CZ289904B6 - Mnohovariační IL-3 krvetvorný spojený protein - Google Patents

Abstract

e en se t²k lidsk ho interleukinu-3 (hIL-3), variant nebo mutant protein (mutein ) spojen²ch s jin²mi kolonie stimuluj c mi faktory (CSF), cytokiny, lymfokiny, interleukiny, krvetvorn²mi r stov²mi faktory nebo varianty IL-3. e en se rovn t²k farmaceutick kompozice obsahuj c tyto spojen molekuly.\

Description

Vynález se týká spojených molekul složených z mutantů nebo variant lidského interleukinu-3 (hIL-3) spojených k druhému kolonie stimulujícímu faktoru (CSF) včetně cytokinu, lymfokinu, interleukinu, krvetvorného růstového faktoru nebo varianty IL-3 se spojovacím členem nebo bez něj.

Dosavadní stav techniky

Kolonie stimulující faktory (CSF), které stimulují diferenciaci nebo proliferaci buněk kostní dřeně, vyvolaly již dávno velký zájem, pro jejich terapeutický potenciál při obnovení snížených hladin krvetvorných kmenových buněk - odvozených buněk. SCF jak v lidské, tak v myší soustavě byly identifikovány a rozlišeny podle svých aktivit. Například granulocytová CSF (GCSF) a makrofágová CSF (M-CSF) stimulují neutrofilní granulocytové a makrofágové kolonie, zatím co GM-CSF a interleukin-3 (IL-3) mají širší aktivity a stimulují tvorbu jak makrofágových, tak neutrofílních a eosinofilních granulocytových kolonií. IL-3 také stimuluje tvorbu kolonií megakaryocytů a čistých i smíšených erythroidů.

Pro svou schopnost stimulovat proliferaci řady různých typů buněk a podporovat růst a proliferaci rodičovských buněk, IL-3 má potenciál pro terapeutické použití při obnovení krvetvorných buněk na normální množství v těch případech, kdy počet buněk se snížil v důsledku nemocí nebo terapeutického ošetření jako ozáření nebo chemoterapie.

Interleukin-3 (IL-3) je krvetvorný růstový faktor, jehož vlastností je schopnost povzbuzovat přežití, růst a diferenciaci krvetvorných buněk. Mezi biologickými vlastnostmi IL-3 jsou schopnost (a) povzbuzovat růst a diferenciaci rodičovských buněk vlastních ke všem nebo téměř ke všem liniím buněk krve, (b) reagovat s časnými mnohapotenciálními kmenovými buňkami, (c) podporovat růst silných prekurzomích buněk, (d) stimulovat proliferaci buněk chronické myelogenní leukemie (CML), (e) stimulovat proliferaci kmenových buněk, eosinofilů a basofilů, (f) stimulovat DNA syntézu buněk lidské akutní myelogenní leukemie (AML), (g) podněcovat buňky k produkci leukotrienů a histaminů, (h) indukovat chemotaxi leukocytů a (i) indukovat molekuly povrchu buněk nutných pro adhezi leukocytů.

Zralý lidský interleukin-3 (hIL-3) se skládá z 133 aminokyselin. Má disulfidický můstek a dvě místa možné glykosylace (Yang a j., CELL, 47,3 (1986)).

Myší IL-3 byl po prvé identifikován Ihlem aj., J. IMMUNOL. 126:2184 (1981), Jako faktor, který indukuje expresi enzymu spojeného s T buňkou, 20-hydroxysteroid dehydrogenázy. Faktor byl vyčištěn do homogenity a ukázalo se, že reguluje růst a diferenciaci četných podtříd časných krvetvorných a lymfoidních rodičovských buněk.

V 1984 se izolovaly cDNA klony myší IL-3 (Fung aj., Nátuře 307:233 (1984) a Yokota aj., Proč. Nati. Acad. Sci USA 81:1070 (1984). Řetězec myší DNA kódovaný pro polypeptid s 166 aminokyselinami zahrnujícími předpokládaný signální peptid.

Řetězec IL-3 gibona se získal s použitím cDNA expresní knihovny gibona. Řetězec IL-3 gibona se pak použil jako vzorek proti lidské knihovně genomů k získání řetězce lidského IL-3. Genomní homology gibonní a lidské DNA myšího řetězce IL-3 byly popsány v Yang a j., CELL. 47, 3 (1986). Lidský řetězec popsaný Yangem aj. zahrnuje serinový zbytek v poloze 8 zralého řetězce proteinu. Podle tohoto nálezu i jiní uváděli izolaci Pro⁸ hIL-3 cDNA, které mají prolin v poloze 8 řetězce proteinu. Tak se zdá, že mohou být dvě alelové formy hIL-3.

Dorssers aj., Gene 55:115 (1987) našli klon z lidské cDNA knihovny, která hybridizoval s mlL3. Tato hybridizace byla výsledkem vysokého stupně homologie mezi 3' nekódujícími oblasti mIL-3 a hIL-3. Tato cDNA kódovala pro hIL-3 (Pro⁸) sekvenci.

US 4,877,729 a US 4,959,454 popisují cDNA lidského IL-3 a IL-3 gibona a sekvence protein, které kódují. Popsaná hIL-3 má spíše serin než prolin v poloze 8 řetězce proteinu.

Clark-Lewis aj., Science 231:134 (1986) provedli funkční analýzu analogů myší IL-3 syntetizovaných automatických syntetizátorem peptidů. Autoři uzavřeli práci tím, že stálá terciární struktura úplné molekuly je potřebná pro úplnou aktivitu. Studie úlohy disulfidických můstků ukázala, že náhrada všech čtyř cysteinů alaninem dala molekulu s 1/500 aktivity nativní molekuly. Náhrada dvou ze čtyř cysteinových zbytků alaninem Ala (Cys⁷⁹, Cys¹⁴⁰ na Ala⁷⁹, Ala¹⁴⁰) vedle ke zvýšení aktivity. Autoři uzavřeli práci tím, že v myší IL-3 je potřebný jediný disulfídický můstek mezi cysteiny 17 a 80 pro dosažení biologické aktivity, která se blíží fyziologickým hladinám. Tato struktura asi stabilizuje terciární strukturu proteinu na dosažení konformace, která je optimální pro funkci (Clark-Lewis aj., Proč. Nati. Acad. Sci USA 85:7898 (1988).

Mezinárodní patentová přihláška (PCT) WO 88/00598 popisuje gibonní IL-3 a IL-3 podobnou lidské IL-3. hIL-3 obsahuje náhradu Ser⁸ na Pro⁸. Jsou dány návrhy nahradit Cys serinem a tím rozbít disulfídický můstek a nahradit jednu či více aminokyselin u míst glykosylace.

EP-A-02275598 (WO/0491) osvětluje, že Ala¹ lze vypustit při zachování biologické aktivity. Jsou také dány některé řetězce mutantní hIL-3, například dva dvojité mutanty, Ala¹ na Asp¹, Trp¹³ na Arg¹³ (pGB/IL-302) a Ala¹ na Asp¹, Met³ na Thr³ (pGB/IL/304) a jeden trojitý mutant, Ala¹ na Asp¹, Leu⁹ na Pro⁹, Trp¹³ na Arg¹³ (pGB/IL-303).

WO 88/05469 popisuje, jak lze získat deglykosylační mutanty a navrhuje, že mutanty Arg⁵⁴Arg⁵⁵ a Arg¹⁰⁸Arg¹⁰⁹Lys¹¹⁰ by mohly zabránit proteolýze po expresi v Sacharomyces cerevisiae KEX2 proteázou. Nejsou popsány žádné mutantní proteiny. Glykosylace a aktivita KEX2 proteázy jsou důležité pouze v tomto kontextu při expresi v kvasinkách.

WO 88/06161 zmiňuje různé mutanty, které by mohly být konformačně a antigenicky neutrální. Jediné skutečně provedené mutace jsou Met² na Ile² a Ile¹³¹ na Leu¹³¹. Není popsáno, zda zamýšlené neutrality byly pro tyto dvě mutace dosaženy.

WO 91/00350 popisuje neglykosylované analogy hIL-3 proteinů, například HIL-3 (Pro⁸Asp¹⁵Asp⁷⁰), Met³ rhIL-3 (Pro⁸Asp¹⁵Asp⁷⁰), Thr⁴ rhIL-3 (Pro⁸ Asp¹⁵Asp^7<5 a Thr⁶ rhIL-3 (Pro⁸ Asp¹⁵Asp⁷⁰). Je řečeno, že tyto kompozice proteinů nevykazují jisté nepříznivé postranní účinky spojené s nativní hIL-3, jako je urticarie působená infiltrací kmenových buněk a lymfocytů do pokožky. Popsané analogy hIL-3 proteinů mohou mít N konce na Met³, Thr⁴ a Thr⁶.

WO 91/12874 popisuje varianty IL-3 s přidaným cysteinem (CAV), které mají alespoň jeden Cys zbytek nahrazený za zbytek přirozeně se vyskytující aminokyseliny.

US 4,810,643 popisuje spojený protein složený zGM-CSF a IL-3, který má zvýšenou biologickou aktivitu ve srovnání se samotnými GM-CSF a IL-3. Také jsou popsané analogy IL3 a GM-CSF proteinů jako komponenty pro spojení.

WO 92/04455 popisuje spojené proteiny složené z IL-3 pojené k lymfokinu vybraného ze skupiny tvořené IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL—11, EPO a GM-CSF.

Podstata vynálezu

Tento vynález zahrnuje rekombinantní mutantní nebo variantní proteiny (muteiny) lidského interleukin-3 (hIL-3) spojené k druhé kolonii stimulujícího faktoru (CSF) včetně cytokinu, lymfokinu, interleukinu, krvetvorného růstového faktoru (zde hromadně označované jako „kolonie stimulujících faktorů“) nebo variantu IL-3 se spojovacím členem nebo bez něj. Tyto hIL-3 muteiny obsahují substituce aminokyselin a mohou též mít vypuštěné aminokyseliny na jednom či obou N- a C-koncích. Tento vynález zahrnuje kolonie stimulujících faktorů se smíšenou funkcí tvořené z kovalentně spojených polypeptidů, z nichž každý může působit přes různý a specifický buněčný receptor, aby inicioval komplementární biologické aktivity.

Nové sloučeniny tohoto vynálezu jsou představeny vzorci

R1-L-R2, Rí^—L—R], R1-R2, R2^—Rb R|-L-R_t a Rj—R| kde R_t je hIL-3 variant, který obsahuje mnohonásobné substituce aminokyselin a který může mít vypuštěné části molekuly hIL-3, R2 je hIL-3, hIL-3 variant nebo CSF sjinou, ale komplementární aktivitou, Rj polypeptid je spojený k R₂ polypeptidů buď přímo nebo přes spojovací člen. Tedy L představuje spojovací člen, kterým je segment polypeptidů, ke kterému jsou jak R] tak R₂ připojeny. Tyto mutantní hIL-3 polypeptidy podle tohoto vynálezu s výhodou mohou obsahovat čtyři či více aminokyselin, které se liší od aminokyselin nalézaných v odpovídajících polohách nativního hIL-3 polypeptidů.. Vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících spojené molekuly, DNA kódující spojené molekuly a způsoby použití spojených molekul. Mimo to se tento vynález týká rekombinantních vektorů exprese zahrnujících řetězec nukleotidů kódujících hIL-3 spojené molekuly, příbuzné mikrobiální soustavy exprese a způsoby výroby spojených molekul pomocí mikrobiálních soustav exprese.

Tyto spojené molekuly lze charakterizovat tím, že mají běžnou aktivitu obou peptidů tvořících spojenou molekulu, neboje lze dále charakterizovat tím, že mají biologickou nebo fyziologickou aktivitu větší než je jednoduchá aditivní funkce přítomnosti samotné hIL-3 nebo druhé kolonie stimulujícího faktoru. Spojená molekula též může neočekávaně dát zvýšený účinek na aktivitu nebo aktivitu odlišnou od očekávané od přítomnosti hIL-3 nebo druhé kolonie stimulujícího faktoru nebo variantu IL-3. Spojená molekula též může mít zlepšený profil aktivity, což může zahrnovat snížení nežádoucích biologických aktivit spojených s nativní hIL-3.

Tento vynález také zahrnuje mutantní hIL-3, ve kterých 1 až 14 aminokyselin bylo vypuštěno zN-konce a nebo 1 až 15 aminokyselin bylo vypuštěno zC-konce, obsahující četné substituce aminokyselin, ke kterým je spojená druhá kolonie stimulujícího faktoru nebo variant IL-3. Preferované spojené molekuly tohoto vynálezu jsou složeny z variantů hIL-3, ve kterých 1 až 14 aminokyselin bylo vypuštěno zN-konce, byly vypuštěné aminokyseliny 126 až 133 zCkonce a obsahují od asi čtyř do asi dvaceti šesti substitucí aminokyselin řetězce polypeptidů spojeného k druhé kolonii stimulujícího faktoru nebo variantu IL-3.

Tento vynález také zabezpečuje spojené molekuly, které mohou působit jako antagonisty IL-3 nebo jako diskrétní antigenní fragmenty pro produkci antičástic užitečných při imunotestech a při protokolech imunoterapie.

Antagonisty IL-3 by byly zvlášť užitečné při blokování růstu jistých rakovinových buněk jako AML, CML a jistých typů B lymfoidní rakoviny. Jiné podmínky, kde by antagonisty byly užitečné zahrnují ty, ve kterých vznikají jisté buňky krve v abnormálně vysokých počtech, nebo jsou aktivovány endogenní ligandy. Antagonisty by účinné soutěžily o ligandy, asi včetně přirozeně se vyskytujících hemopoietinů, včetně, ale ne omezeně IL-3, GM-CSF a IL-5, které mohou vyvolat nebo zvýšit růst rakovinových buněk pro svou schopnost vázat receptorový komplex IL-3, zatím co vnitřní aktivační schopnosti ligandu jsou snížené. IL-3, GM-CSF nebo IL-5 také mohou hrát úlohu při jistých astmatických odpovědích. Antagonist receptoru IL-3 může mít užitečnost při této nemoci při blokování aktivace zprostředkované receptorem a při mobilizaci buněk zánětů.

Mimo použití spojených molekul tohoto vynálezu in vivo se předpokládá, že použití in vitro by zahrnovaly schopnost stimulovat kostní dřeň a aktivaci a růst buněk krve před infuzí pacientům.

Popis obrázků

Obrázek 1 je lidský IL-3 gen pro expresi E. coli (pMON5873), kódující řetězec polypeptidu přirozeného (divoký typ) lidského IL-3 (SEQ ID NO: 49) plus iniciátor methionin, jak je exprese v E. coli s aminokyselinami číslovanými od N-konce přirozeného hIL-3.

Obrázek 2 je konstrukce plazmidů pMON13018 a pMON 13021. Plazmid pMON13018 je plazmid meziprodukt použitý pro konstrukci plazmidů pMON13021, který kóduje fůzi polypeptidu pMON 13 021.

Obrázek 3 je bioaktivita měřená testem methylcelulózy pro fůzi polypeptidu pMON3988.

Obrázek 4 je bioaktivita měřená testem methylcelulózy pro fůze polypeptidů pMON3987 a pMON26430, pMON3995 a pMON26415.

Obrázek 5 je bioaktivita měřená testem methylcelulózy pro fůzi polypeptidu pMON26425.

Obrázek 6 je bioaktivita měřená testem methylcelulózy pro fůze polypeptid pMON26406 a pMON26433.

Obrázek 7 je bioaktivita měřená testem methylcelulózy pro fůze polypeptid pMON26431 a pMON26427.

Tento vynález zahrnuje rekombinantní mutantní nebo variantní proteiny (muteiny) lidského interleukin-3 (hIL-3) spojené k samy k sobě, k IL-3 nebo k druhé kolonii stimulujícího faktoru (CSF) včetně, ale ne omezeně, cytokinu, lymfokinu, interleukinu, krvetvorného růstového faktoru nebo variantu IL-3 se spojovacím členem nebo bez něj. Tento vynález zahrnuje kolonie stimulujících faktorů se smíšenou funkcí tvořené zkovalentně spojených polypeptidů, z nichž každý může působit přes různý a specifický buněčný receptor, aby inicioval komplementární biologické aktivity. Hematopoesie vyžaduje složitou sérii buněčných příhod, při kterých kmenové buňky přecházejí kontinuálně do velkých populací zrajících buněk ve všech hlavních liniích. Dosud je známo alespoň 20 regulátorů s hematopoetickou a proliferační aktivitou. Většina z těchto proliferačních regulátorů může stimulovat jeden či jiný typ tvorby kolonií in vitro, přesný vzor tvorby kolonií stimulovaný každým regulátorem je zcela odlišný. Žádné dva regulátory nestimulují přesně stejným vzorem tvorby kolonie, jak se vyhodnocuje podle počtu kolonií, nebo důležitěji podle vzoru linií a dozrávání buněk tvořících vyvíjející se kolonie. Proliferační odpovědi lze nejsnáze analyzovat ve zjednodušených in vitro kultivačních soustavách. Lze rozlišit tři zcela různé parametry, změny velikosti kolonie, změny počtu kolonií a linií buněk. Na rodičovské buňky mohou působit dva či více faktorů, což indukuje tvorbu většího počtu rodičovských buněk, což zvětšuje velikost kolonie. Dva či více faktorů může dovolit proliferaci většího počtu rodičovských buněk, buď protože existují odlišné podmnožiny rodičovských buněk, které odpovídají pouze jednomu faktoru, nebo protože rodičovské buňky vyžadují stimulaci dvěma či více faktory před tím, než jsou schopny odpovědi. Aktivace dalších receptorů v buňce použitím dvou či více faktorů může zvýšit mitotický signál, protože dojde ke koalescenci z počátku se lišících signálních cest do společné konečné cesty dostihujících jádro (Metcalf, 1989). Synergii by mohly vysvětlit jiné mechanismy. Například pokud signální cesta je omezena meziaktivací další signální cesty druhým faktorem, může to vést k superaditivní odpovědi. V některých případech aktivace jednoho receptomího typu může vést k zvýšení expresi jiných receptorů (Metcalf, 1993). Dva či více faktorů mohou vést k jiným vzorům linií buněk než jeden faktor. Použití spojených molekul může mít potenciální klinickou výhodu vyplývající z proliferační odpovědi, která není možná u jediného faktoru.

Krvetvorné a jiné růstové faktory lze seskupit do dvou odlišných rodin příbuzných receptorů: 1) receptory tyrosin kinázy včetně těch pro růstový faktor epidermu, M-CSF (Sherr, 1990) a SCF (Yarden aj., 1987) a 2) krvetvorné receptory neobsahující doménu tyrosin kinázy, ale vykazující zřejmou podobnu v jejich mimobuněčné doméně (Bazan, 1990). Do této skupiny jsou zahrnuty erythropoietin (EP, D'Andrea aj., 1989), GM-CSF (Gearing aj., 1989), IL-3 (Kitamura aj., 1991), G-CSF (Fukunaga aj., 1990), IL-4 (Harada aj., 1990, IL-5 (Takaki aj., 1990), IL-6 (Yamasaki aj, 1988), IL-7 (Goodwin aj., 1990), LIF (Gearing aj., 1991), IL-2 (Cosman aj., 1987). Většina z poslední skupiny receptorů existuje ve vysoce afinitní formě jako heterodimery.Po vazbě ligandů specifické alfa-řetězce se asociují alespoň sjedním jiným receptorovým řetězcem (beta-řetězec, gama-řetězec). Mnoho z těchto receptorů má společnou receptorovou podjednotku. Alfa-řetězce pro GM-CSF, IL-3 a IL-5 mají společný stejný betařetězec (Kitamura aj., 1991), Takaki aj., 1991) a receptorové komplexy pro IL-6, LIF a IL-11 mají společný beta-řetězec (Taga aj., 1989, Gearing aj., 1992). Receptorové komplexy pro IL-2, IL-4 a IL-7 mají společný beta-řetězec (Kondo a j., 1993, Russel a j., 1993, Noguchi a j., 1993).

Použití vícenásobných faktorů může mít také potenciální výhodu ve snížení požadavků na buňky produkující faktory a jejich indukční soustavy. Pokud existují omezení ve schopnosti buňky produkovat faktor, potom snížení požadovaných koncentrací každého faktoru při jejich použití v kombinaci může užitečně snížit požadavky na buňky produkující faktory. Použití vícenásobných faktorů může snížit množství faktorů, které by byly potřeby, a pravděpodobně snížit možnost nepříznivé odpovědi.

Nové sloučeniny tohoto vynálezu jsou představeny vzorci R|-L-R₂, Rr-L-R], Ri-R₂, Ry-Ri, RiL—R] a R[—R], kde Ri je hIL-3 variant, který obsahuje mnohonásobné substituce aminokyselin a který může mít vypuštěné části molekuly hIL-3, jak popisuje souběžná US patentová přihláška sériové číslo PCT/US93/11197, R₂ je IL-3, IL-3 variant nebo kolonie stimulujícího faktoru s jinou, ale komplementární aktivitou. Komplementární aktivitou se rozumí aktivita, která zvyšuje nebo mění odpověď na jiný buněčný modulátor. Ri polypeptid je spojený k R₂ polypeptidu buď přímo nebo přes spojovací člen. Výraz „přímo definuje spojení, ve kterých polypeptidy jsou spojené bez peptidického spojovacího členu. Tedy L představuje spojovací člen, tedy segment polypeptidu, ke kterému jsou jak R] tak R₂ spojeny v rámci. Nejobvykleji L je lineární peptid, ke kterému jsou jak R] tak R₂ spojeny aminovými vazbami spojujícími karboxylový konec Ri na aminový konec L a karboxylový konec L na aminový konec R₂. „Spojeny v rámci“ znamená, že nedochází k translační terminaci nebo zlomu mezi čtecími rámci R! a R₂. Neúplný seznam jiných růstových faktorů, kolonie stimulujících faktorů (CSF), cytokinu, lymfokinu, interleukinu, krvetvorného růstového faktoru, které lze spojit v rámci definice R₂ podle tohoto vynálezu s variantem hIL-3, zahrnuje GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (nejnověji uváděný jako c-mpl iigand), M-CSF, erythropoietin (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL13, LIF, flt3/flk2, lidský růstový hormon, faktor diferenciace B-buněk, faktor diferenciace eosinofilů, faktor kmenových buněk (SCF), také známý jako ocelový faktor nebo c-kit Iigand. Mimo to vynález zahrnuje použití modifikovaných molekul R₂ nebo mutovaných či modifikovaných DNA řetězců kódujících tyto molekuly R₂. Tento vynález také zahrnuje spojené molekuly, kde R₂ je hIL-3 variant, což znamená IL-3, ke kterému jsou substituce aminokyselina který může mít vypuštěné části molekuly hIL-3, jak popisuje PCT/US93/11197 a PCT/US93/11198, jakož i jiné varianty známé v oboru.

Spojovací člen (L) je obecně polypeptid s délkou 1 až 500 aminokyselin. Spojovací členy spojující dvě molekuly jsou s výhodou navrženy tak, aby (1) dovolily dvěma molekulám se složit a působit na sobě nezávisle, (2) neměly tendenci tvořit uspořádanou sekundární strukturu, která by mohla reagovat s funkčními doménami dvou proteinů, (3) měly minimální hydrofobní nebo nábojovou charakteristiku, která by mohla reagovat s funkčními doménami proteinů a (4) zajistily sterické oddělení Rj a R₂ tak, aby Rj a R₂ mohly reagovat současně se svými odpovídajícími receptory v jedné buňce. Typicky povrchové aminokyseliny v ohebných oblastech proteinů zahrnují Gly, Asn a Ser. Lze očekávat, že podstatně jakákoliv permutace řetězce aminokyselin obsahující Gly, Asn a Ser by měla vyhovět shora daným kritériím pro spojovací členy. Jiné neutrální aminokyseliny, jako je Thr a Ala, lze rovněž použít v řetězci spojovacího členu. Další aminokyseliny lze rovněž zařadit do spojovacích členů k dodání jednotlivých míst restrikce v řetězci spojovacího členu, aby se usnadnila konstrukce fůzí.

Preferované spojovací členy tohoto vynálezu zahrnují řetězce vybrané ze skupiny vzorců (Gly₃Ser)_n, (Gly₄Ser)_n, (Gly₅Ser)_n, (Gly_nSer)_n, (GlySer)_n nebo (AlaGlySer)_n.

Jedním příkladem vysoce ohebného spojovacího členu je oblast bohatá na (GlySer) přítomná v plil proteinu vláknitých bakteriofágů, například bakteriofágů M13 nebo fd (Schaller aj, 1975). Tato oblast dává dlouhou ohebnou spojovací oblast mezi dvěma doménami plil povrchového proteinu. Spojovací oblasti se skládají z řetězce aminokyselin:

GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGluGlyGlyGlySerGlu GlyGlyGlySerGluGlyGlyGlySerGluGlyGlyGlySerGlyGlyGlySer (SEQIDNO: 50).

Tento vynález také zahrnuje spojovací členy, ve kterých jsou začleněny řetězce rozpoznávání endopeptidázy. Taková místa štěpení mohou mít cenu při dělení jednotlivých složek spojení, aby se zjistilo, zda jsou dobře složeny a aktivní in vitro. Příklady různých endopeptidáz zahrnují, ale ne omezeně, plazmin, enterokinázu, kallikrein, urokinázu, aktivátor tkáňového plazminogenu, clostripain, chymosin, collagenázu, Russelovu zmijí proteázu, enzym štěpení po prolinu, V8 proteázu, thrombin a faktor Xa.

Segmenty peptidového spojovacího členu z kloubové oblasti těžkých řetězových imunoglobulinů IgG, IgA, IgM, IgD nebo IgE dávají úhlový vztah mezi spojenými polypeptidy. Zvlášť užitečné jsou ty kloubové oblasti, ve kterých jsou cysteiny nahrazeny šeřiny. Preferované spojovací členy tohoto vynálezu zahrnují řetězce odvozené z myší IgG gamma 2b kloubové oblasti, ve které jsou cysteiny nahrazeny šeřiny. Tyto spojovací členy také mohou zahrnovat místa štěpení endopeptidázou. Příklady takových spojovacích členů zahrnují následující řetězce vybrané ze skupiny řetězců:

IleSerGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGluSerHisLysSerPro (SEQIDNO: 51),

IleGluGlyArglleSerGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProProSerLysGluSerHisLysSer Pro(SEQIDNO: 52).

Tento vynález však není omezen formou, velikostí nebo počtem použitých řetězců spojovacích členů a jediným požadavkem na spojovací člen je, aby funkčnost nevadila skládání a s funkcí jednotlivých molekul spojení.

Alternativním způsobem spojení dvou krvetvorných růstových faktorů je pomocí nekovalentní interakce. Takové komplexované proteiny lze popsat vzorci:

R|—Cj + R₂—C₂ nebo Ri—Ci + R₂—C₂, C|—R] + R₂—C₂ nebo Ci—Ri + R₂—C₂, kde R] je hIL-3 variant, který obsahuje mnohonásobné substituce aminokyselin a který může mít vypuštěné části molekuly hIL-3, R₂ je IL-3, IL-3 variant nebo kolonie stimulujícího faktoru s jinou, ale komplementární aktivitou. Neúplný seznam jiných růstových hormonů, kolonie stimulujících faktorů (CSF), cytokinu, lymfokinu, interleukinu, krvetvorného růstového faktoru, které lze spojit v rámci definice R₂ podle tohoto vynálezu s variantou hIL-3, zahrnuje GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (nejnověji uváděný jako c-mpl ligand), M-CSF, erythropoietin (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, lidský růstový hormon, faktor diferenciace B-buněk, faktor diferenciace eosinofilů, faktor kmenových buněk (SCF), také známý jako ocelový faktor nebo c-kit ligand. Domény Ci a C2 jsou buď identické nebo neidentické chemické struktury, typicky proteinové, které mohou tvořit nekovalentní asociace. Komplexy mezi Ci a C2 vedou k jedna ku jedné stechiometrickému vztahu mezi R| a R2 u každého komplexu. Příklady domén, které asociují jsou domény „leucinového zdrhovadla“ transkripčních faktorů, dimerizační domény bakteriálních transkripčních represorů a stálé domény imunoglobulinu. Kovalentní vazby spojují R] a C] a R2 a C₂. Jak je naznačeno ve vzorcích, domény Ci a C₂ mohou být přítomné buď naN-konci nebo na C-konci svého odpovídajícího krvetvorného růstového faktoru (R). Tyto multidimerizační domény (Ci a C₂) zahrnují domény odvozené zbZIP rodiny proteinů (Ábel aj., 1989, Landshulz aj., 1988, Pu aj., 1993, Kozarides aj., 1988) jakož i multimerizační domény helix-smyčka-helix rodiny proteinů (Ábel aj., 1989, Tapscott aj., 1988, Fisher aj., 1991). Preferovaná spojení tohoto vynálezu zahrnují kolonie stimulujících faktorů dimerizované svým včleněním jako translační spojení dimerizačních domén leucinového zdrhovadla bZIP rodiny proteinů Fos a Jun. Doména leucinové zdrhovadla Jun může reagovat s identickými doménami. Na druhé straně doména leucinového zdrhovadla Fos reaguje s doménou leucinového zdrhovadla Jun, ale nereaguje s jinými doménami leucinového zdrhovadla Fos. Směsi Fos a Jun hlavně vedou ke vzniku FosJun heterodimerů. V důsledku toho se Jun doména může použít při spojení s kolonie stimulujícími faktory k usměrnění tvorby buď homodimerů nebo heterodimerů. Převážnou tvorbu heterodimerů lze dosáhnout, pokud jeden z partnerů kolonie stimulujících faktorů je navržen tak, aby měl doménu leucinového zdrhovadla Jun, zatím co druhý je navržen tak, aby měl zdrhovadlo Fos.

Aby se usnadnilo čistění nebo identifikace spojených proteinů, lze též přidat peptidy (například poly-His). Lze též přidat vysoce antigenní peptid, který by umožnil rychlý test a snadné čistění spojeného proteinu specifickou monoklonální antičásticí.

Tento vynález se týká nových spojených molekul složených žňových variant lidského interleukin-3 (hIL-3), ve kterých byly provedeny substituce aminokyselin na čtyřech či více polohách v řetězci aminokyselin polypeptidu spojeného k druhé kolonii stimulujícího faktoru nebo varianty IL-3. Preferované spojené molekuly tohoto vynálezu jsou (15-125) hIL-3 vypuštění mutanti, kteří mají vypuštěné aminokyseliny 1 až 14 zN-konce a 126 až 133 zCkonce, obsahující četné substituce aminokyselin a které také mají čtyři či více substitucí aminokyselin v polypeptidu spojeném k druhému kolonie stimulujícímu faktoru nebo variantu IL-3. Tento vynález zahrnuje mutantní polypeptidy obsahující minimálně zbytky aminokyselin 15 až 118 hIL-3 s dalšími rozšířenými aminokyselinami na N-konci a nebo N-konci nebo bez nich, které dále obsahují čtyři či více substitucí v řetězci aminokyselin v polypeptidu spojeném k druhému kolonie stimulujícímu faktoru nebo variantu IL-3.

Jak se zde používá, lidský interleukin-3 odpovídá řetězci aminokyselin (1-133) jak je ukázán na Obrázku 1 a (1-125) hIL-3 odpovídá řetězci aminokyselin 15 až 125 polypeptidu hIL-3. Přirozeně se vyskytující varianty aminokyselin polypeptidu hIL-3 jsou rovněž zahrnuty do tohoto vynálezu (například allela, kde je prolin spíše než serin v poloze 8 řetězce polypeptidu hIL-3), jakož i varianty hIL-3 molekuly, které jsou modifikovány posttranslačně (například glykosylací).

„Mutantní řetězec aminokyselin“, „mutantní protein“ nebo „mutantní polypeptid“ se týká polypeptidu majícího řetězec aminokyselin, který se liší od přirozeného řetězce neboje kódován řetězcem nukleotidů úmyslně odlišným od přirozeného řetězce. „Mutantní protein“, “variantní protein“ nebo „mutein“ znamená protein obsahující mutantní řetězec aminokyselin a zahrnuje polypeptidy, které se liší od řetězce aminokyselin přirozeného hIL-3 v důsledku vypuštění aminokyselin, substitucí nebo obojího. „Přirozený řetězec“ se týká řetězce aminokyselin nebo nukleokyselin, který je identický s divokým typem nebo s nativní formou genu či proteinu.

Lidský interleukin-3 lze charakterizovat jeho schopností stimulovat tvorbu kolonií lidských krvetvorných buněk. Vytvořené kolonie zahrnují erythroidy, granulocyty, megakaryocyty, granulocytické makrofágy a jejich směsi. Lidský interleukin-3 demonstroval schopnost obnovit funkci kostní dřeně a populací periferních krevních buněk na terapeuticky blahodárné hladiny ve studiích provedených nejprve na primátech a potom na lidech (Gillio A. P., a j., (1990), Ganser A., a j., (1990), Falk S., a j., (1991). Další aktivity hIL-3 zahrnují schopnost stimulovat migraci leukocytů a chemotaxi, schopnost povzbuzovat lidské leukocyty, k produkci mediátorů zánětů, jako jsou leukotrieny a histaminy, schopnost indukovat expresi molekul povrchu buněk nutnou pro adhezi leukocytů, schopnost vyvolat zánětlivé odpovědi pokožky a horečku. Mnohé z těchto biologických aktivit hIL-3 vyžadují přenos signálu a vysokou afinitu vazby na receptor. Spojené molekuly tohoto vynálezu mohou vykazovat užitečné vlastnosti, jako mít podobnou či vyšší biologickou aktivitu ve srovnání s nativní hIL-3, nebo mít zlepšený poločas nebo snížené nežádoucí postranní účinky, nebo kombinaci těchto vlastností. Mohou být užitečné též jako antagonisty. Spojené molekuly, které mají malou či žádnou biologickou aktivitu ve srovnání s nativní hIL-3, by mohly být přes to užitečné jako antagonisty, antigeny pro produkci antičástic užitečných v imunologii nebo imunoterapii, jako genetické vzorky nebo meziprodukty použité konstrukci jiných užitečných hIL-3 muteinů.

Nové spojené molekuly tohoto vynálezu budou s výhodou mít alespoň jednu biologickou vlastnost lidské IL-3 a jiný kolonie stimulující faktor nebo variant IL-3, ke kterému je spojen, a může mít více než jednu biologickou vlastnost podobnou IL-3, nebo zlepšenou vlastnost, nebo sníženou nežádoucí biologickou vlastnost lidské IL-3. Některé mutantní polypeptidy tohoto vynálezu mohou rovněž vykazovat zlepšený profil postranních účinků. Například mohou vykazovat snížené uvolňování leukotrienů nebo uvolňování histaminů ve srovnání s nativní hlL3 nebo (15-125) hIL-3. Takové hIL-3 nebo hIL-3 podobné biologické vlastnosti mohou zahrnovat jednu či více z následujících biologických charakteristik a in vivo a in vitro aktivit.

Jednou takovou vlastností je podpora růstu a diferenciace rodičovských buněk společná pro linie erythroidů, lymfoidů a myeloidů. Například v standardním testu lidské kostní dřeně hIL-3 podobná biologická vlastnost je stimulace kolonií granulocytových typů, kolonií megakaryocytových typů, kolonií monoocytových/makrofágových typů, a erythroidových výlevů. Jiné hIL-3 podobné vlastnosti jsou reakce s časnými mnohapotenciálními kmenovými buňkami, podpora růstu silných prekurzomích buněk, schopnost stimulovat proliferaci buněk chronické myelogenní leukemie (CML), (e) stimulace proliferaci kmenových buněk, schopnost podporovat růst linií buněk závislých na faktoru a schopnost vyvolat nezralé rodičovské buňky kostní dřeně. V oboru se popisují jiné biologické vlastnosti IL-3. Lidský IL-3 má též některé biologické aktivity, které mohou být v některých případech nežádoucí, například schopnost stimulovat uvolňování leukotrienů a schopnost stimulovat zvýšenou syntézu histaminů v kulturách sleziny a kostní dřeně a in vivo.

Biologická aktivita hIL-3 a hIL-3 spojených proteinů tohoto vynálezu je určena syntézou DNA buňkami lidské akutní myelogenní leukemie (AML). Pro testování biologické aktivity se adaptovala linie buněk závislých na faktoru AML 193. Biologická aktivita hIL-3 a hIL-3 spojených proteinů tohoto vynálezu se také určí počítáním jednotek tvořících kolonie v testu kostní dřeně.

I jiné testy založené na in vitro buňkách mohou být užitečné k stanovení aktivity spojených molekul podle kolonie stimulujících faktorů, které jsou zahrnuty ve spojení. Následují příklady jiných užitečných testů.

Test TF-1 proliferace: Linie buněk TF-1 se odvodila z kostní dřeně pacienta s erythroleukemií (Kitamura aj., 1989). Buňky TF-1 odpovídají na IL-3, GM-CSF, EPO a IL-5.

Test 32D proliferace: 32D je linie buněk závislá na myší IL-3, která neodpovídá na lidský IL-3, ale odpovídá na lidský G-CSF, který není omezen rodem.

Test TI 165 proliferace: TI 165 linie buněk je závislá na myší IL-6 Nordan aj., 1986), která odpovídá na IL-6 a IL-11.

Test meg-CSF lidské plasmy: Použít k testování aktivity při tvorbě kolonií megakaryocytů (Mazur aj., 1981).

Jiným cílem tohoto vynálezu je zabezpečení hIL-3 variantu se čtyřmi či více substitucemi aminokyselin v řetězci polypeptidu spojeného k druhé kolonii stimulujícího faktoru nebo variantu IL-3, který má podobnou IL-3, nebo zlepšenou biologickou aktivitu ve srovnání s nativní hIL-3 nebo druhou kolonii stimulujícího faktoru nebo variantem IL-3.

Spojené molekuly hIL-3 variantu tohoto vynálezu mohou mít aktivitu hIL-3 nebo aktivitu podobnou hIL·-3. Například mohou mít jednu či více než jednu biologickou vlastnost nativní hIL-3 a mohou být užitečné při stimulaci produkce krvetvorných buněk lidskými nebo primátními rodičovskými buňkami. Spojené molekuly tohoto vynálezu a farmaceutické kompozice, které je obsahují mohou být užitečné při léčení stavů, ve kterých se populace krvetvorných buněk snížily nebo zničily v důsledku nemoci nebo ošetření jako ozáření nebo chemoterapie. Farmaceutické kompozice obsahující spojené molekuly tohoto vynálezu se mohou podávat parenterálně, intravenosně nebo podkožně.

Nativní hIL-3 má značnou zánětovou aktivitu. Bylo ukázáno, že stimuluje syntézu metabolitů arachidonové kyseliny LTC4, LTD4 a LTE4, syntézu histaminu a uvolňování histaminu. Klinické pokusy na lidech s nativní hIL-3 dokumentovaly zánětové odpovědi (Biesma aj., Blood, 80^1141—1148 (1992) a Posthumus aj., J. Clin. Oncol., 10:1131-1140 (1992)). Nedávná studie naznačuje, že při akci IL-3 in vivo jsou v činnosti leukotrieny a mohou významně přispět k biologickým účinkům ošetření s IL-3 (Denzlinger C. aj., Blood, 81: 2466-2470 (1993).

Některé spojené molekuly tohoto vynálezu mohou mít zlepšený terapeutický profil ve srovnání s nativní hIL-3. Například některé spojené molekuly tohoto vynálezu mohou mít podobnou nebo silnější aktivitu růstového faktoru než nativní hIL-3, aniž by měly podobné nebo silnější zvýšení stimulace leukotrienů či histaminu. Mohlo by se očekávat, že tyto spojené molekuly budou mít příznivější terapeutický profil, protože množství polypeptidu potřebného k dosažení žádané aktivity růstového faktoru (například proliferaci buněk) by mělo menší účinek na stimulaci leukotrienů či histaminu. Ve studiích s nativní hIL-3 stimulace zánětových faktorů byla nežádoucím postranním účinkem ošetření. Redukce nebo eliminace stimulace mediátorů zánětů dává výhodu nad použitím nativní hIL-3.

Nové spojené molekuly tohoto vynálezu také mohou být užitečné jako antagonisty, které blokují receptor hIL-3 svou specifickou vazbou na něj a brání vazbě antagonisty.

Jednou možnou výhodou nových spojených molekul tohoto vynálezu, zejména těch které si zachovají aktivitu podobnou nebo silnější aktivitě nativního hIL-3, je možno použití menších množství biologického aktivního muteinu k dosažení žádaného terapeutického účinku. To může umožnit snížit počet ošetření nutných k vyvolání žádaného terapeutického účinku. Použití menších množství také může snížit možnost jakýchkoliv antigenních účinků nebo jiných nežádoucích postranních účinků. Například pokud lze žádaný terapeutický účinek dosáhnout s menším množstvím polypeptidu, bylo by možné redukovat nebo eliminovat postranní účinky spojené s podáváním s nativní hIL-3, jako je stimulace uvolňování leukotrienů či histaminu. Nové spojené molekuly tohoto vynálezu také mohou být užitečné pro aktivaci kmenových buněk či rodičovských buněk, které mají malý počet receptorů.

Tento vynález také zahrnuje DNA řetězce, které kódují spojené proteiny, DNA řetězce, které jsou podstatně podobné a vykonávají podstatně stejnou funkci a DNA řetězce, které se liší od DNA řetězců kódujících spojené molekuly tohoto vynálezu pouze pro degeneraci genetického kódu.

Také jsou zahrnuty do tohoto vynálezu oligonukleotidové meziprodukty použité pro konstrukci mutantních DNA, a polypeptidy kódované těmito oligonukleotidy. Tyto polypeptidy mohou být užitečné jako antagonisty nebo jako antigenní fragmenty pro produkci antičástic užitečných při imunotestech a při protokolech imunoterapie.

Sloučeniny tohoto vynálezu se výhodně připraví technikami genetického inženýrství, nyní v oboru standardními (US patent 4,935,233 a Sambrook aj., „Molecular Cloning, A Laboratoiy Manual“, Cold Spring Harbor Laboratory (1989)). Jedním způsobem vytvoření výhodných (15125) hIL-3 mutantních genů je kazetová mutageneze (Wells aj., (1985)), při které se část kódujícího řetězce hIL-3 v plazmidu nahradí syntetickým oligonukleotidem, který kóduje žádané substituce aminokyselin v části mezi dvěma místy restrikce. Podobným způsobem lze provést substituce aminokyselin v genu hIL-3 o plné délce, nebo v genech kódujících hIL-3 varianty, ve kterých 1 až 14 aminokyselin bylo vypuštěno zN-konce, byly vypuštěné aminokyseliny 126 až 133 zC-konce. Když se vhodně uspořádají, tyto oligonukleotidy by kódovaly hIL-3 varianty sžádanými substitucemi a nebo vypuštěnými aminokyselinami zN-konce a nebo zC-konce. Tyto a jiné mutace by se mohly vytvořit odborníky jinými způsoby mutageneze včetně mutageneze řízené oligonukleotidy (Zoller a Smith (1982, 1983, 1984), Smith (1985), Kunkel (1985), Taylor aj., (1985), Deng a Nickoloff (1992), nebo technikami polymerázové řetězové reakce (PCR, Saiki, (1985)).

Páry komplementárních syntetických oligonukleotidů, které kódují žádaný gen lze připravit a vzájemně spojit. DNA řetězec oligonukleotidu by kódoval řetězec aminokyselin žádaného genu s výjimkou substituovaných a nebo vypuštěných z řetězce.

DNA plazmidu může reagovat s vybranými restriktivními endonukleázami a pak pohnána k spojeným oligonukleotidům. Pohnané směsi lze použít k transformaci soutěžících JMI01 buněk na resistenci k vhodnému antibiotiku. Jednotlivé kolonie lze vybrat a DNA plazmidu testovat restriktivní analýzou a nebo sekvencováním DNA, aby se identifikovaly plazmidy s žádanými geny.

Spojené sekvencí DNA hIL-3 variantu se sekvencí DNA jiného kolonie stimulujícího faktoru nebo variantu Ib-3 lze dosáhnout použitím mezivektorů. Alternativně lze klonovat jeden gen přímo do vektoru obsahujícího jiný gen. Pro spojení sekvencí DNA lze použít spojovací členy a adaptory, jakož i pro náhradu ztracených sekvencí, kdy místo restrikce je uvnitř zájmové oblasti. Tedy genetický materiál (DNA) kódující jeden polypeptid, peptidický spojovací člen a jiný polypeptid se vloží do vhodného vektoru exprese, který se použije k transformaci bakterie, kvasinky, hmyzí buňky nebo savčích buněk. Transformovaný organismus se pěstuje a protein se izoluje standardními technikami. Vzniklý produkt je tedy novým proteinem, který má hIL-3 variant spojený spojovacím členem k druhému kolonie stimulujícímu faktoru nebo k variantě IL3.

Jiný aspekt tohoto vynálezu dává DNA plazmidové vektory pro použití při expresi těchto nových spojených molekul. Tyto vektory obsahují nové DNA řetězce, popsané shora, které kódují polypeptidy tohoto vynálezu. Vhodné vektory, které mohou transformovat mikroorganismy schopné exprese spojených molekul zahrnují vektory exprese obsahující řetězce nukleotidů kódující spojené molekuly spojené k transkripčním a translačním regulačním řetězcům, které jsou vybrány podle použité hostitelské buňky.

Vektory zahrnující modifikované řetězce, popsané shora, se zahrnují do tohoto vynálezu a jsou užitečné při výrobě spojených polypeptidů. Vektor použitý při tomto způsobu také obsahuje vybrané regulační řetězce v operativním spojení s kódujícími DNA řetězci tohoto vynálezu a je schopný usměrnit jejich replikaci a expresi ve vybraných hostitelských buňkách.

Jako jiný aspekt tohoto vynálezu je dán způsob výroby nových spojených molekul. Způsob tohoto vynálezu vyžaduje kultivaci vhodných buněk nebo linií buněk, které se transformovaly

- 10 CZ 289904 B6 vektorem obsahujícím DNA řetězec kódující expresi nové spojené molekuly s variantou IL-3. Vhodné buňky nebo linie buněk mohou být bakteriální buňky. Například různé kmeny E. coli jsou dobře známými hostitelskými buňkami v oborou mikro biologie. Příklady takových kmenů zahrnují kmeny E. coli JM101 (Yanish-Perron aj., (1985)) a MON105 (Obukowitz aj., (1992)). Do tohoto vynálezu je též zahrnuta exprese spojeného proteinu pomocí chromosomálního vektoru exprese pro E, coli založeném na Bakteriofágu Mu (Weinberg aj., (1993)). Různé kmeny B. subtilis lze též použít při tomto způsobu. Mnoho kmenů kvasinek známých odborníkům je též dostupných jako hostitelské buňky pro expresi polypeptidů tohoto vynálezu. Když se vyjádří v cytoplasmě E. coli, spojené molekuly s mutantním hIL-3 variantem tohoto vynálezu popsané shora, lze též konstruovat s Met-Ala na N-konci tak, že po expresi se Met odštěpí a nechá Ala na N-konci. Spojené molekuly tohoto vynálezu mohou zahrnovat spojené polypeptidy mající MetAla- nebo Met-Ala- připojené k N-konci. Když se spojené molekuly vyjádří v cytoplasmě E. coli, dostanou se polypeptidy sMet připojeným kN-konci nebo bez něj. N-konce proteinů připravených v cytoplasmě E. coli jsou postiženy posttranslační úpravou methionin aminopeptidázou (Ben- Bassat aj., (1987)) a možná jinými peptidázami. Tyto mutantní spojené molekuly se také mohou vyjádřit v E. coli spojením signálního peptidu k N-konci. Tento signální peptid se odštěpí od polypeptidů jako část vylučovacího procesu. Vylučování v E. coli lze použít, aby se dostaly správné aminokyseliny na N-konci (například Asn¹⁵ v (15-125) hIL-3 polypeptidů), v důsledku přesné povahy signální peptidázy. To je rozdílné od heterogenity často pozorované na N-konci proteinů vyjádřených v cytoplasmě E. coli.

Také vhodné pro použití podle tohoto vynálezu jsou savčí buňky, jako buňky vaječníku čínského křečka (CHO). Obecné způsoby vyjádření cizích genů v savčích buňkách jsou shrnuty vKaufman, R. J. (1987) Vysoké úrovně produkce proteinů v savčích buňkách, vGenetic Ingeneering, Principles and Methods, Sv. 9, J. K. Setlow, Ed., Plenům Press, New York. Vektor exprese se konstruuje, ve kterém se silný promotor schopný funkce v savčích buňkách žene transkripci kódující oblasti signálního peptidu eukaryotické sekrece, která je translačně spojena ke kódující oblasti pro spojenou molekulu. Například lze použít plazmidy jako pcDNA, I/Neo, pRc/RSV a pRc/CMV (získané od Invitrogen Corp., San Diego, Kalifornie). Kódující oblast signálního peptidu eukaryotické sekrece může být ze samotného genu hIL-3 nebo může být z jiného vylučovaného savčího proteinu (Bayne M. L. aj., (1987) Proč. Nati. Acad. Sci USA 84, 2638-2642). Po konstrukci vektoru obsahujícího gen hIL-3 variantu, se vektor transfektuje do savčích buněk. Těmito buňkami mohou být například COS7, HeLa, BHK, CHO nebo myší L linie. Buňky lze pěstovat například v DMEM médiu (JRH Scientifíc). Variant IL-3 vylučovaný do média lze získat standardními biochemickými postupy po přechodné expresi 24 až 72 hodin po transfekci buněk nebo po ustavení stálých linií buněk po selekci na resistenci na neomycin. Selekce vhodných savčích hostitelských buněk a způsoby pro transformaci, kultivaci, amplifikaci, testování a produkci produktu a čistění jsou známé odborníkům. Viz například Gething a Sambrook, Nátuře, 293:620-625 (1981), nebo alternativně Kaufman aj., Mol Cell Biol., 5(7):1750-1759 (1985) nebo Howley aj., US patent 4,419,446. Jinou vhodnou savčí buněčnou linií je opičí buněčná linie COS-1. Podobně užitečnou savčí buněčnou linií je buněčná linie CV-1.

Pokud je to žádoucí, lze použít při způsobu tohoto vynálezu hmyzí buňky. Viz například Miller aj., Genetic Ingeneering 8:277-298 (Plenům Press, 1986) a tam citované odkazy. Vedle obecných způsobů pro expresi cizích genů v hmyzích buňkách se popisuje použití vektorů Baculovirus vM. D. Summers a G. E. Smith (1987), A Manual of Methods for Baculovirus Vektors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agricultural Experiment Station Bulletion, číslo 1555. Konstruuje se vektor pro expresi obsahující transferový vektor Baculoviru, ve kterém se silný promotor Baculoviru (jako je polyhedronový promotor) žene transkripci kódující oblasti signálního peptidu eukaryotické sekrece, která je translačně spojena ke kódující oblasti pro spojený polypeptid. Například lze použít plazmid pVL1392 (získaný od Invitrogen Corp., San Diego, Kalifornie). Po konstrukci vektoru nesoucího gen kódující spojený polypeptid, dva mikrogramy této DNA se kotransfektují s jedním mikrogramem DNA Baculoviru (viz Summers a Smith (1987)) do hmyzích buněk, kmen SF9. Čistý rekombinantní A Baculovirus nesoucí

- 11 CZ 289904 B6 spojenou molekulu se použije k infekci kultivovaných buněk, například v médiu Excell 401 bez séra (JRH Biosciences, Lenexa, Kansas). Spojená molekula vylučovaná do média se získá standardními biochemickými postupy. Kalové vody ze savčích nebo hmyzích buněk po expresi spojené molekuly se mohou nejprve koncentrovat s použitím jakékoliv z počtu komerčních koncentračních zařízení.

Spojené molekuly tohoto vynálezu mohou být užitečné při léčení nemocí charakterizovaných sníženými hladinami erythroidních, lymfoidních nebo megakaryocytových buněk krvetvorné soustavy nebo jejich kombinacemi. Mimo to se mohou použít k aktivaci zralých myeloidních a nebo lymfoidních buněk. Mezi stavy citlivými k léčení spojenými polypeptidy tohoto vynálezu je leukopenie, snížení počtu cirkulujících leukocytů (bílé krvinky) v periferní krvi. Leukopenie může být způsobena vystavení jistým virům nebo radiací. Je často vedlejším účinkem terapie proti rakovině, například vystavení chemoterapeutickým lékům, radiaci a infekci nebo krvácení. Terapeutické léčení leukopenie těmito spojenými molekulami tohoto vynálezu může zabránit nežádoucím postranním účinkům působených současnými léky.

Spojené molekuly tohoto vynálezu mohou být užitečné při léčení neutropenie a například při léčení takových podmínek, jako je aplastická anemie, cyklická neutropenie, idiopatická neutropenie, syndrom Chediak-Higashi, systemický lupus erythematosus (SLE), leukemie, myelodysplastický syndrom a myelofibróza.

Spojené molekuly tohoto vynálezu mohou být užitečné při léčení nebo prevenci trombocytopenie. Nyní je jedinou terapií pro trombocytopenii transfuze krevních destiček, které jsou nákladné a přináší významné riziko infekce (HIV, HBV) a alloimunizace. Spojené molekuly mohou zamezit nebo snížit potřebu transfuzí krevních destiček. Těžká trombocytopenie může být způsobena genetickými defekty, jako je Fanconiho anemie, syndromy Wiscott-Aldrich nebo May-Hegglin. Získaná trombocytopenie může být způsobena auto- nebo allo- antičásticemi, jako při imunní trombocytopenii purpura, systemickém lupus erythematosus, hemolytické anemii nebo fetální mateřské nesnášenlivosti. Mimo to k trombocytopenii vedou splenomegalie, roztroušená intravaskulámí koagulace, trombotická trombocytopenie purpura, infekce nebo prostetické srdeční chlopně. Těžká trombocytopenie může být také způsobena chemoterapií a nebo radiační terapií nebo rakovinou. Trombocytopenie může být také způsobena invazí do kostní dřeně karcinomem, lymfomem, leukémií nebo fibrózou.

Spojené molekuly tohoto vynálezu mohou být užitečné při mobilizaci krvetvorných rodičovských a kmenových buněk do periferní krve. Rodičovské buňky v periferní krvi se ukázaly být účinnými při regeneraci pacientů při vyrovnání vlastních transplantací kostní dřeně. Krvetvorné růstové faktory včetně G-CSF a GM-CSF se ukázaly zvyšovat počet cirkulujících krvetvorných rodičovských a kmenových buněk v periferní krvi. To zjednodušilo postup pro sbírání periferních kmenových buněk a dramaticky snížilo cenu procedury snížením počtu potřebných pheresí. Spojené molekuly mohou být užitečné při mobilizaci kmenových buněk a dále zvyšovat účinek transplantací periferních kmenových buněk.

Jiným plánovaným klinickým použitím růstových faktorů byla in vitro aktivace krvetvorných rodičovských a kmenových buněk pro genovou terapii. Aby byly zájmové geny zabudovány do genomu krvetvorné rodičovské nebo kmenové buňky, je třeba povzbuzovat dělení buněk a replikaci DNA. Krvetvorné kmenové buňky cyklují velmi malou frekvencí, což znamená, že růstové faktory mohou být užitečné při podpoře transdukce genu a tím zvyšovat klinické vyhlídky pro genovou terapii.

Potlačení kostní dřeně nebo krvetvorné nedostatečnosti může působit mnoho léků. Příklady takových léků jsou AZT, DDI, alkylační činidla a antimetabolity použité při chemoterapii, antibiotika, jako je chloramfenikol, penicilín, gancyklovir, daunomycin a sulfonamidy, fenothiazony, trankvilizéry, jako je meprobamát, analgetika, jako je aminopyrin a dipyron, antikonvulzanty, jako je fenytoin nebo karbamazepin, antithyroidy, jako je propylthiouracil a

- 12 CZ 289904 B6 methiazol a diuretika. Spojené molekuly tohoto vynálezu mohou být užitečné při prevenci nebo léčení potlačení kostní dřeně nebo krvetvorné nedostatečnosti, ke kteiým často dochází u pacientů při léčení těmito léky.

Ke krvetvorné nedostatečnosti může také docházet jako důsledek virových, mikrobiálních nebo parasitických infekcí a jako důsledek léčení ledvinových nemocí nebo ledvinových selhání, například dialýza. Spojené molekuly tohoto vynálezu mohou být užitečné při léčení takové krvetvorné nedostatečnosti.

Léčení krvetvorné nedostatečnosti může zahrnovat podávání farmaceutické kompozice obsahující spojené molekuly pacientovi. Spojené molekuly tohoto vynálezu mohou být také užitečné pro aktivaci a amplifikaci krvetvorných rodičovských buněk ošetřením těchto buněk in vitro spojenými molekulami tohoto vynálezu před infuzí těchto buněk pacientům.

Různé imunitní nedostatečnosti, například v T a nebo B leukocytů, nebo imunitní nepořádky, například revmatická artritida, se také mohou příznivě ovlivňovat ošetřením těchto spojenými molekulami tohoto vynálezu. Imunitní nedostatečnosti mohou být důsledkem virových infekcí, například HTLVI, HTLVII, HTLVIII, silnému vystavení radiaci, rakovinové terapií nebo důsledkem jiných lékařských ošetření. Spojené molekuly tohoto vynálezu se mohou také použít, samotné nebo v kombinaci s jinými hemopoietiny k léčení jiných nedostatečností krvinek, včetně trombocytopenie (nedostatečnosti krevních destiček) nebo anemie. Jiná použití těchto nových polypeptidů jsou k léčení pacientů zotavujících se po k transplantaci kostní dřeně in vivo a exvivo, a při vývoji monoklonálních a polyklonálních antičástic generovaných standardními způsoby pro diagnostické nebo terapeutické použití.

Jiné aspekty tohoto vynálezu jsou způsoby a terapeutické kompozice k léčení stavů uvedených shora. Takové kompozice obsahují terapeuticky účinné množství jedné či více spojených molekul tohoto vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tato kompozice se může podávat parenterálně, intravenosně nebo podkožně. Když se podává, je terapeutická kompozice tohoto vynálezu s výhodou ve formě parenterálně přijatelného vodného roztoku bez pyrogenů. Příprava takového parenterálně přijatelného roztoku proteinů s patřičným ohledem na pH, isotonicitu, stabilitu a podobně, je v mezích schopností odborníků.

Dávkový režim při způsobu pro léčení stavů uvedených shora stanoví lékař s ohledem na různé faktory, které ovlivňují působení léků, například stav, tělesnou hmotnost, pohlaví a dieta pacienta, závažnost dané infekce, doba podávání a jiné klinické faktory. Obecně může být denní režim v rozmezí od 0.2 do 150 mikrogramů spojeného proteinu na kilogram tělesné hmotnosti. Tento dávkový režim se vztahuje k standardní hladině biologické aktivity, která počítá, že nativní IL-3 obecně má EC₅₀ od asi lOpicomolů do lOOpicomolů v zde popsaném testu AML proliferace. Tedy dávky se upraví relativně k aktivitě daného spojeného proteinu vzhledem k aktivitě nativní (referenční) IL-3 a nebylo by nerozumné poznamenat, že dávkový režim může zahrnovat dávky nízké až 0.1 mikrogramů a vysoké až 1 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den. Navíc mohou existovat specifické okolnosti, kdy dávky spojené molekuly se upraví vyšší nebo nižší než rozmezí od 10 do 200 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti. To zahrnuje společné dávkování s jiným kolonie stimulujícím faktorem nebo variantou IL-3 nebo růstovými faktory, společné dávkování s chemoterapeutickými léky nebo ozářením, použití glykosylovaného spojeného proteinu a různých okolností spojených s pacientem, zmíněných dříve v této části. Jak se naznačilo shora, terapeutické způsoby a kompozice mohou také zahrnovat společné dávkování s jinými lidskými faktory. Neúplný seznam jiných hematopoietinů, kolonie stimulujících faktorů, cytokinů, lymfokinů, krvetvorných růstových faktorů a interleukinů pro simultánní nebo následné společné dávkování s polypeptidy tohoto vynálezu zahrnuje GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF (nejnověji uváděný jako c-mpl ligand), M-CSF, erythropoietin (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL13, LIF, flt3/flk2, růstový faktor B-buněk, faktor diferenciace B-buněk a faktor diferenciace eosinofilů, faktor kmenových buněk (SCF), také známý jako ocelový faktor nebo c-kit ligand

- 13 CZ 289904 B6 nebo jejich kombinace. Dávky uvedené shora by se upravily, aby kompenzovaly tyto dodatečné složky terapeutické kompozice. Pokrok léčeného pacienta lze sledovat periodickým stanovením hematologického profilu, například diferenciálním počítáním krvinek a podobně.

Tento vynález je také zaměřen na následující:

1. Spojený protein mající vzorec vybraný ze skupiny tvořené

R|—L—Ri, Rj—L—R], R,-R₂, R2-R1, R]^—L—R] a R|^—Rj kde R] je mutantní polypeptid lidského interleukinu-3 vzorce I

Ala ?ro I

Met

Thr

Gin Thr S

Thr Ser Leu Lys 10

Thr

Ser

Trp Val Asn 1S

Cys

Xaa

Xa a

Xaa

Xaa Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

20

30

Xau

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa Xaa

Xaa

Xaa

Acn

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

35

40

45

Xaa

Xaa

Xaa Xaa

Xaa Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

50

55

60

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

65

70

75

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

80

85

90

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

95

100

105

Xaa

Phe

Xaa

Xaa

Xaa Xaa

Xaa

JCarflL

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

110

115

120

Xaa

Xaa

Xaa

Gin

Gin Thr

Thr

Leu

Ser

Leu

Ala

Ile

Phe

125 130 (SEQIDNO: 1), kde

Xaa v poloze 17 je Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin nebo Arg,

Xaa v poloze 18 je Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg nebo Gin,

Xaa v poloze 19 je Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala nebo Cys,

Xaa v poloze 20 je Ile, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 21 je Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn, Thr, Ser nebo Val,

- 14 CZ 289904 B6

Xaa v poloze 22 je Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val nebo Gly,

Xaa v poloze 23 je Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser nebo Arg

Xaa v poloze 24 je Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe nebo Leu,

Xaa v poloze 25 je Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 26 je His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 27 je Leu, Gly, Arg, Thr, Ser nebo Ala,

Xaa v poloze 28 je Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val nebo Trp,

Xaa v poloze 29 je Gin, Asn, Leu, Pro, Arg nebo Val,

Xaa v poloze 30 je Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu nebo Lys,

Xaa v poloze 31 je Pro, Asp, Gly, Ala, Arg Leu nebo Gin,

Xaa v poloze 32 je Leu, Val, Arg, Asn, Gly, Ala nebo Glu,

Xaa v poloze 33 je Pro, Leu, Gin, Ala, Thr nebo Glu,

Xaa v poloze 34 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met,

Xaa v poloze 35 je Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin nebo Val,

Xaa v poloze 36 je Asp, Leu nebo Val,

Xaa v poloze 37 je Phe, Ser, Pro, Trp nebo Ile,

Xaa v poloze 38 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 40 je Leu, Trp nebo Arg,

Xaa v poloze 41 je Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met nebo Pro,

Xaa v poloze 42 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met nebo Ala, Xaa v poloze 43 je Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly nebo Ser, Xaa v poloze 44 je Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 45 je Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu nebo His.

Xaa v poloze 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val nebo Gly, Xaa v poloze 47 je Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro nebo His,

Xaa v poloze 48 je Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val nebo Asn,

Xaa v poloze 49 je Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His nebo Asp,

Xaa v poloze 50 je Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met nebo Gin, Xaa v poloze 51 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His,

Xaa v poloze 52 je Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser nebo Thr,

Xaa v poloze 53 je Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser nebo Met,

Xaa v poloze 54 je Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala nebo Leu,

Xaa v poloze 55 je Arg, Thr, Val, Ser, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 56 je Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val nebo Lys, Xaa v poloze 57 je Asn nebo Gly,

Xaa v poloze 58 je Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val nebo Cys,

Xaa v poloze 59 je Glu, Tyr, His, Leu, Pro nebo Arg,

Xaa v poloze 60 je Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn nebo Thr,

Xaa v poloze 61 je Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg nebo Ser,

Xaa v poloze 62 je Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp nebo Ile,

Xaa v poloze 63 je Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro nebo Val,

Xaa v poloze 64 je Ala, Asn, Pro, Ser nebo Lys,

Xaa v poloze 65 je Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe nebo Ser,

Xaa v poloze 66 je Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu nebo Ser,

Xaa v poloze 67 je Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro nebo His,

Xaa v poloze 68 je Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr nebo His,

Xaa v poloze 69 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly, nebo Leu,

Xaa v poloze 70 je Asn, Leu, Val, Trp, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 71 je Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp nebo Asn,

Xaa v poloze 72 je Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg nebo Asp,

Xaa v poloze 73 je Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr nebo Arg,

Xaa v poloze 74 je Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala,

Xaa v poloze 75 je Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin nebo Leu,

Xaa v poloze 76 je Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly nebo Asp,

- 15 CZ 289904 B6

Xaa v poloze 77 je Ile, Ser, Arg, Thr nebo Leu,

Xaa v poloze 78 je Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly nebo Arg,

Xaa v poloze 79 je Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly nebo Asp,

Xaa v poloze 80 je Asn, Gly, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 81 je Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val nebo Lys,

Xaa v poloze 82 je Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val,

Xaa v poloze 83 je Pro, Ala, Thr, Trp, Arg nebo Met,

Xaa v poloze 84 je Cys, Glu, Gly, Arg, Met nebo Val,

Xaa v poloze 85 je Leu, Asn, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 86 je Pro, Cys, Arg, Ala nebo Lys,

Xaa v poloze 87 je Leu, Ser, Trp nebo Gly,

Xaa v poloze 88 je Ala, Lys, Arg, Val nebo Trp,

Xaa v poloze 89 je Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn nebo Ser,

Xaa v poloze 90 je Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile nebo Met,

Xaa v poloze 91 je Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp nebo His,

Xaa v poloze 92 je Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 93 je Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu nebo Arg,

Xaa v poloze 94 je Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 95 je His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Thr, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile nebo

Tyr,

Xaa v poloze 96 je Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile, nebo Thr,

Xaa v poloze 97 je Ile, Val, Lys, Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 98 je His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 99 je Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe nebo His,

Xaa v poloze 100 je Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gin nebo Pro,

Xaa v poloze 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu nebo Gin,

Xaa v poloze 102 je Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 103 je Asp nebo Ser,

Xaa v poloze 104 je Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe nebo Gly,

Xaa v poloze 105 je Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp nebo His,

Xaa v poloze 106 je Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly nebo Pro,

Xaa v poloze 108 je Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gin, His, Ala, Pro nebo Ser,

Xaa v poloze 109 je Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Gly nebo Ser,

Xaa v poloze 110 je Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His, Glu, Ser, Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 111 je Leu, Ile, Arg, Asp nebo Met,

Xaa v poloze 112 je Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser nebo Phe,

Xaa v poloze 113 je Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val nebo Asn,

Xaa v poloze 114 je Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg nebo Leu,

Xaa v poloze 115 je Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp nebo Met,

Xaa v poloze 116 je Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Phe, Tyr,Gin nebo Ile,

Xaa v poloze 117 je Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys nebo Pro,

Xaa v poloze 118 je Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp nebo Tyr,

Xaa v poloze 119 je Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr nebo Arg,

Xaa v poloze 120 je Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 121 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp nebo Gly,

Xaa v poloze 122 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr nebo Cys,

Xaa v poloze 123 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr nebo

Leu a ve které mimo to mohou mít Met před aminokyselinou v poloze 1 a ve které 1 až 14 aminokyselin může být vypuštěno zN-konce a nebo 1 až 15 aminokyselin může být vypuštěno

- 16 CZ 289904 B6 z C-konce, když jsou aminokyseliny vypuštěny z N-konce první aminokyselinu může předcházet Met- Ala- nebo Met-Alaa kde od 4 do 44 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (1-133) lidského interleukinu-3.

2. Spojený protein podle bodu 1, kde řečený mutantní polypeptid lidského interleukinu-3 má vzorec

Ala	Pro	Met Thr Gin Thr Thr	Ser Leu Lys	Thr	Ser	Trp Val Asn
1				S			10			15
Cys	Xaa	Xaa	Xaa	Ile Xaa	Glu	Xaa Xaa Xaa	Xaa	Leu	Lys Xaa Xaa
				20			25			30
Xaa	Xaa	Xaa	Xaa	Xaa Asp	Xaa	Xaa Asn	Leu	Asn	Xaa	Glu Xaa Xaa
				35			40			45
Xaa	Ile	Leu	Met	Xaa Xaa	Asn	Leu Xaa	Xaa	Xaa	Asn	Leu Glu Xaa
				50			55			60
Phe Xaa	Xaa	Xaa	Xaa Xaa	Xaa	Xaa Xaa	Asn	Xaa	Xaa	Xaa Ile Glu
				65			70			75
Xaa	Xaa	Leu	Xaa	Xaa Leu	Xaa	Xaa Cys	Xaa	Pro	Xaa	Xaa Thr Ala
				80			85			90
Xaa	Pro	Xaa	Arg	Xaa Xaa	Xaa	Xaa Xaa	Xaa	Xaa	Gly Asp Xaa Xaa
				95			100			105
Xaa	Phe	Xaa	Xaa	Lys Leu	Xaa	Phe Xaa	Xaa	Xaa	Xaa	Leu Glu Xaa
				110			115			120

Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Phe

125 130 (SEQIDNO:2), kde

Xaa v poloze 17 je Ser, Gly, Asp, Met nebo Gin,

Xaa v poloze 18 je Asn, His, nebo Ile,

Xaa v poloze 19 je Met, nebo Ile,

Xaa v poloze 21 je Asp, nebo Glu,

Xaa v poloze 23 je Ile, Ala, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 24 je Ile, Val, nebo Leu,

Xaa v poloze 25 je Thr, His, Gin, nebo Ala,

Xaa v poloze 26 je His, nebo Ala,

Xaa v poloze 29 je Gin, Asn, nebo Val,

- 17 CZ 289904 B6

Xaa v poloze 30 je Pro, Gly, nebo Gin,

Xaa v poloze 31 je Pro, Asp, Gly, nebo Gin,

Xaa v poloze 32 je Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala nebo Glu,

Xaa v poloze 33 je Pro, nebo Glu,

Xaa v poloze 34 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr nebo Met,

Xaa v poloze 35 je Leu, Ala, Asn, Pro, Gin nebo Val,

Xaa v poloze 37 je Phe, Ser, Pro nebo Trp,

Xaa v poloze 38 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 42 je Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr nebo Arg,

Xaa v poloze 44 je Asp nebo Glu,

Xaa v poloze 45 je Gin, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser nebo Lys,

Xaa v poloze 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gin, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val nebo Cys,

Xaa v poloze 50 je Glu, Ala, Asn, Ser nebo Asp,

Xaa v poloze 51 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His,

Xaa v poloze 54 je Arg nebo Ala,

Xaa v poloze 55 je Arg, Thr, Val, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 56 je Pro, Gly, Ser, Gin, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val nebo Lys,

Xaa v poloze 60 je Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 62 je Asn, Pro, Thr nebo Ile,

Xaa v poloze 63 je Arg nebo Lys,

Xaa v poloze 64 je Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 65 je Val nebo Thr,

Xaa v poloze 66 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 67 je Ser, Phe nebo His,

Xaa v poloze 68 je Leu, Ile, Phe nebo His,

Xaa v poloze 69 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg nebo Gly,

Xaa v poloze 71 je Ala, Pro nebo Arg,

Xaa v poloze 72 je Ser, Glu, Arg nebo Asp,

Xaa v poloze 73 je Ala nebo Leu,

Xaa v poloze 76 je Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro nebo Gly,

Xaa v poloze 77 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 79 je Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly nebo Asp,

Xaa v poloze 80 je Asn, Gly, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 82 je Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val,

Xaa v poloze 83 je Pro nebo Thr,

Xaa v poloze 85 je Leu nebo Val,

Xaa v poloze 87 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 88 je Ala, nebo Trp,

Xaa v poloze 91 je Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 93 je Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu nebo Arg,

Xaa v poloze 95 je His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Ser, Ala, Phe nebo Thr,

Xaa v poloze 96 je Pro, nebo Tyr,

Xaa v poloze 97 je Ile nebo Val,

Xaa v poloze 98 je His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Gin, Ser, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 99 je Ile, Leu, nebo Val,

Xaa v poloze 100 je Lys, Arg, Ile, Ser, Gin nebo Pro,

Xaa v poloze 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu nebo Tyr,

Xaa v poloze 104 je Trp nebo Leu,

Xaa v poloze 105 je Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp nebo His,

Xaa v poloze 106 je Glu nebo Gly,

Xaa v poloze 108 je Arg, Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 109 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 112 je Thr, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 114 je Tyr nebo Trp,

- 18 CZ 289904 B6

Xaa v poloze 115 je Leu nebo Ala,

Xaa v poloze 116 je Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, Met, Phe, Tyr nebo Ile,

Xaa v poloze 117 je Thr nebo Ser,

Xaa v poloze 120 je Asn, Pro, Leu, His, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 121 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp nebo Gly,

Xaa v poloze 122 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr nebo Cys,

Xaa v poloze 123 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr nebo Leu a ve které mimo to mohou mít Met před aminokyselinou v poloze 1 a ve které 1 až 14 aminokyselin může být vypuštěno z N-konce a nebo 1 až 15 aminokyselin může být vypuštěno z C-konce, kde když jsou aminokyseliny vypuštěny z N-konce první aminokyselinu může předcházet Met-, Ala- nebo Met-Ala-; a kde od 4 do 35 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (1-133) lidského interleukinu-3.

3. Spojený protein podle bodu 2, kde řečený mutantní polypeptid lidského interleukinu-3 má vzorec

Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn

10 1S

Cys Xaa Xaa Met Ile Asp Glu Xaa Ile Xaa Xaa Leu Lys Xaa Xaa

20

25

30

Pro Xaa

Pro

Xaa

Xaa Asp

Phe

Xaa

Asn

Leu

Asn Xaa

Glu

Asp Xaa

35

40

45

Xaa Ile

Leu

Met

Xaa Xaa

Asn

Leu

Arg

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Glu

Ala

50

55

60

Phe Xaa

Arg

Xaa

Xaa Lys

Xaa

Xaa

Xaa

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

65

70

75

Xaa Xaa

Leu

Xaa

Xaa Leu

Xaa

Pro

Cys

Leu

Pro

Xaa

Xaa

Thr

Ala

ao

85

90

Xaa Pro

Xaa

Arg

Xaa Pro

Ile

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gly

Asp Trp

Xaa

95

100

105

Glu Phe

Xaa

Xaa

Lys Leu

Xaa

Phe

Tyr

Leu

Xaa

Xaa

Leu Glu Xaa

110

115

120

Xaa

Xaa

Xaa Gin Gin

Thr

Thr

Leu

Ser

Leu

Ala

Ile

Phe

125

130

(SEQIDNO: 3),

- 19 CZ 289904 B6 kde

Xaa v poloze 17 je Ser, Gly, Asp nebo Gin,

Xaa v poloze 18 je Asn, His nebo Ile,

Xaa v poloze 23 je Ile, Ala, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 25 je Thr, His nebo Gin,

Xaa v poloze 26 je His, nebo Ala,

Xaa v poloze 29 je Gin nebo Asn,

Xaa v poloze 30 je Pro nebo Gly,

Xaa v poloze 32 je Leu, Arg, Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 34 je Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr nebo Met,

Xaa v poloze 35 je Leu, Ala, Asn nebo Pro,

Xaa v poloze 38 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 42 je Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr nebo Arg,

Xaa v poloze 45 je Gin, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu, nebo Lys,

Xaa v poloze 46 je Asp, Phe, Ser, Gin, Glu, His, Val nebo Thr,

Xaa v poloze 50 je Glu, Asn, Ser nebo Asp,

Xaa v poloze 51 je Asn, Arg, Pro, Thr nebo His,

Xaa v poloze 55 je Arg, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 56 je Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu, nebo Gin,

Xaa v poloze 62 je Asn, Pro nebo Thr,

Xaa v poloze 64 je Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 65 je Val nebo Thr,

Xaa v poloze 67 je Ser nebo Phe,

Xaa v poloze 68 je Leu nebo Phe,

Xaa v poloze 69 je Gin, Ala, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 76 je Ser, Val, Asn, Pro nebo Gly,

Xaa v poloze 77 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 79 je Lys, Gly, Asn, Met, Arg, Ile nebo Gly,

Xaa v poloze 80 je Asn, Gly, Glu, nebo Arg,

Xaa v poloze 82 je Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Tyr, Phe, Met nebo Val,

Xaa v poloze 87 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 88 je Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 93 je Thr, Asp, nebo Ala,

Xaa v poloze 95 je His, Pro, Arg, Val, Gly, Thr, Asn nebo Ser,

Xaa v poloze 98 je His, Ile, Asn, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Met, Val, Lys, Tyr nebo Leu,

Xaa v poloze 99 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 100 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu nebo Tyr,

Xaa v poloze 105 je Asn, Pro, Ser, Ile nebo Asp,

Xaa v poloze 108 je Arg, Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 109 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 112 je Thr nebo Gin,

Xaa v poloze 116 je Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe, Tyr nebo Ile,

Xaa v poloze 117 je Thr nebo Ser,

Xaa v poloze 120 je Asn, Pro, Leu, His, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 121 je Ala, Ser, Ile, Pro nebo Asp,

Xaa v poloze 122 je Gin, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile nebo Tyr,

Xaa v poloze 123 je Ala, Met, Glu, Ser nebo Leu a ve které mimo to mohou mít Met před aminokyselinou v poloze 1 a ve které 1 až 14 aminokyselin může být vypuštěno zN-konce a/nebo 1 až 15 aminokyselin může být vypuštěno zC-konce, kde když jsou aminokyseliny vypuštěny zN-konce první aminokyselinu může předcházet Met-, Ala- nebo Met-Ala-; a kde od 4 do 44 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (1-133) lidského interleukinu-3.

- 20 CZ 289904 B6

4. Spojený protein podle bodu 3, kde řečený mutantní polypeptid lidského interleukinu-3 má vzorec:

Xaa v poloze 42 je Gly, Asp, Ser, Ile, Leu, Met, Tyr nebo Ala,

Xaa v poloze 45 je Gin, Val, Met nebo Asn,

Xaa v poloze 46 je Asp, Ser, Gin, His nebo Val,

Xaa v poloze 50 je Glu, nebo Asp,

Xaa v poloze 51 je Asn, Pro nebo Thr,

Xaa v poloze 55 je Arg, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 62 je Asn nebo Pro,

Xaa v poloze 76 je Ser nebo Pro,

Xaa v poloze 77 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 82 je Leu, Trp, Asp, Asn, Glu, His, Phe, Ser nebo Tyr,

Xaa v poloze 95 je His, Arg, Thr, Asn nebo Ser,

Xaa v poloze 98 je His, Ile, Leu, Ala, Gin, Lys, Met, Ser, Tyr nebo Val,

Xaa v poloze 100 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 101 je Asp, Pro, His, Asn, Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 105 je Asn nebo Pro,

Xaa v poloze 108 je Arg, Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 116 je Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe nebo Tyr,

Xaa v poloze 121 je Ala nebo Ile,

Xaa v poloze 123 je Ala, Met nebo Glu.

5. Spojený protein mající vzorec vybraný ze skupiny tvořené

R1-L-R2, R2^—L—Rj, R1-R2, R2^—Ris Ri~L—R] a R)—R, kde Ri je mutantní polypeptid lidského interleukin-3 vzorce

Asn Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

Xaa

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

35

40

45

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

50

55

60

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

65

70

75

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

85 90

- 21 CZ 289904 B6

Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

100 105

Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin

110 (SEQIDNO: 4), kde

Xaa v poloze 3 je Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin nebo Arg,

Xaa v poloze 4 je Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg nebo Gin,

Xaa v poloze 5 je Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala nebo Cys,

Xaa v poloze 6 je Ile, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 7 je Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn, Thr, Ser nebo Val,

Xaa v poloze 8 je Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val nebo Gly, Xaa v poloze 9 je Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser nebo Arg,

Xaa v poloze 10 je Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe nebo Leu,

Xaa v poloze 11 je Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro nebo Ala, Xaa v poloze 12 je His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala nebo Trp, Xaa v poloze 13 je Leu, Gly, Arg, Thr, Ser nebo Ala, Xaa v poloze 14 je Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val nebo Trp,

Xaa v poloze 15 je Gin, Asn, Leu, Pro, Arg nebo Val,

Xaa v poloze 16 je Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu nebo Lys,

Xaa v poloze 17 je Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu nebo Gin,

Xaa v poloze 18 je Leu, Val, Arg, Asn, Gly, Ala nebo Glu,

Xaa v poloze 19 je Pro, Leu, Gin, Ala, Thr nebo Glu,

Xaa v poloze 20 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met,

Xaa v poloze 21 je Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin nebo Val,

Xaa v poloze 22 je Asp, Leu nebo Val,

Xaa v poloze 23 je Phe, Ser, Pro, Trp nebo Ile,

Xaa v poloze 24 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 26 je Leu, Trp nebo Arg,

Xaa v poloze 27 je Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met nebo Pro,

Xaa v poloze 28 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met nebo Ala,

Xaa v poloze 29 je Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly nebo Ser,

Xaa v poloze 30 je Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 31 je Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu nebo His.

Xaa v poloze 32 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val nebo Gly, Xaa v poloze 33 je Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro nebo His,

Xaa v poloze 34 je Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val nebo Asn,

Xaa v poloze 35 je Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His nebo Asp,

Xaa v poloze 36 je Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met nebo Gin, Xaa v poloze 37 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His,

Xaa v poloze 38 je Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser nebo Thr,

Xaa v poloze 39 je Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser nebo Met,

Xaa v poloze 40 je Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala nebo Leu,

Xaa v poloze 41 je Arg, Thr, Val, Ser, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 42 je Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val nebo Lys, Xaa v poloze 43 je Asn nebo Gly,

- 22 CZ 289904 B6

Xaa v poloze 44 je Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val nebo Cys,

Xaa v poloze 45 je Glu, Tyr, His, Leu, Pro nebo Arg,

Xaa v poloze 46 je Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn nebo Thr,

Xaa v poloze 47 je Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg nebo Ser,

Xaa v poloze 48 je Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp nebo Ile,

Xaa v poloze 49 je Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro nebo Val,

Xaa v poloze 50 je Ala, Asn, Pro, Ser, nebo Lys,

Xaa v poloze 51 je Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe nebo Ser,

Xaa v poloze 52 je Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu nebo Ser,

Xaa v poloze 53 je Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro nebo His,

Xaa v poloze 54 je Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr nebo His,

Xaa v poloze 55 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly, nebo Leu,

Xaa v poloze 56 je Asn, Leu, Val, Trp, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 57 je Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp nebo Asn,

Xaa v poloze 58 je Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg nebo Asp,

Xaa v poloze 59 je Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr nebo Arg,

Xaa v poloze 60 je Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly nebo Ala,

Xaa v poloze 61 je Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin nebo Leu,

Xaa v poloze 62 je Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly nebo Asp,

Xaa v poloze 63 je Ile, Ser, Arg, Thr nebo Leu,

Xaa v poloze 64 je Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly nebo Arg,

Xaa v poloze 65 je Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile nebo Asp,

Xaa v poloze 66 je Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 67 je Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val nebo Lys,

Xaa v poloze 68 je Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val,

Xaa v poloze 69 je Pro, Ala, Thr, Trp, Arg nebo Met,

Xaa v poloze 70 je Cys, Glu, Gly, Arg, Met nebo Val,

Xaa v poloze 71 je Leu, Asn, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 72 je Pro, Cys, Arg, Ala nebo Lys,

Xaa v poloze 73 je Leu, Ser, Trp nebo Gly,

Xaa v poloze 74 je Ala, Lys, Arg, Val nebo Trp,

Xaa v poloze 75 je Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn nebo Ser,

Xaa v poloze 76 je Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile nebo Met,

Xaa v poloze 77 je Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp nebo His,

Xaa v poloze 78 je Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 79 je Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu nebo Arg,

Xaa v poloze 80 je Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 81 je His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Thr, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile nebo

Tyr,

Xaa v poloze 82 je Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile, nebo Thr,

Xaa v poloze 83 je Ile, Val, Lys, Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 84 je His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 85 je Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe nebo His,

Xaa v poloze 86 je Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gin nebo Pro,

Xaa v poloze 87 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu nebo Gin,

Xaa v poloze 88 je Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 89 je Asp nebo Ser,

Xaa v poloze 90 je Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe nebo Gly,

Xaa v poloze 91 je Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp nebo His,

Xaa v poloze 92 je Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly nebo Pro,

Xaa v poloze 94 je Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gin, His, Ser, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 95 je Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Gly nebo Ser,

- 23 CZ 289904 B6

Xaa v poloze 96 je Lys, Asn, Thr, Leu, Gin, His, Glu, Ser, Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 97 je Leu, Ile, Arg, Asp nebo Met,

Xaa v poloze 98 je Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser nebo Phe,

Xaa v poloze 99 je Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val nebo Asn,

Xaa v poloze 100 je Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg nebo Leu,

Xaa v poloze 101 je Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp nebo Met,

Xaa v poloze 102 je Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Phe, Tyr, Gin nebo Ile,

Xaa v poloze 103 je Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys nebo Pro,

Xaa v poloze 104 je Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp nebo Tyr,

Xaa v poloze 105 je Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr nebo Arg,

Xaa v poloze 106 je Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 107 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp nebo Gly,

Xaa v poloze 108 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr nebo Cys,

Xaa v poloze 109 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr nebo Leu a ve které mimo to mohou mít Met nebo Met-Ala- před aminokyselinou v poloze 1 a kde od 4 do 44 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (1133) lidského interleukinu-3, R₂ je kolonie stimulující faktor, L je spojovací člen schopný spojit R,kR₂.

6. Spojený protein podle bodu 5, kde řečený mutantní polypeptid lidského interleukinu-3 má vzorec

Asn cys Xaa Xaa Xaa Zle Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Xaa

10 15

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa Xaa

Asp

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Asn

Xaa

Glu

Xaa

20

25

30

Xaa

Xaa

Ile

Leu

Met Xaa

Xaa

Asn

Leu

Xaa

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Glu

35

40

45

Xaa

Phe

Xaa

Xaa

Xaa Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Asn

Xaa

Xaa

Xaa

Ile

50

55

60

Glu

Xaa

Xaa

Leu

Xaa Xaa

Leu

Xaa

Xaa

cys

Xaa

Pro

Xaa

Xaa

Thr

65

70

75

Ala

Xaa

Pro

Xaa

Arg Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gly Asp

Xaa

85 90

Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Glu

100

105

Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin

110

- 24 CZ 289904 B6 (SEQ ID NO: 5), kde

Xaa v poloze 3 je Ser, Gly, Asp, Met nebo Gin,

Xaa v poloze 4 je Asn, His, nebo Ile,

Xaa v poloze 5 je Met, nebo Ile,

Xaa v poloze 7 je Asp, nebo Glu,

Xaa v poloze 9 je Ile, Ala, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 10 je Ile, Val, nebo Leu,

Xaa v poloze 11 je Thr, His, Gin, nebo Ala,

Xaa v poloze 12 je His, nebo Ala,

Xaa v poloze 15 je Gin, Asn, nebo Val,

Xaa v poloze 16 je Pro, Gly, nebo Gin,

Xaa v poloze 17 je Pro, Asp, Gly, nebo Gin,

Xaa v poloze 18 je Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala nebo Glu,

Xaa v poloze 19 je Pro nebo Glu,

Xaa v poloze 20 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr nebo Met,

Xaa v poloze 21 je Leu, Ala, Asn, Pro, Gin nebo Val,

Xaa v poloze 23 je Phe, Ser, Pro nebo Trp,

Xaa v poloze 24 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 28 je Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr nebo Arg,

Xaa v poloze 30 je Asp nebo Glu,

Xaa v poloze 31 je Gin, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser nebo Lys,

Xaa v poloze 32 je Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gin, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val nebo Cys,

Xaa v poloze 36 je Glu, Ala, Asn, Ser nebo Asp,

Xaa v poloze 37 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His,

Xaa v poloze 40 je Arg nebo Ala,

Xaa v poloze 41 je Arg, Thr, Val, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 42 je Pro, Gly, Ser, Gin, Ala, Arg, Asn, Glu, Leu, Thr, Val nebo Lys,

Xaa v poloze 46 je Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 48 je Asn, Pro, Thr nebo Ile,

Xaa v poloze 49 je Arg nebo Lys,

Xaa v poloze 50 je Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 51 je Val nebo Thr,

Xaa v poloze 52 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 53 je Ser, Phe nebo His,

Xaa v poloze 54 je Leu, Ile, Phe nebo His,

Xaa v poloze 55 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg nebo Gly,

Xaa v poloze 57 je Ala, Pro nebo Arg,

Xaa v poloze 58 je Ser, Glu, Arg nebo Asp,

Xaa v poloze 59 je Ala nebo Leu,

Xaa v poloze 62 je Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro nebo Gly,

Xaa v poloze 63 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 65 je Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly nebo Asp,

Xaa v poloze 66 je Asn, Gly, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 68 je Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val,

Xaa v poloze 69 je Pro nebo Thr,

Xaa v poloze 71 je Leu nebo Val,

Xaa v poloze 73 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 74 je Ala, nebo Trp,

Xaa v poloze 77 je Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 79 je Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu nebo Arg,

- 25 CZ 289904 B6

Xaa v poloze 81 je His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Ser, Ala, Phe nebo Thr,

Xaa v poloze 82 je Pro, nebo Tyr,

Xaa v poloze 83 je lle nebo Val,

Xaa v poloze 84 je His, lle, Asn, Leu, Ala, Thr, Gin, Ser, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 85 je lle, Leu, nebo Val,

Xaa v poloze 86 je Lys, Arg, lle, Ser, Gin nebo Pro,

Xaa v poloze 87 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, lle, Leu nebo Tyr,

Xaa v poloze 90 je Trp nebo Leu,

Xaa v poloze 91 je Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, lle, Asp nebo His,

Xaa v poloze 92 je Glu nebo Gly,

Xaa v poloze 94 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 95 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 98 je Thr, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 100 je Tyr nebo Trp,

Xaa v poloze 101 je Leu nebo Ala,

Xaa v poloze 102 je Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, Met, Phe, Tyr nebo lle,

Xaa v poloze 103 je Thr nebo Ser,

Xaa v poloze 106 je Asn, Pro, Leu, His, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 107 je Ala, Ser, lle, Asn, Pro, Asp nebo Gly,

Xaa v poloze 108 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, lle, Tyr nebo Cys,

Xaa v poloze 109 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr nebo Leu a ve které mimo to mohou mít Met nebo Met-Ala- před aminokyselinou v poloze 1 a kde od 4 do 35 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (1-133) lidského interleukinu-3.

7. Spojený protein podle bodu 6, kde řečený mutantní polypeptid lidského interleukinu-3 má vzorec

Asn Cys Xaa Xaa Met 11« Asp Clu Xaa 11« Xaa Xaa Leu Lys Xaa

10 15

Xaa Pro Xaa Xaa Xaa 11«

Pro Xaa Xaa

Asp Ph« Xaa Asn Leu Asn

Xaa Glu

Asp 30 Glu 45

Leu

20 Met Xaa 35

Xaa

Asn Leu

25 Arg Xaa 40

Xaa

Asn Leu

Ala

Phe

Xaa Arg

Xaa Xaa 50

Lys

Xaa

Xaa

Xaa 55

Asn Ala

Ser Ala

lle 60

Glu

Xaa

Xaa

Leu

Xaa Xaa 65

Leu

Xaa

Pro

cys 70

Leu

Pro

Xaa Xaa

Thr 75

Ala

Xaa

Pro

Xaa

Arg Xaa 80

Pro

lle

Xaa

Xaa 85

Xaa

Xaa

Gly Asp

Trp 90

Xaa

Glu

Phe

Xaa

Xaa Lys 95

Leu

Xaa

Phe

Tyr 100

Leu

Xaa

Xaa Leu

Glu 105

Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin

110

- 26 CZ 289904 B6 (SEQ ID NO: 6), kde

Xaa v poloze 3 je Ser, Gly, Asp nebo Gin,

Xaa v poloze 4 je Asn, His nebo Ile,

Xaa v poloze 9 je Ile, Ala, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 11 je Thr, His nebo Gin,

Xaa v poloze 12 je His nebo Ala,

Xaa v poloze 15 je Gin nebo Asn,

Xaa v poloze 16 je Pro nebo Gly,

Xaa v poloze 18 je Leu, Arg, Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 20 je Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr nebo Met,

Xaa v poloze 21 je Leu, Ala, Asn nebo Pro,

Xaa v poloze 24 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 28 je Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met, Tyr nebo Arg,

Xaa v poloze 31 je Gin, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu, nebo Lys,

Xaa v poloze 32 je Asp, Phe, Ser, Gin, Glu, His, Val nebo Thr,

Xaa v poloze 36 je Glu, Asn, Ser nebo Asp,

Xaa v poloze 37 je Asn, Arg, Pro, Thr nebo His,

Xaa v poloze 41 je Arg, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 42 je Pro, Gly, Ser, Ala, Asn, Val, Leu, nebo Gin,

Xaa v poloze 48 je Asn, Pro nebo Thr,

Xaa v poloze 50 je Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 51 je Val nebo Thr,

Xaa v poloze 53 je Ser nebo Phe,

Xaa v poloze 54 je Leu nebo Phe,

Xaa v poloze 55 je Gin, Ala, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 62 je Ser, Val, Asn, Pro nebo Gly,

Xaa v poloze 63 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 65 je Lys, Gly, Asn, Met, Arg, Ile nebo Gly,

Xaa v poloze 66 je Asn, Gly, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 68 je Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Tyr, Phe, Met nebo Val,

Xaa v poloze 73 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 74 je Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 77 je Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 79 je Thr, Asp nebo Ala,

Xaa v poloze 81 je His, Pro, Arg, Val, Gly, Thr, Asn nebo Ser,

Xaa v poloze 84 je His, Ile, Asn, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Met, Val, Lys, Tyr nebo Leu,

Xaa v poloze 85 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 86 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 87 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu nebo Tyr,

Xaa v poloze 91 je Asn, Pro, Ser, Ile nebo Arg,

Xaa v poloze 94 je Arg, Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 95 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 96 je Thr nebo Gin,

Xaa v poloze 102 je Lys, Val, Trp, nebo Ile,

Xaa v poloze 103 je Thr, Ala, His, Phe, Tyr nebo Ser,

Xaa v poloze 106 je Asn, Pro, Leu, His, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 107 je Ala, Ser, Ile, Pro nebo Asp,

Xaa v poloze 108 je Gin, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile nebo Tyr,

Xaa v poloze 109 je Ala, Met, Glu, Ser nebo Leu a

- 27 CZ 289904 B6 ve které mimo to mohou mít Met nebo Met-Ala- před aminokyselinou v poloze 1 a kde od 4 do 26 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (1-133) lidského interleukinu-3.

8. Spojený protein podle bodu 7, kde řečený mutantní polypeptid lidského interleukinu-3 má vzorec:

Xaa v poloze 17 je Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin nebo Arg,

Xaa v poloze 18 je Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg nebo Gin,

Xaa v poloze 19 je Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala nebo Cys,

Xaa v poloze 20 je Ile, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 21 je Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly nebo Val,

Xaa v poloze 22 je Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His nebo Gly,

Xaa v poloze 23 je Ile, Ala, Gly, Trp, Lys, Leu, Ser nebo Arg,

Xaa v poloze 24 je Ile, Gly, Arg nebo Ser,

Xaa v poloze 25 je Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 26 je His, Thr, Phe, Gly, Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 27 je Leu, Gly, Arg, Thr, Ser nebo Ala,

Xaa v poloze 28 je Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val nebo Trp,

Xaa v poloze 29 je Gin, Asn, Leu, Pro, Arg nebo Val,

Xaa v poloze 30 je Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu nebo Lys,

Xaa v poloze 31 je Pro, Asp, Gly, Arg, Leu nebo Gin,

Xaa v poloze 32 je Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala nebo Glu,

Xaa v poloze 33 je Pro, Leu, Gin, Thr nebo Glu,

Xaa v poloze 34 je Leu, Gly, Ser nebo Lys,

Xaa v poloze 35 je Leu, Ala, Gly, Asn, Pro nebo Gin,

Xaa v poloze 36 je Asp, Leu nebo Val,

Xaa v poloze 37 je Phe, Ser nebo Pro,

Xaa v poloze 3 8 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 40 je Leu, Trp nebo Arg,

Xaa v poloze 41 je Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met nebo Pro,

Xaa v poloze 42 je Gly, Asp, Ser, Cys nebo Ala,

Xaa v poloze 43 je Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys nebo Ser, Gin, Arg, Thr, Gly nebo Ser,

Xaa v poloze 44 je Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp nebo Pro,

Xaa v poloze 45 je Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys nebo Trp,

Xaa v poloze 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys nebo Gly,

Xaa v poloze 47 je Ile, Gly, Ser, Arg, Pro nebo His,

Xaa v poloze 48 je Leu, Ser, Cys, Arg, His, Phe nebo Asn,

Xaa v poloze 49 je Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His nebo Asp,

Xaa v poloze 50 je Glu, Leu, Thr, Asp nebo Tyr,

Xaa v poloze 51 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His,

Xaa v poloze 52 je Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser nebo Thr,

Xaa v poloze 53 je Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys nebo Ser,

Xaa v poloze 54 je Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gin nebo Leu,

Xaa v poloze 55 je Arg, Thr, Val, Ser, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 56 je Pro, Gly, Cys, Ser, Gin nebo Lys,

Xaa v poloze 57 je Asn nebo Gly,

Xaa v poloze 58 je Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val nebo Cys,

Xaa v poloze 59 je Glu, Tyr, His, Leu, Pro nebo Arg,

Xaa v poloze 60 je Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn nebo Thr,

Xaa v poloze 61 je Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg nebo Ser,

Xaa v poloze 62 je Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr nebo Ile,

Xaa v poloze 63 je Arg, Tyr, Trp, Ser nebo Val,

Xaa v poloze 64 je Ala, Asn, Ser, nebo Lys,

- 28 CZ 289904 B6

Xaa v poloze 65 je Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe nebo Ser,

Xaa v poloze 66 je Lys, Ile, Val, Asn, Glu nebo Ser,

Xaa v poloze 67 je Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro nebo His,

Xaa v poloze 68 je Leu, Val, Trp, Ser, Thr nebo His,

Xaa v poloze 69 je Gin, Ala, Pro, Thr, Arg, Trp, Gly, nebo Leu,

Xaa v poloze 70 je Asn, Leu, Val, Trp, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 71 je Ala, Met, Leu, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp nebo Asn,

Xaa v poloze 72 je Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg nebo Asp,

Xaa v poloze 73 je Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr nebo Arg,

Xaa v poloze 74 je Ile, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala,

Xaa v poloze 75 je Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, nebo Leu,

Xaa v poloze 76 je Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly nebo Asp,

Xaa v poloze 77 je Ile, Ser, Arg nebo Thr,

Xaa v poloze 78 je Leu, Ala, Ser, Glu, Gly nebo Arg,

Xaa v poloze 79 je Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Ile, nebo Asp,

Xaa v poloze 80 je Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu nebo Arg,

Xaa v poloze 81 je Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg nebo Lys,

Xaa v poloze 82 je Leu, Gin, Lys, Trp, Arg nebo Asp,

Xaa v poloze 83 je Pro, Thr, Trp, Arg nebo Met,

Xaa v poloze 84 je Cys, Glu, Gly, Arg, Met nebo Val,

Xaa v poloze 85 je Leu, Asn nebo Gin,

Xaa v poloze 86 je Pro, Cys, Arg, Ala nebo Lys,

Xaa v poloze 87 je Leu, Ser, Trp nebo Gly,

Xaa v poloze 88 je Ala, Lys, Arg, Val nebo Trp,

Xaa v poloze 89 je Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His nebo Asn,

Xaa v poloze 90 je Ala, Ser, Asp, Ile nebo Met,

Xaa v poloze 91 je Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp nebo His,

Xaa v poloze 92 je Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His nebo Leu,

Xaa v poloze 93 je Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu nebo Arg,

Xaa v poloze 94 je Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val nebo Pro,

Xaa v poloze 95 je His, Gin, Pro, Val, Leu, Thr nebo Tyr,

Xaa v poloze 96 je Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile, nebo Thr,

Xaa v poloze 97 je Ile, Lys, Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 98 je His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr nebo Pro,

Xaa v poloze 99 je Ile, Arg, Asp, Pro, Gin, Gly, Phe nebo His,

Xaa v poloze 100 je Lys, Tyr, Leu, His, Ile, Ser, Gin nebo Pro,

Xaa v poloze 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr nebo Gin,

Xaa v poloze 102 je Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 103 je Asp nebo Ser,

Xaa v poloze 104 je Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe nebo Gly,

Xaa v poloze 105 je Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile nebo His,

Xaa v poloze 106 je Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly nebo Pro,

Xaa v poloze 108 je Arg, Asp, Leu, Thr, Ile nebo Pro,

Xaa v poloze 109 je Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser nebo Gly.

9. Spojený protein podle bodu 8, kde řečený mutantní polypeptid lidského interleukin-3 je vzorec:

- 29 CZ 289904 B6

10 (Met)_n-Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr

20

Ser

Trp

Val

Asn

Cys

Ser

Xaa

Xaa

Xaa

Asp Glu

Ile

Ile

25

30

35

Xaa

His

Leu

Lys

Xaa

Pro

Pro

Xaa

Pro

Xaa

Leu

Asp

Xaa

40

45

50

Xaa

Asn

Leu

Asn

Xaa

Glu

Asp

Xaa

Asp

Ile

Leu

Xaa

Glu

55

60

Xaa

Asn

Leu

Arg

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Xaa

Xaa

Phe

Xaa

Xaa

65

70

75

Ala

Xaa

Lys

Xaa

Leu

Xaa

Asn

Ala

Ser

Xaa

Ile

Glu

Xaa

80

85

Ile

Leu

Xaa

Asn

Leu

Xaa

Pro

Cys

Xaa

Pro

Xaa

Xaa

Thr

90

95

100

Ala

Xaa

Pro

Xaa

Arg

Xaa

Pro

Ile

Xaa

Ile

Xaa

Xaa

Gly

105

110

115

Asp

Trp

Xaa

Glu

Phe

Arg

Xaa

Lys

Leu

Xaa

Phe

Tyr

Leu

120

125

Xaa

Xaa

Leu

Glu

Xaa

Ala

Gin

Xaa

Gin

Gin Thr

Thr

Leu

130

Ser Leu Ala Ile Phe (SEQIDNO: 7), kde mjeO nebo 1,

Xaa v poloze 18 je Asn nebo Ile,

Xaa v poloze 19 je Met, Ala nebo Ile,

Xaa v poloze 20 je Pro nebo Ile,

Xaa v poloze 23 je Ile, Ala nebo Leu,

Xaa v poloze 25 je Thr nebo His,

Xaa v poloze 29 je Gin, Arg, Val nebo Ile,

Xaa v poloze 32 je Leu, Asn, Ala nebo Arg,

Xaa v poloze 34 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 37 je Phe, Ser nebo Pro,

Xaa v poloze 38 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 42 je Gly, Ser, Ala, Asn nebo Asp,

Xaa v poloze 45 je Gin, Val nebo Met,

Xaa v poloze 46 je Asp nebo Ser,

Xaa v poloze 49 je Met, Ile, Leu nebo Asp,

Xaa v poloze 50 je Glu nebo Asp,

Xaa v poloze 51 je Asn, Arg nebo Ser,

Xaa v poloze 55 je Arg, Leu nebo Thr,

Xaa v poloze 56 je Pro nebo Ser,

Xaa v poloze 59 je Glu nebo Leu,

- 30 CZ 289904 B6

Xaa v poloze 60 je Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 62 je Asn, Val nebo Pro,

Xaa v poloze 63 je Arg nebo His,

Xaa v poloze 65 je Val nebo Ser,

Xaa v poloze 67 je Ser, Asn, His nebo Gin,

Xaa v poloze 69 je Gin nebo Glu,

Xaa v poloze 73 je Ala nebo Gly,

Xaa v poloze 76 je Ser, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 79 je Lys, Arg nebo Ser,

Xaa v poloze 82 je Leu, Glu, Trp nebo Val,

Xaa v poloze 85 je Leu nebo Val,

Xaa v poloze 87 je Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 88 je Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 91 je Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 93 je Ser nebo Pro,

Xaa v poloze 95 je His nebo Thr,

Xaa v poloze 98 je His, Ile nebo Thr,

Xaa v poloze 100 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 101 je Asp, Ala nebo Met,

Xaa v poloze 105 je Asn nebo Glu,

Xaa v poloze 109 je Arg, Glu nebo Leu,

Xaa v poloze 112 je Thr nebo Gin,

Xaa v poloze 116 je Lys, Val, Trp nebo Ser,

Xaa v poloze 117 je Thr nebo Ser,

Xaa v poloze 120 je Asn, His nebo Gin,

Xaa v poloze 123 je Ala nebo Glu, s výhradou, že od 4 do 44 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního lidského interleukinu-3.

10. Spojený protein podle bodu 9, kde řečený mutantní polypeptid lidského interleukin-3 je vzorec:

i 5 10 (Mat_m-Ala_n)p-Asn Cvs Ser Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Ile

20

Xaa

His

Leu

Lys

Xaa

Pro

Pro

Xaa

Pro

Xaa

Leu

Asp

Xaa

25

30

Xaa

Asn

Leu

Asn

Xaa

Glu

Asp

Xaa

Xaa

Ile

Leu

Xaa

Glu

40

45

Xaa

Asn

Leu

Arg

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Xaa

Xaa

Phe

Xaa

Xaa

50

55

60

Ala

Xaa

Lys

Xaa

Leu

Xaa

Asn

Ala

Ser

Xaa

Ile

Glu

Xaa

65

70

75

Ile

Leu

Xaa

Asn

Xaa

Xaa

Pro

Cys

Xaa

Pro

Xaa

Ala

Thr

80

85

Ala

Xaa

Pro

Xaa

Arg

Xaa

Pro

Ile

Xaa

Ile

Xaa

Xaa

Gly

90

95

Asp

Trp

Xaa

Glu

Phe

Arg

Xaa

Lys

Leu

Xaa

Phe

Tyr

Leu

105

110

Xaa

Xaa

Leu

Glu

Xaa

Ala

Gin

Xaa

Gin

Gin

- 31 CZ 289904 B6 (SEQ ID NO: 8), kde m je 0 nebo 1, kde n je 0 nebo 1, kde p je 0 nebo 1,

Xaa v poloze 4 je Asn nebo Ile,

Xaa v poloze 5 je Met, Ala nebo Ile,

Xaa v poloze 6 je Pro, Leu nebo Ile,

Xaa v poloze 9 je Ile, Ala nebo Leu,

Xaa v poloze 11 je Thr nebo His,

Xaa v poloze 15 je Gin, Arg, Val nebo Ile,

Xaa v poloze 18 je Leu, Asn, Ala nebo Arg,

Xaa v poloze 20 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 23 je Phe, Ser nebo Pro,

Xaa v poloze 24 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 28 je Gly, Ser, Ala, Asn nebo Asp,

Xaa v poloze 31 je Gin, Val nebo Met,

Xaa v poloze 32 je Asp nebo Ser,

Xaa v poloze 35 je Met, Ile, Leu nebo Asp,

Xaa v poloze 36 je Glu nebo Asp,

Xaa v poloze 37 je Asn, Arg nebo Ser,

Xaa v poloze 41 je Arg, Leu nebo Thr,

Xaa v poloze 42 je Pro nebo Ser,

Xaa v poloze 45 je Glu nebo Leu,

Xaa v poloze 46 je Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 48 je Asn, Val nebo Pro,

Xaa v poloze 49 je Arg nebo His,

Xaa v poloze 51 je Val nebo Ser,

Xaa v poloze 53 je Ser, Asn, His nebo Gin,

Xaa v poloze 55 je Gin nebo Glu,

Xaa v poloze 59 je Ala nebo Gly,

Xaa v poloze 62 je Ser, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 65 je Lys, Arg nebo Ser,

Xaa v poloze 67 je Leu, Glu nebo Val,

Xaa v poloze 68 je Leu, Glu nebo Val,

Xaa v poloze 69 je Leu, Glu, Val, nebo Trp,

Xaa v poloze 71 je Leu nebo Val,

Xaa v poloze 73 je Leu, Ser, nebo Tyr,

Xaa v poloze 74 je Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 77 je Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 79 je Ser nebo Pro,

Xaa v poloze 81 je His nebo Thr,

Xaa v poloze 84 je His, Ile nebo Thr,

Xaa v poloze 86 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 87 je Asp, Ala nebo Met,

Xaa v poloze 91 je Asn nebo Glu,

Xaa v poloze 95 je Arg, Glu nebo Leu,

Xaa v poloze 98 je Thr nebo Gin,

Xaa v poloze 102 je Lys, Val, Trp nebo Ser,

Xaa v poloze 103 je Thr nebo Ser,

Xaa v poloze 106 je Asn, His nebo Gin,

Xaa v poloze 109 je Ala nebo Glu, s výhradou, že od 4 do 44 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (15-125) lidského interleukinu-3.

- 32 CZ 289904 B6

11. Spojený protein podle bodu 10, kde řečený mutantní polypeptid lidského interleukinu-3 má vzorec:

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

Val

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

[SEQ ID NO:9];

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

(SEQ ID

NO:10];

- 33 CZ 289904 B6

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

Lys

Val

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Ser

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

[SEQ ID NO:11];

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

(SEQ ID NO:12];

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly Glu

Asp

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

[SEQ ID NO:13];

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

- 34 CZ 289904 B6

Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin (SEQ ID NO:14];

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

Arg

Ala Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

(SEQ ID NO:15];

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

(SEQ ID NO:16];

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID NO:17];

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn

Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg

Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin

- 35 CZ 289904 B6

Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:18);

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

A.sn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

L-eu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID NO:19];

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Alá

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID NO:20];

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Ser

Leu

Glu

His

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:21];

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

- 36 CZ 289904 B6

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

Val

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

C-ly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

[SEQ ID NO:22];

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile ile His His Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

(SEQ ID

NO::

231;

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn

Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala Ala

Pro

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu Glu

Asn

A.la

Gin

Ala

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:24];

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Asn

Met Ile

Asp

GlU

Ile

Ile

Thr

His

Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

Ile Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

- 37 CZ 289904 B6

Gin (SEQ ID NO:25];

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Asn

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

Thr

His

Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

G1U

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

no.·:

26];

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Asn

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

Thr

His

Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Ser

Leu

Glu

His

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:27];

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

Val

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin (SEQ ID NO:28J;

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ale

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

- 38 CZ 289904 B6

Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala

Pro Thr Arg His Pro Glu Phe Arg Arg Lys

Ile His Ile Lys Asp Gly

Asp Trp

Asn Glu

Leu Gin

Thr Phe [SEQ ID

Tyr Leu Lys NO:29];

Thr

Leu

Asn

Ala

Gin Ala Gin

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Val

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Ser

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:30];

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

Val

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:

31];

Met

Ala

Asn Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:32];

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu

- 39 CZ 289904 B6

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ

! ID

NO:33);

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

Val

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser,

.Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:34];

Met

Ala

Asn

cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Val

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Ser

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

A.rg

Asn

Leu

Val

Pro

Cvs

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:

35] ;

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

HiS

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Ser

Leu

Glu

His

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin [SEQ ID NO:36];

- 40 CZ 289904 B6

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Val

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Ser

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Ser

Leu

Glu

His

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:37];

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:38];

Met

Ala

Asn Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn.

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

Val

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Ser

Leu

Glu

His

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:

39].

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

He

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Prp

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

Val

A.sp

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Ser

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Ala

Gly

Glu

Gin

Ile

Glu

Ser

Ala

Ile

Asn

Leu

Asn

Leu

Arg

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

- 41 CZ 289904 B6

Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin

Glu Phe Arg Glu Lys Gin Ala Gin Glu Gin

Leu Gin

Thr Phe'Tyr Leu [SEQ ID NO:40]

Val Thr

Leu

Glu

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ala

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Ser

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Met

Ser

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:41]

Met

Ala Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Met

Ser

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:'

42]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

Val

Asp

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Árg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

val

Thr

Leu

C-lu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:

43]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu

Asn

Asp

Glu

ASp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:

44]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Met

Ser

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:45]

Met

Ala

Tyr

Pro

Glu

Thr

Asp

Tyr

Lys

Asp

Asp

Asp

Asp Lys

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

Val

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

A.sn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:

46]

Met

Ala

Tyr

Pro

Glu

Thr

Asp

Tyr

Lys

Asp

Asp

Asp

Asp

Lys

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

- 43 CZ 289904 B6

Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile

Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg

Glu Lys Leu Thr

Phe Tyr Leu Val Thr

Leu Glu

Gin

Ala Gin

Glu

Gin Gin

[SEQ ID

NO:47] and

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Leu

Ile

His

His

Leu

Lys

Ile

Pro

Pro

Asn

Pro

Ser

Leu

ASp

Ser

Ala

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

G1U

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile'

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

C-ln

Gin

[SEQ ID

NO:

48].

Následují příklady spojených proteinů podle tohoto vynálezu:

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

- 44 CZ 289904 B6

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

[SEQ ID NO:121]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

[SEQ ID NO:122]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Lys

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

[SEQ ID NO:123]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

- 46 CZ 289904 B6

Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro [SEQ ID NO:124]
Met	Ala Asn	Cys	Ser lle Met lle Asp Glu	lle	lle	His	His
Leu	Lys Arg	Pro	Pro Asn Pro Leu Leu Asp	Pro	Asn	Asn	Leu
Asn	Ser Glu	Asp	Met Asp lle Leu Met Glu	Arg	Asn	Leu	Arg
Thr	Pro Asn	Leu	Leu Ala Phe Val Arg Ala	Val	Lys	His'	Leu
Glu	Asn Ala	Ser	Gly lle Glu Ala lle Leu	Arg	Asn	Leu	Gin.
Pro	Cys Leu	Pro	Ser Ala Thr Ala Ala Pro	Ser	Arg	His	Pro
lle	lle lle	Lys	Ala Gly Asp Trp Gin Glu	Phe	Arg	Glu	Lys
Leu	Thr Phe	Tyr	Leu Val Thr Leu Glu Gin	Ala	Gin	Glu	Gin
Gin	Tyr Val	lle	Glu Gly Arg lle Ser Pro	Gly	Gly Gly	Ser
Gly	Gly Gly	Ser	Asn Met Ala Asn Cys Ser	lle	Met	lle	Asp
Glu	lle lle	His	His Leu Lys Arg Pro Pro	Asn	Pro	Leu	Leu
Asp	Pro Asn	Asn	Leu Asn Ser Glu Asp Met	Asp	lle	Leu	Met
Glu	Arg Asn	Leu	Arg Thr Pro Asn Leu Leu	Ala	Phe	Val	Arg
Ala	Val Lys	His	Leu Glu Asn Ala Ser Gly	lle	Glu	Ala	lle
Leu	Arg Asn	Leu	Gin Pro Cys Leu Pro Ser	Ala	Thr	Ala	Ala
Pro	Ser Arg	His	Pro lle lle lle Lys Ala	Gly	Asp	Trp	Gin
Glu Gin	Phe Arg Ala Gin	Glu Glu	Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Gin Gin [SEQ ID NO:125j	Val 1	Thr	Leu	Glu
Met	Ala Asn	Cys	Ser lle Met lle Asp Glu	lle	lle	His	His
Leu	Lys Arg	Pro	Pro Asn Pro Leu Leu Asp	Pro	Asn	Asn	Leu
Asn	Ser Glu	Asp	Met Asp lle Leu Met Glu	Arg	Asn	Leu	Arg
Thr	Pro Asn	Leu	Leu Ala Phe Val Arg Ala	Val	Lys	His	Leu
Glu	Asn Ala	Ser	Gly lle Glu Ala lle Leu	Arg	Asn	Leu	Gin
Pro	Cys Leu	Pro	Ser Ala Thr Ala Ala Pro	Ser	Arg	His	Pro
lle	lle lle	Lys	Ala Gly Asp Trp Gin Glu	Phe	Arg	Glu	Lys
Leu	Thr Phe	Tyr	Leu Val Thr Leu Glu Gin	Ala	Gin	Glu	Gin
Gin	Tyr Val	lle	Glu Gly Lys lle Ser Pro	Gly	Gly	Gly	Ser
Gly	Gly Gly	Ser	Asn Met Ala Asn Cys Ser	lle	Met	lle	Asp
Glu	lle lle	HiS	His Leu Lvs Arg Pro Pro	Asn	Pro	Leu	Leu
Asp	Pro Asn	. Asn	. Leu Asn Ser Glu Asp Met	Asp	lle	Leu	Met
Glu	Arg Asn	. Leu	. Arg Thr Pro Asn Leu Leu	. Ala	Phe	Val	Arg
Ala	Val Lys	; His	; Leu Glu Asn Ala Ser Gly	lle	Glu	, Ala	. lle
Leu	. Arg Asn Leu Gin Pro cys Leu Pro Ser	' Ala	. Thr	Ala	: Ala

- 47 CZ 289904 B6

Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO: 126)

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

(SEQ ID NO:

127]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

- 48 CZ 289904 B6

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

[SEQ ID

NO:128]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Lys

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu

Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala

Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin

Val Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys

Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val

Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser

Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser

Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin

Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp

Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp

Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro

Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg

Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe

Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro [SEQ ID NO:129]

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His

- 49 CZ 289904 B6

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

A.la

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

[SEQ ID

NO:

130]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

A.sp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

val

Ile

Glu

Gly

Arg

ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

- 50 CZ 289904 B6

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

(SEQ ID

NO:'

131]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Lys

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

A.sp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:

132]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

- 51 CZ 289904 B6

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID NO

:133}

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

ASp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

(SEQ ID

NO:

134]

Met

Ala

Asn Cys

Ser

Ile

Met

Ile

A.sp

Glu

Ile

Ile

His

His

- 52 CZ 289904 B6

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

[SEQ ID NO:135]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

al .

Arg

- 53 CZ 289904 B6

Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:136]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

val

Ile

Glu

Gly

Arg

ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:

137]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

ASp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

- 54 CZ 289904 B6

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

[SEQ ID

NO::

138]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

A.la

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

C-ln

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gin

Pro

Pro

Val

Asn

Ala

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Asp

Phe

Asp

Tyr

Glu

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

- 55 CZ 289904 B6

Ala Gly Gly Val Leu Val

Ala Ser

His Leu Gin Ser Phe Leu

Glu Val [SEQ ID

Ser Tyr NO:139]

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu Ala Gin Pro

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Pro

Ala

Arg

Ser

Pro

Ser

Pro

Ser

Thr

Gin

Pro

Trp

Glu

His

Val

Asn

Ala

Ile

Gin

Glu

Ala

Arg

Arg

Leu

Leu

Asn

Leu

Ser

Arg

Asp

Thr

Ala

Ala

Glu

Met

Asn

Glu

Thr

Val

Glu

Val

Ile

Ser

Glu

Met

Phe

Asp

Leu

Gin

Glu

Pro

Thr

Cys

Leu

Gin

Thr

Arg

Leu

Glu

Leu

Tyr

Lys

Gin

Gly

Leu

Arg

Gly

Ser

Leu

Thr

Lys

Leu

Lys

Gly

Pro

Leu

Thr

Met

Met

Ala

Ser

His

Tyr

Lys

Gin

His

Cys

Pro

Pro

Thr

Pro

Glu

Thr

Ser

Cys

Ala

Thr

Gin

Ile

Ile

Thr

Phe

Glu

Ser

Phe

Lys

Glu

Asn

Leu

Lys

Asp

Phe

Leu

Leu

Val

Ile

Pro

Phe

Asp

Cys

Trp

Glu

Pro

Val

Gin

Glu

(SEQ ID NO

:141]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

ASp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

G1U

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gin

Pro

Pro

Val

Asn

Ala

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

ASp

Phe

Asp

Tyr

Glu

Asn

Met

Ala

Pro

Ala

Arg

Ser

Pro

Ser

Pro

- 56 CZ 289904 B6

Ser

Thr

Gin

Pro

Trp

Glu

His

val

Asn

Ala

Ile

Gin

Glu

Ala

Arg

Arg

Leu

Leu

Asn

Leu

Ser

Arg

Asp

Thr

Ala

Ala

Glu

Met

Asn

Glu

Thr

Val

Glu

Val

Ile

Ser

Glu

Met

Phe

Asp

Leu

Gin

Glu

Pro

Thr

Cys

Leu

Gin

Thr

Arg

Leu

Glu

Leu

Tyr

Lys

Gin

Gly

Leu

Arg

Gly

Ser

Leu

Thr

Lys

Leu

Lys

Gly

Pro

Leu

Thr

Met

Met

Ala

Ser

His

Tyr

Lys

Gin

His

Cys

Pro

Pro

Thr

Pro

Glu

Thr

Ser

Cys

Ala

Thr

Gin

Ile

Ile

Thr

Phe

Glu

Ser

Phe

Lys

Glu

Asn

Leu

Lys

Asp

Phe

Leu

Leu

Val

Ile

Pro

Phe

Asp

Cys

Trp

Glu

Pro

Val

Gin

Glu

[SEQ ID NO:

142]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Pro

Val

Asn

Ala

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

[SEQ ID

i NO:

143]

Met

. Ala

i Asr

i Cys

; Ser

• Ile

; Met

. Ile

í ASp

> Glu

; Ile

• Ile

i His

; His

- 57 CZ 289904 B6

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Pro

Ala

Arg

Ser

Pro

Ser

Pro

Ser

Thr

Gin

Pro

Trp

Glu

His

Val

Asn

Ala

Ile

Gin

Glu

Ala

Arg

Arg

Leu

Leu

Asn

Leu

Ser

Arg

Asp

Thr

Ala

Ala

Glu

Met

Asn

Glu

Thr

Val

Glu

Val

Ile

Ser

GlU

Met

Phe

Asp

Leu

Gin

Glu

Pro

Thr

Cys

Leu

Gin

Thr

Arg

Leu

Glu

Leu

Tyr

Lys

Gin

Gly

Leu

Arg

Gly

Ser

Leu

Thr

Lys

Leu

Lys

Gly

Pro

Leu

Thr

Met

Met

Ala

Ser

Kis

Tyr

Lys

Gin

His

Cys

Pro

Pro

Thr

Pro

Glu

Thr

Ser

Cys

Ala

Thr

Gin

Ile

ile

Thr

Phe

Glu

Ser

Phe

Lys

Glu

Asn

Leu

Lys

Asp

Phe

Leu

Leu

Val

Ile

Pro

Phe

Asp

Cys

Trp

Glu

Pro

Val

Gin

Glu

(SEQ ID NO

: 144]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

A.SD

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

C-lu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Pro

Val

Pro

Pro

Gly

Glu

Asp

Ser

Lys

Asp

Val

Ala

Ala

Pro

His

Arg

Gin

Pro

Leu

Thr

Ser

Ser

Glu

Arg

Ile

Asp

Lys

Gin

Ile

Arg

Tyr

Ile

Leu

Asp

Gly

Ile

Ser

Ala

Leu

Arg

Lys

Glu

Thr

Cys

Asn

Lys

Ser

Asn

Met

Cys

Glu

Ser

Ser

Lys

Glu

Ala

Leu

Ala

Glu

Asn

Asn

Leu

Asn

Leu

Pro

Lys

Met

Ala

Glu

Lys

Asp

Gly

Cys

Phe

Gin

Ser

Gly

Phe

Asn

Glu

Glu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Ile

Ile

Thr

Gly

Leu

Leu

Glu

Phe

Glu

Val

Tyr

Leu

Glu

Tyr

Leu

Gin

Asn

Arg

Phe

- 58 CZ 289904 B6

Glu Ser Ser Glu Lys Val Leu Ile Asp Ala Ile Thr Leu Thr Lys Leu Thr Thr His Leu Ser Ser Leu Arg

Glu Gin Ala Arg Ala Val Gin Met Ser Thr Gin Phe Leu Gin Lys Lýs Ala Lys Asn Leu Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala Ser Leu Gin Ala Gin Asn Gin Trp Leu Gin Asp Met Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gin Ala Leu Arg Gin Met [SEQ ID NO:145]

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:

146]

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

. Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

. Ala

Leu

. Gin

. Leu

. Ala

Gly

Cys

Leu

. Ser

Gin

i Leu

. His

Ser

Gly

Leu

- 59 CZ 289904 B6

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

ile

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID NO:147]

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Tyr

Val

Pro

Gin

Pro

Pro

val

Asn

Ala

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Asp

Phe

Asp

Tyr

Glu

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

- 60 CZ 289904 B6

Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Val Arg Ala Val Lys Asn Leu

Glu Pro Ile Leu Gin

Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala

Ile Leu Arg Asn Leu Gin Ala Pro Ser Arg His Pro

Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ile Ile Lys Ala Gly Asp

Ala Trp Leu

Gin Glu

Phe Ala

Arg Glu Lys

Thr Phe Tyr Leu Val

Thr

Glu

Gin

Gin

Glu

Gin

[SEQ ID NO:

148]

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

ASp

val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

G1U

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID NO:149]

Met Ala Thr Pro Leu Gly Phe Leu Leu Lys Cys Leu Asp Gly Ala Ala Leu Gin Leu Cys His Pro Glu Glu Gly Ile Pro Trp Ala Pro

Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Gly Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala

- 61 CZ 289904 B6

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

G1U

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID NO:150]

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr - Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gin

Pro

Pro

Val

Asn

Ala

Gly Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly Gly

Ser

Glu

Gly Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly Asp

Phe

Asp

Tyr Glu

Asn

Met

Ala

- 62 CZ 289904 B6

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:151)

Met

Ala

Asn

cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

val

Arg

Ala

val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

. Arg

His

Leu

. Ala

. Gin

. Pro

[SE

:Q IE

l NO:

152)

Met

Ala

Asn Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

- 63 CZ 289904 B6

Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO: 153]

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Leu Thr Phe Tyr Leu val Thr Gin Tyr Val Ile Glu Gly Gly Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Val Arg Lys Ile Gin Gly Asp Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala

Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Cys His Pro Glu Glu Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp

Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp

- 64 CZ 289904 B6

Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro [SEQ ID NO:154]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

HiS

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID NO

: 155]

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gly

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

- 65 CZ 289904 B6

val

Ala

Ser

His

Leu.

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

lle

Ser

Thr

lle

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

lle

Met

lle

Asp

Glu

lle

lle

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

ASp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

lle

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

lle <*

Glu

Ala

lle

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

lle

lle

lle

Lys

Ala

Gly

Asp Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID NO:156]

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

lle

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

lle

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gly

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

lle

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

lle

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

lle

Ser

Thr

lle

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

lle

Met

lle

Asp

Glu

lle

lle

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

lle

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

lle

Glu

Ala

lle

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

lle

lle

lle

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

- 66 CZ 289904 B6 [SEQ ID NO:157]

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin ;Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gly

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Tyr

val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:

158]

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gly

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

val

Ala

Asp

phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

- 67 CZ 289904 B6

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Tyr

val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

[SEQ ID

NO:159]

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gin Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg [SEQ ID NO:165]

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu

- 68 CZ 289904 B6

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Ser

Pro

Ala

pro

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gin

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

[SEQ ID NO

:166]

Met

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gin

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

val

Arg

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Aurg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

val

Arg

Ala

val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

- 69 CZ 289904 B6

Leu	Arg	Asn	Leu	Gin Pro	Cys	Leu	Pro	Ser	Ala Thr	Ala	Ala
Pro	Ser	Arg	His	Pro ile	Ile	Ile	Lys	Ala	Gly Asp	Trp	Gin
Glu	Phe	Arg	Glu	Lys Leu	Thr	Phe	Tyr	Leu	Val Thr	Leu	Glu
Gin	Ala	Gin	Glu	Gin Gin	(SEQ ID NO:167]
Met	Ala	Ser	Pro	Ala Pro	Pro	Ala	Cys	Asp	Leu Arg	Val	Leu
Ser	Lys	Leu	Leu	Arg Asp	Ser	His	Val	Leu	His Ser	Arg	Leu
Ser	Gin	Cys	Pro	Glu Val	His	Pro	Leu	Pro	Thr Pro	Val	Leu
Leu	Pro	Ala Val	Asp Phe	Ser	Leu	Gly	Glu	Trp Lys	Thr	Gin
Met	Glu	Glu	Thr	Lys Ala	Gin	Asp	Ile	Leu	Gly Ala	Val	Thr
Leu	Leu	Leu	Glu	Gly Val	Met	Ala	Ala	Arg	Gin Gin	Leu	Gly
Pro	Thr	Cys	Leu	Ser Ser	Leu	Leu	Gly	Gin	Leu Ser	Gly	Gin
Val	Arg	Leu	Leu	Leu Gly	Ala	Leu	Gin	Ser	Leu Leu	Gly	Thr
Gin	Leu	Pro	Pro	Gin Gly	Arg	Thr	Thr	Ala	His Lys	ASP	Pro
Asn	Ala	Ile	Phe	Leu Ser	Phe	Gin	His	Leu	Leu Arg	Gly	Lys
Val	Arg	Phe	Leu	Met Leu Val	Gly	Gly	Ser	Thr Leu	Cys	Val
Arg	Glu	Phe	His	Ala Tyr Val	Glu	Gly	Gly	Gly Gly	Ser	Pro
Gly	Gly Gly	Ser	Gly Gly Gly	Ser	Asn	Met	Ala Asn	cys	Ser
Ile	Met	Ile	Asp	Glu Ile	Ile	His	His	Leu	Lys Arg	Pro	Pro
Asn	Pro	Leu	Leu	Asp Pro	Asn	Asn	Leu	Asn	Ser Glu	Asp	Met
Asp	Ile	Leu	Met	Glu Arg	Asn	Leu	Arg	Thr	Pro Asn	Leu	Leu
Ala	Phe	Val	Arg	Ala Val	Lys	His	Leu	Glu	Asn Ala	Ser	Gly
Ile	Glu	Ala	Ile	Leu Arg	Asn	Leu	Gin	Pro	Cys Leu	Pro	Ser
Ala	Thr	Ala Ala	Pro Ser	Arg	His	Pro	Ile	Ile Ile	Lys	Ala
Gly	Asp	Trp Gin	Glu Phe	Arg	Glu	Lys	Leu	Thr Phe	Tyr	Leu
Val	Thr	Leu Glu	Gin Ala	Gin	Glu	Gin	Gin

[SEQ ID NO:168]

Metody a materiály pro expresi spojené molekuly v E. coli

Pokud není uvedeno jinak, všechny speciální chemikálie jsou získané od Sigma Co. (St. Louis, MO). Restrikční endonukleázy, T4 poly-nukleotidová kináza, velký I fragment E. coli DNA polymerázy (Klenow) a T4 DNA ligáza jsou získané od New England Biolabs (Beverly, Massachusetts).

Kmeny Escherichia coli..

Kmen JM101: delta (pro lac), supE, thi, F'(traD36, rpo-AB, lacI-Q, laccZdeltaM15) (Messing, 1979). Tento kmen lze získat z Američan Type Culture Collection (ACTT), 15 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, přístupové číslo 33876. MON105 (W3110rpoH358) je derivát W3110 (Bachmann, 1972) a dostal přístupové číslo ACTT 55204.

- 70 CZ 289904 B6

Kmen GM48: dam-3, dcm-6, gal, ara, lac, thr, leu, tonA, tsx (Marinus, 1973) se užívá k výrobě plazmidu DNA, který není methylován na řetězci GATC.

Geny a plazmidy

Geny použité k výrobě hIL-3 v E. coli jsou získané od British Biotechnology Incorporated, Cambridge, Anglie, katalogové číslo BBG14. Tento gen je nesen na pUC založeném plazmidu označeném pP0518. Lze získat řadu jiných lidských CSF genů od Rand Systems, lne. (Minn, MN) včetně IL-1 alfa, IL-lbeta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, G-CSF, GM-CSF a LIF.

Plazmidy použité k výrobě hIL-3 v E. coli obsahují genetické prvky, jejichž použití bylo popsané (Olins aj., 1988, Olins a Rangwala, 1990). Použitý replikon je z pBR327 (Covarrubias aj., 1981), který se udržuje v počtu kopií asi 100 v buňce (Soberson aj., 1980). Gen kódující betalaktamázový protein je přítomný v plazmidech. Tento protein dodává buňce odolnost vůči ampicillinu. Tato odolnost slouží jako selektovatelný fenotyp pro přítomnost plazmidu buňce.

Pro cytoplazmatické výrazové vektory se odvodí promotoru transkripce zrecA genu E. coli (Sancar aj, 1980). Tento promotor, označený precA, zahrnuje vazné místo RNA polymerázy a lexA represorové místo (operátor). Tento segment DNA dává vysokou úroveň transkripce, která se reguluje, i když recA promotor je na plazmidu s původem replikace vpBR327 (Olins aj., 1988). To je sem zařazeno odkazem.

Použité vazné místo ribosomu je z genu 10 fágu T7 (Olins aj., 1988). Ten se kóduje ve fragmentu se 100 páry baží (bp) umístěném vedle precA. V plazmidech zde použitých, rozlišovací řetězec pro enzym Ncol (CCATGG) následuje po glO-L. Na tomto Ncol místě se hIL-3 geny spojují k plazmidu. Očekává se, že řetězec nukleotidů v tomto spojení se bude rozlišovat v mRNA jako funkční startovací místo pro translaci (Olins aj., 1988). Použité hIL-3 geny byly navrženy, aby měly rozlišovací HindlII místo (AAGCTT) po proudu od kódujícího řetězce genu. U HindlII místa je Rsal fragment s 514 páry baží, obsahující start replikace jednoduše vinutého fágu fl (Denteaj., 1983, Olins aj., 1990). Oboje jsou sem zařazeny odkazem. Plazmid obsahující tyto prvky je pMON2341. Jiným plazmidem obsahujícím tyto prvky je pMON5847, který byl uložen v Američan Type Culture Collection (ACTT), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, pod přístupovým číslem ATCC 68912.

V plazmidech pro expresi sekrekce je promotoru transkripce se odvodí z genů ara B, A a D E. coli (Greenfield aj., 1978). Tento promotor, označený pAraBAD je obsažen na restrikčním fragmentu AacII, BglII s 323 páry baží. Vedoucí sekrekce LamB (Wong aj., 1988, Clement aj., 1981) se spojí kN-konci hIL-3 genu na rozlišovacím místě pro enzym Ncol (5'CCATGG3'). Použité hIL-3 geny byly navrženy, aby měly rozlišovací HindlII místo (5'CCATGG3') po proudu od kódujícího řetězce genu.

Metody rekombinantní DNA

Sestrojení syntetického genu

Geny hIL-3 variantu a jiné CSF geny lze konstruovat shromážděním syntetických oligonukleotidů. Syntetické oligonukleotidy jsou navrženy, aby se spojovaly do komplementárních párů s vyčnívajícími jednovinutými konci. Když jsou páry vhodně shromážděny, měly by vést k řetězci DNA, který kóduje část žádaného genu. Substituce aminokyselin v genu hIL-3 se dělají návrhem oligonukleotidů, které kódují žádané substituce. Komplementární oligonukleotidy se žíhají v koncentracích 1 picomolu na mililitr žíhacího ústoje plus 50mmol NaCl. Vzorky se zahřejí v 100 ml kádince vroucí vody a nechají se ochladit pomalu na pokojovou teplotu. Jeden picomol každého žíhaného páru oligonukleotidů s přibližně 0.2picomoly plazmidu DNA, strávené vhodnými restrikčními enzymy v žíhacím ústoji (25 mmol Tris, pH 8.0, 10 mmol

- 71 CZ 289904 B6

MgCl₂, 10 mmol dithiothreitolu, 1 mmol ATP, 2 mmol spermidinu) s T4 DNA ligázou získanou od New England Biolabs (Beverly, Massachusetts) v celkovém objemu 0.20 ml při pokojové teplotě přes noc.

Polymerázová řetězová reakce

Techniky polymerázové řetězové reakce (dále označována jako PCR, Saki 1985) užívaly soupravu reagentů a teplotní cyklovač od Perkin-Elmer Cetus (Norwalk, CT.) PCR se zakládá na teplotně stálé DNA polvmeráza z Termus aquaticus. Technika PCR je způsob amplifíkace DNA, který napodobuje přirozený replikační proces DNA, takže se počet molekul DNA dvojnásobí po každém cyklu cestou podobnou přirozené replikaci in vivo. Extenze zprostředkovaná DNA polymerázou je ve směru od 5' k 3'. Výraz „primér“, jak se zde užívá, se týká řetězce oligonukleotidů, který dává konec, ke kterému DNA polymeráza může přidávat oligonukleotidy, které jsou o komplementární s řetězcem oligonukleotidů. Tento řetězec oligonukleotidů se označuje jako „forma“, ke které se přitavují priméry. Amplifikovaný produkt PCR je definován oblastí obsaženou mezi 5' konci priméru extense. Protože priméiy mají definovaný řetězec, produkt bude mít diskrétní konce odpovídající řetězcům priméru. Extensní reakce priméru se provádí s 20 picomoly každého z oligonukleotidů a s 1 picogramem formujícího plazmidu DNA po 35 cyklů (1 cykl je definován 94 °C po 1 minutu, 50 °C po 2 minuty a 72 °C po 3 minuty). Reakční směs se extrahuje stejným objemem fenol/chloroformu (50 % fenolu a 50 % chloroformu objemově), aby se odstranily proteiny. Vodní fáze obsahující amplifikovanou DNA a fáze rozpouštědla se oddělí odstředěním po 5 minut v mikroodstředivce (model 5414 Eppendorf lne, Fremont, CA.). Aby se amplifikovaná DNA vysrážela, vodní fáze se odstraní a přenese se do nové zkumavky, do které se přidá 1/10 objemu 3M NaOAc (pH 5.2) a 2.5 objemu ethanolu (100 %, skladován při -20 °C). Roztok se smíchá a dá na 20 minut na suchý led. DNA se peletuje odstředěním po 10 minut v mikroodstředivce a roztok se odstraní z pelet. DNA pelety se promyjí 70 % ethanolem, ethanol se odstraní a suší v koncentrátoru speedvac (Savant, Farmingdale, New York). Pelety se znovu suspendují v 0.025 ml TE (20 mmol Tris-HCl, pH 7.9, 1 mmol EDTA). Alternativně se DNA vysráží přidáním stejného objemu 4 mol NH4OAC a jednoho objemu isopropanolu (Treco aj., 1988). Roztok se smíchá a inkubuje při pokojové teplotě 10 minut a odstřeďuje se. Tyto podmínky selektivně vysráží všechny fragmenty DNA větší než 20 bází a užívají se k odstranění primérů oligonukleotidů. Jednu čtvrtinu reakční směsi stráví restrikční enzymy (Miguchi, 1989) a na dokončení se zahřejí na 70 °C, aby se enzymy dezaktivovaly.

Získání rekombinantních plazmidů z žíhacích směsí

Buňky E. coli JMI01 se uschopní pro převzetí DNA. Typicky se pěstuje 20 až 100 ml buněk v LB médiu o hustotě asi 150 Klettových jednotek a pak se seberou odstředěním. Buňky se znovu suspendují v polovičním objemu kultivace 50 mmol CaCl₂ a drží se při 4 °C jednu hodinu. Buňky se znovu seberou odstředěním a znovu se suspendují v desetině objemu kultivace 50 mmol CaCl₂ . K 0.150 ml objemu těchto buněk se přidá DNA a vzorky se drží při 4 °C jednu hodinu. Vzorky se uvedou na 42 °C po 1 minutu, přidá se 1 ml LB a vzorky se třepou při 37 °C jednu hodinu. Buňky z těchto vzorků se rozestřou na misky obsahující ampicillin, aby se selektovaly transformáty. Misky se inkubují přes noc při 37 °C. Vyberou se osamělé kolonie, rostou přes noc při 37 °C v LB s dodaným ampicillinem za třepání. Z těchto kultur se izoluje DNA pro restrikční analýzu.

Kultivační médium

K pěstování buněk k izolaci DNA se používá LH médium (Maniatis aj., 1982). M9 minimální médium s dodanými 1.0% kasaminovými kyselinami, kaseinem hydrolyzovaným kyselinou, Difco (Detroit, Michigan) se používá ke kulturám, ve kterých se produkuje rekombinantní spojená molekula. Složky M9 média jsou následující: 3 g/I ΚΗΡΟ, 6g/l NaHPO, 0.5 g/1 NaCl, 1 g/1 NHC1, 1.2 mmol MgSO, 0.025 mmol CaCl, 0.2 % glukóza (0.2% glycerol sAraBD

- 72 CZ 289904 B6 promotor, 1.0% kasaminových kyselin, 0.1 mml/1 stopových minerálů (na litr 108 g FeCl₃*2H₂O, 4.0 g ZnSO₄*7HO, 7.0 g CoC1₂*2H₂O, 7.0 g Na₂MoO₄*2H₂O, 8 g CuS0₄*5H₂0, 2.0 g H₃BO₃, 5.0 g MnS₄O*H₂O, 100 ml koncentrované HC1). Pro pevná média se používá bacto agar a přidává se jak do kapalných tak do pevných médií 0.200 mg ampicillinu na ml.

Produkce spojených molekul v E. coli vektory využívajícími recA promotor

Kmeny Escherichia coli se zájmovým plazmidem se pěstují při 37 °C v M9 médiu plus kasaminové kyseliny za třepání ve vodní lázni Gyrotory, model G76od New Brunswick Scientifíc (Edison, New Jersey). Růst se sleduje Klett-Summersonovým měřičem (zelený filtr 54) Klett Mfg. Co (New York, New York). Při Klettově hodnotě asi 150, Podíl kultury (obvykle 1 ml) se odebere pro analýzu proteinů. K zbylé kultuře se přidá nalidixová kyselina (10 mg/ml) v 0.1 N NaOH na konečnou koncentraci 0.050 mg/ml). Kultury se třepou při 37 °C tři až čtyři hodiny po přidání nalidixové kyseliny. Během růstu bakterií se udržuje vysoký stupeň aerace, aby se dosáhla maximální produkce žádaného genového produktu. Buňky se zkoumají pod světelným mikroskopem na přítomnost zachycených částic. Jedno mililitrové podíly kultury se odeberou pro analýzu obsahu proteinů.

Frakcionace buněk E. coli produkujících spojené proteiny v cytoplasmě

Prvým krokem čistění spojených molekul je sonifikovat buňky. Podíly kultury se suspendují v sonifikačním ůstoji: 10 mmol Tris, pH 8.0, 1 mmol EDTA, 50 mmol NaCl a 0.1 mmol PMSF. Tyto resuspendované buňky se podrobí řadě opakovaných sonifikačních nárazů pomocí mikrokonce z rozbíječe buněk. Sonicator, model W-375, získaného od Heat Systems-Ultrasonics lne. (Farmingdale, New York). Rozsah sonifíkace se sleduje zkoumáním homogenátů pod světelným mikroskopem. Když téměř všechny buňky jsou rozbity, homogenát se frakcionuje odstředěním. Pelety, které obsahují nejvíc zachycených částic, jsou vysoce obohaceny spojenými proteiny.

Metody: Extrakce, nové složení a čistění spojených molekul vyjádřených jako zachycené částice v E. coli

Tyto spojené proteiny lze čistit řadou standardních metod. Některé z nich jsou popsány podrobně vMethods in Enzymology, Volume 182, „Guide to Protein Purification, Murray Deutcher, Ed., Academie Press, San Diego (1990).

Spojené proteiny, které se připraví jako nerozpustné zachycené částice v E. coli, lze solubilizovat ve vysokých koncentracích denaturantu, jako je gvanidin hydrochlorid nebo močovina včetně dithiothreitolu nebo beta merkaoptoethanol jako redukční činidlo. Složení proteinu na aktivní konformaci lze dosáhnout postupnou dialýzou na nižší koncentrace denaturantu bez redukčního činidla.

V některých případech lze složené proteiny afinitně čistit pomocí afinitních činidel, jako je mAbs nebo receptorové podjednotky připojené k vhodné matrici. Alternativně (nebo navíc) lze čistění dosáhnout různými chromatografickými metodami, jako iontovou výměnou, gelovou filtrací nebo hydrofobní chromatografií nebo HPLC s reversní fází.

hIL-3 sendvičová ELISA

Koncentraci spojených proteinů lze stanovit pomocí sendvičové ELISA založené na vhodných afinitně čištěných antičásticích. Mikrotitrové desky (Dynatech Immunolon II) se pokryjí 0.150 ml kozí-anti-rhIL-3 při koncentracích přibližně 1 mg/1 v 100 mmol NaHCO₃, pH 8.2. Desky se inkubují přes noc při pokojové teplotě v komoře udržující 100 % vlhkost. Jamky se vyprázdní a zbylá reaktivní místa na deskách se blokují 0.200 ml roztoku obsahujícího 10 mmol PBS, 3 % BSA a 0.05 % Tween 20, pH 7.4, při 37 °C a 100 % vlhkosti jednu hodinu. Jamky se vyprázdní a promyjí 150 mmol NaCl obsahujícího 0.05% Tween 20 (promývací ústoj). Každá jamka pak

- 73 CZ 289904 B6 dostane 0.150 ml zřeďovacího ústoje (lOmmol PBS, obsahujícího 0.1 % BSA a 0.01% Tween 20, pH 7.4) obsahujícího rhIL-3 standard, kontrolu, vzorek nebo samotný zřeďovací ústoj. Připraví se standardní křivka s koncentracemi v rozmezí od 0.125 ng/ml do 5ng/ml s použitím zásobního roztoku rhIL-3 (koncentrace se stanoví analýzou aminokyselin). Desky se inkubují při 37 °C a 100 % vlhkosti 2.5 hodiny. Jamky se vyprázdní a každá jamka se promyje 4 krát promývacím ústojem. Každá jamka pak dostane 0.150 ml optimálního zředění (jak se stanoví testem na mřížové desce) kozí-anti-rhIL-3 spojené s peroxidázou z ředkve. Desky se inkubují při 37 °C a 100 % vlhkosti 1.5 hodiny. Jamky se vyprázdní a každá jamka se promyje 4* promývacím ústojem. Každá jamka pak dostane 0.150 ml roztoku ABTS substrátu (Kirkegaard a Perry). Desky se inkubují při pokojové teplotě dokud barva standardních jamek obsahujících 5 ng/ml rhIL-3 se nevyvine dostatečně, aby dala absorbance mezi 0.5-1, když se odečítá na vlnové délce testu 570 nm na čítači mikrotitrových desek Dynatech. Koncentrace imunoreaktivní rhIL-3 v neznámých vzorcích se vypočtou ze standardní křivky pomocí software dodaného s čítačem desek.

Následující příklady osvětlí vynález podrobněji. Rozumí se však, že vynález není omezen těmito specifickými příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Konstrukce expresního plazmidu pro spojené molekuly

Konstrukce plazmidu kódujícího spojený protein složený z IL-3 variantního proteinu nalezeného v plazmidu pMON13288 (US patentová přihláška pořadové číslo PCT/US/93/11197), následovaného proteolytickým štěpným místem faktoru Xa, následovaného kloubovou oblastí myší IgG 2b, ve které cysteiny nahradily šeřiny v řetězci spojovacího členu polypeptidů mezi dvěma proteiny spojení a následované G-CSF. Plazmid pMON 13288 se tráví EcoRi (který je uvnitř IL-3 variantního genu) a HindlII (který je po zastavovacích kódonech IL-3 variantu) a 3900 párů bází EcoRI a HindlII restrikčního fragmentu se čistí. Genetické prvky odvozené od pMON 13288 jsou gen beta laktamázy (AMP), pBR327 počátek replikace, místo vazby glOLribosomu, báze kódující aminokyseliny 15-105 (15-125) IL-3 variantního genu a počátek replikace fágu Fl. Páry komplementárních syntetických oligonukleotidů se navrhnou, aby nahradily IL-3 variantní gen po EcoRi místě (báze kódující aminokyseliny 106-125), řetězec DNA kódující štěpné místo faktoru Xa, řetězec DNA kódující spojovací člen polypeptidů a AflIII místo restrikce, aby dovolily klonování druhého genu spojení. Když se vhodně shromáždí, oligonukleidy vedou k řetězci DNA kódujícímu shora uvedené složky v rámci s EcoRi a HindlII restrikčními konci. Uvnitř tohoto řetězce DNA se vytvoří jedinečná místa restrikce, která dovolí následovně nahrazení specifických oblastí řetězcem, který má podobnou funkci (například alternativní oblast spojovacího členu polypeptidů). Jedinečné místo restrikce SnaBI se vytvoří na konci genu 13288, které dovolí klonování jiných genů v poloze C-konce spojení. Jedinečné místo Xmal se vytvoří mezi řetězcem kódujícím štěpné místo Xa a oblastí kódující spojovací člen polypeptidů. Jedinečné místo AflIII se vytvoří po spojovací oblasti, které dovolí klonování Nkoncového proteinu. Fragment 3900 párů bází zpMON13288 se slije s shromážděnými oligonukleotidy a transformuje se do vhodného kmene Escherichia coli. Výsledné klony se testují restrikční analýzou a DNA se sekvencuje, aby se potvrdilo, že se vytvořil žádaný řetězec DNA. Výsledný plazmid se použije jako meziprodukt, do kterého se mohou klonovat jiné geny, jako fragment Ncol, HindlII do AflIII a HindlII míst, aby se vytvořilo žádané spojení. Přesahy vytvořené Ncol a AflIII jsou kompatibilní, avšak postranní řetězce poznávání míst restrukce jsou odlišné. Ncol a AflIII místa jsou ztracena jako výsledek klonování. Shora uvedená místa restrikce jsou použita jako příklady a nejsou omezená na už popsané. Lze konstruovat i jiné jedinečné místo restrikce, které slouží tomu, aby umožnilo náhradu oblastí. Plazmid kódující

- 74 CZ 289904 B6 výsledné spojení se sekvencuje, aby se potvrdilo, že se vytvořil žádaný řetězec DNA. Lze měnit jiné IL-3 variantní geny a jiné geny kolonie stimulujícího faktoru stejným způsobem technikami genetického inženýrství, aby se vytvořila vhodná místa restrikce, která by umožnila klonování buď do polohy C-konce nebo do polohy N-konce spojeného konstruktu popsaného shora. Podobně lze konstruovat do spojeného plazmidu i alternativní peptidázová štěpná místa nebo spojovací člen polypeptidu.

Příklad 2

Exprese, extrakce, nové složení a čistění spojených proteinů, jako je pMON13061. Exprese jako zachycené částice v E. coli

Kmeny Escherichia coli se zájmovým plazmidem se pěstují přes noc při 37 °C a následující ráno se zředí asi 1/50 čerstvým M9 médiem s kasaminovými kyselinami. Kultury rostou při 37 °C tři až čtyři hodiny do mid-log (OD600 = asi 1) s intensivním třepáním. Přidá se nalidixová kyselina (10 mg/ml) v 0.1 N NaOH na konečnou koncentraci 0.050 mg/ml). Kultury rostou při 37 °C tři až čtyři hodiny po přidání nalidixové kyseliny. Během růstu bakterií se udržuje vysoký stupeň aerace, aby se dosáhla maximální produkce žádaného spojeného proteinu. V případech, že spojené proteiny se připraví jako nerozpustné zachycené částice v E. coli, buňky se zkoumají pod světelným mikroskopem na přítomnost zachycených částic.

E. coli buňky obsahující spojené molekuly v zachycených částicích se lyžují sonifikací. 10 % suspenze (hmotnost/objem) buněk v 10 mmol Tris, pH 8.0 a 1 mmol EDTA se podrobí třem až čtyřem jednominutovým nárazům pomocí rozbíječe buněk Sonicator, model W-375 získaného od Heat Systems- Ultrasonics lne. (Farmingdale, New York). Rozsah rozbití buněk se sleduje zkoumáním buněk pod světelným mikroskopem. Když téměř všechny buňky jsou lysovány, zachycené částice se sklidí odstředěním při 2800*g po 20 minut. Zachycené částice se dvakrát promyjí suspendováním pelety zachycených částic v sonifikačním ústoji a jejich odstředěním jako shora.

Spojené molekuly se rozpustí na 1 gram zachycených částic v 10 ml 8 mol močovině s 50 mmol Tris-HCl, pH 9.5 a 5 mmol DTT mícháním v Biohomogenizéru po 10 až 30 sekund a pak mírným mícháním při 4 °C 1 až 2 hodiny. Rozpuštěný spojený protein se vyjasnil odstředěním při 47000*g po 15 minut. Složení proteinu na aktivní konformaci se provedlo ředěním (á krát) s 2.3 mol močovině s 10 mmol Tris-HCl, pH 9.5 během 30 minut, aby se snížila koncentrace na 3 mol močoviny. K složení spojené molekuly normálně došlo mezi 2 a 3 mol močoviny, ačkoliv vyšší koncentrace močoviny také dovolují složení. Spojení se mírně míchalo za těchto podmínek vystavené vzduchu, pokud složení a tvorba disulfidických vazeb nebyla úplná. Postup skládání se sledoval vysoko výkonnou kapalinovou chromatografií s reversní fází (RP-HPLC) pomocí 0.46*15 cm Vydac C 4 kolony (Hesperia, Kalifornie) s lineárním gradientem 35 % až 65 = acetonitrilu (CH₃CN) / 0.1 % trifluoroctové kyseliny (TFA) během 25 minut a 1 ml/minutu. Když skládání bylo úplné, pH roztoku spojeného proteinu se snížilo na 5.0 ledovou octovou kyselinou a inkubovalo se při 4 °C. Po jedné hodině se vyjasnil odstředěním při 47000*g po 15 minut. pH kalové vody se snížilo na 4.0 octovou kyselinou a vyjasnilo se filtrací. Filtrát se dialýzoval proti dvěma, 100-násobným změnám 10 mmol octanu amonného, pH 4.0. pH dialýzovaného roztoku se zvýšilo na 6.5 s NaOH. Neutralizovaný roztok se pak naložil při 2 mg složeného proteinu na 1 ml pryskyřice na DEAE koloně s rychlým průtokem (Pharmacia Piscataway, NJ) vyrovnané 10 mmol Tris-HCl, pH 6.5. Složený protein se eluoval pomocí lineárního gradientu od 50 do 150 mmol NaCl ve vyrovnávacím ústoji s lineárním průtokem 0.28cm/min. po 12 hodin. Pomocí RP-HPLC analýzy se spojily frakce s čistotou 93 % nebo lepší. Spojené frakce se dialýzovaly proti dvěma, 100-násobným změnám 10 mmol Tris-HCl, pH 7.5. proteinu na aktivní konformaci. Dialýzovaný roztok proteinu se sterilně filtroval pomocí 0.000045 mm filtru a skladoval se při 4 °C. RP-HPLC a kationtová iontově výměnná

- 75 CZ 289904 B6 chromatografie jako CM s rychlým průtokem se dá rovněž použít separátně nebo v kombinaci s DEAE chromatografíí k čistění spojených proteinů.

Vyčištěný spojený protein se analýzoval pomocí RP-HPLC, elektrorozprašovací hmotnostní spektrometrie, IEF a SDS- PAGE. Kvantizace protein se provedla podle složení aminokyselin a pomocí Bradfodova stanovení proteinů.

V někteiých případech lze složené proteiny afinitně čistit pomocí afinitních činidel, jako je mAbs nebo receptorové podjednotky připojené k vhodné matrici. Alternativně (nebo navíc) lze čistění dosáhnout různými chromatografickými metodami, jako iontovou výměnou, gelovou filtrací nebo hydrofobní chromatografíí nebo HPLC s reversní fází.

Tyto a jiná čistění proteinů jsou popsány podrobně vMethods in Enzymology, Volume 182, „Guide to Protein Purifícation, Murray Deutcher, Ed., Academie Press, San Diego (1990).

Příklad 3

Stanovení aktivity in vitro spojených proteinů

Koncentraci proteinu ve spojeném proteinu lze stanovit pomocí sendvičové ELISA založené na afinitně čištěných polyklonálních antičásticích. Alternativně lze koncentraci proteinu stanovit podle složení aminokyselin. Bioaktivitu spojené molekuly lze stanovit pomocí řady in vitro testů srovnávajícími s nativní hIL-3, s variantou IL-3 nebo samotným G-CSF, nebo s nimi společně. Jedním z těchto testů je test proliferace AML-193 buněk. Buňky AML-193 odpovídají IL-3 a G-CSF, což dovoluje stanovení kombinované bioaktivity variant IL-3/ spojeného G-CSF. Mimo to se mohou použít jiné linie buněk závislé na faktoru, jako je M-NFS-60 (ATCC, CRL 1838) nebo 32D, což je linie buněk závislá na myší IL-3. Aktivita IL-3 je druhově specifická, zatím co um G-CSF, není, tedy bioaktivitu lze stanovit složky G-CSF ve variantu IL-3 spojeného G-CSF nezávisle. K stanovení účinku spojeného proteinu variant IL-3/G-CSF se může použít methylcelulozový test expanze krvetvorných rodičovských buněk a vzoru různých typů krvetvorných kolonií in vitro. Methylcelulozový test může dat odhad frekvence prekurzorů, protože se měří frekvence rodičovských buněk na 100000 daných buněk. Aby se vytvořily primitivní linie krvetvorných rodičovských a kmenových buněk, použily se dlouhodobé kmenové kultury. Tento test se může použít k stanovení, zda spojená molekula stimuluje expanzi velmi primitivních krvetvorných rodičovských a kmenových buněk. Mimo to lze provést omezení ředění kultur, což dá odhad frekvence primitivních rodičovských buněk stimulovaných spojenou molekulou.

Štěpné místo faktoru Xa je užitečné pro štěpení spojeného proteinu, když byl vyčištěn a znovu složen, aby se oddělily IL-3 a G-CSF složky spojení. Po štěpení faktorem Xa lze IL-3 a G-CSF složky spojení čistit do homogenity a testovat obě složky v aktivní konformaci po své expresi, novém složení a čistění jako spojení.

Příklad 4

Konstrukce pMON 13018

Konstrukce pMON13018, meziplazmidu použitého pro konstrukci plazmidů obsahujících řetězce DNA kódující spojené proteiny. 3900 párů bází EcoRI, HindlII restrikčního fragmentu pMON13218 se slilo s následujícími páry žíhaných komplementárních oligonukleotidů:

Oligo # 88 Cterml (SEQ ID NO : 91) Oligo # 88 Cterm4 (SEQ ID NO : 92)

- 76 CZ 289904 B6

Oligo # 88Xa2 (SEQ ID NO : 93)

Oligo # 85Xa5 (SEQ ID NO : 94)

Oligo # Glyn3 (SEQ ID NO : 95)

Oligo # Glynó (SEQ ID NO : 96)

Shromážděné oligonukleotidy tvoří EcoRI a HindlII restrikční konce a řetězec DNA kódující aminokyseliny 106-125 (15-125) IL-3 variantního 13288 a spojovací člen 1 polypeptidu (Tabulka 1), který je obsažen u štěpného místa faktoru Xa a řetězce aminokyselin (Gly₃Ser)2. Spojovací reakce se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala z kolonie pěstované vLB médiu. DNA se sekvencovala, aby se stanovilo, že šlo o řetězec těchto oligonukleidů. Schematický diagram konstrukce plazmidu pMON13018 je ukázán na Obrázku 2.

Příklad 5

Konstrukce pMON 13019

Konstrukce pMON13019, meziplazmidu použitého pro konstrukci plazmidů obsahujících řetězce DNA kódující spojené proteiny. 4014 párů bází Xmal, AflIII restrikčního fragmentu pMQN13018 se slilo s následujícími páry žíhaných komplementárních oligonukleidů:

Oligo # IgG2bl (SEQ ID NO : 97)

Oligo # IgG2b2 (SEQ ID NO : 98)

Shromážděné oligonukleidy tvoří Xmal a AflIII restrikční konce a řetězec DNA kódující aminokyseliny 9-33 spojovacího členu 4 polypeptidu (Tabulka 1), který je obsažen u štěpného místa faktoru Xa a kloubové oblasti myší IgG2b. Spojovací reakce se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala z kolonie pěstované v LB médiu. DNA se sekvencovala, aby se stanovilo, že šlo o řetězec těchto oligonukleidů.

Příklad 6

Konstrukce pMON 13024

Konstrukce pMON13024, meziplazmidu použitého pro konstrukci plazmidů obsahujících řetězce DNA kódující spojené proteiny. 4091 párů bází Nhel, HindlII restrikčního fragmentu pMON131010 se slilo s následujícím párem žíhaných komplementárních oligonukleidů:

Oligo # GCSFSnal (SEQ ID NO : 99)

Oligo # GCSFSna2 (SEQ ID NO : 100)

Shromážděné oligonukleidy tvoří Nhel a HindlII restrikční konce, tvoří SnaBI restrikční místo u 3' konce G-CSF genu a řetězec DNA kódující aminokyseliny 155-175 G-CSF. Stop kódon po G-CSF genu je odstraněn a řetězec DNA SnaBI rozlišovacího místa kóduje aminokyseliny Tyr Val v rámci C-konce G-CSF. Spojovací reakce se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JMI01. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala z kolonie pěstované v LB médiu. DNA se sekvencovala, aby se stanovilo, že šlo o řetězec těchto oligonukleidů.

- 77 CZ 289904 B6

Příklad 7

Konstrukce pMON 13027

Konstrukce pMON 13027, meziplazmidu použitého pro konstrukci plazmidů obsahujících řetězce DNA kódující spojené proteiny. Plazmid pMON13018, jehož DNA byla strávena restrikčními enzymy Ncol a SnaBI, což dalo 3704 párů bází Ncol, SnaBI restrikčního fragmentu. Plazmid pMON13024 se strávil Ncol a SnaBI, což dalo 528 párů bází Ncol, SnaBI fragmentu. Restrikční fragmenty se slily a spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidů se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert.

Příklad 8

Konstrukce pMON 13032

Konstrukce pMON13032, meziplazmidu použitého pro konstrukci plazmidů obsahujících řetězce DNA kódující spojené proteiny. Plazmid pMON 15930, jehož DNA byla strávena restrikčními enzymy Ncol a SnaBI, což dalo 3829 párů bází Ncol, SnaBI restrikčního fragmentu. Plazmid pMON13024 se strávil Ncol a SnaBI, což dalo 528 párů bází Ncol, SnaBI fragmentu. Restrikční fragmenty se slily a spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JMI01. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidů se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert.

Příklad 9

Konstrukce pMON13041

Konstrukce pMON13041, meziplazmidu použitého pro konstrukci plazmidů obsahujících řetězce DNA kódující spojené proteiny. 4018 párů bází SnaBI, Xmal restrikčního fragmentu pMON13018 se slilo s následujícími páry žíhaných komplementárních oligonukleidů:

Oligo # Lysxal (SEQ ID NO : 101)

Oligo # Lysxa2 (SEQ ID NO : 102)

Shromážděné oligonukleidy tvoří SnaBI a Xmal restrikční konce a řetězec DNA kódující aminokyseliny 1-8 spojovacího členu 2 polypeptidu (Tabulka 1), který je obsažen u štěpného místa faktoru Xa, kde Arg se mění na Lys a řetězce aminokyselin (Gly₃Ser)2. Spojovací reakce se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JMI01. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidů se izolovala z kolonie pěstované v LB médiu. DNA se sekvencovala, aby se stanovilo, že šlo o řetězec těchto oligonukleidů.

Příklad 10

Konstrukce pMON13042

Konstrukce pMON 13042, meziplazmidu použitého pro konstrukci plazmidů obsahujících řetězce DNA kódující spojené proteiny. 4018 párů bází SnaBI, Xmal restrikčního fragmentu pMON13018 se slilo s následujícími páry žíhaných komplementárních oligonukleidů:

- 78 CZ 289904 B6

Oligo # Glyxal (SEQ ID NO : 103)

Oligo # Glyxa2 (SEQ ID NO : 104)

Shromážděné oligonukleidy tvoří SnaBI a Xmal restrikční konce a řetězec DNA kódující spojovací člen 3 polypeptidu (Tabulka 1). Spojovací člen je obsažen u řetězce aminokyselin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro (Gly₃Ser)₂ Asn (SEQ ID NO : 190). Spojovací reakce se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala z kolonie pěstované v LB médiu. DNA se sekvencovala, aby se stanovilo, že šlo o řetězec těchto oligonukleotidů.

Příklad 11

Konstrukce pMON13046

Konstrukce pMON13046, meziplazmidu použitého pro konstrukci plazmidů obsahujících řetězce DNA kódující spojené proteiny. Plazmid pMON15918, jehož DNA byla strávena restrikčními enzymy Ncol a Nsil, což dalo 3873 párů bází Ncol, Nsil fragmentu. Plazmid pMON 13416 (US patentová přihláška pořadové číslo PCT/US/93/11197), kódující variant IL-3, se strávil Ncol a Nsil, což dalo 170 párů bází Ncol, Nsil fragmentu. Restrikční fragmenty se slily a spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert.

Příklad 12

Konstrukce pMON 13047

Konstrukce pMON13047, meziplazmidu použitého pro konstrukci plazmidů obsahujících řetězce DNA kódující spojené proteiny. Plazmid pMON15919, jehož DNA byla strávena restrikčními enzymy Ncol a Nsil, což dalo 3918 párů bází Ncol, Nsil fragmentu. Plazmid pMON 13416 se strávil Ncol a Nsil, což dalo 170 párů bází Ncol, Nsil fragmentu. Restrikční fragmenty se slily a spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert.

Příklad 13

Konstrukce pMON 13078

Plazmid založený na pUC18 obsahující umělý gen kódující lidský stimulující faktor kolonií granulocytů (hG-CSF) se získal od RandD Systems (katalogové číslo BBG13, Minneapolis MN). Tento plazmid byl označen pMON 13457. 3157 párů bází Apal, HindlII restrikčního fragmentu pMON13457 se slilo s následujícím párem žíhaných komplementárních oligonukleidů:

Oligo # hgcsfmal (SEQ ID NO : 111)

Oligo # hgcsfma2 (SEQ ID NO : 112)

Shromážděné oligonukleidy tvoří HindlII a Apal restrikční konce a vnitřní Ncol restrikční místo, řetězec DNA kódující prvé čtyři aminokyseliny hG-CSF (Thr Pro Leu Gly) předcházené iniciačním methioninem a následované alaninem. Methionin a alanin se přidaly pro expresi

- 79 CZ 289904 B6 v E. coli. Spojovací reakce se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JMI01. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNAplazmidu se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Výsledný plazmid byl označen pMON 13478.

Příklad 14

Konstrukce pMON 13498

3163 párů bází Ncol, Apal fragmentu pMON13478 se slilo s následujícím párem žíhaných komplementárních oligonukleidů:

Oligo # hgcsfat3 (SEQ ID NO : 115)

Oligo # hgcsfat4 (SEQ ID NO : 116)

Shromážděné oligonukleidy tvoří Ncol a Apal restrikční konce a maximalizují A/T obsah řetězce DNA kódujícího prvé čtyři aminokyseliny zralé hG-CSF (Thr Pro Leu Gly). A/T obsah řetězce DNA se změnil, aby se zvýšily hladiny exprese proteinu v E. coli. Spojovací reakce se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Apal restrikční konec oligonukleidů je kompatibilní s Apal místem, avšak Apal rozlišovací místo je změněno. Výsledný plazmid byl označen pMON 13498. Předcházející modifikace hG-CSF genu se nalézají v řetězci DNA (SEQ ID NO : 178).

Příklad 15

Konstrukce pMON 13010

Plazmid pMON 15743 (Olins a Rangwala, 1990), jehož DNA byla strávena restrikčními enzymy Ncol a EcoRI, což dalo 3633 párů bází Ncol, EcoRI fragmentu. Plazmid pMON13498 se strávil Ncol a EcoRI, což dalo 542 párů bází Ncol, EcoRI fragmentu. Restrikční fragmenty se slily a spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JMI01. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Plazmid pMON13010 kóduje následující řetězec aminokyselin:

Peptid #

Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Cln Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Cln Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Cly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala. Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro (SEQ ID NO:161]

- 80 CZ 289904 B6

DNA sekvence (SEQ ID NO : 178) kóduje předcházející pMON13010 polypeptid.

Příklad 16

Konstrukce pMON 13499

3163 párů bází Ncol, Apal fragmentu pMON 13478 se slilo s následujícím párem žíhaných komplementárních oligonukleidů:

Oligo # hgcsfatl (SEQ ID NO : 113)

Oligo # hgcsfat4 (SEQ ID NO : 114)

Shromážděné oligonukleidy tvoří Ncol a Apal restrikční konce a maximalizují A/T obsah řetězce DNA kódujícího prvé tři aminokyseliny zralé hG-CSF (Thr Pro Leu). A/T obsah řetězce DNA se změnil, aby se zvýšily hladiny exprese proteinu vE. coli. Spojovací reakce se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Výsledný plazmid byl označen pMON13499. Předcházející modifikace hG-CSF genu se nalézají v řetězci DNA (SEQ ID NO : 177).

Příklad 117

Konstrukce pMON 13033

3117 párů bází Apal, BstXI fragmentu pMON 13499 se slilo s následujícím párem žíhaných komplementárních oligonukleidů:

Oligo # gcysl8 (SEQ ID NO : 107)

Oligo # gcysl81o (SEQ ID NO : 108)

Shromážděné oligonukleidy tvoří Apal a BstXI restrikční konce a kódují aminokyseliny 5 až 26 hG-CSF, vyjma aminokyselinu 17, kde cystein byl nahrazen serinem. Cystein byl nahrazen serinem, aby se zvýšila účinnost nového skládání in vitro proteinu izolovaného zE. coli. Spojovací reakce se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JMI01. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert, Výsledný plazmid byl označen pMON13033. Předcházející modifikace hG-CSF genu se nalézají v řetězci DNA (SEQIDNO: 179).

Příklad 18

Konstrukce pMON 13037

Plazmid pMON15743, jehož DNA byla strávena restrikčními enzymy Ncol a EcoRI, což dalo 3633 párů bází Ncol, EcoRI fragmentu. Plazmid pMON13033 se strávil Ncol a EcoRI, což dalo 542 párů bází Ncol, EcoRI fragmentu. Restrikční fragmenty se slily a spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Plazmid pMON13037 kóduje následující řetězec aminokyselin:

- 81 CZ 289904 B6

Peptid #

Met

Ala

Thr

Pro

Leu Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val Arg Lys

Ile

Gin Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala.

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr Arg

Val

Leu

Arg His

Leu

Ala

Gin

Pro

[SEQ ID NO:161]

DNA sekvence (SEQ ID NO: 179) kóduje předcházející pMON13037 polypeptid.

Příklad 19

Konstrukce pMON13011

Plazmid založený na pUC18 obsahující umělý gen kódující lidský stimulující faktor kolonií makrofágů (hGM-CSF) se získal od RanD Systems (katalogové číslo BBG12, Minneapolis MN). Tento plazmid byl označen pMON13458. 2986 párů bází Ncol, BsmI fragmentu pMON13458 se slilo s následujícím párem žíhaných komplementárních oligonukleidů:

Oligo # gm-aup (SEQ ID NO : 105)

Oligo # gm-alow (SEQ ID NO: 106)

Shromážděné oligonukleidy tvoří Ncol a BsmI restrikční konce a řetězec DNA kódující prvých devatenáct aminokyselin hGM-CSF. Řetězec DNA kódující aminokyseliny 3, 4, 5, 7, 9, 11, 12, 13 a 15 se změnil na kódony preferované E. coli. Spojovací reakce se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Výsledný plazmid byl označen pMON13011. Předcházející modifikace hG-CSF genu se nalézají v řetězci DNA (SEQ ID NO : 176).

Příklad 20

Konstrukce pMON13012

Plazmid pMON15743, jehož DNA byla strávena restrikčními enzymy Ncol a EcoRI, což dalo 3633 párů bází Ncol, EcoRI fragmentu. Plazmid pMON13011 se strávil Ncol a EcoRI, což dalo 398 párů bází Ncol, EcoRI fragmentu. Restrikční fragmenty se slily a spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JMI01. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a

- 82 CZ 289904 B6 sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Plazmid pMON13012 kóduje následující řetězec aminokyselin:

Peptid #

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg Lys

Ile

Gin

Gly

Asp Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr. Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr Arg

Val

Leu

Arg His

Leu

Ala

Gin

Pro

[SEQ ID NO:161]

DNA sekvence (SEQ ID NO: 176) kóduje předcházející pMON13012 polypeptid.

Příklad 21

Konstrukce pMON5865

Plazmid založený na pUC18 obsahující umělý gen kódující lidský interleukin-6 (hIL-6) získal od British Biotechnology (katalogové číslo BBG17). 3170 párů bází HindlII, BstXI fragmentu tohoto plazmidu se slilo s následujícím párem žíhaných komplementárních oligonukleidů:

Oligo # HIL6231 (SEQ ID NO : 109)

Oligo # HIL6232 (SEQ ID NO : 110)

Shromážděné oligonukleidy tvoří HindlII a BstXI restrikční konce a řetězec DNA kódující prvých deset aminokyselin hIL-6 plus Met Ala u N-konce pro expresi proteinu vE. coli. Oligonukleidy také tvoří Ncol místo u 5' konce genu. Kódony kódující prvých deset aminokyselin se změnily na kódony preferované E. coli, aby se zvýšily hladiny exprese proteinu vE. coli. Spojovací reakce se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Výsledný plazmid byl označen pMON5865. Předcházející modifikace hG-CSF genu se nalézají v řetězci DNA (SEQ ID NO : 175).

- 83 CZ 289904 B6

Příklad 22

Konstrukce pMON 13040

Plazmid pMON15743, jehož DNA byla strávena restrikčními enzymy Ncol a EcoRI, což dalo 3633 párů bází Ncol, EcoRI fragmentu. Plazmid pMON5865 se strávil Ncol a EcoRI, což dalo 572 párů bází Ncol, EcoRI fragmentu. Restrikční fragmenty se slily a spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidů se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Plazmid pMON13040 kóduje následující řetězec aminokyselin:

Peptid #

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Mat

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala.

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

[SEQ ID NO:16

Thr

Lys

Val

Leu

Ile

Gin

Phe

Leu

Gin

Lys

Lys

Ala

Lys

Asn

Leu

Asp

Ala

Ile

Thr

Thr

Pro

Asp

Pro

Thr

Thr

Asn

Ala

Ser

Leu

Leu

Thr

Lys

Leu

Gin

Ala

Gin

Asn

Gin

Trp

Leu

Gin

Asp

Met

Thr

Thr

His

Leu

Ile

Leu

Arg

Ser

Phe

Lys

Glu

Phe

Leu

Gin

Ser

Ser

Leu

Arg

Ala

Leu

Arg

Gin

Met

[SEQ

ID

NO:163]

DNA sekvence (SEQ ID NO: 175) kóduje předcházející pMON13040 polypeptid.

Příklad 23

Konstrukce pMON 15931

Konstrukce pMON13047, meziplazmidu použitého pro konstrukci plazmidů obsahujících řetězce DNA kódující spojené proteiny. Řetězec DNA kódující oblast spojovacího členu bohatou na (Gly-Ser) proteinu plil vláknitého bakteriofágu fd (Schaller aj., 1975) se amplifikoval technikami PCR. Plazmid obsahující gen kódující protein plil vláknitého bakteriofága fd sloužil jako forma pro PCR reakci při použití následujících oligonukleidů jako primerů:

- 84 CZ 289904 B6

Oligo # prefor (SEQ ID NO : 117)

Oligo # revpre (SEQ ID NO : 118)

PCR extensní reakce primerů vytvořila následující řetězec DNA:

CCTGTCAACC CGGGCGGCGG CTCTGGTGGT GGTTCTGGTG GCGGCTCTGA GGGTGGCGGC TCTGAGGGTG GCGGTTCTGA GGGTGGCGGC TCTGAGGGTG GCGGTTCCGG TGGCGGCTCC GGTTCCGGTA ACATGTATTA TGA [SEQ ID NO:181]

Předcházející řetězec DNA kóduje aminokyseliny 9-49 spojovacího členu 7 polypeptidu (Tabulka 1), který je obsažen u štěpného místa faktoru Xa a oblast proteinu pIH vláknitého bakteriofága fd bohatou na Gly Ser. Fragment vytvořený PCR se strávil Xmal a AflIII a slil s 4014 párů bází Xmal, AflIII fragmentu zplazmidu pMON13018. Spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert.

Příklad 24

Konstrukce pMON 15930

Konstrukce pMON15930, meziplazmidu použitého pro konstrukci plazmidů obsahujících řetězce DNA kódující spojené proteiny. Řetězec DNA kódující oblast spojovacího členu bohatou na (Gly-Ser) s několika postranními aminokyselinami proteinu pílí vláknitého bakteriofága fd (Schaller aj., 1975) se amplifikoval technikami PCR. Plazmid obsahující gen kódující protein plil vláknitého bakteriofága fd sloužil jako forma pro PCR reakci při použití následujících oligonukleidů jako primerů:

Oligo # forxtra (SEQ ID NO : 119)

Oligo # xtrarev (SEQ ID NO : 120)

PCR extensní reakce primerů vytvořila následující řetězec DNA:

ATCGTCTGAC

TGGTTCTGGT AGGGTGGCGG GATTTTGATT

CTCCCGGGCC

GGCGGCTCTG CTCTGAGGGT ATGAAAACAT

TCCTGTCAAT

AGGGTGGCGG GGCGGTTCCG GTCAAACGCT

GCTGGCGGCG CTCTGAGGGT GTGGCGGCTC [SEQ ID NO

GCTCTGGTGG

GGCGGTTCTG CGGTTCCGGT 182]

Předcházející řetězec DNA kóduje aminokyseliny 9-70 spojovacího členu 8 polypeptidu (Tabulka 1), který je obsažen u štěpného místa faktoru Xa a oblast proteinu plil vláknitého bakteriofága fd bohatou na Gly Ser. Fragment vytvořený PCR se strávil Xmal a AflIII a slil s 4014 párů bází Xmal, AflIII fragmentu zplazmidu pMON13018. Spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidu se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert.

- 85 CZ 289904 B6

Příklad 25

Konstrukce pMON13038

Konstrukce pMON13038, meziplazmidu použitého pro konstrukci plazmidů obsahujících řetězce DNA kódující spojené proteiny. Plazmid pMON13019, jehož DNA byla strávena restrikčními enzymy Ncol a SnaBI, což dalo 3749 párů bází Ncol, SnaBI fragmentu. Plazmid pMON13024 se strávil Ncol a SnaBI, což dalo 528 párů bází Ncol, SnaBI fragmentu. Restrikční fragmenty se slily a spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidů se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Výsledný plazmid byl označen pMON 1303 8.

Příklad 26

Konstrukce pMON 13021

Plazmid pMON13018, jehož DNA byla strávena restrikčními enzymy AflIIII a HindlII, což dalo 4023 párů bází AflIIII, HindlII fragmentu. Plazmid pMON 13288 se strávil Ncol a HindlII, což dalo 345 párů bází Ncol, HindEU fragmentu. Restrikční fragmenty se slily a spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidů se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Schematický diagram konstrukce plazmidů pMON13021 je ukázán na Obrázku 2. Plazmid pMON13021 kóduje spojení s následujícím řetězcem aminokyselin:

Peptid # (SEQ ID NO: 125)

DNA sekvence (SEQ ID NO: 54) kóduje předcházející pMON 13021 polypeptid.

Příklad 27

Konstrukce pMON 13 022

Plazmid pMON 13018, jehož DNA byla strávena restrikčními enzymy AflIIII a HindlII, což dalo 4023 párů bází AflIIII, HindlII fragmentu. Plazmid pMON13012 se strávil Ncol a HindlII, což dalo 586 párů bází Ncol, HindlII fragmentu. Restrikční fragmenty se slily a spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JM101. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidů se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Plazmid pMON13022 kóduje spojení s následujícím řetězcem aminokyselin:

Peptid# (SEQ ID NO: 141)

DNA sekvence (SEQ ID NO: 55) kóduje předcházející pMON13022 polypeptid.

Příklady 28 až 62

Další příklady spojených proteinů obsahujících zčásti hIL-3 variant(y) jsou ukázány v Tabulce 2. Plazmidy obsahující geny kódující spojené proteiny v Tabulce 2 se konstruovaly způsoby, jež jsou popsány v Metody a materiály a v zde obsažených příkladech, zejména

- 86 CZ 289904 B6 příkladech 1, 9, 10, 26 a 27. Restrikční fragmenty ukázané v Tabulce 2 se slily a výsledné plazmidy E. coli exprese (Tabulka 2) obsahují řetězce DNA kódující naznačené spojení polypeptidů (Tabulka 2). Spojení polypeptidů dva kolonie stimulující faktory (R] a R₂) spojené spojovacím členem (L) (Tabulka 1) representované vzorcem Ri-L-R₂. Některé geny kódující spojení polypeptidů v Tabulce 2 byly přeneseny z vektoru exprese E. coli, jako Ncol, HindlII restrikční fragment do vektoru exprese savčí buňky (BHK) pMON3934. Expresní plazmidy E. coli a BHK jsou ukázané v Tabulce 2. Biologické aktivita, aktivita podporující růst v AML193.1.3 buňkách pro některé spojení polypeptidů v Tabulce 2 jsou ukázané v Tabulce 3. Biologická aktivita, jak je stanovena methylcelulosovým testem, je pro některé spojení v Tabulce 2 ukázaná na Obrázcích 3 až 7.

Tabulka 1

Nomenklatura polypeptidických spojovacích členů a řetězce aminokyselin.

Polypeptidický spojovací člen číslo	Řetězec aminokyselin
1	YVIEGRISP (GGGS) 2N [SEQ ID NO: 188]
2	YVIEGKISP (GGGS) 2N [SEQ LD NO: 189]
3	YVEGGGGSP (GGGS) 2N [SEQ ID NO: 190]
4	YVIEGRISPGEPSGPISTINPSPPSKESHKSPN [SEQ ID NO: 191]
5	YVIEGKISPGEPSGPISTINPSPPSKESHKSPN [SEQ ID NO: 192]
6	YVEGGGGSPGEPSGPISTINPSPPSKESHKSPN [SEQ ID NO: 193]
7	YVIEGRISP(GGGS)3(EGGGS)4GGGSGSGN [SEQ ID NO: 1941
8	YVIEGRISPQPPVNA(GGGS)3(EGGGS)4GGGSGSGDFDYEN [SEQ ID NO: 195]
9	EFHAYVEGGGGSP(GGGS)2N [SEQ ID NO: 196]

Tabulka 2

Příklad Číslo	Fragment vektoru	Vložený fragment	E coli pMO N	BHK pMO N	R1	Spojovací člen	R2	DNA [SEQ ID NO:]	Polypeptid [SEQ ID NO:]
28	pMON13018 4023 bp AflIII/HindlII	pMON 13010 556 bp Ncol,HindlII	13023	3987	13288	Linker1	G-CSF	[SEQ ID NO:53]	[SEQ ID NO: 121]
26	pMON13018 4023 bp Aflin/Hindm	pMON 13288 345 bp Ncol,HindlII	13021	3988	13288	Linker 1	13288	[SEQIDNO:54]	[SEQ ID NO: 125]
27	pMON 13018 4023 bp Aflin/HindlH	pMON13012 412 bp Ncol,HindlII	13022	3989	13288	Linker1	GM-CSF	[SEQ1DNO:55]	[SEQ ID NO: 141]
29	pMON13021 4029 bp NcoI.SnaBI	pMON 13024 528 bp Ncol,SnaBI	13026	3995	G-CSF	Linker1	13288	[SEQIDNO:72]	[SEQ ID NO: 146]
30	pMON 15931 4148 bp AflIII/HindlII	pMON 13037 556 bp Ncol,HindlII	13062	26432	13288	Linker 8	G-CSF Serl7	[SEQ ID NO.-65]	[SEQ ID NO: 139]
31	pMON 15931 4148 bp AflIII/HindlII	pMON 13012 412 bp Ncol,HindlII	13031	3998	13288	Linker 8	GM-CSF	[SEQIDNO:66]	[SEQ ID NO: 142]
32	pMON 15930 4119 bp AflIII/HindlII	pMON13010 556 bp Ncol,HindlII	15937	26405	13288	Linker 7	G-CSF	[SEQIDNO:67]	[SEQ ID NO: 143]

- 87 CZ 289904 B6

Tabulka 2 - pokračování

Příklad Číslo	Fragment vektoru	Vložený fragment	E coli pMO N	BHK pMO N	R1	Spojovací člen	R2	DNA [SEQ ID NO:]	Polypeptid [SEQ ID NO:]
33	pMON 13019 4068 bp AflIII/HindlII	pMON13010 556 bp NcoI.HindlII	13034	26406	13288	Linker 4	G-CSF	[SEQIDNO:68]	[SEQ ID NO: 128]
34	pMON 13019 4068 bp AflIII/HindlII	pMON13012 412 bp NcoI.HindlII	13035	26407	13288	Linker 4	GM-CSF	[SEQIDNO:69]	[SEQ ID NO: 144]
35	pMON 13019 4068 bp AflIII/HindlII	pMON 13288 345 bp NcoI.HindlII	13036	26408	13288	Linker 4	13288	[SEQIDNO:62]	[SEQIDNO:131]
36	pMON13038 4257 bp AflIII/HindlII	pMON 13288 345 bp NcoI.HindlII	13063	26433	G-CSF	Linker 4	13288	[SEQIDNO:73]	[SEQ ID NO: 150]
37	pMON13032 4337 bp AflIII/HindlII	pMON 13288 345 bp NcoI,HindIH	13064	26434	G-CSF	Linker 8	13288	[SEQ ID NO: 74]	[SEQ ID NO: 151]
38	pMON 13018 4023 bp Afim/Hindm	pMON13037 556 bp NcoI,HindIII	13039	26415	13288	Linker 1	G-CSF Serl7	[SEQIDNO:56]	[SEQ ID NO: 122]
39	pMON 13027 4212 bp AflIII/HindlII	pMON13416 345 bp NcoI,HindIII	13043	26416	G-CSF	Linker 1	13416	[SEQIDNO:75]	[SEQ ID NO: 147]
40	pMON 13032 4337 bp AflIII/HindlII	pMON13416 345 bp NcoI.HindlII	13044	26417	G-CSF	Linker 8	13416	[SEQIDNO:76]	[SEQ ID NO: 148]
41	pMON13038 4257 bp AflIII/HindlII	pMON13416 345 bp NcoI.HindlII	13045	26418	G-CSF	Linker 4	13416	[SEQIDNO.77]	[SEQ ID NO: 149]
42	pMON 13041 4023 bp AflIII,HindIII	pMON 13037 556 bp NcoI,HindIII	13054	26424	13288	Linker 2	G-CSF Serl7	[SEQIDNO:59]	[SEQ ID NO: 123]
43	pMON13042 4023 bp AflIII.HindIII	pMON13037 556 bp NcoI,HindIII	13056	26426	13288	Linker 3	G-CSF Serl7	[SEQIDNO:60]	[SEQIDNO:124]
44	pMON13041 4023 bp AflIII,HindIII	pMON 13288 345 bp NcoI,HindIII	13055	26425	13288	Linker 2	13288	[SEQIDNO:58]	[SEQ IDNO:126]
45	pMON 13042 4023 bp AflIII.HindlII	pMON13288 345 bp NcoI,HindIII	13057	26427	13288	Linker 3	13288	[SEQIDNO:61]	[SEQ ID NO: 127]
46	pMON13047 4068 bp AflIII.HindlII	pMON13416 345 bp Ncol,HindlII	13052	26422	13416	Linker 4	13416	[SEQIDNO:82]	[SEQ ID NO: 137]
47	pMON13047 4068 bp AflIlI.Hindffl	pMON3037 556 bp NcoI,HindIII	13053	26423	13416	Linker 4	G-CSF Serl7	[SEQIDNO:83]	[SEQ ID NO: 138]
48	pMON13023 4409 bp Nsil.Ncol	pMON13416 170 bpNcoI,NsiI	13066	26436	13416	Linker 1	G-CSF	[SEQIDNO:84]	[SEQ ID NO: 134]
49	pMON 13046 4023 bp AflIII,HindIII	pMON13037 556 bp NcoI,HindIII	13051	26421	13416	Linker 1	G-CSF Serl7	[SEQIDNO:85]	[SEQ ID NO: 135]
50	pMON13046 4023 bp AflIII.HindlII	pMON13416 345 bp NcoI,HindIII	13050	26420	13416	Linker 1	13416	[SEQIDNO:86]	[SEQIDNO:136]
51	pMON 13041 3994 bp Xmal.HindlII	pMON13034 630 bp XmaI,HindIII	13058	26428	13288	Linker 5	G-CSF	[SEQIDNO:70]	[SEQ ID NO: 129]
52	pMON13042 3994 bp Xmal.HindlII	pMON 13034 630 bp XmaI,Hindni	13060	26430	13288	Linker 6	G-CSF	[SEQIDNO:71]	[SEQ ID NO: 130]
53	pMON13041 3994 bp Xmal.HindlII	pMON 13036 419 bp Xmal.HindlII	13059	26429	13288	Linker 5	13288	[SEQIDNO:63]	[SEQ ID NO: 132]
54	pMON13042 3994 bp Xmal.HindlII	pMON13036 419 bp Xmal.HindlII	13061	26431	13288	Linker 6	13288	[SEQIDNO:64]	[SEQ ID NO: 133]
55	pMON13018 4023 bp AflIII.HindlII	pMON13040 586 bp NcoI.HindlII	13049	26435	13288	Linker 1	IL-6	[SEQIDNO:57]	[SEQ ID NO: 145]

- 88 CZ 289904 B6

Tabulka 2 - pokračování

Př. č.	Fragment vektoru	Vložený fragment	E coli pMON	BHK pMON	R1	Spojovací Člen	R2	DNA [SEQIDNO:1	Polypeptid [SEQ ID NO:]
56	pMON13056 4409 bp NcoI.Nsil	pMON13416 170 bp NcoI.Nsil	13145		13416	Linker 3	G-CSFSerl7	[SEQIDNO:87]	[SEQ ID NO: 152]
57	pMON13053 4599 bp SnaBI,XmaI	GlyXal [SEQIDNO:103] GlyXa2 [SEQ IDNO:104]	13146		13416	Linkeró	G-CSF Serl7	[SEQIDNO:89]	[SEQ ID NO: 154]
58	pMON13050 4343 bp SnaBI.Xmal	GlyXal [SEQIDNO:103] GlyXa2 [SEQ ID NO: 104)	13147		13416	Linker 3	13416	[SEQIDNO:88]	[SEQIDNO153]
59	pMON13052 4388 bp SnaBI.Xmal	GlyXal [SEQ ID NO:103] GlyXa2[SEQIDNO:104]	13148		13416	Linker 6	13416	[SEQIDNO:90]	[SEQ ID NO: 155]
60	pMON13043 4532 bp SnaBI.Xmal	GlyXal [SEQ ID NO:103] GlyXa2 [SEQ ID NO: 104]	13151		G-CSF	Linker 3	13416	[SEQIDNO:78]	[SEQ ID NO: 158]
61	pMON13151 4479 bp NcoI,BstXI	pMON13037 78 bp NcoI.BstXl	13149		G-CSF Serl7	Linker 3	13416	[SEQIDNO:80]	[SEQ ID NO: 159]
62	pMON13045 4577 bp SnaBI,XmaI	GlyXal [SEQ ID NO:103] GlyXa2[SEQIDNO:104]	13152		G-CSF	Linkeró	13416	[SEQIDNO:79J	[SEQ ID NO: 156
63	pMON13152 4524 bp NcoI/BstXl	pMON13037 78 bp NcoI,BstXI	13150		G-CSF Serl7	Linkeró	13416	[SEQIDNO:81]	[SEQ ID NO: 157]

Příklad 63

Izolace 1-332 a 1-153 forem aminokyselin z c-mpl ligandu (MEG-CSF)

A. Reakce reversní transkriptázy (řetězec c-mpl ligandu založený na přístupovém čísle Genbank 33410). Lidská fetální játrová A+ RNA byla získaná od Clontech (Palo Alto. CA). Prvý pruh cDNA reakcí se provedl s cDNA Cycle Kit získanou od Invitrogen (San Diego, CA).

B. Polymerázová řetězová reakce

Po reakci reversní transkriptázy (RT), 1-332 c-mpl ligand se amplifíkoval PCR pomocí prímérů oligonukleidů c-mplNcoI (SEQ ID NO: 169), který vytvořil Ncol místo bezprostředně předcházející 5' konci genu a c-mplEcoRI (SEQ ID NO: 170), který vytvořil EcoRI místo bezprostředně před 3' koncovým kódonem. Po RT reakci 1-153 c-mpl ligand se amplifíkoval pomocí priméru c-mplNcoI (SEQ ID NO: 169) a priméru 3' c-mplHindlII (SEQ ID NO: 171), který vytvořil koncový kódon a HindlII místo bezprostředně před 3' ke kódonu pro aminokyselinu 153.

Příklad 64

Konstrukce pMON26448

Produkt PCR, 1-153 c-mpl ligand, se strávil restrikčními enzymy Ncol a HindlII pro subklonování do pMON3934. pMON 3934, savčí vektor exprese, je odvozen od pMON3359 (Hippenmeyer aj., 1993), ale obsahuje modifikovaný peptidický signální řetězec lidské IL-3 vedle IE110 promotoru poly-A signálu. Peptidický signální řetězec je lemován BamHI a Ncol restrikčními místy enzymů, což usnadňuje klonování a expresi genů jako jsou Ncol,HindlII fragmenty. HindlII místo je 3' k Ncol místu. DNA řetězec signálního peptidu je ukázán níže (místa restrikčních enzymů je ukázána shora). ATG (methionin) kódon uvnitř Ncol místa je v rámci s iniciační ATG signálního peptidu (podtrženo):

- 89 CZ 289904 B6

BamHI

GGATCCACCATOAGCCGCCTGCCCGTCCTGCTCCTGCTCCAACTCCTGGTCCGCCCC

MetSerArgLeuProValLeuLeuLeuLeuGlnLeuLeuValArgPro

NCOI GCCATGG AlaMet

[SEQ ID N0:140] [SEQ ID NO:187]

Výsledný plazmid byl označen pMON26448. Plazmid pMON26448 kóduje spojení s následujícím řetězcem aminokyselin:

Peptid #

Met

Ala

Ser Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

cys

Asp

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu Arg Asp

Ser

His

val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala Ala

Arg

Gin

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly Gly

Ser

Thr Leu Cys Val Arg [SEQ ID NO: 164]

DNA sekvence (SEQ ID NO: 180) kóduje předcházející pMON26448 polypeptid.

Příklad 65

Izolace 1-332 a forem s 1-153 aminokyselinami z c-mpl ligandu (MEG-CSF) s modifikovaným C-koncem

A. Reakce reversní transkriptázy (řetězec c-mpl ligandu založený na přístupovém čísle Genbank 33410). Lidská fetální játrová A+ RNA byla získaná od Clontech (Palo Alto, CA). Prvý pruh cDNA reakcí se provedl s cDNA Cycle Kit získanou od Invitrogen (San Diego, CA).

B. Polymerázová řetězová reakce

Po reakci reversní transkriptázy (RT), 1-332 c-mpl ligand se amplifíkoval PCR pomocí primérů 25 oligonukleidů c-mplNcoI (SEQ ID NO: 169), který vytvořil Ncol místo bezprostředně předcházející 5' konci genu a c-mplEcoRI (SEQ ID NO: 170), který vytvořil EcoRI místo bezprostředně před 3' koncovým kódonem. S použitím shora uvedené PCR reakce jako formy, 1153 c-mpl ligand se amplifíkoval pomocí priméru c-mplNcoI (SEQ ID NO: 169) a priméru 3' Eco-mpl (SEQ ID NO: 172), který vytvořil EcoRI místo bezprostředně před 3' ke kódonu pro 30 aminokyselinu 153 a kóduje aminokyseliny Glu Phe v rámci C-konce genu. Produkt PCR, 1—153 c-mpl ligand, se strávil restrikčními enzymy Ncol a EcoRI, což dalo 467 párů bází Ncol,EcoRI

- 90 CZ 289904 B6 restrikčního fragmentu. Vzniklý NcoI,EcoRI restrikční fragment s 467 páry bází se pak klonoval do meziplazmidů, jež jsou popsány, aby se vytvořily spojené polypeptidy.

Příklad 66

Konstrukce pMON26460

Plazmid pMON13018, jehož DNA byla strávena restrikčními enzymy AflUI a Hindin, což dalo 4023 párů bází ΑίΊΙΙΠ, HindlII fragmentu. Plazmid pMON26448 se strávil Ncol a HindlII, což dalo 468 párů bází Ncol,HindlII fragmentu. Restrikční fragmenty se slily a spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli K-12 kmene JMI01. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidů se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Plazmid pMON 26460, expresní plazmid E. coli. kóduje spojení s následujícím řetězcem aminokyselin:

Peptid # (SEQ ID NO: 165)

DNA sekvence (SEQ ID NO: 183) kóduje předcházející pMON26460 polypeptid.

Gen kódující spojení byl přenesen jako Ncol,HindlII fragment do savčího vektoru exprese pMON3934. Výsledný plazmid byl označen pMON26463.

Příklad 67

Konstrukce pMON26461

4029 párů bází Ncol, SnaBI fragmentu se slilo s 467 páry bází NcoI,EcoRI fragmentu vytvořeného PCR z příkladu 65 a dvěma oligonukleidy (Ecosnal (SEQ ID NO: 173), Ecosna2 (SEQ ID NO: 174)). Spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících ampicillin. DNA plazmidů se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. Plazmid pMON26461, expresní plazmid E. coli. kóduje spojení s následujícím řetězcem aminokyselin:

Peptid# (SEQ ID NO: 168)

DNA sekvence (SEQ ID NO: 186) kóduje předcházející pMON26461 polypeptid.

Gen kódující spojení byl přenesen jako Ncol,HindlII fragment do savčího vektoru exprese pMON3934. Výsledný plazmid byl označen pMON26464.

Příklad 68

Konstrukce pMON26471

3285 párů bází Ncol,HindlII fragmentu z pMON3935 s 362 páiy bází Ncol,Smál restrikčního fragmentu z pMON26426 a s 494 páry bází Smál,HindlII restrikčního fragmentu z pMON26460. Spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících spektinomycin. DNA plazmidů se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. pMON26461, expresní plazmid E. coli. kóduje spojení s následujícím řetězcem aminokyselin:

Peptid# (SEQ ID NO: 166)

- 91 CZ 289904 B6

DNA sekvence (SEQ ID NO: 184) kóduje předcházející pMON26471 polypeptid.

Gen kódující spojení byl přenesen jako NcoI,Hindin fragment do savčího vektoru exprese pMON3934. Výsledný plazmid byl označen pMON26473.

Příklad 69

Konstrukce pMON26472

3285 párů bází NcoI,HindIII fragmentu zpMON3935 s 481 páry bází NcoI,SnaBI restrikčního fragmentu z pMON26461 a s 399 páry bází SnaBI,Hindin restrikčního fragmentu z pMON3988. Spojovací reakční směs se použila pro transformaci E. coli. Transformační bakterie se selektovaly na miskách obsahujících spektinomycin. DNA plazmidu se izolovala a analyzovala restrikční analýzou a sekvencovala, aby se potvrdil správný insert. pMON26472, expresní plazmid E. coli, kóduje spojení s následujícím řetězcem aminokyselin:

Peptid # (SEQ ID NO: 167)

DNA sekvence (SEQ ID NO: 185) kóduje předcházející pMON26472 polypeptid.

Gen kódující spojení byl přenesen jako NcoI,HindlH fragment do savčího vektoru exprese pMON3934. Výsledný plazmid byl označen pMON26474.

Různé jiné příklady budou zřejmé odborníkům po přečtení tohoto popisu bez odchýlení od rozsahu a ducha tohoto vynálezu. Zamýšlí se, aby takové jiné příklady byly zahrnuty do rozsahu připojených nároků.

AML test proliferace pro bioaktivní lidský interleukin-3

Linie buněk AML 193 závislá na faktoru se získala z Američan Type Culture Collection (ACTT, Rockville, MD). Tato linie buněk se odvodila od pacienta s akutní myelogenní leukémií je linie buněk závislá na růstovém faktoru, která vykazovala zvýšený růst v médiu s dodaným GM-CSF (B. Lange aj., 1987, M. Valtieri aj., 1987). Schopnost proliferace buněk AML 193 v přítomnosti lidského interleukin-3 byla rovněž dokumentovaná (D. Santoli aj., 1987). Použila se varianta linie buněk AML 193 1.3, která se adaptovala na dlouhodobý růst c IL-3 vymýváním růstových faktorů a hladověním buněk AML 193 závislých na cytokinu pro růstové faktory po 24 hodin. Buňky se pak znovu daly na desky s l*10⁵ buněk na jamku na desce s 24 jamkami v médiu obsahujícím lOOU/ml IL-3. Zabralo to asi 2 měsíce, aby buňky rostly v IL-3 rychle. Tyto buňky se pak udržují jako AML 193 1.3 dodáváním do média tkáňové kultury (viz níže) lidský IL-3.

Buňky AML 193 1.3 se 6 krát promyly chladným Hanksovým vyváženým solným roztokem (HBSS, Gibco, Grand Island, NY) odstředěním buněčných suspenzí při 250*g po 10 minut s následující dekantací kalové vody. Peletované buňky se znovu suspendují v HBSS a postup se opakuje, dokud se nedokončí šest cyklů promývání. Buňky promyté šestkrát tímto postupem se znovu suspendují v médiu tkáňové kultury s hustotou mezi 2*10⁵ do 5*10^s životných buněk/ml. Toto médium se připraví dodáním do Iscovova modifikovaného Dulbeccova média (IMDM, Hazelton, Lenexa, KS) albumin, transferrin, lipidy a 2- merkaptoethanol. Hovězí albumin (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN) se přidá při 0.500 mg/ml, lidský transferrin se přidá při 0.100 mg/ml, sojový lipid (Boehringer-Mannheim, Indianapolis, IN) se přidá při 0.050 mg/ml a 2- merkaptoethanol (Sigma, St. Louis, MO) se přidá při 5*10⁵ mol.

- 92 CZ 289904 B6

Sériová zředění lidského interleukin-3 nebo spojeného proteinu (muteinu hIL-3) se dělají v trojnásobných sériích v médiu tkáňové kultury obohaceným, jak uvedeno shora, na deskách pro tkáňové kultury Costar 3596 s 96 jamkami. Každá jamka obsahovala 0.050 ml média obsahujícího interleukin-3 nebo spojený protein, jakmile se sériová zředění ukončila. Kontrolní jamky obsahovaly samotné médium tkáňové kultury (negativní kontrola). Suspenze buněk AML 193 1.3, které se připravily, jak uvedeno shora, se přidaly do každé jamky pipetováním 0.050 ml (2.5*10⁴ buněk) do každé jamky. Desky pro tkáňové kultury se inkubovaly při 37 °C ve zvlhčeném vzduchu s 5 % CO2 3 dny. Třetí den se přidá 0.5 mikroCi ³H-thymidinu (2 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) do 0.050 ml tkáňové kultury. Kultury se inkubovaly při 37 °C ve zvlhčeném vzduchu s 5% CO2 po 18 až 24 hodin. Buněčná DNA se sklidila do skleněných filtračních rohožek (Pharmacia LKB, Gaithersburg, MD) pomocí sklízeče buněk TOMTEC (TOMTEC, Orange, CT), který užívá vodný cykl promývání následovaný cyklem promývání s 70% ethanolem. Filtrační rohožky se nechají uschnout na vzduchu a dají se do pytlíků na vzorky, do kterých se přidala scintilační kapalina (Scintiverse II, Fisher Scientific, St. Louis, MO nebo BetaPlate scintilační kapalina, Pharmacia LKB, Gaithersburg, MD). Emise beta vzorků z jednotlivých tkáňových kultur se počítaly v LKB scintilačním čítači model BetaPlate 1205 (Pharmacia LKB, Gaithersburg, MD) a údaje se vyjádřily jako odečty za minutu ³H-thymidinu zabudovaného do buněk z každé tkáňové kultury. Aktivita každé preparace lidského interleukin-3 nebo preparace spojeného proteinu kvantitativně měřila proliferaci buněk (zabudování ³H-thymidinu) indukovanou stupňovanými koncentracemi interleukin-3 nebo spojeného proteinu. Typicky se kvantitativně měří v těchto testech koncentrace v rozmezí od 0.05 pmol do 10⁵ pmol. Aktivita se stanoví měřením dávky interleukin- 3 nebo spojené molekuly, která dá 50 % maximální proliferaci (EC50 = 0.5* maximální průměrný odečet τά minutu zabudovaného ³H-thymidinu na jamku v trojnásobné sérii všech testovaných koncentrací interleukin-3 - proliferace pozadím měřená podle zabudovaného ³H-thymidinu v trojnásobných kulturách bez interleukinu-3). Tato hodnota EC₅₀ je také ekvivalentní 1 jednotce bioaktivity. Každý test se provádí s nativním interleukin-3 jako referenčním standardem, takže lze přidělit relativní hladiny aktivity.

Typicky se testovala spojení proteinů v koncentračním v rozmezí od 2000 pmol do 0.06 pmol, titrovaných v sériových zředěních dvakrát. Biologická aktivita spojených molekul se srovnala k následujícím standardům, jak jsou popsány níže.

Spojení proteinů obsahující část G-CSF, pMON3987, pMON3995, pMON3997, pMON26406, pMON26433, pMON26415, pMON26416 a pMON26430 se srovnaly ke křivce odpovědi stejných molámích koncentrací hG-CSF a pMON13288 nebo pMON13416.

Spojení proteinů obsahující část G-CSF, pMON3989 a pMON3998 se srovnaly ke křivce odpovědi stejných molámích koncentrací hG-CSF a pMON 13288.

Spojení proteinů obsahující dimery variantů IL-3, pMON3988, pMON26425, pMON26427, pMON26420, pMON26429 a pMON26431 se srovnaly ke křivce odpovědi stejných molámích koncentrací hG-CSF a pMON 13288 nebo pMON13416.

Aktivita každého vzorku se stanovila podle koncentrace, která dala 50 % maximální odpovědi podle shody s čtyřparametrovým logistickým modelem údajů. Pozorovalo se, že horní hladina (maximální odpověď) pro vzorky a standard, kterým se srovnávaly, se neliší. Tedy výpočet relativní potence každého vzorku se stanovil z odhadů EC50 pro vzorek a standard, jak je popsáno shora. Relativní potence (EC₅₀ standardu dělená EC₅₀ vzorku, uvedené v Tabulce 3, jsou průměry alespoň dvou nezávislých testů, pokud není uvedeno jinak.

Buňky AML 193 1.3 se proliferují v odpovědi na hIL-3, hGM-CSF a hG-CSF. Tedy se provedly následující dodatečné testy pro některé vzorky, aby se dokázalo, že části G-CSF nebo GM-CSF spojených proteinů byly aktivní. Test proliferace se provedl pomocí neutralizujících polyklonálních antičástic k pMON 13288. Mimo to spojená molekula se štěpným místem faktoru Xa

- 93 CZ 289904 B6 se štěpila a pak čistila a poloviny molekuly se testovaly na proliferační aktivitu. Tyto pokusy ukázaly, že obě složky spojeného proteinu byly aktivní.

Tabulka 3

Test proliferace AML buněk

pMON	Ri	Spojovací člen	r2	AML 193.1.3 Bioaktivita relativní potence
pMON3987	13288	1	G-CSF	0,35 ±0,11
pMON3988	13288	1	13288	0,64 ±0,13
pMON3989	13288	1	GM-CSF	0,6 ±0,09
pMON3995	G-CSF	1	13288	0,41 ± 0,44
pMON3997	13288	7	G-CSF	0,26 (n=l)
pMON3998	13288	7	GM-CSF	0,21 (n=l)
pMON26406	13288	4	G-CSF	0,37 ± 0,30
pMON26433	G-CSF	4	13288	0,79 ± 0,35
pMON26415	13288	1	G-CSF Ser 17	0,46 ± 0,08
PMON26416	G-CSF	1	13416	0,43 ± 0,02
PMON26425	13288	2	13288	1,32 ±0,41
pMON26427	13288	3	13288	1,41 ±0,91
pMON26420	13416	1	13416	2,09 ±0,52
ΡΜΟΝ26430	13288	6	G-CSF	1,04 ±0,69
pMON26429	13288	5	13288	1,88 ±0,09
pMON26431	13288	6	13288	0,66 ± 0,26

Methylcelulózový test

Tento test dá rozumnou aproximaci růstové aktivity kolonie stimulujících faktorů stimulovat normální buňky kostní dřeně, aby produkovaly různé typy krvetvorných kolonií in vitro (Bradley aj., 1966, Pluznik aj., 1965).

Metody

Asi 30 ml odsání čerstvé normální zdravé kostní dřeně se získalo od jednotlivců. Za sterilních podmínek se vzorky zředily 1:5 roztokem IX PBS (číslo 14040.059 Life Technologies, Gaithersburg, MD) v 50 ml kónické zkumavce (číslo 25339-50 Coming, Coming, MD). Pod zředěný vzorek se rozprostře fícoll (Histopaque 1077 Sigma H-8889) a odstřeďuje se při 300*g po 30 minut. Pás mononukleámích buněk se odstraní a promyje se dvakrát IX PBS a jednou 1 % BSA PBS (CellPro CO, Bothell, WA). Mononukleámí buňky se spočítají a CD34+ buňky se vyberou pomocí kolony soupravy Ceprate LC (DC34) (CellPro CO, Bothel, WA). Tato frakcionace se provádí, dokud všechny kmenové a rodičovské buňky kostní dřeně nevykazují CD34 povrchový antigen.

Kultury se nasadí v trojnásobném počtu s konečným objemem 1.0 ml v 35*10 mm Petriho miskách (Nunc číslo 174926). Médium kultury se získá od Terry Fox Labs. (HCC 4230 medium, Terry Fox Labs. Vancouver, B. C. Kanada) a k médiu kultury se přidá erythropoietin (Amgden, Thousands Oaks, CA.). 3000-10000 CD34+ buněk se přidá na Petriho misku. Přidají se nativní IL-3 a spojené molekuly, aby se dosáhly konečné koncentrace mezi 0.001 nmol do 10 nmol. Nativní IL-3 a spojené molekuly se získají doma, b-CSF (Neupogen) je od Amgen.

Kultury se znovu suspendují pomocí 3 ml injekční stříkačky a 1.0 ml se dá na misku. Kontrolní kultury (základní odpověď) nedostaly žádné kolonie stimulující faktory. Pozitivní kontrolní

- 94 CZ 289904 B6 kultury dostaly upravená média (PHA stimulované lidské buňky (Terry Fox Labs. H2400). Kultury se inkubují při 37 °C ve zvlhčeném vzduchu s 5 % CO₂. Krvetvorné kolonie, které jsou definovány jako větší než 50 buněk, se spočítají v den vrcholné odpovědi (dny 10-11) pomocí mikroskopu Nikon s invertovanou fází a kombinací objektivu 40*. Skupiny buněk obsahující méně než 50 buněk, se označují jako shluky. Alternativně lze kolonie identifikovat rozprostřením kolonií na sklíčku a barvením, nebo je lze sebrat, znovu suspendovat a rozprostřít na sklíčku s cytospinem pro barvení.

Testy s lidským krvetvorným růstovým faktorem z pupeční šňůry.

Buňky kostní dřeně se tradičně používají pro testy aktivity in vitro stimulujícího faktoru krvetvorných kolonií (CSF). Avšak lidská kostní dřeň není vždy dostupná a mezi dárci existuje značná variabilita. Krev z pupeční šňůry je srovnatelná s kostní dření jako zdroj krvetvorných kmenových buněk a rodičovských buněk (Broxmeyer aj., 1992, Mayani aj., 1993). Na rozdíl od kostní dřeně krev z pupeční šňůry je snáze dostupná na pravidelné základně. Existuje rovněž možnost snížit variabilitu testů spojením buněk čerstvě získanou od více dárců, aby se vytvořila banka buněk skladovaných pro tyto účely za mrazu. Modifikací podmínek kultivace a nebo analýzou specifických značkovačů linií, by mělo být možné testovat specificky na kolonie granulocytové/makrofágové (CFU-BM), na megakaryocytovou CSF aktivitu nebo na vysoký proliferační potenciál buněk tvořících kolonie (HPP-CFC).

Metody

Z krve pupeční šňůry se izolují monoklonální buňky (MNC) během 24 hodin po odebrání pomocí gradientu se standardní hustotou (1.077 g/ml Histopaque). MNC z krve pupeční šňůry se dále obohatily kmenovými a rodičovskými buňkami řadou postupů, včetně imunomagnetické selekce CD34- a CD34+ buněk, rýžováním SBA- a CD34+ frakcí pomocí pokrytých baněk od Applied Immune Science (Santa Clara, CA) a selekce CD34+ pomocí avidinové kolony CellPro (Bothell, WA). Jak čerstvě izolované, tak skladované za mrazu obohacené frakce CD34+ buněk se použijí pro testy. Zdvojené kultury pro každé sériové zředění (koncentrace jsou v rozmezí od 1 pmol do 1204 pmol) se připraví s 1 * 10⁴ buněk/ml v 1 ml 0.9 % methylcelulozovém médiu bez dalších růstových faktorů (Methocult H4230 od Stem Cell Technologies, Vancouver, B. C.). V některých pokusech se použil Methocult H4230 obsahující erythropoietin (APO) místo Methocult H4230, nebo se přidal faktor kmenových buněk (SCF), 50ng/ml (Biosource Intemational, Camarillo, CA). Po 7 až 9 denní kultivaci se spočítají kolonie obsahující víc než 30 buněk. Aby se vyloučil subjektivní vliv na počítání, testy se vyhodnocují slepě.

Analýza proliferační aktivity c-mpl ligandu

Metody

1. Test proliferace kostní dřeně

a. Čistění CD34+ buněk.

Mezi 15 až 20 ml odsání normální alogenní kostní dřeně se získalo od jednotlivců po informovaném souhlasu. Buňky zředily 1:3 solným roztokem s fosfátovým ústojem (PBS, Gibco-BRL). 30 ml se rozprostřelo nad 15 ml Histopaque 1077 (Sigma) a odstřeďovalo se při 300*g po 30 minut. Mononukleámí mezivrstva buněk se sebrala a promyla v PBS. CD34+ buňky se obohatily z preparace mononukleámích buněk pomocí afinitní kolony podle instrukcí výrobců (CellPro lne, Bothell, WA). Po obohacení byla čistota CD34+ buněk v průměru 70 %, podle stanovení pomocí průtokové cytometrické analýzy pomocí CD34 monoklonálních antičástic konjugovaných s fluoresceinem a anti CD38 konjugovaných s fycoerythrinem (Becton Dickinson, San Jose, CA).

- 95 CZ 289904 B6

Buňky se znovu suspendovaly na 40000 buněk/ml vX-Vivo 10 médiu (Bio-Whittaker, Walkersville, MD) a 1 ml se dalo na desky pro tkáňové kultury (Costar) s 12 jamkami. K některým jamkám se přidal růstový faktor rhIL-3 při lOOng/ml (pMON5873), kjiným jamkám se přidal hIL-3 variant pMON 13288 při 10 ng/ml. Upravená média zBHK buněk transfektovaných plazmidem kódujícím c-mpl ligand se testovala po přidání 0.100 ml kalové vody přidané k 1 ml kulturám (přibližně 10 % zředění). Buňky se inkubují 8 až 14 dní při 37 °C a s 5 % CO₂ ve zvlhčeném inkubátoru.

b. Sklizeň buněk a analýza:

Ke konci kultivace se získal celkový počet buněk pro všechny podmínky. Pro fluorescenční analýzu a stanovení ploidy se buňky promyly megakaryocytovým ústojem (MK ústoj, 13.6 mmol citrát sodný, 1 mmol theofyllin, 0.0022 mmol PGE1, 11 mmol glukózy, 3% (hmotnost/objem) BSA, v PBS, pH 7.4, Tomer aj., 1987) a znovu suspendovaly v 0.500 ml MK ústoje obsahujícího anti CD41a FITC antičástice (1:200, AMAC, Westbrook, ME) a promyly se v MK ústoji. Pro DNA analýzu se buňky permeabilizovaly v MK ústoji obsahujícím 0.5 % Tween 20 (Fisher, Fair Lawn, NY) po 20 minut na ledu s následující fixací v 0.5 % Tween 20 a 1 % paraformaldehydu (Fisher Chemical) po 30 minut s následující inkubací v propidium jodidu (Calbiochem, La Jolla, CA) (0.500 mg/ml) s RNA-ázou (400 U/ml) v 55 % (objem/objem) MK ústoji (200m0sm) po 1 až 2 hodiny na ledu. Buňky se analyzovaly na FACScan nebo průtokovém cytometru Vantage (Becton Dickinson, San Jose, CA). Zelená fluorescence CD41aFITC se shromáždila spolu s lineárními a log signály červené fluorescence (PI), aby se stanovilo DNA ploidy. Všechny buňky se shromáždily, aby se stanovilo procento buněk, které byly CD41+. Analýza údajů se prováděla pomocí software LYSIS (Becton Dickinson, San Jose, CA). Procento buněk vyjadřujících CD41 antigen se získalo z průtokové cytometrické analýzy (Procento). Absolutní (Abs) počet buněk CD41+/ml se vypočítal podle: (Abs) = (počet buněk)* (Procento)/100.

2. Megakaryocytový test flbrinových klků.

Izolovala se obohacená populace CD34+ buněk, jak se popisuje shora. Buňky se suspendovaly na 25000 buněk/ml v mediu složeném ze základního Iscoves IMDM s dodanými 0.3 % BSA, 0.4 mg/ml apo-transferrinu, 6.67 mmol/1 FeCl₂, 25 mmol/1 CaCl₂, 25 mmol/1 L-asparaginu, 500 mmol/1 E-amino-n-kaproové kyseliny a penicillin/streptomycin. Před nanesením na 35 mm misky se přidal thrombin (0.25 jednotek/ml) aby se iniciovala tvorba klků. Buňky se inkubovaly 13 dní při 37 °C a s 5 % CO₂ ve zvlhčeném inkubátoru.

Ke konci kultivace se desky fixovaly smethanol: acetonem (1:3), usušily se na vzduchu a skladovaly se při -200 °C před barvením. Použil se barvicí postup peroxidázové imunochemie (Zymed, Histostain-SP, San Francisco, CA) pomocí koktejlu primárních CD34 monoklonálních antičástic složeného z anti CD41a, CD42 a CD61. Spočítaly se kolonie po barvení a klasifikovaly se jako negativní, CFU-MK (malé kolonie, 1 až 2 místa a méně než asi 25 buněk), BFU-MK (velké kolonie, mnoho míst s více než 25 buněk), nebo smíšené kolonie (směs jak positivních tak negativních buněk.

Příklad 70

Podávání spojené molekuly shIL-3 variantem, pMON 13288 a c-mpl ligandem má víc než aditivní účinek na expanzi megakaryocytů než kterýkoliv samotný cytokin.

Megakaryocytové fibrinové klkové kultury se nastavily, jak se popisuje v sekci metody. pMON 26448 je 1-153 aminokyselinová forma z c-mpl ligandu (MEG-CSF). pMON26463 je spojená molekula shIb-3 variantou. pMON 13288 a 1-153 aminokyselinová forma z c-mpl ligandu. Při inkubaci v přítomnosti hIL-3 varianty pMON 13288 dal vzniknout převážně

- 96 CZ 289904 B6 negativním koloniím (86/114) pro megakaryocytové značkovače (Tabulka 4), s výjimkou CFUMK malých kolonií (23/114). Samotný pMON 26448 dal vzniknout převážně CFU-MK koloniím (172/175) jen s malým počtem negativních kolonií (3/175).

Kombinace hIL-3 variantu, pMON 13288 a pMON 26448 dala vzniknout velkému počtu positivních kolonií (295/414), které měly převážně BFU-MK morfologii. Byly zde i negativní kolonie (119/414). Celkový počet kolonií při společném podávání byl víc než aditivní než pro kterýkoliv samotný cytokin. Spojená molekula pMON26463 dala výsledky podobné kombinaci hIL-3 variantu, pMON 13288 a pMON 26448. Počet negativních kolonií je menší než shIL-3 variantem, pMON 13288, což je pravděpodobně způsobeno koncentrací pMON 13288 v preparaci (přibližně lOng/ml jako část spojené molekuly proti lOOng/ml hIL-3 variantu, pMON 13288).

Tabulka 4

Ošetření Kolonie/jamka cytokinem Negativní CFU-MK BFU-MK Smíšené Celkem
pMON13288	86	23	0	5	114
pMON26448	3	73	98	1	175
pMON26448	119	29	244	22	414
+pMON 13288
ΡΜΟΝ26463	10	30	165	17	222
Ošetření Kolonie/100000 nanesených cytokinem Negativní CFU-MK BFU-MK Smíšené Celkem
pMON13288	344	92	0	20	459
pMON26448	12	292	392	4	700
pMON26448	476	116	976	88	1656
+pMON 13288
pMON26463	40	120	660	68	888

Uvolňování sulfidoleukotrienu zprostředkované IU-3 z lidských mononukleámích buněk

K měření uvolňování sulfidoleukotrienu zprostředkované IL-3 z lidských mononukleámích buněk se používal následující test.

Lidská krev obsahující heparin se rozprostře na stejný objem střední Ficoll-Paque (Pharmacia číslo 17-0840-02) připravené k použití (hustota 1.077 g/ml). Ficoll se zahřeje před použitím na pokojovou teplotu a použijí se čiré 50 ml polystyrénové zkumavky. Ficoll gradient se odstřeďuje při 300*g po 30 minut při pokojové teplotě s použitím rotoru H100B v chlazené odstředivce Sorvall RT6000B. Pás obsahující mononukleámí buňky se pečlivě odstraní, objem se nastaví na 50 ml Dulbeccova solného roztoku s fosfátovým ústojem (Gibco Laboratories katalogové číslo 310-4040PK), odstřeďuje se při 400*g po 10 minut při 4 °C a kalová voda se pečlivě odstraní. Pelety buněk se dvakrát promyjí HA ústojem (20 mmol Hepes (Sigma číslo H-3375), 125 mmol NaCl (Fisher číslo S271-500), 5mmol KC1 (Sigma číslo P-9541), 5 mmol glukózy (Sigma číslo G-5000), 0.025 % lidského sérového albuminu (Calbiochem číslo 126654) a odstřeďuje se při 300*g po 10 minut při 4 °C. Buňky se znovu suspendují vHACM ústoji (HA ústoj s dodaným 1 mmol CaCl₂ (Fisher číslo C-79-500) a 1 mmol MgCl₂ (Fisher číslo M33) na koncentraci 1 * 10⁶ buněk a 0.180 ml se přenese do každé jamky desek pro tkáňové kultury s 96 jamkami. Buňky se nechají 15 minut aklimatizovat při 37 °C. Buňky se iniciují přidáním 0.010 ml 20* zásobního roztoku různých koncentrací cytokinu do každé jamky (typicky 100000, 2000, 4000, 800, 160, 32, 6.4, 1.28, 0 fmol IL—3). Buňky se inkubují 15 minut při 37 °C. Uvolňování sulfidoleukotrienu se aktivuje přidáním 0.010 ml 20* (1000 nmol) fmet-leu-phe (Calbiochem číslo 344252) na konečnou koncentraci 50 nmol FMLP a inkubují se 10 minut při 37 °C. Desky se odstřeďují při 350*g po 20 minut při 4 °C. Kalová voda se odstraní a testuje se

- 97 CZ 289904 B6 na sulfidoleukotrieny pomocí Caymanovy soupravy pro leukotrieny C4 EIA (katalogové číslo 420411) podle návodu výrobců. Pro každý pokus se užije nativní hIL-3 jako standardní kontrola.

Další podrobnosti známé odborníkům lze nalézt vT. Manitiatis aj., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (1982) a tam citovaných referencích, jsou zahrnuty do popisu tímto odkazem a v J. Sambrook aj.: Molecular Cloning, 2^nd edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY (1989) a tam citovaných referencích, jsou zahrnuty do popisu tímto odkazem.

Dodatečné podrobnosti variantech IL-3 tohoto vynálezu lze nalézt v souběžné US patentové přihlášce pořadové číslo PCT/US/93/11197, která je sem zařazena odkazem ve své úplnosti, jako by zde byla napsána.

Dodatečné podrobnosti, jak dělat spojené proteiny lze nalézt v WO 92/04455 a WO 91/02754.

Dodatečné podrobnosti o lymfokinu a jeho variantách lze nalézt v US patentech 4,810,643 a 5,218,092 a EP přihlášce 02174004.

Všechny reference, patenty nebo přihlášky zde citované jsou sem zařazeny odkazem ve své úplnosti, jako by zde byly napsány.

Aminokyseliny jsou zde ukázány standardními jednopísmenkovými nebo třípísmenkovými zkratkami, které jsou následující:

Zkrácené označení	Aminokyselina
A	Ala	Alanin
C	Cys	Cystein
D	Asp	Aspartová kyselina
E	Glu	Glutamová kyselina
F	Phe	Fenylalanin
G	Gly	Glycin
H	His	Histidin
I	Ile	Izoleucin
K	Lys	Lysin
L	Leu	Leucin
M	Met	Methionin
N	Asn	Asparagin
P	Pro	Prolin
Q	Gin	Glutamin
R	Arg	Arginin
S	Ser	Serin
T	Thr	Threonin
V	Val	Valin
W	Trp	Tryptofan
Y	Tyr	Tyrosin

- 98 CZ 289904 B6

Tabulka 5

Oligonukleotidy

88CTERM1.REQ Délka 000041

AATTCCGGGA AAAACTGACG TTCTATCTGG TTACCCTTGA G [SEQ ID NO:91]

88CTEEM4.REQ Délka 000046

CTGCGCTTGC TCAAGGGTAA CCAGATAGAA CGTCAGTTTT TCCCGG [SEQ ID NO:92]

88XA2.REQ Délka 000039

CAAGCGCAGG AACAACAGTA 'CGTAATCGAG GGAAGGATT [SEQ ID NO:93]

88XA5.REQ Délka 000039

ACCCGGGGAA ATCCTTCCCT CGATTACGTA CTGTTGTTC [SEQ ID NO:94]

GLYN3.REQ Délka 000063

TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGTAAG GTACCGCATG CAAGCTTAGA TCT [SEQ ID NO:95]

GLYN6.REQ Délka 000058

AGCTAGATCT AAGCTTGCAT GCGGTACCTT ACATGTTGGA GCCGCCGCCA GAACCACC (SEQ ID NO:96]

IGG2B1.REQ Délka 000074

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCG7C TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAA [SEQ ID NO:97]

IGG2B2.REQ Délka 000074

CATGTTTGGA GATTTATGAG ATTCTTTAGA CGGAGGAGAC GGGTTGATAG

TAGAGATTGG ACCAGACGGT TCAC (SEQ ID NO:98]

GCSFSNA1.REQ Délka 000068

CTAGCCATCT GCAGAGCTTC CTGGAGGTGT CGTACCGCGT TCTACGCCAC

CTTGCGCAGC CCTACGTA [SEQ ID NO:99]

GCSFSNA2-REQ Délka 000068

AGCtTACGTA GGGCTGCGCA AGGTGGCGTA GAACGCGGTA CGACACCTCC

AGGAAGCTCT GCAGATGG [SEQ ID NO:100]

LYSXA1.REQ Délka 000021

GTAATCGAGG GAAAGATTTC C [SEQ ID NO:101]

LYSXA2.REQ Délka 000025

CCGGGGAAAT CTTTCCCTCG ATTAC [SEQ ID NO:102]

GLYXA1.REQ Délka 000021

GTAGAGGGCG GTGGAGGCTC C [SEQ ID NO:103]

- 99 CZ 289904 B6

CCGGGGAGCC TCCACCGCCC TCTAC (SEQ ID NO:104]

GM-AUP.R-Q Délka 000058

CATGGCACCA GCAAGATCAC CATCACCATC AACTCAACCT TGGGAACA7G TGAATGCC (SEQ ID NO:105]

GM-ALOW.REQ Délka 000052

CATTCACATG TTCCCAAGGT TGAGTTGATG GTGATGGTGA TCTTGCTGGT

GC [SEQ ID NO:105]

G-CYS18.REQ Délka 000066

CTGCCAGCTC CCTGCCCCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT AGAGCAAGTG

AGGAAGATCC AGGGCG (SEQ ID NO:107]

GCYS1SLO.REQ Délka 000066

CTGGATCTTC CTCACTTGCT CTAAAGACTT GAGCAGGAAG CTCTGGGGCA

GGGAGCTGGC AGGGCC [SEQ ID NO:108]

HIL6231.REQ Délka 000048

AGCTTACCTG CCATGGCTCC AGTACCACCA GGTGAAGATT CCAAAGAT [SEQ ID NO:109]

HIL6232.REQ Délka 000040

TTGGAATCTT CACCTGGTGG TACTGGAGCC ATGGCAGGTA [SEQ ID NO: 110]

HGCSFMA1.REQ Délka 000026

AGCŤTCCATG GCTACCCCCC TGGGCC [SEQ ID NO: 111]

HGCSFMA2.REQ Délka 000018

CAGGGGGGTA GCCATGGA (SEQ ID NO:112]

HGCSFAT1.REQ Délka 000020

CATGGCTACA CCATTGGGCC [SEQ ID NO: 113]

HGCSFAT2.REQ Délka 000012

CAATGGTGTA GC (SEQ ID NO: 114]

HGCSFAT3.REQ Délka 000020

CATGGCTACA CCATTAGGAC [SEQ ID NO:115]

HGCSFAT4.RÉQ Délka 000012

TAATGGTGTA GC [SEQ ID NO:116]

PREFOR.REQ

CCTGTCAACC CGGGCGGCGG CTCTGGTGGT (SEQ ID NO: 117]

REVPRE.REQ

TCATAATACA TGTTACCGGA ACGGAGCCGC C (SEQ ID NO: 118]

- 100CZ 289904 B6

FORXTRA.REQ

ATCGTCTGAC CTCCCGGGAC CTCCTGTCAA TGCT [SEQ ID NO:119]

XTRAREV.REQ

AGCGTTTGAC ATGTTTTCAT AATCAAAATC [SEQ ID NO:120] c-mplNcoI

ACGTCCATGGCNTCNCCNGCNCCKCCTGCTTGTGACCTCCGAGTC [SEQ ID NO: 169 (kde N = G, c, T nebo A) c-mplEcoRI

AATAGCIGAATTCTTACCCTTGCTGAGACAGATT [SEQ ID NO: 170] c-mplHindlII

TGACAAGCTTACCTGACGCAGAGGGTGGACCCT [SEQ ID NO: 171]

Eco-rapl

ATGCACGAATTCCCTGACGCAGAGGGTGGA [SEQ ID NO: 172]

EcoSnal

AATTCCATGCATAC (SEQ ID NO:173]

ECOSNA2

GGTACGTATG [SEQ ID NO:174]

- 101 CZ 289904 B6

Tabulka 6

Sekvence DNA pMON13023

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACÁA CCTCAATTCT GAAGACATGG

ATATCCTGAT GGAACGAAAC' CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA

AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG

TAA7CTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC

CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA CACCATTAGG CCCTGCCAGC TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTGC TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG GTGCTGCTCG GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCČTTTTCCT CTACCAGGGG CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC CCACCTTGGA CACACTGCÁG CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC TAACTGGGAA TGGCCČCTGC CCTGCAGCCC ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG GTTGCTAGCC ATCTGČAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG CAGCCC (SEQ ID NO:53) pMON13021

- 102CZ 289904 B6

ATGGCTAACT

ACCACCTAAC

ATATCCTGAT

AGGGCTGTCA

TAATCTCCAA

CAATCATCAT

TTCTATCTGG

GGGAAGGATT

ACTGCTCTAT

AACCCTTTGC

GATGGAACGA

TCAAGCACTT

CAACCATGTC

CATCAAGGCA

TGGTTACCCT pMON13022

ATGGCTAACT

ACCACCTAAC

ATATCCTGAT

AGGGCTGTCA

TAATCTCCAA

CAATCATCAT

TTCTATCTGG

GGGAAGGATT

CGGCTCGTTC

ATCCAGGAGG

GATGAATGAA

CGACTTGCCT

AGCCTCACCA

GATCGATGAA ACCCGAACAA CTTCGAACTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG GTGGTTCTGG GAAATTATAC CAACCTCAAT CTCCAAACCT TCAGGTATTG CACGGCCGCA AAGAATTCCG CAGGAACAAC

GATCGATGAA

ACCCGAACAA CTTCGAACTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG GTGGTTCTGG TCTACCCAGC CCTGAACCTG TGATATCAGA CTGGAGCTGT CCCCTTGACC

GCTCTATAAT CCTTTGCTGG GGAACGAAAC AGCACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCGGGTG AATGATCGAT TGGACCCGAA AACCTTCGAA AGAAAATGCA TGCCCTCTGC GGTGACTGGC TGAGCAAGCG

GCTCTATAAT CCTTTGCTGG GGAACGAAAC AGCACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCGGGTG CCCGTCCCCG CCCGGCGTCT ACAGTAGAAG ACAGACCCGC AGCTCAAGGG

ATTATACATC CCTCAATTCT CAAACCTGCT GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGT CGGCGGCTCC ATCACTTAAA TCTGAAGACA GCTCGCATTC AGGCAATTCT CCCTCTCGAC GGAAAAACTG AG [SEQ ID

ATTATACATC CCTCAATTCT CAAACCTGCT GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGT CGGCGGCTCC CGTGGGAACA AGTAGAGACA AATGTTTGAC ACAAGCAGGG ATGATGGCCA

ACTTAAAGAG GAAGACATGG CGCATTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG ACGTAATCGA AACATGGCTA GAGACCACCT TGGATATCCT GTAAGGGCTG TCGTAATCTC ATCCAATCAT ACGTTCTATC NO:54]

ACTTAAAGAG GAAGACATGG CGCATTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG. ACGTAATCGA AACATGGCAC CGTGAATGCC CTGCTGCTGA CTCCAGGAGC CCTGCGGGGC GCCACTACAA

-103CZ 289904 B6

GCAGCACTGC CCTCCAACCC CGGAAACTTC CTGTGCAACC CAGATTATCA

CCTTTGAAAG TTTCAAAGAG AACCTGAAGG ACTTCCTGCT TGTCATCCCC

TTTCACTGCT GGGAGCCAGT CCAGGAG [SEQ ID NO;55] pMON13039

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG

ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA

AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG

TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC

CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA

GGGAAGGATT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA

CACCATTGGG CCCTGCCAGC TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT

TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA

GCTGTGTGCC ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG GTGCTGCTCG

GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG

GCCCTGCÁGC tggcaggctg cttgagccaa CTCCATAGCG GCCTTTTCCT

CTACCAGGGG CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC

CCACCTTGGA CACACTGCAG CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC

TGGCAGCAGA TGGAAGAACT GGGAÁTGGCC CCTGCCCTGC AGCCCACCCA

GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG GCAGGAGGGG

TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT

ČTACGCCACC TTGCGCAGCC C [SEQ ID NO:56]

PMON13049

ATGGCTAACT GCTCTATAAT

ACCACCTAAC CCTTTGCTGG

ATATCCTGAT GGAACGAAAC

AGGGCTGTCA AGCACTTAGA

TAATCTCCAA CCATGTCTGC

GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC

- 104CZ 289904 B6

CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA

GGGAAGGATT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTC

CAGTACCACC AGGTGAAGAT TCCAAAGATG TGGCCGCCCC ACACAGACAG

CCACTCACCT CTTCAGAACG AATTGACAAA CAAATTCGGT ACATCCTCGA

CGGGATATCA GCCCTGAGAA AGGAGACATG TAACAAGAGT AACATGTGTG

AAAGCAGCAA AGAGGCGCTA GCAGAAAACA ACCTGAAČCT TCCAAAGATG

GCTGAAAAAG ATGGATGCTT CCAATCCGGA TTCAATGAGG AGACTTGCCT

GGTGAAAATC ATCACTGGTC TTTTGGAGTT TGAGGTATAC CTCGAGTACC

TCCAGAACAG ATTTGAGAGT AGTGAGGAAC AAGCCAGAGC TGTGCAGATG TCGACAAAAG TCCTGATCCA GTTCCTGCAG AAAAAGGCAA AGAATCTAGA TGCAATAACC ACCCCTGACC CAACCACAAA TGCATCCCTG CTGACGAAGC TGCAGGCACA GAACCAGTGG CTGCAGGACA TGACAACTCA TCTCATTCTG CGCAGCTTTA AGGAGTTCCT GCAGTCCAGC CTGAGGGCTC TTCGGCAAAT G [SEQ ID NO:57) pHON13055

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG

ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA

AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG

TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC

CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA

GGGAAAGATT TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA

ACTGCTCTAT AATGATCGAT GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT

AACCCTTTGC TGGACCCGAA CAACCTCAAT TCTGAAGACA TGGATATCCT

GATGGAACGA AACCTTCGAA CTCCAAACCT GCTCGCATTC GTAAGGGCTG

TCAAGCACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC

CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT

CATCAAGGCA GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC

- 105CZ 289904 B6

TGGTTACCCT TGAGCAAGCG CAGGAACAAC AG [SEQ ID NO:58)

PMON13054

ATGGCTAACT ACCACCTAAC ATATCCTGAT AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CAATCATCAT TTCTATCTGG GGGAAAGATT CACCATTGGG TTAGAGCAAG GCTGTGTGCC GACACTCTCT GCCCTGCAGC

C7ACCAGGGG c:.· TTGGA TGGCAGCAGA GGGTGCCATG TCCTGGTTGC CTACGCCACC

GCTCTATAAT CCTTTGCTGG GGAACGAAAC AGCACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCGGGTG CCCTGCCAGC TGAGGAAGAT ACCTACAAGC GGGCATCCCC TGGCAGGCTG CTCCTGCAGG CACACTGCAG TGGAAGAACT CCGGCCTTCG TAGCCATCTG TTGCGCAGCC

GATCGATGAA ACCCGAACAA CTTCGAACTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG GTGGTTCTGG TCCCTGCCCC CCAGGGCGAT TGTGCCACCC TGGGCTCCCC CTTGAGCCAA CCCTGGAAGG CTGGACGTCG GGGAATGGCC CCTCTGCTTT CAGAGCTTCC C [SEQ ID

ATTATACATC CCTCAATTCT CAAACCTGCT GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGT CGGCGGCTCC AGAGCTTCCT GGCGCAGCGC CGAGGAGCTG TGAGCTCCTG CTCCATAGCG GATATCCCCC CCGACTTTGC CCTGCCCTGC CCAGCGCCGG TGGAGGTGTC NO:59]

ACTTAAAGAG GAAGACATGG CGCATTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG ACGTAATCGA AACATGGCTA GCTCAAGTCT TCCAGGAGAA GTGCTGCTCG CCCCAGCCAG GCCTTTTCCT GAGTTGGGTC CACCACCATC AGCCCACCCA GCAGGAGGGG GTACCGCGTT pHON1305S

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG

ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA

AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG

TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC

CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

-106CZ 289904 B6

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG

CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA

CACCATTGGG CCCTGCCAGC

TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT

GCTGTGTGCC ACCTACAAGC

GACACTCTCT GGGCATCCCC

GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG

CTACCAGGGG CTCCTGCAGG

CCACCTTGGA CACACTGCAG

TGGCAGCAGA TGGAAGAACT

GGGTGCCATG CCGGCCTTCG

TCCTGGTTGC TAGCCATCTG

CTACGCCACC TTGCGCAGCC

PMOH13057

ATGGCTAACT GCTCTATAAT

ACCACCTAAC CCTTTGCTC-G

ATATCCTGAT GGAACGAAAC

AGGGCTGTCA AGCACTTAGA

TAATCTCCAA CCATGTCTGC

CAATCATCAT CAAGGCAGGT

TTCTATCTGG TTACCCTTGA

CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG

ACTGCTCTAT AATGATCGAT

AACCCTTTGC TGGACCCGAA

GATGGAACGA AACCTTCGAA

TCAAGCACTT AGAAAATGCA

CAACCATGTC TGCCCTCTGC

CATCAAGGCA GGTGACTGGC

TGGTTACCCT TGAGCAAGCG

TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT CCAGGGCGAT GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA TGTGCCACCC CGAGGAGCTG GTGCTGCTCG TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC GGGAATGGCC CCTGCCCTGC AGCCCACCCA CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG GCAGGAGGGG CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT C [SEQ ID NO: 60]

GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT CAACCTCAAT TCTGAAGACA TGGATATCCT CTCCAAACCT GCTCGCATTC GTAAGGGCTG TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC CAGGAACAAC AG [SEQ ID NO:61]

- 107CZ 289904 B6 pMON13036

ATGGCTAACT GCTCTATAAT

ACCACCTAAC CCTTTGCTGG

ATATCCTGAT GGAACGAAAC

AGGGCTGTCA AGCACTTAGA

TAATCTCCAA CCATGTCTGC

CAATCATCAT CAAGGCAGGT

TTCTATCTGG TTACCCTTGA

GGGAAGGATT TCCCCGGGTG

CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA

TCTATAATGA TCGATGAAAT

TTTGCTGGAC CCGAACAACC

AACGAAACCT TCGAACTCCA

CACTTAGAAA ATGCATCAGG

ATGTCTGCCC TCTGCCACGG

AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA

ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA

PMON13059

ATGGCTAACT GCTCTATAAT

ACCACCTAAC CCTTTGCTGG

ATATCCTGAT GGAACGAAAC

AGGGCTGTCA AGCACTTAGA

TAATCTCCAA CCATGTCTGC

CAATCATCAT CAAGGCAGGT

TTCTATCTGG TTACCCTTGA

GGGAAAGATT TCCCCGGGTG

CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA

TCTATAATGA TCGATGAAAT

TTTGCTGGAC CCGAACAACC

AACGAAACCT TCGAACTCCA

GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC TATACATCAC TTAAAGAGAC CACCTAACCC TCAATTCTGA AGACATGGAT ATCCTGATGG AACCTGCTCG CATTCGTAAG GGCTGTCAAG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT ACAACAG [SEQ ID NO:62]

GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC TATACATCAC TTAAAGAGAC CACCTAACCC TCAATTCTGA AGACATGGAT ATCCTGATGG AACCTGCTCG CATTCGTAAG GGCTGTCAAG

- 108CZ 289904 B6

CACTTAGAAA ATGCATCAGG ATGTCTGCCC TCTGCCACGG AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA pHON13061

ATGGCTAACT GCTCTATAAT ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC AGGGCTGTCA AGCACTTAGA TAATCTCCAA CCÁTGTCTGC c ^catcat TTCTATCTGG CGGTGGAGGC CGTCTCCTCC TCTATAATGA TTTGCTGGAC AACGAAACCT CACTTAGAAA ATGTCTGCCC AGGCAGGTGA ACCCTTGAGC

TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT ACAACAG [SEQ ID NO:63]

GATCGATGAA ACCCGAACAA CTTCGAACTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC

CAAGGCAGGT GACTGGCAAG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG TCCCCGGGTG AACCGTCTGG GTCTAAAGAA TCTCATAAAT TCGATGAAAT TATACATCAC CCGAACAACC TCAATTCTGA TCGAACTCCA AACCTGCTCG ATGCATCAGG TATTGAGGCA TCTGCCACGG CCGCACCCTC CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA AAGCGCAGGA ACAACAG [S

ATTATACATC ACTTAAAGAG CCTCAATTCT GAAGACATGG CAAACCTGCT CGCATTCGTA GGTATTGAGG CAATTCTTCG GGCCGCACCC TCTCGACATC AATTCCGGGA AAAACTGACG GAACAACAGT ACGTAGAGGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CTCCAAACAT GGCTAACTGC TTAAAGAGAC CACCTAACCC AGACATGGAT ATCCTGATGG CATTCGTAAG GGCTGTCAAG ATTCTTCGTA ATCTCCAACC TCGACATCCA ATCATCATCA AACTGACGTT CTATCTGGTT SQ ID NO:64] pHOHiaoea

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG

ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA

AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG

TAATCTCCAA CCÁTGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC

CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA

-109CL 289904 B6

GGGAAGGATT TCCCCCGGGC CTCCTGTCAA TGCTGGCGGC GGCTCTGGTG
GTGGTTCTGG	TGGCGGCTCT	GAGGGTGGCG	GCTCTGAGGG	TGGCGGTTCT
GAGGGTGGCG	GCTCTGAGGG	TGGCGGTTCC	GGTGGCGGCT	CCGGTTCCGG
TGATTTTGAT	TATGAAAACA	TGGCTACACC	ATTGGGCCCT	GCCAGCTCCC
TGCCCCAGAG	CTTCCTGCTC	AAGTCTTTAG	AGCAAGTGAG	GAAGATCCAG
GGCGATGGCG	CAGCGCTCCA	GGAGAAGCTG	TGTGCCACCT	ACAAGCTGTG
CCACCCCGAG	GAGCTGGTGC	TGCTCGGACA	CTCTCTGGGC	ATCCCCTGGG
CTCCCCTGAG	CTCCTGCCCC	AGCCAGGCCC	TGCAGCTGGC	AGGCTGCTTG
AGCCAACTCC	ATAGCGGCCT	TTTCCTCTAC	CAGGGGCTCC	TGCAGGCCCT
GGAAGGGATA	TCCCCCGAGT	TGGGTCCCAC	CTTGGACACA	CTGCAGCTGG
ACGTCGCCGA	CTTTGCCACC	ACCATCTGGC	AGCAGATGGA	AGAACTGGGA
ATGGCCCCTG	CCCTGCAGCC	CACCCAGGGT	GCCATGCCGG	CCTTCGCCTC
TGCTTTCCAG	CGCCGGGCAG	GAGGGGTCCT	GGTTGCTAGC	CATCTGCAGA
GCTTCCTGGA (SEQ ID NO	GGTGTCGTAC :65]	CGCGTTCTAC	GCCACCTTGC	GCAGCCC

pMON13031

ATGGCTAACT ACCACCTAAC ATATCCTGAT AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CAATCATCAT TTCTATCTGG GGGAAGGATT

GCTCTATAAT CCTTTGCTGG GGAACGAAAC AGCACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCCGGGC

GATCGATGAA ACCCGAACAA CTTCGAACTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG CTCCTGTCAA

ATTATACATC CCTCAATTCT CAAACCTGCT GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGT TGCTGGCGGC

ACTTAAAGAG GAAGACATGG CGCATTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG ACGTAATCGA GGCTCTGGTG

GTGGTTCTGG TGGCGGCTCT GAGGGTGGCG GCTCTGAGGG TGGCGGTTCT

GAGGGTGGCG GCTCTGAGGG TGGCGGTTCC GGTGGCGGCT CCGGTTCCGG

TGATTTTGAT TATGAAAACA TGGCACCGGC TCGTTCCCCG TCCCCGTCTA

CCCAGCCGTG GGAACACGTG AATGCCATCC AGGAGGCCCG GCGTCTCCTG

AACCTGAGTA GAGACACTGC TGCTGAGATG AATGAAACAG TAGAAGTGAT

AŤCAGAAATG TTTGACCTCC AGGAGCCGAC TTGCCTACAG ACCCGCCTGG

- 110CZ 289904 B6

AGCTGTACAA TTGACCATGA AACTTCCTGT TGAAGGACTT GAG [SEQ I!

GCAGGGCCTG TGGCCAGCCA GCAACCCAGA CCTGCTTGTC ) NOs66]

CGGGGCAGCC CTACAAGCAG TTATCACCTT ATCCCCTTTG

TCACCAAGCT

CACTGCCCTC TGAAAGTTTC ACTGCTGGGA

CAAGGGCCCC

CAACCCCGGA AAAGAGAACC GCCAGTCCAG

PMON15937

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTAAC	CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG
ATATCCTGAT	GGAACGAAAC	CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA
AGGGCTGTCA	AGCACTTAGA	AAATGCATCA	GGTATTGAGG	CAATTCTTCG
TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	TCTCGACATC
CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA
GGGAAGGATT	TCCCCCGGTG	GCGGCGGCTC	TGGTGGTGGT	TCTGGTGGCG
GCTCTGAGGG	TGGCGGCTCT	GAGGGTGGCG	GTTCTGAGGG	TGGCGGCTCT
GAGGGTGGCG	GTTCCGGTGG	CGGCTCCGGT	TCCGGTAACA	TGGCTACACC
ATTAGGCCCT	GCCAGCTCCC	TGCCCCAGAG	CTTCCTGCTC	AAGTGCTTAG
AGCAAGTGAG	GAAGATCCAG	GGCGATGGCG	CAGCGCTCCA	GGAGAAGCTG
TGTGCCACCT	AČAAGCTGTG	CCACCCCGAG	GAGCTGGTGC	TGCTCGGACA
CTCTCTGGGC	ATCCCCTGGG	CTCCCCTGAG	CTCCTGCCCC	AGCCAGGCCC
TGCAGCTGGC	AGGCTGCTTG	AGCCAACTCC	ATAGCGGCCT	TTTCCTCTAC
CAGGGGCTCC	TGCAGGCCCT	GGAAGGGATA	TCCCCCGAGT	TGGGTCCCAC
CTTGGACACA	CTGCAGCTGG	ACGTCGCCGA	CTTTGCCACC	ACCATCTGGC
AGCAGÁTGGA	AGAACTGGGA	ATGGCCCCTG	CCCTGCAGCC	CACCCAGGGT
GCCATGCCGG	CCTTCGCCTC	TGCTTTCCAG	CGCCGGGCAG	GAGGGGTCCT
GGTTGCTAGC	CATCTGCAGA	GCTTCCTGGA	GGTGTCGTAC	CGCGTTCTAC

GCCACCTTGC GCAGCCC [SEQ ID NO:67]

PHON13034

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATÁCATC ACTTAAACAG

-111 CZ 289904 B6

ACCACCTAAC ATATCCTGAT AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CAATCATCAT TTCTATCTGG GGGAAGGATT CGTCTCCTCC TTAGGCCCTG GCAAGTGAGG GTGCCACCTA TCTCTGGGCA GCAGCTGGCA AGGGGCTCCT TTGGACACAC GCAGATGGAA CCATGCCGGC GTTGCTAGCC CCACCTTGCG

CCTTTGCTGG GGAACGAAAC AGCACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCGGGTG GTCTAAAGAA CCAGCTCCCT AAGATCCAGG CAAGCTGTGC TCCCCTGGGC GGCTGCTTGA GCAGGCCCTG TGCAGCTGGA GAACTGGGAA CTTCGCCTCT ATCTGCAGAG CAGCCC [SE

ACCCGAACAA CTTCGAACTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG AACCGTCTGG TCTCATAAAT GCCCCAGAGC GCGATGGCGC CACCCCGAGG TCCCCTGAGC GCCAACTCCA GAAGGGATAT CGTCGCCGAC TGGCCCCTGC GCTTTCCAGC CTTCCTGGAG

ID NO:68]

CCTCAATTCT CAAACCTGCT GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGT TCCAATCTCT CTCCAAACAT TTCCTGCTCA AGCGCTCCAG AGCTGGTGCT TCCTGCCCCA TAGCGGCCTT CCCCCGAGTT TTTGCCACCA CCTGCAGCCC GCCGGGCAGG GTGTCGTACC

GAAGACATGG CGCATTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG ACGTAATCGA ACTATCAACC GGCTACACCA AGTGCTTAGA GAGAAGCTGT GCTCGGACAC GCCAGGCCCT TTCCTCTACC GGGTCCCACC CCATCTGGCA ACCCAGGGTG AGGGGTCCTG GCGTTCTACG

PMON13035

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG

ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA

AGGGCTGTCA

TAATCTCCAA CAATCATCAT TTCTATCTGG GGGAAGGATT CGTCTCCTCC

AGCACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCGGGTG GTCTAAAGAA

AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG AACCGTCTGG TCTCATAAAT

GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGT TCCAATCTCT CTCCAAACAT

CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG ACGTAATCGA ACTATCAACC GGCACCGGCT

- 112CZ 289904 B6

CGTTCCCCGT CCCCGTCTAC CCAGCCGTGG GAACACGTGA ATGCCATCCA

GGAGGCCCGG CGTCTCCTGA ACCTGAGTAG AGACACTGCT GCTGAGATGA

ATGAAACAGT AGAAGTGATA TCAGAAATGT TTGACCTCCA GGAGCCGACT

TGCCTACAGA CCCGCCTGGA GCTGTACAAG CAGGGCCTGC GGGGCAGCCT

CACCAAGCTC AAGGGCCCCT TGACCATGAT GGCCAGCCAC TACAAGCAGC

ACTGCCCTCC AACCCCGGAA ACTTCCTGTG CAACCCAGAT TATCACCTTT

GAAAGTTTCA AAGAGAACCT GAAGGACTTC CTGCTTGTCA TCCCCTTTGA

CTGCTGGGAG CCAGTCCAGG AG [SEQ ID NO:69]

PMON13058

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTAAC	CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG
ATATCCTGAT	GGAACGAAAC	CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA
AGGGCTGTCA	AGCACTTAGA	AAATGCATCA	GGTATTGAGG	CAATTCTTCG
TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	TCTCGACATC
CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA
GGGAAAGATT	TCCCCGGGTG	AACCGTCTGG	TCCAATCTCT	ACTATCAACC
CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA	TCTCATAAAT	CTCCAAACAT	GGCTACACCA
TTAGGCCCTG	CCAGCTCCCT	GCCCCAGAGC	TTCCTGCTCA	AGTGCTTAGA
GCAAGTGAGG	AAGATCCAGG	GCGATGGCGC	AGCGCTCCAG	GAGAAGCTGT
GTGCCACCTA	CAAGCTGTGC	CACCCCGAGG	AGCTGGTGCT	GCTCGGACAC
TCTCTGGGCA	TCCCCTGGGC	TCCCCTGAGC	TCCTGCCCCA	GCCAGGCCCT
GCAGCTGGCA	GGCTGCTTGA	GCCAACTCCA	TAGCGGCCTT	TTCCTCTACC
AGGGGCTCCT	GCAGGCCCTG	GAAGGGATAT	CCCCCGAGTT	GGGTCCCACC
TTGGACACAC	TGCAGCTGGA	CGTCGCCGAC	TTTGCCACCA	CCATCTGGCA
GCAGATGGAA	GAACTGGGAA	TGGCCCCTGC	CCTGCAGCCC	ACCCAGGGTG
CCATGCCGGC	CTTCGCCTCT	GCTTTCCAGC	GCCGGGCAGG	AGGGGTCCTG
GTTGCTAGCC	ATCTGCAGAG	CTTCCTGGAG	GTGTCGTACC	GCGTTCTACG
CCACCTTGCG	CAGCCC [SEQ ID NO:70]

- 113CZ 289904 B6

PMON13060

ATGGCTAACT ACCACCTAAC ATATCCTGAT AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CAATCATCAT TTCTATCTGG CGGTGGAGGC CGTCTCCTCC TTAGGCCCTG GCAAGTGAGG GTGCCACCTA TCTCTGGGCA GCAGCTGGCA AGGGGCTCCT TTGGACACAC GCAGATGGAA CCATGCCGGC GTTGCTAGCC CCACCTTGCG

GCTCTATAAT CCTTTGCTGG GGAACGAAAC AGCACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCGGGTG GTCTAAAGAA CCAGCTCCCT AAGATCCAGG CAAGCTGTGC TCCCCTGGGC GGCTGCTTGA GCAGGCCCTG TGCAGCTGGA GAACTGGGAA CTTČGCCTCT ATCTGCAGAG CAGCCC (SE

GATCGATGAA ACCCGAACAA CTTCGAACTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG AACCGTCTGG TCTCATAAAT GCCCCAGAGC GCGATGGCGC CACCCCGAGG TCCCCTGAGC GCCAACTCCA GAAGGGATAT CGTCGCCGAC TGGCCCCTGC GCTTTCCAGC CTTCCTGGAG Ϊ ID NO:71]

ATTATACATC CCTCAATTCT CAAACCTGCT GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGT TCCAATCTCT CTCCAAACAT TTCCTGCTCA AGCGCTCCAG AGCTGGTGCT TCCTGCCCCA TAGCGGCCTT CCCCCGAGTT TTTGCCACCA CCTGCAGCCC GCCGGGCAGG GTGTCGTACC

ACTTAAAGAG GAAGACATGG CGCATTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG ACGTAGAGGG ACTATCAACC GGCTACACCA AGTGCTTAGA GAGAAGCTGT GCTCGGACAC GCCAGGCCCT TTCCTCTACC GGGTCCCACC CCATCTGGCA ACCCAGGGTG AGGGGTCCTG GCGTTCTACG

PMON13026

ATGGCTACAC CAAGTGCTTA AGGAGAAGCT CTGCTCGGAC CAGCCAGGCC TTTTCCTCTA TTGGGTCCCA

CATTAGGCCC GAGCAAGTGA GTGTGCCACC ACTCTCTGGG CTGCAGCTGG CCAGGGGCTC CCTTGGÁCAC

TGCCAGCTCC GGAAGATCCA TACAAGCTGT CATCCCCTGG CAGGCTGCTT CTGCAGGCCC ACTGCAGCTG

CTGCCCCAGA

GGGCGÁTGGC GCCACCCCGA GCTCCCCTGA GAGCCAACTC TGGAAGGGAT GACGTCGCCG

GCTTCCTGCT GCAGCGCTCC GGAGCTGGTG GCTCCTGCCC CATAGCGGCC ATCCCCCGAG actttgccac

114CZ 289904 B6

CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG GGAAGGATTT CCCCGGGTGG TGGTTCTGGC GGCGGCTCCA ACATGGCTAA CTGCTCTATA

ATGATCGATG	AAATTATACA TCACTTAAAG AGACCACCTA ACCCTTTGCT
GGACCCGAAC	AACCTCAATT CTGAAGACAT GGATATCCTG ATGGAACGAA
ACCTTCGAAC	TCCAAACCTG CTCGCATTCG TAAGGGCTGT CAAGCACTTA
GAAAATGCAT	CAGGTATTGA GGCAATTCTT CGTAATCTCC AACCATGTCT
GCCCTCTGCC	ACGGCCGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC ATCAAGGCAG
GTGACTGGCA	AGAATTCCGG GAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT
GAGCAAGCGC	AGGAACAACA G [SEQ ID NO:72]

PMON13063

ATGGCTACAC	CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT
CAAGTGCTTA	GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC
AGGAGAAGCT	GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC	ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC	CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC
CACCATCTGG	CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG	TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA
CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG GGAAGGATTT

CCCCGGGTGA ACCGTCTGGT CCAATCTCTA CTATCAACCC GTCTCCTCCG TCTAAAGAAT CTCATAAATC TCCAAACATG GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTAACCCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATTCTGAA GACATGGATA TCCTGATGGA ACGAAACCTT CGAACTCCAA ACCTGCTCGC ATTCGTAAGG GCTGTCAAGC ACTTAGAAAA

- 115CZ 289904 B6

TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAG [SEQ ID NO:73]

PHON13064

ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT
CAAGTGCTTA	GAGCAAGTGA	GGAAGATCCA	GGGCGATGGC	GCAGCGCTCC
AGGAGAAGCT	GTGTGCCACC	TACAAGCTGT	GCCACCCCGA	GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC	ACTCTCTGGG	CATCCCCTGG	GCTCCCCTGA	GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC	CTGCAGCTGG	CAGGCTGCTT	GAGCCAACTC	CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC	CTGCAGGCCC	TGGAAGGGAT	ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC	ACTGCAGCTG	GACGTCGCCG	ACTTTGCCAC
CACCATCTGG	CAGCAGATGG	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT	GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG	TGCCATGCCG	GCCTTCGCCT	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	AGCTTCCTGG	AGGTGTCGTA
CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG	CGCAGCCCTA	CGTAATCGAG	GGAAGGATTT
CCCCCGGGCC	TCCTGTCAAT	GCTGGCGGČG	GCTCTGGTGG	TGGTTCTGGT
GGCGGCTCTG	AGGGTGGCGG	CTCTGAGGGT	GGCGGTTCTG	AGGGTGGCGG
CTCTGAGGGT	GGCGGTTCCG	GTGGCGGCTC	CGGTTCCGGT	GATTTTGATT
ATGAAAACAT	GGCTAACTGC	TCTATAATGA	TCGATGAAAT	TATACATCAC
TTAAAGAGAC	CACCTAACCC	TTTGCTGGAC	CCGAACAACC	TCAATTCTGA
AGACATGGAT	ATCCTGATGG	AACGAAACCT	TCGAACTCCA	AACCTGCTCG
CATTCGTAAG	GGCTGTCAAG	CACTTAGAAA	ATGCATCAGG	TATTGAGGCA
ATTCTTCGTA	ATCTCCAACC	ATGTCTGCCC	TCTGCCACGG	CCGCACCCTC
TCGACATCCA	ATCATCATCA	AGGCAGGTGA	CTGGCAAGAA	TTCCGGGAAA
AACTGACGTT	CTATCTGGTT	ACCCTTGAGC	AAGCGCAGGA	ACAACAG
[SEQ ID NO:74]
PMON13043 ATGGCTACAC	CATTAGGCCC	TGCCAGCTCC	CTGCCCCAGA	. GCTTCCTGCT

CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC

116CZ 289904 B6

AGGAGAAGCT GTGTGCCACC

CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG

CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG

TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC

TTGGGTCCCA CCTTGGACAC

CACCATCTGG CAGCAGATGG

CCACCCAGGG TGCCATGCCG

GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG

CCGCGTTCTA CGCCACCTTG

CCCCGGGTGG TGGŤTCTGGC

ATGATCGATG AAATTATACA

GGACČCGAAC AACCTCAATG

ACCTTCGACT TCCAAACCTG

GAAAATGCAT CAGGTATTGA

GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC

GTGACTGGCA AGAATTCCGG

GAGCAAGCGC AGGAACAACA

PMON13044

ATGGCTACAC CATTAGGCCC

CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA

AGGAGAAGCT GTGTGCCACC

CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG

CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG

TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC

TTGGGTCCCA CCTTGGACAC

CACCATCTGG CAGCAGATGG

CCACCCAGGG TGCCATGCCG

GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG

CCGCGTTCTA CGCCACCTTG

TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CGCAGCCCTA CGTAATCGAG GGAAGGATTT GGCGGCTCCA ACATGGCTAA CTGCTCTATA TCACTTAAAG AGACCACCTG CACCTTTGCT ACGAAGACGT CTCTATCCTG ATGGAACGAA GAGAGCTTCG TAAGGGCTGT CAAGAACTTA GGCAATTCTT CGTAATCTCC AACCATGTCT CCTCTCGACA TCCAATCATC ATCAAGGCAG GAAAAACTGA CGTTCTATCT C-GTTACCCTT G (SEQ ID NO:75]

TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC TACAAGCTGT GCCACCCCGA C-GAGCTGGTG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CGCAGCCCTA CGTAATCGAG GGAAGGATTT

-117CZ 289904 B6

CCCCCGGGCC TCCTGTCAAT

GGCGGCTCTG AGGGTGGCGG

CTCTGAGGGT GGCGGTTCCG

ATGAAAACAT GGCTAACTGC

TTAAAGAGAC CACCTGCACC

AGACGTCTCT ATCCTGATGG

GCTTCGTAAG GGCTGTCAAG

ATTCTTCGTA ATCTCCAACC

TCGACATCCA ATCATCATCA

AACTGACGTT CTATCTGGTT (SEQ ID NO:76]

PMON13045

ATGGCTACAC CATTAGGCCC

CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA

AGGAGAAGCT GTGTGCCACC

CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG

CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG

TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC

TTGGGTCCCA CCTTGGACAC

CACCATCTGG CAGCAGATGG

CCACCCAGGG TGCCATGCCG

GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG

CCGCGTTCTA CGCCACCTTG

CCCCGGGTGA ACCGTCTGGT

TCTAAAGAAT CTCATAAATC

CGATGAAATT ATACATCACT

CGAACAACCT CAATGACGAA

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG

TGCATCAGGT ATTGAGGCAA

CTGCCACGGC CGCACCCTCT

GCTGGCGGCG GCTCTGGTGG TGGTTCTGGT CTCTGAGGGT GGCGGTTCTG AGGGTGGCGG GTGGCGGCTC CGGTTCCGGT GATTTTGATT TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATGACGA AACGAAACCT TCGACTTCCA AACCTGGAGA AACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATGTCTGCCC TCTGCCACGG CCGCACCCTC AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT

GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCČGGGCA CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CGCAGCCCTA CGTAATCGAG GGAAGGATTT CCAATCTCTA CTATCAACCC GTCTCCTCCG TCCAAACATG GCTAACTGCT CTATAATGAT TAAAGAGACC ACCTGCACCT TTGCTGGACC GACGTCTCTA TCCTGATGGA ACGAAACCTT CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC

118CZ 289904 B6

TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC TATCTGGTTA CCCTTGAGCA

AGCGCAGGAA CAACAG [SEQ ID NO:77]

PMON13151

ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTCCCCCAGA GCTTCCTGCT

CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC

AGGAGAAGCT	GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC	ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC	CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC
CACCATCTGG	CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG	TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA
CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAGAGGGC GGTGGAGGCT
CCCCGGGTGG	TGGTTCTGGC GGCGGCTCCA ACATGGCTAA CTGCTCTATA
ATGATCGATG	AAATTATACA TCACTTAAAG AGACCACCTG CACCTTTGCT
GGACCCGAAC	AACCTCAATG ACGAAGACGT CTCTATCCTG ATGGAACGAA
ACCTTCGACT	TCCAAACCTG GAGAGCTTCG TAAGGGCTGT CAAGAACTTA
GAAAATGCAT	CAGGTATTGA GGCAATTCTT CGTAATCTCC AACCATGTCT
GCCCTCTGCC	ACGGCCGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC ATCAAGGCAG

GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT

GAGCAAGCGC AGGAACAACA G [SEQ ID NO:78]

PMON13152

ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT

CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC

AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG

CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC

CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC

TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG

- 119CZ 289904 B6

TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC	ACTGCAGCTG	GACGTCGCCG	ACTTTGCCAC
CACCATCTGG	CAGCAGATGG	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT	GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG	TGCCATGCCG	GCCTTCGCCT	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCÁ
GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	AGCTTCCTGG	AGGTGTCGTA
CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG	CGCAGCCCTA	CGTAGAGGGC	GGTGGAGGCT
CCCCGGGTGA	ACCGTCTGGT	CCAATCTCTA	CTATCAACCC	GTCTCCTCCG
TCTAAAGAAT	CTCATAAATC	TCCAAACATG	GCTAACTGCT	CTATAATGAT
CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT	TTGCTGGACC
CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	ACGAAACCTT
CGACTTCCAA	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA
TGCATCAGGT	ATTGAGGCAA	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT
CTGCCACGGC	CGCACCCTCT	CGACATCCAA	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC
TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC	TATCTGGTTA	CCCTTGAGCA
AGCGCAGGAA	CAACAG (SEQ ID NO:79]
TMOU13149
ATGGCTACAC	CATTGGGCCC	TGCCAGCTCC	CTGCCCCAGA	GCTTCCTGCT
CAAGTCTTTA	GAGCAAGTGA	GGAAGATCCA	GGGCGATGGC	GCAGCGCTCC
AGGAGAAGCT	GTGTGCCACC	TACAAGCTGT	GCCACCCCGA	GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC	ACTCTCTGGG	CATCCCCTGG	GCTCCCCTGA	GCTCCTGCCC
CAGCCAGGCC	CTGCAGCTGG	CAGGCTGCTT	GAGCCAACTC	CATAGCGGCC
TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC	CTGCAGGCCC	TGGAAGGGAT	ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC	ACTGCAGCTG	GACGTCGCCG	ACTTTGCCAC
CACCATCTGG	CAGCAGATGG	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT	GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG	TGCCATGCCG	GCCTTCGCCT	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCÁ
GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	AGCTTCCTGG	AGGTGTCGTA
CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG	CGCAGCCCTA	CGTAGAGGGC	GGTGGAGGCT
CCCCGGGTGG	TGGTTCTGGC	GGCGGCTCCA	ACATGGCTAA	. CTGCTCTATA
ATGATCGATG	AAATTATACA	. TCACTTAAAG	AGACCACCTG	; CACCTTTGCT
GGACCCGAAC	AACCTCAATG	ACGAAGACGT	' CTCTATCCTG	1 ATGGAACGAA
ACCTTCGACT	' TCCAAACCTG	; GAGAGCTTCG	ί TAAGGGCTGT	’ CAAGAACTTA

-120CZ 289904 B6

GAAAATGCAT CAGGTATTGA GGCAATTCTT CGTAATCTCC AACCATGTCT

GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC ATCAAGGCAG

GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT

GAGCAAGCGC AGGAACAACA G [SEQ ID NO:80]

PMON13150

ATGGCTACAC CATTGGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT

CAAGTCTTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC

AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG

CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC

CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC

TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC
CACCATCTGG	CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC
CCACCCAGGG	TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA
CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAGAGGGC GGTGGAGGCT
CCCCGGGTGA	ACCGTCTGGT CCAATCTCTA CTATCAACCC GTCTCCTCCG
TCTAAAGAAT	CTCATAAATC TCCAAACATG GCTAACTGCT CTATAATGAT
CGATGAAATT	ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT TTGCTGGACC
CGAACAACCT	CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA ACGAAACCTT
CGACTTCCAA	ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA
TGCATCAGGT	ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT
CŤGCCACGGC	CGCACCCTCT CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC
TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA ACTGACGTTC TATCTGGTTA CCCTTGAGCA
AGCGCAGGAA	CAACAG [SEQ ID NO:81]

PMON130S2

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT

CTATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA

- 121 CZ 289904 B6

AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG

TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC

CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA

GGGAAGGATT TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC

CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC

TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTAAAGAGAC CACCTGCACC

TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATGACGA AGACGTCTCT ATCCTGATGG

AACGAAACCT TCGACTTCCA AACCTGGAGA GCTTCGTAAG GGCTGTCAAG

AACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC

ATGTCTGCCC TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA

AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT

ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG [SEQ ID NO:82]

PMON13053

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATAČATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT

CTATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA

AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG

TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC

CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA

GGGAAGGATT TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC

CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACACCA

TTGGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC TTCCTGCTCA AGTCTTTAGA

GCAAGTGAGG AAGATCCAGG GCGATGGCGC AGCGCTCCAG GAGAAGCTGT

GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC

TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT

GCAGCTGGCA GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT TTCCTCTACC

AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG GAAGGGATAT CCCCCGAGTT GGGTCCCACC

- 122CZ 289904 B6

TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC TTTGCCACCA CCATCTGGCA GCAGATGGAA GAACTGGGAA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG CAGCCCTGAT AAGGATCCGA ATTC (SEQ ID NO:83]

PMON13066

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTGCA	CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT
CTATCCTGAT	GGAACGAAAC	CTTCGACTTC	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA
AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA	GGTATTGAGG	CAATTCTTCG
TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	TCTCGACATC
CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA
GGGAAGGATT	TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTA
CACCATTAGG	CCCTGCCAGC	TCCCTGCCCC	AGAGCTTCCT	GCTCAAGTGC
TTAGAGCAAG	TGAGGAAGAT	CCAGGGCGAT	GGCGCAGCGC	TCCAGGAGAA
GCTGTGTGCC	ACCTACAAGC	TGTGCCACCC	CGAGGAGCTG	GTGCTGCTCG
GACACTCTCT	GGGCATCCCC	TGGGCTCCCC	TGAGCTCCTG	CCCCAGCCAG
GCCCTGCAGC	TGGCAGGCTG	CTTGAGCCAA	CTCCATAGCG	GCCTTTTCCT
CTACCAGGGG	CTCCTGCAGG	CCCTGGAAGG	GATATCCCCC	GAGTTGGGTC
CCACCTTGGA	CACACTGCAG	CTGGACGTCG	CCGACTTTGC	CACCACCATC
TGGCAGCAGA	TGGAAGAACT	GGGAATGGCC	CCTGCCCTGC	AGCCCACCCA
GGGTGCCATG	CCGGCCTTCG	CCTCTGCTTT	CCAGCGCCGG	GCAGGAGGGG
TCCTGGTTGC	TAGCCATCTG	CAGAGCTTCC	TGGAGGTGTC	GTACCGCGTT
CTACGCCACC	TTGCGCAGCC	C (SEQ ID	NO:84]

PMON13051

ATGGCTAACT GCTCTATAAT

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG

CTATCCTGAT GGAACGAAAC

GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA

- 123CZ 289904 B6

AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA	GGTATTGAGG	CAATTCTTCG
TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	TCTCGACATC
CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA
GGGAAGGATT	TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTA
CACCATTGGG	CCCTGCCAGC	TCCCTGCCCC	AGAGCTTCCT	GCTCAAGTCT
TTAGAGCAAG	TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT	GGCGCAGCGC	TCCAGGAGAA
GCTGTGTGCC	ACCTACAAGC	TGTGCCACCC	CGAGGAGCTG	GTGCTGCTCG
GACACTCTCT	GGGCATCCCC	TGGGCTCCCC	TGAGCTCCTG	CCCCAGCCAG
GCCCTGCAGC	TGGCAGGCTG	CTTGAGCCAA	CTCCATAGCG	GCCTTTTCCT
CTACCAGGGG	CTCCTGCAGG	CCCTGGAAGG	GATATCCCCC	GAGTTGGGTC
CCACCTTGGA	CACACTGCAG	CTGGACGTCG	CCGACTTTGC	CACCACCATC
TGGCAGCAGA	TGGAAGAACT	GGGAATGGCC	CCTGCCCTGC	AGCCCACCCA
GGGTGCCATG	CCGGCCTTCG	CCTCTGCTTT	CCAGCGCCGG	GCAGGAGGGG
TCCTGGTTGC	TAGCCATCTG	CAGAGCTTCC	TGGAGGTGTC	GTACCGCGTT
CTACGCCACC	TTGCGCAGCC	C [SEQ ID NO:85]
PMON13050
ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG
ACCACCTGCA	CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT
CTATCCTGAT	GGAACGAAAC	CTTCGACTTC	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA
AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA	GGTATTGAGG	CAATTCTTCG
TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	TCTCGACATC
CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA
GGGAAGGATT	TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTA
ACTGCTCTAT	AATGATCGAT	GAAATTATAC	ATCACTTAAA	. GAGACCACCT
GCACCTTTGC	TGGACCCGAA	CAACCTCAAT	GACGAAGACG	TCTCTATCCT
GATGGAACGA	AACCTTCGAC	TTCCAAACCT	GGAGAGCTTC	: GTAAGGGCTG
TCAAGAACTT	AGAAAATGCA	TCAGGTATTG	AGGCAATTCT	1 TCGTAATCTC

- 124CZ 289904 B6

CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT

CATCAAGGCA GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC

TGGTTACCCT TGAGCAAGCG CAGGAACAAC AG [SEQ ID NO:86J

PMON13145

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG
ACCACCTGCA	CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT
CTATCCTGAT	GGAACGAAAC	CTTCGACTTC	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA
AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA	GGTATTGAGG	CAATTCTTCG
TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	TCTCGACATC
CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GÁACAACAGT	ACGTAGAGGG
CGGTGGAGGC	TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTA
CACCATTGGG	CCCTGCCAGC	TCCCTGCCCC	AGAGCTTCCT	GCTCAAGTCT
TTAGAGCAAG	TGAGGAAGAT	CCAGGGCGAT	GGCGCAGCGC	TCCAGGAGAA
GCTGTGTGCC	ACCTACAAGC	TGTGCCACCC	CGAGGAGCTG	GTGCTGCTCG
GACACTCTCT	GGGCATCCCC	TGGGCTCCCC	TGAGCTCCTG	CCCCAGCCAG
GCCCTGCAGC	TGGCAGGCTG	CTTGAGCCAA	CTCCATAGCG	GCCTTTTCCT
CTACCAGGGG	CTCCTGCAGG	CCCTGGAAGG	GATATCCCCC	GAGTTGGGTC
CCACCTTGGA	CACACTGCAG	CTGGACGTCG	CCGACTTTGC	CACCACCATC
TGGCAGCAGA	TGGAAGAACT	GGGAATGGCC	CCTGCCCTGC	AGCCCACCCA
GGGTGCCATG	CCGGCCTTCG	CCTCTGCTTT	CCAGCGCCGG	GCAGGAGGGG
TCCTGGTTGC	TAGCCATCTG	CAGAGCTTCC	TGGAGGTGTC	GTACCGCGTT
CTACGCCACC	TTGCGCAGCC	C [SEQ ID	NO:87]

ÍHON13147

ATGGCTAACT ACCACCTGCA CTATCCTGAT AGGGCTGTCA TAATCTCCAA

GCTCTATAAT CCTTTGCTGG GGAACGAAAC AGAACTTAGA CCATGTCTGC

GATCGATGAA ACCCGAACAA CTTCGACTTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC

ATTATACATC

CCTCAATGAC

CAAACCTGGA GGTATTGAGG GGCCGCACCC

ACTTAAAGAG

GAAGACGTCT GAGCTTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC

- 125CZ 289904 B6

CAATCATCAT TTCTATCTGG CGGTGGAGGC ACTGCTCTAT GCACCTTTGC GATGGAACGA TCAAGAACTT CAACCATGTC CATCAAGGCA TGGTTACCCT

CAAGGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCGGGTG AATGATCGAT TGGACCCGAA AACCTTCGAC AGAAAATGCA TGCCCTCTGC GGTGACTGGC TGAGCAAGCG

GACTGGCAAG GCAAGCGCAG GTGGTTCTGG GAAATTATAC CAACCTCAAT TTCCAAACCT TCAGGTATTG CACGGCCGCA AAGAATTCCG CAGGAACAAC

AATTCCGGGA GAACAACAGT CGGCGGCTCC ATCACTTAAA GACGAAGACG GGAGAGCTTC AGGCAATTCT CCCTCTCGAC GGAAAAACTG AG [SEQ ID

AAAACTGACG ACGTAGAGGG AACATGGCTA GAGACCACCT TCTCTATCCT GTAAGGGCTG TCGTAATCTC ATCCAATCAT ACGTTCTATC NO:88]

PMON13146

ATGGCTAACT ACCACCTGCA CTATCCTGAT AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CAATCATCAT TTCTATCTGG CGGTGGAGGC CGTCTCCTCC TTGGGCCCTG GCAAGTGAGG GTGCCACCTA TCTCTGGGCA GCAGCTGGCA AGGGGCTCCT TTGGACACAC GCAGATGGAA CCATGCCGGC GTTGCTAGCC

GCTCTATAAT CCTTTGCTGG GGAACGAAAC AGAACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCGGGTG GTCTAAAGAA CCAGCTCCCT AAGATCCAGG CAAGCTGTGC TCCCCTGGGC GGCTGCTTGA GCAGGCCCTG TGCAGCTGGA GAACTGGGAA CTTCGCCTCT ATCTGCAGAG

GATCGATGAA ACCCGAACAA CTTCGACTTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG AACCGTCTGG TCTCATAÁAT GCCCCAGAGC GCGATGGCGC CACCCCGAGG TCCCCTGAGC GCCAACTCCA GAAGGGATAT CGTCGCCGAC TGGCCCCTGC GCTTTCCAGC CTTCCTGGAG

ATTATACATC CCTCAATGAC CAAACCTGGA GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGT TCCAATCTCT CTCCAAACAT TTCCTGCTCA AGCGCTCCAG AGCTGGTGCT TCCTGCCCCA TAGCGGCCTT CCCCCGAGTT TTTGCCACCA CCTGCAGCCC GCCGGGCAGG •GTGTCGTACC

ACTTAAAGAG GAAGACGTCT GAGCTTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG ACGTAGAGGG ACTATCAACC GGCTACACCA AGTCTTTAGA GAGAAGCTGT GCTCGGACAC GCCAGGCCCT TTCCTCTACC GGGTCCCACC CCATCTGGCA ACCCAGGGTG AGGGGTCCTG GCGTTCTACG

- 126CZ 289904 B6

CCACCTTGCG CAGCCC (SEQ ID NO:89]

PHON13148

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT

CTATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGACTTC CÁAACCTGGA GAGCTTCGTA

AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG

TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC

CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG

CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC

CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC

TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTAAAGAGAC CACCTGCACC

TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATGACGA AGACGTCTCT ATCCTGATGG

AACGAAACCT TCGACTTCCA AACCTGGAGA GCTTCGTAAG GGCTGTCAAG

AACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC

ATGTCTGCCC TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA

AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT

ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG [SEQ ID NO:90] pMON13040

ATGGCTCCAG TACCACCAGG TGAAGATTCC AAAGATGTGG CCGCCCCACA

CAGACAGCCA CTCACCTCTT CAGAACGAAT TGACAAACAA ATTCGGTACA

TCCTCGACGG GATATCAGCC CTGAGAAAGG AGACATGTAA CAAGAGTAAC

ATGTGTGAAA GCAGCAAAGA GGCGCTAGCA GAAAACAACC TGAACCTTCC

AAAGATGGCT GAAAAAGATG GATGCTTCCA ATCCGGATTC AATGAGGAGA

CTTGCCTGGT GAAAATCATC ACTGGTCTTT TGGAGTTTGA GGTATACCTC

GAGTACCTCC AGAACAGATT TGAGAGTAGT GAGGAACAAG CCAGAGCTGT

GCAGATGTCG ACAAAAGTCC TGATCCAGTT CCTGCAGAAA AAGGCAAAGA

ATCTAGATGC AATAACCACC CCTGACCCAA CCACAAATGC ATCCCTGCTG

ACGAAGCTGC AGGCACAGAA CCAGTGGCTG CAGGACATGA CAACTCATCT

- 127CZ 289904 B6

CATTCTGCGC AGCTTTAAGG AGTTCCTGCA GTCCAGCCTG AGGGCTCTTC

GGCAAATGTA G [SEQ ID NO:175]

PMON13012

ATGGCACCGG GAATGCCATC CTGCTGAGAT CAGGAGCCGA GCGGGGCAGC ACTACAAGCA ATTATCACCT CATCCCCTTT TC [SEQ ID pMON13499 ATGGCTACAC CAAGTGCTTA AGGAGAAGCT CTGCTCGGAC CAGCCAGGCC TTTTCCTCTA TTGGGTCCCA CACCATCTGG CCACCCAGGG GGAGGGGTCC CCGCGTTCTA [SEQ ID

CTCGTTCCCC CAGGAGGCCC GAATGAAACA CTTGCCTACA CTCACCAAGC GCACTGCCCT TTGAAAGTTT GACTGCTGGG NO:176]

CATTAGGCCC GAGCAAGTGA GTGTGCCACC ACTCTCTGGG CTGCAGCTGG CCAGGGGCTC CCTTGGACAC CAGCAGATGG TGCCATGCCG TGGTTGCTAG CGCCACCTTG :177]

GTCCCCGTCT GGCGTCTCCT GTAGAAGTGA GACCCGCCTG TCAAGGGCCC CCAACCCCGG CAAAGAGAAC AGCCAGTCCA

TGCCAGCTCC GGAAGATCCA TACAAGCTGT CATCCCCTGG CAGGCTGCTT CTGCAGGCCC ACTGCAGCTG AAGAACTGGG GCCTTCGCCT CCATCTGCAG CGCAGCCCTG

GAACCTGAGT

TATCAGAAAT GAGCTGTACA CTTGACCATG AAACTTCCTG CTGAAGGACT GGAGTGATAA

GGGAACACGT AGAGACACTG GTTTGACCTC AGCAGGGCCT ATGGCCAGCC TGCAACCCAG TCCTGCTTGT GGATCCGAAT

CTGCCCCAGA GGGCGATGGC GCCACCCCGA GCTCCCCTGA GAGCCAACTC TGGAAGGGAT GACGTCGCCG AATGGCCCCT CTGCTTTCCA AGCTTCCTGG ATAAGGATCC

GCTTCCTGCT GCAGCGCTCC GGAGCTGGTG GCTCCTGCCC CATAGCGGCC ATCCCCCGAG ACTTTGCCAC GCCCTGCAGC GCGCCGGGCA AGGTGTCGTA GAATTC pMON13 498/pMON13 010

ATGGCTACAC CATTAGGACC TGCCAGCTCC

CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT

-128CZ 289904 B6

CAAGTGCTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTG ATAAGGATCC GAATTC [SEQ ID NO:178] pMON13 033/pMON13 037

ATGGCTACAC CATTGGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTCTTTA GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTG ATAAGGATCC GAATTC [SEQ ID NO:179) pMON26443

ATGGCGTCTC CGGCGCCGCC TGCTTGTGAC CTCCGAGTCC TCAGTAAACT GCTTCGTGAC TCCCATGTCC TTCACAGCAG ACTGAGCCAG TGCCCAGAGG TTCACCCTTT GCCTACACCT GTCCTGCTGC CTGCTGTGGA CTTTAGCTTG GGAGAATGGA AAACCCAGAT GGAGGAGACC AAGGCACAGG ACATTCTGGG

- 129CZ 289904 B6

AGCAGTGACC GACCCACTTG CTCCTCCTTG GGGCAGGACC AACACCTGCT ACCCTCTGCG pMON264S3

ATGGCTAACT ACCACCTAAC ATATCCTGAT AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CAATCATCAT TTCTATCTGG GGGAAGGATT CTCCGGCGCC GACTCCCATG TTTGCCTACA GGAAAACCCA ACCCTTCTGC

TTGCCTCTCA TTGGGGCCCT ACCACAGCTC GCTCCGAGGA GCGTCAGG [

CTTCTGCTGG CCTCTCATCC GGGCCCTGCA ACAGCTCACA CCGAGGAAAG TCAGG (SEQ

GCTCTATAAT CCTTTGCTGG GGAACGAAAC AGCACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCGGGTG GCCTGCTTGT TCCTTCACAG CCTGTCCTGC GATGGAGGAG TGGAGGGAGT TCCCTCCTGG GCAGAGCCTC ACAAGGATCC AAGGTGCGTT 5EQ ID NO:1

AGGGAGTGAT CTCCTGGGGC GAGCCTCCTT AGGATCCCAA GTGCGTTTCC ID NO:180]

GATCGATGAA ACCCGAACAA CTTCGAACTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG GTGGTTCTGG GACCTCCGAG CAGACTGAGC TGCCTGCTGT ACCAAGGCAC GATGGCAGCA GGCAGCTTTC CTTGGAACCC CAATGCCATC TCCTGATGCT

GGCAGCACGG AGCTTTCTGG GGAACCCAGC TGCCATCTTC TGATGCTTGT

GGACAACTGG

ACAGGTCCGT TTCCTCCACA CTGAGCTTCC AGGAGGGTCC

ATTATACATC CCTCAATTCT CAAACCTGCT GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGT CGGCGGCTCC TCCTCAGTAA CAGTGCCCAG GGACTTTAGC AGGACATTCT CGGGGACAAC TGGACAGGTC AGCTTCCTCC TTCCTGAGCT TGTAGGAGGG

ACTTAAAGAG GAAGACATGG CGCATTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG ACGTAATCGA AACATGGCGT ACTGCTTCGT AGGTTCACCC TTGGGAGAAT GGGAGCAGTG TGGGACCCAC CGTCTCCTCC ACAGGGCAGG TCCAACACCT TCCACCCTCT pMON26473

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTAAC CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG

ATATCCTGAT GGAACGAAAC CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA

- 130CZ 289904 B6

AGGGCTGTCA

AGCACTTAGA

AAATGCATCA

GGTATTGAGG

CAATTCTTCG

TAATCTCCAA

CCATGTCTGC

CCTCTGCCAC

GGCCGCACCC

TCTCGACATC

CAATCATCAT

CAAGGCAGGT

GACTGGCAAG

AATTCCGGGA

AAAACTGACG

TTCTATCTGG

TTACCCTTGA

GCAAGCGCAG

GAACAACAGT

ACGTAGAGGG

CGGTGGAGGC

TCCCCGGGTG

GTGGTTCTGG

CGGCGGCTCC

AACATGGCGT

CTCCGGCGCC

GCCTGCTTGT

GACCTCCGAG

TCCTCAGTAA

ACTGCTTCGT

GACTCCCATG

TCCTTCACAG

CAGACTGAGC

CAGTGCCCAG

AGGTTCACCC

TTTGCCTACA

CCTGTCCTGC

TGCCTGCTGT

GGACTTTAGC

TTGGGAGAAT

GGAAAACCCA

GATGGAGGAG

ACCAAGGCAC

AGGACATTCT

GGGAGCAGTG

ACCCTTCTGC

TGGAGGGAGT

GATGGCAGCA CGGGGACAAC

TGGGACCCAC

TTGCCTCTCA

TCCCTCCTGG

GGCAGCTTTC

TGGACAGGTC

CGTCTCCTCC

TTGGGGCCCT

GCAGAGCCTC

CTTGGAACCC

AGCTTCCTCC

ACAGGGCAGG

ACCACAGCTC

ACAAGGATCC

CAATGCCATC

TTCCTGAGCT

TCCAACACCT

GCTCCGAGGA

AAGGTGCGTT

TCCTGATGCT

TGTAGGAGGG

TCCACCCTCT

GCGTCAGG [SEQ ID NO:184] pMON26474

ATGGCGTCTC

CGGCGCCGCC

TGCTTGTGAC

CTCCGAGTCC

TCAGTAAACT

GCTTCGTGAC

TCCCATGTCC

TTCACAGCAG

ACTGAGCCAG

TGCCCAGAGG

TTCACCCTTT

GCCTACACCT

GTCCTGCTGC

CTGCTGTGGA

CTTTAGCTTG

GGAGAATGGA

AAACCCAGAT

GGAGGAGACC

AAGGCACAGG

ACATTCTGGG

AGCAGTGACC

CTTCTGCTGG

AGGGAGTGAT

GGCAGCACGG

GGACAACTGG

GACCCACTTG

CCTCTCATCC

CTCCTGGGGC

AGCTTTCTGG

ACAGGTCCGT

CTCCTCCTTG

GGGCCCTGCA

GAGCCTCCTT

GGAACCCAGC

TTCCTCCACA

GGGCAGGACC

ACAGCTCACA

AGGATCCCAA

TGCCATCTTC

CTGAGCTTCC

AACACCTGCT

CCGAGGAAAG

GTGCGTTTCC

TGATGCTTGT

AGGAGGGTCC

ACCCTCTGCG

TCAGGATCGA

GGGAAGGATT

TCCCCGGGTG

GTGGTTCTGG

CGGCGGCTCC

AACATGGCTA

ACTGCTCTAT

AATGATCGAT

GAAATTATAC

ATCACTTAAA

GAGACCACCT

AACCCTTTGC

TGGACCCGAA

CAACCTCAAT

TCTGAAGACA

TGGATATCCT

GATGGAACGA

AACCTTCGAA

CTCCAAACCT

- 131 CZ 289904 B6

GCTCGCATTC AGGCAATTCT CCCTCTCGAC GGAAAAACTG AG [SEQ ID

PMON26464

ATGGCGTCTC GCTTCGTGAC TTCACCCTTT GGAGAATGGA AGCAGTGACC GACCCACTTG CTCCTCCTTG GGGCAGGACC AACACCTGCT ACCCTCTGCG CCCGGGTGGT TGATCGATGA GACCCGAACA CCTTCGAACT AAAATGCATC CCCTCTGCCA TGACTGGCAA AGCAAGCGCA

GTAAGGGCTG TCGTAATCTC ATCCAATCAT ACGTTCTATC NO:185]

CGGCGCCGCC TCCCATGTCC GCCTACACCT AAACCCAGAT CTTCTGCTGG CCTCTCATCC GGGCCCTGCA ACAGCTCACA CCGAGGAAAG TCAGGGAATT GGTTCTGGCG AATTATACAT ACCTCAATTC CCAAACCTGC AGGTATTGAG CGGCCGCACC GAATTCCGGG GGAACAACAG

TCAAGCACTT CAACCATGTC CATCAAGGCA TGGTTACCCT

TGCTTGTGAC TTCACAGCAG GTCCTGCTGC GGAGGAGACC AGGGAGTGAT CTCCTGGGGC GAGCCTCCTT AGGATCCCAA GTGCGTTTCC CCATGCATAC GCGGCTCCAA CACTTAAAGA TGAAGACATG TCGCATTCGT GCAATTCTTC CTCTCGACAT AAAAACTGAC [SEQ ID NO

AGAAAATGCA

TGCCCTCTGC GGTGACTGGC TGAGCAAGCG

TCAGGTATTG

CACGGCCGCA AAGAATTCCG CAGGAACAAC

CTCCGAGTCC ACTGAGCCAG CTGCTGTGGA AAGGCACAGG GGCAGCACGG AGCTTTCTGG GGAACCCAGC TGCCATCTTC TGATGCTTGT GTAGAGGGCG CATGGCTAAC GACCACCTAA GATATCCTGA AAGGGCTGTC GTAATCTCCA CCAATCATCA GTTCTATCTG : 186]

TCAGTAAACT TGCCCAGAGG CTTTAGCTTG ACATTCTGGG GGACAACTGG ACAGGTCCGT TTCCTCCACA CTGAGCTTCC AGGAGGGTCC GTGGAGGCTC TGCTCTATAA CCCTTTGCTG TGGAACGAAA AAGCACTTAG ACCATGTCTG TCAAGGCAGG GTTACCCTTG

Reference

Ábel, T. and T. Maniatis. Nátuře 341:24-25. (1989).

Adams, S. P., Kavka, K. S., Vykes, E. J., Holder, S. B. and Galluppi, G. R. Hindered Dialkylamino Nucleoside Phosphate reagents in the synthesis of two DNA 51-mers. J. Am. Chem. Soc., 105, 661-663 (1983).

-132CZ 289904 B6

Atkinson, T. and Smith, M., in Gait, M. J., Oligonuklecotide Synthesis (1984) (IRL Presss, Oxford England).

Bachmann, B., Pedigres of some mutant strains of Escherichia coli K-12, Bacteriological 5 Reviews, 36:525-557 (1972).

Bayne, M. L., Expression of a synthetic gene encoding human insulin-like growth factor I in cultured mouše fibroblasts. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 84, 2638-2642 (1987).

Bazan, J. F., Haemopoietic receptors and helical cytokines. Proč. Nati. Acad. Sci, U.S.A. 87(18):6934-8(1990).

Ben-Bassat, A., K. Bauer, S-Y. Chang, K. Myambo, A. Boosman and S. Ching. Processing of the initiating methionine from proteins: properties of the Escherichia coli methionine aminopeptidase and its gene structure. J. Bacteriol.. 169: 751-757 (1987).

Biesma, B. et al., Effects of interleukin-3 after chemotherapy for advanced ovarian cancer. Blood, 80:1141-1148 (1992).

Bimboim, H. C. and J. Doly. A rapid alkaline extraction method for screening recombinant plazmid DNA. Nucleic Acids Research, 7(6) 1513-1523 (1979).

Bradford, Μ. M., A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding, Analytical Biochemistry, 72:248-254 25 (1976).

Bradley, TR and Metcalf, D. The growth of mouše bone marrow cells in vitro. Aust. Exp. Biol. Med. Sci. 44:287-300. (1966).

Broxmeyer, Η. E. et al, Growth characteristics and expansion of human umbilical cord blood and estimation of its potential for transplantation in adults, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89:41094113,(1992).

Clark-Lewis, I., L. E. Hood and S. B. H. Kent. Role of disulfide bridges in determining the 35 biological activity of interleukin-3, Proč. Nati. Acad. Sci., 85: 7897-7901 (1988).

Clement, J. M. and Hofnung, M. Gene sequence of the receptor, an outer membrane protein of E. coli K12. Cell. 27: 507-514 (1981).

Covarrubias, L., L. Cervantes, A. Covarrubias, X. Soberon, I. Vichido, A. Blanco, Y. M. Kupersztoch-Portnoy and F. Bolivar. Construction and characterization of new cloning vehicles. V. Mobilization and coding properties of pBR322 and several deletion derivatives including pBR327 and pBR328. Gene 13: 25-35 (1981).

D'Andrea, A. D., Lodish, H. G., Wong, G. G.: Expression cloning of the murine erythropoietin receptor. Cell 57:277,1989

Deng, W. P. & Nickoloff, J. A. Site-directed mutagenesis of virtually any plazmid by eliminating a unique site Anal. Biochem. 200:81 (1992).

Dente, L., G. Cesareni and R. Cortese, pEMBL: a new family of single stranded plazmids, Nucleic Acids Research. 11:1645-1655 (1983).

Dunn, J. J. and Studier, F. W., Complete nucleotide sequence of bacteriophage T7 DNA and the 55 locations of T7 genetic elements. J. Mol. Biol. 166:477-535 (1983).

-133CZ 289904 B6

Falk, S., G. Seipelt, A. Ganser, O. G. Otttnann, D. Hoelzer, H. J. Stutte and K. Hubner. Hematopathology 95: 355 (1991).

Farese, A. M., Williams, D. E., Seiler, F. R., and MacVittie, T. J., Combination protocols fo cytokine therapy with interleukin-3 and granulocyte-Macrophage colony-stimulating factor in a primáte model of radiation-induced narrow aplasia. Blood 82(10):3012-3018 (1993).

Fisher, D. E., C. S. Carr, L. A. Parent and P. A. Sharp, Genes and Development 5:2342-2352. (1991).

Fling, Μ. E., et al. Nucleotide sequence of the transposon Tn7 gene encoding an aminoglycoside-modifying enzyme, 3(9)-O-nucleotidyltransferase. Nucl. Acids Res. 13:70957106(1985).

Fukunaga, R., Ishizaka-Ikeda, E., and Nagata, S., Purifícation and characterization of the receptor for murine granulocyte colonystimulating factor. J. Biol. Chem. 265(23):14008-15 (1990).

Ganser, A., A. Lindemann, G. Seipelt, O. G. Ottmann, F. Herrmann, M. Eder, J. Frisch, G. Schulz, R. Mertelsmann and D. Hoelzer. Effects of Recombinant Human Interleukin-3 in Patients With Normál Hematopoiesis and in Patients with Bone Marrow Failure, Blood 76: 666 (1990).

Gearing, D. P., King, J. A., Gough, N. M., Nicola, N. A.: Expression cloning of a receptor for human granulocyte-macrophage colonystimulating factor. EMBO J 8:3667, 1989.

Gearing, D. P., Thut, C. J., VandenBos, T., Gimpel, S. D., Delaney, P. B., King, J. A., Price V., Cosman, D., Beckmann MP: Leukemia inhibitory factor receptor is structurally related to the IL6 signál transducer, gpl30. EMBO J 10:2839,1991.

Gearing, D. P., Comeau, M. R., Friend, D. J., Gimpel, S. D., Thut, C. J., McGourty, J., Brasher, K. K., King. J. A., Gills, S., and Mosely, B., Ziegler, S. F., and Cosman, D., The IL-6 signál transducer, GP130: an oncostatin M receptor and affinity converter for the LIF receptor. Science 255(5050):1434-7(1992).

Gething and Sambrook, Cell-surface expression of influenza haemagglutinin from a cloned DNA copy of the RNA gene, Nátuře. 293: 620-625 (1981).

Gillio, A. P., C. Gasparetto, J. Laver, M. Abboud, M. A. Bonilla, Μ. B. Gamick and R. J. O'Reilly. J. Clin, Invest. 85: 1560 (1990).

Goodwin, R. G., Friend, D. J., Ziegler, S. F., Jeny, R., Falk, B. A., Gimpel, S. D., Cosman, D., Dower, S. K., March, C. J., Namen, A. E., Cloning of the human and murine interleukin-7 receptors: demonstration of a sloble form and homology to a new receptor superfamily. Cell 60(6):941-51 (1990)

Gouy, M. and G. Gautier, Codon usage in bacteria: Correlation with gene expressivity, Nucleic Acids Research, 10: 7055-7074 (1982).

Greenfíeld, L., T. Boone, and G. Wilcox. DNA sequence of the araBAD promotér in Escherichia coli B/r. Proč. Nati. Acad. Sci. USA. 75: 4724-^1728 (1978).

-134CZ 289904 B6

Harada, N., Castle, B. E., Gorman, D. M., Itoh, N., Schreurs, J., Barrett R. L., Howard, M., Miyajima, A.: Expression cloning of a cDNA encoding the murine interleukin 4 receptor based on ligand binding. Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87:857. 1990.

Higuchi, R., in PCR Technology, H. A. Erlich ed., Stockton Press, N. Y. chapter 2-6 (1989).

Hippenmeyer, P., and Highkin M. High level, stable production of recombinant proteins in mammalian cell culture using the herpesvirus VP16 transactivator. Bio/Technology 11: 1037— 1041 (1993).

Hunkapiller, M. W., R. W. Hewick, R. J. Dreyer and L. E. Hood. High sensitivity sequencing with a gas-phase sequenator. Methods in Enzymology 153: 399-413 (1983).

Kaufman, et al., Coamplification and Coexpression of Human Tissue-Type Plazminogen Activator and Murine Dihydrofolate Reductase Sequences in Chinese Hamster Ovary Cells, Mol. Cell. Biol., 5(7): 1750-1759(1985).

Kaufman, R. J. High level production of proteins in mammalian cells, in Geentic Engineering, Principles and Methods, Vol. 9, J. K. Setlow, editor, Plenům Press, New York (1987).

Kelso, A., Gough, N. M.: Coexpession of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. gamma-interferon and interleukins-3 and 4 is random in murine alloreactive T lymphocyte dones. Proč. Nati. Acad. Sci USA 85:9189, 1988.

Kitamura, T., Sáto, N., Arai, K., Miyajima, A.: Expression cloning of the human IL-3 receptor cDNA reveals a shared beta subunit for the human IL-3 and GM-CSF receptors. Cell 66:1165, 1991.

Kondo, M., Takeshita, T., Ishii, N., Nakamura, M., Watanabe, S., Arai, K-I, Sugamura, K.: Sharing of the Interleukin-2 (IL-2) Receptor g Chain Between Receptors for IL-2 and IL-4. Science 262:1874, 17Dec 1993.

Kozarides, T. and E. Ziff, Nátuře 336: 646-651, (1988).

Kunkel, T. A. Rapid and efficient site-specific mutagenesis without phenotypic selection. Proč, Nati, Acad. Sci. USA, 82:488-492 (1985).

Laemmli, U. K., Cleavage of structural proteins during assembly of the head of bacteriophage T4, Nátuře. 227:680-685 (1970).

Landshulz, W. Η., P. F. Johnson and S. L. Knight, Science 240: 1759-1764, (1988).

Lange, B., M. Valtieri, D. Santoli, D. Caracciolo, F. Mavilio, I. Gemperlein, C. Griffín, B. Emanuel, J. Finan, P. Nowell, and G. Rovera. Growth factor requirements of childhood acute leukemia: establishment of GM-SF-dependent cell lineš. Blood 70:192 (1987).

Maekawa, T., Metcalf, D., Gearing, D. P.: Enhanced suppression of human myeloid leukemic cell lineš by combination of IL-6, LIF, GM-CSF and G-CSF, Int. J. Cancer 45:353, 1989.

Mahler, H. R. and E. H. Cordes, in Biological Chemistry, p. 128, New York, Harper and Row (1966).

Maniatis, T., E. F. Fritsch and J. Sambrook, Molecular Cloning, A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Laboratory (1982).

-135CZ 289904 B6

Marinus, M. G. Location of DNA methylation genes on the Escherichia coli K-12 genetic map. Molec. Gen. Genet. 127: 47-55 (1973).

Mayani, H. et al, Cytokine-induced selective expansion and maturation of erythroid versus myeloid progenitors from purified cord blood precursor cells, Blood. vol. 81:3252-3258. (1993).

Mazur, E et al., Blood 57:277-286. (1981).

McBride, L. J. and Caruthers, Μ. H. An investigation of several deoxynucleoside phosphoramidites. Tetrahedron Lett., 24, 245-248 (1983).

Messing, J., A multipurpose cloning systém based on the single-stranded DNA bacteriophage M13. Recombinant DNA Technical Bulletin, NIH Publication No. 79-99, Vol. 2, No. 2, pp. 4348 (1979).

Metcalf, D., Begley, C. G., Williamson, D., Nice, E. C., DeLamarter, J., Mermod J-J, Thatcher, D., Schmidt, A.: Hemopoietic responses in mice injected with purified recombinant murine GMCSF. Exp. Hematol. 15:1,1987.

Metcalf, D.: The molecular control of cell division, differentiation commitment and maturation in haemopoietic cells. Nátuře 339:27, 1989.

Metcalf, D., Nicola, N. A.: Direct proliferative actions of stem cell factor on murine bone marrow cells in vitro. Effects of combinatin with colony-stimulating factors.

Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88:6239, 1991.

Metcalf, D., Hematopoietic regulators: redundancy or subtlety? Blood 82(12):3515-3523 (1993).

Murre, C. S. P. S. McCaw and D. Baltimore. Cell 56:777-783. (1989).

Murre, C. S., P. S. McCaw, H. Vassin, M. Caudy, L. Y. Jan, Y. N. Jan, C. V. Cabrera, J. N. Bushkin, S. Hauschka, A. B. Lassar, H. Weintraub and D. Baltimore, Cell 58:537-544. (1989).

Neu, H. C. and L. A. Heppel. The release of enzymes from Escherichia coli by osmotic shock and during the formation of spheroplasts. J. Biol. Chem.. 240: 3685-3692 (1965).

Noguchi, M., Nakamura, Y., Russell, S. M., Ziegler, S. F., Tsang, M., Xiqing, C., Leonard, W. J.: Interleukin-2 Receptor g Chein: A Functional Component of the Interleukin-7 Receptor. Science 262:1877,17Dec 1993.

Nordon, P, and Potter, M, A Macrophage-Derived Factor Required by plazmacytomas for Survival and Proliferation in Vitro, Science 233:566. (1986).

Obukowicz, M. G., Staten, N. R. and Krivi, G. G., Enhanced Heterologous Gene Expression in Novel rpoH Mutants of Escherichia coli. Applied and Environmental Microbiology 58, No. 5, p. 1511-1523(1992).

Olins, P. O., C. S. Devine, S. H. Rangwala and K. S. Kavka, The T7 phage gene 10 leader RNA, a ribosome-binding site that dramatically enhances the expression of foreign genes in Escherichia coli. Gene. 73:227-235 (1988).

Olins, P. O. and S. H. Rangwala, Vector for enhanced translation of foreign genes in Escherichia coli, Methods in Enzymology. 185: 115-119 (1990).

-136CZ 289904 B6

Pluznik, DH and Sachs, L. Cloning of normál „mast“ cells in tissue culture. J. Cell Comp. Physiol 66:319-324 (1965).

Postmus, et al., Effects of recombinant human interleukin-3 in patients with relapsed small-cell lung cancer treated with chemotherapy: a dose-fínding study. J. Clin. Oncol.. 10:1131-1140 (1992).

Prober, J. M., G. L. Trainor, R. J. Dam, F. W. Hobbs, C. W. Robertson, R. J. Zagursky, A. J. Cocuzza, M. A. Jensen and K. Baumeister. A systém for rapid DNA sequencing with fluorescent chain-terminating dideoxvnucleotides. Science 238: 336-341 (1987).

Pu, W. T. and K. Struhl, Nucleic Acids Research 21:4348-4355. (1993).

Renart J., J. Reiser and G. R. Stark, Transfer of proteins from gels to diazobenzyloxymethylpaper and detection with anti-sera: a method for studying antibody specificity and antigen structure, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 76:3116-3120 (1979).

Russell, S. M., Keegan, A. D., Harada, N., Nakamura, Y., Noguchi, M., Leland, P., Friedmann, M. C., Miyajima, A., Puri, R. K.., Paul, W. E., Leonard, W. J.: Interleukin-2 Receptor g Chain: A Functional Component of the Interleukin-4 Receptor. Science 262:1880,17 Dec 1993.

Saiki, R. K., Schorf, S., Faloona, F., Mullis, K. B., Hom, G. T., Erlich, H. A. and Amheim, N., Enzymatic Amplification of β-Globin Genomic Sequences and Restriction Site Analysis for Diagnosis of Sickle Cell Anemia, Science, 230: 1350-1354 (1985).

Sambrook, J., et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2^Dd edition, Cold Spring Harbor Laboratory (1989).

Sancar, A., C. Stachelek, W. Konigsberg and W. D. Rupp, Sequences of the recA gene and protein, Proč. Nati. Acad. Sci., 77: 2611-2615 (1980).

Sanger, F., S. Nicklen and A. R. Coulson, DNA sequenting with chain-terminating inhibitors. Proč. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 74: 5463-5467 (1977).

Santoli, D., Y. Yang, S. C. Clark, B. L. Kreider, D. Caracciolo, and G. Rovera. Synergistic and antagonistic effects of recombinant human interleukin (IL-3), IL-1, granulocyte and macrophage colony-stimulating factors (G-CSF and M-CSF) on the growth of GM-CSF-dependent leukemic cell lineš. J. Immunol. 139: 348 (1987).

Schaller et al., PROČ NATL. ACAD SCI USA 72:737-741. (1975).

Sherr, C. J.: Colony-stimulating factor-1 receptor, Blood 75:1, 1990.

Smith, M. In vitro mutagenesis, Ann. Rev. Genet., 19:423-462 (1985).

Soberon, X., L. Covarrubias and F. Bolivar, Construction and characterization of new cloning vehicles. IV. Deletion derivatives of pBR322 and pBR325, Gene. 9: 211-223 (1980).

Stader, J. A. and T. J. Šilhavý, Engineering Escherichia coli to secrete heterologous gene products, Methods in Enzymology, 185: 166—87 (1990).

Summers, M. D. and G. E. Smith. A manual of methods for Baculovirus vectors and insect cell culture procedures. Texas Agricultural Experiment Station Bulletin No. 1555 (1987).

-137CZ 289904 B6

Taga, T., Hibi, M., Yamasaki, K., Yasukswa, K., Matsuda, T., Hirano, T., and Kishimoto, T. Interleukin-6 triggers the association of its receptor with a possibele signál transducer, gpl30. Cell 58(3):573-81 (1989).

Takaki, S., Tominage, A., Hitoshi, Y., Mita S., Sonada, E., Yamaguchi, N., Takatsu, K.: Molecular cloning and expression of the murine interleukin-5 receptor. EMBO J 9:4367,1990.

Takaki, S., Mita, S., Kitamura, T., Yonehara, S., Yamaguchi, N., Tominaga, A., Miyajima, A., and Takatsu, S., Identification of the second sebunit of the murine interleukin-5 receptor: interleukin-3 receptor-like protein, AIC2B is a component of the high affinity interleukin-5 receptor. EMBO J.: 10(10):2833-8 (1991).

Tapscott, S. J., R. L. Davis, M. J. Thayer, P. F. Cheng, H. Weintraub and A. B. Lassar, Science 242:405-411, (1988).

Taylor, J. W., Ott, J. and Eckstein, F., The rapid generation of oligonucleotide-directed mutants at high frequency using phosphorothioate modifíed DNA. Nucl. Acids Res., 13:8764-8785 (1985).

Tomer, A., Harker, L. A., and Burstein, S. A. Purification of human megakaryocytes by Fluorescence-activated cell sorting. Blood 70(6):1735-1742 (1987).

Treco, D. A., (1989) in Current protocols in Molecular Biology, Seidman et al., eds. J. Wiley N. Y., unit 2.1.

Valtieri, M., D. Santoli, D. Caracciolo, B. L. Kreider, S. W. Altmann, D. J. Tweardy, I. Gemperlein, F. Mavilio, B. J. Lange and G. Rovera. Establishment and characterization of an undifferentiated human T leukemia cell line which requires granulocyte-macrophage colony stimulating factor for growth. J. Immunol. 138:4042 (1987).

Voet, D., W. B. Gatzer, R. A. Cox, P. Doty. Absorption spectra of the common bases. Biopolymers 1: 193 (1963).

Weinberg, R. A., De Ciechi, P. A., Obukowicz, M.: A chromosomal expression vector for Escherichia coli based on the bacteriophage Mu. Gene 126 (1993) 25-33.

Wells, J. A., Vasser, M., and Powers, D. B. Cassette mutagenesis: an effective method for geenration of multiple mutants at defined sites. Gene. 34:315-323 (1985).

Wong, Y. Y., R. Seetharam, C. Kotíš, R. A. Heeren, B. K. Klein, S. B. Braford, K. J. Mathis, B. F. Bishop, N. R. Siegel, C. E. Smith and W. C. Tacon. Expression of secreted IGF-1 in Escherichia coli. Gene. 68: 193-203 (1988).

Yanisch-Perron, C., J. Viera and J. Messing. Improved M13 phage cloning vectors and host strains: nucleotide sequences of the M13mpl8 and pUC19 vectors. Gene 33: 103-119 (1985).

Yamasaki, K., Taga, T., Hirata, Y., Yawata, H., Kawanishi, Y., Seed, B., Taniguchi, T., Hirano, T., Kishimoto, T.: Cloning and expression of the human interleukin-6 (BSF-2IFN beta 2) receptor. Science 241:825,1988

Yarden Y., Kuang, W-J., Yang-Feng, T., Coussens, L., Munemitsu, S., Duli, T. J., Chen, E., Schlesinger, J., Francké, U., Ullrich, A., Human proto-oncogene c-kit: A new cell surface receptor tyrosine kinase for an unidentifíed ligand. EMBO J 6:3341, 1987.

-138CZ 289904 B6

Zoller, M. J. and Smith, M. Oligonucleotide-directed mutagenesis using M13-derived vectors: an efficient and generál proceduře for the production of point mutations in any fragment of DNA. Nucleic Acid Research. 10: 6487-6500 (1982).

Zoller, M. J. and Smith, M. Oligonuklecotide-directed mutagenesis of DNA fragments cloned ito M13 vectors. Methods in Enzymology, 100:468-500 (1983).

Zoller, M. J. and Smith, M. Oligonucleotide-directed Mutagenesis: A simple method using tvvo oligonucleotide primers and a single-stranded DNA template. DNA, 3: 479 (1984).

Seznam řetězců

Informace o řetězci SEQ ID NO : 1

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 133 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid ix) Rys:

A) Jméno/klíě: Modifikovaná místem

B) Lokalizace: 1

D) Další informace: /viz že „Met- může nebo nemusí předcházet aminokyselině v poloze 1“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 17

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 17 je Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin nebo Arg“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 18

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 18 je Asn, His, Leu, lle, Phe, Arg, nebo Gin“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 19

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 19 je Met, Phe, lle, Arg, Gly, Ala nebo Cys“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 20

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 20 je lle, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro nebo Ala“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 21

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 21 je Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn, Thr, Ser nebo Val“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

-139CZ 289904 B6

B) Lokalizace: 22

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 22 je Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val nebo Gly“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 23

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 23 je Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser nebo Arg“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 24

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 24 je Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe nebo Leu“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 25

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 25 je Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro nebo Ala“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 26

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 26 je His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala nebo Trp“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 27

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 27 je Leu, Gly, Arg, Thr, Ser nebo Ala“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 28

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 28 je Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val nebo Trp“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 29

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 29 je Gin, Asn, Leu, Pro, Arg, nebo Val“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 30

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 30 je Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 31

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 31 je Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 32

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 32 je Leu, Val, Arg, Asn, Gly, Ala nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

-140CZ 289904 B6

B) Lokalizace: 33

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 33 je Pro, Leu, Gin, Ala, Thr nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 34

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 34 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 35

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 35 je Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 36

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 36 je Asp, Leu nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 37

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 37 je Phe, Ser, Pro, Trp nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 38

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 38 je Asn nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 40

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 40 je Leu, Trp nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 41

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 41 je Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 42

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 42 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 43

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 43 je Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 44

-141 CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 44 je Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 45

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 45 je Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 46

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 47

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 47 je Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 48

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 48 je Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 49

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 49 je Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 50

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 50 je Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 51

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 51 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 52

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 52 je Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 53

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 53 je Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

- 142CZ 289904 B6

B) Lokalizace: 54

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 54 je Arg, Asp, lle, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 55

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 55 je Arg, Thr, Val, Ser, Leu nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 56

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 56 je Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, His, Thr, Ala,. Tyr, Phe, Leu, Val nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 57

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 57 je Asn nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 58

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 58 je Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val nebo Cys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 59

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 59 je Glu, Tyr, His, Leu, Pro nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 60

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 60 je Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 61

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 61 je Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 62

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 62 je Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp nebo lle, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 63

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 63 je Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 64

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 64 je Ala, Asn, Pro, Ser nebo Lys,

-143CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 65

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 65 je Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 66

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 66 je Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 67

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 67 je Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 68

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 68 je Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 69

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 69 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly, nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 70

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 70 je Asn, Leu, Val, Trp, Pro nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 71

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 71 je Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 72

D) Další informace: /viz že „Kaa- v poloze 72 je Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 73

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 73 je Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 74

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 74 je Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly nebo Ala,

-144CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 75

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 75 je Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 76

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 76 je Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 77

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 77 je Ile, Ser, Arg, Thr nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 78

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 78 je Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 79

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 79 je Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 80

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 80 je Asn, Gly, Glu nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 81

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 81 je Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 82

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 82 je Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 83

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 83 je Pro, Ala, Thr, Trp, Arg nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 84

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 84 je Cys, Glu, Gly, Arg, Met nebo Val,

-145CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 85

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 85 je Leu, Asn, Val nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 86

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 86 je Pro, Cys, Arg, Ala nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 87

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 87 je Leu, Ser, Trp nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 88

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 88 je Ala, Lys, Arg, Val nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 89

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 89 je Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 90

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 90 je Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 91

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 91 je Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 92

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 92 je Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 93

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 93 je Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 94

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 94 je Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys,

His, Ala nebo Pro,

-146CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 95

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 95 je His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Thr, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile nebo Tyr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 96

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 96 je Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile, nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 97

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 97 je Ile, Val, Lys, Ala nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 98

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 98 je His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 99

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 99 je Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 100

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 100 je Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gin nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 101

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 102

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 102 je Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 103

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 103 je Asp nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 104

- 147CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 104 je Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 105

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 105 je Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 106

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 106 je Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 108

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 108 je Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gin, His, Ala, Pro nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 109

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 109 je Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Gly nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 110

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 110 je Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His, Glu, Ser, Ala nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 111

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 111 je Leu, Ile, Arg, Asp nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 112

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 112 je Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser nebo Phe, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 113

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 113 je Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 114

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 114 je Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg nebo Leu,

-148CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 115

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 115 je Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 116

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 116 je Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Phe, Tyr, Gin nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 117

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 117 je Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 118

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 118 je Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp nebo Tyr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 119

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 119 je Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 120

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 120 je Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 121

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 121 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 122

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 122 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr nebo Cys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 123

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 123 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr nebo Leu

-149CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 1

Ala 1

Pro Met

Thr Gin 5

Thr Thr

Ser Leu

Lys Thr 10

Ser

Trp Val Asn Cys 15

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

20

25

30

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Asn

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

35

40

45

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

xaa

Xaa

50

55

60

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

65

70

75

80

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

85

90

95

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Phe

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

100

105

110

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gin

Gin

Thr

Thr

Leu

115

120

125

Ser Leu Ala Ile Phe

130

Informace o řetězci SEQ ID NO : 2

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 133 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid ix) Rys:

A) Jméno/klíě: Modifikované místem

B) Lokalizace: 1

D) Další informace: /viz že „Met- může nebo nemusí předcházet aminokyselině v poloze 1“ ix) Rys:

A) Jméno/klíě: Modifikované místem

B) Lokalizace: 17

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 17 je Ser, Gly, Asp, Met nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíě: Modifikované místem

B) Lokalizace: 18

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 18 je Asn, His, nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíě: Modifikované místem

B) Lokalizace: 19

-150CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 19 je Met, nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 21

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 21 je Asp, nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 23

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 23 je Ile, Ala, Leu nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 24

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 24 je Ile, Val nebo Leu“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 25

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 25 je Thr, His, Gin nebo Ala“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 26

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 26 je His, nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 29

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 29 je Gin, Asn, nebo Val“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 30

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 30 je Pro, Gly nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 31

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 31 je Pro, Asp, Gly nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 32

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 32 je Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 33

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 33 je Pro, nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 34

-151CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 34 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 35

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 35 je Leu, Ala, Asn, Pro, Gin nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 37

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 37 je Phe, Ser, Pro nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 38

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 38 je Asn nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 42

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 42 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Leu, Tyr, Ile, Met, Arg nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 44

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 44 je Asp, nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 45

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 45 je Gin, Val, Met, Leu, Thr, Asn, Ser, Ala, Glu nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 46

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 50

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 50 je Glu, Asp, Asn, Ser nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 51

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 51 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 54

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 54 je Arg, nebo Ala,

-152CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 55

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 55 je Arg, Thr, Val, Leu nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 56

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 56 je Pro, Gly, Ser, Gin, Glu, Arg, Thr, Ala, Asn, Leu, Val nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 60

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 60 je Ala nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 62

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 62 je Asn, Pro, Thr nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 63

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 63 je Arg nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 64

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 64 je Ala nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 65

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 65 je Val nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 66

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 66 je Lys nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 67

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 67 je Ser, Phe nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 68

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 68 je Leu, Ile, His nebo Phe, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 69

-153CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 69 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 71

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 71 je Ala, Pro nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 72

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 72 je Ser, Glu, Asn, Arg nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 73

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 73 je Ala nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 76

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 76 je Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 77

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 77 je lle nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 79

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 79 je Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, lle, Gly nebo Asp, » ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 80

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 80 je Asn, Gly, Glu nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 82

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 82 je Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, lle, Met nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 83

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 83 je Pro nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 85

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 85 je Leu, nebo Val,

-154CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 87

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 87 je Leu nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 88

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 88 je Ala nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 91

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 91 je Ala nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 93

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 93 je Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 95

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 95 je His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Thr, Ser nebo Phe, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 96

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 96 je Pro nebo Tyr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 97

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 97 je Ile nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 98

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 98 je His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Gin, Ser, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 99

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 99 je Ile, Leu nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 100

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 100 je Lys, Arg, Ile, Ser, Gin nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 101

-155CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Tyr, Asn, Ile nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 104

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 104 je Trp nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 105

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 105 je Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 106

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 106 je Glu nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 108

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 108 je Arg, Ala nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 109

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 109 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 112

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 112 je Thr, Val nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 114

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 114 je Tyr nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 115

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 115 je Leu nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 116

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 116 je Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 117

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 117 je Thr nebo Ser,

-156CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 120

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 120 je Asn, Pro, Leu, His, Val nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 121

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 121 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 122

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 122 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr nebo Cys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 123

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 123 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr nebo Leu.

xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 2

Ala Pro 1

Met Thr

Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn Cys

5

10

15

Xaa

Xaa

Xaa

Ile

Xaa

GlU

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Leu

Lys

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

20

25

30

Xaa

Xaa

Xaa

Asp

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Asn

Xaa

Glu

Xaa

Xaa

Xaa

Ile

Leu

35

40

45

Met

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Xaa

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Glu

Xaa

Phe

Xaa

Xaa

Xaa

50

55

60

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Asn

Xaa

Xaa

Xaa

Ile

Glu

Xaa

Xaa

Leu

Xaa

Xaa

65

70

75

80

Leu

Xaa

Xaa

Cys

Xaa

Pro

Xaa

Xaa

Thr

Ala

Xaa

Pro

Xaa

Arg

Xaa

Xaa

85

90

95

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gly

Asp

Xaa

Xaa

Xaa

Phe

Xaa

Xaa

Lys

Leu

Xaa

100

105

110

Phe

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Leu

Glu

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gin

Gin

Thr

Thr

Leu

115

120

125

Ser Leu Ala Zle Phe

130

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 3

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 133 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární

-157CZ 289904 B6 ii) Typ molekuly: peptid ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 1

D) Další informace: /viz že „Met- může nebo nemusí předcházet aminokyselině v poloze 1“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 17

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 17 je Ser, Gly, Asp nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 18

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 18 je Asn, His nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 23

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 23 je Ile, Ala, Leu nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 25

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 25 je Thr, His nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 26

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 26 je His, nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 29

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 29 je Gin nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 30

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 30 je Pro nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 32

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 32 je Leu, Arg, Asn nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 33

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 33 je Pro, nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

-158CZ 289904 B6

B) Lokalizace: 34

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 34 je Leu, Val, Ser, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 35

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 35 je Leu, Ala, Asn nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 38

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 38 je Asn nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 42

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 42 je Gly, Asp, Ser, Asn, Leu, Tyr, Ile, Met, Arg nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 45

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 45 je Gin, Val, Met, Leu, Asn, Ala, Glu nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 46

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Glu, Gin, His nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 50

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 50 je Glu, Asp, Asn nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 51

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 51 je Asn, Arg, Pro, Thr nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 55

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 55 je Arg, Leu nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 56

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 56 je Pro, Gly, Ser, Gin, Ala, Asn, Leu nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

-159CZ 289904 B6

B) Lokalizace: 62

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 62 je Asn, Pro nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 64

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 64 je Ala nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 65

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 65 je Val nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 67

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 67 je Ser nebo Phe, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 68

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 68 je Leu nebo Phe, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 69

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 69 je Gin, Ala, Glu nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 76

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 76 je Ser, Val, Asn, Pro nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 77

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 77 je Ile nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 79

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 79 je Lys, Asn, Met, Arg, Ile nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 80

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 80 je Asn, Gly, Glu nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 82

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 82 je Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His,

Thr, Ser, Tyr, Phe, Met nebo Val,

-160CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 87

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 87 je Leu nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 88

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 88 je Ala nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 91

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 91 je Ala nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 93

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 93 je Thr, Asp nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 95

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 95 je His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Thr nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 98

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 98 je His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Gin, Glu, Ser, Met, Val, Lys nebo Tyr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 99

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 99 je Ile nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 100

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 100 je Lys nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 101

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Tyr, Asn, Ile nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 105

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 105 je Asn, Pro, Ser, Ile nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

-161 CZ 289904 B6

B) Lokalizace: 109

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 109 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 112

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 112 je Thr nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 116

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 116 je Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe, Tyr nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 117

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 117 je Thr nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 120

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 120 je Asn, Pro, Leu, His, Val nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 121

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 121 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 122

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 122 je Gin, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile nebo Tyr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 123

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 123 je Ala, Met, Glu, Ser nebo Leu.

-162CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 3

Ala 1’

Pro

Met Thr

Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val

Asn Cys 15

5

10

Xaa

Xaa Met

Ile

Asp Glu

Xaa

Ile

Xaa

Xaa

Leu

Lys Xaa Xaa

Pro

Xaa

20

25

30

Pro

Xaa

Xaa

Asp

Phe

Xaa

Asn

Leu

Asn

Xaa

Glu

Asp

Xaa

Xaa

Ile

Leu

35

40

45

Met

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Arg

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Xaa

Arg

Xaa

50

55

60

Xaa

Lys

Xaa

Xaa

Xaa

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Xaa

Xaa

Leu

Xaa

Xaa

65

70

75

80

Leu

Xaa

Pro

Cys

Leu

Pro

Xaa

Xaa

Thr

Ala

Xaa

Pro

Xaa

Arg

Xaa

Pro

85

90

95

Ile

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gly Asp

Trp

Xaa

Glu

Phe

Xaa

Xaa

Lys

Leu

Xaa

100

105

110

Phe

Tyr

Leu

Xaa

Xaa

Leu

Glu

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gin

Gin

Thr

Thr

Leu

115

120

125

Ser

Leu

Ala

Ile

Phe

130

Informace o řetězci SEQ ID NO : 4

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 1

D) Další informace: /viz že „Met— nebo Met-Ala- může nebo nemusí předcházet aminokyselině v poloze 1“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 3

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 3 je Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin nebo Arg“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 4

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 4 je Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg nebo Gin“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

-163CZ 289904 B6

B) Lokalizace: 5

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 5 je Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala nebo Cys“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 6 je Ile, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro nebo Ala“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 7

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 7 je Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn, Thr, Ser nebo Val“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 8

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 8 je Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val nebo Gly“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 9

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 9 je Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser nebo Arg“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 10

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 10 je Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe nebo Leu“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 11

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 11 je Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro nebo Ala“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 12

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 12 je His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala nebo Trp“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 13

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 13 je Leu, Gly, Arg, Thr, Ser nebo Ala“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 14

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 14 je Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val nebo Trp“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 15

-164CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 15 je Gin, Asn, Leu, Pro, Arg nebo Val“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 16

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 16 je Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 17

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 17 je Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 18

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 18 je Leu, Val, Arg, Asn, Gly, Ala nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 19

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 19 je Pro, Leu, Gin, Ala, Thr nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 20

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 20 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 21

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 21 je Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 22

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 22 je Asp, Leu nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 23

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 23 je Phe, Ser, Pro, Trp nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 24

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 24 je Asn nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 26

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 26 je Leu, Trp nebo Arg,

-165CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 27

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 27 je Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 28

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 28 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 29

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 29 je Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 30

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 30 je Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 31

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 31 je Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 32

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 32 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 33

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 33 je Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 34

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 34 je Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 35

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 35 je Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 36

-166CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 36 je Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 37

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 37 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 38

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 38 je Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 39

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 39 je Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 40

D) Další informace: /viz že ,Xaa- v poloze 40 je Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 41

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 41 je Arg, Thr, Val, Ser, Leu nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 42

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 42 je Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 43

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 43 je Asn nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 44

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 44 je Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val nebo Cys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 45

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 45 je Glu, Tyr, His, Leu, Pro nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 46

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 46 je Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn nebo Thr,

-167CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 47

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 47 je Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 48

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 48 je Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp nebo lle, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 49

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 49 je Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 50

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 50 je Ala, Asn, Pro, Ser nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 51

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 51 je Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 52

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 52 je Lys, lle, Arg, Val, Asn, Glu nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 53

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 53 je Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, lle, Pro nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 54

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 54 je Leu, Val, Trp, Ser, lle, Phe, Thr nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 55

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 55 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly, nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 56

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 56 je Asn, Leu, Val, Trp, Pro nebo Ala,

-168CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 57

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 57 je Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 58

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 58 je Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 59

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 59 je Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 60

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 60 je Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 61

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 61 je Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 62

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 62 je Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 63

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 63 je Ile, Ser, Arg, Thr nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 64

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 64 je Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 65

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 65 je Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 66

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 66 je Asn, Gly, Glu nebo Arg,

-169CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 67

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 67 je Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 68

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 68 je Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 69

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 69 je Pro, Ala, Thr, Trp, Arg nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 70

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 70 je Cys, Glu, Gly, Arg, Met nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 71

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 71 je Leu, Asn, Val nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 72

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 72 je Pro, Cys, Arg, Ala nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 73

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 73 je Leu, Ser, Trp nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 74

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 74 je Ala, Lys, Arg, Val nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 75

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 75 je Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 76

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 76 je Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile nebo Met,

-170CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 77

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 77 je Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 78

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 78 je Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 79

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 79 je Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 80

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 80 je Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 81

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 81 je His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Thr, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile nebo Tyr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 82

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 82 je Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile, nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 83

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 83 je Ile, Val, Lys, Ala nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 84

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 84 je His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 85

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 85 je Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 86

-171 CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 86 je Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gin nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 87

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 87 je Asp, Pro Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 88

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 88 je Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 89

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 89 je Asp nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 90

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 90 je Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 91

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 91 je Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 92

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 92 je Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 94

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 94 je Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gin, His, Ala, Pro nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 95

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 95 je Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Gly nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 96

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 96 je Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His, Glu, Ser, Ala nebo Trp,

-172CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 97

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 97 je Leu, Ile, Arg, Asp nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 98

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 98 je Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser nebo Phe, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 99

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 99 je Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 100

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 100 je Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 101

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 101 je Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 102

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 102 je Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Phe, Tyr, Gin nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 103

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 103 je 103 je Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 104

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 104 je Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp nebo Tyr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 105

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 105 je Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 106

- 173CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 106 je Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 107

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 107 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 108

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 108 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr nebo Cys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 109

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 109 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr nebo Leu, xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 4

Asn Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1

5

10

15

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Asn

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

20

25

30

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

35

40

45

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

50

55

60

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

65

70

75

60

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Phe

Xaa

Xaa

Xaa

85

90

95

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gin

Gin

100

105

110

Informace o řetězci SEQ ID NO : 5

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 1

-174CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Met- nebo Met-Ala- může nebo nemusí předcházet aminokyselině v poloze 1“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 3

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 3 je Ser, Gly, Asp, Met nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 4

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 4 je Asn, His, nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 5

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 5 je Met, nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 7

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 7 je Asp nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 9

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 9 je Ile, Ala, Leu nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 10

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 10 je Ile, Val nebo Leu“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 11

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 11 je Thr, His, Gin nebo Ala“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 12

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 12 je His, nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 15

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 15 je Gin, Asn, nebo Val“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 16

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 16 je Pro, Gly nebo Gin,

-175CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 17

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 17 je Pro, Asp, Gly nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 18

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 18 je Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 19

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 19 je Pro, nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 20

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 20 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 21

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 21 je Leu, Ala, Asn, Pro, Gin nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 23

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 23 je Phe, Ser, Pro nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 24

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 24 je Asn nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 28

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 28 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Leu, Tyr, Ile, Met, Arg nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 30

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 30 je Asp, nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 31

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 31 je Gin, Val, Met, Leu, Thr, Asn, Ser, Ala,

Glu nebo Lys,

-176CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 32

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 32 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 36

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 36 je Glu, Asp, Asn, Ser nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 37

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 37 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 40

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 40 je Arg, nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 41

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 41 je Arg, Thr, Val, Leu nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 42

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 42 je Pro, Gly, Ser, Gin, Glu, Arg, Thr, Ala, Asn, Leu, Val nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 46

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 46 je Ala nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 48

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 48 je Asn, Pro, Thr nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 49

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 49 je Arg nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 50

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 50 je Ala nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 51

-177CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 51 je Val nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 52

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 52 je Lys nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 53

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 53 je Ser, Phe nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 54

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 54 je Leu, Ile, His nebo Phe, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 55

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 55 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 57

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 57 je Ala, Pro nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 58

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 58 je Ser, Glu, Asn, Arg nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 59

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 59 je Ala nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 62

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 62 je Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 63

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 63 je Ile nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 65

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 65 je Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile, Gly nebo Asp,

-178CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 66

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 66 je Asn, Gly, Glu nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 68

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 68 je Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, lle, Met nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 69

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 69 je Pro nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 71

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 71 je Leu, nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 73

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 73 je Leu nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 74

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 74 je Ala nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 77

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 77 je Ala nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 79

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 79 je Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 81

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 81 His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Thr, Ser nebo Phe, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 82

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 82 je Pro nebo Tyr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 83

-179CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 83 je Ile nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 84

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 84 je His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Gin, Ser, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 85

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 85 je Ile, Leu nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 86

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 86 je Lys, Arg, Ile, Ser, Gin nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 87

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 87 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Tyr, Asn, Ile nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 90

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 90 je Trp nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 91

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 91 je Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 92

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 92 je Glu nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 94

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 94 je Arg, Ala nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 95

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 95 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 98

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 98 je Thr, Val nebo Gin,

-180CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 100

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 100 je Tyr nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 101

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 101 je Leu nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 102

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 102 je Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, His, Met, Phe, Tyr nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 103

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 103 je Thr nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 106

D) Další informace; /viz že „Xaa- v poloze 106 je Asn, Pro, Leu, His, Val nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 107

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 107 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 108

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 108 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr nebo Cys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 109

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 109 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr nebo Leu.

-181 CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 5

Asn Cys Xaa xaa Xaa ile Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Xaa Xaa

1

5

10

15

Xaa

xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Asp

Xaa

Xaa Asn

Leu

Asn

Xaa

Glu

Xaa

Xaa

Xaa

20

25

30

Ile

Leu

Met

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Xaa Xaa

Xaa

Asn

Leu

Glu

Xaa

Phe

Xaa

35

40

45

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Asn Xaa

Xaa

Xaa

Zle

Glu

Xaa

Xaa

Leu

50

55

60

Xaa

Xaa

Leu

Xaa

Xaa

Cys

Xaa

Pro Xaa

Xaa

Thr

Ala

Xaa

Pro

Xaa

Arg

65

70

75

80

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gly Asp

Xaa

Xaa

Xaa

Phe

Xaa

Xaa

Lys

85

90

95

Leu

Xaa

Phe

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Leu Glu

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gin

Gin

100

105

110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 6

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 1

D) Další informace: /viz že „Met- nebo Met-Ala- může nebo nemusí předcházet aminokyselině v poloze 1“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 3

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 3 je Ser, Gly, Asp nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 4

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 4 je Asn, His nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 9

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 9 je Ile, Ala, Leu nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 11

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze lije Thr, His nebo Gin,

-182CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 12

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 12 je His, nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 15

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 15 je Gin nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 16

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 16 je Pro nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 18

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 18 je Leu, Arg, Asn nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 20

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 20 je Leu, Val, Ser, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 21

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 21 je Leu, Ala, Asn nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 24

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 24 je Asn nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/khc: Modifikované místem

B) Lokalizace: 28

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 28 je Gly, Asp, Ser, Asn, Leu, Tyr, Ile, Met, Arg nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 31

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 31 je Gin, Val, Met, Leu, Asn, Ala, Glu nebo Lys, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 32

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 32 je Asp, Phe, Ser, Thr, Glu, Gin, His nebo Val,

-183CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 36

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 36 je Glu, Asp, Asn nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 37

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 37 je Asn, Arg, Pro, Thr nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 41

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 41 je Arg, Leu nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 42

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 42 je Pro, Gly, Ser, Gin, Ala, Asn, Leu nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 48

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 48 je Asn, Pro nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 50

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 50 je Ala nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 51

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 51 je Val nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 53

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 53 je Ser nebo Phe, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 54

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 54 je Leu nebo Phe, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 55

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 55 je Gin, Ala, Glu nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 62

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 62 je Ser, Val, Asn, Pro nebo Gly,

-184CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 63

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 63 je Ile nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 65

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 65 je Lys, Asn, Met, Arg, Ile nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 66

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 66 je Asn, Gly, Glu nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 68

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 68 je Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Tyr, Phe, Met nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 73

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 73 je Leu nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 74

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 74 je Ala nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 77

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 77 je Ala nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 79

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 79 je Thr, Asp nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 81

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 81 je His, Pro, Arg, Val, Gly, Asn, Thr nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 84

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 84 je His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Gin, Glu,

Ser, Met, Val, Lys nebo Tyr,

-185CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 85

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 85 je Ile nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 86

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 86 je Lys nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 87

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 87 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Tyr, Asn, Ile nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 91

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 91 je Asn, Pro, Ser, Ile nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 94

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 94 je Arg, Ala nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 95

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 95 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 98

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 98 je Thr nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 102

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 102 je Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe, Tyr nebo He, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 103

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 103 je Thr nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 106

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 106 je Asn, Pro, Leu, His, Val nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 107

-186CZ 289904 B6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 107 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 108

D) Další informace: /viz že „Xaa— v poloze 108 je Gin, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile nebo Tyr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 109

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 109 je Ala, Met, Glu, Ser nebo Leu.

xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 6

Asn

Cys

Xaa

Xaa

Met

Ile

Asp

Glu

Xaa

Ile

Xaa

Xaa

Leu Lys Xaa

Xaa

1

5

10

15

Pro

Xaa

Pro

Xaa

Xaa

Asp

Phe

Xaa

Asn

Leu

Asn

Xaa

Glu Asp

Xaa

Xaa

20

25

30

Ile

Leu

Met

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Arg

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Xaa

35

40

45

Arg

Xaa

Xaa

Lys

Xaa

Xaa

Xaa

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Xaa

Xaa

Leu

50

55

60

Xaa

Xaa

Leu

Xaa

Pro

Cys

Leu

Pro

Xaa

Xaa

Thr

Ala

Xaa

Pro

Xaa

Arg

65

70

75

80

Xaa

Pro

Ile

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gly Asp

Trp

Xaa

Glu

Phe

Xaa

Xaa

Lys

85

90

95

Leu

Xaa

Phe

Tyr

Leu

Xaa

Xaa

Leu

Glu

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gin

Gin

100

105

110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 7

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 133 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 1

D) Další informace: /viz že „Met- může nebo nemusí předcházet aminokyselině v poloze 1“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 18

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 18 je Asn nebo Ile,

-187CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 19

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 19 je Met, Ala nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 20

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 20 Ile, Pro nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 23

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 23 je Ile, Ala nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 25

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 25 je Thr, nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 29

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 29 je Gin, Arg, Val nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 32

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 32 je Leu, Ala, Asn nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 34

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 34 je Leu nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 37

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 37 je Phe, Pro nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 38

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 38 je Asn nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 42

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 42 je Gly, Ala, Ser, Asp nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 45

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 45 je Gin, Val nebo Met,

-188CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 46

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 46 je Asp nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 49

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 49 je Met, Ile, Leu nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 50

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 50 je Glu nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 51

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 51 je Asn, Arg nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 55

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 55 je Arg, Leu nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 56

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 56 je Pro nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 59

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 59 je Glu nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 60

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 60 je Ala nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 62

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 62 je Asn, Val nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 63

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 63 je Arg nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 65

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 65 je Val nebo Ser,

-189CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 67

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 67 je Ser, Asn, His nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 69

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 69 je Gin, nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 73

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 73 je Ala nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 76

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 76 je Ser, Ala nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 79

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 79 je Lys, Arg nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 82

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 82 je Leu, Glu, Val nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 85

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 85 je Leu nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 87

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 87 je Leu, Ser nebo Tyr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 88

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 88 je Ala nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 91

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 91 je Ala nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 93

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 93 je Pro nebo Ser,

-190CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 95

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 95 je His nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 98

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 98 je His, Ile nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 100

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 100 je Lys nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 101

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 101 je Asp, Ala nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 105

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 105 je Asn nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 109

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 109 je Arg, Glu nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 112

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 112 je Thr nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 116

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 116 je Lys, Val, Trp nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 117

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 117 je Thr nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 120

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 120 je Asn, Gin nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 123

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 123 je Ala nebo Glu,

-191 CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 7

Ala Pro 1

Het Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn Cys

5

10

15

Ser

Xaa

Xaa

Xaa

Asp

Glu

Xaa

Zle

Xaa

His

Leu

Lys

Xaa

Pro

Pro

Xaa

20

25

30

Pro

Xaa

Leu

Asp

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Asn

Xaa

Glu

Asp

Xaa

Xaa

Zle

Leu

35

40

45

Xaa

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Arg

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Xaa

Xaa

Phe

Xaa

Xaa

Ala

50

55

60

Xaa

Lys

Xaa

Leu

Xaa

Asn

Ala

Ser

Xaa

Zle

Glu

Xaa

Zle

Leu

Xaa

Asn

65

70

75

80

Leu

Xaa

Pro

Cys

Xaa

Pro

Xaa

Xaa

Thr

Ala

Xaa

Pro

Xaa

Arg

Xaa

Pro

85

90

95

Zle

Xaa ile

Xaa

Xaa

Gly Asp Trp

Xaa

Glu

Phe

Arg

Xaa

Lys

Leu

Xaa

100

105

110

Phe

Tyr

Leu

Xaa

Xaa

Leu

Glu.

Xaa

Ala

Gin

Xaa

Gin

Gin

Thr

Thr

Leu

115

120

125

Ser Leu Ala Zle Phe

130

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 8

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 1

D) Další informace: /viz že „Met- nebo Met-Ala- může nebo nemusí předcházet aminokyselině v poloze 1“ ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 4

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 4 je Asn nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 5

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 5 je Met, Ala nebo Ile,

-192CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 6

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 6 je Ile, Pro nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 9

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 9 je Ile, Ala nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 11

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze lije Thr, nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 15

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 15 je Gin, Arg, Val nebo Ile, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 18

D) Další informace: /viz že „Xaa-v poloze 18 je Leu, Ala, Asn nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 20

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 20 je Leu nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 23

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 23 je Phe, Pro nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 24

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 24 je Asn nebo Ala, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 28

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 28 je Gly, Ala, Ser, Asp nebo Asn, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 31

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 31 je Gin, Val nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 32

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 32 je Asp nebo Ser,

-193CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 35

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 35 je Met, lle, Leu nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 36

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 36 je Glu nebo Asp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 37

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 37 je Asn, Arg nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 41

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 41 je Arg, Leu nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 42

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 42 je Pro nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 45

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 45 je Glu nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 46

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 46 je Ala nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 48

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 48 je Asn, Val nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 49

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 49 je Arg nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 51

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 51 je Val nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 53

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 53 je Ser, Asn, His nebo Gin,

-194CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 55

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 55 je Gin nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 59

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 59 je Ala nebo Gly, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 62

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 62 je Ser, Ala nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 65

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 65 je Lys, Arg nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 67

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 67 je Leu, Glu nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 68

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 68 je Leu, Glu, Val nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 71

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 71 je Leu nebo Val, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 73

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 73 je Leu, Ser nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 74

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 74 je Ala nebo Trp, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 77

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 77 je Ala nebo Pro, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 79

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 79 je Pro nebo Ser,

-195CZ 289904 B6 ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 81

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 81 je His nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 84

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 84 je His, Ile nebo Thr, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 86

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 86 je Lys nebo Arg, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 87

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 87 je Asp, Ala nebo Met, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 91

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 91 je Asn nebo Glu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 95

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 95 je Arg, Glu nebo Leu, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 98

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 98 je Thr nebo Gin, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 102

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 102 je Lys, Val, Trp nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 103

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 103 je Thr nebo Ser, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 106

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 106 je Asn, Gin nebo His, ix) Rys:

A) Jméno/klíč: Modifikované místem

B) Lokalizace: 109

D) Další informace: /viz že „Xaa- v poloze 109 je Ala nebo Glu,

-196CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 8

Asn Cys

Ser ·

-Xaa

Xaa

Xaa

Asp

Glu

Xaa

Ile'

Xaa

His

Leu

Lys

Xaa

Pro

Γ

5

10

15

Pro

Xaa

Pro

Xaa Leu

Asp

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Asn

Xaa

Glu

Asp

Xaa.

Xaa

20

25

30

Ile

Leu

Xaa

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Arg

Xaa

Xaa

Asn

Leu

Xaa

Xaa

Phe

Xaa

35

40

45

Xaa

Ala

Xaa

Lys

Xaa

Leu

Xaa

Asn

Ala

Ser

Xaa

Ile

Glu

Xaa

Ile

Leu

SO

55

60

Xaa

Asn

Xaa

Xaa

Pro

Cya

Xaa Pro

Xaa Xaa

Thr Ala

Xaa

Pro

Xaa Arg

65

70

75

80

Xaa

Pro

Ile

Xaa

Ile

Xaa

Xaa

Gly

Asp

Trp

Xaa

Glu

Phe

Arg

Xaa Lys

85

90

95

Leu

Xaa

Phe

Tyr

Leu

Xaa

Xaa

Leu

Glu

Xaa

Ala Gin

Xaa

Gin

Gin

	100	105	110
5 2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 9
Charakteristika řetězce:
i)	A) Délka: 111 aminokyselin
10	B) Typ: aminokyselina D) Topologie: lineární
ii)	Typ molekuly: peptid
15 XÍ)	Popis řetězce: SEQ ID NO: 9

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Tle His His Leu ty* Arg Pra

1

5

10

15

Pra

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

Val

Asp

20

25

30

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn Leu

Arg Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu Gin

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

50

55

60

Lys

Aan

Leu

Leu

Pro

Cys Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys Asp

Gly

Asp

Trn

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

85

90*

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

100

105

110

-197CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 10 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 10

Asn Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp Glu

Ile

Ile

His

His

Leu Lys Arg

Pro

1

c

10

15

Pro

Aftn

Pr»

Leu

Le u Asp

PsjO Asn

Asrr

Leu

Asn

Ser

Glu Asp MeC. Asp

20

25

30

Ile

Leu

Met

Glu

Asn J&n

Leu Arg Arg

Pro

Asn

Leu

Glu A1A Phe

Asn

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

ser

Ala

Ile

Glu

Ser Ile

Leu

50

55

60

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro Thr

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg Arg

Lys

90 95

Leu Thr Phe Tyr Leu .Lys Thr Leu Glu.Asn Ala Gin Ala Gin Gin

100 105 110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 11

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 11

-198CZ 289904 B6

Asn cys

Ser Ile

Met

Tle:Asp'Glu

ne

Ilé

HiS

His

Leu

Lys

Val

Pro

1

5

10

15

Pro Ala

Pro Leu

Leu

Asp Ser

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

20

25

30

Ile Leu

Met Glu

Asn

Asn Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

35

40

45

Arg Ala

Val Lys

Ser

Leu Gin

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

50

55

60

Lys Asn

Leu Leu

Pro

Cys Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

65

70

75

8Q

His Pro

Ile His

Ile

Lys Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

85

90

95

Leu Thr

Phe Tyr

Leu

LysThr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

100 105 110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 12

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 12

	Asn Cys Ser Asn .1	Met 5	Ile Asp	Glu	Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pra
10	15
	Pro Leu Pro Leu	Leu	Asp Phe	Asn	Asn Leu Asn Gly Glu	Asp Gin Asp
	20				25	30
	Ile Leu Met Glu	Arg	Asn Leu	Arg	Leu Pro Asn Leu Leu	Ala Phe Val
15	35			40	45

Arg	Ala	Val Lys	Asn Leu	Glu Asn	Ala	Ser	Ala	Ile	Glu	Ser Ile Leu
	50			55				60
Lya	Asn	Leu. Leů	Pro Cys	L&u. Pro	Lán. Aha.	Thr	ALa	Ala	Pro Thr Arg
65			70				75			80
His	Pro	Ile His	Ile Lys	Asp Gly	Asp	Trp	ASn	Glu	Phe	Arg Arg Lys
			85			90				95
Leu	Thr	Phe' Tyr Leu Lys	Thr Leu	Glu	Asn	Ala	Gin	Ala	Gin X»ls
		100			105					110

-199CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 13 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 13

Asn

Cys

Ser

Asn

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

Thr

His

Leu

Lys

Gin

Pro

1

5

10

15

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asd

Gin

Asp

20

25

3 0‘

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

ser

Phe

Val

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

50

55

60

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

£5

70

75

80

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Len

Glu

Asn

Ala.

GLa

.Ala

Gin.

Gin

100

105

110.

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 14

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 14

Asn Cys Ser Asn Met Ilě Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro 15 10 15

-200CZ 289904 B6

Pro

Leu

Pro

Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp

20

25

30

Ile. Leu

Met

Glu.

Arg

Asn.

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu.. Leu

Ala

Phe

Val

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Tle.Glu

Ser

Ile

Leu

50

55

60

Lys

Asn

Leu.

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala. Ala

Pro

Thr

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

His

He

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu Phe

Arg

Arg Lys

85

90

95

Leu

Thr- Phe

Tyr

Leu

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin ALa

Gin

Gin

100

105

110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 15 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 15

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro

1

5

10

15

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

20

25

30

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

A.sn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

50

55

60

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pra

Ser

Ala

Thr

Ala. Ala

Pro

Ser

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg Arg Lys

85

90

95

Leu

Thr

Ehe

Tyr

Leu

Ly«

Thr

Lea Glu

Asn

Ala

Gin Ala

Gin Gin

100

105

110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 16 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární

-201CZ 289904 B6 ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 16

Asn

Cys

Ser

Asn Met

Ile

Asp Glu Ile

Zle

Thr Eis.

Lůsu Lys Gin Pro

1

5

10

15

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn Gly Glu Asp Gin.Asp

20

25

30

Ile

Leu Met

Glu Asn Asn

Leu

Arg Arg

Pro

Asn

Lan

Glu

Ala

Phe

Asn

35

40

45

Arg

Ala. Val

Lys

ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

50

55

60

Arg

Asn

Léu

Val

Pra cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala Ala

Pro

Ser

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

100

105

110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 17 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 17

Asn 1

Cys ser

Asn

Met 5

Ile Asp Glu Ile

Ile Thr His Leu Lye Gin Pro

10

15

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

20

25

30*

Ile

Leu Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu.

Glu

Ala

Phe

Asn

35

40

45

Arg

AI* Val

Ly*

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Ala

Tle

Glu

Ser

Ile

Leu

50

55

60

Ly·

Asn

Leu

Leu

Pra

£y*

Leu

Pra

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

65

70

75

80

His -Pro

Zle

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

-202CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 18

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 18

Asn 1

Cys Ser

Asn

Met 5

Ile Asp

Glu

Tle Ile 10

Thr His Léu

Lys

Gin 15

Pra

Pro

Leu

Pro

Leu.

Leu.

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin. Asp

20

25

Ile

Leu. Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg Arg

Pra

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

50

55

60

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Glu Lys

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Ser

Leu

Glu

His

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 19 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 19

-203CZ 289904 B6

Asn cys Ser 1

Asn

Met 5

Tle Asp. Glu tle Tle Thr JHis Leu Lya Gin Pro

10

15

Pro

Leu

Pro Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp GLxx Asp

20

25

30

Ilá Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Atg Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

50

55

60

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

85

90

95

Leu Thr Phe'-Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin 100 105 110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 20

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 20

Asn

Cys

Ser

Asn

Met

Ile

Asp Glu .Ile

;I1M.

..Thr His

Leu

Lys

Gin

Pro

1

5

10

15

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

20

25

30*

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

35

40

45

Arg

Ala

val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

50

55

60

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

65

70

75.

80

His

Pro

tle

Thr

Ile Lýs

Ala

Gly Asp Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

tys

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

-204CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 21

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid o

xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 21

A»n Cys Ser Asn Het

Ile

Asp Glu

Tle Xle Thr His Leu Lys Gin Pro

1

5

10

15

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

20

25

30

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

50

55

60

Arg Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

65

70

75

80

His

Pro

• Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

GLy

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Ser

Leu

Glu

His

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100 105 110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 22 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 22

-205CZ 289904 B6

Asn cys Ser Ile 1

Met 5

Ile

Asp Glu Ile

Ile His 10

His Leu

Lys

Arg 15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

Val

Asp

20

25

30

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

35.

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

50

55

60

Lys Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

100

105

110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 23

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 23

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro

1	5	10		15
Pro Asn Pro Leu	Leu Asp Pro Asn Asn	Leu	Asn Ser Glu Asp	Met Asp
20	25		30

Ile Leu

Met 35

Glu

Arg Asn

Leu Arg 40

Thr Pro Asn

Leu Leu Ala 45

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

His

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile 60

Glu Ser

Ile

Leu

Lys 65

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys 70

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr 75

Ala

Ala Pro

Thr

Arg 80

Hia

Pro

Ile

His

Ile 85

Lys

Asp Gly Asp Trp 90

Asn

Glu

phe Arg

Arg Lyt 95

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu 105

Asn

Ala

Gin

Ala Glft 110

Gin

-206CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 24

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 111 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 24

Asn i

Cye Ser

Ile

Het 5

Ile

Asp

Glu Ile Ile His His Leu Lys Val Pro

10

15

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Ser

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Het

Asp

20

25

30

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

35

40

45

Lrg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

50

55

60

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

85

90

95

Leu.

.Thr.

Phe.

Tyr

Leu. Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

IOO

105

110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 25 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 25

-207CZ 289904 B6

Met Ala. Asn Cys Set Asn Met Xle Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys

1

5

10

15

Gin

Pro Pro

Leu.

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Leu

Asn Gly Glu. Asp

20

25

30

Gin

Asp Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg Arg

Pro

Asn Leu.

Glu. Ala

3S

40

45

Phe

Xín Arg

Ala.

Val

Ly*

Ser

Leu

Gin Asn Ala

ser

Gly Ile

Glu Ala

50

55

60

Ile

Leu Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro Ser

Ala

Thr.-AIa

Ala.

Pro

65

70

75

50

Ser

Arg £1*

Pto

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly ASp Trp

Gin Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys Leu.

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu Glu

Gin

Ala Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 26

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 26

Met Ala Asn Cys Ser Asn

Met

Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys

1

5

10

15

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

20

25

30

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

35

40

45

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lya

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

val

Pra

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pra

65

70

75

80

Ser

Arg

Mis

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

-208CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 27

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 27

Met Ala Asn 1

Cys

Ser 5

Asn Met Ile

Asp Glu 10

Ile Ile

Thr

His

Leu 15

Lys

Gin

Pra

Pra

Leu

Pro

Leu

Leu

ASp

Phe

ASS

Asn

Leu

Asn

Gly Glu Asn

20

25

30

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

35

40

45

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

es

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Ser

Leu

Glu

His.

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 28 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 28

Met. 1

Ala

Asn

Cys

Ser 5

tle

Met

Ile

Asp

Glu 10

Ile

Xle

His

His

Leu 15

Lys

Arg

Pra

Pro

Ala 20

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro 25

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala 30

Glu

Asp

Val

Asp

Ile 35

Leu

Met

Glu

Arg

Asn 40

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn 45

Leu

Glu

Ser

Phe

Val 50

Arg

Ala

Val

Lys

Asn 55

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser 60

Ala

Ile

Glu

Ser

-209CZ 289904 B6

Thr Arg

His

Asn Leu Leu Pro Cys 70	Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro
75	80
Pro	lle	His	Zle	Lys	Asp	Gly	Asp Trp	Asn	Glu	Phe	Arg
	85					90				95
Thr	Phe	Tyr	Leu	Lys	Thr	Leu G1U Asn	Ala	Gin	Ala	Gin
100					105				110

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 29 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 29

Met 1

Ala

Asn

Cys

Ser 5

Zle

Het

Zle

Asp

Glu 10

Zle

Zle

His

His

Leu 15

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn 20

Pro

Leu

Leu

Asp

*Pro 25

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser 30

Glu

Asp

Het

Asp,

•Zle 35

Leu

Het

Glu Arg Asn Leu. 40

Arg

Thr

Pro

Asn 45

Leu

Leu

Ala

Phe

Val 50

Arg

Ala

Val

Lys

His 55

Leu

Glu

Asn

Ala

ser 60

Ala

lle

Glu

Ser

Zle 65

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu 70

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu 75

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro 80

Thr

Arg

His

Pro

Zle 85

His

lle

Lys

Asp

Gly 90

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe 95

Arg

Arg

Lys

Leu

Thr 100

Phe

Tyr

Leu

Lye

Thr 105

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin 110

Ala

Gin

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 30 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární i i) Typ molekuly: peptid

-210CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 30

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu

Ile

Ile His

His Leu Lys 15

1

5

10

Val Pro Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Ser

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met.Asp.Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg Leu

Pra

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe Val Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Ala

ile

Glu

5er

50

55

60

Ile Leu Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala Thr

Ala Ala

Pro

65

70

75

80

Thr'Arg/Bia

Pxo

Ile

Bis

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp Asn Glu Phe

Arg

85

90

95

Arg Lys Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin Ala

Glr

100

105

110

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 31

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin ίο B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 31

Met 1

Ala Asn

Cys

Ser 5

Ile

Met

Ile Asp Glu 10

Ile

Ile His His

Leu Lys 15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

20

25

30

Val

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

ALa

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu Arg

Asn

Leu

Gin.

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr Ala Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

Bis

Pro

Ile

Tle

Ile

Lys

Ala

Glv

ASp

í-xp

Gin Glu

Phe

Arg

85

90’

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

-211 CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 32

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO : 32

Met AlaAsn Cys Ser 11« Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

Lys

1

5

10

15

Arg

Pra

Pra

Asn

Pra

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu.

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Clu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 33 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 33

-212CZ 289904 B6

Met Ala Asn Cys Ses Ile Met Ile Asp Glu Ile ile His His Leu Lys

1

5

10

15

val

Pro

Pro

Ala 20

Pro

Leu

Leu

Asp

Ser 25

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser Glu 30

Asp

Met

Asp

Ile 35

Leu

Met

Glu

Arg

Asn 40

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn 45

Leu Leu

Ala

Phe

Val 50

Arg

Ala

Val

Lys

Asn 55

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser 60

Gly

Ile Glu

Ala

Ile 65

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin 70

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser 75

Ala

Thr

Ala Ala

Pro 80

Set

Arg

Hi>

Bxo

11« 85

Ile

Ile

Ly·

Ala

Gly Asp 90

Trp

Gin

Clu Phe 95

Arg

Glu

Lys Leu

Thr 100

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr 105

Leu

Glu

Gin. Ala

Gin Glu Gin. 11Q

Gin.

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 34 5

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 34

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu

Ile Ile His

His

Leu Lys 15

1

5

10

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

20

25

30

Val

Asp

llé

Leu

Met Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Tbc

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

10Q

105

110

Gin

-213CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 35

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 35

Met Ala Asn Cys Ser

Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

1

5

10

15

Val Pra

Pro

Ala 20

Pro

Leu

Leu

Asp

Ser Asn 25

Aan Leu

Asn

Ser Glu 30

Asp

Met Asp

Ile 35

Leu

Met

Glu

Arg

Asn 40

Leu

Arg

Leu Pro

ASB 45

Leu Leu

Ala

Phe Val 50

Arg

Ala

Val

Lys

Asn 55

Leu

Glu

Asn

Ala Ser 60

Cly

na Glu

Ala

Ile Leu 65

Arg

Aan

Leu

Val 70

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser Ala 75

Thr

Ala Ala

Pro 80

Ser Arg

His

Pro

Tle 85

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly Asp Trp 90

Gin

Glu Phe 95

Arg

Glu Lys

Leu

Thr 100

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr 105

Leu

Glu Gin

Ala

Gin Glu 110

Gin

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 36 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 36

-214CZ 289904 B6

Het

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Het

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

4Q

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Clu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

val

Pro

cys

Leu

Fra

ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

Eis

Pro

ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Glv

ASp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90*

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Ser

Leu

Glu

His

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 37

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 37

Het Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

1

5

10

15

Val

Bro

Pra

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Ser

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Het

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Len. Val Ser

Leu

Glu

His

Ala

Gin

Glu

Gin.

100

105

110

Gin

-215CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 38

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární i i) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 38

Met Ala. Asn Cys

Ser Ile Met II» Asp Glu. Ile Ile His. His Lea Lys 5 10 15

Arg. Pra

Pra

Asn 20

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro 25

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser 30

Glu

Asp

Met

Asp

Ile 35

Leu

Met

Glu

Arg

Asn 40

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn 45

Leu

Leu

Ala

Phe

Val 50

Arg

Ala

Val

Lys

His 55

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser 60

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile 65

Leu

Arg

Asn

Leu

Val 70

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser 75

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro 80

Ser

Arg

His

Pro

Ile 85

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly 90

Asp

Trp

Gin Glu

Phe 95

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr 100

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr 105

Lea

Glu

Gin

Ala

Gin. na

Glu

Gin

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 39 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 39

-216CZ 289904 B6

Met 1

Ala Asn

Cys

Ser 5

Ile

Met

Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

10

15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

20

25

30

Val

Asp

Ile

Leu

Met

GLu

Arg

Aén

Leu. Arg Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Val

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Thr

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Ser

Leu

Glu

His

Ala

Gin

Glu

Gin

10Q

105

110

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 40

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární .0 ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 40

Met Ala Asn Cys Ser

Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro Ala 20

Pro

Leu Leu

Asp

Pro 25

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala 30

Glu

Asp

Val

Asp

Ile Leu 35

Met

ASp Arg

Asn 40

Leu

Arg

Leu

Ser

Asn 45

Leu

Glu

5er

Phe

Val 50

Arg Ala

Val

Lys Asn 55

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser 60

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile 65

Leu

Arg·Asn

Leu

Gin Pro 70

Cys

Leu

Pro

Ser 75

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro 80

Ser

Arg

His Pro

Ile 85

Ile Ile

Lys

Ala

Gly 90

ASp

Trp

Gin

Glň

Phe 95

Arg

Glu

Lys

Leu Thr 100

Phe

Tyr' Leu

Val

Thr 105

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin 110

Glu

Gin

-217CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 41

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 41

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ala

Ile

His

His

Leu

Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Ser

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Met

Ser

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu. Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Tle

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pra

Ser

Ala

Thr xla Ala

Pra

65

70

75

80

Ser

Arg

Mis

Pro

Ile

ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 42 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 42

-218CZ 289904 B6

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

I

5

10

15

Arg

Pto

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

ASn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Het

Ser

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr.

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 43

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 43

Met

Ala

Asn.

cys

Ser

Ile Bet

Ile

Asp

Glu· XX»

11*

His

His. Lau. Lys

1

5

10

15.

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

20

25

30

Val

Asp

Ile

Leu

Met

Asp Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

Hia

P.ro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe Arg

85

90

95

Clu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

val

Thr

Lea

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Glr

-219CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 44

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 44

Met 1

Ala Asn Cys

Ser 5

Ile Met

Ile

Asp Glu 10

Ile Ile His His

Leu 15

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Aen

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Afin

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala.

Val

Lvs

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

5S

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 45 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 45

-220CZ 289904 B6

Met 1

Ala

Asn

Cys

Ser 5

Ile

Met

Ile

Asp

Glu 10

Ile

Ile

His

His

Leu 15

Lys

Arg Pro

Pro

Ala 20

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro 25

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp 30

Glu

Asp

Met

ser

Ile 35

Leu

Met

Glu

Arg

Asn 40

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn 45

Leu

Glu

Ser

Phe

Val 50

Arg

Ala

Val

Lys

Asn 55

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser 60

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile 65

Leu

Arg

Asn

Leu.

Gin 70

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser 75

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro 80

Ser

Arg

His

Pro

Ile 85

XLe

Ile

Lys

Ala

Gly 90

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe 95

Arg

Glu

Lys

Léu

Thr 100

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin 110

Glu

Gin

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 46

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 125 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 46

Met Ala 1

Tyr

Pro

Glu Thr 5

Asp

Tyr Lys

Asp 10

Asp

Asp

Asp

Lys

Asn 15

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

20

25

30

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ala

Glu

Asp

Val

Asp

Ile

Leu

35

40

45

Met

Glu

Arg

Asn

Leu.

Arg

Leu

Pro

Asn

Lea

Glu

Ser

Phe

vaL Arg Ala

50

55

60

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala. Sex

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn.

65

70

75

80

Leu

Gin

Pra

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

85

90

95

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

1Ó0

105

110

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

115

120

125

-221 CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 47

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 125 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 47

Met Ala. Tyr Pro Glu. Thr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 15 10

Asn Cys

SexlLe Het

Zle. Asp Glu

Ile

Ile

Els

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

20

25

30

Pro Leu

Leu

Asp

Pro

Asn.

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

35

40

45

Met Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

50

55

60

Val Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

65

70

75

80

Leu Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

85

90

95

Ile Ile

Ile..Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

100

1Q5

110

Phe Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

115

120

125

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 48 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 113 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 48

-222CZ 289904 B6

Met AI* Asn Cys Ser Ile Met

Xle Asp Glu Leu IQ

Ile

His

His

Len 15

Lys

1

5

Ile

Pro

Pra

Asn

Pra

Ser

Leu

ASp

Ser

Ala

Asn

Leu

ΑΒΠ

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cye

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Fhe

Tyr

Leu

val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100 105 110

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 49

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 134 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina ío D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 49

Met

Ala

Pro

Met

Thr

Gin

Thr

Thr

Ser

Leu

Lys

Thr

Ser

Trp

Val

Asn

1

5

10

15

Cys

Ser

Asn

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

Thr

His

Leu

Lys

Gin

Pro

Pro

20

25

30

Leu J?ra

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

Gin

Asp

Ile

35

40

45

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

Phe

Asn

Arg

50

55

60

Ala

Val

Ly9

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

Ile

Leu

Lys

65

70

75

80

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Thr

Arg

His

85

90

95

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp Gly Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

Arg

Lys

Leu

100

105

110

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu Glu

Aan

Ala

Gin

Ala

Gin

Gin

Thr

Thr

115

120

125

Leu Sec Leu AI* tle Jhe

130

-223CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 50

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 36 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 50

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu. Gly Gly Gly 15 10 15

Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser 20 25 30

Gly Gly Gly Ser

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 51

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 24 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 51

Ile Ser Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro 15 10 15

Ser Lye Glu Ser His Lyr Ser Pro

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 52

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 28 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 52

-224CZ 289904 B6 lle Glu Gly Arg Zle Ser Glu. pro Ser Gly Pro lle Ser Thr Tle Asn 15 10 15

Pro Ser Pro Fro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro

25

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 53

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 906 základních párů

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 53

ATGGCXAACT	GCTCTATAAX	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG	ATATCCTGAT	GGAACCAAAC	120
CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA	AGGGCTGTCA	AGCACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA	GGGAAGGATT	360
TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTA	CACCATTAGG	CCCTGCCAGC	420
TCCCTGCCCC	AGAGCTTCCT	GCTCAAGTGC	TTAGAGCAAG	TGAGGAAGAT	CCAGGGCGAT	480
GGCGCAGCGC	TCCAGGAGAA	GCTGTGTGCC	ACCTACAAGC	TGTGCCACCC	CGAGGAGCTG	540
GTGCTGCTCG	GACACTCTCT	GGGCATCCCC	TGGGCTCCCC	TGAGCTCCTG	CCCCAGCCAG	600
GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG	CTTGAGCCAA	CTCCATAGCG	GCCTTTTCCT	CTACCAGGGG	660
CTCCTGCAGG	CCCTGGAAGG	GATATCCCCC	GAGTTGGGTC	CCACCTTGGA	CACACTGCAG	720
CTGGACGTCG	CCGACTTTGC	CACCACCATC	TAACTGGGAA	TGGCCCCTGC	CCTGCAGCCC	780
ACCCAGGGTG	CCATGCCGGC	CTTCGCCTCT	GCTTTCCAGC	GCCGGGCAGG	AGGGGTCCTG	840
GTTGCTAGCC	ATCTGCAGAG	CTTCCTGGAG	GTGTCGTACC	GCGTTCTACG	CCACCTTGCG	900

CAGCCC

906

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 54 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 732 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

-225CZ 289904 B6

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 54

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTAAC

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120

CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180

GGTATTGAGG	CAATTCTXCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TXACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA	GGGAAGGAIT	360
TCCCCGGGTGT GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC XACATGGCXA	ACTGCTCTAT	AATGATCGAT	420
GAAATTATAC	ATCACTTAAA	GAGACCACCT	AACCCTTTGC	TGGACCCGAA	CAACCTCAAT	480
TCTGAAGACA	TGGATATCCT	CATGGAACGA AACCTTCGAA	CTCCAAACCT	GCTCGCATTC	540
GTAAGGGCTG	TCAAGCACTT	AGAAAATGCA	TCAGGTATTG	AGGCAATTCT	TCGTAATCTC	600
CAACCATGTC	.TGCCCTCTGC	CACGGCCGCA	CCCTCTCGAC	ATCCAATCAT	CATCAAGGCA	660
GGTGACTGGC	AAGAAITCCG	GGAAAAACTG	ACGTTCTATC	TGGTTACCCT	TGAGCAAGCG	720
CAGGAACAAC AG					732

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 55

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 777 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 55

-226CZ 289904 B6

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC	120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAAICGA GGGAAGGATT	36Q
TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCAC CGGCTCGTTC CCCGTCCCCG	420
TCTACCCAGC CGTGGGAACA CGTGAATGCC ATCCAGGAGG CCCGGCGTCT CCTGXACCTG	480
AGTAGAGACA CTGCTGCTGA GATGAATGAA ACAGTAGAAG TGATATCAGA AATGTTTGAC	540
CTCCAGGAGC CGACTTGCCT ACAGACCCGC CTGGAGCTGT ACAAGCAGGG CCTGCGGGGC	600
AGCCTCACCA AGCTCAAGGG CCCCTTGACC ATGATGGCCA GCCACTACAA GCAGCACTGC	660
CCTCCAACCC CGGAAACTTC CTGTGCAACC CAGATTATCA CCTTTGAAAG TTTCAAAGAG	720
AACCTGAAGG ACTTCCTGCT TGTCATCCCC TTTGACTGCT GGGAGCCAGT CCAGGAG	777

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 56

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 921 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá ío D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 56

-227CZ 289904 B6

ATGGCTAACT GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG	ATATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA	AGGGCTGTCA	AGCACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA	GGGAAGGATT	360
TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTA	CACCATTGGG	CCCTGCCAGC	420
TCCCTGCCCC	AGAGCTTCCT	GCTCAAGTCT	TTAGAGCAAG	TGAGGAAGAT	CCAGGGCGAT	480
GGCGCAGCGC	TCCAGGAGAA.	GCTGTGTGCC	ACCTACAAGC	TGTGCCACCC	CGAGGAGCTG	540
GTGCTGCTCG	GACACTCTCT	GGGCATCCCC	TGGGCTCCCC	TGAGCTCCTG	CCCCAGCCAG	600
GCCCTGCAGC	TGGCAGGCTG	CTTGAGCCAA	CTCCATAGCG	GCCTTTTCCT	CTACCAGGGG	660
CTCCTGCAGG	CCCTGGAAGG	GATATCCCCC	GAGTTGGGTC	CCACCTTGGA	CACACTGCAG	720
CTGGACGTCG	CCGACTTTGC	CACCACCATC	TGGCAGCAGA	TGGAAGAACT	GGGAATGGCC	780
CCTGCCCTGC	AGCCCACCCA	GGGTGCCATG	CCGGCCTTCG	CCTCTGCTTT	CCAGCGCCGG	840
GCAGGAGGGG	TCCTGGTTGC	TAGCCATCTG	CAGAGCTTCC	TGGAGGTGTC	GTACCGCGTT	900
CTACGCCACC TTGCGCAGCC	C				921

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 57

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 951 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 57

-228CZ 289904 B6

ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG	ATATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA	AGGGCTGTCA	AGCACTTAGAAAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC CAATCATCAT	CAAGGCAGGT GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA	GGGAAGGATT	360
TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTC	CAGTACCACC	AGGTGAAGAT	420
TCCAAAGATG	TGGCCGCCCC	ACACAGACAG	CCACTCACCT	CTTCAGAACG	AATTGACAAA	480
CAAATTCGGT	ACATCCTCGX	CGGGATATCA GCCCTGAGAA	AGGAGACATG	TAACAAGAGT	540
AACATGTGTG	AAAGCAGCAA	AGAGGCGCTA	GCAGAAAACA	ACCTGAACCT	TCCAAAGATG	600
GCTGAAAAAG	ATGGATGCTT	CCAATCCGGA	TTCAATGAGG	AGACTTGCCT	GGTGAAAATC	660
ATCACTGGTC	TTTTGGAGTT	TGAGGTATAC	CTCGAGTACC	TCCAGAACAG	ATTTGAGAGT	720
AGTGAGGAAC	AAGCCAGAGC	TGTGCAGATG	TCGACAAAAG	TCCTGATCCA	GTTCCTGCAG	780
AAAAAGGCAA	AGAATCTAGA	TGCAATAACC	ACCCCTGACC	CAACCACAAA	TGCATCCCTG	840
CTGACGAAGC	TGCAGGCACA	GAACCAGTGG	CTGCAGGACA	TGACAACTCA	TCTCATTCTG	900
CGCAGCTTTA	AGGAGTTCCT	GCAGTCCAGC CTGAGGGCTC	TTCGGCAAAT	G	951

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 58

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 732 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 58

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT

CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG

TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC

ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCLCCTAAC60

GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC120

AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA180

CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC240

GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG300

GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAAGATT360

AACATGGCTA ACTGCTCTAT AATGATCGAT420

-229CZ 289904 B6

GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT AACCCTTTGC TGGACCCGAA CAACCTCAAT 480 TCTGAXGACA TGGATATCCT GATGGAXCGA AACCTTCGAA CTCCAAACCT GCTCGCATTC 540 GTAAGGGCTG TCAAGCACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC 600 CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT CATCAAGGCA 660 GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAXAAACTG ACGTTCIATC TGGTTACCCT TGAGCXAGCG 720 CAGGAACAAC AG 732

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 59

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 921 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 59

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60 CCITTGCIGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120 CTTCGAACTC CRAACCTGCT CGCATTCGxA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180 GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240 TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAXGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAAGATT 360 TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA CACCATTGGG CCCTGCCAGC 420 TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT 480 GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG 540 GTGCTGCTCG GKCACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCICCCC TGAGCTOCXG CCCCAGCCAG 600 GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CTACCAGGGG 660 CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTXGGGIC CCACCTTGGR. CACACTGCAG 720 CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC TGGCAGCKGA TGGAAGAACT GGGAATGGCC 780 CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG 840 GCAGGKGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT 900 CTACGCCACC TTGCGCAGCC C 921

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 60 Charakteristika řetězce:

-230CZ 289904 B6

i) A) Délka: 921 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 60

ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG	ATATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA	AGGGCTGTCA	AGCACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC	360
TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTA	CACCATTGGG	CCCTGCCAGC	420
TCCCTGCCCC	AGAGCTTCCT	GCTCAAGTCT	TTAGAGCAAG	TGAGGAAGAT	CCAGGGCGAT	480
GGCGCAGCGC	TCCAGGAGAA	GCTGTGTGCC	ACCTACAAGC	TGTGCCACCC	CGAGGAGCTG	540
GTGCTGCTCG	GACACTCTCT	GGGCATCCCC	TGGGCTCCCC	TGAGCTCCTG	CCCCAGCCAG	600
GCCCTGCAGC	TGGCAGGCTG	CTTGAGCCAA	CTCCATAGCG	GCCTTTTCCT	CTACCAGGGG	660
CTCCTGCAGG	CCCTGGAAGG	GATATCCCCC	GAGTTGGGTC	CCACCTTGGA	CACACTGCAG	720
CTGGACGTCG	CCGACTTTGC	CACCACCATC	TGGCAGCAGA	TGGAAGAACT	GGGAATGGCC	780
CCTGCCCTGC	AGCCCACCCA	GGGTGCCATG	CCGGCCTTCG	CCTCTGCTTT	CCAGCGCCGG	840
GCAGGAGGGG	TCCTGGTTGC	TAGCCATCTG	CAGAGCTTCC	TGGAGGTGTC	GTACCGCGTT	900
CTACGCCACC	TTGCGCAGCC	C				921

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 61 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 732 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická)

-231 CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 61

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA TACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC120

CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC240

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG300

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC360

TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA ACTGCTCTAT AATGATCGAT420

GAAATTATAC ATCACTTAAA GAGACCACCT AACCCTTTGC TGGACCCGAA CAACCTCAAT480

TCTGAAGACA TGGATATCCT GATGGAACGA AACCTTCGAA CTCCAAACCT GCTCGCATTC540

GTAAGGGCTG TCAAGCACTT AGAAAATGCA TCAGGTATTG AGGCAATTCT TCGTAATCTC600

CAACCATGTC TGCCCTCTGC CACGGCCGCA CCCTCTCGAC ATCCAATCAT CATCAAGGCA660

GGTGACTGGC AAGAATTCCG GGAAAAACTG ACGTTCTATC TGGTTACCCT TGAGCAAGCG720

CAGGAACAAC AG732

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 62

Charakteristika řetězce:

i) xi)

A) Délka: 777 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární

Typ molekuly: DNA (genomická)

Popis řetězce: SEQ ID NO: 62

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC 120 CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA 180 GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240 TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360 TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 420 TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC 480 TTAAAGAGAC CACCTAACCC TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATTCTGA AGACATGGAT 540 ATCCTGATGG AACGAAACCT TCGAACTCCA AACCTGCTCG CATTCGTAAG GGCTGTCAAG 600 CACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC ATGTCTGCCC 660

-232CZ 289904 B6

TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA 720

TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG

777

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 63

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 777 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá ίο D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 63

ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG	ATATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA	AGGGCTGTCA	AGCACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA	GGGAAAGATT	360
TCCCCGGGTG	AACCGTCTGG	TCCAATCTCT	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA	420
TCTCATAAAT	CTCCAAACAT	GGCTAACTGC	TCTATAATGA	TCGATGAAAT	TATACATCAC	480
TTAAAGAGAC	CACCTAACCC	TTTGCTGGAC	CCGAACAACC	TCAATTCTGA	AGACATGGAT	540
ATCCTGATGG	AACGAAACCT	TCGAACTCCA	AACCTGCTCG	CATTCGTAAG	GGCTGTCAAG	600
CACTTAGAAA	ATGCATCAGG	TATTGAGGCA	ATTCTTCGTA	ATCTCCAACC	ATGTCTGCCC	660
TCTGCCACGG	CCGCACCCTC	TCGACATCCA	ATCATCATCA	AGGCAGGTGA	CTGGCAAGAA	720
TTCCGGGAAA	AACTGACGTT	CTATCTGGTT	ACCCTTGAGC	AAGCGCAGGA	ACAACAG	777

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 64

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 777 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 64

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC 60

-233CZ 289904 B6

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC	120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC	360
TCCCCGGGTG aaccgtctgg tccaatctct actatcaacc cgtctcctcc gtctaaagaa	420
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC	480
TTAAAGAGAC CACCTAACCC TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATTCTGA AGACATGGAT	540
ATCCTGATGG AACGAAACCT TCGAACTCCA AACCTGCTCG CATTCGTAAG GGCTGTCAAG	600
CACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC ATGTCTGCCC	660
TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA	720
TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG	777

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 65

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 1047 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá io D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 65

ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG	ATATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA	AGGGCTGTCA	AGCACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA	GGGAAGGATT	360
TCCCCCGGGC	CTCCTGTCAA	TGCTGGCGGC	GGCTCTGGTG	GTGGTTCTGG	TGGCGGCTCT	420
GAGGGTGGCG	GCTCTGAGGG	TGGCGGTTCT	GAGGGTGGCG	GCTCTGAGGG	TGGCGGTTCC	480
GGTGGCGGCT	CCGGTTCCGG	TGATTTTGAT	TATGAAAACA	TGGCTACACC	ATTGGGCCCT	540
GCCAGCTCCC	TGCCCCAGAG	CTTCCTGCTC	AAGTCTTTAG	AGCAAGTGAG	GAAGATCCAG	600
GGCGATGGCG	CAGCGCTCCA	GGAGAAGCTG	TGTGCCACCT	ACAAGCTGTG	CCACCCCGAG	660

-234CZ 289904 B6

GAGCTGGTGC TGCTCGGACA CTCTCTGGGC ATCCCCTGGG CTCCCCTGAG CTCCTGCCCC 720 AGCCAGGCCC TGCAGCTGGC AGGCTGCTTG AGCCAACTCC ATAGCGGCCT TTTCCTCTAC 780 CAGGGGCTCC TGCAGGCCCT GGAAGGGATA TCCCCCGAGT TGGGTCCCAC CTTGGACACA 840 CTGCAGCTGG ACGTCGCCGA CTTTGCCACC ACCATCTGGC AGCAGATGGA AGAACTGGGA 900 ATGGCCCCTG CCCTGCAGCC CACCCAGGGT GCCATGCCGG CCTTCGCCTC TGCTTTCCAG 960 CGCCGGGCAG GAGGGGTCCT GGTTGCTAGC CATCTGCAGA GCTTCCTGGA GGTGTCGTAC 1020 CGCGTTCTAC GCCACCTTGC GCAGCCC 1047

2) Informace o řetězci SEQ ID NO: 66 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 903 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 66

ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG	ATATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA	AGGGCTGTCA	AGCACTTAGA	AAATGCATCA	1B0
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA	GGGAAGGATT	360
TCCCCCGGGC	CTCCTGTCAA	TGCTGGCGGC	GGCTCTGGTG	GTGGTTCTGG	TGGCGGCTCT	420
GAGGGTGGCG	GCTCTGAGGG	TGGCGGTTCT	GAGGGTGGCG	GCTCTGAGGG	TGGCGGTTCC	480
GGTGGCGGCT	CCGGTTCCGG	TGATTTTGAT	TATGAAAACA	TGGCACCGGC	TCGTTCCCCG	540
TCCCCGTCTA	CCCAGCCGTG	GGAACACGTG	AATGCCATCC	AGGAGGCCCG	GCGTCTCCTG	600
AACCTGAGTA	GAGACACTGC	TGCTGAGATG	AATGAAACAG	TAGAAGTGAT	ATCAGAAATG	660
TTTGACCTCC	AGGAGCCGAC	TTGCCTACAG	ACCCGCCTGG	AGCTGTACAA	GCAGGGCCTG	720
CGGGGCAGCC	TCACCAAGCT	CAAGGGCCCC	TTGACCATGA	TGGCCAGCCA	CTACAAGCAG	780
CACTGCCCTC	CAACCCCGGA	AACTTCCTGT	GCAACCCAGA	TTATCACCTT	TGAAAGTTTC	840
AAAGAGAACC	TGAAGGACTT	CCTGCTTGTC	ATCCCCTTTG	ACTGCTGGGA	GCCAGTCCAG	900
GAG						903

-235CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 67 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 1017 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 67

ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG	ATATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA	AGGGCTGTCA	AGCACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCÁTGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA	GGGAAGGATT	350
TCCCCCGGTG	GCGGCGGCTC	TGGTGGTGGT	TCTGGTGGCG	GCTCTGAGGG	TGGCGGCTCT	420
GAGGGTGGCG	GTTCTGAGGG	TGGCGGCTCŤ	GAGGGTGGCG	GTTCCGGTGG	CGGCTCCGGT	480
TCCGGTAACA	TGGCTACACC	ATTAGGCCCT	GCCAGCTCCC	TGCCCCAGAG	CTTCCTGCTC	540
AAGTGCTTAG	AGCAAGTGAG	GAAGATCCAG	GGCGATGGCG	CAGCGCTCCA	GGAGAAGCTG	600
TGTGCCACCT	ACAAGCTGTG	CCACCCCGAG	GAGCTGGTGC	TGCTCGGACA	CTCTCTGGGC	660
ATCCCCTGGG	CTCCCCTGAG	CTCCTGCCCC	AGCCAGGCCC	TGCAGCTGGC	AGGCTGCTTG	720
AGCCAACTCC	ATAGCGGCCT	TTTCCTCTAC	CAGGGGCTCC	TGCAGGCCCT	GGAAGGGATA	780
TCCCCCGAGT	TGGGTCCCAC	CTTGGACACA	CTGCAGCTGG	ACGTCGCCGA	CTTTGCCACC	840
ACCATCTGGC	AGCAGATGGA	AGAACTGGGA ATGGCCCCTG	CCCTGCAGCC	CACCCAGGGT	900
GCCATGCCGG	CCTTCGCCTC	TGCTTTCCAG	CGCCGGGCAG	GAGGGGTCCT	GGTTGCTAGC	960
CATCTGCAGA	GCTTCCTGGA	GGTGTCGTAC	CGCGTTCTAC	GCCACCTTGC	GCAGCCC	1017

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 68 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 966 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 68

-236CZ 289904 B6

ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG	ATATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA	AGGGCTGTCA	AGCACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA	GGGAAGGATT	360
TCCCCGGGTG	AACCGTCTGG	TCCAATCTCT	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA	420
TCTCATAAAT	CTCCAAACAT	GGCTACACCA	TTAGGCCCTG	CCAGCTCCCT	GCCCCAGAGC	480
TTCCTGCTCA	AGTGCTTAGA	GCAAGTGAGG	AAGATCCAGG	GCGATGGCGC	AGCGCTCCAG	540
GAGAAGCTGT	GTGCCACCTA	CAAGCTGTGC	CACCCCGAGG	AGCTGGTGCT	GCTCGGACAC	600
TCTCTGGGCA	TCCCCTGGGC	TCCCCTGAGC	TCCTGCCCCA	GCCAGGCCCT	GCAGCTGGCA	660
GGCTGCTTGA	GCCAACTCCA	TAGCGGCCTT	TTCCTCTACC	AGGGGCTCCT	GCAGGCCCTG	720
GAAGGGATAT	CCCCCGAGTT	GGGTCCCACC	TTGGACACAC	TGCAGCTGGA	CGTCGCCGAC	780
TTTGCCACCA	CCATCTGGCA	GCAGATGGAA	GAACTGGGAA	TGGCCCCTGC	CCTGCAGCCC	840
ACCCAGGGTG	CCATGCCGGC	CTTCGCCTCT	GCTTTCCAGC	GCCGGGCAGG	AGGGGTCCTG	900
GTTGCTAGCC	ATCTGCAGAG	CTTCCTGGAG	GTGTCGTACC	GCGTTCTACG	CCACCTTGCG	960
CAGCCC						966

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 69

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 822 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 69

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT

CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT

ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC60

GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC120

AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA180

CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC240

GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG300

-237CZ 289904 B6

TTCTATCTGG	TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACCTAATCGA GGGAAGGATT	360
TCCCCGGGTG	AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA	420
TCTCATAAAT	CTCCAAACAT GGCACCGGCT CGTTCCCCGT CCCCGTCTAC CCAGCCGTGG	4S0
GAACACGTGA	ATGCCATCCA GGAGGCCCGG CGTCTCCTGA ACCTGAGTAG AGACACTGCT	540
GCTGAGATGA	ATGAAACAGT AGAAGTGATA TCAGAAATGT TTGACCTCCA GGAGCCGACT	600
TGCCTACAGA	CCCGCCTGGA GCTGTACAAG CAGGGCCTGC GGGGCAGCCT CACCAAGCTC	660
AAGGGCCCCT	TGACCATGAT GGCCAGCCAC TACAAGCAGC ACTGCCCTCC AACCCCGGAA	720
ACTTCCTGTG	CAACCCAGAT TATCACCTTT GAAAGTTTCA AAGAGAACCT GAAGGACTTC	780
CTGCTTGTCA	TCCCCTTTGA CTGCTGGGAG CCAGTCCAGG AG	822

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 70

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 966 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 70

ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG	ATATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA	AGGGCTGTCA	AGCACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTČTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA	GGGAAAGATT	360
TCCCCGGGTG	AACCGTCTGG	TCCAATCTCT	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA	420
TCTCATAAAT	CTCCAAACAT	GGCTACACCA	TTAGGCCCTG	CCAGCTCCCT	GCCCCAGAGC	480
TTCCTGCTCA	AGTGCTTAGA	GCAAGTGAGG	AAGATCCAGG	GCGATGGCGC	AGCGCTCCAG	540
GAGAAGCTGT	GTGCCACCTA	CAAGCTGTGC	CACCCCGAGG	AGCTGGTGCT	GCTCGGACAC	600
TCTCTGGGCA	7CCCCTGGGC	TCCCCTGAGC	TCCTGCCCCA	GCCAGGCCCT	GCAGCTGGCA	660
GGCTGCTTGA	GCCAACTCCA	TAGCGGCCTT	TTCCTCTACC	AGGGGCTCCT	GCAGGCCCTG	720
GAAGGGATAT	CCCCCGAGTT	GGGTCCCACC	TTGGACACAC	TGCAGCTGGA	CGTCGCCGAC	780
TTTGCCACCA	CCATCTGGCA	GCAGATGGAA	GAACTGGGAA	TGGCCCCTGC	CCTGCAGCCC	840

-238CZ 289904 B6

ACCCAGGGTG	CCATGCCGGC	CTTCGCCTCT	GCTTTCCAGC	gccgggcagg	aggggtcctg	900
GTTGCTAGCC	ATCTGCAGAG	CTTCCTGGAG	gtgtcgtacc	gcgttctacg	CCACCTTGCG	960
CAGCCC						966

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 71

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 966 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 71

ATGGCTAACT GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATTCT	GAAGACATGG	ATATCCTGAT	GGAACGAAAČ	120
CTTCGAACTC	CAAACCTGCT	CGCATTCGTA	AGGGCTGTCA	AGCACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC	360
TCCCCGGGTG	AACCGTCTGG	TCCAATCTCT	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA	420
TCTCATAAAT	CTCCAAACAT	GGCTACACCA	TTAGGCCCTG	CCAGCTCCCT	GCCCCAGAGC	480
TTCCTGCTCA	AGTGCTTAGA	GCAAGTGAGG	AAGATCCAGG	GCGATGGCGC	AGCGCTCCAG	540
GAGAAGCTGT	GTGCCACCTA	CAAGCTGTGC	CACCCCGAGG	AGCTGGTGCT	GCTCGGACAC	600
TCTCTGGGCA	TCCCCTGGGC	TCCCCTGAGC	TCCTGCCCCA	GCCAGGCCCT	GCAGCTGGCA	660
GGCTGCTTGA	GCCAACTCCA	TAGCGGCCTT	TTCCTCTACC	AGGGGCTCCT	GCAGGCCCTG	720
GAAGGGATAT	CCCCCGAGTT	GGGTCCCACC TTGGACACAC	TGCAGCTGGA	CGTCGCCGAC	780
TTTGCCACCA	CCATCTGGCA	GCAGATGGAA GAACTGGGAA	TGGCCCCTGC	CCTGCAGCCC	840
ACCCAGGGTG	CCATGCCGGC	CTTCGCCTCT	GCTTTCCAGC	GCCGGGCAGG	AGGGGTCCTG	900
GTTGCTAGCC	ATCTGCAGAG	CTTCCTGGAG	GTGTCGTACC	GCGTTCTACG	CCACCTTGCG	960

CAGCCC

966

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 72 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 921 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

-239CZ 289904 B6

D) Topologie: lineami ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 72

ATGGCTACAC	CATTAGGCCC	TGCCAGCTCC	CTGCCCCAGA	GCTTCCTGCT	CAAGTGCTTA	60
GAGCAAGTGA	GGAAGATCCA	GGGCGATGGC	GCAGCGCTCC	AGGAGAAGCT	GTGTGCCACC	120
TACAAGCTGT	GCCACCCCGA	GGAGCTGGTG	CTGCTCGGAC	ACTCTCTGGG	CATCCCCTGG	180
GCTCCCCTGA	GCTCCTGCCC	CAGCCAGGCC	CTGCAGCTGG	CAGGCTGCTT	GAGCCAACTC	240
CATAGCGGCC	TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC	CTGCAGGCCC	TGGAAGGGAT	ATCCCCCGAG	300
TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC	ACTGCAGCTG	GACGTCGCCG	ACTTTGCCAC	CACCATCTGG	360
CAGCAGATGG	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT	GCCCTGCAGC	CCACCCAGGG	TGCCATGCCG	420
GCCTTCGCCT	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCA	GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	480
AGCTTCCTGG	AGGTGTCGTA	CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG	CGCAGCCCTA	CGTAATCGAG	540
GGAAGGATTT	CCCCGGGTGG	TGGTTCTGGC	GGCGGCTCCA	ACATGGCTAA	CTGCTCTATA	600
ATGATCGATG	AAATTATACA	TCACTTAAAG	AGACCACCTA	ACCCTTTGCT	GGACCCGAAC	660
AACCTCAATT	CTGAAGACAT	GGATATCCTG	ATGGAACGAA	ACCTTCGAAC	TCCAAACCTG	720
CTCGCATTCG	TAAGGGCTGT	CAAGCACTTA	GAAAATGCAT	CAGGTATTGA	GGCAATTCTT	780
CGTAATCTCC	AACCATGTCT	GCCCTCTGCC	ACGGCCGCAC	CCTCTCGACA	TCCAATCATC	840
ATCAAGGCAG	GTGACTGGCA	AGAATTCCGG	GAAAAACTGA	CGTTCTATCT	GGTTACCCTT	900
GAGCAAGCGC	AGGAACAACA	G				921

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 73

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 966 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 73

ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT

CAAGTGCTTA

GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC

GCAGCGCTCC AGGAGtóGCT

GTGTGCCACC

120

TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG

CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG

180

-240CZ 289904 B6

GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC

CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC

TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG

CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT

GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA

AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA

GGAAGGATTT CCCCGGGTGA ACCGTCTGGT

TCTAAAGAAT CTCATAAATC TCCAAACATG

ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTAACCCT

GACATGGATA TCCTGATGGA ACGAAACCTT

GCTGTCAAGC ACTTAGAAAA TGCATCAGGT

TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT

TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC CAACAG

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 74

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 1047 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 74 . ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC

GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC

TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG

GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC

CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC

TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG

CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT

GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA

AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA

CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC240

CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG300

GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG360

GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG420

GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG480

CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG540

CCAATCTCTA CTATCAACCC GTCTCCTCCG600

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT660

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATTCTGAA720

CGAACTCCAA ACCTGCTCGC ATTCGTAAGG780

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA840

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC900

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA960

966

CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA60

GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC120

CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG180

CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC240

CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG300

GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG360

GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG420

GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG480

CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG540

-241 CZ 289904 B6

GGAAGGATTT CCCCCGGGCC TCCTGTCAAT GCTGGCGGCG GCTCTGGTGG TGGTTCTGGT 600 GGCGGCTCTG AGGGTGGCGG CTCTGAGGGT GGCGGTTCTG AGGGTGGCGG CTCTGAGGGT 660 GGCGGTTCCG GTGGCGGCTC CGGTTCCGGT GATTTTGATT ATGAAAACAT GGCTAACTGC 720 TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC TTAAAGAGAC CACCTAACCC TTTGCTGGAC 780 CCGAACAACC TCAATTCTGA AGACATGGAT ATCCTGATGG AACGAAACCT TCGAACTCCA 840 AACCTGCTCG CATTCGTAAG GGCTGTCAAG CACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA 900 ATTCTTCGTA ATCTCCAACC ATGTCTGCCC TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA 960 ATCATCATCA AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT 1020 ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG 1047

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 75

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 921 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 75

ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA	60
GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC	120
TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG	180
GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC	240
CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG	300
TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG	360
CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG	420
GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG	480
AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTA CGTAATCGAG	540
GGAAGGATTT CCCCGGGTGG TGGTTCTGGC GGCGGCTCCA ACATGGCTAA CTGCTCTATA	600
ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG AGACCACCTG CACCTTTGCT GGACCCGAAC	660
AACCTCAATG ACGAAGACGT CTCTATCCTG ATGGAACGAA ACCTTCGACT TCCAAACCTG	720
GAGAGCTTCG TAAGGGCTGT CAAGAACTTA GAAAATGCAT CAGGTATTGA GGCAATTCTT	780
CGTAATCTCC AACCATGTCT GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC	840
ATCAAGGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT	900
GAGCAAGCGC AGGAACAACA G	921

-242CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 76

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 1047 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 76

ATGGCTACAC	CATTAGGCCC	TGCCAGCTCC	CTGCCCCAGA	GCTTCCTGCT	CAAGTGCTTA	60
GAGCAAGTGA	GGAAGATCCA	GGGCGATGGC	GCAGCGCTCC	AGGAGAAGCT	GTGTGCCACC	120
TACAAGCTGT	GCCACCCCGA	GGAGCTGGTG	CTGCTCGGAC	ACTCTCTGGG	CATCCCCTGG	180
GCTCCCCTGA	GCTCCTGCCC	CAGCCAGGCC	CTGCAGCTGG	CAGGCTGCTT	GAGCCAACTC	240
CATAGCGGCC	TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC	CTGCAGGCCC	TGGAAGGGAT	ATCCCCCGAG	300
TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC	ACTGCAGCTG	GACGTCGCCG	ACTTTGCCAC	CACCATCTGG	360
CAGCAGATGG	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT	GCCCTGCAGC	CCACCCAGGG	TGCCATGCCG	420
GCCTTCGCCT	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCA	GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	480
AGCTTCCTGG	AGGTGTCGTA	CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG	CGCAGCCCTA	CGTAATCGAG	540
GGAAGGATTT	CCCCCGGGCC	TCCTGTCAAT	GCTGGCGGCG	GCTCTGGTGG	TGGTTCTGGT	600
GGCGGCTCTG	AGGGTGGCGG	CTCTGAGGGT	GGCGGTTCTG	AGGGTGGCGG	CTCTGAGGGT	660
GGCGGTTCCG	GTGGCGGCTC	CGGTTCCGGT	GATTTTGATT	ATGAAAACAT	GGCTAACTGC	720
TCTATAATGA	TCGATGAAAT	TATACATCAC	TTAAAGAGAC	CACCTGCACC	TTTGCTGGAC	780
CCGAACAACC	TCAATGACGA	AGACGTCTCT	ATCCTGATGG	AACGAAACCT	TCGACTTCCA	840
aacctggaga	GCTTCGTAAG	GGCTGTCAAG	AACTTAGAAA	ATGCATCAGG	TATTGAGGCA	900
ATTCTTCGTA	ATCTCCAACC	ATGTCTGCCC	TCTGCCACGG	CCGCACCCTC	TCGACATCCA	960
ATCATCATCA	AGGCAGGTGA	CTGGCAAGAA	TTCCGGGAAA	AACTGACGTT	CTATCTGGTT	1020
ACCCTTGAGC	AAGCGCAGGA	ACAACAG				1047

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 77

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 966 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická)

-243 CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 77

ATGGCTACAC	CATTAGGCCC	TGCCAGCTCC	CTGCCCCAGA	GCTTCCTGCT	CAAGTGCTTA	60
GAGCAAGTGA	GGAAGATCCA	GGGCGATGGC	GCAGCGCTCC	AGGAGAAGCT	GTGTGCCACC	120
TACAAGCTGT	GCCACCCCGA	GGAGCTGGTG	CTGCTCGGAC	ACTCTCTGGG	CATCCCCTGG	180
GCTCCCCTGA	GCTCCTGCCC	CAGCCAGGCC	CTGCAGCTGG	CAGGCTGCTT	GAGCCAACTC	240
CATAGCGGCC	TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC	CTGCAGGCCC	TGGAAGGGAT	ATCCCCCGAG	300
TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC	ACTGCAGCTG	GACGTCGCCG	ACTTTGCCAC	CACCATCTGG	360
CAGCAGATGG	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT	GCCCTGCAGC	CCACCCAGGG	TGCCATGCCG	420
GCCTTCGCCT	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCA	GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	480
AGCTTCCTGG	AGGTGTCGTA	CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG	CGCAGCCCTA	CGTAATCGAG	540
GGAAGGATTT	CCCCGGGTGA	ACCGTCTGGT	CCAATCTCTA	CTATCAACCC	GTCTCCTCCG	600
TCTAAAGAAT	CTCATAAATC	TCCAAACATG	GCTAACTGCT	CTATAATGAT	CGATGAAATT	660
ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT	TTGCTGGACC	CGAACAACCT	CAATGACGAA	720
GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	ACGAAACCTT	CGACTTCCAA	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	780
GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT	ATTGAGGCAA	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	840
TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT	CGACATCCAA	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	900
TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC	TATCTGGTTA	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	960
CAACAG						966

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 78

Charakteristika řetězce:

i) ii)

A) Délka: 921 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární

Typ molekuly: DNA (genomická) xi)

Popis řetězce: SEQ ID NO: 78

ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC

CTGCCCCAGA

GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA

GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC

GCAGCGCTCC

AGGAGAAGCT GTGTGCCACC

120

-244CZ 289904 B6

TACAAGCTGT	GCCACCCCGA	GGAGCTGGTG	CTGCTCGGAC	ACTCTCTGGG	CATCCCCTGG	180
GCTCCCCTGA	GCTCCTGCCC	CAGCCAGGCC	CTGCAGCTGG	CAGGCTGCTT	GAGCCAACTC	240
CATAGCGGCC	TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC	CTGCAGGCCC	TGGAAGGGAT	ATCCCCCGAG	300
TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC	ACTGCAGCTG	GACGTCGCCG	ACTTTGCCAC	CACCATCTGG	360
CAGCAGATGG	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT	GCCCTGCAGC	CCACCCAGGG	TGCCATGCCG	420
GCCTTCGCCT	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCA	GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	480
AGCTTCCTGG	AGGTGTCGTA	CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG	CGCAGCCCTA	CGTAGAGGGC	540
GGTGGAGGCT	CCCCGGGTGG	TGGTTCTGGC	GGCGGCTCCA	ACATGGCTAA	CTGCTCTATA	600
ATGATCGATG	AAATTATACA	TCACTTAAAG	AGACCACCTG	CACCTTTGCT	GGACCCGAAC	660
AACCTCAATG	ACGAAGACGT	CTCTATCCTG	ATGGAACGAA	ACCTTCGACT	TCCAAACCTG	720
GAGAGCTTCG	TAAGGGCTGT	CAAGAACTTA	GAAAATGCAT	CAGGTATTGA	GGCAATTCTT	780
CGTAATCTCC	AACCATGTCT	GCCCTCTGCC	ACGGCCGCAC	CCTCTCGACA	TCCAATCATC	840
ATCAAGGCAG	GTGACTGGCA	AGAATTCCGG	GAAAAACTGA	CGTTCTATCT	GGTTACCCTT	900
GAGCAAGCGC	AGGAACAACA	G				921

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 79

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 966 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 79

ATGGCTACAC	CATTAGGCCC	TGCCAGCTCC	CTGCCCCAGA	GCTTCCTGCT	CAAGTGCTTA	60
GAGCAAGTGA	GGAAGATCCA	GGGCGATGGC	GCAGCGCTCC	AGGAGAAGCT	GTGTGCCACC	120
TACAAGCTGT	GCCACCCCGA	GGAGCTGGTG	CTGCTCGGAC	ACTCTCTGGG	CATCCCCTGG	180
GCTCCCCTGA	GCTCCTGCCC	CAGCCAGGCC	CTGCAGCTGG	CAGGCTGCTT	GAGCCAACTC	240
CATAGCGGCC	TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC	CTGCAGGCCC	TGGAAGGGAT	ATCCCCCGAG	300
TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC	ACTGCAGCTG	GACGTCGCCG	ACTTTGCCAC	CACCATCTGG	360
CAGCAGATGG	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT	GCCCTGCAGC	CCACCCAGGG	TGCCATGCCG	420
GCCTTCGCCT	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCA	GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	480
AGCTTCCTGG	AGGTGTCGTA	CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG	CGCAGCCCTA	CGTAGAGGGC	540

-245CZ 289904 B6

GGTGGAGGCT CCCCGGGTGA ACCGTCTGGT TCTAAAGAAT CTCATAAATC TCCAAACATG ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT GACGTCTCTA TCCTGATGGA ACGAAACCTT GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

CCAATCTCTA CTATCAACCC GTCTCCTCCG600

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT660

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA720

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG780

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA840

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC900

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA960

CAACAG

966

2) Informace o řetězci SEQ ID NO: 80

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 921 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 80

ATGGCTACAC	CATTGGGCCC	TGCCAGCTCC	CTGCCCCAGA	GCTTCCTGCT	CAAGTCTTTA	60
GAGCAAGTGA	GGAAGATCCA	GGGCGATGGC	GCAGCGCTCC	AGGAGAAGCT	GTGTGCCACC	120
TACAAGCTGT	GCCACCCCGA	GGAGCTGGTG	CTGCTCGGAC	ACTCTCTGGG	CATCCCCTGG	180
GCTCCCC7GA	GCTCCTGCCC	CAGCCAGGCC	CTGCAGCTGG	CAGGCTGCTT	GAGCCAACTC	240
CATAGCGGCC	TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC	CTGCAGGCCC	TGGAAGGGAT	ATCCCCCGAG	300
TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC	ACTGCAGCTG	GACGTCGCCG	ACTTTGCCAC	CACCATCTGG	360
CAGCAGATGG	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT	GCCCTGCAGC	CCACCCAGGG	TGCCATGCCG	420
GCCTTCGCCT	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCÁ	GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	480
AGCTTCCTGG	AGGTGTCGTA	CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG	CGCAGCCCTA	CGTAGAGGGC	540
GGTGGAGGCT	CCCCGGGTGG	TGGTTCTGGC	GGCGGCTCCA	ACATGGCTAA	CTGCTCTATA	600
ATGATCGATG	AAATTATACA	TCACTTAAAG	AGACCACCTG	CACCTTTGCT	GGACCCGAAC	660
AACCTCAATG	ACGAAGACGT	CTCTATCCTG	ATGGAACGAA	ACCTTCGACT	TCCAAACCTG	720
GAGAGCTTCG	TAAGGGCTGT	CAAGAACTTA	GAAAATGCAT	CAGGTATTGA	GGCAATTCTT	780
CGTAATCTCC	AACCATGTCT	GCCCTCTGCC	ACGGCCGCAC	CCTCTCGACA	TCCAATCATC	840
ATCAAGGCAG	GTGACTGGCA	AGAATTCCGG	GAAAAACTGA	CGTTCTATCT	GGTTACCCTT	900
GAGCAAGCGC AGGAACAACA	G				921

-246CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 81 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 966 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 81

ATGGCTACAC	CATTGGGCCC	TGCCAGCTCC	CTGCCCCAGA	GC7TCCTGCT	CAAGTCTTTA	60
GAGCAAGTGA	GGAAGATCCA	GGGCGATGGC	GCAGCGCTCC	AGGAGAAGCT	GTGTGCCACC	120
TACAAGCTGT	GCCACCCCGA	GGAGCTGGTG	CXGCTCGGAC	ACTCXCTGGG	CATCCCCTGG	180
GCTCCCCXGA	GCXCCTGCCC	CAGCCAGGCC	CXGCAGCTGG	CAGGCXGCTT	GAGCCAACTC	240
CAXAGCGGCC	TTTXCCICTA	CCAGGGGCTC	CIGCAGGCCC	TGGAAGGGAT	ATCCCCCGAG	300
TTGGGXCCCA	CCXTGGACAC	ACTGCAGCTG	GACGTCGCCG	ACTTTGCCAC	CACCATCXGG	360
CAGCAGATGG	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT	GCCCTGCAGC	CCACCCAGGG	TGCCATGCCG	420
GCCXXCGCCT	CTGCTITCCA	GCGCCGGGCA	GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	480
AGCTTCCXGG	AGGXGTCGTA	CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG	CGCAGCCCTA	CGTAGAGGGC	540
GGTGGAGGCT	CCCCGGGTGA	ACCGTCTGGT	CCAATCTCTA	CTATCAACCC	GTCTCCTCCG	600
TCXAAAGAAT	CTCATAAATC	TCCAAACATG	GCTAACTGCT	CTATAATGAT	CGATGAAATT	660
ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCXGCACCT	TIGCTGGACC	CGAACAACCT	CAATGACGAA	720
GACGICTCXA	TCCXGATGGA	ACGAAACCTT	CGACTXCCAA	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	780
gctgtcaaga	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT	ATTGAGGCAA	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	840
TGXCTGCCCT	CXGCCACGGC	CGCACCCXCT	CGACATCCAA	TCATCÁTCAA	GGCAGGTGAC	900
TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACXGACGTTC	TATCTGGTTA	CCCXTGAGCA	AGCGCAGGAA	960

CAACAG 966

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 82

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 777 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 82

-247CZ 289904 B6

ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTGCA	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT	CTATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGACTTC	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA	GGGAAGGATT	360
TCCCCGGGTG	AACCGTCTGG	TCCAATCTCT	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA	420
TCTCATAAAT	CTCCAAACAT	GGCTAACTGC	TCTATAATGA	TCGATGAAAT	TATACATCAC	480
TTAAAGAGAC	CACCTGCACC	TTTGCTGGAC	CCGAACAACC	TCAATGACGA	AGACGTCTCT	540
ATCCTGATGG	AACGAAACCT	TCGACTTCCA	AACCTGGAGA	GCTTCGTAAG	GGCTGTCAAG	600
AACTTAGAAA	ATGCATCAGG	TATTGAGGCA	ATTCTTCGTA	ATCTCCAACC	ATGTCTGCCC	660
TCTGCCACGG	CCGCACCCTC	TCGACATCCA	ATCATCATCA	AGGCAGGTGA	CTGGCAAGAA	720
TTCCGGGAAA	AACTGACGTT	CTATCTGGTT	ACCCTTGAGC	AAGCGCAGGA	ACAACAG	777

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 83

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 984 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina ío C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 83

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG

TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT

TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACACCA

ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60 GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGAACGAAAC 120 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA 180 CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240 GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300 GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT 360 ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 420 TTGGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC 480

-248CZ 289904 B6

TTCCTGCTCA AGTCTTTAGA GCAAGTGAGG

GAGAAGCTGT GTGCCACCTA CAAGCTGTGC

TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC

GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT

GAAGGGATAT CCCCCGAGTT GGGTCCCACC

TTTGCCACCA CCATCTGGCA GCAGATGGAA

ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT

GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG

CAGCCCTGAT AAGGATCCGA ATTC

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 84

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 921 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá io D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 84

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG

TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC

TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTGC

GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC

GTGCTGCTCG GACACTCTCT GGGCATCCCC

GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA

CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC

CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC

CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG

GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG

CTACGCCACC TTGCGCAGCC C

AAGATCCAGG	GCGATGGCGC	AGCGCTCCAG	540
CACCCCGAGG	AGCTGGTGCT	GCTCGGACAC	600
TCCTGCCCCA	GCCAGGCCCT	GCAGCTGGCA	660
TTCCTCTÁCC	AGGGGCTCCT	GCAGGCCCTG	720
TTGGACACAC	TGCAGCTGGA	CGTCGCCGAC	780
GAACTGGGAA	TGGCCCCTGC	CCTGCAGCCC	840
GCTTTCCAGC	GCCGGGCAGG	AGGGGTCCTG	900
GTGTCGTACC	GCGTTCTACG	CCACCTTGCG	960

984

ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA	60
GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGAACGAAAC	120
AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA	180
CCÁTGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC	240
GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG	300
GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT	360
AACATGGCTA CACCATTAGG CCCTGCCAGC	420
TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT	480
ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG	540
TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG	600
CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CTACCAGGGG	660
GAGTTGCGTC CCACCTTGGA CACACTGCAG	720
TGGCAGCAGA TGGAAGAACT GGGAATGGCC	780
CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG	840
1AGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT	900

921

-249CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 85

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 921 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 85

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA	60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGAACGAAAC	120
CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT	360
TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA CACCATTGGG CCCTGCCAGC	420
TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT	480
GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG	540
GTGCTGCTCG GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG	600
GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CTACCAGGGG	660
CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC CCACCTTGGA CACACTGCAG	720
CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC TGGCAGCAGA TGGAAGAACT GGGAATGGCC	780
CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG	840
GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT	900
CTACGCCACC TTGCGCAGCC C	921

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 86

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 732 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 86

-250CZ 289904 B6

ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTGCA	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT	CTATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGACTTC	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAATCGA	GGGAAGGATT	360
TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTA	ACTGCTCTAT	AATGATCGAT	420
GAAATTATAC	ATCACTTAAA	GAGACCACCT	GCACCTTTGC	TGGACCCGAA	CAACCTCAAT	480
GACGAAGACG	TCTCTATCCT	GATGGAACGA	AACCTTCGAC	TTCCAAACCT	GGAGAGCTTC	540
GTAAGGGCTG	TCAAGAACTT	AGAAAATGCA	TCAGGTATTG	AGGCAATTCT	TCGTAATCTC	600
CAACCATGTC	TGCCCTCTGC	CACGGCCGCA	CCCTCTCGAC	ATCCAATCAT	CATCAAGGCA	660
GGTGACTGGC	AAGAATTCCG	GGAAAAACTG	ACGTTCTATC	TGGTTACCCT	TGAGCAAGCG	720
CAGGAACAAC	AG					732

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 87

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 921 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 87

ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTGCA	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT	CTATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGACTTC	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC	360
TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTA	CACCATTGGG	CCCTGCCAGC	420
TCCCTGCCCC	AGAGCTTCCT	GCTCAAGTCT	TTAGAGCAAG	TGAGGAAGAT	CCAGGGCGAT	480

-251CZ 289904 B6

GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG	540
GTGCTGCTCG GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG	600
GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CTACCAGGGG	660
CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATÁTCCCCC GAGTTGGGTC CCACCTTGGA CACACTGCAG	720
CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC TGGCAGCAGA TGGAAGAACT GGGAATGGCC	780
CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG	840
GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT	900
CTACGCCACC TTGCGCAGCC C	921

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 88

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 732 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 88

ATGGCTAACT	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTGCA	60
CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT	CTATCCTGAT	GGAACGAAAC	120
CTTCGACTTC	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC	360
TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTA	ACTGCTCTAT	AATGATCGAT	420
GAAATTATAC	ATCACTTAAA	GAGACCACCT	GCACCTTTGC	TGGACCCGAA	CAACCTCAAT	480
GACGAAGACG	TCTCTATCCT	GATGGAACGA	AACCTTCGAC	TTCCAAACCT	GGAGAGCTTC	540
GTAAGGGCTG	TCAAGAACTT	AGAAAATGCA	TCAGGTATTG	AGGCAATTCT	TCGTAATCTC	600
CAACCATGTC	TGCCCTCTGC	CACGGCCGCA	CCCTCTCGAC	ATCCAATCAT	CATCAAGGCA	660
GGTGACTGGC	AAGAATTCCG	GGAAAAACTG	ACGTTCTATC	TGGTTACCCT	TGAGCAAGCG	720
CAGGAACAAC	AG					732

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 89 Charakteristika řetězce:

-252CZ 289904 B6

i) A) Délka: 966 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 89

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA	60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGAACGAAAC	120
CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA	1B0
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC	360
TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA	420
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACACCA TTGGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC	480
TTCCTGCTCA AGTCTTTAGA GCAAGTGAGG AAGATCCAGG GCGATGGCGC AGCGCTCCAG	540
GAGAAGCTGT GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC	600
TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT GCAGCTGGCA	660
GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT TTCCTCTACC AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG	720
GAAGGGATAT CCCCCGAGTT GGGTCCCACC TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC	780
TTTGCCACCA CCATCTGGCA GCAGATGGAA GAACTGGGAA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC	840
ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG	900
GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG	960

CAGCCC 966

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 90

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 777 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 90

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

-253 CZ 289904 B6

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGAACGAAAC	120
CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC	360
TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA	420
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTAACTGC TCTATAATGA TCGATGAAAT TATACATCAC	480
TTAAAGAGAC CACCTGCACC TTTGCTGGAC CCGAACAACC TCAATGACGA AGACGTCTCT	540
ATCCTGATGG AACGAAACCT TCGACTTCCA AACCTGGAGA GCTTCGTAAG GGCTGTCAAG	600
AACTTAGAAA ATGCATCAGG TATTGAGGCA ATTCTTCGTA ATCTCCAACC ATGTCTGCCC ’	660
TCTGCCACGG CCGCACCCTC TCGACATCCA ATCATCATCA AGGCAGGTGA CTGGCAAGAA	720
TTCCGGGAAA AACTGACGTT CTATCTGGTT ACCCTTGAGC AAGCGCAGGA ACAACAG	777

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 91

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 41 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 91

AATTCCGGGA AAAACTGACG TTCTATCTGG TTACCCTTGA G 41

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 92

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 46 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 92

CTGCGCTTGC TCAAGGGTAA CCAGATAGAA CGTCAGTTTT TCCCGG 46

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 93

-254CZ 289904 B6

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 39 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 93

CAAGCGCAGG AACAACAGTA CGTAATCGAG GGAAGGATT 39

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 94

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 39 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 94

ACCCGGGGAA ATCCTTCCCT CGATTACGTA CTGTTGTTC 39

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 95

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 63 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 95

TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGTAAG GTACCGCATG CAAGCTTAGA 60

TCT 63

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 96

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 58 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina

-255CZ 289904 B6 ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 96

AGCTAGATCT AAGCTTGCAT GCGGTACCTT ACATGTTGGA GCCGCCGCCA GAACCACC 58

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 97

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 74 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 97

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT 60

CATAAATCTC CAAA ₇₄

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 98

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 74 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 98

CATGTTTGGA GATTTATGAG ATTCTTTAGA CGGAGGAGAC GGGTTGATAG TAGAGATTGG 60

ACCAGACGGT TCAC 74

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 99

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 68 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA

-256CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 99

CTAGCCATCT GCAGAGCTTC CTGGAGGTGT CGTACCGCGT TCTACGCCAC CTTGCGCAGC

CCTACGTA

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 100

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 68 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 100

AGCTTACG7A GGGCTGCGCA AGGTGGCGTA GAACGCGGTA CGACACCTCC AGGAAGCTCT 60

GCAGATGG 68

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 101

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 21 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 101

GTAATCGAGG GAAAGATTTC C

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 102 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 25 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 102

-257CZ 289904 B6

CCGGGGAAAT CTTTCCCTCG ATTAC 25

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 103

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 21 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 103

GTAGAGGGCG GTGGAGGCTC C 21

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 104

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 25 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 104

CCGGGGAGCC TCCACCGCCC TCTAC 25

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 105

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 58 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 105

CATGGCACCA GCAAGATCAC CATCACCATC AACTCAACCT TGGGAACATG TGAATGCC 58

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 106

Charakteristika řetězce:

-258CZ 289904 B6

1) A) Délka: 52 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 106

CATTCziCATG TTCCCAAGGT TGAGTTGATG GTGATGGTGA TCTTGCTGGT GC 52

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 107

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 66 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 107

CTGCCAGCTC CCTGCCCCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT AGAGCAAGTG AGGAAGATCC 60

AGGGCG 66

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 108

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 66 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 108

CTGGATCTTC CTCACTTGCT CTAAAGACTT GAGCAGGAAG CTCTGGGGCA GGGAGCTGGC 60

AGGGCC 66

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 109

Charakteristika řetězce:

-259CZ 289904 Β6

1) A) Délka: 48 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 109

AGCTTACCTG CCATGGCTCC AGTACCACCA GGTGAAGATT CCAAAGAT 48

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 110

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 40 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 110

TTGGAATCTT CACCTGGTGG TACTGGAGCC ATGGCAGGTA 40

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 111

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 26 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 111

AGCTTCCATG GCTACCCCCC TGGGCC

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 112 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 18 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina

-260CZ 289904 B6 ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 112

CAGGGGGGTA GCCATGGA 13

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 113

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 20 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina i i) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 113

CATGGCTACA CCATTGGGCC 20

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 114

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 12 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 114

CAATGGTGTA GC 12

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 115

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 20 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 115

CATGGCTACA CCATTAGGAC 20

-261CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 116

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 12 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 116

TAATGGTGTA GC 12

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 117

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 30 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 117

CCTGTCAACC CGGGCGGCGG CRCRGGTGGT 30

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 118

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 31 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 118

TCATAATACA TGTTACCGGA ACGGAGCCGC C 31

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 119

Charakteristika řetězce:

-262CZ 289904 B6

1) A) Délka: 34 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 119

ATCGTCTGAC CTCCCGGGAC CTCCTGTCAA TGCT

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 120

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 30 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 120

AGCGTTTGAC ATGTTTTCAT AATCAAAATC

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 121

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 307 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 121

-263CZ 289904 B6

Met Ala Asn Cys 1

Ser Ile Met 5

Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn 20

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro 25

Asn Asn

Leu

Asn

Ser 30

Glu

Asp

Met

Asp

Ile 35

Leu

Met

Glu

Arg

Asn 40

Leu

Arg Thr

Pro

Asn 45

Leu

Leu

Ala

Phe

Val 50

Arg

Ala

Val

Lys

His 55

Leu

Glu

Asn Ala

Ser 60

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile 65

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin 70

Pro

Cys

Leu

Pro Ser 75

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro 80

Ser

Arg

His

Pro

Ile 85

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe 95

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr 100

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr 105

Leu Glu

Gin

Ala

Gin 110

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val 115

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile 120

Ser

Pro Gly Gly Gly 125

Ser

Gly Gly

Gly

Ser 130

Asn

Met

Ala

Thr

Pro 135

Leu

Gly

Pro Ala

Ser 140

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser 145

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys 150

Leu

Glu

Gin

Val Arg 155

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp 160

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin 165

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala Thr 170

Tyr

Lys

Leu

Cys 175

His

Pro

Glu

Glu

Leu 180

Val

Leu

Leu

Gly

His 185

Ser Leu

Gly

Ile

Pro 190

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser 195

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin 200

Ala

Leu Gin

Leu

Ala 205

Gly

Cys

Leu

Ser'

Gin 210

Leu

His

Ser

Gly

Leu 215

Phe

Leu

Tyr Gin

Gly 220

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu 225

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro 230

Glu

Leu

Gly

Pro Thr 235

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin 240

Leu

Asp

Val

Ala

Asp 245

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile Trp 250

Gin

Gin

Met

Glu 255

Glu

Leu

Gly

Met

Ala 260

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro 265

Thr Gin

Gly

Ala

Met 270

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser 275

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg 280

Ala

Gly Gly

Val

Leu 285

Val

Ala

Ser

His

Leu 290

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu 295

Val

Ser

Tyr Arg

Val 300

Leu

Arg

His

Leu

Ala Gin Pro

305

-264CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 122

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 307 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein o

xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 122

Met 1

Ala

Asn

Cys

Ser 5

Ile

Met

Ile

Asp

Glu 10

Ile

Ile

His

His

Leu 15

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn 20

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro 25

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser 30

Glu

Asp

Met

Asp

Ile 35

Leu

Met

Glu

Arg

Asn 40

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn 45

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

-265CZ 289904 B6

50

55

60

Xle

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Xle

Xle

Xle

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Xle

Glu

Gly

Arg

Xle

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly

115

120

125

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

130

135

140

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg Lys

Xle

Gin

Gly Asp

145

150

155

160

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu Cys

His

165

170

175

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

lle

Pro

Trp

Ala

180

185

190

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

195

200

205

Ser

Gin

Leu

His

ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

210

215

220

Leu

Glu

Gly

Xle

Ser

pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

225

230

235

240

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Xle

Trp

Gin

Gin

Het

Glu

Glu

245

250

255

Leu

Gly

Het

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Het

Pro

Ala

260

265

270

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

275

280

285

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

290

295

300

Ala

Gin

Pro

305

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 123

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 307 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein

-266CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 123

Het Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

ASp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly Lys

Ile

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly

115

120

125

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro Gin

130

135

140

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly Asp

145

150

155

160

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lye

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr Lys

Leu

Cys

His

165

170

175

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ilé

Pro

Trp

Ala

180

185

190

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

cys

Leu

195

200

205

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

210

215

220

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

225

230

235

240

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

245

250

255

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Het

Pro

Ala

260

265

270

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

275

280

285

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr Arg

Val

Leu Arg

His

Leu

290 295 300

Ala Gin Pro

-267CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 124 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 307 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein o

xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 124

Met Ala Asn Cys Ser

Ile Met

Ile

Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly Gly Gly

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly

115

120

125

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

130

135

140

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly Asp

145

150

155

160

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr Lys Leu

Cys

His

165

170

175

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

180

185

190

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Sf*

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

195

200

205

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

210

215

220

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

225

230

235

240

-268CZ 289904 B6

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

245

250

255

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

260

265

270

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

275

280

285

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

290

295

300

Ala Gin Pro

305

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 125

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 244 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 125

Met 1

Ala Asn

Cys

Ser Ile Met Ile Asp Glu

Ile Ile His His

Leu 15

Lys

5

10

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

ser

Gly Gly

115

120

125

Gly

ser

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

130

135

140

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

145

150

155

160

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

-269CZ 289904 B6

165

170

175

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

1Θ0

185

190

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

195

200

205

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

Hle

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp Trp

Gin

210

215

220

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

225

230

235

240

Gin Glu Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 126

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 244 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 126

Met Ala Asn Cys Ser

Ile Het

Ile Asp

Glu Ile Ile His His Leu

Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Het

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

.75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Lys

Ile

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly

Gly

115

120

125

Gly

Ser

Asn

Het

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

130

135

140

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

145

150

155

160

-270CZ 289904 B6

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

165

170

175

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

180

185

190

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

195

200

205

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

HiS

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

210

215

220

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

225

230

235

240

Gin

Glu

Gin

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 127

5

Charakteristika řetězce:

i)

A) Délka: 244 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

1Λ

D) Topologie: lineární

lu

ii)

Typ molekuly: protein

xi)

Popis řetězce: SEQ ID NO: 127

. Met Ala A9n Cys Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

1 5

10

15

Arg Pro Pro Asn Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met Asp Ile Leu Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe Val Arg Ala Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile Leu Arg Asn Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser Arg His Pro Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu Lys Leu Thr Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin Tyr Val Glu Gly Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly

Gly

115

120

125

Gly Ser Asn Met Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile Asp

Glu

Ile

Ile

His

130

135

140

15

His Leu Lys Arg Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

-271 CZ 289904 B6

145 150 155 160

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

165

170

175

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

180

185

190

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

195

200

205

Ala Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin

210

215

220

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

225 230 235 240

Gin Glu Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 128

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 322 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 128

Met Ala 1

Asn

Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu

Ile

Ile His His

Leu 15

Lys

5

10

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

•

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

ABp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

-272CZ 289904 B6

Pro Asn 145

Met Ala Thr

Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu

Pro

Gin

£»Cl 160

150

155

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

165

170

175

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

180

185

190

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

195

200

205

Leu

Ser

ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

210

215

220

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

225

230

235

240

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

245

250

255

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

260

265

270

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

275

280

285

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

290

295

300

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

305

310

315

320

Gin Pro

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 129

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 322 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 129

Met 1

Ala

Asn

Cys

Ser 5

Ile

Met

Ile

Asp

Glu 10

Ile

Ile

His

His

Leu 15

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn 20

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro 25

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser 30

Glu

Asp

Met

Asp

Ile 35

Leu

Met

Glu

Arg

Asn 40

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn 45

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

-273CZ 289904 B6

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly Lys

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

lis

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

145

150

155

160

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg Lys

Ile

Gin

Gly Asp Gly

165

170

175

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

180

185

190

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

195

200

205

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

210

215

220

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

225

230

235

240

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

245

250

255

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

260

265

270

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

275

280

285

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

290

295

300

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

305 310 315 320

Gin Pro

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 130

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 322 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein

-274CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 130

Met 1

Ala

Asn

Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His Híb Leu Lys

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

145

150

155

160

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

165

170

175

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

180

185

190

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

195

200

205

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

210

215

220

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

225

230

235

240

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

245

250

255

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

260

265

270

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

275 280 285

-275 CZ 289904 B6

Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His 290 295 300

Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala 305 310 315 320

Gin Pro

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 131

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 259 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 131

Het

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Het

Asp

Ile

Leu

Het

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

145

150

155

160

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

ASp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

165

170

175

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Het

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

180

185

190

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

-276CZ 289904 B6

195 200 205

Glu

Ala 210

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu 215

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro 220

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala 225

Pro

Ser

Arg

His

Pro 230

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala 235

Gly Asp

Trp

Gin

Glu 240

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu 245

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val 250

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala 255

Gin

Glu Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 132

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 259 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 132

Met 1

Ala Asn cys

Ser Zle Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly Lys

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

145

150

155

160

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

165 170 175

-277CZ 289904 B6

Glu Asp

Het

Asp

Ile

Leu

Het

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

180

185

190

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

195

200

205

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

210

215

220

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin

Glu

225

230

235

240

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

245

250

255

Glu Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 133

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 259 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 133

Het

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Het

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly Gly Gly

Ser

Pro

Gly Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Het

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Het

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

-278CZ 289904 B6

145 150 155 160

Leu Lys

Arg Pro Pro 165

Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser

170

175

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

180

185

190

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

195

200

205

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

210

215

220

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp Trp

Gin

Glu

225

230

235

240

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

245

250

255

Glu Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 134

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 307 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 134

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met

Ile

Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lye

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly

115 120 125

-279CZ 289904 B6

Gly Ser Asn 130

Met Ala

Thr

Pro Leu 135

Gly

Pro Ala

Ser Ser Leu 140

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

145

150

155

160

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

165

170

175

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

180

185

190

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly Cys

Leu

195

200

205

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

210

215

220

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

225

230

235

240

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

245

250

255

Leu

Gly

Het

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

260

265

270

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

275

280

285

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

290

295

300

Ala Gin Pro

305

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 135

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 307 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 135

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Het

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

-280CZ 289904 B6

55 60

Ile Leu 65

Arg

Aan Leu Gin 70

Pro Cys

Leu

Pro

Ser Ala Thr Ala Ala Pro

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly

115

120

125

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro Gin

130

135

140

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly Asp

145

150

155

160

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

165

170

175

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

180

185

190

Pro

Leu

Ser

ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

195

200

205

ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

210

215

220

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

225

230

235

240

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

245

250

255

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

260

265

270

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

275

280

285

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

290 295 300

Ala Gin Pro 305

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 136

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 244 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: protein

-281 CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 136

Met 1

Ala Asn Cys

Ser Xle Met Xle Asp Glu Xle Xle His His Leu

Lys

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Val

Ser

lle

Leu

Met

Asp Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

ser

Gly

Xle

Glu

Ala

50

55

60

lle

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Xle

Xle

Zle

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Xle

Glu

Gly

Arg

Xle

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly

115

120

125

Gly

Ser

Asn

Het

Ala

Asn

Cys

Ser

Xle

Met

lle

Asp

Glu

Xle

Xle

His

130

135

140

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

145

150

155

160

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

lle

Leu

Met

Asp Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

165

170

175

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

180

185

190

lle

Glu

Ala

Xle

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

195

200

205

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Xle

lle

Xle

Lys

Ala

Gly Asp Trp Gin

210

215

220

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin Ala

225

230

235

240

Gin Glu Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 137

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 259 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein

-282CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 137

Het Ala 1

Asn Cys Ser 5

Ile

Met Ile Asp Glu 10

Ile

Ile His

His

Leu 15

Lye

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Val

Ser

Ile

Leu

Het

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Het

Ala

Asn

Cys

Ser

Zle

Het

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

145

150

155

160

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

165

170

175

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Het

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

180

185

190

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

195

200

205

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

210

215

220

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp Trp

Gin

Glu

225

230

235

240

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

245 250 255

Glu Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 138

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 322 aminokyselin ίο B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární

-283CZ 289904 B6 ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 138

Met 1

Ala

Asn

Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

Lys

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Léu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

145

150

155

160

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly Asp Gly

165

170

175

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

180

185

190

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

195

200

205

Leu

ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

ser

210

215

220

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

225

230

235

240

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

245

250

255

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Het

Glu

Glu

Leu

260

265

270

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

284CZ 289904 B6

275

280

285

Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His 290 295 300

Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala 305 310 315 320

Gin Pro

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 139

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 349 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 139

Het Ala Asn Cys Ser Ile Met

Ile

Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Zle

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gin

Pro

Pro

Val

Asn

Ala

115

120

125

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly

Gly

Ser

Glu

Gly Gly Gly

130

135

140

Ser

Glu

Gly Gly Gly

Ser

Glu

Gly Gly Gly

Ser

Glu

Gly Gly Gly

Ser

145

150

155

160

Gly Gly Gly Ser

Gly

Ser

Gly

Asp Phe

Asp

Tyr

Glu

Asn

Met

Ala

Thr

165

170

175

Pro Leu Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

180 185 190

-285CZ 289904 B6

Leu Glu Gin Val

Arg

Lys

Ile

Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu

195

200

205

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

210

215

220

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

225

230

235

240

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

245

250

255

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

260

265

270

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

275

280

285

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

290

295

300

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

ser

Ala

Phe

Gin

305

310

315

320

Arg Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

325

330

335

Glu

Val

Ser

Tyr Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

340 345

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 140 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 64 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 140

GGATCCACCA TGAGCCGCCT GCCCGTCCTG CTCCTGCTCC AACTCCTGGT CCGCCCCGCC

ATGG

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 141 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 259 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein

-286CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 141

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Aen

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Zle

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly Gly

Ser

Gly

Gly

115

120

125

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Pro

Ala

Arg

Ser

Pro

Ser

Pro

Ser

Thr

Gin

Pro

130

135

140

Trp

Glu

His

val

Asn

Ala

Ile

Gin

Glu

Ala

Arg

Arg

Leu

Leu

Asn

Leu

145

150

155

160

Ser

Arg

Asp

Thr

Ala

Ala

Glu

Met

Asn

Glu

Thr

Val

Glu

Val

Ile

Ser

165

170

175

Glu

Met

Phe

Asp

Leu

Gin

Glu

Pro

Thr

Cys

Leu

Gin

Thr

Arg

Leu

Glu

180

185

190

Leu

Tyr

Lys

Gin

Gly

Leu

Arg

Gly

Ser

Leu

Thr

Lys

Leu

Lys

Gly

Pro

195

200

205

Leu

Thr

Met

Met

Ala

Ser

His

Tyr

Lys

Gin

His

Cys

Pro

Pro

Thr

Pro

210

215

220

Glu

Thr

Ser

Cys

Ala

Thr

Gin

Ile

Ile

Thr

Phe

Glu

Ser

Phe

Lys

Glu

225

230

235

240

Asn

Leu Lys

Asp

Phe

Leu

Leu

Val

Ile

Pro

Phe

Asp

Cys

Trp

Glu

Pro

245 250 255

Val Gin Glu

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 142

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 301 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární

-287CZ 289904 B6 ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 142

Met 1

Ala Asn Cys

Ser 5

Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

Lys

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gin

Pro

Pro

Val

Asn

Ala

115

120

125

Gly Gly

Gly

Ser

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly Gly

Ser

Glu Gly Gly Gly

130

135

140

Ser

Glu

Gly Gly Gly

Ser

Glu

Gly

Gly Gly

Ser

Glu

Gly Gly Gly

Ser

145

150

155

160

Gly Gly Gly

Ser

Gly

Ser

Gly Asp

Phe

Asp

Tyr

Glu

Asn

Met

Ala

Pro

165

170

175

Ala

Arg

Ser

Pro

Ser

Pro

Ser

Thr

Gin

Pro

Trp

Glu

His

Val

Asn

Ala

180

185

190

Ile

Gin

Glu

Ala

Arg

Arg

Leu

Leu

Asn

Leu

Ser

Arg

Asp

Thr

Ala

Ala

195

200

205

Glu

Het

Asn

Glu

Thr

Val

Glu

Val

Xle

Ser

Glu

Met

Phe

Asp

Leu

Gin

210

215

220

Glu

Pro

Thr

Cys

Leu

Gin

Thr

Arg

Leu

Glu

Leu

Tyr

Lys

Gin

Gly

Leu

225

230

235

240

Arg Gly

Ser

Leu

Thr Lys

Leu

Lys

Gly

Pro

Leu

Thr

Het

Het

Ala

Ser

245

250

255

His

Tyr

Lys

Gin

His

Cys

Pro

Pro

Thr

Pro

Glu

Thr

Ser

Cys

Ala

Thr

260

265

270

Gin

Ile

Ile

Thr

Phe

Glu

Ser

Phe

Lys

Glu

Asn

Leu

Lys

Asp

Phe

Leu

275

280

285

Leu Val Xle Pro Phe Asp Cys Trp Clu Pro Val Gin Glu

290 295 300

-288CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 143

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 335 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární io ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 143

Het Ala Asn Cys Ser Ile Het Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Het

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Pro

Val

Asn

Ala

Gly Gly

Gly

Ser

Gly

Gly Gly

Ser

Gly

115

120

125

Gly

Gly

ser

Glu

Gly Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly Gly

Ser

Glu

Gly Gly

130

135

140

Gly

Ser

Glu

Gly Gly Gly

ser

Gly Gly Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

Asn

Met

145

150

155

160

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

165

170

175

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly Asp Gly

Ala

Ala

Leu

180

185

190

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

195

200

205

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

210

215

220

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

-289CZ 289904 B6

225

230

235

240

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

245

250

255

Ser

Pro

clu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

260

265

270

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

275

280

285

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

290

295

300

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

305

310

315

320

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

325 330 335

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 144

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 274 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 144

Met Ala Asn Cys 1

Ser 5

Ile Met Ile

Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

A9p

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

-290CZ 289904 B6

Pro 145

Asn Met

Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro ser Thr Gin Pro Trp

150

155

160

Glu

His

Val

Asn

Ala

Ile

Gin

Glu

Ala

Arg

Arg

Leu

Leu

Asn

Leu

Ser

165

170

175

Arg Asp

Thr

Ala

Ala

Glu

Met

Asn

Glu

Thr

Val

Glu

Val

Ile

Ser

Glu

180

185

190

Met

Phe

Asp

Leu

Gin

Glu

Pro

Thr

Cys

Leu

Gin

Thr

Arg

Leu

Glu

Leu

195

200

205

Tyr

Lys

Gin

Gly

Leu

Arg Gly

ser

Leu

Thr

Lys

Leu

Lys

Gly

Pro

Leu

210

215

220

Thr

Met

Het

Ala

Ser

His

Tyr Lys

Gin

His

Cys

Pro

Pro

Thr

Pro

Glu

225

230

235

240

Thr

Ser

Cys

Ala

Thr

Gin

Ile

Ile

Thr

Phe

Glu

Ser

Phe

Lys

Glu

Asn

245

250

255

Leu

Lys

Asp

Phe

Leu

Leu

val

Ile

Pro

Phe

Asp

Cys

Trp

Glu

Pro

val

260

265

270

Gin Glu

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 145

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 317 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 145

Het Ala Asn Cys Ser Ile Met

Ile Asp

Glu Ile Ile His His Leu Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

-291 CZ 289904 B6

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser Gly Gly

115

120

125

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Pro

Val

Pro

Pro

Gly

Glu

Asp

Ser

Lys Asp Val

130

135

140

Ala

Ala

Pro

His

Arg

Gin

Pro

Leu

Thr

Sér

Ser

Glu

Arg

Ile Asp Lys

145

150

155

160

Gin

Ile

Arg Tyr

Ile

Leu

Asp

Gly

Ile

Ser

Ala

Leu

Arg Lys

Glu

Thr

165

170

175

Cys

Asn

Lys

Ser

Asn

Met

Cys

Glu

Ser

Ser

Lys

Glu

Ala Leu

Ala

Glu

180

185

190

Asn

Asn

Leu

Asn

Leu

Pro

Lys

Met

Ala

Glu

Lys

Asp Gly Cys

Phe

Gin

195

200

205

Ser

Gly

Phe

Asn

Glu

Glu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Ile

Ile

Thr

Gly

Leu

210

215

220

Leu

Glu

Phe

Glu

Val

Tyr

Leu

Glu

Tyr

Leu

Gin

Asn

Arg

Phe

Glu

Ser

225

230

235

240

Ser

Glu

Glu

Gin

Ala

Arg

Ala

Val

Gin

Met

Ser

Thr

Lys

Val

Leu

Ile

245

250

255

Gin

Phe

Leu

Gin

Lys

Lys

Ala

Lys

Asn

Leu

Asp

Ala

Ile

Thr

Thr

Pro

260

265

270

Asp

Pro

Thr

Thr

Asn

Ala

Ser

Leu

Leu

Thr

Lys

Leu

Gin

Ala

Gin

Asn

275

280

285

Gin

Trp

Leu

Gin

Asp

Met

Thr

Thr

His

Leu

Ile

Leu

Arg

Ser

Phe

Lys

290

295

300

Glu

Phe

Leu

Gin

Ser

ser

Leu

Arg

Ala

Leu

Arg

Gin

Het

305

310

315

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 146

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 307 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 146

-292CZ 289904 B6

Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser 1 5

Ser Leu Pro Gin Ser 10

Phe Leu

Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala

25 30

Leu

Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu

35

40

45

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

50

55

60

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

65

70

75

80

Hle

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

85

90

95

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

100

105

110

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

115

120

125

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

130

135

140

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

val

Leu

val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

145

150

155

160

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

165

170

175

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly Arg Ile

Ser

Pro

Gly

Gly Gly

Ser

Gly Gly Gly

180

185

190

Ser

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

195

200

205

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

210

215

220

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

225

230

235

240

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

245

250

255

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

260

265

270

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

275

280

285

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

290

295

300

Glu Gin Gin

305

-293CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 147 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 307 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 147

Met 1

Ala Thr Pro

Leu 5

Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu

10

15

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

20

25

30

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

35

40

45

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

50

55

60

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

ser

Gin

Leu

65

70

75

80

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

85

90

95

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

100

105

110

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

115

120

125

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

130

135

140

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

145

150

155

160

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

165

170

175

Tyr

Val

Zle

Glu

Gly

Arg

Zle

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly Gly

Gly

180

185

190

Ser

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

195

200

205

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

210

215

220

Glu

Asp

Val

Ser

Zle

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

225

230

235

240

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

245

250

255

Glu

Ala

Zle

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

260

265

270

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp Trp

Gin

Glu

275

280

285

-294CZ 289904 B6

Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val 290 295

Thr Leu Glu Gin Ala Gin 300

Glu Gin Gin

305

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 148

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 337 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 148

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

1

5

10

15

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly Asp Gly

Ala

Ala

20

25

30

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

35

40

45

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

50

55

60

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

65

70

75

80

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

85

90

95

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

100

105

110

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

115

120

125

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

130

135

140

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

145

150

155

160

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

165

170

175

Tyr

Val

Pro

Gin

Pro

Pro

Val

Asn

Ala

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly Gly

180

185

190

Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu 195 200 205

Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly

-295CZ 289904 B6

210 215 220

Asp 225

Phe Asp

Tyr

Glu Asn Met 230

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu

235

240

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

245

•

250

255

Aan

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

260

265

270

Leu

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

275

280

285

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

290

295

300

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

305

310

315

320

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

325

330

335

Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 149

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 322 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 149

	Met 1	Ala	Thr	Pro	Leu 5	Gly	Pro
	Leu	Lys	Cys	Leu 20	Glu	Gin	Val
	Leu	Gin	Glu 35	Lys	Leu	Cys	Ala
	Leu	Val 50	Leu	Leu	Gly	His	Ser 55
	Ser 65	Cys	Pro	Seř	Gin	Ala 70	Leu
	His	Ser	Gly	Leu	Phe 85	Leu	Tyr
15	Ile	Ser	Pro	Glu 100	Leu	Gly	Pro

Ala	Ser	Ser 10	Leu	Pro	Gin	Ser	Phe 15	Leu
Arg	Lys 25	Ile	Gin	Gly	Aep	Gly 30	Ala	Ala
Thr 40	Tyr Lys	Leu	Cys	His 45	Pro	Glu	Glu
Leu	Gly	Ile	Pro	Trp 60	Ala	Pro	Leu	Ser
Gin	Leu	Ala	Gly 75	Cys	Leu	Ser	Gin	Leu 80
Gin	Gly	Leu 90	Leu	Gin	Ala	Leu	Glu 95	Gly
Thr	Leu 105	Asp	Thr	Leu	Gin	Leu 110	Asp	Val

-296CZ 289904 B6

Ala Asp

Phe 115

Ala

Thr Thr Ile

Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met

120

125

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

ser

130

135

140

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

145

150

155

160

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

165

170

175

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

180

185

190

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

ser

His

Lys

Ser

Pro

195

200

205

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

210

215

220

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

225

230

235

240

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

245

250

255

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

260

265

270

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

275

280

285

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

290

295

300

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

305

310

315

320

Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 150

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 322 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 150

Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser 1 5

Leu Lys Cys Leu Glu Gin Val Arg Lys

Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu

15

Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala

-297CZ 289904 B6

20

25

30

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

35

40

45

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

Híb

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

50

55

60

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

65

70

75

80

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr Gin Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

85

90

95

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

100

105

110

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

115

120

125

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

130

135

140

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

145

150

155

160

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

165

170

175

Tyr Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Xle

1S0

185

190

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

195

200

205

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

210

215

220

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

225

230

235

240

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

245

250

255

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

260

265

270

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

275

280

285

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Xle

Ile

Xle

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

290

295

300

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

305

310

315

320

Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 151

Charakteristika řetězce:

-298CZ 289904 B6

i) A) Délka: 349 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 151

Met Ala Thr Pro Leu

Gly Pro Ala Ser

Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu

1

5

10

15

Leu Lys

Cys

Leu 20

Glu

Gin

Val

Arg

Lys 25

Ile

Gin

Gly

Asp Gly 30

Ala

Ala

Leu Gin

Glu 35

Lys

Leu Cys

Ala

Thr 40

Tyr Lys

Leu

Cys

His Pro 45

Glu

Glu

Leu Val 50

Leu

Leu

Gly

His

Ser 55

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp 60

Ala Pro

Leu

Ser

Ser Cys 65

Pro

Ser

Gin

Ala 70

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly 75

Cys

Leu Ser

Gin

Leu 80

His Ser

Gly

Leu

Phe 85

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu 90

Leu

Gin

Ala Leu

Glu 95

Gly

Ile Ser

Pro

Glu 100

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu 105

Asp

Thr

Leu

Gin Leu 110

Asp

Val

Ala Asp

Phe 115

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp 120

Gin

Gin

Met

Glu

Glu Leu 125

Gly

Met

Ala Pro 130

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr 135

Gin

Gly

Ala

Met

Pro 140

Ala Phe

Ala

Ser

Ala Phe 145

Gin

Arg

Arg

Ala 150

Gly

Gly

Val

Leu

Val 155

Ala

Ser His

Leu

Gin 160

Ser Phe

Leu

Glu

Val 165

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu 170

Arg

His

Leu Ala

Gin 175

Pro

Tyr Val

Ile

Glu 180

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro 185

Gin

Pro

Pro

Val Asn 190

Ala

Gly

Gly Gly

Ser 195

Gly Gly Gly

Ser

Gly 20C

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly Gly Gly 205

Ser

Glu Gly Gly Gly 210

Ser

Glu

Gly Gly 215

Gly

Ser

Glu

Gly 220

Gly Gly

Ser

Gly

Gly Gly Ser Gly 225

Ser

Gly Asp 230

Phe Asp Tyr

Glu 235

Asn

Met Ala

Asn

Cys 240

Ser Ile

Met

Ile

Asp 245

Glu

Ile

Ile

His

His 250

Leu

Lys

Arg Pro

Pro 255

Asn

-299CZ 289904 B6

Pro Leu Leu Asp

Pro Asn Asn

Leu

Asn Ser 265

Glu

Asp Met

Asp 270

Ile Leu

260

Met

Glu

Arg

Aen

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

275

260

285

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

290

295

300

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

305

310

315

320

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

325

330

335

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

340

345

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 152

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 307 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 152

Met Ala Asn 1

Cys

Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

Lys

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

65

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly Gly Gly

ser

Pro

Gly Gly Gly

ser

Gly Gly

115

120

125

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

130

135

140

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg Lys

Ile

Gin

Gly Asp

-300CZ 289904 B6

145 150 155 160

Gly Ala

Ala

Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His

165

170

175

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Xle

Pro

Trp

Ala

180

185

190

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

195

200

205

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

210

215

220

Leu

Glu

Gly

Zle

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

225

230

235

240

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Xle

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

245

250

255

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

260

265

270

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

275

280

285

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

290

295

300

Ala Gin Pro

305

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 153

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 244 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 153

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Xle

Met

lle

Asp

Glu

Xle

Xle

His

His

Leu

Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Val

Ser

Xle

Leu

Met

Asp Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Xle

Glu

Ala

50

55

60

lle

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

-301 CZ 289904 B6

Ser Arg

His Pro

Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe Tyr Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly Gly Gly

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly

115

120

125

Gly

Ser

Asn

Het

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

130

135

140

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

145

150

155

160

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Het

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

165

170

175

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

180

185

190

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

195

200

205

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp Trp

Gin

210

215

220

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu Gin

Ala

225

230

235

240

Gin Glu Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 154

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 322 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 154

Het 1

Ala

Asn

Cys

Ser 5

Ile

Met

Ile

Asp

Glu 10

Ile

Ile

His

His

Leu 15

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala 20

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro 25

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp 30

Glu

Asp

Val

Ser

Ile 35

Leu

Het

Asp

Arg

Asn 40

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn 45

Leu

Glu

Ser

Phe

Val 50

Arg

Ala

Val

Lys

Asn 55

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser 60

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

-302CZ 289904 B6

70 75 80

Ser Arg His Pro Ile

Ile

Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly Gly Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Zle

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Het

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

145

150

155

160

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val Arg

Lys

Ile

Gin

Gly Asp Gly

165

170

175

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

180

185

190

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

195

200

205

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

210

215

220

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

225

230

235

240

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

245

250

255

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Het

Glu

Glu

Leu

260

265

270

Gly

Het

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

275

280

285

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

290

295

300

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

305

310

315

320

Gin PtO

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 155

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 259 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein

303CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 155

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

1

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

LyB

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly Gly Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Het

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

145

150

155

160

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

165

170

175

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

180

185

190

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

195

200

205

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

210

215

220

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

225

230

235

240

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

245

250

255

Clu Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 156

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 322 aminokyselin ίο B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární

-304CZ 289904 B6 ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 156

Met 1

Ala

Thr

Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu

5

10

15

Leu

Lys Cys

Leu 20

Glu

Gin

Val Arg

Lys 25

Ile

Gin

Gly Asp Gly 30

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu 35

Lys

Leu

Cys

Ala Thr 40

Tyr

Lys

Leu

Cys

His 45

Pro

Glu

Glu

Leu

Val 50

Leu

Leu

Gly

His

Ser Leu 55

Gly

ile

Pro

Trp 60

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser 65

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala 70

Leu Gin

Leu

Ala

Gly 75

Cys

Leu

Ser

Gly

Leu 80

His

Ser

Gly

Leu

Phe 85

Leu

Tyr Gin

Gly

Leu 90

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu 95

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu 100

Leu

Gly

Pro Thr

Leu 105

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu 110

Asp Val

Ala

Asp

Phe 115

Ala

Thr

Thr

Ile Trp 120

Gin

Gin

Met

Glu

Glu 125

Leu

Gly

Met

Ala

Pro Ala 130

Leu

Gin

Pro

Thr Gin 135

Gly

Ala

Met

Pro 140

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala 145

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala 150

Gly Gly

Val

Leu

Val 155

Ala

Ser

His

Leu

Gin 160

Ser

Phe

Lou

Glu

Val 165

Ser

Tyr Arg

Val

Leu 170

Arg

His

Leu

Ala

Gin 175

Pro

Tyr

Val

Glu

Gly 180

Gly Gly

Gly Ser

Pro 185

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly 190

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile 195

Asn

Pro

Ser

Pro Pro 200

Ser

Lys

Glu

Ser

His 205

Lys

Ser

Pro

Asn

Met 210

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile Met 215

Ile

Asp

Glu

Ile 220

ile

His

His

Leu

Lys 225

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro 230

Leu Leu

Asp

Pro

Asn 235

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu 240

Asp

Val

Ser

Ile

Leu 245

Met

Asp Arg

Asn

Leu 250

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu 255

Glu

Ser

Phe

Val

Arg 260

Ala

Val

Lys Asn

Leu 265

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly 270

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

275 280 285

-305CZ 289904 B6

Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe 290 295 300

Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu 305 310 315 320

Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 157

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 322 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o

ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 157

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

1

5

10

15

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

20

25

30

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

35

40

45

Leu

val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

50

55

60

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gly

Leu

65

70

75

80

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

85

90

95

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

val

100

105

110

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Het

Glu

Glu

Leu

Gly

Het

115

120

125

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

130

135

140

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

145

150

155

160

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

165

170

175

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly Gly Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

180

185

190

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

306CZ 289904 B6

195 200 205

Aen Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

210

215

220

Lye

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

225

230

235

240

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

245

250

255

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

260

265

270

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

275

280

285

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp Trp

Gin

Glu

Phe

290

295

300

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

305

310

315

320

Gin Gin

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 158

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 307 aminokyselin B)Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 158

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

1

5

10

15

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly Asp

Gly

Ala

Ala

20

25

30

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

35

40

45

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

50

55

60

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gly

Leu

65

7,0

75

80

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

85

90

95

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

100

105

110

-307CZ 289904 B6

Ala Asp

Phe 115

Ala

Thr

Thr

Ile Trp Gin Gin Ket Glu Glu Leu Gly Het

120

125

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala Het

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

130

135

140

Ala

Phe

Gin

Arg Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

145

150

155

160

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

165

170

175

Tyr

Val

Glu

Gly Gly Gly Gly

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly Gly

180

185

190

Ser

Asn

Het

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

195

200

205

Leu

Lys Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

210

215

220

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

225

230

235

240

Glu

ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

245

250

255

Glu

Ala

Zle

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

260

265

270

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp Trp

Gin

Glu

275

280

285

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

290 295 300

Glu Gin Gin

305

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 159

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 307 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární o ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 159

308CZ 289904 B6

Met Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser 1 S

Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu

15

Leu Lys

Ser Leu Glu

Gin Val Arg Lys

Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala

Leu Gin Glu Lys

Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys

His Pro Glu Glu

Leu Val 50

Leu Leu Gly His

Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser

55

60

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gly

Leu

65

70

75

80

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

85

90

95

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

100

105

110

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

115

120

125

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

130

135

140

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

145

150

155

160

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

165

170

175

Tyr

Val

Glu

Gly Gly Gly

Gly

Ser

Pro

Gly Gly

Gly

Ser

Gly Gly

Gly

180

185

190

Ser

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

195

200

205

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

210

215

220

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

225

230

235

240

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

245

250

255

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

260

265

270

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

275

280

285

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu Gin Gin

305

-309CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 160 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 128 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 160

Het

Ala

Pro

Ala

Arg

Ser

Pro

Ser

Pro

Ser

Thr

Gin

Pro

Trp

Glu

His

1

5

10

15

Val

Asn

Ala

Ile

Gin

Glu

Ala

Arg Arg

Leu

Leu

Asn

Leu

Ser

Arg

Asp

20

25

30

Thr

Ala

Ala

Glu

Het

Asn

Glu

Thr

Val

Glu

Val

Ile

Ser

Glu

Het

Phe

35

40

45

Asp

Leu

Gin

Glu

Pro

Thr

Cys

Leu

Gin

Thr

Arg

Leu

G1U

Leu

Tyr

Lys

50

55

60

Gin

Gly

Leu

Arg Gly

Ser

Leu Thr

Lys

Leu

Lys

Gly

Pro

Leu

Thr

Het

65

70

75

80

Met

Ala

Ser

His

Tyr

Lys

Gin

His

Cys

Pro

Pro

Thr

Pro

Glu

Thr

Ser

85

90

95

Cys

Ala

Thr

Gin

Ile

Ile

Thr

Phe

Glu

Ser

Phe

Lys

Glu

Asn

Leu

Lys

100

105

110

Asp

Phe

Leu

Leu

Val

Ile

Pro

Phe

Asp

Cys

Trp

Glu

Pro

Val

Gin

Glu

115

120

125

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 161 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 176 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 161

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

1

5

10

15

Leu

Lys

Cys

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

20

25

30

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

35

40

45

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

50

55

60

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

65

70

75

80

-310CZ 289904 B6

His

Ser

Gly

Leu

Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu

Glu Gly 95

85

90

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

100

105

110

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

115

120

125

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

130

135

140

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

145

150

155

160

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

165

170

175

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 162

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 176 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 162

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

1

5

10

15

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

20

25

30

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

35

4ú

45

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

50

55

60

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

65

70

75

80

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

85

90

95

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

100

105

110

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

115

120

125

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

130

135

140

Leu Val

Ala Ser His Leu Gin

160

Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val 145 150

Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val

165

Leu Arg His Leu Ala Gin Pro

170 175

155

-311CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 163 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 186 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 163

Met Ala Pro Val Pro Pro Gly

Glu

Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro

1

5

10

15

His

Arg

Gin

Pro

Leu

Thr

Ser

Ser

Glu

Arg

Ile

Asp

Lys

Gin

Ile

Arg

20

25

30

Tyr

Ile

Leu

Asp Gly

Ile

Ser

Ala

Leu

Arg

Lys

Glu

Thr

Cys

Asn

Lys

35

40

45

Ser

Asn

Met

Cys

Glu

Ser

Ser

Lys

Glu

Ala

Leu

Ala

Glu

Asn

Asn

Leu

50

55

60

Asn

Leu

Pro

Lys

Met

Ala

Glu Lys

Asp

Gly

Cys

Phe

Gin

Ser

Gly

Phe

65

70

75

80

Asn

Glu

Glu

Thr

Cys

Leu

Val

Lys

Ile

Ile

Thr

Gly

Leu

Leu

Glu

Phe

85

90

95

Glu

Val

Tyr

Leu

Glu

Tyr

Leu

Gin

Asn

Arg

Phe

Glu

Ser

Ser

Glu

Glu

100

105

110

Gin

Ala

Arg

Ala

val

Gin

Met

Ser

Thr

Lys

Val

Leu

Ile

Gin

Phe

Leu

115

120

125

Gin

Lys

Lys

Ala

Lys

Asn

Leu

Asp

Ala

Ile

Thr

Thr

Pro

Asp

Pro

Thr

130

135

140

Thr

Asn

Ala

Ser

Leu

Leu

Thr

Lys

Leu

Gin

Ala

Gin

Asn

Gin

Trp

Leu

145

150

155

160

Gin

Asp

Met

Thr

Thr

His

Leu

Ile

Leu

Arg

Ser

Phe

Lys

Glu

Phe

Leu

165

170

175

Gin

Ser

Ser

Leu

Arg

Ala

Leu

Arg Gin

Met

180 185

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 164 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 155 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein

-312CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 164

Met Ala 1

Ser Pro

Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys

5

10

15

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

20

25

30

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

35

40

45

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

50

55

60

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

65

70

75

80

Gin

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

85

90

95

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

100

105

110

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

115

120

125

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

130

135

140

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

145

150

155

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 165

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 286 aminokyselin ίο B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 165

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile

10

Ile His His Leu Lys

Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro

Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp

-313CZ 289904 B6

25 30

Met Aep

Ile Leu 35

Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lye

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

Hle

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly Arg Ile

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly

115

120

125

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg

Val

130

135

140

Leu

ser

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

145

150

155

160

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

165

170

175

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

180

185

190

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

195

200

205

Ala

Ala

Arg

Gin

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

210

215

220

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

225

230

235

240

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

245

250

255

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg Gly

Lys

Val

260

265

270

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val Arg

275 280 285

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 166

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 286 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein

-314CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 166

Met 1

Ala

Asn

Cys Ser Zle Met Zle Asp Glu Zle

Ile

His His

Leu 15

Lys

5

10

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

20

25

30

Met

Asp

Zle

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

35

40

45

Phe

val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Zle

Glu

Ala

50

55

60

Zle

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lyš Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

val

Glu

Gly

Gly Gly Gly

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly

115

120

125

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

cys

Asp

Leu

Arg

Val

130

135

140

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

145

150

155

160

Gin

Cye

Pro

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

165

170

175

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

180

185

190

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

195

200

205

Ala

Ala

Arg

Gin

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

210

215

220

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

225

230

235

240

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

245

250

255

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly Lys

Val

260

265

270

Arg

Phe

Leu

Het

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys Val

Arg

275 280 285

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 167 Charakteristika řetězce:

-315CZ 289904 B6

i) A) Délka: 286 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 167

Met 1

Ala

Ser

Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg val Leu Ser Lys

5

10

15

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

20

25

30

Glu-Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

35

40

45

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

50

55

60

Zle

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

65

70

75

80

Gin

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

85

90

95

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu.

Gly

Thr

100

105

110

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

115

120

125

Zle

Phe

Leu

Sér

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly Lys Val

Arg

Phe

Leu

130

135

140

Met

Leu

Val

Gly Gly

Sér

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

145

150

155

160

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly Gly Gly

Ser

Gly Gly Gly

Ser

Asn

Het

Ala

Asn

165

170

175

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

180

185

190

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

Asp

Met

Asp

Ile

195

200

205

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

Ala

Phe

Val

Arg

210

215

220

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Zle

Glu

Ala

Zle

Leu

Arg

225

230

235

240

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

245

250

255

Pro

Ile

Zle

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp Trp

Gin

Glu

Phe

Arg Glu

Lys

Leu

260

265

270

Thr

• Phe

i Tyr Leu Val Thr

' Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

. Gin

i Gin

275 280 285

-316CZ 289904 B6

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 168 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 290 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: protein o

xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 168

Met

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

1

5

10

15

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

20

25

30

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

35

40

45

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

50

55

60

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Léu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

65

70

75

80

Gin

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

85

90

95

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

100

105

110

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

115

120

125

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

130

135

140

Met

Leu

Val

Gly Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

Glu

Phe

His

Ala

Tyr

145

150

155

160

Val

Glu

Gly Gly Gly Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly Gly Gly

Ser

165

170

175

Asn

Met

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

150

185

190

Lys

Arg

Pro

Pro

Asn

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Ser

Glu

195

200

205

Asp

Met

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Arg

Asn

Leu

Arg

Thr

Pro

Asn

Leu

Leu

210

215

220

Ala

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

His

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

-317CZ 289904 B6

225 230 235 240

Ala

lle

Leu

Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala

245

250

255

Pro

Ser

Arg

His

Pro

lle

lle

lle

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

260

265

270

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

275

280

285

Gin Gin

290

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 169

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 45 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 169

ACGTCCATGG CNTCNCCNGC NCCNCCTGCT TGTGACCTCC GAGTC 45

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 170

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 34 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: j iná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 170

AATAGCTGAA TTCTTACCCT TCCTGAGACA GATT 34

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 171

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 33 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina

-318CZ 289904 B6 ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 171

TGACAAGCTT ACCTGACGGCA GAGGGTGGAC CCT 33

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 172

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 30 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 172

ATGCACGAAT TCCCTGACGC AGAGGGTGGA 30

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 173

Charakteristika řetězce:

1) A) Délka: 14 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 173

AATTCCATGCATAC 14

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 174

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 10 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: jednoduchá

D) Topologie: lineární nukleová kyselina ii) Typ molekuly: jiná nukleová kyselina

A) Popis: syntetická DNA xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 174

-319CZ 289904 B6

GGTACGTATG

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 175 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 561 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 175

ATGGCTCCAG	TACCACCAGG	TGAAGATTCC	AAAGATGTGG	CCGCCCCACA	CAGACAGCCA	60
CTCACCTCTT	CAGAACGAAT	TGACAAACAA	ATTCGGTACA	TCCTCGACGG	GATATCAGCC	120
CTGAGAAAGG	AGACATGTAA	CAAGAGTAAC	ATGTGTGAAA	GCAGCAAAGA	GGCGCTAGCA	180
GAAAACAACC	TGAACCTTCC	AAAGATGGCT	GAAAAAGATG	GATGCTTCCA	ATCCGGATTC	240
AATGAGGAGA	CTTGCCTGGT	GAAAATCATC	ACTGGTCTTT	TGGAGTTTGA	GGTATACCTC	300
GAGTACCTCC	AGAACAGATT	TGAGAGTAGT	GAGGAACAAG	CCAGAGCTGT	GCAGATGTCG	360
ACAAAAGTCC	TGATCCAGTT	CCTGCAGAAA	AAGGCAAAGA	ATCTAGATGC	AATAACCACC	420
CCTGACCCAA	CCACAAATGC	ATCCCTGCIG	ACGAAGCTGC	AGGCACAGAA	CCAGTGGCTG	480
CAGGACATGA	CAACTCATCT	CATTCTGCGC	AGCTTTAAGG	AGTTCCTGCA	GTCCAGCCTG	540
AGGGCTCTTC	GGCAAATGTA	G				561

2) Informace o řetězci SEQ ID NO: 176 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 402 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 176

-320CZ 289904 B6

ATGGCACCGG CTCGTTCCCC GTCCCCGTCT ACCCAGCCGT GGGAACACGT GAATGCCATC	60
CAGGAGGCCC GGCGTCTCCT GAACCTGAGT AGAGACACTG CTGCTGAGAT GAATGAAACA	120
GTAGAAGTGA TATCAGAAAT GTTTGACCTC CAGGAGCCGA CTTGCCTACA GACCCGCCTG	180
GAGCTGTACA AGCAGGGCCT GCGGGGCAGC CTCACCAAGC TCAAGGGCCC CTTGACCATG	240
ATGGCCAGCC ACTACAAGCA GCACTGCCCT CCAACCCCGG AAACTTCCTG TGCAACCCAG	300
ATTATCACCT TTGAAAGTTT CAAAGAGAAC CTGAAGGACT TCCTGCTTGT CATCCCCTTT	360
GACTGCTGGG agccagtcca ggagtgataa cgatccgaat tc	402

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 177 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 546 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 177

ATGGCTACAC CATTAGGCCC TGCCAGCTCC GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC

TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG

GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC

CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC

TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG

CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT

GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA

AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA GAATTC

CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA60

GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC120

CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG180

CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC240

CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG300

GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG360

GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG420

GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG480

CGCCACCTTG CGCAGCCCTG ATAAGGATCC540

546

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 178

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 546 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 178

-321 CZ 289904 B6

ATGGCTACAC CATTAGGACC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTGCTTA 60

GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC 120 TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG 180 GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 240 CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG 300 TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG 360

CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG 420 GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 480 AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTG ATAAGGATCC 540 GAATTC 546

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 179 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 546 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 179

ATGGCTACAC CATTGGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTCTTTA 60 GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC 120 TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG 180 GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 240 CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG 300 TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG 360 CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG 420 GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 480 AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTG ATAAGGATCC 540 GAATTC 546

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 180 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 465 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární

-322CZ 289904 B6 ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 180

ATGGCGTCTC CGGCGCCGCC TGCTTGTGAC CTCCGAGTCC TCAGTAAACT GCTTCGTGAC	60
TCCCATGTCC TTCACAGCAG ACTGAGCCAG TGCCCAGAGG TTCACCCTTT GCCTACACCT	120
GTCCTGCTGC CTGCTGTGGA CTTTAGCTTG GGAGAATGGA AAACCCAGAT GGAGGAGACC	180
AAGGCACAGG ACATTCTGGG AGCAGTGACC CTTCTGCTGG AGGGAGTGAT GGCAGCACGG	240
GGACAACTGG GACCCACTTG CCTCTCATCC CTCCTGGGGC AGCTTTCTGG ACAGGTCCGT	300
CTCCTCCTTG GGGCCCTGCA GAGCCTCCTT GGAACCCAGC TTCCTCCACA GGGCAGGACC	360
ACAGCTCACA AGGATCCCAA TGCCATCTTC CTGAGCTTCC AACACCTGCT CCGAGGAAAG	420
GTGCGTTTCC TGATGCTTGT AGGAGGGTCC ACCCTCTGCG TCAGG	465

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 181

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 143 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 181

CCTGTCAACC CGGGCGGCGG CTCTGGTGGT GGTTCTGGTG GCGGCTCTGA GGGTGGCGGC 60

TCTGAGGGTG GCGGTTCTGA GGGTGGCGGC TCTGAGGGTG GCGGTTCCGG TGGCGGCTCC 120

GGTTCCGGTA ACATGTATTA TGA

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 182 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 180 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 182

-323CZ 289904 B6

ATCGTCTGAC CTCCCGGGCC TCCTGTCAAT

GGCGGCTCTG AGGGTGGCGG CTCTGAGGGT

GGCGGTTCCG GTGGCGGCTC CGGTTCCGGT

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 183 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 858 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 183

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT

CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG

TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC

GACCTCCGAG TCCTCAGTAA ACTGCTTCGT

CAGTGCCCAG AGGTTCACCC TTTGCCTACA

TTGGGAGAAT GGAAAACCCA GATGGAGGAG

ACCCTTCTGC TGGAGGGAGT GATGGCAGCA

TCCCTCCTGG GGCAGCTTTC TGGACAGGTC

CTTGGAACCC AGCTTCCTCC ACAGGGCAGG

TTCCTGAGCT TCCAACACCT GCTCCGAGGA

TCCACCCTCT GCGTCAGG

GCTGGCGGCG GCTCTGGTGG TGGTTCTGGT60

GGCGGTTCTG AGGGTGGCGG CTCTGAGGGT120

GATTTTGATT ATGAAAACAT GTCAAACGCT180

ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC60

GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC120

AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA180

CCÁTGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC240

GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG300

GAACAACAGT ACGTAATCGA GGGAAGGATT360

AACATGGCGT CTCCGGCGCC GCCTGCTTGT420

GACTCCCATG TCCTTCACAG CAGACTGAGC480

CCTGTCCTGC TGCCTGCTGT GGACTTTAGC540

ACCAAGGCAC AGGACATTCT GGGAGCAGTG600

CGGGGACAAC TGGGACCCAC TTGCCTCTCA660

CGTCTCCTCC TTGGGGCCCT GCAGAGCCTC720

ACCACAGCTC ACAAGGATCC CAATGCCATC780

AAGGTGCGTT TCCTGATGCT TGTAGGAGGG840

858

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 184 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 858 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická)

-324CZ 289904 B6 xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 184

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTAAC	60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATTCT GAAGACATGG ATATCCTGAT GGAACGAAAC	120
CTTCGAACTC CAAACCTGCT CGCATTCGTA AGGGCTGTCA AGCACTTAGA AAATGCATCA	180
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC	240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AAtTCCGGGA AAAACTGACG	300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC	360
TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCGT CTCCGGCGCC GCCTGCTTGT	420
GACCTCCGAG TCCTCAGTAA ACTGCTTCGT GACTCCCATG TCCTTCACAG CAGACTGAGC	480
CAGTGCCCAG AGGTTCACCC TTTGCCTACA CCTGTCCTGC TGCCTGCTGT GGACTTTAGC	540
TTGGGAGAAT GGAAAACCCA GATGGAGGAG ACCAAGGCAC AGGACATTCT GGGAGCAGTG	600
ACCCTTCTGC TGGAGGGAGT GATGGCAGCA CGGGGACAAC TGGGACCCAC TTGCCTCTCA	660
TCCCTCCTGG GGCAGCTTTC TGGACAGGTC CGTCTCCTCC TTGGGGCCCT GCAGAGCCTC	720
CTTGGAACCC AGCTTCCTCC ACAGGGCAGG ACCACAGCTC ACAAGGATCC CAATGCCATC	780
TTCCTGAGCT TCCAACACCT GCTCCGAGGA AAGGTGCGTT TCCTGATGCT TGTAGGAGGG	840
TCCACCCTCT GCGTCAGG	858

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 185

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 852 párů bází

B) Typ: nukleová kyselina

C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 185

-325CZ 289904 B6

ATGGCGTCTC	CGGCGCCGCC	TGCTTGTGAC	CTCCGAGTCC	TCAGTAAACT	GCTTCGTGAC	60
TCCCATGTCC	TTCACAGCAG	ACTGAGCCAG	TGCCCAGAGG	TTCACCCTTT	GCCTACACCT	120
GTCCTGCTGC	CTGCTGTGGA	CTTTAGCTTG	GGAGAATGGA	AAACCCAGAT	GGAGGAGACC	180
AAGGCACAGG	ACATTCTGGG	AGCAGTGACC	CTTCTGCTGG	AGGGAGTGAT	GGCAGCACGG	240
GGACAACTGG	GACCCACTTG	CCTCTCATCC	CTCCTGGGGC	AGCTTTCTGG	ACAGGTCCGT	300
CTCCTCCTTG	GGGCCCTGCA	GAGCCTCCTT	GGAACCCAGC	TTCCTCCACA	GGGCAGGACC	360
ACAGCTCACA	AGGATCCCAA	TGCCATCTTC	CTGAGCTTCC	AACACCTGCT	CCGAGGAAAG	420
GTGCGTTTCC	TGATGCTTGT	AGGAGGGTCC	ACCCTCTGCG	TCAGGATCGA	GGGAAGGATT	480
TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTA	ACTGCTCTAT	AATGATCGAT	540
GAAATTATAC	ATCACTTAAA	GAGACCACCT	AACCCTTTGC	TGGACCCGAA	CAACCTCAAT	600
TCTGAAGACA	TGGATATCCT	GATGGAACGA	AACCTTCGAA	CTCCAAACCT	GCTCGCATTC	660
GTAAGGGCTG	TCAAGCACTT	AGAAAATGCA	TCAGGTATTG	AGGCAATTCT	TCGTAATCTC	720
CAACCATGTC	TGCCCTCTGC	CACGGCCGCA	CCCTCTCGAC	ATCCAATCAT	CATCAAGGCA	780
GGTCACTGGC	AAGAATTCCG	GGAAAAACTG	ACGTTCTATC	TGGTTACCCT	TGAGCAAGCG	.840
CAGGAACAAC	AG					oei

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 186

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 870 párů bází B) Typ: nukleová kyselina ío C) Vinutost: dvojitá

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: DNA (genomická) xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 186

-326CZ 289904 B6

ATGGCGTCTC	CGGCGCCGCC	TGCTTGTGAC	CTCCGAGTCC	TCAGTAAACT	GCTTCGTGAC	60
TCCCATGTCC	TTCACAGCAG	ACTGAGCCAG	TGCCCAGAGG	TTCACCCTTT	GCCTACACCT	120
GTCCTGCTGC	CTGCTGTGGA	CTTTAGCTTG	GGAGAATGGA	AAACCCAGAT	GGAGGAGACC	180
AAGGCACAGG	ACATTCTGGG	AGCAGTGACC	CTTCTGCTGG	AGGGAGTGAT	GGCAGCACGG	240
GGACAACTGG	GACCCACTTG	CCTCTCATCC	CTCCTGGGGC	agctttctgg	ACAGGTCCGT	300
CTCCTCCTTG	GGGCCCTGCA	GAGCCTCCTT	GGAACCCAGC	TTCCTCCACA	GGGCAGGACC	360
ACAGCTCACA	AGGATCCCAA	TGCCATCTTC	CTGAGCTTCC	AACACCTGCT	CCGAGGAAAG	420
GTGCGTTTCC	TGATGCTTGT	AGGAGGGTCC	ACCCTCTGCG	TCAGGGAATT	CCATGCATAC	480
GTAGAGGGCG	GTGGAGGCTC	CCCGGGTGGT	GGTTCTGGCG	GCGGCTCCAA	CATGGCTAAC	540
TGCTCTATAA	TGATCGATGA	AATTATACAT	CACTTAAAGA	GACCACCTAA	CCCTTTGCTG	600
GACCCGAACA	ACCTCAATTC	TGAAGACATG	GATATCCTGA	TGGAACGAAA	CCTTCGAACT	660
CCAAACCTGC	TCGCATTCGT	AAGGGCTGTC	AAGCACTTAG	AAAATGCATC	AGGTATTGAG	720
GCAATTCTTC	GTAATCTCCA	ACCATGTCTG	CCCTCTGCCA	CGGCCGCACC	CTCTCGACAT	780
CCAATCATCA	TCAAGGCAGG	TGACTGGCAA	GAATTCCGGG	AAAAACTGAC	GTTCTATCTG	840
GTTACCCTTG	AGCAAGCGCA	GGAACAACAG				870

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 187

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 18 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 187

Met Ser Arg Leu Pro Val Leu Leu Leu Leu Gin Leu Leu Val Arg Pro 15 10 15

Ala Met

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 188 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 18 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 188

-327CZ 289904 B6

Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 15 10 15

Ser Asn

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 189

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 18 aminokyselin B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 189

Tyr Val Ile Glu Gly Lys Ile Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 15 10 15

Ser Asn

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 190

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 18 aminokyselin B) Typ: aminokyselina D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 190

Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly

5

Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

15

Ser Asn

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 191

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 33 aminokyselin B) Typ: aminokyselina D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 191

-328CZ 289904 B6

Tyr Val 1

Ile Glu Gly Arg Ile 5

Ser

Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile

10

15

Ser Thr

Ile

Asn

Pro Ser Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

20

25

30

Αβη

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 192 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 33 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 192

Tyr Val

Ile

Glu

Gly Lys

Ile

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

1

5

10

15

Ser Thr

Ile

Asn

Pro Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

20

25

30

Asn

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 193 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 33 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 193

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

1

5

10

15

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

20

25

30

Asn

2) Informace o řetězci SEQ ID NO: 194 Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 49 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární

-329CZ 289904 B6 ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 194

Tyr

Val

Ile

Glu

Gly

Arg

Ile

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

1

5

10

15

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

20

25

30

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Ser

Gly

40 45

Asn

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 195

Charakteristika řetězce:

io i) A) Délka: 60 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 195

Tyr Val Ile Glu Gly Arg Ile Ser Pro Gin Pro Pro Val Asn Ala Gly

5 1015

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly GlySer

2530

Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Gly

4045

Gly Gly Ser Gly Ser Gly Asp Phe Asp Tyr Glu Asn

5560

2) Informace o řetězci SEQ ID NO : 196

Charakteristika řetězce:

i) A) Délka: 22 aminokyselin

B) Typ: aminokyselina

D) Topologie: lineární ii) Typ molekuly: peptid xi) Popis řetězce: SEQ ID NO: 196

Glu Phe His Ala

Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly 5 10 15

Ser Gly Gly Gly Ser Asn

Claims (20)

1. Spojený protein mající vzorec vybraný ze skupiny tvořené

R]—L—R₂, Rr-L-Ri, Ri-R₂, R2-R1, R|^—L—Rj a R]—R]

10 kde Ri je mutantní polypeptid lidského interleukinu-3 obecného vzorce I

Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn 15 1015

Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

20 2530

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 4045

Xaa Xaa Xaa Xaa Xm Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

S0 5560

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 65 7075

Xaa Xaa Xaa Xáa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 80 85»0

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

95 100105

Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

110 115120

Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Ph*

125130 kde

Xaa v poloze 17 je Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin nebo Arg,

Xaa v poloze 18 je Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg nebo Gin,

Xaa v poloze 19 je Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala nebo Cys,

-331 CZ 289904 B6

Xaa v poloze 20 je Ile, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 21 je Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn, Thr, Ser nebo Val,

Xaa v poloze 22 je Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val nebo Gly,

Xaa v poloze 23 je Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser nebo Arg,

Xaa v poloze 24 je Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe nebo Leu,

Xaa v poloze 25 je Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 26 je His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 27 je Leu, Gly, Arg, Thr, Ser nebo Ala,

Xaa v poloze 28 je Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val nebo Trp,

Xaa v poloze 29 je Gin, Asn, Leu, Pro, Arg nebo Val,

Xaa v poloze 30 je Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu nebo Lys,

Xaa v poloze 31 je Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu nebo Gin,

Xaa v poloze 32 je Leu, Val, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala nebo Glu,

Xaa v poloze 33 je Pro, Leu, Gin, Ala, Thr nebo Glu,

Xaa v poloze 34 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met,

Xaa v poloze 35 je Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin nebo Val,

Xaa v poloze 36 je Asp, Leu nebo Val,

Xaa v poloze 37 je Phe, Ser, Pro, Trp nebo Ile,

Xaa v poloze 38 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 40 je Leu, Trp nebo Arg,

Xaa v poloze 41 je Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met nebo Pro,

Xaa v poloze 42 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met nebo Ala,

Xaa v poloze 43 je Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly nebo Ser,

Xaa v poloze 44 je Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 45 je Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu nebo His,

Xaa v poloze 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val nebo Gly, Xaa v poloze 47 je Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro nebo His,

Xaa v poloze 48 je Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val nebo Asn,

Xaa v poloze 49 je Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His nebo Asp,

Xaa v poloze 50 je Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met nebo Gin, Xaa v poloze 51 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His,

Xaa v poloze 52 je Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser nebo Thr,

Xaa v poloze 53 je Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser nebo Met,

Xaa v poloze 54 je Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala nebo Leu,

Xaa v poloze 55 je Arg, Thr, Val, Ser, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 56 je Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val nebo Lys, Xaa v poloze 57 je Asn nebo Gly,

Xaa v poloze 58 je Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val nebo Cys,

Xaa v poloze 59 je Glu, Tyr, His, Leu, Pro nebo Arg,

Xaa v poloze 60 je Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn nebo Thr,

Xaa v poloze 61 je Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg nebo Ser,

Xaa v poloze 62 je Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp nebo Ile,

Xaa v poloze 63 je Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro nebo Val,

Xaa v poloze 64 je Ala, Asn, Pro, Ser nebo Lys,

Xaa v poloze 65 je Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe nebo Ser,

Xaa v poloze 66 je Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu nebo Ser,

Xaa v poloze 67 je Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro nebo His,

Xaa v poloze 68 je Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr nebo His,

Xaa v poloze 69 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly, nebo Leu,

Xaa v poloze 70 je Asn, Leu, Val, Trp, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 71 je Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp nebo Asn,

Xaa v poloze 72 je Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg nebo Asp,

Xaa v poloze 73 je Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr nebo Arg,

Xaa v poloze 74 je Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly nebo Ala,

-332CZ 289904 B6

Xaa v poloze 75 je Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin nebo Leu,

Xaa v poloze 76 je Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly nebo Asp,

Xaa v poloze 77 je Ile, Ser, Arg, Thr nebo Leu,

Xaa v poloze 78 je Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly nebo Arg,

Xaa v poloze 79 je Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly nebo Asp,

Xaa v poloze 80 je Asn, Gly, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 81 je Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val nebo Lys,

Xaa v poloze 82 je Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val,

Xaa v poloze 83 je Pro, Ala, Thr, Trp, Arg nebo Met,

Xaa v poloze 84 je Cys, Glu, Gly, Arg, Met nebo Val,

Xaa v poloze 85 je Leu, Asn, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 86 je Pro, Cys, Arg, Ala nebo Lys,

Xaa v poloze 87 je Leu, Ser, Trp nebo Gly,

Xaa v poloze 88 je Ala, Lys, Arg, Val nebo Trp,

Xaa v poloze 89 je Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn nebo Ser,

Xaa v poloze 90 je Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile nebo Met,

Xaa v poloze 91 je Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp nebo His,

Xaa v poloze 92 je Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 93 je Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu nebo Arg,

Xaa v poloze 94 je Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 95 je His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Thr, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile nebo Tyr,

Xaa v poloze 96 je Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile, nebo Thr,

Xaa v poloze 97 je Ile, Val, Lys, Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 98 je His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 99 je Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe nebo His,

Xaa v poloze 100 je Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gin nebo Pro,

Xaa v poloze 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu nebo Gin,

Xaa v poloze 102 je Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 103 je Asp nebo Ser,

Xaa v poloze 104 je Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe nebo Gly,

Xaa v poloze 105 je Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp nebo His,

Xaa v poloze 106 je Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly nebo Pro,

Xaa v poloze 108 je Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gin, His, Ala, Pro nebo Ser,

Xaa v poloze 109 je Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Gly nebo Ser,

Xaa v poloze 110 je Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His, Glu, Ser, Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 111 je Leu, Ile, Arg, Asp nebo Met,

Xaa v poloze 112 je Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser nebo Phe,

Xaa v poloze 113 je Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val nebo Asn,

Xaa v poloze 114 je Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg nebo Leu,

Xaa v poloze 115 je Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp nebo Met,

Xaa v poloze 116 je Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Phe, Tyr, Gin nebo Ile,

Xaa v poloze 117 je Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys nebo Pro,

Xaa v poloze 118 je Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp nebo Tyr,

Xaa v poloze 119 je Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr nebo Arg,

Xaa v poloze 120 je Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 121 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp nebo Gly,

Xaa v poloze 122 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr nebo Cys,

Xaa v poloze 123 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr nebo Leu;

-333 CZ 289904 B6 a přičemž Ri případně obsahuje Met před aminokyselinou v poloze 1, a ve kterém 1 až 14 aminokyselin může být vypuštěno z N-konce a/nebo 1 až 15 aminokyselin může být vypuštěno z C-konce; kde, když jsou aminokyseliny vypuštěny z N-konce první aminokyselinu může případně předcházet Met-, Ala- nebo Met-Ala; a kde od 4 do 44 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (1-133) lidského interleukinu-3,

R₂je IL-3, varianta IL-3, kolonie stimulující faktor, cytokin, lymfokin, hepatopoietický růstový hormon nebo interleukin a

L je spojovací člen, kterým je polypeptidový segment schopný spojit Ri k R₂.

2. Spojený protein podle nároku 1, kde R₂ je vybrán ze skupiny obsahující GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF, nejnověji uváděný jako c-mpl ligand, M-CSF, erythropoietin, IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL—13, LIF, flt3/flk2, lidský růstový hormon, faktor diferenciace B-buněk, faktor diferenciace eosinofilů, faktor kmenových buněk.

3. Spojený protein podle nároku 1 a 2, kde R] má obecný vzorec Π

AI* Pro Mat Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn

15 1015 cyi I«* Xu Xm n· tu Clu lu Xu Xu Im Uu J,yj x** Xu

20 2530

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Zaa Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Xaa Xaa

35 4045

Xaa II· Leu Mat Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Xaa Asn Leu Glu Xaa

50 5560

Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Ha Glu

65 7075

Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr Ala

80 8590

Xaa Pro Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Xaa Xaa

95 100105

Xaa Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Glu Xaa

110 H5120

Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala IlePhe

125130 kde

Xaa v poloze 17 je Ser, Gly, Asp, Met nebo Gin,

Xaa v poloze 18 je Asn, His nebo Ile,

Xaa v poloze 19 je Met nebo Ile,

-334CZ 289904 B6

Xaa v poloze 21 je Asp nebo Glu,

Xaa v poloze 23 je Ile, Ala, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 24 je Ile, Val nebo Leu,

Xaa v poloze 25 je Thr, His, Gin nebo Ala,

Xaa v poloze 26 je His nebo Ala,

Xaa v poloze 29 je Gin, Asn nebo Val,

Xaa v poloze 30 je Pro, Gly nebo Gin,

Xaa v poloze 31 je Pro, Asp, Gly nebo Gin,

Xaa v poloze 32 je Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala nebo Glu,

Xaa v poloze 33 je Pro nebo Glu,

Xaa v poloze 34 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr nebo Met,

Xaa v poloze 35 je Leu, Ala, Asn, Pro, Gin nebo Val,

Xaa v poloze 37 je Phe, Ser, Pro nebo Trp,

Xaa v poloze 38 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 42 je Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu Met nebo Tyr,

Xaa v poloze 44 je Asp nebo Glu,

Xaa v poloze 45 je Gin, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser nebo Lys,

Xaa v poloze 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gin, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val nebo Cys,

Xaa v poloze 50 je Glu, Ala, Asn, Ser nebo Asp,

Xaa v poloze 51 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His,

Xaa v poloze 54 je Arg nebo Ala,

Xaa v poloze 55 je Arg, Thr, Val, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 56 je Pro, Gly, Ser, Gin, Ala, Arg, Glu, Leu, Thr, Val nebo Lys,

Xaa v poloze 60 je Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 62 je Asn, Pro, Thr nebo Ile,

Xaa v poloze 63 je Arg nebo Lys,

Xaa v poloze 64 je Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 65 je Val nebo Thr,

Xaa v poloze 66 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 67 je Ser, Phe nebo His,

Xaa v poloze 68 je Leu, Ile, Phe nebo His,

Xaa v poloze 69 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg nebo Gly,

Xaa v poloze 71 je Ala, Pro nebo Arg,

Xaa v poloze 72 je Ser, Glu, Arg nebo Asp,

Xaa v poloze 73 je Ala nebo Leu,

Xaa v poloze 76 je Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro nebo Gly,

Xaa v poloze 77 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 79 je Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly nebo Asp,

Xaa v poloze 80 je Asn, Gly, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 82 je Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val,

Xaa v poloze 83 je Pro nebo Thr,

Xaa v poloze 85 je Leu nebo Val,

Xaa v poloze 87 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 88 je Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 91 je Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 93 je Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu nebo Arg,

Xaa v poloze 95 je His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Ser, Ala, Phe nebo Thr,

Xaa v poloze 96 je Pro nebo Tyr,

Xaa v poloze 97 je Ile nebo Val,

Xaa v poloze 98 je His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Gin, Ser, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 99 je Ile, Leu, nebo Val,

Xaa v poloze 100 je Lys, Arg, Ile, Ser, Gin nebo Pro,

Xaa v poloze 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu nebo Tyr,

Xaa v poloze 104 je Trp nebo Leu,

-335CZ 289904 B6

Xaa v poloze 105 je Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp nebo His,

Xaa v poloze 106 je Glu nebo Gly,

Xaa v poloze 108 je Arg, Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 109 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 112 je Thr, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 114 je Tyr nebo Trp,

Xaa v poloze 115 je Leu nebo Ala,

Xaa v poloze 116 je Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, Met, Phe, Tyr nebo Ile,

Xaa v poloze 117 je Thr nebo Ser,

Xaa v poloze 120 je Asn, Pro, Leu, His, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 121 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp nebo Gly,

Xaa v poloze 122 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile Tyr nebo Cys,

Xaa v poloze 123 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr nebo Leu; a přičemž Rj případně obsahuje Met- před aminokyselinou v poloze 1, a ve kterém 1 až 14 aminokyselin může být vypuštěno zN-konce a/nebo 1 až 15 aminokyselin může být vypuštěno zC-konce; kde, když jsou aminokyseliny vypuštěny zN-konce první aminokyselinu může případně předcházet Met-, Ala- nebo Met-Ala; a kde od 4 do 35 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (1-133) lidského interleukinu-3.

-336CZ 289904 B6

4. Spojený protein podle nároků 1 a 2, kde Ri má obecný vzorec III

XI* Pro M*t Thr Gin Thr Thr Ssr Leu Lys Thr Sar Trp Val Asn 15 1015

Cys Xa* Xaa Mat Zle Asp Glu Xaa Zle Xaa Xa* Lau Lys Xaa Xaa 20 2530 ?ro Xaa Pro Xaa Xaa Asp Phe Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa

35 4045

Xaa 11* Leu Met Xaa Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Glu Ala 50 5560 pha Xaa Arg Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Asn Ala Ser Ala Zle Glu

65 7075

Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Pro Cys Leu Pro Xaa Xaa ThrAla

80 8590

Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro Zle Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp TrpXaa

95 100105

Glu Phe Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Tyr Leu Xaa Xaa Leu GluXaa

HO 115120

Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala ZlePhe

125130 kde

Xaa v poloze 17 je Ser, Gly, Asp nebo Gin,

Xaa v poloze 18 je Asn, His nebo Ile,

Xaa v poloze 23 je Ile, Ala, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 25 je Thr, His nebo Gin,

Xaa v poloze 26 je His nebo Ala,

Xaa v poloze 29 je Gin nebo Asn,

Xaa v poloze 30 je Pro nebo Gly,

Xaa v poloze 32 je Leu, Arg, Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 34 je Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr nebo Met,

Xaa v poloze 35 je Leu, Ala, Asn nebo Pro,

Xaa v poloze 38 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 42 je Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met nebo Tyr,

Xaa v poloze 45 je Gin, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu, nebo Lys,

Xaa v poloze 46 je Asp, Phe, Ser, Gin, Glu, His, Val nebo Thr,

Xaa v poloze 50 je Glu, Asn, Ser nebo Asp,

Xaa v poloze 51 je Asn, Arg, Pro, Thr nebo His,

-337CZ 289904 B6

Xaa v poloze 55 je Arg, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 56 je Pro, Gly, Ser, Ala, Val, Leu, nebo Gin,

Xaa v poloze 62 je Asn, Pro nebo Thr,

Xaa v poloze 64 je Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 65 je Val nebo Thr,

Xaa v poloze 67 je Ser nebo Phe,

Xaa v poloze 68 je Leu nebo Phe,

Xaa v poloze 69 je Gin, Ala, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 76 je Ser, Val, Asn, Pro nebo Gly,

Xaa v poloze 77 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 79 je Lys, Gly, Asn, Met, Arg, Ile nebo Gly,

Xaa v poloze 80 je Asn, Gly, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 82 je Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Tyr, Ser, Phe, Met nebo Val, Xaa v poloze 87 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 88 je Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 91 je Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 93 je Thr, Asp nebo Ala,

Xaa v poloze 95 je His, Pro, Arg, Val, Gly, Thr, Asn nebo Ser,

Xaa v poloze 98 je His, Ile, Asn, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Met, Val, Lys, Tyr nebo Leu,

Xaa v poloze 99 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 100 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu nebo Tyr,

Xaa v poloze 105 je Asn, Pro, Ser, Ile nebo Asp,

Xaa v poloze 108 je Arg, Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 109 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 112 je Thr nebo Gin,

Xaa v poloze 116 je Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe, Tyr nebo Ile,

Xaa v poloze 117 je Thr nebo Ser,

Xaa v poloze 120 je Asn, Pro, Leu, His, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 121 je Ala, Ser, Ile, Pro nebo Asp,

Xaa v poloze 122 je Gin, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile nebo Tyr,

Xaa v poloze 123 je Ala, Met, Glu, Ser nebo Leu a přičemž Ri případně obsahuje Met- před aminokyselinou v poloze 1, a ve kterém 1 až 14 aminokyselin může být vypuštěno zN-konce a/nebo 1 až 15 aminokyselin může být vypuštěno z C-konce, kde, když jsou aminokyseliny vypuštěny z N-konce první aminokyselinu může případně předcházet Met-, Ala- nebo Met-Ala; a kde od 4 do 44 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (1-133) lidského interleukinu-3.

5. Spojený protein podle nároku 4, kde Ri má obecný vzorec ΙΠ, kde

Xaa v poloze 42 je Gly, Asp, Ser, Ile, Leu, Met, Tyr nebo Ala,

Xaa v poloze 45 je Gin, Val, Met nebo Asn,

Xaa v poloze 46 je Asp, Ser, Gin, His nebo Val

Xaa v poloze 50 je Glu nebo Asp,

Xaa v poloze 51 je Asn, Pro nebo Thr,

Xaa v poloze 55 je Arg, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 62 je Asn nebo Pro,

Xaa v poloze 76 je Ser nebo Pro,

Xaa v poloze 77 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 82 je Leu, Trp, Asp, Asn, Glu, His, Phe, Ser nebo Tyr,

Xaa v poloze 95 je His, Arg, Thr, Asn nebo Ser,

Xaa v poloze 98 je His, Ile, Leu, Ala, Gin, Lys, Met, Ser, Tyr nebo Val,

Xaa v poloze 100 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 101 je Asp, Pro, His, Asn, Ile nebo Leu,

-338CZ 289904 B6

Xaa v poloze 105 je Asn nebo Pro,

Xaa v poloze 108 je Arg, Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 116 je Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe nebo Tyr,

Xaa v poloze 121 je Ala nebo lle,

Xaa v poloze 122 je Gin nebo lle,

Xaa v poloze 123 je Ala, Met nebo Glu.

6. Spojený protein podle nároku 1, mající vzorec vybraný ze skupiny tvořené

R[—L—R.2, Rí^-L—R], Rj—R2, R2—Ri, R]—L—R[ a Ri^—Ri kde Ri je mutantní polypeptid lidského interleukinu-3 obecného vzorce IV, který vznikne delecí aminokyselin 1 až 14 zN-konce a aminokyselin 126 až 133 z C-konce mutantního polypeptidu lidského interleukinu-3 obecného vzorce I

Asn Cys Xu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

15 1015

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

20 2530

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

35 4045

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

50 5560

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

65 7075

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

80 8590

Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

95 100105

Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin

110 kde

Xaa v poloze 3 je Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin nebo Arg, Xaa v poloze 4 je Asn, His, Leu, lle, Phe, Arg nebo Gin,

-339CZ 289904 B6

Xaa v poloze 5 je Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala nebo Cys,

Xaa v poloze 6 je Ile, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 7 je Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn, Thr, Ser nebo Val,

Xaa v poloze 8 je Glu, Trp, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val nebo Gly,

Xaa v poloze 9 je Ile, Val, Ala, Leu, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser nebo Arg,

Xaa v poloze 10 je Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe nebo Leu,

Xaa v poloze lije Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 12 je His, Trh, Phe, Gly, Arg, Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 13 je Leu, Gly, Arg, Thr, Ser nebo Ala,

Xaa v poloze 14 je Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val nebo Trp,

Xaa v poloze 15 je Gin, Asn, Leu, Pro, Arg nebo Val,

Xaa v poloze 16 je Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu nebo Lys,

Xaa v poloze 17 je Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu nebo Gin,

Xaa v poloze 18 je Leu, Val, Arg, Asn, Gly, Ala nebo Glu,

Xaa v poloze 19 je Pro, Leu, Gin, Ala, Thr nebo Glu,

Xaa v poloze 20 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met,

Xaa v poloze 21 je Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin nebo Val,

Xaa v poloze 22 je Asp, Leu nebo Val,

Xaa v poloze 23 je Phe, Ser, Pro, Trp nebo Ile,

Xaa v poloze 24 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 26 je Leu, Trp nebo Arg,

Xaa v poloze 27 je Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met nebo Pro,

Xaa v poloze 28 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met nebo Ala,

Xaa v poloze 29 je Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly nebo Ser,

Xaa v poloze 30 je Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 31 je Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu nebo His,

Xaa v poloze 32 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val nebo Gly, Xaa v poloze 33 je Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro nebo His,

Xaa v poloze 34 je Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val nebo Asn,

Xaa v poloze 35 je Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His nebo Asp,

Xaa v poloze 36 je Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met nebo Gin, Xaa v poloze 37 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His,

Xaa v poloze 38 je Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser nebo Thr,

Xaa v poloze 39 je Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser nebo Met,

Xaa v poloze 40 je Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala nebo Leu,

Xaa v poloze 41 je Arg, Thr, Val, Ser, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 42 je Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val nebo Lys, Xaa v poloze 43 je Asn nebo Gly,

Xaa v poloze 44 je Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val nebo Cys,

Xaa v poloze 45 je Glu, Tyr, His, Leu, Pro nebo Arg,

Xaa v poloze 46 je Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn nebo Thr,

Xaa v poloze 47 je Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg nebo Ser,

Xaa v poloze 48 je Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp nebo Ile,

Xaa v poloze 49 je Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro nebo Val,

Xaa v poloze 50 je Ala, Asn, Pro, Ser nebo Lys,

Xaa v poloze 51 je Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe nebo Ser,

Xaa v poloze 52 je Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu nebo Ser,

Xaa v poloze 53 je Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro nebo His,

Xaa v poloze 54 je Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr nebo His,

Xaa v poloze 55 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly, nebo Leu,

Xaa v poloze 56 je Asn, Leu, Val, Trp, Pro nebo Ala,

Xaa v poloze 57 je Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp nebo Asn,

Xaa v poloze 58 je Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg nebo Asp,

Xaa v poloze 59 je Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr nebo Arg,

-340CZ 289904 B6

Xaa v poloze 60 je Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly nebo Ala,

Xaa v poloze 61 je Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin nebo Leu,

Xaa v poloze 62 je Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly nebo Asp,

Xaa v poloze 63 je Ile, Ser, Arg, Thr nebo Leu,

Xaa v poloze 64 je Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly nebo Arg,

Xaa v poloze 65 je Lys, Thr, Gly, Asn, Met, Arg, Ile nebo Asp,

Xaa v poloze 66 je Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 67 je Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val nebo Lys,

Xaa v poloze 68 je Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val,

Xaa v poloze 69 je Pro, Ala, Thr, Trp, Arg nebo Met,

Xaa v poloze 70 je Cys, Glu, Gly, Arg, Met nebo Val,

Xaa v poloze 71 je Leu, Asn, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 72 je Pro, Cys, Arg, Ala nebo Lys,

Xaa v poloze 73 je Leu, Ser, Trp nebo Gly,

Xaa v poloze 74 je Ala, Lys, Arg, Val nebo Trp,

Xaa v poloze 75 je Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn nebo Ser,

Xaa v poloze 76 je Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile nebo Met,

Xaa v poloze 77 je Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp nebo His,

Xaa v poloze 78 je Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 79 je Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu nebo Arg,

Xaa v poloze 80 je Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 81 je His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Thr, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile nebo Tyr,

Xaa v poloze 82 je Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile nebo Thr,

Xaa v poloze 83 je Ile, Val, Lys, Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 84 je His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 85 je Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe nebo His,

Xaa v poloze 86 je Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gin nebo Pro,

Xaa v poloze 87 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu nebo Gin,

Xaa v poloze 88 je Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 89 je Asp nebo Ser,

Xaa v poloze 90 je Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe nebo Gly,

Xaa v poloze 91 je Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp nebo His,

Xaa v poloze 92 je Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly nebo Pro,

Xaa v poloze 94 je Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gin, His, Ser, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 95 je Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Gly nebo Ser,

Xaa v poloze 96 je Lys, Asn, Thr, Leu, Gin, His, Glu, Ser, Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 97 je Leu, Ile, Arg, Asp nebo Met,

Xaa v poloze 98 je Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser nebo Phe,

Xaa v poloze 99 je Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val nebo Asn,

Xaa v poloze 100 je Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg nebo Leu,

Xaa v poloze 101 je Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp nebo Met,

Xaa v poloze 102 je Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Phe, Tyr, Gin nebo Ile,

Xaa v poloze 103 je Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys nebo Pro,

Xaa v poloze 104 je Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp nebo Tyr,

Xaa v poloze 105 je Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr nebo Arg,

Xaa v poloze 106 je Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 107 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp nebo Gly,

Xaa v poloze 108 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr nebo Cys,

Xaa v poloze 109 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr nebo Leu a

-341 CZ 289904 B6 přičemž Ri případně obsahuje Met- nebo Met-Ala- před aminokyselinou v poloze 1 a kde od 4 do 44 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (1133) lidského interleukinu-3,

R2 je IL-3, varianta IL-3, kolonie stimulující faktor, cytokin, lymfokin, hepatopoietický růstový hormon nebo interleukin a

L je spojovací člen, kterým je polypeptidový segment schopný spojit Rj k R2.

7. Spojený protein podle nároku 6, kde R₂ je vybrán ze skupiny zahrnující GM-CSF, CSF-1, G-CSF, Meg-CSF, nejnověji uváděný jako c-mpl ligand, M-CSF, erythropoietin, IL-1, IL-4, IL-2, IL-5, IL-6, Hz-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, LIF, flt3/flk2, lidský růstový hormon, faktor diferenciace B-buněk, faktor diferenciace eosinofilů, faktor kmenových buněk.

8. Spojený protein podle nároků 6 a 7, kde Ri má obecný vzorec V λη cyj Xu Xu Xu lit Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu tys Xaa 15 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Asn Leu Asn Xaa Clu Xaa

.20 25 30 Xaa' Xaa XI· Leu Met xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Xaa Asn Leu Glu 35 40 45 Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xn» Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Ile 50 55 60 Glu Xaa Xaa Lau Xaa Xaa Leu Xaa Xaa cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr 65 70 75 Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cly Asp Xaa 80 85 90 Xaa Xaa Pha Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Clu 95 100 105

Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin

110 kde

Xaa v poloze 3 je Ser, Gly, Asp, Met nebo Gin, Xaa v poloze 4 je Asn, His nebo Ile,

-342CZ 289904 B6

Xaa v poloze 5 je Met nebo Ile,

Xaa v poloze 7 je Asp nebo Glu,

Xaa v poloze 9 je Ile, Ala, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 10 je Ile, Val nebo Leu,

Xaa v poloze 11 je Thr, His, Gin nebo Ala,

Xaa v poloze 12 je His nebo Ala,

Xaa v poloze 15 je Gin, Asn nebo Val,

Xaa v poloze 16 je Pro, Gly nebo Gin,

Xaa v poloze 17 je Pro, Asp, Gly nebo Gin,

Xaa v poloze 18 je Leu, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala nebo Glu,

Xaa v poloze 19 je Pro nebo Glu,

Xaa v poloze 20 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr nebo Met,

Xaa v poloze 21 je Leu, Ala, Asn, Pro, Gin nebo Val,

Xaa v poloze 23 je Phe, Ser, Pro nebo Trp,

Xaa v poloze 24 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 28 je Gly, Asp, Ser, Cys, Ala, Asn, Ile, Leu, Met nebo Tyr,

Xaa v poloze 30 je Asp nebo Glu,

Xaa v poloze 31 je Gin, Val, Met, Leu, Thr, Ala, Asn, Glu, Ser nebo Lys,

Xaa v poloze 32 je Asp, Phe, Ser, Thr, Ala, Asn, Gin, Glu, His, Ile, Lys, Tyr, Val nebo Cys,

Xaa v poloze 36 je Glu, Ala, Asn, Ser nebo Asp,

Xaa v poloze 37 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr nebo His,

Xaa v poloze 40 je Arg nebo Ala,

Xaa v poloze 41 je Arg, Thr, Val, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 42 je Pro, Gly, Ser, Gin Ala, Arg, Glu, Leu, Thr, Val nebo Lys,

Xaa v poloze 46 je Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 48 je Asn, Pro, Thr nebo Ile,

Xaa v poloze 49 je Arg nebo Lys,

Xaa v poloze 50 je Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 51 je Val nebo Thr,

Xaa v poloze 52 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 53 je Ser, Phe nebo His,

Xaa v poloze 54 je Leu, Ile, Phe nebo His,

Xaa v poloze 55 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg nebo Gly,

Xaa v poloze 57 je Ala, Pro nebo Arg,

Xaa v poloze 58 je Ser, Glu, Arg nebo Asp,

Xaa v poloze 59 je Ala nebo Leu,

Xaa v poloze 62 je Ser, Val, Ala, Asn, Glu, Pro nebo Gly,

Xaa v poloze 63 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 65 je Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly nebo Asp,

Xaa v poloze 66 je Asn, Gly, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 68 je Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val,

Xaa v poloze 69 je Pro nebo Thr,

Xaa v poloze 71 je Leu nebo Val,

Xaa v poloze 73 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 74 je Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 77 je Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 79 je Thr, Asp, Ser, Pro, Ala, Leu nebo Arg,

Xaa v poloze 81 je His, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Asn, Ser, Ala, Phe nebo Thr,

Xaa v poloze 82 je Pro nebo Tyr,

Xaa v poloze 83 je Ile nebo Val,

Xaa v poloze 84 je His, Ile, Asn, Leu, Ala, Thr, Gin, Ser, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro,

Xaa v poloze 85 je Ile, Leu nebo Val,

Xaa v poloze 86 je Lys, Arg, Ile, Ser, Gin nebo Pro,

Xaa v poloze 87 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu nebo Tyr,

-343 CZ 289904 B6

Xaa v poloze 90 je Trp nebo Leu,

Xaa v poloze 91 je Asn, Pro, Ala, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp nebo His,

Xaa v poloze 92 je Glu nebo Gly,

Xaa v poloze 94 je Arg, Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 95 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 98 je Thr, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 100 je Tyr nebo Trp,

Xaa v poloze 101 je Leu nebo Ala,

Xaa v poloze 102 je Lys, Thr, Val, Trp, Ser, Ala, Met, Phe, Tyr nebo Ile,

Xaa v poloze 103 je Thr nebo Ser,

Xaa v poloze 106 je Asn, Pro, Leu, His, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 107 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Asp nebo Gly,

Xaa v poloze 108 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr nebo Cys,

Xaa v poloze 109 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr nebo Leu a přičemž Ri případně obsahuje Met- nebo Met-Ala- před aminokyselinou v poloze 1 a kde od 4 do 35 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (1133) lidského interleukinu-3.

9. Spojený protein podle nároku 6, kde Ri má obecný vzorec VI

Asn Cys Xaa Xa* Met XI· Asp clu Xa* II· Xu Xa* Leu Lys Xaa

15 1015

Xaa Pro Xaa Pro Xaa Xaa Asp Ph· Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp

20 2530

Xaa Xaa II· Leu Met Xaa Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Glu

35 4045

Ala Phe Xaa Arg Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Asn Ala Ser Ala Ile

50 5560

Glu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Pro Cys Leu Pro Xaa Xaa Thr

65 7075

Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro 11« Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Asp Trp

SO 8590

Xaa Glu Ph· Xaa Xaa Lys Leu Xaa Phe Tyr Leu Xaa Xaa Leu Glu

95 100105

Xaa Xaa Xaa Xaa Gin Gin [SEQ ID NO: 6]

110

-344CZ 289904 B6 kde

Xaa v poloze 3 je Ser, Gly, Asp nebo Gin,

Xaa v poloze 4 je Asn, His nebo Ile,

Xaa v poloze 9 je Ile, Ala, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 11 je Thr, His nebo Gin,

Xaa v poloze 12 je His nebo Ala,

Xaa v poloze 15 je Gin nebo Asn,

Xaa v poloze 16 je Pro nebo Gly,

Xaa v poloze 18 je Leu, Arg, Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 20 je Leu, Val, Ser, Ala, Arg, Gin, Glu, Ile, Phe, Thr nebo Met,

Xaa v poloze 21 je Leu, Ala, Asn nebo Pro,

Xaa v poloze 24 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 28 je Gly, Asp, Ser, Ala, Asn, Ile, Leu, Met nebo Tyr,

Xaa v poloze 31 je Gin, Val, Met, Leu, Ala, Asn, Glu nebo Lys,

Xaa v poloze 32 je Asp, Phe, Ser, Gin, Glu, His, Val nebo Thr,

Xaa v poloze 36 je Glu, Asn, Ser nebo Asp,

Xaa v poloze 37 je Asn, Arg, Pro, Thr nebo His,

Xaa v poloze 41 je Arg, Leu nebo Gly,

Xaa v poloze 42 je Pro, Gly, Ser, Ala, Val, Leu nebo Gin,

Xaa v poloze 48 je Asn, Pro nebo Thr,

Xaa v poloze 50 je Ala nebo Asn,

Xaa v poloze 51 je Val nebo Thr,

Xaa v poloze 53 je Ser nebo Phe,

Xaa v poloze 54 je Leu nebo Phe,

Xaa v poloze 55 je Gin, Ala, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 62 je Ser, Val, Asn, Pro nebo Gly,

Xaa v poloze 63 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 65 je Lys, Gly, Asn, Met, Arg, Ile nebo Gly,

Xaa v poloze 66 je Asn, Gly, Glu nebo Arg,

Xaa v poloze 68 je Leu, Gin, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Tyr, Phe, Met nebo Val,

Xaa v poloze 73 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 74 je Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 77 je Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 79 je Thr, Asp nebo Ala,

Xaa v poloze 81 je His, Pro, Arg, Val, Gly, Thr, Asn nebo Ser,

Xaa v poloze 84 jer His, Ile, Asn, Ala, Thr, Glu, Arg, Gin, Ser, Met, Val, Lys, Tyr nebo Leu,

Xaa v poloze 85 je Ile nebo Leu,

Xaa v poloze 86 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 87 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Asn, Ile, Leu nebo Tyr,

Xaa v poloze 91 je Asn, Pro, Ser, Ile nebo Asp,

Xaa v poloze 94 je Arg, Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 95 je Arg, Thr, Glu, Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 98 je Thr nebo Gin,

Xaa v poloze 102 je Lys, Val, Trp, Ala, His, Phe, Tyr nebo Ile,

Xaa v poloze 103 je Thr nebo Ser,

Xaa v poloze 106 je Asn, Pro, Leu, His, Val nebo Gin,

Xaa v poloze 107 je Ala, Ser, Ile, Pro nebo Asp,

Xaa v poloze 108 je Gin, Met, Trp, Phe, Pro, His, Ile nebo Tyr,

Xaa v poloze 109 je Ala, Met, Glu, Ser nebo Leu a přičemž Ri případně obsahuje Met- nebo Met-Ala- před aminokyselinou v poloze 1 a kde od 4 do 26 aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (1133) lidského interleukinu-3.

-345 CZ 289904 B6

10. Spojený protein podle nároků 1 a 2, kde Ri má obecný vzorec VII

15 10 (Met )_m-Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr

15 20

Ser Trp Val Asn Cys Ser Xaa Xaa Xaa Asp Glu Ile Ile 25 30 35 Xaa His Leu Lys Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Leu Asp Xaa 40 45 50 Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa Asp Zle Leu Xaa Glu 55 60 Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Phe Xaa Xaa 65 70 75 Ala Xaa Lys Xaa Leu Xaa Asn Ala Ser Xaa Ile Glu Xaa 80 85 Ile Leu Xaa Asn Leu Xaa Pro cys Xaa Pro Xaa Xaa Thr 90 95 100 Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro Ile Xaa Ile Xaa Xaa Gly 105 110 115 Asp Trp Xaa Glu Phe Arg Xaa Lys Leu Xaa Phe Tyr Leu 120 125 Xaa Xaa Leu Glu Xaa Ala Gin Xaa Gin Gin Thr Thr Leu 130 Ser Leu Ala Ile Phe [SEQ ID ŇO:71 kde m je 0 nebo 1, Xaa v poloze 18 je Asn nebo Ile,

Xaa v poloze 19 je Met, Ala nebo Ile,

Xaa v poloze 20 je Pro nebo Ile,

Xaa v poloze 23 je Ile, Ala nebo Leu,

Xaa v poloze 25 je Thr nebo His,

Xaa v poloze 29 je Gin, Arg nebo Val,

Xaa v poloze 32 je Leu, Asn, Ala nebo Arg,

Xaa v poloze 34 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 37 je Phe, Ser nebo Pro,

Xaa v poloze 38 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 42 Gly, Ser, Ala, Asn nebo Asp,

Xaa v poloze 45 je Gin, Val nebo Met,

Xaa v poloze 46 je Asp nebo Ser,

Xaa v poloze 49 je Met, Leu nebo Asp,

Xaa v poloze 50 je Glu nebo Asp,

Xaa v poloze 51 je Asn, Arg nebo Ser,

Xaa v poloze 55 je Arg, Leu nebo Thr,

-346CZ 289904 B6

Xaa v poloze 56 je Pro nebo Ser,

Xaa v poloze 59 je Glu nebo Leu,

Xaa v poloze 60 je Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 62 je Asn, Val nebo Pro,

Xaa v poloze 63 je Arg nebo His,

Xaa v poloze 65 je Val nebo Ser,

Xaa v poloze 67 je Ser, Asn nebo Gin,

Xaa v poloze 69 je Gin nebo Glu,

Xaa v poloze 73 je Ala nebo Gly,

Xaa v poloze 76 je Ser, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 79 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 82 je Leu, Glu, Trp nebo Val,

Xaa v poloze 85 je Leu nebo Val,

Xaa v poloze 87 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 88 je Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 91 je Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 93 je Ser nebo Pro,

Xaa v poloze 95 je His nebo Thr,

Xaa v poloze 98 je His, Ile nebo Thr,

Xaa v poloze 100 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 101 je Asp, Ala nebo Met,

Xaa v poloze 105 je Asn,

Xaa v poloze 109 je Arg, Glu nebo Leu,

Xaa v poloze 112 je Thr nebo Gin,

Xaa v poloze 116 je Lys, Val, Trp nebo Ser,

Xaa v poloze 117 je Thr nebo Ser,

Xaa v poloze 120 je Asn, His nebo Gin,

Xaa v poloze 123 je Ala nebo Glu, s výhradou, že od čtyř do čtyřicetičtyř aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního lidského interleukinu-3.

11. Spojený protein podle nároků 6 a 7, kde R] odpovídá obecnému vzorci VIII

1 5 10 (Met m^-Al ^an)p -Asn Cys Ser Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Ile 15 20 Xaa His Leu Lys Xaa Pro Pro Xaa Pro Xaa Leu Asp Xaa 25 30 3 5 Xaa Asn Leu Asn Xaa Glu Asp Xaa Xaa Ile Leu Xaa Glu 40 45 Xaa Asn Leu Arg Xaa Xaa Asn Leu Xaa Xaa Phe Xa* xa* 50 55 € Í0 Ala Xaa Lys Xaa Leu Xaa Asn Ala Ser Xaa Ile Glu Xaa 65 70 75 Ile Leu Xaa Asn Xaa Xaa Pro cys xaa Pro Xaa Ala Thr 80 85 Ala Xaa Pro Xaa Arg Xaa Pro Ile Xaa Ile Xaa Xaa Gly 90 95 100 Asp Trp Xaa Glu Phe Arg Xaa Lys Leu Xaa Phe Tyr Leu 105 110 Xaa Xaa Leu Glu Xaa Ala Gin Xaa Gin Gin (SEQ ID NO:8]

-347CZ 289904 B6 kde m je 0 nebo 1, kde n je 0 nebo 1, kde p je 0 nebo 1,

Xaa v poloze 4 je Asn nebo lle,

Xaa v poloze 5 je Met, Ala nebo lle,

Xaa v poloze 6 je Pro nebo lle,

Xaa v poloze 9 je lle, Ala nebo Leu,

Xaa v poloze 11 je Thr nebo His,

Xaa v poloze 15 je Gin, Arg nebo Val,

Xaa v poloze 18 je Leu, Asn, Ala nebo Arg,

Xaa v poloze 20 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 23 je Phe, Ser nebo Pro,

Xaa v poloze 24 je Asn nebo Ala,

Xaa v poloze 28 je Gly, Ser, Ala, Asn nebo Asp,

Xaa v poloze 31 je Gin, Val nebo Met,

Xaa v poloze 32 je Asp nebo Ser,

Xaa v poloze 35 je Met nebo Asp,

Xaa v poloze 36 je Glu nebo Asp,

Xaa v poloze 37 je Asn, Arg nebo Ser,

Xaa v poloze 41 je Arg, Leu nebo Thr,

Xaa v poloze 42 je Pro nebo Ser,

Xaa v poloze 45 je Glu nebo Leu,

Xaa v poloze 46 je Ala nebo Ser,

Xaa v poloze 48 je Asn, Val nebo Pro,

Xaa v poloze 49 je Arg, nebo His,

Xaa v poloze 51 je Val nebo Ser,

Xaa v poloze 53 je Ser, Asn nebo His,

Xaa v poloze 55 je Gin nebo Glu,

Xaa v poloze 59 je Ala nebo Gly,

Xaa v poloze 62 je Ser, Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 65 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 67 je Leu, Glu nebo Val,

Xaa v poloze 68 je Leu, Glu nebo Val,

Xaa v poloze 71 je Leu nebo Val,

Xaa v poloze 73 je Leu nebo Ser,

Xaa v poloze 74 je Ala nebo Trp,

Xaa v poloze 77 je Ala nebo Pro,

Xaa v poloze 79 je Ser nebo Pro,

Xaa v poloze 81 je His nebo Thr,

Xaa v poloze 84 je His, lle nebo Thr,

Xaa v poloze 86 je Lys nebo Arg,

Xaa v poloze 87 je Asp, Ala nebo Met,

Xaa v poloze 91 je Asn,

Xaa v poloze 95 je Arg, Glu nebo Leu,

Xaa v poloze 98 je Thr nebo Gin,

Xaa v poloze 102 je Lys, Val, Trp nebo Ser,

Xaa v poloze 103 je Thr nebo Ser,

Xaa v poloze 106 je Asn, His nebo Gin,

Xaa v poloze 109 je Ala nebo Glu, s výhradou, že od čtyř do čtyřicetičtyř aminokyselin označených Xaa je odlišných od odpovídajících aminokyselin nativního (15-125) lidského interleukinu-3.

-348CZ 289904 B6

12. Spojený protein podle nároku 11, kde Rj je sekvence vybraná ze skupiny sestávající z:

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin (SEQ ID NO:9); Asn Cys Ser Ile Met Zle Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin (SEQ ID NO:10]; Asn Cys i Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala Ile-Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [SEQ ID NO:11]; Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn

Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin (SEQ ID NO: 12];

-349CZ 289904 B6

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [SEQ ID NO: 13];

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [SEQ ID NO: 14);

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly

Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn

Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser

Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser

Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly

Asp Trp Gin Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr

Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [SEQ ID NO: 15);

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly

Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn

Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser

Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser

Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly

Asp Trp Gin Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr

Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [SEQ ID NO: 16];

-350CZ 289904 B6

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly

Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn

Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser

Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu

Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly

Asp Trp Asn Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr

Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO: 17J;

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly

Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn

Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser

Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu

Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly

Asp Trp Asn Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser

Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO: 18};

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Glu Asp Gin Asp Ile Leu Leu Glu Ala

Gly Ile Glu Ala Thr Ala Asp Trp Gin Leu Glu Gin

Phe Asn Arg Ala Ile Leu Ala Pro Ser Glu Phe Arg Ala Gin Glu

Met Glu Asn Ala Val Lys Arg Asn Leu Arg His Pro Glu Lys Leu Gin Gin

Asn Leu Arg Ser Leu Gin Gin Pro Cys Ile Ile Ile Thr Phe lyr [SEQ ID NO:191;

Leu Asn Gly Arg Pro Asn Asn Ala Ser Leu Pro Ser Lys Ala Gly Leu Val Thr

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu

Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe lyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:20};

-351 CZ 289904 B6

Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu

Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:211; Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn í Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu i Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [SEQ ID 1 NO:22]; Asn Cys ; Ser - Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp I Pro . Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys ] sis Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu : Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu ¹ Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [SEQ ID NO:231;

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [SEQ ID NO:24];

-352CZ 289904 B6

Met Ala Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:25]; Met Ala Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:26]; Met Ala Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gin Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:27];

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [SEQ ID NO:28];

-353 CZ 289904 B6

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser

Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin (SEQ ID NO:29]; Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn

Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin [SEQ ID NO:30J; Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Glu Axg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:31b Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser

Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly

Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:32]; Met Ala Asn cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:33J;

-354CZ 289904 B6

Met Ala Asn cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile : Ile : His : His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu. Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:34]; Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu ile ile His His Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly

Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:35];

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:36];

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Val Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Ser Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Leu Glu His Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:37};

-355CZ 289904 B6

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin (SEQ ID NO:38];

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser

Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Val Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Thr Ile Lys Ala Gly Asp Leu Trp Glu Gin Glu Phe His Ala Gin Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Ser Glu Gin Gin (SEQ ID NO:39]. Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ala Glu Asp Val Asp Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Ser Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:40) Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ala Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Ser Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Met Ser Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly

-356CZ 289904 B6

Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:41]

Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Met Ser lle Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly ASp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:42] Met Ala Asn Cys Ser lle Met lle Asp Glu lle lle His His L .u Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn A 3 Glu Asp Val Asp lle Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Aí. Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly lle Glu Ala lle Leu Arg Asn Leu Gin Pro cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro lle lle lle Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin [SEQ ID NO:43)

Met Ala Asn Cys Ser Lys Arg Pro Pro Ala Glu Asp Val Ser lle Leu Glu Ser Phe Val Gly lle Glu Ala lle Ala Thr Ala Ala Pro Asp Trp Gin Glu Phe Leu Glu Gin Ala Gin

Met Ala Asn Cys Ser Lys Arg Pro Pro Ala lle Met lle Asp Glu Pro Leu Leu Asp Pro Leu Met Glu Arg Asn Arg Ala Val Lys Asn Leu Arg Asn Leu Gin Ser Arg His Pro lle Arg Glu Lys Leu Thr Glu Gin Gin [SEQ ID lle Met lle Asp Glu Pro Leu Leu Asp Pro lle lle His His Leu Asn Asn Leu Asn Asp Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Asn Ala Ser Pro Cys Leu Pro Ser lle lle Lys Ala Gly Phe Tyr Leu Val Thr NO:44] lle lle His His Leu Asn Asn Leu Asn Asp

-357CZ 289904 B6

Glu Asp Met Ser Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn

Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser

Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser

Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly

Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr

Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin (SEQ ID NO:45]

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Leu Ile His His Leu

Lys Ile Pro Pro Asn Pro Ser Leu Asp Ser Ala Asn Leu Asn Ser

Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn

Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser

Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser

Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly

Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr

Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin (SEQ ID NO:48].

13. Spojený protein podle nároku 12, kde Ri je sekvence:

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

Lys Arg Pro Pro Asn Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Ser

Glu Asp Met Asp Ile Leu Met Glu Arg Asn Leu Arg Thr Pro Asn

Leu Leu Ala Phe Val Arg Ala Val Lys His Leu Glu Asn Ala Ser

Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser

Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly

Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr

Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin (SEQ1DNO.32)

14. Spojený protein podle nároků 1 až 13, kde kolonie stimulující faktor je vybrán ze skupiny sestávající z G-CSF nebo GM-CSF.

15. Spojený protein podle nároku 1, vybraný ze skupiny sestávající ze sekvencí aminokyselin odpovídajících SEQ ID NO: 121 až 159 a 165 až 168.

16. Spojený protein podle nároku 1, vybraný ze skupiny sestávající ze sekvencí aminokyselin odpovídajících SEQ ID NO: 133,124,154 a 155.

17. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství spojeného proteinu podle nároků 1 až 13,15 nebo 16 a farmaceuticky přijatelný nosič.

18. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství spojeného proteinu podle nároku 14 a farmaceuticky přijatelný nosič.

-358 CZ 289904 B6

19. Rekombinantní DNA obsahující vektor DNA a DNA kódující spojený protein podle některého z nároků 1 až 16 vybranou ze sekvencí nukleotidů odpovídajících SEQ ID NO: 53 až 90 a 183 až 186.

20. Rekombinantní DNA podle nároku 19 vybraná ze skupiny sestávající ze sekvencí nukleotidů odpovídajících SEQ ID NO: 60, 64, 89 a 98.

5 výkresů

-359CZ 289904 B6 i 5i:

wwa CXw Au. ACT TLT LTL XAG ^w·-·-nez Ala ?rc Mer Tir Glr· T^r Tir ser Leu Lys TrrSer

15 20Z5

TGG GTT AAC TGC TCT AAC ATG ATC GIT GAA ΆΤΤ ATAAGA

Trp Val Asn Cvs ser Asn Met Zle Asp Glu Zle ZleThr

3035

GAC TTA AAG CAG CCA CCT TTG CCT TTG CIS GAC TTC AAC His Lau Lys Gin Pro Pro Lau Pro Leu Leu Asp Phe Asn

40 4550

AAC CTC AAT GSG GAA GAC CAA GAC ATT CTG ATG GAA AAT Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin Asp Ile Lau Mac Glu Asn

5560

AAC CTT CGA AGG CCA AAC CTG GAG GCA TTC AAC AGG GCT Asn Lau Arg Are Pro Asn Lau Glu Ala Phe Asn Arg Ala

65 7075

GTC AAG AGT TTA CAG AAT GCA TCA GCA ATT GAG AGC ATT val Lys Ser Lau Gin Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Zle ___ BD 85 90 CTT AAA AAT CTC CTG CCA TGT CTG CCC CTG GCC ACGGCC

Lau Lys Asn Lau Lau Pro cys Lau Pro Lau Ala ThrAla

95100

GCA CCC ACG CGA CAT CCA ATC CAT ATC AAG GAC GGTGAC

Ala Pro Thr Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp GlyAsp

105 HO115

TGG AAT GAA TTC CGT CGT AAA CTG ACC TTC TXT CTGAAA

Trp Asn Glu Phe Arg Arg Lys Lau Thr Phe Tyr LeuLys

120125

ACC TTG GAG AAC GCG CAG GCT CAA CAG ACC ACT CTG TCG

Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin Thr Thr Leu Ser

130

CIA GCG ATC TTT TAA TAA (SEQ ID NO1144]

Leu Ala Zle Phe END IND [SEQ ID NOí128]