv. nr.: 29] Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His 15405 Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu 15410 Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [Secv. nr.: 30] 15415 Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg 15420 Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys 15425 Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr. : 31]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met G1U Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 32] Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu
15430
15435
15440
RO 118016 Β1
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 33] Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe val Arg Ala val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 34] Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu
Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin G1U Gin Gin [Secv. nr.: 35] Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: : 36]
RO 118016 Β1
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His 15490 Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu ASP Ser Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met G1U Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val 15495 Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 37] 15500 Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg 15505 Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle Thr lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin 15510 Gin [Secv. nr.: 38] Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu 15515 Asn Ala Glu Asp Val Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro 15520 lle Thr lle Lys Ala C-ly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu . Glu His Ala Gin . Glu . Gin
Gin [Secv. nr.: 39]
15525
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ala Glu Asp Val Asp lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg
Leu Ser Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu 15530
Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
RO 118016 Β1
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Gin [Secv. nr.: 40] Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ala Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Ser Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Met Ser Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 41] Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Met Ser Ile Leu Met G.1U Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 42]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Ala Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 43]
Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His
Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
RO 118016 Β1
Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg 15580 Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys 15585 Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 44] - 15590 Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu
Asn Asp Glu Asp Met Ser Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg
Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe val Arg Ala val Lys Asn Leu
15595
Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin
Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro
Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys
Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin
Gin [Secv. nr.: 45]
Met Ala Tyr Pro Glu Thr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp AspLys
Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His LeuLys
Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala15605
Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg LeuPro
Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu GluAsn
Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin ProCys
Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile15610
Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr
Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 46]
15615
Met Ala Tyr Pro Glu Thr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys
15620
RO 118016 Β1
Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr [Secv. nr.: Leu Val 47] și Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu Leu lle His His Leu Lys lle Pro Pro Asn Pro Ser Leu Asp Ser Ala Asn Leu Asn Ser Glu Asp Val Ser lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [Secv. nr.: 48].
11. Proteină de fuziune, conform revendicării 10, caracterizată prin aceea că R1 are formula:
Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu
Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin (SECV. ID NR.: 30)
12. Proteină de fuziune, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că R2 este G-CSF sau GM-CSF.
13. Proteină de fuziune, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este selectată dintre:
SECV. ID NR. 121; SECV. ID NR. 122; SECV. ID NR. 123; SECV. ID NR. 124; SECV. ID NR. 125; SECV. ID NR. 126; SECV. ID NR. 127; SECV. ID NR. 128; SECV. ID NR. 129; SECV. ID NR. 130; SECV. ID NR. 131; SECV. ID NR. 132; SECV. ID NR. 133; SECV. ID NR. 134; SECV. ID NR. 135; SECV. ID NR. 136; SECV. ID NR. 137; SECV. ID NR. 138; SECV. ID NR. 139; SECV. ID NR. 140; SECV. ID NR. 141; SECV. ID NR. 142; SECV. ID NR. 143; SECV. ID NR. 144; SECV. ID NR. 145; SECV. ID NR. 146; SECV. ID NR. 147; SECV. ID NR. 148; SECV. ID NR. 149; SECV. ID NR. 150; SECV. ID NR. 151; SECV. ID NR. 152; SECV. ID NR. 153; SECV. ID NR. 154; SECV. ID NR. 155; SECV. ID NR. 156; SECV. ID NR. 157; SECV. ID NR. 158; SECV. ID NR. 159; SECV. ID NR. 165; SECV. ID NR. 166; SECV. ID NR. 167; SECV. ID NR. 168;
14. Proteină de fuziune, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este selectată dintre:
SECV. ID NR. 124; SECV. ID NR. 133; SECV. ID NR. 154; SECV. ID NR. 155;
15. Proteină de fuziune, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se administrează sub forma unei compoziții farmaceutice, care conține proteina de fuziune, definită în revendicările 1...14, pentru creșterea producerii celulei hematopoietice, la un mamifer.
RO 118016 Β1
16. Proteină de fuziune, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că proteina de fuziune, definită în revendicările 1...14, se administrează ca metodă de creștere a producerii de celule hematopoietice, la un mamifer.
17. Proteină de fuziune, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că proteina de fuziune, definită în revendicările 1...14, este exprimată recombinant, dintr-un vector care cuprinde o secvență DNA, selectată din grupul constând din:
SECV. ID NR. 53; SECV. ID NR. 54; SECV. ID NR. 55; SECV. ID NR. 56; SECV. ID NR. 57; SECV. ID NR. 58; SECV. ID NR. 59; SECV. ID NR. 60; SECV. ID NR. 61; SECV. ID NR. 62; SECV. ID NR. 63; SECV. ID NR. 64; SECV. ID NR. 65, SECV. ID NR. 66; SECV. ID NR. 67; SECV. ID NR. 68; SECV. ID NR. 69; SECV. ID NR. 70; SECV. ID NR. 71; SECV. ID NR. 72; SECV. ID NR. 73; SECV. ID NR. 74; SECV. ID NR. 75; SECV. ID NR. 76; SECV. ID NR. 77; SECV. ID NR. 78; SECV. ID NR. 79; SECV. ID NR. 80; SECV. ID NR. 81; SECV. ID NR. 82; SECV. ID NR. 83; SECV. ID NR. 84; SECV. ID NR. 85; SECV. ID NR. 86; SECV. ID NR. 87, SECV. ID NR. 88; SECV. ID NR. 89; SECV. ID NR. 90; SECV. ID NR. 183; SECV. ID NR. 184; SECV. ID NR. 185 și SECV. ID NR. 186;
18. Proteină de fuziune, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că proteina de fuziune, definită în revendicările 1...14, este exprimată recombinant dintr-un vector care cuprinde o secvență DNA, selectată din grupul constând din:
SECV. ID NR. 60; SECV. ID NR. 64; SECV. ID NR. 89 și SECV. ID NR. 98;
RO96-01594A 1994-02-04 1995-02-02 Proteina de fuziune RO118016B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/192,325 US6057133A (en) 1992-11-24 1994-02-04 Multivariant human IL-3 fusion proteins and their recombinant production
PCT/US1995/001185 WO1995021254A1 (en) 1994-02-04 1995-02-02 Multivariant il-3 hematopoiesis fusion protein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO118016B1 true RO118016B1 (ro) 2002-12-30

Family

ID=22709185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-01594A RO118016B1 (ro) 1994-02-04 1995-02-02 Proteina de fuziune

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6057133A (ro)
EP (2) EP1482044A3 (ro)
JP (1) JPH10502801A (ro)
KR (1) KR100370264B1 (ro)
CN (1) CN1227604A (ro)
AT (1) ATE302275T1 (ro)
BR (1) BR9506733A (ro)
CA (1) CA2182484A1 (ro)
CZ (1) CZ289904B6 (ro)
DE (1) DE69534381T2 (ro)
FI (1) FI963072A0 (ro)
MX (1) MX9603205A (ro)
NO (1) NO963225L (ro)
NZ (2) NZ281421A (ro)
PL (1) PL315791A1 (ro)
RO (1) RO118016B1 (ro)
WO (1) WO1995021254A1 (ro)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5581476A (en) 1993-01-28 1996-12-03 Amgen Inc. Computer-based methods and articles of manufacture for preparing G-CSF analogs
US6254870B1 (en) 1995-02-03 2001-07-03 G. D. Searle & Co. Thrombopoietin: IL-3 fusion protein
WO1997012979A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 G.D Searle & Co. Interleuken-3 (il-3) receptor agonists
US6066318A (en) 1995-10-05 2000-05-23 G.D. Searle & Co. Multi-functional hematopoietic fusion proteins between sequence rearranged C-MPL receptor agonists and other hematopoietic factors
CN1590407A (zh) * 1995-10-05 2005-03-09 G.D.瑟尔公司 多功能性造血受体激动剂
WO1997023639A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Toray Industries, Inc. Process for producing biologically active fused proteins
RO120919B1 (ro) * 1996-10-25 2006-09-29 G.D. Searle & Co. Proteină hematopoietină, moleculă de acid nucleiccare o codifică, compoziţie farmaceutică şi utilizarea proteinei
US6967092B1 (en) 1996-10-25 2005-11-22 Mc Kearn John P Multi-functional chimeric hematopoietic receptor agonists
DE19900743A1 (de) * 1999-01-12 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Neue komplexbildende Proteine
AR025984A1 (es) * 1999-10-07 2002-12-26 Maxygen Aps Polipeptidos oligomericos de cadena simple
US6646110B2 (en) * 2000-01-10 2003-11-11 Maxygen Holdings Ltd. G-CSF polypeptides and conjugates
US6831158B2 (en) * 2000-01-10 2004-12-14 Maxygen Holdings Ltd. G-CSF conjugates
AU2001289307A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-23 Pharmacia Corporation Chemically-modified myelopoietin conjugates
AU7577100A (en) 2000-09-11 2002-03-26 Therapro Technologies Inc Thionin as an antineoplastic and immunostimulant
ATE468862T1 (de) * 2001-07-11 2010-06-15 Maxygen Inc G-csf konjugate
ES2388170T3 (es) 2001-08-24 2012-10-09 Uvic Industry Partnerships Inc. Proaerolisina que contiene secuencias de activación de proteasa y métodos de uso para el tratamiento del cáncer de próstata
AU2002328824A1 (en) * 2002-06-29 2004-01-19 Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh Isoflavone concentrate and method for production thereof
US7166574B2 (en) * 2002-08-20 2007-01-23 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Synthetic heparin-binding growth factor analogs
US8227411B2 (en) * 2002-08-20 2012-07-24 BioSurface Engineering Technologies, Incle FGF growth factor analogs
US7598224B2 (en) 2002-08-20 2009-10-06 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Dual chain synthetic heparin-binding growth factor analogs
US7981862B2 (en) 2003-08-19 2011-07-19 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Composition comprising BMP-2 amplifier/co-activator for enhancement of osteogenesis
US7414028B1 (en) 2004-02-04 2008-08-19 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Growth factor analogs
US7528105B1 (en) 2004-02-10 2009-05-05 Biosurface Engineering Technologies Heterodimeric chain synthetic heparin-binding growth factor analogs
US20080227696A1 (en) * 2005-02-22 2008-09-18 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Single branch heparin-binding growth factor analogs
US7671012B2 (en) 2004-02-10 2010-03-02 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Formulations and methods for delivery of growth factor analogs
US20060024347A1 (en) * 2004-02-10 2006-02-02 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Bioactive peptide coatings
DE602005023714D1 (de) 2004-02-20 2010-11-04 Biosurface Eng Tech Inc Positiver modulator des knochenmorphogenetisches protein-2 (bmp-2)
EP1773981A1 (en) * 2004-07-12 2007-04-18 Sorin Group Italia S.R.L. Device and method for growing human cells
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
US7381805B2 (en) 2005-06-01 2008-06-03 Maxygen Holdings, Ltd. Compositions comprising mixtures of positional PEG isomers of PEGylated G-CSF
EP2386639A3 (en) 2005-11-21 2012-05-30 Protox Therapeutics Incorporated Modified pore-forming protein toxins and use thereof
US7820172B1 (en) 2006-06-01 2010-10-26 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Laminin-derived multi-domain peptides
CN101139399B (zh) * 2007-08-13 2011-01-26 重庆医科大学附属第二医院 重组靶向杀伤白血病细胞的融合蛋白及其制备方法和用途
AU2010307075B2 (en) 2009-10-12 2014-12-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Granulysin in immunotherapy
WO2011109556A2 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Pfenex Inc. Method for producing soluble recombinant interferon protein without denaturing
AU2011235210B2 (en) 2010-04-01 2015-07-16 Pfenex Inc. Methods for G-CSF production in a Pseudomonas host cell
JP6066356B2 (ja) 2011-09-23 2017-01-25 ブルーバード バイオ， インコーポレイテッド 改善された遺伝子治療方法
CA3078434A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Medicenna Therapeutics, Inc. Il-4-fusion formulations for treatment of central nervous system (cns) tumors
EP3831945A4 (en) 2018-07-30 2022-05-04 Jinyu Zhang PROTEIN HETERODIMER AND ITS USE

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438032A (en) * 1981-01-30 1984-03-20 The Regents Of The University Of California Unique T-lymphocyte line and products derived therefrom
NZ212645A (en) * 1984-07-06 1990-02-26 Sandoz Ltd Method for producing primate granulocyte-macrophage colony stimulating factor (gm-csf)
AU588819B2 (en) * 1984-10-29 1989-09-28 Immunex Corporation Cloning of human granulocyte-macrophage colony stimulating factor gene
JPS63500636A (ja) * 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) * 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US4877729A (en) * 1986-07-14 1989-10-31 Genetics Institute, Inc. Recombinant DNA encoding novel family of primate hematopoietic growth factors
US4959455A (en) * 1986-07-14 1990-09-25 Genetics Institute, Inc. Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions
US5032395A (en) * 1986-07-14 1991-07-16 Genetics Institute, Inc. Method of inducing leukocytosis with a combination of IL-3 and GM-CSF
EP0790307A1 (en) * 1986-12-16 1997-08-20 Gist-Brocades B.V. Molecular cloning and expression of human IL-3
EP0342206A4 (en) * 1987-01-20 1990-09-19 Immunex Corporation Human interleukin-3 proteins
AU3864089A (en) * 1988-07-20 1990-02-19 Immunex Corporation Nonglycosylated human interleukin-3 compositions
US5218092A (en) * 1988-09-29 1993-06-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Modified granulocyte-colony stimulating factor polypeptide with added carbohydrate chains
AU5355790A (en) * 1989-04-19 1990-11-16 Cetus Corporation Multifunctional m-csf proteins and genes encoding therefor
DE69030937T2 (de) * 1989-08-14 1997-10-09 Gist Brocades Nv Mutanten von Interleukin-3
US5516512A (en) * 1989-08-14 1996-05-14 Gist-Brocades, N.V. N- and C-terminal truncation and deletion mutants of human interleukin-3
US5073627A (en) * 1989-08-22 1991-12-17 Immunex Corporation Fusion proteins comprising GM-CSF and IL-3
JP3115318B2 (ja) * 1989-08-22 2000-12-04 イミュネックス・コーポレーション Ｇｍ―ｃｓｆ及びｉｌ―３を含む融合タンパク質
US5108910A (en) * 1989-08-22 1992-04-28 Immunex Corporation DNA sequences encoding fusion proteins comprising GM-CSF and IL-3
DE3939703C2 (de) * 1989-12-01 1998-07-02 Boehringer Ingelheim Kg Verbesserte transdermale Applikation von pharmakologisch aktiven Verbindungen
JPH0463595A (ja) * 1990-04-03 1992-02-28 Kirin Brewery Co Ltd ヒトインターロイキン３誘導体
DK0546124T4 (da) * 1990-08-29 2003-05-19 Inst Genetics Llc Hæmatopoiese-stimulatorer med flere domæner
JPH05502463A (ja) * 1990-09-28 1993-04-28 オーソ・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン ハイブリツド成長因子
DE4030850A1 (de) * 1990-09-29 1992-04-02 Henkel Kgaa Bleichmittelzubereitung
US5199942A (en) * 1991-06-07 1993-04-06 Immunex Corporation Method for improving autologous transplantation
ATE179211T1 (de) * 1991-10-07 1999-05-15 Medvet Science Pty Ltd Menschliche il-3-varianten
US5376367A (en) * 1991-11-22 1994-12-27 Immunex Corporation Fusion proteins comprising MGF and IL-3
JPH08503706A (ja) * 1992-11-24 1996-04-23 ジー．ディー．サール アンド カンパニー インターロイキン−３（ｉｌ−３）多重変異ポリペプチド
US5501962A (en) * 1993-06-21 1996-03-26 G. D. Searle & Co. Interleuken-3 (IL-3) human/murine hybrid polypeptides and recombinant production of the same

Also Published As

Publication number Publication date
US6057133A (en) 2000-05-02
DE69534381T2 (de) 2006-11-23
KR970700766A (ko) 1997-02-12
FI963072L (fi) 1996-08-02
FI963072A7 (fi) 1996-08-02
JPH10502801A (ja) 1998-03-17
AU1835695A (en) 1995-08-21
US6022535A (en) 2000-02-08
US6030812A (en) 2000-02-29
NZ330060A (en) 1999-11-29
EP1482044A3 (en) 2005-05-18
ATE302275T1 (de) 2005-09-15
CA2182484A1 (en) 1995-08-10
BR9506733A (pt) 1997-09-23
PL315791A1 (en) 1996-12-09
NO963225D0 (no) 1996-08-01
AU697433B2 (en) 1998-10-08
CZ289904B6 (cs) 2002-04-17
FI963072A0 (fi) 1996-08-02
EP1482044A2 (en) 2004-12-01
CN1227604A (zh) 1999-09-01
DE69534381D1 (de) 2005-09-22
EP0742826A1 (en) 1996-11-20
NO963225L (no) 1996-09-25
EP0742826B1 (en) 2005-08-17
KR100370264B1 (ko) 2003-05-09
NZ281421A (en) 1998-05-27
MX9603205A (es) 1997-03-29
CZ229896A3 (en) 1996-12-11
WO1995021254A1 (en) 1995-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6030812A (en) Fusion proteins comprising multiply mutated interleukin-3 (IL-3) polypeptides and second growth factors
AU700220B2 (en) IL-3 variant hematopoiesis fusion protein
US6361977B1 (en) Methods of using multivariant IL-3 hematopoiesis fusion protein
EP0741576A1 (en) Co-administration of interleukin-3 mutants with colony stimulating factors
US6436387B1 (en) Methods of ex-vivo expansion of hematopoietic cells using multivariant IL-3 hematopoiesis chimera proteins
KR100456212B1 (ko) 다기능성조혈수용체아고니스트
WO1997012985A9 (en) Multi-functional hematopoietic receptor agonists
AU751498B2 (en) flt3 ligand chimeric proteins
AU697433C (en) Multivariant IL-3 hematopoiesis fusion protein
US7091319B1 (en) IL-3 variant hematopoiesis fusion protein
AU703627B2 (en) Interleuken-3 (IL-3) receptor agonists
HK1057052A (en) Ii-3 variant hematopoiesis fusion protein
HK1013655B (en) Il-3 variant hematopoiesis fusion protein
CZ346799A3 (cs) Chimérické proteiny jako flt3 ligandy