CZ295518B6 - Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů - Google Patents

Abstract

Nové proteiny multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů, způsoby jejich přípravy a použití proteinů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů pro přípravu léčiv k terapii hematopoezy.ŕ

Description

Dosavadní stav techniky

Kolonie stimulující faktor (CSFs), který stimuluje diferenciaci a/nebo proliferaci buněk kostní dřeně vyvolal mnoho zájmu pro svůj terapeutický potenciál obnovovat snížené hladiny buněk generovaných z hematopoetických kmenových buněk. CSFs byly jak v lidském, tak myším systému identifikovány a rozeznány na základě svých aktivit. Například, granulocytový-CSF (G-CSF) a makrofágový-CSF stimulují tvorbu kolonií neutrofilních granulocytů respektive makrofágů in vitro, zatímco GM-CSF a interleukin-3 (IL—3) mají širší aktivity a stimulují tvorbu kolonií jak makrofágů, tak neutrofilních a eozinofilních granulocytů. IL-3 také stimuluje tvorbu kolonií mastocytů, megakaryocytů a tvorbu čistých a směsných kolonií erythroidů.

US 4 877 729 a US 4 959 455 uveřejňují lidskou IL-3 a giboni IL-3 cDNA a sekvence proteinů, které kódují. Uveřejněný hIL-3 má v pozici 8 proteinové sekvence spíše serin než prolin.

Mezinárodní patentová přihláška (PCT) WO 88/00598 uveřejňuje analogy giboního a lidského IL-3. V hIL-3 je Ser⁸ nahrazen Pro⁸. Byla navržena záměna Cys za Ser, aby byl přerušen disulfidový můstek a záměna jedné nebo více aminokyselin na glykosylačních místech.

US 4 810 643 uveřejňuje DNA sekvence kódující lidský G-CSF.

WO 91/02754 uveřejňuje fúzní protein složený z GM-CSF a IL-3, který má zvýšenou biologickou aktivitu ve srovnání se samotnými GM-CSF nebo IL-3. Rovněž uveřejňuje neglykosylované analogy proteinů GM-CSF a IL-3 jako složky multifunkčního agonisty hematopoetického receptoru.

WO 92/04455 uveřejňuje fúzní protein složený z IL-3 připojeného k lymfokinu vybraného ze skupiny obsahující IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, EPO a G-CSF.

WO 95/21197 a WO 95/21254 uveřejňuje fúzní proteiny mající široké multifunkční hematopoetické schopnosti.

GB 2 285 446 se týká c-mpl ligandu (thrombopoetinu) a různých forem thrombopoetinu které, jak je ukázáno, mají vliv na replikaci, diferenciaci a maturaci megakaryocytů a předchůdců megakaryocytů, a které mohou být použity pro léčbu thrombocytopenie.

EP 675 201 AI se týká c-mpl ligandu (Megakaryocytového růstového a vývojového faktoru (MGDF)), alelických variant c-mpl ligandu a c-mpl ligandu připojeného kve vodě rozpustným polymerům, například kpolyethylenglykolu.

WO 95/21920 uvádí myší a lidský c-mpl ligand a jeho polypeptidové fragmenty. Proteiny jsou použitelné pro in vivo a ex vivo terapii stimulující produkci destiček.

Změna proteinových sekvencí

V evoluci sehrály změny sekvencí proteinů důležitou úlohu při vytváření diverzity proteinových struktur a funkcí. Duplikace genů a posun exonů představují důležité mechanizmy pro rychlý

-1 CZ 295518 B6 vznik diverzity a vybavují tedy organizmy kompetitivní výhodou, zvláště je-li bazální mutační rychlost malá (Doolittle, Protein Science 1:191-200,1991).

Vývoj rekombinantních DNA technik umožnil studovat vliv posunu proteinové sekvence na sbalování proteinů na jejich strukturu a funkci. Přístup použitý k vytváření nových sekvencí se podobá přirozenému vzniku párů proteinů, který souvisí s lineární reorganizací jejich aminokyselinových sekvencí (Cunningham, et al., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 76:3218-3222, 1979; Teather $ Efle, J. Bacteriol. 172:3837-3841, 1990; Schimming et al., Eur. J. Biochem. 204: 1319, 1992; Yamiuchi a Minamikawa, FEBS Lett. 260: 127-130, 1991; MacGregor et al., FEBS Lett. 378: 263-266). První in vitro aplikace tohoto typu pozměnění proteinu byla popsána Goldenbergrem a Creightonem (J. Mol. Biol. 165: 407-413, 1983). Nový N-konec je zvolen uvnitř (bod zlomu) původní sekvence, nová sekvence má stejné pořadí aminokyselin jako původní od bodu zlomu až po dosažení aminokyseliny na nebo v blízkosti původního C-konce. V tomto bodě je nová sekvence připojena, buď přímo, nebo přes přidanou část sekvence (linker), k aminokyselině, která je na nebo v blízkosti původního N-konce a nová sekvence pokračuje stejně jako původní sekvence od bodu, který může být na nebo v blízkosti aminokyseliny, která byla N-koncová, až po bod zlomu v původní sekvenci, tento zbytek tvoří nový C-konec řetězce.

Tento přístup byl aplikován na proteiny, jejichž délka se pohybovala od 58 do 462 aminokyselin (Goldenberg & Creighton, J. Mol. Biol. 165:407-413, 1983; Li & Coffíno, Mol. Cell. Biol. 13:2377-2383, 1993). Zkoumané proteiny reprezentovaly širokou škálu strukturních typů, zahrnující proteiny, které obsahují převážně α-helix (interleukin-4; Kreitman et al., Cytokine 7:311318, 1995), β-skládaný list (interleukin-1; Horlick et al., Protein Eng. 5:427-431, 1992), nebo směs obou (kvasničná fosforibosyl anthranilát izomeráza; Luger et al., Science 243: 206-210, 1989). V těchto studiích reorganizace sekvence jsou zastoupeny široké kategorie funkcí proteinů.

Enzymy

T4 lysozym	Zhang et al., Biochemistry 32:12311-12318, 1993; Zhang et al., Nátuře Struct. Biol. 1:434-438 (1995)
dihydrofolát reduktáza	Buchwalder et al., Biochemistry 31:1621-1630, 1994; Protasova et al., Prot. Eng. 7:1373-1377, 1995)
ribonukleáza TI	Mullins et al., J. Am. Chem. Soc. 116:5529-5533, 1994; Garrett et al., Protein Science 5:204—211,1996)
Bacillus β-glukanáza	Hahn et al., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 91:10417— 10421, 1994)
aspartát transkarbamoyláza	Yang & Schachman, Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 90:11980-11984, 1993)
fosforibosyl anthranilát izomeráza	Luger et al., Science 243:206-210 (1989; Luger et al., Prot. Eng3:249-258, 1990)
pepsin/pepsinogen	Lin et al., Protein Science 4:159-166,1995)

glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenáza Vignais et al., Protein Science 4:994-1000,1995) omitin dekarboxyláza Li & Coffíno, Mol. Cell. Biol. 13:2377-2383,1993) kvasničná fosfoglycerát dehydrogenázaRitco-Vonsovici et al., Biochemistry 34:16543-16551, 1995)

Inhibitoiy enzymů bazický pankreatický inhibitor trypsinu Goldenberg & Creighton, J. Mol. Biol. 165:407-413, 1983)

Cytokiny interleukin-1 β Horlick et al., Protein Eng. 5:427-431, 1992) interleukin-4 Kreitman et al., Cytokine 7:311-318,1995)

Domény rozpoznávané tyrozinkinázou

SH3 doména α-spektrinu Viguera, et al., J. Mol. Biol. 247:670-681, 1995)

Transmembránové proteiny omp A Koebnik &Kramer, J. Mol. Biol. 250:617-626,1995)

Chimérické proteiny interleukm-4-PsewíZoznoí/as' exotoxin Kreitman et al., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 91:6889-6893,1994).

Výsledky těchto studií byly velmi rozmanité. V mnoha případech byla pozorována výrazně nižší aktivita, rozpustnost nebo termodynamická stabilita (E. coli dihydrofolát reduktasa, aspartát transkarbamoyláza, fosforibosyl, anthranilát izomeráza, glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenáza, omitin dekarboxyláza, omp A, kvasniěná fosfoglycerát dehydrogenáza). V jiných případech se protein s upravenou sekvencí ukázal mít mnohem blíže shodné vlastnosti se svým přirozeným protějškem (bazický pankreatický inhibitor trypsinu, T4 lysozym, ribonukleáza TI, Bacillus βglukanáza, interleukin-1 β, doména SH3 α-spektrinu, pepsinogen, interleukin-4). Ve výjimečných případech bylo pozorováno zlepšení některých vlastností oproti přirozené sekvenci například rozpustnost a rychlost znovu sbalení u pozměněné SH3 domény α-spektrinu a afinita k receptem a antitumorová aktivita pozměněného mter\eukm~4-Pseudomonas exotoxin fúzního proteinu (Kreitman et al., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 91: 6889-6893, 1994; Kreitman et al., Cancer Res. 55:3357-3363, 1995).

Hlavním záměrem studií tohoto typu bylo studovat úlohu interakcí krátkého a dlouhého dosahu při sbalování proteinů a jejich stabilitu. Přeskupení tohoto typu přemění část interakcí, které působí na dlouhou vzdálenost, na interakce působící na krátkou vzdálenost v nově vytvořené sekvenci a naopak. Skutečnost, že mnoho z těchto přeskupených sekvencí jsou schopny dosáhnout konformace s alespoň nějakou aktivitou je přesvědčivým důkazem, že sbalování proteinů probíhá více možnými cestami (Viguera, et al., J. Mol. Biol. 247: 670-681, 1995). V případě SH3 domény α-spektrinu vedlo zvolení nového zakončení v oblasti odpovídající β-vlásenkovému ohybu k vytvoření proteinu o slabě zvýšené stabilitě, který ale nebyl schopný sbalení.

Umístění vnitřního bodu zlomu použitého v citované studii bylo směrováno výhradně na povrch proteinů a bylo rozmístěno přes celou sekvenci bez jakékoli vazby na konce nebo střed (relativní vzdálenost od původního N-konce do bodu zlomu se pohybovala od asi 10 až 80% celkové délky sekvence). Délky linkerů spojujících původní N- a C- konec se pohybovaly od 0 do 9 zbytků. V jednom případě (Yang & Schachman, Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 90: 11980-11984, 1993) byla část sekvence z původního C-konce deletována a bylo vytvořeno spojení zkráceného Ckonce a původního N-konce. V linkerech byly použity ohebné hydrofilní zbytky hlavně Gly

-3 CZ 295518 B6 a Ser. Viguera, et al. (J. Mol. Biol. 247: 670-681, 1995) porovnal spojení původního N- a Ckonce 3 nebo 4 zbytkovými linkery; linker se třemi zbytky vykazoval menší termodynamickou stabilitu. Protasov et al. (Protein Eng. 7: 1373-1377, 1994) použil 3 nebo 5 zbytkové linkery pro připojení původního N-konce dihydrofolát reduktasy z E. colr, pouze u 3-zbytkového linkeru byl 5 protein produkován v dobrém výtěžku.

Podstata vynálezu ío Nové hematopoetické proteiny podle vynálezu jsou představovány aminokyselinovou sekvencí vzorce:

R]-L₁-R₂, R₂—L|—Rj, Rj—R₂, nebo R₂—R] kde Ri je: polypeptid obsahující modifikovanou aminokyselinovou sekvenci lidského c-mpl ligandu vzorce:

SerProAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArgAspSer

5 1015

HisValLeuHisSerArgLeuSerGlnCysProGluValHisProLeuProThrPro

25 3035

ValLeuLeuProAlaValAspPheSerLeuGlyGluTipLysThrGlňMetGluGlu

45 5055

AlaArgGlyGlnLeuGlyProThrCysLeuSerSerLeuLeuGlyGlnLeuSerGly

85 9095

GlnValArgLeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnXaaXaaXaa

100 105110

XaaGlyArgThrThrAlaHisLysAspProAsnAlallePheLeuSerPheGlnHis

115 120 125130

LeuLeuArgGlyLysValArgPheLeuMetLeuValGlyGlySerThrLeuCysVal

135 140 145150

-4CZ 295518 B6

Arg (SEQ ID NO:256)

153 kde

Xaa v pozici 112 je deletováno nebo Leu, Ala, Val, Ile, Pro, Phe, Trp, nebo Met;

Xaa v pozici 113 je deletováno nebo Pro, Phe, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, nebo Met;

Xaa v pozici 114 je deletováno nebo Pro, Phe, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, nebo Met;

Xaa v pozici 115 je deletováno nebo Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr nebo Asn; a kde N-konec je přímo připojen k C-konci nebo pomocí spojovníku (L₂), který umožňuje připojení N-konce k C-konci a mající nové C- a N-konce na aminokyselinách;

26-27	51-52	108-109
27-28	52-53	109-110
28-29	53-54	110-111
29-30	54-55	111-112
30-31	55-56	112-113
32-33	56-57	113-114
33-34	57-58	114-115
34-35	58-59	115-116
36-37	59-60	116-117
37-38	78-79	117-118
38-39	79-80	118-119
40-41	80-81	119-120
41-42	81-82	120-121
42-43	82-83	121-122
43-44	83-84	122-123
44-45	84-85	123-124
46-47	85-86	124-125
47-48	86-87	125-126
48-49	87-88	126-127
50-51	88-89	nebo 127-128;

-5CZ 295518 B6

R₂ je vybrán ze skupiny sestávající z:

(I) polypeptidu obsahujícího modifikovanou aminokyselinovou sekvenci lidského G-CSF vzorce:

Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Xaa

Leu Leu Xaa Xaa Xaa Glu Gin Val Xaa Lys Xaa Gin Gly Xaa Gly

Ala Xaa Leu Gin Glu Xaa Leu Xaa Ala Thr Tyr Lys Leu Xaa Xaa

Xaa Glu Xaa Xaa Val Xaa Xaa Gly His Ser Xaa Gly Ile Pro Trp

Ala Pro Leu Ser Ser Xaa Pro Ser Xaa Ala Leu Xaa Leu Ala Gly

Xaa Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu

100

Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu 110

Xaa Thr Leu Gin Xaa Asp Val Ala Asp Phe Ala Xaa Thr Ile Trp

120

130

Gin Gin Met Glu Xaa Xaa Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr

-6CZ 295518 B6

140

Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Xaa Gin Xaa Xaa Ala

150 160

Gly Gly Val Leu Val Ala Ser Xaa Leu Gin Xaa Phe Leu Xaa Xaa

170

Ser Tyr Arg Val Leu Xaa Xaa Leu Ala Gin Pro (SEQ ID NO: 1) kde

Xaa v pozici 1 je Thr, Ser, Arg, Tyr nebo Gly;

Xaa v pozici 2 je Pro nebo Leu;

Xaa v pozici 3 je Leu, Arg, Tyr nebo Ser;

Xaa v pozici 13 je Phe, Ser, His, Thr nebo Pro;

Xaa v pozici 16 je Lys, Pro, Ser, Thr nebo His ;

Xaa v pozici 17 je Cys, Ser, Gly, Ala, Ile, Tyr nebo Arg;

Xaa v pozici 18 je Leu, Thr, Pro, His , Ile nebo Cys;

Xaa v pozici 22 je Arg, Tyr, Ser, Thr nebo Ala;

Xaa v pozici 24 je Ile, Pro, Tyr nebo Leu;

Xaa v pozici 27 je Asp, nebo Gly;

Xaa v pozici 30 je Ala, Ile, Leu nebo Gly;

Xaa v pozici 34 je Lys nebo Ser;

Xaa v pozici 36 je Cys nebo Ser;

Xaa v pozici 42 je Cys nebo Ser;

Xaa v pozici 43 je His, Thr, Gly, Val, Lys, Trp, Ala, Arg, Cys, nebo Leu;

Xaa v pozici 44 je Pro, Gly, Arg, Asp, Val, Ala, His , Trp, Gin, nebo Thr;

Xaa v pozici 46 je Glu, Arg, Phe, Arg, Ile nebo Ala;

Xaa v pozici 47 je Leu nebo Thr;

Xaa v pozici 49 je Leu, Phe, Arg nebo Ser;

Xaa v pozici. 50 je Leu, Ile, His, Pro nebo Tyr;

Xaa v pozici 54 je Leu nebo His ;

Xaa v pozici 64 je Cys nebo Ser;

-ΊCZ 295518 B6

Xaa v pozici 67 je Gin, Lys, Leu nebo Cys;

Xaa v pozici 70 je Gin, Pro, Leu, Arg nebo Ser;

Xaa v pozici 74 je Cys nebo Ser;

Xaa v pozici 104 je Asp, Gly nebo Val;

Xaa v pozici 108 je Leu, Ala, Val, Arg, Trp, Gin nebo Gly;

Xaa v pozici 115 je Thr, His, Leu nebo Ala;

Xaa v pozici 120 je Gin, Gly, Arg, Lys nebo His

Xaa v pozici 123 je Glu, Arg, Phe nebo Thr

Xaa v pozici 144 je Phe, His, Arg, Pro, Leu, Gin nebo Glu;

Xaa v pozici 146 je Arg nebo Gin;

Xaa v pozici 147 je Arg nebo Gin;

Xaa v pozici 156 je His , Gly nebo Ser;

Xaa v pozici 159 je Ser, Arg, Thr, Tyr, Val nebo Gly;

Xaa v pozici 162 je Glu, Leu, Gly nebo Trp;

Xaa v pozici 163 je Val, Gly, Arg nebo Ala;

Xaa v pozici 169 je Arg, Ser, Leu, Arg nebo Cys;

Xaa v pozici 170 je His , Arg nebo Ser;

kde může být případně deletováno 1 až 11 aminokyselin z N-konce a 1 až 5 z C-konce modifikované sekvence lidského G-CSF; a kde N-konec je přímo připojen k C-konci nebo pomocí 5 spojovníku L2, který umožňuje připojení N-konce k C-konci a mající nové C- a N-konce na

aminokyselinách;
38-39	62-63	123-124
39-40	63-64	124-125
40-41	64-65	125-126
41-42	65-66	126-127
42-43	66-67	128-129
43-44	67-68	128-129
45-46	68-69	129-130
48-49	69-70	130-131
49-50	70-71	131-132
52-53	71-72	132-133

-8CZ 295518 B6

53-54	91-92	133-134
54-55	92-93	134-135
55-56	93-94	135-136
56-57	94-95	136-137
57-58	95-96	137-138
58-59	96-97	138-139
59-60	97-98	139-140
60-61	98-99	140-141
61-62	99-100	141-142
nebo 142-143;

(II) polypeptid obsahující modifikovanou aminokyselinovou sekvenci lidského DL-3 vzorce:

Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn

10 15

Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

85 90

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

100 105

-9CZ 295518 B6

Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

110 115 120

Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Phe

125 130 (SEQ ID NO:2) kde

Xaa v pozici 17 je Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin, nebo Arg;

Xaa v pozici 18 je Asn, His , Leu, Ile, Phe, Arg, nebo Gin;

Xaa v pozici 19 je Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala, nebo Cys;

Xaa v pozici 20 je Ile, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro, nebo Ala;

Xaa v pozici 21 je Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn, Thr, Ser nebo Val;

Xaa v pozici 22 je Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp,Asn, Gin, Leu, Val nebo Gly;

Xaa v pozici 23 je Ile, Val, Ala, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser, nebo Arg;

Xaa v pozici 24 je Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe, nebo Leu;

Xaa v pozici 25 je Thr, His , Gly, Gin, Arg, Pro, nebo Ala;

Xaa v pozici 26 je His , Thr, Phe, Gly, Arg, Ala, nebo Trp;

Xaa v pozici 27 je Leu, Gly, Arg, Thr, Ser, nebo Ala;

Xaa v pozici 28 je Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val nebo Trp;

Xaa v pozici 29 je Gin, Asn, Leu, Pro, Arg, nebo Val;

Xaa v pozici 30 je Pro, His , Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu, nebo Lys;

Xaa v pozici 31 je Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu, nebo Gin;

Xaa v pozici 32 je Leu, Val, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala, nebo Glu;

Xaa v pozici 33 je Pro, Leu, Gin, Ala, Thr, nebo Glu;

Xaa v pozici 34 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, He nebo Met;

Xaa v pozici 35 je Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin, nebo Val;

Xaa v pozici 36 je Asp, Leu, nebo Val;

Xaa v pozici 37 je Phe, Ser, Pro, Trp, nebo Ile;

Xaa v pozici 38 je Asn, nebo Ala;

Xaa v pozici 40 je Leu, Tip, nebo Arg;

Xaa v pozici 41 je Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met, nebo Pro;

-10CZ 295518 B6

Xaa v pozici 42 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met nebo

Ala;

Xaa v pozici 43 je Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly nebo Ser;

Xaa v pozici 44 je Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala nebo Pro;

Xaa v pozici 45 je Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu nebo His;

Xaa v pozici 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His , Ala, Tyr, Ile, Val nebo

Gly;

Xaa v pozici 47 je Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro, nebo His;

Xaa v pozici 48 je Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val nebo Asn;

Xaa v pozici 49 je Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His , nebo Asp;

Xaa v pozici 50 je Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His , Phe, Met nebo

Gin;

Xaa v pozici 51 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr, nebo His;

Xaa v pozici 52 je Asn, His , Arg, Leu, Gly, Ser, nebo Thr;

Xaa v pozici 53 je Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser, nebo Met;

Xaa v pozici 54 je Arg, Asp, He, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala nebo Leu;

Xaa v pozici 55 je Arg, Thr, Val, Ser, Leu, nebo Gly;

Xaa v pozici 56 je Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, His , Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val nebo

Lys;

Xaa v pozici 57 je Asn nebo Gly;

Xaa v pozici 58 je Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val, nebo Cys;

Xaa v pozici 59 je Glu Tyr, His, Leu, Pro, nebo Arg;

Xaa v pozici 60 je Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn, nebo Thr;

Xaa v pozici 61 je Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg, nebo Ser;

Xaa v pozici 62 je Asn, His , Val, Arg, Pro, Thr, Asp, nebo Ile;

Xaa v pozici 63 je Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro, nebo Val;

Xaa v pozici 64 je Ala, Asn, Pro, Ser, nebo Lys;

Xaa v pozici 65 je Val, Thr, Pro, His , Leu, Phe, nebo Ser;

Xaa v pozici 66 je Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu, nebo Ser;

Xaa v pozici 67 je Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro, nebo His ;

Xaa v pozici 68 je Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr, nebo His ;

Xaa v pozici 69 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly, nebo Leu;

- 11 CZ 295518 B6

Xaa v pozici 70 je Asn, Leu, Val, Trp, Pro, nebo Ala;

Xaa v pozici 71 je Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp, nebo Asn;

Xaa v pozici 72 je Ser, Glu, Met, Ala, His , Asn, Arg, nebo Asp;

Xaa v pozici 73 je Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr, nebo Arg;

Xaa v pozici 74 je Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala;

Xaa v pozici 75 je Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin, nebo Leu;

Xaa v pozici 76 je Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly, nebo Asp;

Xaa v pozici 77 je Ile, Ser, Arg, Thr, nebo Leu;

Xaa v pozici 78 je Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly, nebo Arg;

Xaa v pozici 79 je Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly, nebo Asp;

Xaa v pozici 80 je Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu, nebo Arg;

Xaa v pozici 81 je Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val, nebo Lys;

Xaa v pozici 82 je Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val;

Xaa v pozici 83 je Pro, Ala, Thr, Trp, Arg, nebo Met;

Xaa v pozici 84 je Cys, Glu, Gly, Arg, Met, nebo Val;

Xaa v pozici 85 je Leu, Asn, Val, nebo Gin;

Xaa v pozici 86 je Pro, Cys, Arg, Ala, nebo Lys;

Xaa v pozici 87 je Leu, Ser, Trp, nebo Gly;

Xaa v pozici 88 je Ala, Lys, Arg, Val, nebo Trp;

Xaa v pozici 89 je Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His , Asn, nebo Ser;

Xaa v pozici 90 je Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile, nebo Met;

Xaa v pozici 91 je Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp, nebo His ;

Xaa v pozici 92 je Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His , Ala, Gly, Ile nebo Leu;

Xaa v pozici 93 je Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu, nebo Arg;

Xaa v pozici 94 je Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His , Ala, nebo Pro;

Xaa v pozici 95 je His , Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile, nebo Tyr;

Xaa v pozici 96 je Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile, nebo Thr;

Xaa v pozici 97 je Ile, Val, Lys, Ala, nebo Asn;

Xaa v pozici 98 je His , Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro;

Xaa v pozici 99 je Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe, nebo His ;

- 12CZ 295518 B6

Xaa v pozici 100 je Lys, Tyr, Leu, His , Arg, Ile, Ser, Gin, nebo Pro;

Xaa v pozici 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu, nebo Gin;

Xaa v pozici 102 je Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr, nebo Pro;

Xaa v pozici 103 je Asp, nebo Ser;

Xaa v pozici 104 je Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe, nebo Gly;

Xaa v pozici 105 je Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp, nebo His;

Xaa v pozici 106 je Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly, nebo Pro;

Xaa v pozici 108 je Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gin, His , Ser, Ala nebo Pro;

Xaa v pozici 109 je Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser, nebo Gly;

Xaa v pozici 110 je Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His , Glu, Ser, nebo Trp;

Xaa v pozici 111 je Leu, Ile, Arg, Asp, nebo Met;

Xaa v pozici 112 je Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser, nebo Phe;

Xaa v pozici 113 je Phe, Ser, Cys, His , Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val nebo Asn;

Xaa v pozici 114 je Tyr, Cys, His , Ser, Trp, Arg, nebo Leu;

Xaa v pozici 115 je Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His , Thr, Trp, nebo Met;

Xaa v pozici 116 je Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr,

Phe, Gin, nebo Ile;

Xaa v pozici 117 je Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys, nebo Pro;

Xaa v pozici 118 je Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp, nebo Tyr;

Xaa v pozici 119 je Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr, nebo Arg;

Xaa v pozici 120 je Asn, Ala, Pro, Leu, His , Val, nebo Gin;

Xaa v pozici 121 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp, nebo Gly;

Xaa v pozici 122 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr, nebo Cys;

Xaa v pozici 123 je Ala, Met, Glu, His , Ser, Pro, Tyr, nebo Leu;

kde může být případně deletováno 1 až 14 aminokyselin z N-konce a/nebo 1 až 15 aminokyselin může být případně deletováno z C-konce aminokyselinové sekvence modifikovaného lidského IL-3; a kde 0 až 44 aminokyselin označených Xaa se liší od odpovídajících aminokyselin nativ5 ního (1-133) lidského interleukinu-3; a kde N-konec je přímo připojen k C-konci nebo pomocí spojovníku (L₂), který umožňuje připojení N-konce k C-konci a mající nové C- a N-konce na aminokyselinách;

- 13 CZ 295518 B6

26-27	49-50	83-84
27-28	50-51	84-85
28-29	51-52	85-86
29-30	52-53	86-87
30-31	53-54	87-88
31-32	54-55	88-89
32-33	64-65	89-90
33-34	65-66	90-91
34-35	66-67	91-92
35-36	67-68	92-93
36-37	68-69	97-98
37-38	69-70	98-99
38-39	70-71	99-100
39-40	71-72	100-101
40-41	72-73	101-102
41-42	82-83	102-103 nebo 103-104;

(III) polypeptid obsahující modifikovanou aminokyselinovou sekvenci c-mpl ligandů vzorce:

SerProAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArgAspSer

1015

His ValLeuHis SerArgLeuSerGlnCysProGluValHis ProLeuProThrPro

25 3035

ValLeuLeuProAIaValAspPheSerLeuGIyGluTrpLysThrGlnMetGluGlu

45 5055

ThrLysAlaGlnAspIleLeuGlyAlaValThrLeuLeuLeuGluGlyValMetAla

65 7075

-14CZ 295518 B6

AlaArgGlyGlnLeuGlyProThrCysLeuSerSerLeuLeuGlyGlnLeuSerGly

85 9095

GlnValArgLeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnXaaXaaXaa

100 105110

XaaGlyArgThrThrAlaHis LysAspProAsnAlallePheLeuSerPheGlnHis

115 120 125130

Arg (SEQ ID NO:256)

153 kde

Xaa v pozici 112 je deletováno nebo Leu, Ala, Val, Ile, Pro, Phe, Trp, nebo Met;

Xaa v pozici 113 je deletováno nebo Pro, Phe, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, nebo Met;

Xaa v pozici 114 je deletováno nebo Pro, Phe, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, nebo Met;

Xaa v pozici 115 je deletováno nebo Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr, nebo Asn, a kde N-konec je přímo připojen k C-konci nebo pomocí spojovníku (L₂), který umožňuje připojení N-konce k C-konci a mající nové C- a N-konce na aminokyselinách:

26-27	51-52	108-109
27-28	52-53	109-110
28-29	53-54	110-111
29-30	54-55	111-112
30-31	55-56	112-113
32-33	56-57	113-114
33-34	57-58	114-115
34-35	58-59	115-116

-15CZ 295518 B6

36-37	59-60	116-117
37-38	78-79	117-118
38-39	79-80	118-119
40-41	80-81	119-120
41-42	81-82	120-121
42-43	82-83	121-122
43-44	83-84	122-123
44-45	84-85	123-124
46-47	85-86	124-125
47-48	86-87	125-126
48-49	87-88	126-127
50-51	88-89	nebo 127-128;

(IV) polypeptid obsahující modifikovanou aminokyselinovou sekvencí lidskou IL-3 vzorce:

Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn

5 1015

Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

2530

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

4045

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

5560

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

7075

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

8590

-16CZ 295518 B6

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

100

105

Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

110

115

120

Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Phe

125

130 (SEQ ID NO:2) kde

Xaa v pozici 17 je Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin, nebo Arg;

Xaa v pozici 18 je Asn, His , Leu, Ile, Phe, Arg, nebo Gin;

Xaa v pozici 19 je Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala, nebo Cys;

Xaa v pozici 20 je Ile, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro, nebo Ala;

Xaa v pozici 21 je Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn, Thr, Ser nebo Val;

Xaa v pozici 22 je Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val nebo Gly;

Xaa v pozici 23 je Ile, Val, Ala, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser, nebo Arg;

Xaa v pozici 24 je Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe, nebo Leu;

Xaa v pozici 25 je Thr, His, Gly, Gin, Arg, Pro, nebo Ala;

Xaa v pozici 26 je His , Thr, Phe, Gly, Arg, Ala, nebo Trp;

Xaa v pozici 27 je Leu, Gly, Arg, Thr, Ser, nebo Ala;

Xaa v pozici 28 je Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val nebo Trp;

Xaa v pozici 29 je Gin, Asn, Leu, Pro, Arg, nebo Val;

Xaa v pozici 30 je Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu, nebo Lys;

Xaa v pozici 31 je Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu, nebo Gin;

Xaa v pozici 32 je Leu, Val, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala, nebo Glu;

Xaa v pozici 33 je Pro, Leu, Gin, Ala, Thr, nebo Glu;

Xaa v pozici 34 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr,Arg, Ala, Phe, Re nebo Met;

Xaa v pozici 35 je Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin, nebo Val;

Xaa v pozici 36 je Asp, Leu, nebo Val;

Xaa v pozici 37 je Phe, Ser, Pro, Trp, nebo Ile;

- 17CZ 295518 B6

Xaa v pozici 38 je Asn, nebo Ala;

Xaa v pozici 40 je Leu, Trp, nebo Arg;

Xaa v pozici 41 je Asn, Cys, Arg, Leu, His, Met, nebo Pro;

Xaa v pozici 42 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, He, Met nebo

Ala;

Xaa v pozici 43 je Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly nebo Ser;

Xaa v pozici 44 je Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala nebo Pro;

Xaa v pozici 45 je Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu nebo His;

Xaa v pozici 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val nebo

Gly;

Xaa v pozici 47 je Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro, nebo His;

Xáa v pozici 48 je Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val nebo Asn;

Xaa v pozici 49 je Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His, nebo Asp;

Xaa v pozici 50 je Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His , Phe, Met nebo Gin;

Xaa v pozici 51 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr, nebo His ;

Xaa v pozici 52 je Asn, His , Arg, Leu, Gly, Ser, nebo Thr;

Xaa v pozici 53 je Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser, nebo Met;

Xaa v pozici 54 je Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His , Ala nebo Leu;

Xaa v pozici 55 je Arg, Thr, Val, Ser, Leu, nebo Gly;

Xaa v pozici 56 je Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val nebo

Lys;

Xaa v pozici 57 je Asn nebo Gly;

Xaa v pozici 58 je Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val, nebo Cys;

Xaa v pozici 59 je Glu Tyr, His , Leu, Pro, nebo Arg;

Xaa v pozici 60 j e Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn, nebo Thr;

Xaa v pozici 61 je Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg, nebo Ser;

Xaa v pozici 62 je Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp, nebo Ile;

Xaa v pozici 63 je Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro, nebo Val;

Xaa v pozici 64 je Ala, Asn, Pro, Ser, nebo Lys;

Xaa v pozici 65 je Val, Thr, Pro, His , Leu, Phe, nebo Ser;

Xaa v pozici 66 je Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu, nebo Ser;

-18CZ 295518 B6

Xaa v pozici 67 je Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro, nebo His ;

Xaa v pozici 68 je Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr, nebo His ;

Xaa v pozici 69 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly, nebo Leu;

Xaa v pozici 70 je Asn, Leu, Val, Trp, Pro, nebo Ala;

Xaa v pozici 71 je Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp, nebo Asn;

Xaa v pozici 72 je Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg, nebo Asp;

Xaa v pozici 73 je Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr, nebo Arg;

Xaa v pozici 74 je Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala;

Xaa v pozici 75 je Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin, nebo Leu;

Xaa v pozici 76 je Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly, nebo Asp;

Xaa v pozici 77 je Ile, Ser, Arg, Thr, nebo Leu;

Xaa v pozici 78 je Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly, nebo Arg;

Xaa v pozici 79 je Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly, nebo Asp;

Xaa v pozici 80 je Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu, nebo Arg;

Xaa v pozici 81 je Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val, nebo Lys;

Xaa v pozici 82 je Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His , Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val;

Xaa v pozici 83 je Pro, Ala, Thr, Trp, Arg, nebo Met;

Xaa v pozici 84 je Cys, Glu, Gly, Arg, Met, nebo Val;

Xaa v pozici 85 je Leu, Asn, Val, nebo Gin;

Xaa v pozici 86 je Pro, Cys, Arg, Ala, nebo Lys;

Xaa v pozici 87 je Leu, Ser, Trp, nebo Gly;

Xaa v pozici 88 je Ala, Lys, Arg, Val, nebo Trp;

Xaa v pozici 89 je Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn, nebo Ser;

Xaa v pozici 90 je Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile, nebo Met;

Xaa v pozici 91 je Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp, nebo His ;

Xaa v pozici 92 je Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His , Ala, Gly, Ile nebo Leu;

Xaa v pozici 93 je Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu, nebo Arg;

Xaa v pozici 94 je Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala, nebo Pro;

Xaa v pozici 95 je His , Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile, nebo Tyr;

Xaa v pozici 96 je Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile, nebo Thr;

Xaa v pozici 97 je Ile, Val, Lys, Ala, nebo Asn;

-19CZ 295518 B6

Xaa v pozici 98 je His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro;

Xaa v pozici 99 je Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe, nebo His ;

Xaa v pozici 100 je Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gin, nebo Pro;

Xaa v pozici 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His , Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu, nebo Gin;

Xaa v pozici 102 je Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr, nebo Pro;

Xaa v pozici 103 je Asp, nebo Ser;

Xaa v pozici 104 je Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe, nebo Gly;

Xaa v pozici 105 je Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp, nebo His;

Xaa v pozici 106 je Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly, nebo Pro;

Xaa v pozici 108 je Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gin, His, Ser, Ala nebo Pro;

Xaa v pozici 1.09 je Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser, nebo Gly;

Xaa v pozici 110 je Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His, Glu, Ser, nebo Trp;

Xaa v pozici 111 je Leu, Ile, Arg, Asp, nebo Met;

Xaa v pozici 112 je Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser, nebo Phe;

Xaa v pozici 113 je Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val nebo Asn;

Xaa v pozici 114 je Tyr, Cys, His , Ser, Trp, Arg, nebo Leu;

Xaa v pozici 115 je Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His , Thr, Trp, nebo Met;

Xaa v pozici 116 je Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr,

Phe, Gin, nebo Ile;

Xaa v pozici 117 je Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys, nebo Pro;

Xaa v pozici 118 je Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp, nebo Tyr

Xaa v pozici 119 je Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr, nebo Arg;

Xaa v pozici 120 je Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val, nebo Gin;

Xaa v pozici 121 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp, nebo Gly;

Xaa v pozici 122 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr, nebo Cys;

Xaa v pozici 123 je Ala, Met, Glu, His , Ser, Pro, Tyr, nebo Leu;

kde může být případně deletováno 1 až 14 aminokyselin z N-konce a/nebo 1 až 15 aminokyselin může být deletováno z C-konce modifikovaného lidského interleukinu-3; a kde 1 až 44 amino5 kyselin označovaných Xaa se liší od odpovídajících aminokyselin aktivního (1-133) lidského interleukinu-3;

a ίο (V) kolonie stimulující faktor vybraný ze skupiny sestávající se z GM-CSF, G-CSF, G-CSF Ser¹⁷, c-mpl ligandu (TPO), M-CSF, erythropoietinu (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, LEF, flt3/flk2 ligandu, lidského růstového hormonu, růstového faktoru B-buněk, diferenciačního faktoru B-buněk, díferencíačního faktoru eozinofílů a faktoru kmenových buněk (SCF).

-20CZ 295518 B6

Li je spojovník umožňující připojení Ri k R₂. Jedná se o peptid vybraný ze skupiny sestávající se z:

(GlysSer)ⁿ (SEQIDN0:4);

(Oly4Ser)ⁿ (SEQ ID NO:5);

(Gly5Ser)ⁿ (SEQ ID NO:6);

(Gly_nSer)ⁿ (SEQ ID NO:7);

(AlaGlySer)ⁿ (SEQ ID NO:8);

GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGlyGIyGlySerGluGlyGlySerGlu

GlyGlyGlySerGluGlyGlyGlySerGlttGlyGlyGlySerGlyGlyGlySer (SEQ ID NO:9);

IleSerGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLys

GluSerHis LysSerPro (SEQ ID NO: 10); a

IleGluGlyArglleSerGIuProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSer

ProProSerLysGluSerHis LysSerPro (SEQ ID NO:11) kde n je celé číslo takové, aby celkový počet aminokyselin spojovníku fy byl 4 až 500.

Spojovník (L₂) je vybrán ze skupiny sestávající z:

GlyGlyGlySer (SEQ ID NO: 12);

GlyGlyGlySerGlyGlyGlySer (SEQ ID NO:242);

GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGlyGlyGlySer (SEQ ID NO:243);

SerGlyGlySerGlyGlySer (SEQ ID NO:244);

GluPheGlyAsnMetAla (SEQ ID NO:245);

GluPheGlyGlyAsnMetAla (SEQ ID NO:246);

GluPheGlyGlyAsnGlyGlyAsnMetAla (SEQ ID NO:247); a

GlyGlySerAspMetAlaGly (SEQ ID NO:248).

-21 CZ 295518 B6

Hematopoietický protein podle vynálezu je protein vybraný ze skupiny sestávající z:

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu (SEQ ID NO:209);

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu

-22CZ 295518 B6

Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Tle Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg LeU Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu (SEQ ID NO:210);

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His

-23 CZ 295518 B6

Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin (SEQ H> N0:211);

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr (SEQ ID NO:212);

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu

Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu

-24CZ 295518 B6

Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu (SEQ ID NO:221);

Ala Asn Cys Ser 11c Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser

-25CZ 295518 B6

Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu (SEQ ID NO:222);

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu (SEQ ID NO:223);

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu

Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu

-26CZ 295518 B6

Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu (SEQ ID NO‘234);

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly. Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu

-27CZ 295518 B6

Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin (SEQ ID NO:235);

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr (SEQ ID NO:236);

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu

Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu

-28CZ 295518 B6

Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys (SEQ ID NO:237);

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu. Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu

-29CZ 295518 B6

Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn (SEQ ID NO:238); a

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys (SEQ ID NO:239).

Hematopoietickému proteinu může případně předcházet (methionin¹), (alanin¹), nebo (methionin“², alanin”¹).

-30CZ 295518 B6

Hematopoietický protein kóduje molekula nukleové kyseliny podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGC ATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG ACCCACTTGC

451 CTCTCATCCC TCCTGGGGCA GCTTTCTGGA CAGGTCCGTC TCCTCCTTGG

501 GGCCCTGCAG AGCCTCCTTG GAACCCAGCT TCCTCCACAG GGCAGGACCA

551 CAGCTCACAA GGATCCCAAT GGCATCTTCC TGAGCTTCCA ACACCTGCTC

601 CGAGGAAAGG TGCGTTTCCT GATGCTTGTA GGAGGGTCCA CCCTCTGCGT

651 CAGGGAATTC GGCGGCAACA TGGCGTCTCC GGCGCCGCCT GCTTGTGACC

701 TCCGAGTCCT CAGTAAACTG CTTCGTGACT CCCATGTCCT TCACAGCAGA

751 CTGAGCCAGT GCCCAGAGGT TCACCCTTTG CCTACACCTG TCCTGCTGCC

801 TGCTGTGGAC TTTAGCTTGG GAGAATGGAA AACCCAGATG GAGGAGACCA

851 AGGCACAGGA CATTCTGGGA GCAGTGACCC TTCTGCTGGA GGGAGTGATG

901 GCAGCACGGGGACAACTG(SEQIDNO:124);

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG AACCCAGCTT

451 CCTCCACAGG GCAGGACCAC AGCTCACAAG GATCCCAATG CCATCTTCCT

-31 CZ 295518 B6

501 GAGCTTCCAA CACCTGCTCC GAGGAAAGGT GCGTTTCCTG ATGCTTGTAG

551 GAGGGTCCAC CCTCTGCGTG AGGGAATTCG GCGGCAACAT GGCGTCTCCG

601 GCGCCGCCTG CTTGTGACCT CCGAGTCCTC AGTAAACTGC TTCGTGACTC

651 CCATGTCCTT CACAGCAGAC TGAGCCAGTG CCCAGAGGTT CACCCTTTGC

701 CTACACCTGT CCTGCTGCCT GCTGTGGACT TTAGCTTGGG AGAATGGAAA

751 ACCCAGATGG AGGAGACCAA GGCACAGGAC ATTCTGGGAG CAGTGACCCT

801 TCTGCTGGAG GGAGTGATGG CAGCACGGGG ACAACTGGGA CCC ACTTGCC

851 TCTCATCCCT CCTGGGGCAG CTTTCTGGAC AGGTCCGTCT CCTCCTTGGG

901 GCCCTGCAGA GCCTCCTT (SEQ ID NO: 125);

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

151 GCTGTC AAGA ACTTAGAAAA TGC ATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG CAGGACCACA

451 GCTCACAAGG ATCCCAATGC CATCTTCCTG AGCTTCCAAC ACCTGCTCCG

501 AGGAAAGGTG CGTTTCCTGA TGCTTGTAGG AGGGTCCACC CTCTGCGTCA

551 GGGAATTCGG CGGCAACATG GCGTCTCCGG CGCCGCCTGC TTGTGACCTC

601 CGAGTCCTCA GTAAACTGCT TCGTGACTCC CATGTCCTTC ACAGCAGACT

651 GAGCCAGTGC CCAGAGGTTC ACCCTTTGCC TACACCTGTC CTGCTGCCTG

701 CTGTGGACTT TAGCTTGGGA GAATGGAAAA CCCAGATGGA GGAGACCAAG

751 GCACAGGACA TTCTGGGAGC AGTGACCCTT CTGCTGGAGG GAGTGATGGC

801 AGCACGGGGA CAACTGGGAC CCACTTGCCT CTCATCCCTC CTGGGGCAGC

851 TTTCTGGACA GGTCCGTCTC CTCCTTGGGG CCCTGCAGAG CCTCCTTGGA

901 ACCCAGCTTC CTCCACAG (SEQ ID NO: 126);

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

-32CZ 295518 B6

151 GCTGTC AAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG 351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT 401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGC TCACAAGGAT 451 CCCAATGCCA TCTTCCTGAG CTTCCAACAC CTGCTCCGAG GAAAGGTGCG 501 TTTCCTGATG CTTGTAGGAG GGTCCACCCT CTGCGTCAGG GAATTCGGCG 551 GCAACATGGC GTCTCCGGCG CCGCCTGCTT GTGACCTCCG AGTCCTCAGT 601 AAACTGCTTC GTGACTCCCA TGTCCTTCAC AGCAGACTGA GCCAGTGCCC 651 AGAGGTTCAC CCTTTGCCTA CACCTGTCCT GCTGCCTGCT GTGGACTTTA 701 GCTTGGGAGA ATGGAAAACC CAGATGGAGG AGACCAAGGC ACAGGACATT 751 CTGGGAGCAG TGACCCTTCT GCTGGAGGGA GTGATGGCAG CACGGGGACA 801 ACTGGGACCC ACTTGCCTCT CATCCCTCCT GGGGCAGCTT TCTGGACAGG 851 TCCGTCTCCT CCTTGGGGCC CTGCAGAGCC TCCTTGGA AC CCAGCTTCCT 901 CCACAGGGCA GGACCACA (SEQ ID NO: 127);

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACGT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA 101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG 151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA 201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA 251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC 301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG 351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT 401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGA TCCCAATGCC 451 ATCTTCCTGA GCTTCCAACA CCTGCTCCGA GGAAAGGTGC GTTTCCTGAT 501 GCTTGTAGGA GGGTCCACCC TCTGCGTCAG GGAATTCGGC GGCAACATGG 551 CGTCTCCGGC GCCGCCTGCT TGTGACCTCC GAGTCCTCAG TAAACTGCTT 601 CGTGACTCCC ATGTCCTTCA CAGCAGACTG AGCCAGTGCC CAGAGGTTCA 651 CCCTTTGCCT ACACCTGTCC TGCTGCCTGC TGTGGACTTT AGCTTGGGAG 701 AATGGAAAAC CCAGATGGAG GAGACCAAGG CACAGGACAT TCTGGGAGCA 751 GTGACCCTTC TGCTGGAGGG AGTGATGGCA GCACGGGGAC AACTGGGACC

-33 CZ 295518 B6

801 CACTTGCCTC TCATCCCTCC TGGGGCAGCT TTCTGGACAG GTCCGTCTCC

851 TCCTTGGGGC CCTGCAGAGC CTCCTTGGAA CCCAGCTTCC TCCACAGGGC

901 AGGACCACAG CTCACAAG (SEQ ID NO: 128);

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGT AAGG

151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG ACCCACTTGC

451 CTCTCATCCC TCCTGGGGCA GCTTTCTGGA CAGGTCCGTC TCCTCCTTGG

501 GGCCCTGCAG AGCCTCCTTG GAACCCAGCT TCCTCCACAG GGCAGGACCA

551 CAGCTCACAA GGATCCCAAT GCCATCTTCC TGAGCTTCCA ACACCTGCTC

601 CGAGGAAAGG TGCGTTTCCT GATGCTTGTA GGAGGGTCCA CCCTCTGCG T

651 CAGGGAATTC GGCAACATGG CGTCTCCCGC TCCGCCTGCT TGTGACCTCC

701 GAGTCCTCAG TAAACTGCTT CGTGACTCCC ATGTCCTTCA CAGCAGACTG

751 AGCCAGTGCC CAGAGGTTCA CCCTTTGCCT ACACCTGTCC TGCTGCCTGC

801 TGTGGACTTT AGCTTGGGAG AATGGAAAAC CCAGATGGAG GAGACCAAGG

851 CACAGGACAT TCTGGGAGCA GTGACCCTTC TGCTGGAGGG AGTGATGGCA

901 GCACGGGGAC AACTG (SEQ ID NO: 136);

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

151 GCTGTC AAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG AACCCAGCTT

-34CZ 295518 B6

451 CCTCCACAGG GCAGGACCAC AGCTCACAAG GATCCCAATG CCATCTTCCT

501 GAGCTTCCAA CACCTGCTCC GAGGAAAGGT GCGTTTCCTG ATGCTTGTAG

551 GAGGGTCCAC CCTCTGCGTC AGGGAATTCG GCAACATGGC GTCTCCCGCT

601 CCGCCTGCTT GTGACCTCCG AGTCCTCAGT AAACTGCTTC GTGACTCCCA

651 TGTCCTTCAC AGCAGACTGA GCCAGTGCCC AGAGGTTCAC CCTTTGCCTA

701 CACCTGTCCT GCTGCCTGCT GTGGACTTTA GCTTGGGAGA ATGGAAAACC

751 CAGATGGAGG AGACCAAGGC ACAGGACATT CTGGGAGCAG TGACCCTTCT

801 GCTGGAGGGA GTGATGGCAG CACGGGGACA ACTGGGACCC ACTTGCCTCT

851 CATCCCTCCT GGGGCAGCTT TCTGGACAGG TCCGTCTCCT CCTTGGGGCC

901 CTGCAGAGCC TCCTT (SEQ ID NO: 137);

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG ACCCACTTGC

451 CTCTCATCCC TCCTGGGGCA GCTTTCTGGA CAGGTCCGTC TCCTCCTTGG

501 GGCCCTGCAG AGCCTCCTTG GAACCCAGCT TCCTCCACAG GGCAGGACCA

551 CAGCTCACAA GGATCCCAAT GCCATCTTCC TGAGCTTCCA ACACCTGCTC

601 CGAGGAAAGG TGCGTTTCCT GATGCTTGTA GGAGGGTCCA CCCTCTGCGT

651 CAGGGAATTC GGCGGCAACG GCGGCAACAT GGCGTCCCCA GCGCCGCCTG

701 CTTGTGACCT CCGAGTCCTC AGTAAACTGC TTCGTGACTC CCATGTCCTT

751 CACAGCAGAC TGAGCCAGTG CCCAGAGGTT CACCCTTTGC CTACACCTGT

801 CCTGCTGCCT GCTGTGGACT TTAGCTTGGG AGAATGGAAA ACCCAGATGG

851 AGGAGACCAA GGCACAGGAC ATTCTGGGAG CAGTGACCCT TCTGCTGGAG

901 GGAGTGATGG CAGCACGGGG ACAACTG (SEQ ID NO: 148);

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

-35CZ 295518 B6

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

151 GCTGTC AAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG AACCCAGCTT

451 CCTCCACAGG GCAGGACCAC AGCTCACAAG GATCCCAATG CCATCTTCCT

501 GAGCTTCCAA CACCTGCTCC GAGGAAAGGT GCGTTTCCTG ATGCTTGTAG

551 GAGGGTCCAC CCTCTGCGTC AGGGAATTCG GCGGCAACGG CGGCAACATG

601 GCGTCCCCAG CGCCGCCTGC TTGTGACCTC CGAGTCCTCA GTAAACTGCT

651 TCGTGACTCC CATGTCCTTC ACAGCAGACT GAGCCAGTGC CCAGAGGTTC

701 ACCCTTTGCC TACACCTGTC CTGCTGCCTG CTGTGGACTT TAGCTTGGGA

751 GAATGGAAAA CCCAGATGGA GGAGACCAAG GCACAGGACA TTCTGGGAGC

801 AGTGACCCTT CTGCTGGAGG GAGTGATGGC AGCACGGGGA CAACTGGGAC

851 CCACTTGCCT CTCATCCCTC CTGGGGCAGC TTTCTGGACA GGTCCGTCTC

901 CTCCTTGGGG CCCTGCAGAG CCTCCTT (SEQ IDNO:149);

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG CAGGACCACA

451 GCTCACAAGG ATCCCAATGC CATCTTCCTG AGCTTCCAAC ACCTGCTCCG

501 AGGAAAGGTG CGTTTCCTGA TGCTTGTAGG AGGGTCCACC CTCTGCGTCA

551 GGGAATTCGG CGGCAACGGC GGCAACATGG CGTCCCCAGC GCCGCCTGCT

601 TGTGACCTCC GAGTCCTCAG TAAACTGCTT CGTGACTCCC ATGTCCTTCA

651 CAGCAGACTG AGCCAGTGCC CAGAGGTTCA CCCTTTGCCT ACACCTGTCC

701 TGCTGCCTGC TGTGGACTTT AGCTTGGGAG AATGGAAAAC CCAGATGGAG

-36CZ 295518 B6

751 GAGACCAAGG CAC AGGACAT TCTGGGAGCA GTGACCCTTC TGCTGGAGGG

801 AGTGATGGCA GCACGGGGAC AACTGGGACC CACTTGCCTC TCATCCCTCC

851 TGGGGCAGCT TTCTGGACAG GTCCGTCTCC TCCTTGGGGC CCTGCAGAGC

901 CTCCTTGGAA CCCAGCTTCC TCCACAG (SEQ ID NO: 150);

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

401 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

451 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGC TCACAAGGAT

501 CCCAATGCCA TCTTCCTGAG CTTCCAACAC CTGCTCCGAG GAAAGGTGCG

551 TTTCCTGATG CTTGTAGGAG GGTCCACCCT CTGCGTCAGG GAATTCGGCG

601 GCAACGGCGG CAACATGGCG TCCCCAGCGC CGCCTGCTTG TGACCTCCGA

651 GTCCTCAGTA AACTGCTTCG TGACTCCCAT GTCCTTCACA GCAGACTGAG

701 CCAGTGCCCA GAGGTTCACC CTTTGCCTAC ACCTGTCCTG CTGCCTGCTG

751 TGGACTTTAG CTTGGGAGAA TGGAAAACCC AGATGGAGGA GACCAAGGCA

801 CAGGACATTC TGGGAGCAGT GACCCTTCTG CTGGAGGGAG TGATGGCAGC

851 ACGGGGACAA CTGGGACCCA CTTGCCTCTC ATCCCTCCTG GGGCAGCTTT

901 CTGGACAGGT CCGTCTCCTC CTTGGGGCCC TGCAGAGCCT CCTTGGAACC

951 CAGCTTCCTC CACAGGGCAG GACCACA (SEQ ID NO: 151);

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGC AA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

-37CZ 295518 B6

401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGA TCCCAATGCC

451 ATCTTCCTGA GCTTCCAACA CCTGCTCCGA GGAAAGGTGC GTTTCCTGAT

501 GCTTGTAGGA GGGTCCACCC TCTGCGTCAG GGAATTCGGC GGCAACGGCG

551 GCAACATGGC GTCCCCAGCG CCGCCTGCTT GTGACCTCCG AGTCCTCAGT

601 AAACTGCTTC GTGACTCCCA TGTCCTTCAC AGCAGACTGA GCCAGTGCCC

651 AGAGGTTCAC CCTTTGCCTA CACCTGTCCT GCTGCCTGCT GTGGACTTTA

701 GCTTGGGAGA ATGGAAAACC CAGATGGAGG AGACCAAGGC ACAGGACATT

751 CTGGGAGCAG TGACCCTTCT GCTGGAGGGA GTGATGGCAG CACGGGGACA

801 ACTGGGACCC ACTTGCCTCT CATCCCTCCT GGGGCAGCTT TCTGGACAGG

851 TCCGTCTCCT CGTTGGGGCC CTGCAGAGCC TCCTTGGAAC CCAGCTTCCT

901 CCACAGGGCA GGACCACAGC TCACAAG (SEQ ID NO:152);

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGAGTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATC AGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGC CATCTTCCTG

451 AGCTTCCAAC ACCTGCTCCG AGGAAAGGTG CGTTTCCTGA TGCTTGTAGG

501 AGGGTCCACC CTCTGCGTCA GGGAATTCGG CGGCAACGGC GGCAACATGG

551 CGTCCCCAGC GCCGCCTGCT TGTGACCTCC GAGTCCTCAG TAAACTGCTT

601 CGTGACTCCC ATGTCCTTCA CAGCAGACTG AGCCAGTGCC CAGAGGTTCA

651 CCCTTTGCCT ACACCTGTCC TGCTGCCTGC TGTGGACTTT AGCTTGGGAG

701 AATGGAAAAC CCAGATGGAG GAGACCAAGG CACAGGACAT TCTGGGAGCA

751 GTGACCCTTC TGCTGGAGGG AGTGATGGCA GCACGGGGAC AACTGGGACC

801 CACTTGCCTC TCATCCCTCC TGGGGCAGCT TTCTGGACAG GTCCGTCTCC

851 TCCTTGGGGC CCTGCAGAGC CTCCTTGGAA CCCAGCTTCC TCCACAGGGC

901 AGGACCACAG CTCACAAGGA TCCCAAT (SEQ ID NO.153);

-38CZ 295518 B6

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

251 TC ATC ATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGA TCCCAATGCC

451 ATCTTCCTGA GCTTCCAACA CCTGCTCCGA GGAAAGGTGC GTTTCCTGAT

501 GCTTGTAGGA GGGTCCACCC TCTGCGTCAG GGAATTCGGC GGCAACATGG

551 CGTCTCCCGC TCCGCCTGCT TGTGACCTCC GAGTCCTCAG TAAACTGCTT

601 CGTGACTCCC ATGTCCTTCA CAGCAGACTG AGCCAGTGCC CAGAGGTTCA

651 CCCTTTGCCT ACACCTGTCC TGCTGCCTGC TGTGGACTTT AGCTTGGGAG

701 AATGGAAAAC CCAGATGGAG GAGACCAAGG CACAGGACAT TCTGGGAGCA

751 GTGACCCTTC TGCTGGAGGG AGTGATGGCA GCACGGGGAC AACTGGGACC

801 CACTTGCCTC TCATCCCTCC TGGGGCAGCT TTCTGGACAG GTCCGTCTCC

851 TCCTTGGGGC CCTGCAGAGC CTCCTTGGAA CCCAGGGCAG GACCACAGCT

901 CACAAG(SEQDDNO:154).

Výhodné body zlomu, ve kterých může být vytvořen nový C-konec a N-konec ve výše uvedeném polypeptidu (I), se nacházejí v pozici:

38-39, 39-40, 40-41,41^12, 48^9, 53-54, 54-55, 55-56, 56-57, 57-58, 59-60, 60-61, 61-62, 62-63, 64—65, 65-66, 66-67, 67-68, 68-69, 69-70, 96-97, 125-126, 126-127, 127-128, 128129, 129-130, 130-131, 131-132, 132-133, 133-134, 134-135, 135-136, 136-137, 137-138, 138-139, 139-140 a 141-142.

Nej výhodnější body zlomu, ve kterých může být vytvořen nový C-konec a N-konec ve výše uvedeném polypeptidu (I), se nacházejí v pozici: 38-39,48-49, 96-97, 125-126, 132-133 a 141— 142.

Výhodné body zlomu, ve kterých může být vytvořen nový C-konec a N-konec ve výše uvedeném polypeptidu (II), se nacházejí v pozici:

28-29, 29-30, 30-31, 31-32, 32-33, 33-34, 34-35, 35-36, 36-37, 37-38, 38-39, 39-40, 66-67, 67-68, 68-69, 69-70, 70-71, 84-85, 85-86, 86-87, 87-88, 88-89, 89-90, 90-91, 98-99, 99100,100-101 a 101-102.

Nejvýhodnější body zlomu, ve kterých může být vytvořen nový C-konec a N-konec ve výše uvedeném polypeptidu (II), se nacházejí v pozici: 34-35, 69-70 a 90-91.

-39CZ 295518 B6

Výhodné body zlomu, ve kterých může být vytvořen nový C-konec a N-konec ve výše uvedeném polypeptidu (III), se nacházejí v pozici (SEQ ID NO:256):

80- 81, 81-82, 82-83, 83-84, 84-85, 85-86, 86-87, 108-109, 109-110, 110-111, 111-112, 112113, 113-114, 114-115, 115-116, 116-117, 117-118, 118-119, 119-120, 120-121, 121-122, 122-123,123-124, 124-125, 125-126 a 126-127.

Nejvýhodnější body zlomu, ve kterých může být vytvořen nový C-konec a N-konec ve výše uvedeném polypeptidu (III), se nacházejí v pozici (SEQ ID NO:256):

81- 82, 108-109, 115-116, 119-120, 122-123 a 125-126.

Multifunkční agonisté receptoru podle vynálezu mohou být také reprezentováni následujícím vzorcem:

(T‘)_a-(L^l)b -X‘ -(L)c -X² -(L²)d - (T²)_e

X¹ - (L)c- X² - (L) - Y^l - (L)_c -Y² ve kterém:

X¹ je peptid obsahující aminokyselinovou sekvenci odpovídající sekvenci zbytků n+1 až J původního proteinu majícího aminokyselinové zbytky číslované postupně 1 až J s amino koncem na zbytku 1;

L je volitelný linker;

X² je peptid obsahující aminokyselinovou sekvenci zbytků 1 až n původního proteinu;

Y¹ je peptid obsahující aminokyselinovou sekvenci odpovídající sekvenci zbytků n=l až K původního proteinu majícího aminokyselinové zbytky číslované postupně 1 až K s amino koncem na zbytku 1;

Y² je peptid obsahující aminokyselinovou sekvenci zbytků 1 až n původního proteinu;

L¹ a L² jsou volitelné peptidové spacery:

n je celé číslo od 1 do J-l;

b, c a d jsou nezávisle 0 nebo 1;

a a e jsou 0 nebo 1, s tou výjimkou, že obě a a e nemohou být současně 0; a T¹ a T² jsou proteiny.

Dále se vynález týká rekombinantních expresních vektorů obsahujících nukleotidové sekvence kódující multifunkční agonisty hematopoetických receptorů, souvisejících mikrobiálních expresních systémů a procesů tvorby multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů. Vynález se také týká farmaceutických směsí obsahujících multifunkční agonisty hematcpoetických receptorů a způsobů použití multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů.

Dále k použití multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů in vivo, je zřejmé že in vitro použití by zahrnovalo schopnost stimulovat aktivaci a růst buněk kostní dřeně a krevních buněk před infuzí pacientovi.

-40CZ 295518 B6

Vynález zahrnuje multifunkční agonisty hematopoetických receptorů vytvořených z kovalentně spojených polypeptidů, ze kterých každý působí přes rozdílný a specifický buněčný receptor na iniciaci komplementárních biologických aktivit. Hematopoeze vyžaduje komplexní sérii buněčných událostí, při kterých kmenové buňky generují neustále velkou populaci maturujících buněk všech hlavních linií. V současné době je známo nejméně 20 regulátorů majících hematopoietickou proliferační aktivitu. Většina z těchto regulátorů proliferace může stimulovat tvorbu pouze jednoho typu kolonií in vitro, přesný typ tvorby kolonií stimulované jednotlivými regulátory je dosti rozdílný. Žádné dva regulátory nestimulují přesně stejný typ tvorby kolonií, jak bylo ověřeno z počtu kolonií nebo, což je důležitější, zjištěním linie a typu maturace buněk vytvářejících vyvíjející se kolonie. Proliferační odpověď může být nejsnadnějí analyzována ve zjednodušeném in vitro systému. Mohou být rozlišeny tři různé parametry: změna velikosti kolonií, změna počtu kolonií a buněčná linie. Na matečnou buňku může působit dva nebo více faktorů, indukujících tvorbu velkého počtu dceřinných buněk a tedy zvětšujících velikost kolonie. Dva nebo více faktorů může přimět zvýšené množství matečných buněk k proliferaci jednak proto, že existují skupiny matečných buněk reagujících výhradně najeden faktor nebo proto, že některé matečné buňky, aby byly schopny odpovědi, vyžadují stimulaci dvěma a více faktory. Aktivace dalších buněčných receptorů použitím dvou nebo více faktorů pravděpodobně zesiluje signál pro mitózu vlivem sloučení signálních drah různých druhů do společné finální dráhy působící na jádro buňky (Metcalf, Nátuře 339: 27, 1989). Synergismus mohou vysvětlit i další mechanizmy. Například jeli jedna signální dráha limitována nutností vřazené aktivace další signální dráhy, kterou spouští druhý faktor, takový stav se může projevit znásobením odpovědi. V některých dalších případech může aktivace jednoho typu receptoru indukovat a zesilovat expresi jiných receptorů (Metcalf, Blood 82: 3515-3523, 1993). Dva nebo více faktorů může zapříčinit vznik odlišných buněčných linií než jaké vzniknou působením jediného faktoru. Použití multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů může mít potenciální klinické výhody vyplývající z proliferační odpovědi, která není dosažitelná použitím jednoho faktoru.

Receptory hematopoetických a dalších růstových faktorů mohou být rozděleny do dvou hlavních skupin proteinů: (1) tyrosin kinázové receptory, zahrnující receptory pro epidermální růstový faktor, M-CSF (Sherr, Blood 75:1, 1990) a SCF (Yarden et al., EMBO J. 6: 3341, 1987): a (2) hematopoetické receptory neobsahující tyrosin kinázovou doménu, ale vykazující zřejmou homologii sjejich extracelulámí doménou (Bazan, PNAS USA 87: 6934—6938, 1990). Tato skupina zahrnuje erythropoetin (EPO) (D'Andrea et al., Cell 57: 277, 1989), GM-CSF (Gearing et al., EMBO J. 8: 3667, 1989), IL-3 (Kitamura et al., Cell 66: 1165, 1991), G-CSF (Fukunaga et al., J.Biol. Chem. 256: 14008-15, 1990), IL-4 (Harada et al., PNAS USA 87: 857, 1990), IL-5 (Takaki et al., EMBO J. 9:4367, 1990), IL-6 (Yamasaki et al., Science 241: 825, 1988), IL-7 (Goodwin et al., Cell 60: 941-51, 1990), LIF (Gering et al., EMBO J. 10:2839, 1991) a IL-2 (Cosman et al., Mol-Immunol. 23: 935-94, 1986). Posledně uvedená skupina receptorů existuje ve vysoko afinitní formě jako heterodimery. Po vazbě ligandu dojde k asociaci specifických α-řetězců s nejméně jedním dalším receptorovým řetězcem (β-řetězec, γ-řetězec). Mnoho z těchto faktorů se dělí o společnou receptorovou podjednotku. α-řetězec pro GM-CSF, IL-3 a IL-5 se dělí o stejný β-řetězec (Kitamura et al., Cell 66: 1165, 1991), Takaki et al., EMBO J. 10: 2833-8, 1991) a receptorové komplexy pro IL-6, LIF a IL-11 se dělí o společný β-řetězec (gpl30) (Taga et al., Cell 58: 573-81, 1989; Gearing et al., Science 255: 1434-7, 1992). Receptorové komplexy IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15 se dělí o společný γ-řetězec (Kondo etal., Science 262: 1874, 1993; Russell et al., Science 266: 1042-1045, 1993; Noguchi et al., Science 262: 1877, 1993; Giri et al., EMBO J. 13: 2822-2830,1994).

Použití vícenásobně působících hematopoetických faktorů může mít také potenciální výhodu ve snížení nároků na faktory-produkující buňky a jejich indukční systémy. Je-li limitována schopnost buněk produkovat faktor, potom snížením vyžadované koncentrace každého s faktorů a jejich použitím v kombinaci můžeme užitečně redukovat nároky na faktor-produkující buňky. Použití vícenásobně působících hematopoetických faktorů může snížit množství faktorů, které by bylo potřebné, a pravděpodobně také snížit možnost nepříznivých vedlejších účinků.

-41 CZ 295518 B6

Nové látky podle vynálezu jsou představovány vzorci vybranými ze skupiny sestávající z:

Rj— Li — R₂, R₂ — L] — Ri, Rj— R₂ a R₂— Ri kde R] a R₂ jsou definovány výše.

R₂ je s výhodou kolonie stimulující faktor s rozdílnou nebo komplementární aktivitou vzhledem kRp Komplementární aktivitou je míněna aktivita, která zesiluje nebo mění odpověď na druhý buněčný modulátor. Ri je polypeptid připojený přímo nebo přes Iinkerový segment kpolypeptidu R₂. Termín „přímo“ definuje multifunkční agonisty hematopoetických receptorů, ve kterých jsou polypeptidy spojeny bez peptidového linkeru. Li tedy představuje chemickou vazbu nebo polypeptidový segment, ke kterému jsou oba Ri a R₂ připojeny amidickými vazbami a to karboxykonec Ri kamino-konci Li a karboxy-konec Li kamino-konci R₂. „Připojený ve správném pořádku“ znamená, že se nevyskytuje žádné ukončení translace nebo posun mezi čtecími rámci na DNA kódující Ri a R₂.

Neúplný seznam dalších růstových faktorů, to znamená kolonie stimulujících faktorů (CSFs), jako jsou cytokiny, lymfokiny, interleukiny, hematopoetické růstové faktory, které mohou být připojeny k (I), (II), nebo (III) zahrnující GM-CSF, G-CSF, c-mpl ligand (také označovaný jako TPO nebo MGDF), M-CSF, erythropoetin (EPO), IL-1, IL—4, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL—11, IL-12, IL—13, IL-15, LIF, flt3/flk2 ligand, lidský růstový hormon, růstový faktor B-buněk, diferenciační faktor B-buněk, diferenciační faktor eozinofilů a faktor kmenových buněk (SCF) také známý jako steel faktor nebo c-kit ligand. Dále vynález zahrnuje použití modifikovaných molekul nebo mutantních nebo modifikovaných sekvencí kódujících tyto Ri a R₂ molekuly. Vynález také zahrnuje multifunkční agonisty hematopoetických receptorů, ve kterých buď Ri nebo R₂ je variantou hIL-3, variantou c-mpl ligandu, nebo variantou G-CSF. „Varianta hIL-3“ je definována jako molekula hIL-3, která obsahuje aminokyselinové substituce a/nebo je část hIL-3 deletována jak bylo uveřejněno vWO 94/12638, WO 94/12639 a WO 95/00646, stejně jako jiné varianty známé v oboru. „Varianta c-mpl ligandu“ je definována jako molekula c-mpl ligandu, která obsahuje aminokyselinové substituce a/nebo je část c-mpl ligandu deletována jak bylo uveřejněno v United States Application sériové číslo 08/383,035, stejně jako jiné varianty známé v oboru. „Varianta G-CSF“ je definována jako molekula G-CSF, která obsahuje aminokyselinové substituce a/nebo je část G-CSF deletována jak je uveřejněno zde, stejně jako jiné varianty známé v oboru.

Linkerová skupina (Lj) je obecně polypeptid dlouhý od 1 do 500 aminokyselin. Linkery spojující dvě molekuly jsou přednostně navrhovány tak, aby (1) umožňovaly těmto dvěma molekulám sbalovat se a působit nezávisle na sobě, (2) neměly tendenci zujímat sekundární strukturu, která by mohla interferovat s funkčními doménami obou proteinů, (3) měly co nejméně hydrofobní charakter, který by mohl interagovat s funkčními doménami proteinů a (4) zajišťovat sterickou separaci Ria R₂ tak, že Ri a R₂ mohou působit současně na své odpovídající receptory na jedné buňce. Typické povrchové aminokyseliny obsažené ve fleksibilních oblastech proteinu jsou Gly, Asn a Ser. Zdánlivě od jakékoli permutace aminokyselinové sekvence obsahující Gly, Asn a Ser bychom mohli očekávat, že splňuje výše zmíněná kritéria pro linkerovou sekvenci. Další aminokyseliny mohou být také včleněny do linkerů přidáním specifického restrikčního místa do sekvence linkeru, aby byla usnadněna konstrukce multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů.

Výhodné linkery Li podle vynálezu zahrnují sekvence ze skupiny vzorců:

(Gl/Ser) (SEQ ID NO:4), (Gly⁴Ser) (SEQ ID NO:5), (Gly⁵Ser)ⁿ (SEQ ID NO:6), (Gl/Ser) (SEQ ID NO:7), nebo (AlaGlySer)ⁿ (SEQ ID NO:8).

-42CZ 295518 B6

Jedním z příkladů vysoce flexibilního linkeru je na glycin a serin bohatá spacerová oblast vyskytující se uvnitř proteinu plil vláknitých bakteriofágů, například bakteriofága M13 nebo fd (Schaller et al., PNAS USA 72: 737-741, 1975). Tato oblast představuje dlouhý, flexibilní spacer mezi dvěma doménami povrchového proteinu plil. Spacer obsahuje tuto aminokyselinovou sekvenci:

GlyGlyGlySer GlyGlyGlySer GlyGlyGlySer Glu GlyGlyGlySer Glu GlyGlyGlySer Glu

GlyGlyGlySer Glu GlyGlyGlySer GlyGlyGlySer Glu (SEQ ID NO: 9).

Vynález také zahrnuje linkery, ve kteiých je obsažena rozeznávací sekvence pro endopeptidázy. Takovéto štěpitelné místo může být výhodné pro separaci jednotlivých komponent multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů pro in vitro zjištění jsou-li správně sbaleny a aktivní. Neomezujícími příklady různých endopeptidáz jsou plazmin, enterokináza, kallikrein, urokináza, aktivátor tkáňového plazminogenu, clostripain, chymosin, kolagenáza, proteáza z jedu Russellovy zmije, postprolinový štěpící enzym, proteáza V8, thrombin a faktor Xa.

Linkerové peptidové úseky z pantových oblastí těžkých řetězců imunoglobulinů IgG, IgA, IgM, IgD nebo IgE zajišťují úhlovou vazbu mezi připojenými polypeptidy. Obzvláště použitelné jsou ty pantové oblasti, kde jsou cysteiny nahrazeny šeřiny. Výhodné linkery podle vynálezu zahrnují sekvence odvozené od myší IdG gamma 2b pantové oblasti, kde byly cysteiny nahrazeny šeřiny. Tyto linkery mohou také obsahovat štěpné místo pro endopeptidázu. Příklady takových linkerů zahrnují následující sekvence:

IleSerGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGluSerHisLysSerPro (SEQ ID NO:

10) a

IleGluGlyArglleSerGluProSerGIyProIleSerThrneAsnProSerProProSerLysGluSer HisLysSerPro (SEQ ID NO: 11).

Vynález ovšem není omezen formou velikostí nebo počtem použitých linkerových sekvencí a jediný požadavek na linker je ten, aby neinterferoval se sbalováním a funkcí jednotlivých molekul multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů.

Výběr linkeru L₂

Délka aminokyselinové sekvence linkeru L₂ použitá v R, a/nebo R₂ může být zvolena empiricky nebo s přihlédnutím ke znalostem struktury, nebo použitím kombinace obou přístupů.

Nejsou-li k dispozici žádná strukturální data může být připraveno a testováno použití malé série linkerů jejichž délka vyplňuje interval od 0 do 5xl0”⁹m(50 A°) ajejichž sekvence je zvolena tak, aby byla v souladu s povrchovou expozicí (hydrofilita, Hopp & Wood, Mol. Immunol. 20: 483489, 1983; Kyte & Doolittle, J. Mol. Biol. 157: 105-132; povrchová oblast exponovaná do rozpouštědla, Lee & Richards, J. Mol. Biol. 55: 379-400, 1971) a měla schopnost přijmout nezbytnou konformaci bez zasahování do konformací R! a R₂ (konformačně flexibilní; Karplus & Schlulz, Naturwissenschaften 72: 212-213, 1985). Uvažujíc průměrný posun od 2xlO^-10 m do 3,8xl0“¹⁰ m (2,0 do 3,8 A°) najeden zbytek, zjistíme že by to znamenalo testovat délku od 0 do 30 zbytků, kde výhodná oblast je od 0 do 15 zbytků. Tato empirická série linkerů by mohla být například připravena použitím sekvenční kazety Gly-Gly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 12) opakované n-krát, kde n je 1, 2, 3, nebo 4. Odborníci v oboru si uvědomí, že existuje mnoho podobných sekvencí lišících se v délce nebo složení, a které mohou sloužit jako linkery v souladu s úvodní úvahou, že nemohou být ani příliš dlouhé ani krátké (cf, Sadhu, Critical Rev. Biotech. 12: 437— 462, 1992); kdyby totiž byly příliš dlouhé způsobily by pravděpodobně entropické efekty desta

-43 CZ 295518 B6 bilizaci prostorové struktury a mohly by způsobit, že sbalování bude kineticky znevýhodněno, a jsou-li příliš krátké destabilizují molekulu pravděpodobně tvorbou torzního asterického napětí.

Odborníkům analýzy strukturních informací proteinů je známo, že vzdálenost mezi konci řetězce definovaná jako vzdálenost koncových α-uhlíků, může být použita k definování délky použité sekvence, přinejmenším pro určení omezení počtu možností, které musí být testovány při empirickém výběru linkerů. Je jim také známo, že jsou případy, kdy jsou konce polypeptidového řetězce v modelech sestavených na základě rentgenové difrakce, nebo magnetické nukleární rezonance špatně definovány a že tuto skutečnost je třeba vzít do úvahy při snaze určit, jaká délka linkeru je nutná. Ze zbytků jejichž pozice je dobře definovaná se vyberou dva, které jsou v sekvenci blízko koncům řetězce a vzdálenost mezi jejich α-uhlíky je použita pro výpočet přibližné délky pro linker umístěný mezi nimi. Použitím této vypočítané délky jako vodítka jsou pak vybrány linkery s určitým počtem zbytků (vypočteným podle hodnot 2x10“¹⁰ m až 2,8x10-'° m (2 až 2,8 A°) na zbytek). Tyto linkery mohou být sestaveny z původní sekvence, zkrácené nebo prodloužené, je-li to potřeba, a je-li prodloužen, pak přidané zbytky mohou být vybrány tak, aby byly flexibilní a hydrofilní, jak je popsáno výše; nebo případně může být původní sekvence substituována použitím série linkerů, jedním z příkladů je použití kazety GlyGly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 12) zmíněné výše; nebo případně může být použita kombinace původní sekvence a nové sekvence mající vhodnou délkou.

Výběr amino a karboxy zbytků Ri a R₂

Sekvence Ri a R₂ schopné sbalení do biologicky aktivního stavu mohou být připraveny vhodným zvolením pozice počátku (amino konce) a konce (karboxylového konce) uvnitř původního polypeptidového řetězce a použitím linkerové sekvence L₂, jak bylo popsáno výše. Amino a karboxy konce jsou zvoleny uvnitř prosté lineární sekvence, označované jako oblast bodu zlomu, za použití doporučení uvedených dále. Nová aminokyselinová sekvence je tedy vytvořena zvolením amino a karboxylového konce ze stejné oblasti bodu zlomu. V řadě případů je výběr nových konců takový, že původní pozice karboxy konce bezprostředně předchází původní pozici aminokonce. Odborníci v oboru chápou, že výběry konců kdekoliv uvnitř oblasti mohou být funkční a mohou účelně vést k delecím nebo rozšířením amino a karboxylových konců nové sekvence.

Základním dogmatem molekulární biologie je, že primární aminokyselinová sekvence proteinu určuje jeho sbalení do trojrozměrné struktury nutné pro vyjádření jeho biologické funkce. Odborníkům jsou známy metody pro získání a interpretaci troj dimenzionálních strukturních informací na základě rentgenové difrakce monokrystalů proteinu nebo spektra nukleární magnetické rezonance roztoků proteinu. Příklady strukturních informací, které mají vztah pro identifikaci oblastí místa zlomu zahrnují polohu a typ sekundární struktury proteinu (alfa a 3-10 helixy, paralelní a antiparalelní beta skládané listy, obraty řetězce a ohyby, a smyčky; Kabsch & Sander, Biopolymers 22: 2577-2637, 1983), stupeň expozice aminokyselinových zbytků do rozpouštědla, rozsah a typ interakce aminokyselinových zbytků navzájem (Chothia, Ann. Rev. Biochem. 53: 537-572, 1984) a statické a dynamické distribuce konformací podél polypeptidového řetězce (Alber & Mathews, Methods Enzymol. 154: 511-533, 1987). V některých případech jsou nutné další informace o expozici zbytků do rozpouštědla; jedním z příkladů je místo posttranslačního připojení cukru, které je nezbytně na povrchu proteinu. Nejsou-li experimentální strukturní informace k dispozici, nebo není možné jejich získání, pak je možno využít metod analyzujících primární aminokyselinovou sekvenci a vytvářejících předpovědi terciální a sekundární struktury proteinu, vlivu rozpouštědla a výskytu ohybů a smyček. Nejsou-li metody pro přímé určení struktury použitelné, je možno někdy aplikovat biochemické metody pro empirické stanovení povrchové expozice; například použití omezené proteolýzy a následné identifikace míst štěpení pro zjištění povrchové expozice (Gentile & Salvátore, Eur. J. Biochem. 218: 603-621, 1993). Experimentálně získané strukturní informace nebo prediktivní metody (např., Srinivisan & Rose Proteins: Struct., Funct. & Genitics, 22: 81-99,1995) jsou použity ke zjištění, které oblasti původní aminokyselinové sekvence jsou zapojeny do udržování sekundární a terciální struktury. Výskyt sek

-44CZ 295518 B6 věnci, o kterých je známo, že jsou zapojeny do periodické sekundární struktury (alfa a 3-10 helixy, paralelní a antiparalelní beta skládané listy) uvnitř oblasti znamená, že bychom se měli této oblasti vyhnout. Podobně oblasti aminokyselinové sekvence u nichž byl pozorován nebo předpovězen nízký stupeň expozice do rozpouštědla jsou pravděpodobněji částí tak zvaného hydrofobního jádra proteinu a měli by také být vyloučeny z výběru amino a karboxy konce. Naopak, ty oblasti o nichž je známo nebo předpokládáno, že jsou na povrchových ohybech nebo smyčkách a zvláště ty oblasti o nichž je známo, že nejsou nutné pro biologickou aktivitu, jsou výhodnými místy pro umístění konců polypeptidového řetězce. Celý interval aminokyselinové sekvence, který je nejvýhodněji zvolen na základě výše uvedených kritérií je považován za oblast bodu zlomu.

Nekovalentní multifunkční hematopoetické růstové faktory

Alternativní metodou pro spojení dvou hematopoetických růstových faktorů je využití nekovalentní interakce. Takto zkomplexované proteiny mohou být vyjádřeny jedním ze vzorců:

R|—Cj + R₂—C₂; nebo Cj—Ri + C₂—R₂; Cj—R; + R₂—C₂; nebo Ci—Ri + R₂—C₂.

Ri a Ri jsou definovány výše. Domény Cj a C₂ jsou buď identické nebo neidentické chemické struktury, obvykle bílkovinné, které mohou tvořit nekovalentní specifické asociáty. Interakce mezi Ci a C₂ má za následek jedna k jedné stechiometrický vztah mezi R! a R₂ pro každý komplex. Příklady domén, které asociují jsou „leucinový zip“ domén transkripčních faktorů, dimenzující domény bakteriálních transkripčních represorů a konstantní domény imunoglobulinů. Kovalentní vazby spojují Ri a Ci, respektive R₂ a C₂. Jak je naznačeno ve vzorcích domény Ci a C₂ mohou být přítomny jak na N-konci, tak na C-konci odpovídajících hematopoetických růstových faktorů (R). Tyto multimerizační domény (Ci a C₂) zahrnují ty, jež jsou odvozeny od bZIP rodiny proteinů (Ábel et al., Nátuře 341: 24-25, 1989; Landschulz et al., Science 240: 1759-1764, 1988; Pu et al., Nuc. Acid Res. 21: 4348-^4355, 1993; Kozarides et al., Nátuře 336:646-651, 1988), stejně jako multimerizační domény helix-smyčka-helix rodiny proteinů (Ábel et al., Nátuře 341: 24-25, 1989; Murre et al., Cell 56: 777-783, 1989; Tapscott et al., Science 242: 405-411, 1988; Fischer et al., Genes & Dev. 5: 2342-2352, 1991). Výhodní multifunkční agonisté hematopoetických receptorů podle vynálezu zahrnují kolonie stimulující faktory dimerizované na základě jejich připojení jako multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů k dimerizačním doménám typu leucinových zipů proteinů Fos a Jun bZip rodiny proteinů. Doména leucinového zipu proteinu Jun je schopna interagovat s identickými doménami. Na druhou stranu ale doména leucinového zipu Fos interaguje s doménou leucinového zipu Jun neinteraguje s druhou doménou leucinového zipu Fos. Směsi Fos a Jun převážně vedou k tvorbě FosJun heterodimerů. Jsou-li připojeny ke kolonie stimulujícím faktorům mohou být použity k tvorbě homo- nebo hetero-dimerů. Přednostní tvorby heterodimerů může být dosaženo, pokud je jeden z dvojice kolonie stimulujících faktorů připojen k doméně leucinového zipu Jun, zatímco druhý k Fos zipu.

Aby byla umožněna purifikace nebo identifikace proteinů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů, mohou být také přidány další peptidové sekvence (například, poly-His). Může být také přidán vysoce antigenní peptid, který umožňuje rychlé stanovení a snadnou purifikaci proteinů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů za využití specifické monoklonální protilátky.

„Mutantní aminokyselinová sekvence“, „mutantní protein“, „pozměněný protein“, „mutein“, nebo „mutantní polypeptid“ mají význam polypeptidu majícího aminokyselinovou sekvenci, která se liší od původní sekvence aminokyselinovými delecemi, substitucemi, nebo obojím, neboje kódován nukleotidovou sekvencí úmyslně pozměněnou vzhledem k původní sekvenci. „Původní sekvence“ má význam aminokyselinové nebo nukleotidové sekvence, která je identická s divokým typem nebo původní formou genu nebo proteinu.

-45 CZ 295518 B6

Hematopoetické růstové faktory mohou být charakterizovány jejich schopností stimulovat tvorbu kolonií lidských hematopoetických mateřských buněk. Vytvářené kolonie zahrnují erythroidy, granulocyty, megakaryocyty, granulocyty, makrofágy a jejich směsi. Mnoho hematopoetických růstových faktorů projevuje schopnost obnovovat funkce kostní dřeně a upravovat populace periferních krevních buněk na terapeuticky prospěšné hladiny ve studiích provedených nejprve na primátech a později na lidech. Mnoho nebo všechny tyto biologické aktivity hematopoetických růstových faktorů zahrnují přenos signálu a vysoce afínitní vazbu na receptor. Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů podle vynálezu mohou projevovat použitelné vlastnosti, například podobná nebo větší biologická aktivita ve srovnání s jedním faktorem, prodloužený poločas působení nebo snížené vedlejší nežádoucí účinky, nebo kombinace těchto vlastností.

Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů, které mají malou nebo žádnou aktivitu agonisty, mohou být použitelné jako antagonisté, jako antigeny pro produkci protilátek použitelných v imunologii nebo imunoterapii, jako genetické sondy nebo jako meziprodukty použitelné pro konstrukci jiných použitelných muteinů hIL-3.

Biologická aktivita proteinů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů podle vynálezu může být stanovena na základě syntézy DNA ve faktor dependentních buněčných liniích nebo počítáním jednotek tvorby kolonií v in vitro stanovení proliferace buněk kostní dřeně.

Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů podle vynálezu mohou mít vylepšený terapeutický profil ve srovnání s jedním působícím hematopoietickým agonistou. Například, někteří multifunkční agonisté hematopoetických receptorů podle vynálezu mohou mít podobnou nebo silnější aktivitu růstového faktoru relativně k jiným hematopoietickým agonistům bez toho, aniž by měly podobně nebo odpovídajícím způsobem zvýšené vedlejší účinky.

Vynález také zahrnuje DNA sekvence, které kódují proteiny multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů DNA sekvence, které jsou v podstatě podobné a plní v podstatě stejnou funkci, a DNA sekvence, které se liší od DNA, které kódují multifunkční agonisty hematopoetických receptorů podle vynálezu, jen vlivem degenerovanosti genetického kódu. Vynález také zahrnuje oligonukleotidové meziprodukty použité ke konstrukci mutantních DNA apolypeptidy kódované těmito oligonukleotidy.

Techniky genetického inženýrství (US patent 4,935,233 a Sambrook et al., „Molecular Cloning A Laboratory Manual“, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) mohou být v současnosti použity pro konstrukci DNA sekvencí podle vynálezu. Jednou z těchto metod je kazetová mutageneze (Wells et al., Gene 34:315-323, 1985), při které je část kódující sekvence v plazmidu nahrazena syntetickými oligonukleotidy, které kódují žádané aminokyselinové substituce v části genu mezi dvěma restrikčními místy.

Páry komplementárních syntetických oligonukleotidů kódujících žádaný gen mohou být připraveny a renaturovány. DNA sekvence oligonukleotidů bude kódovat sekvenci aminokyselin žádaného genu s výjimkou těch, které byly substituovány a/nebo deletovány ze sekvence.

Plazmidová DNA může být štěpena vybranými restrikčními endonukleázami a poté ligována k renaturovaným oligonukleotidům. Ligované směsi mohou být použity pro transformaci kompetentních JMI 01 buněk a způsobit jejich rezistenci k vhodnému antibiotiku. K identifikaci plazmidů s žádaným genem mohou být vybrány jednotlivé kolonie a jejich plazmidová DNA se podrobí restrikční analýze a/nebo sekvenci DNA.

Klonování DNA sekvencí nových multifunkčních hematopoetických agonistů, které obsahují nejméně jednu sekvenci kolonie stimulujícího faktoru může být dokončeno použitím přenosových vektorů. Případně může být jeden z genů klonován přímo do vektoru obsahujícího druhý gen. Linkery a adaptory mohou být použity pro spojení DNA sekvencí stejně jako pro nahrazení ztracených sekvencí, ve kterých byla oblast zájmu obsahující restrikční místo. Genetický materiál

-46CZ 295518 B6 (DNA) kódující jeden polypeptid, peptidový linker, a další polypeptid je vložen do vhodného expresního vektoru, který je použit pro transformaci baktérií, kvasinek, hmyzích buněk nebo savčích buněk. Transformované organismy jsou pěstovány a protein je izolován standardními technikami. Výsledný produkt je proto novým proteinem, ve kterém je kolonie stimulující faktor připojen linkerovou oblastí ke druhému kolonie stimulujícímu faktoru.

Dalším předmětem vynálezu jsou plazmidové DNA vektory použité pro expresi těchto nových multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů. Tyto vektory obsahují nové DNA sekvence popsané výše, které kódují nové polypeptidy podle vynálezu. Vhodné vektory, kterými mohou být transformovány mikroorganizmy schopné exprimovat multifunkční agonisty hematopoetických receptorů zahrnují expresní vektory obsahující nukleotidové sekvence kódující multifunkční agonisty hematopoetických receptorů připojených k transkripčním a translačním regulačním sekvencím, které jsou zvoleny vzhledem k použité hostitelské buňce.

Vektory obsahující modifikované sekvence, jak je popsáno výše, jsou do vynálezu zahrnuty a jsou použitelné pro produkci polypeptidů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů. Vektor využitý v metodě také obsahuje vybrané regulační sekvence ve funkčním spojení s DNA kódujícími sekvencemi podle vynálezu, které jsou schopné řízení jejich exprese ve vybrané hostitelské buňce.

Dalším předmětem vynálezu je poskytnut způsob pro produkci nových multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů. Způsob podle vynálezu zahrnuje kultivování vhodných buněk nebo buněčné linie, které jsou transformovány vektorem obsahujícím DNA sekvenci kódující expresi nových multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů. Vhodnými buňkami nebo buněčnými liniemi mohou být bakteriální buňky. Například různé kmeny E. coli jsou na poli biotechnologie dobře známy jako hostitelské buňky. Příklady těchto kmenů zahrnují kmeny E. coli JM101 (Yanish-Perron et al., Gene 33: 103-119, 1985) a MON105 (Obukovicz et al., Applied Enviromental Microbiology 58: 1511-1523, 1992). Ve vynálezu je také zahrnuta exprese proteinů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů využívající chromozomální expresní vektor pro E. coli založený na bakteriofágu Mu (Weinberg et al., Gene 126: 25-33, 1993). V tomto způsobu mohou být také využity různé kmeny B. subtilis. Odborníkům je známo, že také mnoho kmenů kvasinek je vhodných jako hostitelské buňky pro expresi polypeptidů podle vynálezu. Jsou-li exprimovány do cytoplazmy E. coli mohou být geny kódující multifunkční agonisty hematopoetických receptorů podle vynálezu konstruovány tak, že na 5' konec jsou přidány kodony pro Meť² - Ala^-1 nebo Met^-1 na N-konci proteinu. N-konce proteinů tvořených v cytoplazmě E. coli jsou podrobovány posttranslační modifikaci působením methionin aminopeptidázy (Ben Bassat et al., J. Bac. 169: 751-757, 1987) a případně i jinými peptidázami, takže po expresi je methionin z N-konce odštěpen. Multifunkční agonisty hematopoetických receptorů podle vynálezu zahrnují polypeptidy multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů majících Meť¹, Ala¹ nebo Meť² - Ala^-1 na N-konci. Tito multifunkční agonisté hematopoetických receptorů mohou být také exprimováni v E. coli při připojení N-koncového sekrečního signálního polypeptidu. Tento signální peptid je z polypeptidů odštěpen v rámci procesu sekrece.

Pro použití podle vynálezu jsou také vhodné savčí buňky, například vaječné buňky čínských křečků (CHO). Hlavní metody pro expresi cizích genů v savčích buňkách jsou popsány v Kaufman, R. J., (1987) Genetic Engineering, Principles and Methods, Vol. 9, J.K. Setlow, vydavatel, Plenům Press, New York. Jsou konstruovány expresní vektory se silnými promotory schopnými fungovat v savčích buňkách a zajišťovat transkripci kódující oblasti pro eukariotický sekretorní signální peptid, který je v rámci translace připojen k oblasti kódující multifunkční agonisty hematopoetických receptorů. Například mohou být použity plazmidy, jako jsou pcDNA I/Neo, pRc/RSV a pRc/CMV (získané od Invitrogen Corp., San Diego, Kalifornie). Kódující oblast pro eukariotický sekretorní signální peptid může pocházet z genu samotného nebo může být z jiného savčího sekretovaného proteinu (Bayne, M. L. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 84: 2638-2642, 1987). Po zkonstruování vektoru obsahujícího daný gen je vektorová DNA transfekována do savčích buněk. Těmito buňkami mohou být například COS7, HeLa, BHK, CHO, nebo myší linie

-47CZ 295518 B6

L. Buňky mohou být kultivovány například v DMEM médiu (JRH Scientifíc). Polypeptid sekretovaný do média může být získán standardními biochemickými přístupy uskutečněnými po přechodné expresi po dobu 24-72 hodin po transfekci buněk nebo po založení stabilních buněčných linií, přičemž následuje selekce založená na rezistenci k antibiotikům. Selekce vhodných savčích hostitelských buněk, metody transformace, kultivace, amplifíkace, screening a tvorba produktu apurifíkace jsou v oboru známy. Viz například Gething a Sambrook, Nátuře, 293: 620-625, 1981), nebo případně Kaufman et al., Mol. Cell. Biol., 5(7): 1750-1759, 1985) nebo Howley et al., U.S. Pat. No. 4,419,446. Jiná vhodná savčí buněčné linie je opičí COS-1 buněčná linie. Podobně je použitelná savčí buněčná linie CV-1.

Je-li to žádoucí, mohou být ve způsobech podle vynálezu jako hostitelské buňky využity buňky hmyzí. Viz například Miller et al., Genetic Engineering, 8: 277-298 (Plenům Press 1986) a odkazy zde citované. Dále jsou hlavní metody exprese cizích genů ve hmyzích buňkách za použití Baculovirového vektoru popsány v: Summers, M. D. a Smith, G. E., (1987) - Manual of methods for Baculovirus vectors and insect cell culture procedures, Texas Agricultural Experiment Station Bulletion No. 1555. Expresní vektor je konstruován tak, že obsahuje baculovirový přenosový vektor, ve kterém silný promotor zajišťuje transkripci kódové oblasti pro eukariotický sekretomí signální peptid, který je v rámci translace připojen k oblasti kódující multifunkční agonisty hematopoetických receptorů. Například může být použit plazmid pVL1392 (získaný zlnvitrogen Corp., San Diego, Kalifornie). Po konstrukci vektoru nesoucího gen kódující polypeptid multifunkčního agonisty hematopoetických receptorů jsou dva mikrogramy této DNA ko-transfektovány s jedním mikrogramem baculovirové DNA (viz Summers & Smith, 1987) do kmene hmyzích buněk SF9. Čistý rekombinantní Bacilovirus nesoucí multifunkční agonisty hematopoetických receptorů je používán k infekci buněk kultivovaných například v Excell 401, sérum neobsahujícím médiu (JHR Biosciences, Lenexa, Kansas). Multifunkční agonisty hematopoetických receptorů sekretované do média můžeme získat standardními biochemickými přístupy. Supernatant z savčích nebo hmyzích buněk exprimuj ících multifunkční agonisty hematopoetických receptorů může být nejprve zakoncentrován za použití některé z mnoha komerčně dostupných zařízení pro zakoncentrovávání.

Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů mohou být použity pro léčbu poruch charakterizovaných sníženými hladinami myeloidních, erithroidních, lymfoidních, nebo megakaryocytových buněk hematopoetického systému nebo jejich kombinací. Dále mohou být použity pro aktivací maturace myeloidních a/nebo lymfoidních buněk. Mezi stavy přístupnými léčbě polypeptidy podle vynálezu je leukopenie, snížení počtu leukocytů (bílých krvinek) v periferní krvi. Leukopenie může být způsobena expozicí různým virům nebo radiaci. Je také častým vedlejším efektem různých forem protinádorové terapie, například chemoterapeutických látek, radiace, infekce nebo krvácení. Terapeutické ovlivnění leukopenie multifunkčními agonisty hematopoetických receptorů podle vynálezu může odstranit nežádoucí vedlejší účinky způsobené účinkem v současnosti dostupných léků.

Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů podle vynálezu mohou být použity při léčbě neutropenie a například pro léčbu takových stavů, jako je například aplastická anemie, cyklická neuropenie, idiopatická neuropenie, Chediak-Higashův syndrom, systémová lupuis erythematosus (SLE), leukemie, myelodysplastický syndrom a myelofíbrolýza.

Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů podle vynálezu mohou být použitelné při léčbě nebo prevenci thrombocytopenie. Často je jedinou terapií thromocytopenie transfuze krevních destiček, které jsou drahé a představují podstatné riziko infekce (HIV, HBV) a alloimunizace. Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů mohou zmírnit nebo snížit potřebu transfuze destiček. Některé případy thrombocytopenie mohou mít příčinu v genetickém defektu například Fanconiho anemie, Wiscott-Aldrich nebo May Hegglin syndromy. Získaná thrombocytopenie může mít příčinu v auto- nebo allo-protilátkách, například v případě imunní thromocytopenie purpura, systémové lupus erythromatosis, hemolytické anemii, nebo fetálněmateřské inkompaktibility. Navíc mohu do thrombocytopenie vyústit splenomegalie, roztroušená

-48CZ 295518 B6 nitrožilní koagulace, thrombotická thrombocytopenická purpura, infekce nebo umělá náhrada srdeční chlopně. Některé thrombocytopenie mohou mít také příčinu v chemoterapii a/nebo radioterapii rakoviny. Thrombocytopenie může vzniknout také vlivem invaze karcinomu do dřeně, lymfomu, leukemie, nebo fíbrózy.

Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů podle vynálezu mohou být použity pro mobilizaci hematopoetických mateřských a kmenových buněk v periferní krvi. Mateřské buňky získané z periferní krve se ukázaly být účinné pro obnovení stavu pacientů po autotransplantaci kostní dřeně. Hematopoetické růstové faktory včetně G-CSF a GM-CSF zvyšují počet obíhajících mateřských a kmenových buněk v periferní krvi. To zjednodušuje proceduru izolace periferních kmenových buněk a dramaticky snižuje cenu procedury snížením počtu nutných odběrů. Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů mohou být použitelní pro mobilizaci kmenových buněk a další zvýšení účinnosti transplantace periferních kmenových buněk.

Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů podle vynálezu mohou být použitelní také pro ex vivo expanzi hematopoetických mateřských a kmenových buněk. Kolonie stimulující faktory (CSFs), například hIL-3 jsou podávány samostatně nebo spolu s jiným CSFs, nebo v kombinaci s transplantací kostní dřeně provedené následně po velké dávce chemoterapeutik za účelem úpravy neutropenie a thrombocytopenie, které jsou často následkem takovéto léčby. Avšak období neutropenie nebo thrombocytopenie nelze v některých případech zcela eliminovat. Myeloidní linie, která zahrnuje monocyty (makrofágy), granulocyty (včetně neutrofilů), amegakaryocyty je nezbytná v prevenci infekcí a krvácení, které může být životu nebezpečné. Neutropenie a thrombocytopenie mohou být také zapříčiněny chorobou, genetickou poruchou, drogami, toxiny, radiací a mnoha terapeutickými zásahy, například konvenční onkologickou terapií.

K léčbě této skupiny pacientů je používána transplantace kostní dřeně. Avšak s použitím transplantace kostní dřeně k obnovení poškozeného hematopeotického systému je spojeno několik problémů: 1) počet kmenových buněk v kostní dřeni, slezině, nebo periferní krvi je omezený, 2) reakce štěpu vůči příjemci, 3) rejekce štěpu a 4) možná kontaminace nádorovými buňkami. Kmenové buňky představují velmi malý podíl jaderných buněk v kostní dřeni, slezině nebo periferní krvi. Je jasné, že se zde projeví závislost na množství a že větší množství kmenovýchbuněk zvýší obnovu krvetvorby. Rozvoj kmenových buněk in vitro by tedy měl zlepšit obnovení krvetvorby a přežití pacientů. Pro transplantace je používána kostní dřeň od allogenního dárce. Avšak nemoc reakce štěpu vůči příjemci a rejekce štěpu omezují transplantace kostní dřeně dokonce i u příjemců s HLA-shodných u sourozeneckých dárců. Alternativou allogenní transplantace kostní dřeně je autologní transplantace kostní dřeně. U autologní transplantace kostní dřeně je část pacientovy vlastní kostní dřeně odebrána před myeloblativní terapií, například vysokými dávkami chemoterapeutik, a je transplantována zpět do pacienta. Autologní transplantace eliminuje riziko nemoci reakce štěpu vůči příjemci a rejekce štěpu. Autologní transplantace kostní dřeně však stále obsahuje problémy vyplývající z omezeného počtu kmenových buněk v dřeni a možné kontaminace nádorovými buňkami. Omezený počet kmenových buněk může být překonán exvivo expanzí kmenových buněk. Dále mohou být kmenové buňky specificky izolovány na základě přítomnosti specifických povrchových antigenů, například CD34+, což vede ke snížení kontaminace dřeňového štěpu nádorovými buňkami.

Následující patenty obsahují další detaily týkající se separace kmenových buněk, CD34+ buněk, kultivace buněk s hematopoetickými faktory, použití buněk k léčbě pacientů s poruchami krvetvorby a použití hematopoetických faktorů pro expanzi buněk a genovou terapii.

US 5 061 620 se týká směsí obsahujících lidské hematopoetické kmenové buňky získané separací těchto buněk ze získaných buněk.

US 5 199 942 popisuje metodu pro autologní transplantaci hematopoetických buněk zahrnující: (1) získání hematopoetických mateřských buněk od pacienta; (2) ex-vivo expanze buněk za použití růstových faktorů vybraných ze skupiny sestávající z IL-3, ligandu ftl3, c-kit ligandu,

-49CZ 295518 B6

GM-CSF, IL-1, GM-CSF/IL-3 fúzního proteinu a jejich kombinace; (3) podání buněčného preparátu pacientovi.

US 5 240 856 se týká separátoru buněk, který obsahuje přístroj pro automatické řízení procesu separace buněk.

WO 91/16116 popisuje doporučení a metody pro selektivní izolaci cílových buněk ze směsi buněk.

WO 91/18972 popisuje metodu pro in vitro kultivaci kostní dřeně, inkubací suspenze buněk kostní dřeně za použití bioreaktoru využívajícího duté vlákna.

WO 92/18615 se týká procesu pro udržování a expanzi buněk kostní dřeně v kultivačním médiu obsahujícím specifickou směs cytokinů pro použití při transplantacích.

WO 93/08266 popisuje metodu selektivní expanze kmenových buněk zahrnující krok (a) separace CD34+ kmenových buněk od ostatních buněk a (b) inkubace separovaných buněk v selektivním médiu, takže kmenové buňky jsou selektivně expandovány.

WO 93/18136 popisuje proces in vitro podporu savčích buněk získaných zperifemí krve.

WO 93/18648 se týká směsí obsahujících prekurzory lidských neutrofilních buněk s vysokým obsahem myeloblastů a promyelocytů pro léčbu vrozené nebo získané neutropenie.

WO 94/08039 popisuje metodu získání frakce obohacené o lidské hematopoetické kmenové buňky selekcí buněk exprimujících c-kit protein.

WO 94/11493 popisuje populaci kmenových buněk, kterými jsou CD34+ a rozměrově malé, které jsou izolovány s využitím průtokové elutriační metody.

WO 94/27698 se týká metod spojující imunoafinitní separaci a kontinuální průtokovou centrifugační separaci k selektivní separaci jaderných heterogenních buněčných populací z heterogenní směsi buněk.

WO 94/25848 popisuje přístroj pro separaci buněk pro oddělení a manipulaci s cílovými buňkami.

Dlouhodobá kultivace vysoce obohacených CD34+ prekurzorů hematopoetických mateřských buněk z lidské kostní dřeně v kulturách obsahujících IL-la, IL-3, IL-6 nebo GM-CSF je diskutována v Brant et al., J. Clin. Invest. 86: 932-941, 1990).

Podle vynálezu způsob pro selektivní ex-vivo expanzi kmenových buněk. Termín „kmenová buňka“ má význam totipotentních hematopoetických kmenových buněk stejně jako ranných prekurzorů a mateřských buněk, které mohou být izolovány z kostní dřeně, sleziny nebo periferní krve. Termín „expanze“ má význam diferenciace i proliferace buněk. Vynález poskytuje způsob pro selektivní ex-vivo expanzi kmenových buněk, zahrnuje kroky: (a) separace kmenových buněk od ostatních buněk, (b) kultivace uvedených buněk se selektivním médiem obsahujícím protein(y) multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů a (c) sklízení uvedených kmenových buněk. Kmenové buňky, stejně jako mateřské buňky, určené k tomu, aby se staly neutrofily, erythrocyty, destičkami, atd. mohou být rozlišeny od většiny ostatních buněk pomocí přítomnosti nebo nepřítomnosti některým mateřským makrovým antigenem, například CD34, který je přítomen na povrchu těchto buněk a/nebo pomocí morfologických charakteristik. Fenotyp vysoce obohacené frakce lidských kmenových buněk je označován jako CD34+, Thy-1+ a lin-, ale je třeba si uvědomit, že vynález není omezen na expanzi těchto populací buněk. Obohacená frakce lidských CD34+ kmenových buněk může být separována většinou uvedených metod, včetně

-50CZ 295518 B6 pomocí afínitních kolon nebo magnetických částic nebo průtokovou cytometrií, používající protilátky proti povrchovým antigenům, například CD34+. Dále mohou být pro obohacení o hematopoetické mateřské buňky použity fyzikální separační metody, například průtoková elutriace. CD34+ mateřské buňky jsou heterogenní a mohou být rozděleny do několika subpopulací charakterizovaných přítomností nebo absencí ko-exprese různých linií na povrch buněk asociovaných molekul. Nejméně vyzrálé mateřské buňky neexprimují žádnou linii asociovaných markérů, například HLA-DR nebo CD38, ale mohou exprimovat CD90 (thy-1). Další povrchové antigeny například CD33, CD38, CD41, CD71, HLA-DR nebo c-kit mohou být také použity k selektivní izolaci hematopoetických kmenových buněk. Separované buňky mohou být inkubovány ve zvoleném médiu v kultivačních nádobách, sterilních vacích nebo dutých vláknech. Pro selektivní expanzi buněk mohou být využity různé kolonie stimulující faktory. Představiteli faktorů, které mohou být použity pro ex-vivo expanzi kostní dřeně jsou c-kit ligandy, IL-3, G-CSF, GM-CSF, IL-1, IL-6, IL—11, fit—3 ligand nebo jejich kombinace. Proliferace kmenových buněk může být monitorována zjišťováním počtu kmenových buněk a dalších buněk standardními technikami (například hemocytometrem, CFU, LTCIC) nebo průtokovou cytometrií před a po inkubaci.

Bylo zveřejněno několik metod pro ex-vivo expanzi kmenových buněk využívajících různé selekční metody a expanzi využívající různé kolonie stimulující faktory zahrnující c-kit ligand (Brandt et al., Blood 83: 1507-1514 (1994), McKenna et al., Blood 86: 3413-3420 (1995)), IL-3 (Brandt et al., Blood 83: 1507-1514 (1994), Sáto et al., Blood 82: 3600-3609 (1993)), G-CSF (Sáto et al., Blood 82: 3600-3609 (1993)), GM-CSF (Sáto et al., Blood 82: 3600-3609 (1993)), IL-1 (Muench et al., Blood 81: 3463-3473 (1993)), IL-6 (Sáto et al., Blood 82: 3600-3609 (1993)), IL—11 (Lemoli et al., Exp. Hem. 21: 1668-1672 (1993), Sáto et al., Blood 82: 36003609 (1993)), ftl-3 ligand (McKenna et al., Blood 86: 3413-3420 (1995)) a/nebo jejich kombinací (Brandt et al., Blood 83:1507-1514 (1994), Haylock et al., Blood 80: 1405-1412 (1992), Koller et al., Biotechnology 11: 358-363 (1993), (Lemoli et al., Exp. Hem. 21: 1668-1372 (1993)), McKenna et al., Blood 86:3413-3420 (1995), Muench et al., Blood 81:3463-3473 (1993), Patchen et al., Biotherapy 7: 13-26 (1994), Sáto et al., Blood 82: 3600-3609 (1993), Smith et al., Exp. Hem. 21: 870-877 (1993), Steen et al., Stem Cells 12:214-224 (1994), Tsujino et al., Exp. Hem. 21:1379-1386 (1993)). Mezi jednotlivými kolonie stimulujícími faktory byl jako jeden z nejúčinnějších pro expanzi CD34+ buněk zjištěn hIL-3 (Sáto et al., Blood 82: 36003609 (1993), Kobayashi et al., Blood 73: 1836-1841 (1989)). Avšak žádný jednotlivý faktor neprokázal takovou účinnost, jako kombinace faktorů. Vynález poskytuje způsoby pro ex-vivo expanzi, která využívá multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů, které jsou účinnější než jednotlivé faktory.

Dalším předmětem vynálezu jsou způsoby udržování a/nebo expanze hematopoetických prekurzorových buněk, které zahrnují inokulaci buněk do kultivačních nádob, které obsahují kultivační médium, které upraveno expozicií myší buněčné linie, například HS-5 (WO 96/02662, Roecklein a Torok-Strob, Blood 85: 997-1105,1995) a které bylo doplněno multifunkčními agonisty hematopoetických receptorů podle vynálezu.

Dalším navrhovaným klinickým použitím růstových faktorů je in vitro aktivace hematopoetických mateřských a kmenových buněk pro genovou terapii. Díky dlouhé době života hematopoetických mateřských buněk a distribuci jejich dceřinných buněk do celého těla jsou hematopoetické mateřské buňky dobrými kandidáty pro ex vivo genovou transfekcí. Pokud chceme gen, o který nám jde, vložit do genomu hematopoetické mateřské nebo kmenové buňky je třeba stimulovat buněčné dělení a replikaci DNA. Buněčný cyklus hematopoetických kmenových buněk má velmi nízkou frekvenci a růstové faktory mohou tedy být použity pro iniciaci přepisu genů a tím zvýšení klinického účinku genové terapie. Potenciálními aplikacemi genové terapie jsou (review Crystal, Science 270: 404-410 (1995)); 1) úprava mnoha vrozených metabolických poruch a imunodeficiencí (Kay & Woo, Trends Genet. 10: 253-257 (1994)), 2) neurologické poruchy (Friedmann, Trends Genet. 10: 210-214 (1994)), 3) rakovina (Culver & Blaese, Trends Genet. 10: 174-178 (1994)) a 4) infekční choroby (Gilboa & Smith, Trends Genet. 10: 139-144 (1994)).

-51 CZ 295518 B6

Odborníkům jsou známy různé metody pro vnesení genetického materiálu do recipientní buňky. Bylo vyvinuto množství vektorů virových i nevirových určených pro přenos terapeutických genů do primárních buněk. Na virech založené vektory jsou; 1) replikačně deficientní rekombinantní retrovirus (Boris-Lawrie & Temin. Curr. Opin. Genet. Dev. 3: 102-109 (1993), Boris-Lawrie & Temin, Annal. New York Acad. Sci. 716: 59-71 (1994), Miller, Current Top. Microbiol. Immunol. 158: 1-24 (1992)) a replikačně deficientní rekombinantní adenovirus (Berker, BioTechnikues 6: 616-629 (1988), Berker, Current Top. Microbiol. Immunol. 158: 39-66 (1992), Brody & Crystal, Annal. New York Acad. Sci. 716: 90-130 (1994)). Nevirové vektory jsou protein/DNA komplexy (Cristiano et al., PNAS USA. 90: 2122-2126 (1993), Criel et al., PNAS USA. 88: 8850-8854 (1991), Criel, Annal. New York Acad. Sci. 716: 36-58 (1994)), elektroporace a na lipozomech založené metody, například použití kationických lipozomů (Farhood et al., Annal. New York Acad. Sci. 716: 23-25 (1994)).

Vynález představuje zlepšení současných metod pro expandování hematopoetických buněk, do kterých může být vnesen nový genetický materiál, a představuje způsoby využití multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů, které mají zlepšenou biologickou aktivitu, která není pozorována u žádného jednotlivého kolonie stimulujícího faktoru.

Mnoho látek je schopno způsobit potlačení kostní dřeně nebo nedostatečnost krvetvorby. Příklady takových látek jsou AZT, DDI, alkylační činidla a antimetabolity používané při chemoterapii, antibiotika, například chloramfenikol, penicilín, gancyklovir, daunomycin a simé látky, fenothiazony, trankvilizéry, například meprobamat, analgetika, například aminopyrin adipyron, antikolvuzanty, například phenytoin nebo karbamazepin, antithyroidika, například propylthiouracil a methimazol a diuretika. Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů podle vynálezu mohou být využitelné pro prevenci nebo léčbu potlačení kostní dřeně nebo nedostatečnosti krvetvorby, které se často projevují u pacientů léčených těmito látkami.

Hematopoetické defícience se objevují rovněž jako důsledek virové, mikrobiální nebo parazitální infekce a jako důsledek léčby ledvinových nemocí a selhání ledvin, například dialýzy. Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů podle vynálezu mohou být využitelní při léčbě takovýchto nedostatečností.

Léčba nedostatečnosti krvetvorby může zahrnovat podávání farmaceutických směsí obsahujících multifunkční agonity hematopoetických receptorů pacientovi. Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů podle vynálezu mohou být také použiti pro aktivaci a amplifikaci hematopoetických prekurzorových buněk ovlivněním těchto buněk in vitro proteiny multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů podle vynálezu před injekčním podáním buněk pacientovi.

Různé imunodeficience, například v T a/nebo B lymfocytech, nebo imunitních poruch například revmatické arthritidy mohou být také prospěšně ovlivněny působením multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů podle vynálezu. Imunodeficience mohou být důsledkem virové infekce, například HTLVI, HTLVII, HTLVIII, několikanásobné expozice radiaci, protirakovinné léčby nebo jiné léčby. Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů podle vynálezu mohou být také použity samostatně nebo v kombinaci s dalšími kolonie stimulujícími faktory při léčbě jiných krevních nedostatečností, zahrnujících thrombocitopenii (nedostatečnost destiček), anemii. Další použití těchto nových polypeptidů je in vivo a ex vivo léčba pacientů po transplantaci kostní dřeně a ve vývoji monoklonálních a polyklonálních protilátek produkovaných standardními metodami pro diagnostiku nebo terapeutické užití.

Dalším předmětem vynálezu jsou způsoby a terapeutické směsi pro léčbu stavů uvedených výše. Tyto směsi obsahují terapeuticky účinné množství jednoho nebo více multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Tato směs může být podávána parenterálně, intravenosně nebo subkutánně. Výhodněji je farmaceutická směs podávána ve formě neobsahující pyrogeny, v parenterálně přijatelném vodném roz

-52CZ 295518 B6 toku. Příprava takovéhoto parenterálně přijatelného vodného proteinového roztoku musí vzít do úvahy pH, izotoničnost, stabilitu a podobně, což je odborníkům vdané oblasti známo.

Dávkový režim zahrnutý ve způsobu léčby výše zmíněných stavů je určen lékařovou úvahou zahrnující různé faktory, které mohou modifikovat účinek látek například stav, tělesná hmotnost, pohlaví a stravu pacienta, závažnost případné infekce, čas podání a další klinické faktory. Obecně se může denní dávka multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů pohybovat od 0,2 do 150 pg/kg tělesné hmotnosti. Dávky by měli být upraveny vzhledem k aktivitě daného multifunkčního agonisty hematopoetických receptorů a na místě upozornit, že dávkový režim může zahrnovat dávky menší než 0,1 pg a vyšší než 1 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den. Navíc mohou existovat zvláštní okolnosti, při kterých mohou být dávky multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů stanoveny vyšší nebo nižší, než je rozsah 0,2 - 150 pg na kilogram tělesné hmotnosti. Tyto situace zahrnují spolupodávání s jinými kolonie stimulujícími faktory nebo variantami IL-3 nebo růstovými faktory; spolupodávání a chemoterapeutickými látkami a/nebo ozařováním; použitím glykosylovaných proteinů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů; a různých pacienta se týkajících problémů zmíněných výše v popisu. Jak je uvedeno výše, terapeutické způsoby a směsi mohou být také podány spolu s dalšími lidskými faktory. Neúplný seznam dalších vhodných kolonie stimulujících faktorů (CSFs): GM-CSF, G-CSF, cmpl ligand (také označovaný jako TPO nebo MGDF), M-CSF, erythropoetin (EPO), IL-1, IL-4, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, LIF, Ílt3/flk2 ligand, lidský růstový hormon, růstový faktor B-buněk, diferenciální faktor B-buněk, diferenciaění faktor eozinofilů a faktor kmenových buněk (SCF) také známý jako steel faktor nebo c-kit ligand, nebo jejich kombinace. Dávkování uvedené výše by mělo být přizpůsobeno ostatním složkám v terapeutické směsi. Vývoj zdravotní stavu léčeného pacienta může být sledováno periodickým stanovením hematologického profilu, například diferenciálním počítáním buněk a podobně.

Materiál a metody

Není-li uvedeno jinak byly všechny chemikálie získány od firmy Sigma, Co. (St. Louis, MO). Restrikční endonukleázy a T4 DNA ligáza byly získány of New England Biolabs (Beverly, MA) nebo Boehringer Mannheim (Indianopolis, IN).

Transformace kmenů E. coli

Kmeny E. coli, například DH5cc™ (Life Technologies, Gaithersburg, MD) a TG1 (Amersham Corp., Arlington Heights, IL) jsou používány pro transformaci ligačních reakcí a jsou zdrojem plazmidové DNA pro transfekci savčích buněk. Kmeny E. coli, například JMI01 (YanischPerron, et al., Gene, 33: 103-119, 1985) a MON105 (Obukovicz, et al., Appl. AndEnvir. Micr., 58: 1511-1523, 1992) mohou být použity pro expresi multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů podle vynálezu v cytoplazmě nebo periplazmatickém prostoru.

MON 105 ATCC#55204: F-, lambda-, IN(rmD, rrE)l, rpoD+, rpoH358

DH5a^,M: F-, phi80dlacZdeltaM15, delta (lacZYA-aigF) U169, deoR, recAl, endAl, hsdR17 (rk-, mk+), phoA, supE141ambda-, thi-1, gyrA96, relAl

TG1: delta (lac-pro), supE, thi-1, hsdD5/F' (traD36, proA+B+, laclq, lacZdeltaM15)

JM101 ATCC&33876: delta (pro lac), supE, thi, F'(traD36, proA+B+, laclq, lacZdeltaM15)

-53CZ 295518 B6

DH5a™ subklonovací myší efícientní buňky jsou používány jako kompetentní buňky a jsou připraveny pro transformaci podle protokolu výrobce, zatímco oba kmeny E. coli jsou učiněny kompetentními přijmout DNA použitím CaCl₂ metody. Obvykle je 20 až 50 ml buněk pěstováno v LB médiu (1% bakto-trypton, 0,5% bakto-kvasničný extrakt, 150 mM NaCl) do hustoty přibližně 1,0 jednotek absorbance při 600 nm (OD600) měřeno spektrofotometrem Baush & Lomb Spectronic (Rochester, NY). Buňky jsou sklizeny centrifugací a resuspendovány v roztoku CaCl₂ (50 mM CaCl₂, 10 mM Tris-Cl, pH 7,4) o objemu rovnému jedné pětině objemu kultury a inkubovány 30 minut při 4 °C. Buňky jsou opět zcentrifugovány a resuspendovány v roztoku CaCl₂ o objemu rovnému jedné desetině objemu kultury. Ligovaná DNA je přidána do 0,2 ml těchto buněk a vzorky jsou inkubovány 30 až 60 minut při 4 °C. Vzorky jsou na 2 minuty přesunuty do 42 °C, je přidán 1,0 ml LB a vzorky jsou třepány jednu hodinu při 37 °C. Chceme-li selektovat ampicilin-rezistentní transformanty, jsou buňky z těchto vzorků vysety na misky (LB médium plus 1,5% bakto-agar) obsahující ampicilin (100 pg/ml), nebo spectinomycin (75 pg/ml), chceme-li selektovat spectinomycin-rezistentní transformanty. Misky jsou inkubovány přes noc při 37 °C.

Kolonie jsou sebrány inokulovány do LB obsahujícím příslušné antibiotikum (100 pg/ml ampicilinu nebo 75 pg/ml spectinomycinu) a jsou za třepání pěstovány při 37 °C.

Postup vytvoření genů s novým N-koncem/C-koncem

Postup I. Vytvoření genů s novým N-koncem/C-koncem, které obsahují linkerovou oblast (L₂).

Geny s novým N-koncem/C-koncem, které obsahují linkerovou oblast (L₂) oddělující původní C-konec a N-konec, mohou být připraveny v podstatě na základě metody popsané v L. S. Mullins, et al., J. Am. Chem. Soc. 116:5529-5533, 1994. Opakované kroky amplifikace polymerázové řetězové reakce (PCR) jsou používány pro znovu uspořádání sekvence kódující primární aminokyselinovou sekvenci proteinu. Tyto kroky jsou uvedeny na obr. 2.

V prvním kroku je použita první sada primerů („nový start“ a „start linkeru“) pro amplifíkaci z původní sekvence genu, fragment DNA („fragment start“), který obsahuje sekvenci kódující novou N-koncovou část nového proteinu následovanou linkerem (L₂), který spojuje C-konec a N-konec původního proteinu. V druhém kroku je použita druhá sada primerů („nový stop“ a „linker stop“) je použit pro amplifíkaci z původní sekvence genu DNA fragmentu, který kóduje stejný linker, který je použit výše, následovaný novou C-koncovou oblastí nového proteinu. Primery „nový start“ a „nový stop“ jsou navrženy tak, aby zahrnovaly příslušná restrikční místa, která umožňují klonování nových genů do expresních plazmidů. Typické podmínky pro PCR jsou jeden cyklus 95 °C tání dvě minuty; 25 cyklů 94 °C denaturace jednu minutu, 50 °C připojování primerů a 72 °C růst řetězce jednu minutu; dále jeden cyklus 72 °C růst sedm minut. Byl použit Perkin Elmer GeneAmp PCR Core Reagents kit. 100 μΐ reakční směsi obsahuje 100 pmol každého z primerů a jeden pg templátové DNA; a 1-krát PCR pufr, 200 μΜ dGTP, 200 μΜ dATP, 200 μΜ dTTP, 200 μΜ dCTTP, 2,5 jednotek AmpliTaq DNA polymerázy a 2 mM MgCl₂. PCR reakce jsou prováděny v DNA termocykleru Model 480 (Perkin Elmer Corporation, Norwalk, CT).

„Fragment start“ a „fragment stop“, které mají komplementární sekvenci v linkerové oblasti a kódují sekvenci pro dvě aminokyseliny na obou stranách linkeru jsou navzájem spojeny ve třetím PCR kroku za vytvoření plné délky genu kódujícího nový protein. DNA fragmenty „fragment start“ a „fragment stop“ jsou rozlišeny v 1% TAE gelu, barveném ethidium bromidem, a izolovány za použití Qiaex gel Extraction křtu (Qiagen). Tyto fragmenty jsou kombinovány v ekvimolárních množstvích, zahřátý na 70 °C na deset minut pomalu ochlazeny, aby bylo dosaženo spárování jejich komplementárních sekvencí v „linker start“ a „linker stop“. Ve třetím PCR kroku, jsou přidány primery „nový start“ a „nový stop“, aby byla vytvořena a amplifíkována celá délka nového genu N-konec/C-konec. Typické podmínky pro PCR jsou jeden cyklus 95 °C tání

-54CZ 295518 B6 dvě minuty; 25 cyklů 94 °C denaturace jednu minutu, 50 °C připojování primerů jednu minutu a 72 °C růst řetězce jednu minutu; dále jeden cyklus 72 °C růst sedm minut. Byl použit Perkin Elmer GenaAmp PCR Core Reagents kit. 100 μΐ reakční směsi obsahuje lOOpmol každého z primerů a jeden pg templátové DNA; a 1—krát PCR pufr, 200 μΜ dGTP, 200 μΜ dATP, 200 μΜ dTTP, 200 μΜ dCTP, 2,5 jednotek AmpliTaq DNA polymerázy a 2 mM MgCl₂. PCR reagencie jsou purifikovány pomocí Wizard PCR Preps kitu (Promega).

Postup II. Vytvoření genů s novým N-koncem/C-koncem bez linkerové oblasti.

Nové N-konec/C-konec geny bez spojení původního N-konce a C-konce linkerem může být provedeno pomocí dvou kroků PCR amplifíkace a ligace volných konců. Tyto kroky jsou uvedeny na obr. 3. V prvním je použita sada primerů („nový start“ a „P-bl start“) pro vytvoření a amplifikaci DNA fragmentu („fragment start“), z původní sekvence genu, který obsahuje sekvenci kódující novou N-koncovou oblast nového proteinu. Ve druhém kroku je použita sada primerů („nový stop“ a „P-bl stop“) pro vytvoření a amplifikaci DNA fragmentu („fragment stop“), z původní sekvence genu, který obsahuje sekvenci kódující novou C-koncovou oblast nového proteinu. Primery „nový start“ a „nový stop“ jsou konstruovány tak, aby obsahovaly příslušná restrikční místa, která zajišťují klonování nového genu do expresního vektoru. Typické podmínky PCR jsou jeden cyklus 95 °C tání dvě minuty; 25 cyklů 94 °C denaturace jednu minutu, 50 °C připojování primerů 45 sekund a 72 °C růst řetězce 45 sekund; plus jeden cyklus 72 °C růst sedm minut. Byla použita Deep Vent polymeráza (New England Biolabs) pro snížení výskytu přesahů za podmínek doporučených výrobcem. Primery „P-bl start“ a „P-bl stop“ jsou fosforylovány na 5' konci, aby byla umožněna následná vzájemná ligace volných konců „fragmentu start“ a „fragmentu stop“. 100 μΐ reakční směsi obsahuje 150 pmol každého z primerů a jeden pg templátové DNA; a 1-krát Vent pufr (New England Biolabs), 300 μΜ dGTP, 300 μΜ dATP, 300 μΜ dTTP, 300 μΜ dCTP a jednu jednotku Deep Vent polymerázy. PCR reakce byly prováděny v DNA termocykleru Model 480 (Perkin Elmer Corporation, Norwalk, CT). PCR reagencie jsou purifikovány pomocí Wizard PCR Preps kitu (Promega).

Primery jsou sestaveny tak, že obsahují příslušná restrikční místa, která umožňují klonování nových genů do expresních vektorů. Obvykle je „fragment start“ sestaven tak, aby obsahoval restrikční místo Ncol, a „fragment konec“ je sestaven tak, aby obsahoval restrikční místo HindlII. Reagencie pro restrikční reakce jsou purifikovány pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega). Fragmenty start a konec jsou rozlišeny na 1% TAE gelu, barveného ethidium bromidem a izolovány za použití Qiaex Gel Extraction kitu (Qiagen). Tyto fragmenty jsou kombinovány a párovány skonči 3800 párů bází velkého NcoI/HindlII fragmentu vektor pMON3934 zahřátím na 50 °C na deset minut a ponecháním pomalu vychladnout. Tyto tři fragmenty jsou dohromady ligovány použitím T4 DNA ligázy (Boehringer Manheim). Výsledkem je plazmid obsahující plnou délku nového N-konec/C-konec genu. Část ligačních reakcí je použita pro transformaci buněk kmenu E. coli DH5cc (Life Technologies, Gaithersburg, MD). Plazmidová DNA je purifikována a její sekvence stanovena tak, jak je uvedeno dále.

Postup III. Vytvoření nových N-konec/C-konec genů metodou tandemové duplikace

Příprava nových N-konec/C-konec genů může být založena na metodě založené na R. A. Horlick, et al. Protein Eng. 5:427^431, 1992). PCR amplifíkace nového genu N-konec/C-konec je prováděna za použití tandemově duplikované templátové DNA. Jednotlivé kroky jsou ilustrovány na obrázku 3.

Tandemově duplikovaná templátová DNA je vytvořena klonováním a obsahuje dvě kopie genu separované DNA sekvencí kódující linker spojující původní C- a N- konce těchto dvou kopií genů. Specifická sada primerů je použita pro vytvoření a amplifikaci celé délky nového genu N-konec/C-konec z tandemově duplikované templátové DNA. Tyto primery jsou vytvořeny tak, aby obsahovaly příslušná restrikční místa, která umožňují klonování nového genu do expresních

-55 CZ 295518 B6 vektorů. Typické podmínky pro PCR jsou jeden cyklus 95 °C tání dvě minuty; 25 cyklů 94 °C denaturace jednu minutu, 50 °C připojování primerů jednu minutu a 72 °C růst řetězce jednu minutu; plus jeden cyklus 72 °C růst sedm minut. Byl použit Perkin Elmer GeneAmp PCR Core Reagents kit. 100 μΐ reakční směsi obsahuje 100 pmol každého z primerů a jeden pg templátové DNA; a 1-krát PCR pufr, 200 μΜ dGTP, 200 μΜ dATP, 200 μΜ dTTP, 200 μΜ dCTP, 2,5 jednotek AmpliTaq DNA polymerázy a 2 mM MgCl₂. PCR reakce byly prováděny v DNA termocykleru Model 480 (Perkin Elmer Corporation, Norwalk, CT). PCR reagencie jsou puntíkovány pomocí Wizard PCR Preps kitu (Promega).

Klonování nových genů N-konec/C-konec do expresních vektorů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů

Nový gen N-konec/C-konec je vyštěpen restriktázami tak, že jsou vytvořeny konce kompaktibilní pro inzerci do expresního vektoru obsahujícího jiný gen pro kolonie stimulující faktor. Tento expresní vektor je stejně tak rozštěpen restrikčními endonukleázami, aby byly vytvořeny kompaktibilní konce. Po purifikaci jsou gen a vektor smíchány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy. Část restrikční směsi po ligaci je použita pro transformaci E. coli. Plazmidová DNA je purifikována a sekvenována, aby bylo určeno přesné místo inzerce. Zdařilé klony jsou kultivovány za účelem exprese proteinu.

Izolace a charakterizace DNA

Plazmidy mohou být izolovány několika různými metodami a pomocí komerčně dostupných kitů, což je odborníkům dobře známo. Několik takových metod je zde uvedeno. Plazmidová DNA je izolována pomocí Promega Wizard™ Miniprep kitu (Madison, WI), Quiagen QIAwell Plasmid isolation kitů (Chatsworth, CA), nebo Quiagen Plasmid Midi kitu. Tyto kity sledují stejný základní postup izolace plazmidové DNA. Stručně, buňky jsou sedimentovány centrifugací (5000 x g), plazmidová DNA je uvolněna postupným působením NaOH a kyselinou a zbytky buněk jsou odstraněny centrifugací (10000 x g). Supematant (obsahující plazmidovou DNA) je nanesen na kolonu obsahující DNA-vážicí náplň, kolona je promyta a plazmidová DNA je eluována pomocí TE. Po určení kolonií obsahující žádaný plazmid jsou buňky E. coli inokulovány do 50 -100 ml LB média obsahujícího příslušné antibiotikum a kultivovány přes noc při 37 °C za třepání ve vzduchovaném inkubátoru. Purifíkovaná plazmidová DNA je použita pro sekvenování, další štěpení restrikčními enzymy, další subklonování DNA fragmentů a transfekci do savčích, E. coli a dalších buněk.

Stanovení sekvence

Purifíkovaná plazmidová DNA je resuspendována v dH₂O a kvantifikována měřením absorbance 260/280 nm použitím UV spektrofotometru Bausch & Lomb Spectronic 601. Vzorky DNA jsou sekvenovány pomocí ABIPRISM™ terminačních sekvenačních chemických (Applied Biosystems Division, Perkin Elmer Corporation, Lincoln City, CA) kitů (číslo šarže 401388 nebo 402078) při použití postupu doporučeného výrobcem obvykle modifikovaného přídavkem 5% DMSO do sekvenační směsi. Sekvenační reakce jsou prováděny v NA termocykleru Model 480 (Perkin Elmer Corporation, Norwalk, CT) podle doporučených amplifíkačních podmínek. K odstranění nadbytku barvených terminátorů jsou vzorky purifikovány pomocí Centri-Sep™ spin kolonek (Princeton Separations, Adelphia, NJ) a lyofílizovány. Sekvenační reakční směsi značené fluorescenčními barvivý jsou resuspendovány v deionizovaném formamidu a sekvenovány na denaturujícím 4,75% polyakrylamid-8M močovina gelu za použití automatického DNA sekvenátoru ABI Model 373A. Překrývající se fragmenty DNA sekvence jsou analyzovány asestaveny do souvislé matricové DNA pomocí softwaru pro analýzu DNA Sequencher 2.1 (Gene Codes Corporation, Ann Arbor, MI).

Hematopoietický protein se připraví tak, že se za vhodných nutričních podmínek pěstují hostitelské buňky transformované nebo transfektované replikovatelnými vektory obsahujícími mole

-56CZ 295518 B6 kuly nukleových kyselin kódující hematopoietický protein způsobem, který umožňuje expresi hematopoietického proteinu a získání hematopoietického proteinu.

Exprese multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů v savčích buňkách

Transfekce savčích buněk / příprava kondiciovaných médií

Buněčná linie BHK-21 může být získána od ATCC (Rockville, MD). Buňky jsou kultivovány v Dulbecco modifikovaném Eagl médiu (DMEM/vysoký obsah glukosy), doplněném o 2 mM L-glutamin a 10% fetální hovězí sérum (FBS). Toto složení je označováno jako BHK růstové médium. Selektivní médium je BHK médium doplněné o 453 jednotek/ml hygromycinu B (Calbiochem, San Diego, CA). Buněčná linie byla předem transfekována HSV transaktivujícím proteinem VP16, který transaktivuje IE110 promotor nacházející se na plazmidů pMON3359 (viz. Hippenmeyer et al., Bio/Technology, pp. 1037-1041, 1993). VP16 protein způsobuje expresi genů inertováných za IE110 promotor. Buňky BHK-21 exprimující transaktivační protein VP16 jsou označeny BHK-VP16. Plazmid pMONl 118 (viz Highkin et al., Poultry Sci., 70: 970981, 1991) exprimuje gen rezistence pro hygromycin z promotoru SV40. Podobný plazmid pSV2-hph je dostupný u ATTCC.

BHK-VP16 buňky jsou vysety na 60 milimetrové (mm) misky pro tkáňové kultury na hustotu 3 x 10⁵ buněk na misku 24 hodin před transfekcí. Buňky jsou transfekovány 16 hodin ve 3 ml „OPTIMEM“™ (Gibco-BRL, Gaithersburg, MD) obsahujícím 10 pg plazmidové DNA obsahující žádaný gen, 3 pg plazmidů obsahujícího gen pro rezistence k hygromycinu, pMONl 118, a 80 pg Gibco-BRL „LIPOFECTAMINE“^T na misku. Médium je následně odsáto a nahrazeno 3 ml růstového média. 48 hodin po transfekci je médium z každé misky odděleno a stanovena jeho aktivita (přechodné kondiciované médium). Buňky jsou z misky odstraněny pomocí trypsinEDTA, zředěny 1:10 a přeneseny do 100 mm misek pro tkáňové kultury obsahující selektivní médium. Po asi 7 dnech v selektivním médiu vytvoří rezistentní buňky kolonie o několika milimetrech v průměru. Kolonie jsou z misky sebrány pomocí filtračního papíru (zastřiženého do přibližně stejné velikosti jakou mají kolonie a napuštěného trypsin/EDTA) a přeneseny do samostatných jamek 24 jamkové destičky obsahujícím 1 ml selektivního média. Poté co klony narostou do srůstu, je v kondiciovaném médiu opět stanovena aktivita a pozitivní klony jsou rozmnoženy v růstovém médiu.

Exprese multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů v E. coli

Kmeny E. coli MON105 nebo JM101 nesoucí žádaný plazmid jsou pěstovány při 37 °C v médiu M9 doplněném cesaminovými kyselinami za třepání ve vzduchovém inkubátoru Model G25 (New Brunswick Scientific, Edison, New Jersey). Růst je sledován měřením zákalu při 600 nm (OD600) dokud nedosáhne hodnoty 1,0. V tomto čase je přidána nalidixová kyselina (10 mg/ml) v 0,1 N NaOH do celkové koncentrace 50 pg/ml. Kultury jsou pak třepány při 37 °C a další tři až čtyři hodiny. V kultuře je udržován vysoký stupeň aerace, aby byla dosažena maximální produkce produktu žádaného genu. V buňkách je pod světelným mikroskopem zjišťována přítomnost inkluzních tělísek (IB). Jeden ml kultur je odebrán pro analýzu obsahu proteinů vařením sedimentovaných buněk a elektroforézou v SDS-PAGE (viz Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 1982). Kultury jsou centrifugovány (5000xg), aby došlo k sedimentaci buněk.

Příprava inkluzních tělísek, extrakce, znovusbalování, dialýza, DEAE chromatografie a charakterizace multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů, které se ve formě inkluzních tělísek akumulují v E. coli.

-57CZ 295518 B6

Izolace inkluzních tělísek:

Pelet buněk z 330 ml kultury E. coli je resuspendován v 15 ml ozvučovacího pufru (10 mM 2-amino-2-(hydroxymethyl) 1,3-propandiol hydrochlorid (Tris-HCl), pH 8,0 + lmM kyselina ethylendiamintetraoctová (EDTA). Takto resuspendované buňky jsou ozvučeny pomocí mikrošpičky přístroje Sonicator Cell Disruptor (Model W-375, Heat Systems-Ultrasonics, lne., Farmingdale, New York). Je provedeno trojnásobné ozvučování, následované vždy centrifugací, aby bylo dosaženo rozbití buněk a vymytí inkluzních tělísek (IB). První ozvučení trvá 3 minuty následovanými další minutou ozvučování a dvě konečná ozvučování trvají každé jednu minutu.

Extrakce a znovusbalení proteinů z peletu inkluzních tělísek:

Po závěrečném centrifugačním kroku je IB pelet rozsuspendován v 10 ml 50 mM Tris-HCl, pH 9,5, 8 M močovině a 5 mM dithiothreitolu (DTT) a míchán za pokojové teploty přibližně 45 minut, aby bylo dosaženo denaturace exprimovaných proteinů.

Extrakční roztok je přenesen do kádinky obsahující 70 ml 5 mM Tris-HCl, pH 9,5 a 2,3 M močovinu a na vzduchu opatrně míchán při 4 °C 18 až 48 hodin, aby bylo proteinům umožněno se znovu sbalit. Znovusbalení je sledováno pomocí analýzy na Vydac (Hesperia, Co.) C18 reverzně fázové koloně (0,46 x 25 cm) pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii (RP-HPLC). Pro sledování znovusbalování je použit lineární gradient od 40 do 65% acetonitrilu obsahujícího 0,1% trifluoroctové kyseliny (TFA). Tento gradient trvá 30 minut při průtoku 1,5 ml za minutu. Denaturované proteiny jsou obvykle eluovány v gradientu později než znovusbalení proteiny.

Purifíkace

Po znovusbalení jsou nežádoucí E. coli proteiny odstraněny precipitací kyselinou. Roztok, ve kterém probíhalo znovusbalení je titrován na pH mezi 5,0 a 5,2 15% (v/v) kyselinou octovou (HOAc). Aby se odstranily všechny nerozpustné proteiny je tento roztok míchán při 4 °C 2 hodiny a pak centrifugován 20 minut při 12 000 x g.

Supematant je, po precipitací kyselinou, dialyzován pomocí Spectra/Por 3 membrány s propustností od molekulové hmotnosti (MWCO) 3500 daltonů. Dialýza je prováděna proti 4 litrům (50 násobný nadbytek) pufru 10 mM Tris-HCl, pH 8,0, které byly dvakrát vyměněny, po dobu 18 hodin. Dialýza snižuje vodivost vzorku odstraňuje močovinu před DEAE chromatografíí. Vzorky jsou poté centrifugovány (20 minut při 12 000 x g), aby byly odstraněny nerozpustné proteiny.

Pro iontoměničovou chromatografii je použita kolona Bio-Rad Bio-Scale DEAE2 (7x 52 mm). Kolona je ekvilibrována pufrem obsahujícím 10 mM Tris-HCl, pH 8,0 a gradient 0 až 500 mM chlorid sodný (NaCl), pro eluci proteinů je použito přes 45 objemů kolony ekvilibračního pufru. Za běhu je použit průtok 1,0 ml za minutu. Během trvání gradientu jsou sbírány jednotlivé frakce (2,0 ml na frakci) a analyzovány pomocí RP HPLC na C18 (0,46 x 25 cm) kolony Vydac (Hesperia, Ca.). Je použito lineárního gradientu od 40 do 65% acetonitrilu obsahujícího 0,1% trifluoroctové kyseliny (TFA). Tento gradient trvá 30 minut při průtoku 1,5 ml za minutu. Frakce jsou poté dialyzovány proti 4 litrům (50 až 500 násobný nadbytek), dvakrát vyměněným, 10 mM octanu amonného (NH₄Ac), pH 4,0 po celkově 18 hodin. Dialýza je prováděna pomocí Spectra/Por 3 membrány s propustností od molekulové hmotnosti (MWCO) 3500 daltonů. Nakonec jsou frakce sterilně přefiltrovány pomocí 0,22 pm injekčního filtru (pStar LB syringe filter, Costar, Cambridge, MA), a skladovány při 4 °C.

V některých případech mohou být sbalené proteiny purifikovány pomocí afinitních reagencií, například mAbs nebo podjednotky receptorů navázaných na vhodnou matrici. Případně, (nebo navíc) může být purifíkace spojena s některou z chromatografických metod, například iontoměni

-58CZ 295518 B6 čovou chromatografii, gelovou filtrací nebo hydrofobní chromatografii nebo reverzně-fázovou HPLC.

Tyto a další purifikační metody pro purifikaci proteinů jsou detailně popsány v Methods in Enzymology, Volume 182 „Guide to Protein Purification“ vydaném Murray Deutscherem, Academie Press, San Diego, CA (1990).

Charakterizace proteinů:

Puntíkované proteiny jsou analyzovány RP-HPLC elektrosprej hmotnostní spektrometrií a SDS-PAGE. Obsah proteinu je určen stanovením aminokyselinového složení, RP-HPLC a Bradfodovou metodou stanovení proteinů. V některých případech je pro identifikování proteinu použito sledování peptidů po štěpení trypsinem ve spojení elektrosprejovou hmotností spektrometrií.

AML proliferační stanovení bioaktivního lidského interleukinu-3

Faktor-dependentní buněčná linie AML 193 byla získána od Američan Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD). Tato buněčná linie, získaná od pacienta s akutní myelogenní leukémií, je závislá na přítomnosti růstového faktoru a vykazuje zvýšený růst po dodán GM-CSF do média (Lange, B., et al., Blood 70: 192, 1987; Valtieri, M., et al., J. Immunol. 138: 4042, 1987). Byla též dokumentována schopnost buněk AML 193 proliferovat v přítomnosti lidského IL-3. (Santoli, D., et al., J. Immunol. 139: 348, 1987). Byla použita AML 193 1.3 varianta buněčné linie, která je adaptována pro dlouhodobý růst v IL-3 vymytím růstových faktorů a ponecháním cytokin-dependentních AML 193 buněk v hladovění z nepřítomnosti růstových faktorů 24 hodin. Buňky jsou poté rozpipetovány do jamek 24 jamkové destičky na hustotu lxlO⁵ buněk/na jamku v médiu obsahujícího 100 U/ml IL-3. Trvá přibližně dva měsíce než buňky řádně narostou v přítomnosti IL-3. Tyto buňky jsou poté udržovány jako AML 193 1.3 doplňováním média tkáňové kultury o lidský IL-3 (viz níže).

AML buňky byly 6krát promyty ve studeném Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS, Gibco, Grand Island, NY) tak, že buněčné suspenze byly zcentrifugovány při 25 Og 10 minut a poté byl supernatant dekantován. Sedimentované buňky byly resuspendovány v HBSS a postup byl opakován, dokud nebylo provedeno šest promývacích cyklů. Tímto způsobem šestkrát promyté buňky jsou resuspendovány do média pro tkáňové kultury na hustotu pohybující se od 2 x 10⁵ do 5 x 10⁵ živých buněk/ml. Toto médium je připraveno doplněním média (Iscove's modified Dulbecco's Medium (IMDM), Hazelton, Lenexa, Ks) o albumin, transferin, lipidy a 2-merkaptoethanol. Hovězí albumin (Boehringer -Manheim, Indianopolis, IN) je přidán na koncentraci 500 pg/ml; lipidy z podzemnice olejné (Boehringer- Manheim, Indianopolis, IN) jsou přidány na koncentraci 50 pg/ml; lidský transferin (Boehringer -Manheim, Indianopolis, IN) je přidán na koncentraci 100 pg/ml; a merkaptoethanol je přidán na koncentraci 5 x ΙΟ^-5 M.

Lidský interleukin-3 nebo multifunkční agonisté hematopoetických receptorů jsou sériově zředěny ve ztrojených sériích médiem pro tkáňové kultury doplněném, jak je uvedeno výše na 96 jamkových destičkách pro tkáňové kultury (Costar 3596). Každá jamka obsahuje 50 μΐ média obsahujícího interleukin-3 nebo proteiny multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů, až je dosaženo kompletní série zředění. Kontrolní jamky obsahují samotné médium pro tkáňové kultury (negativní kontrola). Suspenze AML 193 1.3 buněk připravená, jak je uvedeno výše, je přidána do každé jamky napipetováním 50 μΐ (2,5 x 10⁴ buněk) do každé jamky. Destičky s tkáňovými kulturami jsou inkubovány při 37 °C s 5% CO2 ve zvlhčeném vzduchu 3 dny. Třetí den je přidáno 0,5 pCi ³H-thimidinu (2 Ci/mM, New England Nuclear, Boston, MA) v 50 μΐ média pro tkáňové kultury. Kultury jsou inkubovány při 37 °C s 5% CO2 ve zvlhčeném vzduchu 18 až 24 hodin. Buněčná DNA je sklizena na filtr ze skleněných vláken (Pharmacia LKB, Gaithersburg, MD) pomocí sběrače buněk TOMTEC (TOMTEC Orange, CT), který využívá cyklus

-59CZ 295518 B6 promývání vodou následovaný cyklem promývání 70 % ethanolem. Filtrační vlákna jsou usušena na vzduchu a potom umístěna do vzorkových sáčků, do kterých je přidána scintilační kapalina (Scintiverse II, Fischer Scientific, St. Louis, MO nebo BetaPlate Scintilation Fluid, Pharmacia LKB, Gaithersburg, MD). Beta emise vzorků z jednotlivých jamek z tkáňovými kulturami jsou počítány v scintilačním počítači LKB BetaPlate model 1205 (Pharmacia LKB, Gaithesburg, MD) a data jsou vyjádřena jako počet impulzů za minutu ³H- thimidinu inkorporovaného do buněk v každé jamce z tkáňovou kulturou. Aktivita každého preparátu interleukinu-3 nebo multifunkčního agonisty hematopoetických receptorů je kvantifikována měřením proliferace buněk (inkorporace ³H-thimidinu) indukované odstupňovanými koncentracemi interleukinu-3 nebo multifunkčního agonisty hematopoetických receptorů. Typicky se koncentrace používané v těchto stanoveních pohybují od 0,05 pM do 10⁵pM. Aktivity jsou stanoveny měřením dávky koncentracemi interleukinu-3 nebo multifunkčního agonisty hematopoetických receptorů, který navodí 50% maximální proliferace (ECS0 = 0,5 x (maximální průměrný počet impulzů ³H-thimidinu inkorporovaného na jamku v trojicích kultur všech testovaných koncentrací interleukinu-3 za minutu - pozadí proliferace měřeného inkorporací ³H-thimidinu v trojicích kultur bez interleukinu-3). Tato hodnota EC50 je také ekvivalentní 1 jednotce bioaktivity. Každé stanovení je provedeno s nativním interleukinem-3 jako referenčním standardem, takže mohou být stanoveny relativní hladiny aktivit.

Typicky jsou proteiny multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů testovány v koncentračním rozmezí od 2000 pM do 0,06 pM titrované v sérii s dvojnásobnými zředěními.

Aktivita každého vzorku je stanovena určením koncentrace, která způsobuje 50% maximální odpovědi pomocí proložení dat čtyř-parametrovým logaritmickým modelem. Bylo pozorováno, že horní hranice (maximální odpověď) pro vzorek a standard, se kterým je srovnáván se neliší. Proto byl výpočet relativní účinnosti každého vzorku proveden na základě stanovení EC₅₀ pro vzorek a standard, jak bylo naznačeno výše. AML 193.1.3 buňky proliferují v přítomnosti hIL-3, hGM-CSF a hG-CSF. Proto byla u některých vzorků provedena další stanovení, aby byla prokázána aktivita části multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů vůči receptoru pro GCSF. Proliferační stanovení bylo provedeno s multifunkčními agonisty hematopoetických receptorů v přítomnosti nebo nepřítomnosti neutralizujících monoklonálních protilátek k části agonistů působící na hIL-3 receptor. Dále byla rozštěpena fúzní molekula obsahující štěpící místo pro faktor Xa, poloviny molekuly byly purifíkovány a stanovena jejich proliferační aktivita. Tyto experimenty ukazují, že obě komponenty proteinů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů byly aktivní.

TF1 c-mpl ligand dependentní proliferační stanovení

Proliferační aktivita c-mpl ligandu může být stanovena pomocí subklonu pluripotentní lidské buněčné linie TF1 (Kitamura et al., J. Cell. Physiol 140: 323-334. (1989)). Buňky TF1 jsou udržovány v hIL-3 (100 U/ml). Aby byl získán sub-klon reagující na c-mpl ligand, jsou buňky udržovány v přechovávacím médiu obsahujícím 10% supematant z BHK buněk transfekovaných genem pro expresi formy 1-153 c-mpl ligandu (pMON26448). Většina buněk zahyne, ale část přežije. Po zřeďovacím klonování jsou vybrány na c-mpl ligand citlivé buňky a tyto buňky jsou rozděleny do přechovávacího média na hustotu 0,3 x 10⁶ buněk/ml den před provedením stanovení. Přechovávači médium pro tyto buňky má následující složení: RPMI 1640 (Gibco), 10% FBS (Harlan, Lot #91206), 10% c-mpl ligand obsahující supematant z transfekovaných BHK buněk, 1 mM pyruvát sodný (Gibco), 2 mM glutamin (Gibco), a 100 pg/ml penicilinstreptomycin (Gibco). Další den jsou buňky sklizeny a dvakrát promyty v RPMI nebo IMDM médiu a poslední promytí v ATL médiu nebo médiu pro stanovení. ATL médium má následující složení: IMDM (Gibco), 500 pg/ml hovězího sérového albuminu, 100 pg/ml lidský transferin, 50 pg/ml lipidů zpodzemnice olejně, 4 x 10“⁸ M beta-merkaptoethanolu a 2 ml roztoku antibiotik A9909 (Sigma) na 1000 ml ATL. Buňky jsou zředěny v médiu pro stanovení na konečnou hustotu 0,25 x 10“⁶ buněk/ml na 96-jamkové nízko výparové destičce (Costar) na konečný objem 50 μΐ. Supematanty (kondiciovaná média) z transfekovaných klonů jsou přidány na objem 50 μΐ

-60CZ 295518 B6 jako zdvojené vzorky na konečnou koncentraci 50% a je použito trojnásobné zřeďováním, až na konečnou koncentraci 1,8%. Ztrojené vzorky dávkových křivek IL-3 varianty pMON13288 začínají na 1 ng/ml a jsou zřeďovány pomocí trojnásobného ředění až na 0,0014 ng/ml a tvoří pozitivní kontrolu. Destičky jsou inkubovány při 5% CO₂ a 37 °C. Šestý den kultivace je přidáno 0,5 Ci ³H na jamku (NEN) v objemu 20 μΐ na jamku, kultury jsou inkubovány při 5% CO₂ a 37 °C čtyři hodiny. Destičky jsou sklizeny a proměřeny na počítači beta částic.

Další proliferační stanovení založená na in vitro buňkách

Další stanovení založená na in vitro buňkách, známá odborníkům v dané oblasti, mohou být také použita pro stanovení aktivity multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů v závislosti na faktorech, které zahrnují molekuly podobně, jak je to popsáno při stanovení proliferace AML 193.1.3 buněk. Následují příklady dalších použitelných stanovení.

TF1 proliferační stanovení: TF1 je pluripotentní lidská buněčná linie (Kitamura et al., J. Cell. Physiol 140: 323-334, (1989)), která odpovídá na hIL-3.

32D proliferační stanovení: 32D je myší na IL-3 závislá buněčná linie, která nereaguje na lidský IL-3, ale reaguje na lidský G-CSF, který není druhově omezen.

Baf/3 proliferační stanovení: Baf/3 je myší na IL-3 závislá buněčná linie, která nereaguje na lidský IL-3, nebo lidský c-mpl ligand, ale reaguje na lidský G-CSF, který není druhově omezen.

TI 165 proliferační stanovení: TI 165 buňky jsou na IL-6 závislá myší buněčná linie (Nordan et al., 1986), která reaguje na IL-6 a IL-11 meg-CSF stanovení na základě shluků v lidské plazmě: Používané pro stanovení aktivity megakaryocytů tvořit kolonie (Mazur et al., 1981).

Transfekované buněčné linie

Buněčné linie, například myší Baf/3 buněčná linie, mohou být transfekovány receptorem pro kolonie stimulující faktor, například receptorem pro lidský G-CSF nebo lidským c-mpl receptorem, a které buněčná linie nemá. Tyto transfekované buněčné linie mohou být použity pro stanovení aktivity ligandu, jehož receptor byl transfekován do buněčné linie.

Jedna taková transfekovaná buněčná linie byla vyrobena klonováním cDNA kódující c-mpl z knihovny získané z c-mpl citlivé buněčné linie a klonována do vícenásobného klonovacího místa plazmidu pcDNA3 (Invitrogen, San Diego, Ca.). Baf/3 buňky byly transfekovány plazmidem pomocí elektroporace. Buňky byly pěstovány za G418 selekce v přítomnosti myšího IL-3 v Wehi kondiciovaném médiu. Klony byly získány pomocí limitovaného zředěn.

Podobně byl transfekován receptor pro lidský G-CSF do Baf/3 buněčné linie a použit ke stanovení biologické aktivity multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů.

Analýza proliferační aktivity c-mpl ligandu

Metody

1. Stanovení proliferace kostní dřeně

a. Purifikace CD34+ buněk

Kostní dřeň byla získána od normálních allogenetických dárců kostní dřeně po informovaném souhlasu. Buňky byly zředěny 1:3 fosfátem pufrovaným solným roztokem (PBS, Gibco, BRL),

-61 CZ 295518 B6 ml bylo navrstveno nad 15 ml Histopaque -1077 (Sigma) a centrifugováno 30 minut při 300 RCF. Mezivrstva mononukleárů byla sebrána a promyta v PBS. Obsah CD34+ buněk byl obohacen z frakce mononukleámích buněk pomocí afinitní kolony podle doporučení výrobce (CellPro, lne, Bothell WA). Po obohacení byla čistota CD34+ v průměru 70%, jak bylo zjištěno cytometrickou analýzou pomocí anti-CD34 monoklonálních protilátek konjugovaných s fluoresceinem a anti-CD38 konjugovaných s fykoerithrinem (Becton Dickinson, San Jose CA).

Buňky byly resuspendovány na hustotu 40 000 buněk/ml v médiu X-Vivo 10 (Bio-Whittaker, Walkerswille, MD) a po 1 ml byly rozpipetovány na 12-jamkové destičky pro tkáňové kultury (Costar). Do některých jamek byl přidán růstový faktor rhIL-3 na koncentraci lOOng/ml (pMON5873). Různé hIL-3 byly použity v koncentracích od 10 ng/ml do 100 ng/ml. Kondiciovaná média z BHK buněk transfekovaných plazmidem kódujícím c-mpl ligand nebo multifunkční agonisty hematopoetických receptorů byla testována přidáním 100 μΐ supematantu do 1 ml kultur (přibližně 10% zředění). Buňky byly inkubovány při 37 °C 8-14 dní při 5% CO₂ ve zvlhčovaném inkubátoru.

b. Sklízení buněk a analýza

Pro každou z podmínek byl na konci doby kultivace zjištěn celkový počet buněk. Pro fluorescenční analýzu a určení ploidity byly buňky promyty v megakaryocytovém pufru (MKpufr, 13,6 mM citrát sodný, 1 mM teofylin, 2,2 μΜ PEG1, 11 mM glukosa, 3% BSA, v PBS, pH 7,4) (Tomer et al., Blood 70: 1735-1742, 1987) resuspendovány v 500 pL MK pufru obsahujícího anti-CD41a FITC protilátky (1:200, AMAC, Westbrook, ME) a promyty vMK pufru. Pro analýzu byly buňky permeabilizovány v MK pufru obsahujícím 0,5 % Tween 20 (Fisher, Fair Lawn NJ) po dobu 20 minut v ledu a poté byly fixovány v 0,5% Tween 20 a 1% paraformaldehydu (Fischer Chemical) po dobu 30 minut a poté inkubovány vpropidium jodidu (Calbiochem, La Jolla Ca) (50 pg/ml) sRNA-asou (400 U/ml) v 55% MK pufru (200m0sm) 1-2 hodiny v ledu. Buňky byly analyzovány na průtokovém cytometru Vantage nebo FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Zelená fluorescence byla zachycována a spolu s tím byl pomocí lineárního a logaritmického signálu červené fluorescence (Pl) stanovován stupeň ploidie DNA. Všechny buňky byly sebrány, aby mohlo být stanoveno procento buněk, které jsou CD41+. Analýza data byla provedena pomocí softwaru LYSIS (Becton Dickinson, San Jose, CA). Procento buněk exprimujících antigen CD41 bylo zjištěno průtokovou cytometrickou analýzou (Percent). Absolutní (Abs) počet CD41+ buněk / ml byl vypočítán podle vztahu: (Abs) = (počet buněk)*(procento)/100.

2. Stanovení pomocí megakaryocyt-fibrinových shluků.

CD34+ obohacená populace byla izolována, jak bylo popsáno výše. Buňky byly rozsuspendovány na 25 000 buněk/ml s nebo bez cytokinů v médiu obsahujícím základní Iscoves INDM médium doplněné o 0,3% BSA, 0,4 mg/ml apo-transferinu, 6,67 μΜ FeCl₂, 25 pg/ml CaCl₂, 25 pG/ml L-asparaginu, 500 Mg/ml ε-amino-n-kapronové kyseliny a penicilin/streptomycin. Aby mohla být, před přemístěním na 35 mm misky, indikována tvorba shluků, byl přidán thrombin (0,25 jednotek/ml). Buňky byly inkubovány při 37 °C 13 dní v 5% CO₂ ve zvlhčovaném inkubátoru.

Na konci kultivace byly misky fixovány směsí methanol:aceton (1:3), vysušeny na vzduchu a skladovány před barvením při -200 °C. Byla použita procedura imunocytochemického barvení (Zymed, Histostain-SP. San Francisco, CA) pomocí směsi primárních monoklonálních protilátek obsahující anti-CD41a, CD42 a CD61. Kolonie byly spočítány po nabarvení a klasifikovány jako negativní, CFU-MK (malé kolonie, 1-2 ohniska a méně než přibližně 25 buněk), BFU-MK (velké kolonie, mnoha ohniskové s více než 25 buňkami) nebo směsné kolonie (směs obou pozitivních a negativních buněk.

-62CZ 295518 B6

Methylcelulózové stanovení

Toto stanovení odráží schopnost kolonie stimulujících faktorů stimulovat normální buňky kostní dřeně k produkci různých typů hematopoetických kolonií in vitro (Bradley et al., Aust. Exp. Biol. Sci. 44: 287-300, 1966, Pluznik et al., J. Cell Comp. Physio 66:319-324, 1965).

Metody

Přibližně 30 ml čerstvé, normální zdravé kostní dřeně bylo získáno od jednotlivých dárců po jejich informovaném souhlasu. Za sterilních podmínek byly vzorky zředěny 1:5 roztokem IX PBS (#14040.059 Life Technologies, Gaithesburg, MD) v 50 ml kónických zkumavkách (#25339-50 Coming, Coming MD). Pod zředěné vzorky je podvrstven Ficoll (Histopaque 1077 Sigma H-8889) a ty jsou centrifugovány při 300 x g 30 min. Vrstva mononukleárů je odstraněna a promyta dvakrát v IX PBS a jednou s 1% BSA PBS (CellPro Co., Bothel, WA). Mononukleární buňky jsou spočteny a CD34+ buňky jsou izolovány pomocí kolony a kitu Ceprate LC (CD34+) (CellPro Co., Bothel, WA). Tato frakcionace je používána protože všechny kmenové a mateřské buňky uvnitř kostní dřeně obsahují antigen CD34.

Kultury jsou založeny v trojím provedení při celkovém objemu 1 ml na 35 x 10 mm petriho miskách (Nunc# 174926). Kultivační médium je získáno od Terry Fox Labs. (HCC-4230 médium, Terry Fox Labs, Vancouver, B. C., Canada) a do média je přidán erithropoetin (Amgen, Thousand Oaks, CA.). 3000 - 10 000 CD34+ buněk je přidáno na každou misku. Rekombinantní IL-3 purifikovaný ze savčích buněk nebo E. coli, a multifunkční agonisté hematopoetických receptorů, v kondiciovaných médiích z transfekovaných savčích buněk nebo E. coli, jsou přidány na konečnou koncentraci od 0,001 nM do 10 nM. Rekombinantní hIL-3, GM-CSF, c-mpl ligand a multifunkční agonisté hematopoetických receptorů jsou z vlastních zdrojů. G-CSF (Neupogen) je od Amgen (Thousand Oaks Calf.). Kultury jsou rozsuspendovány pomocí 3 ml injekční stříkačky a 1,0 ml je vyseto na každou misku. Kontrolní (negativní kontrola) kultury neobsahují kolonie stimulující faktory. Kultury sloužící jako pozitivní kontrola obsahují kondiciované médium (PHA stimulované lidské buňky: Terry Fox Lab. H2400). Kultury jsou inkubovány při 37 °C, 5% CO₂ ve zvlhčovaném vzduchu. Hematopoetické kolonie, které jsou definovány jako větší než 50 buněk, jsou spočítány v den největší odezvy (10-11 den) pomocí reverzně fázového mikroskopu Nikon v kombinaci s 40x objektivem. Skupiny buněk obsahujících méně než 50 buněk jsou považovány za klastry. Kolonie mohou být případně identifikovány po přenesení kolonií na destičku a nabarvení nebo mohou být sebrány, resuspendovány a naneseny na cytospinovou destičku a nabarveny.

Stanovení hematopoetických růstových faktorů pomocí lidské pupeční krve

Buňky kostní dřeně jsou tradičně používány pro in vitro stanovení aktivity hematopoetických kolonie stimulujících faktorů (CSF). Lidská kostní dřeň však není vždy dostupná a mezi jednotlivými dárci existuje významná variabilita. Pupeční krev je s kostní dření srovnatelná jako zdroj hematopoetických kmenových a mateřských buněk (Broxmeyer et al., PNAS USA 89: 4109113, 1992; Mayani et al., Blood 81: 3252 - 3258, 1993). Na rozdíl od kostní dřeně je pupeční krev snadněji a pravidelněji dostupná. Je také případně možné snížit variabilitu stanovení smíšením čerstvých buněk získaných od několika dárců nebo pro tento účel vytvořit banku kryokonzervovaných buněk. Modifikací podmínek kultivace a/nebo analýzou specifických znaků jednotlivých linií je možno stanovovat specificky granulocytové/makrofágové kolonie (CFU-GM) pro stanovení aktivity megakaryocytového CSF, nebo na buňkách s vysokou proliferační schopností tvořit kolonie (HPP-CSF).

Metody:

Mononukleární buňky jsou izolovány z pupeční krve po 24hodinovém odběru pomocí standardního hustotního gradientu (1,077 g/ml Histopaque). MNC z pupeční krve byly dále obohaceny

-63 CZ 295518 B6 o kmenové a mateřské buňky několika procesy zahrnujícími imunomagnetickou selekci CD14-, CD34+ buněk; izolaci SBA-, CD34+ frakce pomocí protilátkami pokrytých láhví od Applied Immune Science (Santa Clara, CA); a selekce CD34+ buněk pomocí avidinové kolony Cellpro (Bothell, WA). Čerstvě izolované nebo kryokonzervované CD34+ obohacená frakce buněk je použita pro stanovení. Jsou připraveny zdvojené kultury pro každé ze série ředění vzorků (koncentrace od 1 pM do 1204 pM) o hustotě lx 10⁴ buněk v 1 ml média obsahujícího 0,9% methylcelulózu bez dalších růstových faktorů (Methocult H4230 od Stem Cell Technologies, Vancouver, BC.). V některých experimentech je použito médium Methocult H4330 obsahující erythropoetin (EPO) místo média Methocult H4230, nebo bylo přidáno 50 ng/ml Stem Cell Factoru (CSF) (Biosource Intemational, Camarillo, CA). Po kultivaci 7-9 dnů byly spočítány kolonie obsahující více než 30 buněk. Aby byly odstraněny subjektivní vlivy, byla stanovení hodnocena naslepo.

Další detaily rekombinantních DNA metod, které mohou být použity pro vytvoření rozličných variant exprese v bakteriích, savčích buňkách nebo hmyzích buňkách, purifíkace a znovusbalení žádaných proteinů a stanovení pro určení biologické aktivity proteinů mohou být nalezeny v dalších podaných přihláškách WO 95/00646, WO 94/12639, WO 94/12638, WO 95/20976, WO 95/21197, WO 95/20977, WO 95/21254 a US 08/383,035, které jsou zde uvedeny jako soubor odkazů.

Další detaily, které jsou odborníkům známy, mohou být nalezeny v T. Maniatis, et al., Molecular cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1982) a podle odkazů tam citovaných a zde jako odkazy uvedených; a v (J. Sambrook, et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, druhé vydání, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) a podle odkazů tam citovaných a zde jako odkazy uvedených.

-64CZ 295518 B6

TABULKA 1.

OLIGONUKLEOTIDY c-mplNcóI acgtccatggcntcnccngcnccncctgcttgtgcactccgagtc (SEQ ID NO:13)

N=A,C,G or T

Ecoffipl	ATGCACGAATTCCCTGACGCAGAGGGTGGA (SEQ ID NO:14}
c-mplHindlIl	TGACAAGCTTACCTGACGCAGAGGGTGGACCCT (SEQ ID NO:15)
4L-5'	AATTCGGCAA (SEQ ID NO:16)
4L-3'	CATGTTGCCG (SEQ ID NO:17)
5L-5'	AATTCGGCGGCAA (SEQ ID NO:18)
5L-3'	CATGTTGCCGCCG (SEQ ID NO:19)
8L-5'	AATTCGGCGGCAACGGCGGCAA (SEQ ID NO:20)
81,-3'	CATGTTGCCGCCGTTGGCGCCG (SEQ ID NO:21)
31-5'	CGATCCATGGAGGTTCACCCTTTGCCT (SEQ ID NO:22)
31-3'	GATCAAGCTTATGGGCACTGGCTCAGTCT (SEQ ID NO:23)
35-5'	CGATACATGTTGCCTACACCTGTCCTG (SEQ ID NO:24)
35-3'	GATCAAGCTTAAGGGTGAACCTCTGGGCA (SEQ ID NO:25)
39-5’	CGATCCATGGTCCTGCTGCCTGCTGTG (SEQ ID NO:26)
39-3’	GATCAAGCTTAAGGTGTAGGCAAAGGGTG (SEQ ID NO:27)
43-5'	CGATCCATGGCTGTGGACTTTAGCTTGGGA (SEQ ID NO:28)
43-3'	GATCAAGCTTAAGGCAGCAGGACAGGTGT (SEQ ID NO:29)
45-5'	CGATCCATGGACTTTAGCTTGGGAGAA (SEQ ID NO:30)
45-3'	GATCAAGCTTACACAGCAGGCAGCAGGAC (SEQ ID NO:31)
49-5'	CGATCCATGGGAGAATGGAAAACCCAG (SEQ ID NO:32)
49-3'	GATCAAGCTTACAAGCTAAAGTCCACAGC (SEQ ID NO:33)

-65CZ 295518 B6

82-5'	CGATCCATGGGACCCACTTGCCTCTCA (SEQ ID NO:34)
82-3'	GATCAAGCTTACAGTTGTCCCCGTGCTGC (SEQ ID NO:35)
109-5'	CAGTCCATGGGAACCCAGCTTCCTCCA (SEQ ID NO:36)
109-3'	GATCAAGCTTAAAGGAGGCTCTGCAGGGC (SEQ ID NO;37)
116-5'	CGATCCATGGGCAGGACCACAGCTCAC (SEQ ID NO:38)
116-3'	GATCAAGCTTACTGTGGAGGAAGCTGGGTT (SEQ ID NO:39)
120-5'	CGATCCATGGCTCACAAGGATCCCAATGCC (SEQ ID NO:40)
120-3'	GATCAAGCTTATGTGGTCCTGCCCTGTGG (SEQ ID NO:41)
123-5'	CGATCCATGGATCCCAATGCCATCTTCCTG (SEQ ID NO:42)
123-3'	GATCAAGCTTACTTGTGAGCTGTGGTCCT (SEQ ID NO:43)
126-5'	CGATCCATGGCCATCTTCCTGAGCTTCCAA (SEQ ID NO:44)
126-3'	GATCAAGCTTAATTGGGATCCTTGTGAGCTGT (SEQ ID NO:45)
ΞΥΝΝΟΧΑ1.REQ	AATTCCGTCG TAAACTGACC TTCTATCTGA AAACCTTGGA GAACGCGCAG GCTCAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC TCC (SEQ ID NO:46)
SYNNOXA2.REQ	CCGGGGAGCC TCCACCGCCC TCTACGTACT GTTGAGCCTG CGCGTTCTCC AAGGTTTTCA GATAGAAGGT CAGTTTACGA CGG (SEQ ID NO:47)
LIsyn.for	GTTACCCTTG AGCAAGCGCA GGAACAACAG GGTGGTGGCT CTAACTGCTC TATAATGAT (SEQ ID NO:48)
Llsyn.rev	CGATCATTAT AGAGCAGTTA GAGCCACCAC CCTGTTGTTC CTGCGCTTGC TCAAGG (SEQ ID NO:49)
L3syn.for	GTTACCCTTG AGCAAGCGCA GGAACAACAG GGTGGTGGCT CTGGCGGTGG CAGCGGCGGC GGTTCTAACT GCTCTATAAT GAT (SEQ ID NO:50)
L3 syn.rev	CGATCATTAT AGAGCAGTTA GAACCGCCGC CGCTGCCACC GCCAGAGCCA CCACCCTGTT GTTCCTGCGC TTGCTCAAGG (SEQ ID NO:51)

-66CZ 295518 B6

35start.seq	GATCGACCAT GGCTCTGGAC CCGAACAACC TC (SEQ ID NO:52)
34rev.seq	CTCGATTACG TACAAAGGTG CAGGTGGT (SEQ ID NO:53)
70start.seq	GATCGACCAT GGCTAATGCA TCAGGTATTG AG (SEQ ID NO:54)
69rev.seq	CTCGATTACG TATTCTAAGT TCTTGACA (SEQ ID NO:55)
91start.seq	GATCGACCAT GGCTGCACCC TCTCGACATC CA (SEQ ID NO:56)
90rev.seq	CTCGATTACG TAGGCCGTGG CAGAGGGC (SEQ ID NO:57)
lOlstart.séq	GATCGACCAT GGCTGCAGGT GACTGGCAAG AA (SEQ ID NO:58)
lOOrev.seq	CTCGATTACG TACTTGATGA TGATTGGA (SEQ ID NO:59)
L-llstart.seq	GCTCTGAGAG CCGCCAGAGC CGCCAGAGGG CTGCGCAAGG TGGCGTAGAA CGCG (SEQ ID NO:60)
L-listop.Seq	CAGCCCTCTG GCGGCTCTGG CGGCTCTCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT AGAG (SEQ ID NO:61)
P-blstart.seq	GGGCTGCGCA AGGTGGCG (SEQ ID NO:62)
P-blstop.seq	ACACCATTGG GCCCTGCCAG C (SEQ ID NO:63)
39start.seq	GATCGACCAT GGCTTACAAG CTGTGCCACC CC (SEQ ID NO:64)
38stop.Seq	CGATCGAAGC TTATTAGGTG GCACACAGCT TCTCCT (SEQ ID NO:65)
97start.seq	GATCGACCAT GGCTCCCGAG TTGGGTCCCA CC (SEQ ID NO:66)
96stop.Seq	CGATCGAAGC TTATTAGGAT ATCCCTTCCA GGGCCT (SEQ ID NO:67)
126start.seq	GATCGACCAT GGCTATGGCC CCTGCCCTGC AG (SEQ ID NO:68)
125stop.Seq	CGATCGAAGC TTATTATCCC AGTTCTTCCA TCTGCT (SEQ 10 NO: 69)

-67CZ 295518 B6

ujscart.aeq	GATCGACCAT GGCTACCCAG GGTGCCATGC CG {SEQ ID NO:70)
132stop.seq	CGATCGAAGC TTATTAGGGC TGCAGGGCAG GGGCCA (SEQ ID NO:71)
142start.seq	GATCGACCAT GGCTTCTGCT TTCCAGCGCC GG {SEQ ID NO:72)
141stop.Seq	CGATCGAAGC TTATTAGGCG AAGGCCGGCA TGGCAC (SEQ ID NO:73)
GLYXA1	GTAGAGGGCG GTGGAGGCTC C (SEQ ID NO:74)
GLYXA2	CCGGGGAGCC TCCACCGCCC TCTAC (SEQ ID NO:75)
lGGGSfor	TTCTACGCCA CCTTGCGCAG CCCGGCGGCG GCTCTGACAT GTCTACACCA TTG (SEQ ID NO:76)
lGGGSrev	CAATGGTGTA GACATGTCAG AGCCGCCGCC GGGCTGCGCA AGGTGGCGTA GAA (SEQ ID NO:77)
Synnoxal.req	AATTCCGTCG TAAACTGACC TTCTATCTGA AAACCTTGGA GAACGCGCAG GCTCAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC TCC (SEQ ID NO:240)
Synnoxa2.req	CCGGGGAGCC TCCACCGCCC TCTACGTACT GTTGAGCCTG CGCGTTCTCC AAGGTTTTCA GATAGAAGGT CAGTTTACGA CGG {SEQ ID NO:241)

-68CZ 295518 B6

TABULKA 2

SEKVENCE GENŮ

ΡΜΟΝ3Ό304

CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATGAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGT (SEQ ID NO:78} pMON26458

TCCCCAGCTCCACCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCAT GTCCTTCÁCAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTTTGCCTACACCTGTCCTG CTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACCAAGGCA CAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCAGCACGGGGACAA CTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGTCTCCTC cttggggccctgcagagcotccttggaacccagcttcctccacagggcaggaccacagct CACAAGGATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGT TTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTC (SEQ ID NO:79)

PMON28548

TCCCCAGCTCCACCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCAT GTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTŤTGCCTACACČŤGTCCTG CTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACCAAGGCA C AGGAC ATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTG CTGGAGGGAGTGATGGCAGC ACGGGGAC AA CTGGGACCCACTTGCCTCTCATGCGTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGTCTCCTC CTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGCAGGACCACAGCT cacaaggatcccaatgccatcttcctgagcttccaacacctgčtccgaggaaaggtgcgt TTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGCGGCAACATGGCG tctcccgctccgcctgcttgtgacctccgagtcctcagtaaactgcttcgtgactcccat gtccttcacagcagactgagccagtgcccagaggttcaccctttgcctacacctgtcctg ctgcctgctgtggactttagctigggagaatggaaaacccagatggaggagaccaaggca caggacattctgggagcagtgacccttctgctggagggagtgatggcagcacggggacaa ctgggacccacttgcctctcatccctcctggggcagctttctggacaggtcčgtctcctc cttggggccctgcagagcctccttggaacccagggcaggaccacagctgacaaggatccc aatgccatcttcctgagcttccaacacctgctccgaggaaaggtgcgtttcgtgatgctt GTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGG (SEQ ID NO:80)

PMON285QO tccccagctccacctgcttgtgacctccgagtcctcagtaaactgcttcgtgactcccat GTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTTTGCCTACACCTGTCCTG CTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGÁGGAGACCAAGGCA

-69CZ 295518 B6

PMON28501

TCCCCAGCTCCACCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCAT GTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTTTGCCTACACCTGTCCTG CTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACCAAGGCA CAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCAGCACGGGGACAA CTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGTCTCCTC CTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGCAGGACCAGAGCT CACAAGGATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGT TTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGCGGCAACATGGCG TCTCCCGCTCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCAT GTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTTTGCCTACACCTGTCCTG CTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACCAAGGCA CAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCAGCACGGGGACAA CTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGTCTCCTC CTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGCAGGACCACAGCT CACAAGGATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGT TTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGG (SEQ ID NO:82) pMON28502 tccccagcgccgcctgcttgtgacctccgagtcctcagtaaactgcttcgtgactcccat gtccttcacagcagactgagccagtgcccagaggttcaccctttgcctacacctgtcctg ctgcctgctgtggactttagcttgggagaatggaaaacccagatggaggagaccaaggca caggacattctgggagcagtgacccttctgctggagggagtgatggcagcacggggacaa ctgggacccacttgcctctcatccctcctggggcagctttctggacaggtccgtctcctc cttggggccctgcagagcctccttggaacccagcttcctccacagggcaggaccacAgct cacaaggatcccaatgccatcttcctgagcttccaacacctgctccgaggaaaggtgcgt ttcctgatgcttgtaggagggtccaccctctgcgtcagggaattcggcggcaacggcggc aacatggcgtccccagcgccggctgcttgtgacčtccgagtcctcagtaaactgcttcgt gactcccatgtccttcacagcagactgagccagtgcócagaggttcaccctttgcctaca cctgtcctgctgcctgctgtggactttagcttgggagaatggaaaacccagatggaggag accaaggcacaggacattctgggagcagtgacccttctgctggagggagtgatggcagca cggggacaactgggacccacttgcctctcatccctcctggggcagctttctggacaggtc cgtctcctccttggggccctgcagagcctccttggaacccagcttcctccacagggcagg accacagctcacaaggatcccaatgccatcttcctgagcttccaacacctgctccgagga aaggtgcgtttcctgatgcttgtaggagggtčcaccctctgggtcagg (SEQ ID NO:83)

-70CZ 295518 B6

Syntanl

CATGGCTAAC TGCTCTATAA TGATCGATGA AATTATACAT CACTTAAAGA

GACCACCTGC ACCTTTGCTG GACCCGAACA ACCTCAATGA CGAAGACGTC 101 TCTATCCTGA TGGACCGAAA CCTTCGACTT CCAAACCTGG AGAGCTTCGT 151 AAGGGCTGTC AAGAACTTAG AAAATGCATC AGGTATTGAG GCAATTCTTC 201 GTAATCTCCA ACCATGTCTG CCCTCTGCCA CGGCCGCACC CTCTCGACAT 251 CCAATCATCA TCAAGGCAGG TGACTGGCAA GAATTCCGGG AAAAACTGAC 301 GTTCTATCTG GTTACCCTTG AGCAAGCGCA GGAACAACAG GGTGGTGGCT 351 CTAACTGCTC TATAATGATC GATGAAATTA TACATCACTT AAAGAGACCA 401 CCTGCACCTT TGCTGGACCC GAACAACCTC AATGACGAAG ACGTCTCTAT 451 CCTGATGGAC CGAAACCTTC GACTTCCAAA CCTGGAGAGC TTCGTAAGGG 501 CTGTCAAGAA CTTAGAAAAT GCATCAGGTA TTGAGGCAAT TCTTCGTAAT 551 CTCCAACCAT GTCTGCCCTC TGCCACGGCC GCACCCTCTC GACATCCAAT 601 CATCATCAAG GCAGGTGACT GGCAAGAATT CCGGGAAAAA CTGACGTTCT 651 ATCTGGTTAC CCTTGAGCAA GCGCAGGAAC AACAGTAC (SEQ ID NO:84)

Syncan3

CATGGCTAAC TGCTCTATAA

GACCACCTGC ACCTTTGCTG

101 TCTATCCTGA TGGACCGAAA

151 AAGGGCTGTC AAGAACTTAG

201 GTAATCTCCA ACCATGTCTG

251 CCAATCATCA TCAAGGCAGG

301 GTTCTATCTG GTTACCCTTG

351 CTGGCGGTGG CAGCGGCGGC

401 ATTATACATC ACTTAAAGAG

451 CCTCAATGAC GAAGACGTCT

501 CAAACCTGGA GAGCTTCGTA

551 GGTATTGAGG CAATTCTTCG

601 GGCCGCACCC TCTCGACATC

651 AATTCCGGGA AAAACTGACG

701 GAACAACAGT AC (SEQ ID

TGATCGATGA AATTATACAT CACTTAAAGA GACCCGAACA ACCTCAATGA CGAAGACGTC CCTTCGACTT CCAAACCTGG AGAGCTTCGT AAAATGCATC AGGTATTGAG GCAATTCTTC CCCTCTGCCA CGGCCGCACC CTCTCGACAT TGACTGGCAA GAATTCCGGG AAAAACTGAC AGCAAGCGCA GGAACAACAG GGTGGTGGCT GGTTCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC CAATCA7CAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG NO:85) pMON31104

101

151

201

251

301

351

401

451

ATGGCTCTGG GGACCGAAAC AGAACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT TTACCCTTGA ATAATGATCG GTACGTAGAG CTACTATCAA ATGGCTACCC

ACCCGAACAA CTTCGACTTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG ATGAAATTAT GGCGGTGGAG CCCGTCTCCT AGGGTGCCAT

CCTCAATGAC CAAACCTGGA GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGG ACATCACTTA GCTCCCCGGG CCGTCTAAAG GCCGGCCTTC

GAAGACGTCT GAGCTTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG GTGGTGGCTC AAGAGACCAC TGAACCGTCT AATCTCATAA GCCTCTGCTT

CTATCCTGAT AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CAATCATCAT TTCTATCTGG TAACTGCTCT CTGCACCTTT GGTCCAATCT ATCTCČAAAC TCCAGCGCCG

-71 CZ 295518 B6

501

551

601

651

701

751

801

851

901

951

GGCAGGAGGG CGTACCGCGT TCTCAGAGCT CGATGGCGCA ACCCCGAGGA CCCCTGAGCT CCAACTCCAT AAGGGATATC GTCGCCGACT GGCCCCTGCC

GTCCTGGTTG TCTACGCCAC TCCTGCTCAA GCGCTCCAGG GCTGGTGCTG CCTGCCCCAG AGCGGCCTTT CCCCGAGTTG TTGCCACCAC CTGCAGCCCT

CTAGCCATCT CTTGCGCAGC GTCTTTAGAG AGAAGCTGTG CTCGGACACT CCAGGCCCTG TCCTCTACCA GGTCCCACCT CATCTGGCAG AATAA (SEQ

GCAGAGCTTC CCTCTGGCGG CAAGTGAGAA TGCCACCTAC CTCTGGGCAT CAGCTGGCAG GGGGCTCCTG TGGACACACT CAGATGGAAG ID NO:86)

CTGGAGGTGT CTCTGGCGGC AGATCCAGGG AAGCTGTGCC CCCCTGGGCT GCTGCTTGAG CAGGCCCTGG GCAGCTGGAC AACTGGGAAT pMON3110S

ATGGCTAATG CATCAGGTAT TGAGGCAATT CTTCGTAATC TCCAACCATG

TCTGCCCTCT GCCACGGCCG CACCCTCTCG ACATCCAATC ATCATCAAGG 101 CAGGTGACTG GCAAGAATTC CGGGAAAAAC TGACGTTCTA TCTGGTTACC 151 CTTGAGCAAG CGCAGGAACA ACAGGGTGGT GGCTCTAACT GCTCTATAAT 201 GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA CCTTTGCTGG 251 ÁCCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CŤATCCTGAT GGACCGAAAC 301 CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA 351 ATACGTAGAG GGCGGTGGAG GCTCCCCGGG TGAACCGTCT GGTCCAATCT 401 CTACTATCAA CCCGTCTCCT CCGTCTAAAG AATCTCATAA ATCTCCAAAC 451 ATGGCTACCC AGGGTGCCAT GCCGGCCTTC GCCTCTGCTT TCCAGCGCCG 501 GGCAGGAGGG GTCCTGGTTG CTAGCCATCT GCAGAGCTTC CTGGAGGTGT 551 CGTACCGCGT TCTACGCCAC CTTGCGCAGC CCTCTGGCGG CTCTGGCGGC 601 TCTCAGAGCT TCCTGCTCAA GTCTTTAGAG CAAGTGAGAA AGATCCAGGG 651 CGATGGCGCA GCGCTCCAGG AGAAGCTGTG TGCCACCTAC AAGCTGTGCC 701 ACCCCGAGGA GCTGGTGCTG CTCGGACACT CTCTGGGCAT CCCCTGGGCT 751 CCCCTGAGCT CCTGCCCCAG CCAGGCCCTG CAGCTGGCAG GCTGCTTGAG 801 CCAACTCCAT AGCGGCCTTT TCCTCTACCA GGGGCTCCTG CAGGCCCTGG 851 AAGGGATATC CCCCGAGTTG GGTCCCACCT TGGACACACT GCAGCTGGAC 901 GTCGCCGACT TTGCCACCAC CATCTGGCAG CAGATGGAAG AACTGGGAAT 951 GGCCCCTGCC CTGCAGCCCT AATAA (SEQ ID NO:87)

PMON31106

ATGGCTGCAC CCTCTCGACA

AGAATTCCGG GAAAAACTGA 101 AGGAACAACA GGGTGGTGGC 151 ATACATCACT TAAAGAGACC 201 CAATGACGAA GACGTCTCTA 251 ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG 301 ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA 351 CTACGTAGAG GGCGGTGGAG 401 CTACTATCAA CCCGTCTCCT 451 ATGGCTACCC AGGGTGCCAT 501 GGCAGGAGGG GTCCTGGTTG 551 CGTACCGCGT TCTACGCCAC 601 TCTCAGAGCT TCCTGCTCAA 651 CGATGGCGCA GCGCTCCAGG

TCCAATCATC ATCAAGGCAG GTGACTGGCA CGTTCTATCT GGTTACCCTT GAGCAAGCGC TCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC GCTCCCCGGG TGAACCGTCT GGTCCAATCT CCGTCTAAAG AATCTCATAA ATCTCCAAAC GCCGGCCTTC GCCTCTGCTT TCCAGCGCCG CTAGCCATCT GCAGAGCTTC CTGGAGGTGT CTTGCGCAGC CCTCTGGCGG CTCTGGCGGC GTCTTTAGAG CAAGTGAGAA AGATCCAGGG AGAAGCTGTG TGCCACCTAC AAGCTGTGCC

-72CZ 295518 B6

701

751

801

851

901

951

ACCCCGAGGA CCCCTGAGCT CCAACTCCAT AAGGGATATC GTCGCCGACT GGCCCCTGCC

GCTGGTGCTG CCTGCCCCAG AGCGGCCTTT CCCCGAGTTG TTGCCACCAC CTGCAGCCCT

CTCGGACACT CCAGGCCCTG TCCTCTACCA GGTCCCACCT CATCTGGCAG AATAA (SEQ

CTCTGGGCAT CAGCTGGCAG GGGGCTCCTG TGGACACACT CAGATGGAAG ID NO:88)

CCCCTGGGCT GCTGCTTGAG CAGGCCCTGG GCAGCTGGAC AACTGGGAAT pMON31107

ATGGCTGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA CGTTCTATCT

GGTTACCCTT GAGCAAGCGC AGGAACAACA GGGTGGTGGC TCTAACTGCT 101 CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 151 TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA 201 CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA 251 ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA 301 TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA TCATCATCAA 351 GTACGTAGAG GGCGGTGGAG GCTCCCCGGG TGAACCGTCT GGTCCAATCT 401 CTACTATCAA CCCGTCTCCT CCGTCTAAAG AATCTCATAA ATCTCCAAAC 451 ATGGCTACCC AGGGTGCCAT gccggccttc GCCTCTGCTT TCCAGCGCCG 501 GGCAGGAGGG GTCCTGGTTG CTAGCCATCT GCAGAGCTTC CTGGAGGTGT 551 CGTACCGCGT TCTACGCCAC CTTGCGCAGC CCTCTGGCGG CTCTGGCGGC 601 TCTCAGAGCT TCCTGCTCAA GTCTTTAGAG CAAGTGAGAA AGATCCAGGG 651 CGATGGCGCA GCGCTCCAGG AGAAGCTGTG TGCCACCTAC AAGCTGTGCC 701 ACCCCGAGGA GCTGGTGCTG CTCGGACACT CTCTGGGCAT CCCCTGGGCT 751 CCCCTGAGCT CCTGCCCCAG CCAGGCCCTG CAGCTGGCAG GCTGCTTGAG 801 CCAACTCCAT AGCGGCCTTT TCCTCTACCA GGGGCTCCTG CAGGCCCTGG 851 AAGGGATATC CCCCGAGTTG GGTCCCACCT TGGACACACT GCAGCTGGAC 901 GTCGCCGACT TTGCCACCAC CATCTGGCAG CAGATGGAAG AACTGGGAAT 951 GGCCCCTGCC CTGCAGCCCT AATAA (SEQ ID NO:89}

PMON31108

ATGGCTCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT

GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA 101 AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA 151 CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC CAATCATCAT 201 CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG TTCTATCTGG 251 TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGG GTGGTGGCTC TGGCGGTGGC 301 AGCGGCGGCG GTTCTAACTG CTCTATAATG ATCGATGAAA TTATACATCA 351 CTTAAAGAGA CCACCTGCAC CTTTGTACGT AGAGGGCGGT GGAGGCTCCC 401 CGGGTGAACC GTCTGGTCCA ATCTCTACTA TCAACCCGTC TCCTCCGTCT 451 AAAGAATCTC ATAAATCTCC AAACATGGCT ACCCAGGGTG CCATGCCGGC 501 CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG GTTGCTAGCC 551 ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG 601 CAGCCCTCTG GCGGCTCTGG CGGCTCTCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT 651 AGAGCAAGTG AGAAAGATCC AGGGCGATGG CGCAGCGCTC CAGGAGAAGC 701 TGTGTGCCAC CTACAAGCTG TGCCACCCCG AGGAGCTGGT GCTGCTCGGA 751 CACTCTCTGG GCATCCCCTG GGCTCCCCTG AGCTCCTGCC CCAGCCAGGC 801 CCTGCAGCTG GCAGGCTGCT TGAGCCAACT CCATAGCGGC CTTTTCCTCT 851 ACCAGGGGCT CCTGCAGGCC CTGGAAGGGA TATCCCCCGA GTTGGGTCCC

-73CZ 295518 B6

901 ACCTTGGACA CACTGCAGCT GGACGTCGCC GACTTTGCCA CCACCATCTG

951 GCAGCAGATG GAAGAACTGG GAATGGCCCC TGCCCTGCAG CCCTAATAA (SEQ ID NO:90)

PMON31109

ATGGCTAATG CATCAGGTAT TGAGGCAATT CTTCGTAATC TCCAACCATG

TCTGCCCTCT GCCACGGCCG CACCCTCTCG ACATCCAATC ATCATCAAGG 101 CAGGTGACTG GCAAGAATTC CGGGAAAAAC TGACGTTCTA TCTGGTTACC 151 CTTGAGCAAG CGCAGGAACA ACAGGGTGGT GGCTCTGGCG GTGGCAGCGG 201 CGGCGGTTCT AACTGCTCTA TAATGATCGA TGAAATTATA CATCACTTAA 251 AGAGACCACC TGCACCTTTG CTGGACCCGA ACAACCTCAA TGACGAAGAC 301 GTCTCTATCC TGATGGACCG AAACCTTCGA CTTCCAAACC· TGGAGAGCTT 351 CGTAAGGGCT GTCAAGAACT TAGAATACGT AGAGGGCGGT GGAGGCTCCC 401 CGGGTGAACC GTCTGGTCCA ATCTCTACTA TCAACCCGTC TCCTCCGTCT 451 AAAGAATCTC ATAAATCTCC AAACATGGCT ACCCAGGGTG CCATGCCGGC 501 CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG GTTGCTAGCC 551 ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG 601 CAGCCCTCTG GCGGCTCTGG CGGCTCTCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT 651 AGAGCAAGTG AGAAAGATCC AGGGCGATGG CGCAGCGCTC CAGGAGAAGC 701 TGTGTGCCAC CTACAAGCTG TGCCACCCCG AGGAGCTGGT GCTGCTCGGA 751 CACTCTCTGG GCATCCCCTG GGCTCCCCTG AGCTCCTGCC CCAGCCAGGC 801 CCTGCAGCTG GCAGGCTGCT TGAGCCAACT CCATAGCGGC CTTTTCCTCT 851 ACCAGGGGCT CCTGCAGGCC CTGGAAGGGA TATCCCCCGA GTTGGGTCCC 901 ACCTTGGACA CACTGCAGCT GGACGTCGCC GACTTTGCCA CCACCATCTG 951 GCAGCAGATG GAAGAACTGG GAATGGCCCC TGCCCTGCAG CCCTAATAA (SEQ ID NO:91)

PMON31110

ATGGCTGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC ATCAAGGCAG GTGACTGGCA

AGAATTCCGG GAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT GAGCAAGCGC

101 AGGAACAACA GGGTGGTGGC TCTGGCGGTG GCAGCGGCGG CGGTTCTAAC

151 TGCTCTATAA TGATCGATGA AATTATACAT CACTTAAAGA GACCACCTGC 201 ACCTTTGCTG GACCCGAACA ACCTCAATGA CGAAGACGTC TCTATCCTGA 251 TGGACCGAAA CCTTCGACTT CCAAACCTGG AGAGCTTCGT AAGGGCTGTC

301 AAGAACTTAG AAAATGCATC AGGTATTGAG GCAATTCTTC GTAATCTCCA

351 ACCATGTCTG CCCTCTGCCA CGGCCTACGT AGAGGGCGGT GGAGGCTCCC

401 CGGGTGAACC GTCTGGTCCA ATCTCTACTA TCAACCCGTC TCCTCCGTCT

451 AAAGAATCTC ATAAATCTCC AAACATGGCT ACCCAGGGTG CCATGCCGGC

501 CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG GTTGCTAGCC

551 ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG

601 CAGCCCTCTG GCGGCTCTGG CGGCTCTCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT

651 AGAGCAAGTG AGAAAGATCC AGGGCGATGG CGCAGCGCTC CAGGAGAAGC

701 TGTGTGCCAC CTACAAGCTG TGCCACCCCG AGGAGCTGGT GCTGCTCGGA

751 CACTCTCTGG GCATCCCCTG GGCTCCCCTG AGCTCCTGCC CCAGCCAGGC

801 CCTGCAGCTG GCAGGCTGCT TGAGCCAACT CCATAGCGGC CTTTTCCTCT

851 ACCAGGGGCT CCTGCAGGCC CTGGAAGGGA TATCCCCCGA GTTGGC-TCCC

901 ACCTTGGACA CACTGCAGCT GGACGTCGCC GACTTTGCCA CCACCATCTG

951 GCAGCAGATG GAAGAACTGG GAATGGCCCC TGCCCTGCAG CCCTAATAA (SEQ ID NO:92)

-74CZ 295518 B6

ATGGCTGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA CGTTCTATCT

Sl GGTTACCCTT GAGCAAGCGC AGGAACAACA GGGTGGTGGC TCTGGCGGTG 101 GCAGCGGCGG CGGTTCTAAC TGCTCTATAA TGATCGATGA AATTATACAT 151 CACTTAAAGA GACCACCTGC ACCTTTGCTG GACCCGAACA ACCTCAATGA 201 CGAAGACGTC TCTATCCTGA TGGACCGAAA CCTTCGACTT CCAAACCTGG 251 AGAGCTTCGT AAGGGCTGTC AAGAACTTAG AAAATGCATC AGGTATTGAG 301 GCAATTCTTC GTAATCTCCA ACCATGTCTG CCCTCTGCCA CGGCCGCACC 351 CTCTCGACAT CCAATCATCA TCAAGTACGT AGAGGGCGGT GGAGGCTCCC 401 CGGGTGAACC GTCTGGTCCA ATCTCTACTA TCAACCCGTC TCCTCCGTCT 451 AAAGAATCTC ATAAATCTCC AAACATGGCT ACCCAGGGTG CCATGCCGGC 501 CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG GTTGCTAGCC 551 ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG 601 CAGCCCTCTG GCGGCTCTGG CGGCTCTCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT 651 AGAGCAAGTG AGAAAGATCC AGGGCGATGG CGCAGCGCTC CAGGAGAAGC 701 TGTGTGCCAC CTACAAGCTG TGCCACCCCG AGGAGCTGGT GCTGCTCGGA 751 CACTCTCTGG GCATCCCCTG GGCTCCCCTG AGCTCCTGCC CCAGCCAGGC 801 CCTGCř.GCTG GCAGGCTGCT TGAGCCAACT CCATAGCGGC CTTTTCCTCT 851 accagqGgct cctgcaggcc CTGGAAGGGA tatcccccga GTTGGGTCCC 901 ACCTTGGACA CACTGCAGCT GGACGTCGCC GACTTTGCCA CCACCATCTG 951 GCAGCAGATG GAAGAACTGG GAATGGCCCC TGCCCTGCAG CCCTAATAA (SEQ ID NO:93}

PMON13182

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG 51 ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTT 401 ACAAGCTGTG CCACCCCGAG GAGCTGGTGC TGCTCGGACA CTCTCTGGGC 451 ATCCCCTGGG CTCCCCTGAG CTCCTGCCCC AGCCAGGCCC TGCAGCTGGC 501 AGGCTGCTTG AGCCAACTCC ATAGCGGCCT TTTCCTCTAC CAGGGGCTCC 551 TGCAGGCCCT GGAAGGGATA TCCCCCGAGT TGGGTCCCAC CTTGGACACA 601 CTGCAGCTGG ACGTCGCCGA CTTTGCCACC ACCATCTGGC AGCAGATGGA 651 AGAACTGGGA ATGGCCCCTG CCCTGCAGCC CACCCAGGGT GCCATGCCGG 701 CCTTCGCCTC TGCTTTCCAG CGCCGGGCAG GAGGGGTCCT GGTTGCTAGC 751 CATCTGCAGA GCTTCCTGGA GGTGTCGTAC CGCGTTCTAC GCCACCTTGC 801 GCAGCCCTCT GGCGGCTCTG GCGGCTCTCA GAGCTTCCTG CTCAAGTCTT 851 TAGAGCAAGT GAGAAAGATC CAGGGCGATG GCGCAGCGCT CCAGGAGAAG 901 CTGTGTGCCA CCTAATAA (SEQ ID NO:94)

PMON13183

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT

101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA

-75CZ 295518 B6

401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTCGCGAG 451 TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC 501 CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC 551 CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA 601 GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA 651 CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTC TGGCGGCTCT GGCGGCTCTC 701 AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT TTAGAGCAAG TGAGAAAGAT CCAGGGCGAT 751 GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC ACCTACAAGC TGTGCCACCC 801 CGAGGAGCTG GTGCTGCTCG GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC 851 TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA 901 CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CTACCAGGGG CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG 951 GATATCCTAA TAA (SEQ ID NO: 97)

PMON13186

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA 401 TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT 451 GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG 501 CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG CAGCCCTCTG 551 GCGGCTCTGG CGGCTCTCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT AGAGCAAGTG 601 AGAAAGATCC AGGGCGATGG CGCAGCGCTC CAGGAGAAGC TGTGTGCCAC 651 CTACAAGCTG TGCCACCCCG AGGAGCTGGT GCTGCTCGGA CACTCTCTGG 701 GCATCCCCTG GGCTCCCCTG AGCTCCTGCC CCAGCCAGGC CCTGCAGCTG 751 GCAGGCTGCT TGAGCCAACT CCATAGCGGC CTTTTCCTCT ACCAGGGGCT 801 CCTGCAGGCC CTGGAAGGGA TATCCCCCGA GTTGGGTCCC ACCTTGGACA 851 CACTGCAGCT GGACGTCGCC GACTTTGCCA CCACCATCTG GCAGCAGATG 901 GAAGAACTGG GATAATAA (SEQ ID NO:98)

PMON13187

ATGGCTAACT GCTCTATAAT

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG

101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC

151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA

201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC

251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 451 CCTGCCCTGC AGCCCACCCA

501 CCAGCGCCGG GCAGGAGGGG

551 TGGAGGTGTC GTACCGCGTT

601 TCTGGCGGCT CTCAGAGCTT

GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG AACCGTCTGG TCCAÁTCTCT ACTATCAACC TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTATGGCC GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC CTACGCCACC TTGCGCAGCC CTCTGGCGGC CCTGCTCAAG TCTTTAGAGC AAGTGAGAAA

-76CZ 295518 B6

401

451

501

551

601

651

701

751

801

851

901

951

CGTCTCCTCC TTGGGTCCCA CACCATCTGG CCACCCAGGG GGAGGGGTCC CCGCGTTCTA AGAGCTTCCT GGCGCAGCGC CGAGGAGCTG TGAGCTCCTG CTCCATAGCG GATATCCTAA

GTCTAAAGAA CCTTGGACAC CAGCAGATGG TGCCATGCCG TGGTTGCTAG CGCCACCTTG GCTCAAGTCT TCCAGGAGAA GTGCTGCTCG CCCCAGCCAG GCCTTTTCCT TAA (SEQ II

TCTCATAAAT ACTGCAGCTG AAGAACTGGG GCCTTCGCCT CCATCTGCAG CGCAGCCCTC TTAGAGCAAG GCTGTGTGCC GACACTCTCT GCCCTGCAGC CTACCAGGGG > NO:97)

CTCCAAACAT GACGTCGCCG ÁATGGCCCCT CTGCTTTCCA AGCTTCCTGG TGGCGGCTCT TGAGAAAGAT ACCTACAAGC GGGCATCCCC TGGCAGGCTG CTCCTGCAGG

GGCTCCCGAG ACTTTGCCAC GCCCTGCAGC GCGCCGGGCA AGGTGTCGTA GGCGGCTCTC CCAGGGCGAT TGTGCCACCC TGGGCTCCCC CTTGAGCCAA CCCTGGAAGG pMON13186

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA 401 TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT 451 GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG 501 CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG CAGCCCTCTG 551 GCGGCTCTGG CGGCTCTCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT AGAGCAAGTG 601 AGAAAGATCC AGGGCGATGG CGCAGCCCTC CAGGAGAAGC TGTGTGCCAC 651 CTACAAGCTG TGCCACCCCG AGGAGCTGGT GCTGCTCGGA CACTCTCTGG 701 GCATCCCCTG GGCTCCCCTG AGCTCCTGCC CCAGCCAGGC CCTGCAGCTG 751 GCAGGCTGCT TGAGCCAACT CCATAGCGGC CTTTTCCTCT ACCAGGGGCT 801 CCTGCAGGCC CTGGAAGGGA TATCCCCCGA GTTGGGTCCC ACCTTGGACA 851 CACTGCAGCT GGACGTCGCC GACTTTGCCA CCACCATCTG GCAGCAGATG 901 GAAGAACTGG GATAATAA (SEQ ID NO:98}

PMON13187

ATGGCTAACT GCTCTATAAT

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 451 CCTGCCCTGC AGCCCACCCA 501 CCAGCGCCGG GCAGGAGGGG 551 TGGAGGTGTC GTACCGCGTT 601 TCTGGCGGCT CTCAGAGCTT

GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTATGGCC GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC CTACGCCACC TTGCGCAGCC CTCTGGCGGC CCTGCTCAAG TCTTTAGAGC AAGTGAGAAA

-77CZ 295518 B6

651 GATCCAGGGC GATGGCGCAG CGCTCCAGGA GAAGGTGTGT GCCACCTACA

701 AGCTGTGCCA CCCCGAGGAG CTGGTGCTGC TCGGACACTC TCTGGGCATC 751 CCCTGGGCTC CCCTGAGCTC CTGCCCCAGC CAGGCCCTGC AGCTGGCAGG 801 CTGCTTGAGC CAACTCCATA GCGGCCTTTT CCTCTACCAG GGGCTCCTGC

851 AGGCCCTGGA AGGGATATCC CCCGAGTTGG GTCCCACCTT GGACACACTG 901 CAGCTGGACG TCGCCGACTT TGCCACCACC ATCTGGCAGC AGATGGAAGA 951 ACTGGGATAA TAA (SEQ ID NO:99)

PMON13188

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA 401 CCCAGGGTGC CATGCCGGCC TTCGCCTCTG CTTTCCAGCG CCGGGCAGG1 451 GGGGTCCTGG TTGCTAGCCA TCTGCAGAGC TTCCTGGAGG TGTCGTACCí 501 CGTTCTACGC CACCTTGCGC AGCCCTCTGG CGGCTCTGGC GGCTCTCAGÍ 551 GCTTCCTGCT CAAGTCTTTA GAGCAAGTGA GAAAGATCCA GGGCGATGGC 601 GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA 651 GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA 701 GCTCCTGCCC CAGCCAGGČC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC 751 CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT 801 ATCCCCCGAG TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG 851 ACTTTGCCAC CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT 901 GCCCTGCAGC CCTAATAA (SEQ ID NO:10Q) pMON13189

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCČ GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACCCAG 451 GGTGCCATGC CGGCCTTCGC CTCTGCTTTC CAGCGCCGGG CAGGAGGGGT 501 CCTGGTTGCT AGCCATCTGC AGAGCTTCCT GGAGGTGTCG TACCGCGTTC 551 TACGCCACCT TGCGCAGCCC TCTGGCGGCT CTGGCGGCTC TCAGAGCTTC 601 CTGCTCAAGT CTTTAGAGCA AGTGAGAAAG ATCCAGGGCG ATGGCGCAGC 651 GCTCCAGGAG AAGCTGTGTG CCACCTACAA GCTGTGCCAC CCCGAGGAGC 701 TGGTGCTGCT CGGACACTCT CTGGGCATCC CCTGGGCTCC CCTGAGCTCC 751 TGCCCCAGCC AGGCCCTGCA GCTGGCAGGC TGCTTGAGCC AACTCCATAG 801 CGGCCTTTTC CTCTACCAGG GGCTCCTGCA GGCCCTGGAA GGGATATCCC 851 CCGAGTTGGG TCCCACCTTG GACACACTGC AGCTGGACGT CGCCGACTTT

-78CZ 295518 B6

901 GCCACCACCA TCTGGCAGCA GATGGAAGAA CTGGGAATGG CCCCTGCCCT

951 GCAGCCCTAA TAA (SEQ ID NO:101)

PMON13190

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTT 401 CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 451 AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCTC 501 TGGCGGCTCT GGCGGCTCTC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT TTAGAGCAAG 551 TGAGAAAGAT CCAGGGCGAT GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC 601 ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG GTGCTGCTCG GACACTCTCT 651 GGGCATCCCC TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG GCCCTGCAGC 701 TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CTACCAGGGG 751 CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCCCC GAGTTGGGTC CCACCTTGGA 801 CACACTGCAG CTGGACGTCG CCGACTTTGC CACCACCATC TGGCAGCAGA 851 TGGAAGAACT GGGAATGGCC CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG 901 CCGGCCTTCG CCTAATAA (SEQ ID NO:102)

PMON13191

101 151 201 251 301 351 401 451 501 551 601 651 701 751 801 851 901 951

ATGGCTAACT ACCACCTGCA CTATCCTGAT AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CAATCATCAT TTCTATCTGG CGGTGGAGGC CGTCTCCTCC TTCCAGCGCC CCTGGAGGTG GCTCTGGCGG AAGATCCAGG CAAGCTGTGC TCCCCTGGGC GGCTGCTTGA GCAGGCCCTG TGCAGCTGGA GAACTGGGAA CTTCGCCTAA

GCTCTATAAT CCTTTGCTGG GGACCGAAAC AGAACTTAGA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT TTACCCTTGA TCCCCGGGTG GTCTAAAGAA GGGCAGGAGG TCGTACCGCG CTCTCAGAGC GCGATGGCGC CACCCCGAGG TCCCCTGAGC GCCAACTCCA GAAGGGATAT CGTCGCCGAC TGGCCCCTGC TAA (SEQ i:

GATCGATGAA ACCCGAACAA CTTCGACTTC AAATGCATCA CCTCTGCCAC GACTGGCAAG GCAAGCGCAG AACCGTCTGG TCTCATAAAT GGTCCTGGTT TTCTACGCCA TTCCTGCTCA AGCGCTCCAG AGCTGGTGCT TCCTGCCCCA TAGCGGCCTT CCCCCGAGTT TTTGCCACCA CCTGCAGCCC 2 NO:103)

ATTATACATC CCTCAATGAC CAAACCTGGA GGTATTGAGG GGCCGCACCC AATTCCGGGA GAACAACAGT TCCAATCTCT CTCCAAACAT GCTAGCCATC CCTTGCGCAG AGTCTTTAGA GAGAAGCTGT GCTCGGACAC GCCAGGCCCT TTCCTCTACC GGGTCCCACC CCATCTGGCA ACCCAGGGTG

ACTTAAAGAG GAAGACGTCT GAGCTTCGTA CAATTCTTCG TCTCGACATC AAAACTGACG ACGTAGAGGG ACTATCAACC GGCTTCTGCT TGCAGAGCTT CCCTCTGGCG GCAAGTGAGA GTGCCACCTA TCTCTGGGCA GCAGCTGGCA AGGGGCTCCT TTGGACACAC GCAGATGGAA CCATGCCGGC

PMON13192

-79CZ 295518 B6

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT GAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTT 401 ACAAGCTGTG CCACCCCGAG GAGCTGGTGC TGCTCGGACA CTCTCTGGGC 451 ATCCCCTGGG CTCCCCTGAG CTCCTGCCCC AGCCAGGCCC TGCAGCTGGC 501 AGGCTGCTTG AGCCAACTCC ATAGCGGCCT TTTCCTCTAC CAGGGGCTCC 551 TGCAGGCCCT GGAAGGGATA TCCCCCGAGT TGGGTCCCAC CTTGGACACA 601 CTGCAGCTGG ACGTCGCCGA CTTTGCCACC ACCATCTGGC AGCAGATGGA 651 AGAACTGGGA ATGGCCCCTG CCCTGCAGCC CACCCAGGGT GCCATGCCGG 701 CCTTCGCCTC TGCTTTCCAG CGCCGGGCAG GAGGGGTCCT GGTTGCTAGC 751 CATCTGCAGA GCTTCCTGGA GGTGTCGTAC CGCGTTCTAC GCCACCTTGC 801 GCAGCCCACA CCATTGGGCC CTGCCAGCTC CCTGCCCCAG AGCTTCCTGC 851 TCAAGTCTTT AGAGCAAGTG AGAAAGATCC AGGGCGATGG CGCAGCGCTC 901 CAGGAGAAGC TGTGTGCCAC CTAATAA (SEQ ID NO:104) pMON13193

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTTACAAG 451 CTGTGCCACC CCGAGGAGCT GGTGCTGCTC GGACACTCTC TGGGCATCCC 501 CTGGGCTCCC CTGAGCTCCT GCCCCAGCCA GGCCCTGCAG CTGGCAGGCT 551 GCTTGAGCCA ACTCCATAGC GGCCTTTTCC TCTACCAGGG GCTCCTGCAG 601 GCCCTGGAAG GGATATCCCC CGAGTTGGGT CCCACCTTGG ACACACTGCA 651 GCTGGACGTC GCCGACTTTG CCACCACCAT CTGGCAGCAG ATGGAAGAAC 701 TGGGAATGGC CCCTGCCCTG CAGCCCACCC AGGGTGCCAT GCCGGCCTTC 751 GCCTCTGCTT TCCAGCGCCG GGCAGGAGGG GTCCTGGTTG CTAGCCATCT 801 GCAGAGCTTC CTGGAGGTGT CGTACCGCGT TCTACGCCAC CTTGCGCAGC 851 CCACACCATT GGGCCCTGCC AGCTCCCTGC CCCAGAGCTT CCTGCTCAAG 901 TCTTTAGAGC AAGTGAGAAA GATCCAGGGC GATGGCGCAG CGCTCCAGGA 951 GAAGCTGTGT GCCACCTAAT AA (SEQ ID NO:105)

PMON25190

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT

101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA

151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG

-80CZ 295518 B6

201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTC 401 CCGAGTTGGG TCCCACCTTG GACACACTGC AGCTGGACGT CGCCGACTTT 451 GCCACCACCA TCTGGCAGCA GATGGAAGAA CTGGGAATGG CCCCTGCCCT 501 GCAGCCCACC CAGGGTGCCA TGCCGGCCTT CGCCTCTGCT TTCCAGCGCC 551 GGGCAGGAGG GGTCCTGGTT GCTAGCCATC TGCAGAGCTT CCTGGAGGTG 601 TCGTACCGCG TTCTACGCCA CCTTGCGCAG CCCACACCAT TGGGCCCTGC 651 CAGCTCCCTG CCCCAGAGCT TCCTGCTCAA GTCTTTAGAG CAAGTGAGAA 701 AGATCCAGGG CGATGGCGCA GCGCTCCAGG AGAAGCTGTG TGCCACCTAC 751 AAGCTGTGCC ACCCCGAGGA GCTGGTGCTG CTCGGACACT CTCTGGGCAT 801 CCCCTGGGCT CCCCTGAGCT CCTGCCCCAG CCAGGCCCTG CAGCTGGCAG 851 GCTGCTTGAG CCAACTCCAT AGCGGCCTTT TCCTCTACCA GGGGCTCCTG 901 CAGGCCCTGG AAGGGATATC CTAATAA (SEQ ID NO:106)

PM0N25191

ATGGCTAACT GCTCTATAAT

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 451 TTGGC.TCCCA CCTTGGACAC 501 CACCATCTGG CAGCAGATGG 551 CCACCCAGGG TGCCATGCCG 601 GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG 651 CCGCGTTCTA CGCCACCTTG 701 CCCTGCCCCA GAGCTTCCTG 751 CAGGGCGATG GCGCAGCGCT 801 GTGCCACCCC GAGGAGCTGG 851 GGGCTCCCCT GAGCTCCTGC 901 TTGAGCCAAC TCCATAGCGG 951 CCTGGAAGGG ATATCCTAAT

GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AAATGCATCA GGTÁTTGAGG CAATTCTTCG CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTCCCGAG ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CGCAGCCCAC ACCATTGGGC CCTGCCAGCT CTCAAGTCTT TAGAGCAAGT GAGAAAGATC CCAGGAGAAG CTGTGTGCCA CCTACAAGCT TGCTGCTCGG ACACTCTCTG GGCATCCCCT CCCAGCCAGG CCCTGCAGCT GGCAGGCTGC CCTTTTCCTC TACCAGGGGC TCCTGCAGGC AA (SEQ ID NO:107)

PMON13194

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA 401 TC-GCCCCTGC CCTGCAGCCC ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT

-81 CZ 295518 B6

451 GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG 501 CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG CAGCCCACAC 551 CATTGGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTCTTTA 601 GAGCAAGTGA GAAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT 651 GTGTGCCACC TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC 701 ACTCTCTGGG CATCCCCTGG GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC 751 CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC CATAGCGGCC TTTTCCTCTA 801 CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG TTGGGTCCCA 851 CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG 901 CAGCAGATGG AAGAACTGGG ATAATAA (SEQ ID NO: 108)

PMON13195

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTATGGCC 451 CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT 501 CCAGCGCCGG GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC 551 TGGAGGTGTC GTACCGCGTT CTACGCCACC TTGCGCAGCC CACACCATTG 601 GGCCCTGCCA GCTCCCTGCC CCAGAGCTTC CTGCTCAAGT CTTTAGAGCA 651 AGTGAGAAAG ATCCAGGGCG ATGGCGCAGC GCTCCAGGAG AAGCTGTGTG 701 CCACCTACAA GCTGTGCCAC CCCGAGGAGC TGGTGCTGCT CGGACACTCT 751 CTGGGCATCC CCTGGGCTCC CCTGAGCTCC TGCCCCAGCC AGGCCCTGCA 801 GCTGGCAGGC TGCTTGAGCC AACTCCATAG CGGCCTTTTC CTCTACCAGG 851 GGCTCCTGCA GGCCCTGGAA GGGATATCCC CCGAGTTGGG TCCCACCTTG 901 GACACACTGC AGCTGGACGT CGCCGACTTT GCCACCACCA TCTGGCAGCA 951 GATGGAAGAA CTGGGATAAT AA (SEQ ID NO: 109)

PMON13196

ATGGCTAACT GCTCTATAAT

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG 401 CCCAGGGTGC CATGCCGGCC 451 GGGGTCCTGG TTGCTAGCCA 501 CGTTCTACGC CACCTTGCGC 551 TGCCCCAGAG CTTCCTGCTC 601 GGCGATGGCG CAGCGCTCCA 651 CCACCCCGAG GAGCTGGTGC

GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT' CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA TTCGCCTCTG CTTTCCAGCG CCGGGCAGGA TCTGCAGAGC TTCCTGGAGG TGTCGTACCG AGCCCACACC ATTGGGCCCT GCCAGCTCCC AAGTCTTTAG AGCAAGTGÁG AAAGATCCAG GGAGAAGCTG TGTGCCACCT ACAAGCTGTG TGCTCGGACA CTCTCTGGGC ATCCCCTGGG

-82CZ 295518 B6

701 CTCCCCTGAG CTCCTGCCCC AGCCAGGCCC TGCAGCTGGC AGGCTGCTTG 751 AGCCAACTCC ATAGCGGCCT TTTCCTCTAC CAGGGGCTCC TGCAGGCCCT 801 GGAAGGGATA TCCCCCGAGT TGGGTCCCAC CTTGGACACA CTGCAGCTGG 851 ACGTCGCCGA CTTTGCCACC ACCATCTGGC AGCAGATGGA AGAACTGGGA 901 ATGGCCCCTG CCCTGCAGCC CTAATAA (SEQ ID NO:110) pMON13197

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACCCAG 451 GGTGCCATGC CGGCCTTCGC CTCTGCTTTC CAGCGCCGGG CAGGAGGGGT 501 CCTGGTTGCT AGCCATCTGC AGAGCTTCCT GGAGGTGTCG TACCGCGTTC 551 TACGCCACCT TGCGCAGCCC ACACCATTGG GCCCTGCCAG CTCCCTGCCC 601 CAGAGCTTCC TGCTCAAGTC TTTAGAGCAA GTGAGAAAGA TCCAGGGCGA 651 TGGCGCAGCG CTCCAGGAGA AGCTGTGTGC CACCTACAAG CTGTGCCACC 701 CCGAGGAGCT GGTGCTGCTC GGACACTCTC TGGGCATCCC CTGGGCTCCC 751 CTGACCTCCT GCCCCAGCCA GGCCCTGCAG CTGGCAGGCT GCTTGAGCCA 801 ACTCCATAGC GGCCTTTTCC TCTACCAGGG GCTCCTGCAG GCCCTGGAAG 851 GGATATCCCC CGAGTTGGGT CCCACCTTGG ACACACTGCA GCTGGACGTC 901 GCCGACTTTG CCACCACCAT CTGGCAGCAG ATGGAAGAAC TGGGAATGGC 951 CCCTGCCCTG CAGCCCTAAT AA (SEQ ID NO:111)

PMON13198

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTT 401 CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG 451 AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCAC 501 ACCATTGGGC CCTGCCAGCT CCCTGCCCCA GAGCTTCCTG CTCAAGTCTT 551 TAGAGCAAGT GAGAAAGATC CAGGGCGATG GCGCAGCGCT CCAGGAGAAG 601 CTGTGTGCCA CCTACAAGCT GTGCCACCCC GAGGAGCTGG TGCTGCTCGG 651 ACACTCTCTG GGCATCCCCT GGGCTCCCCT GAGCTCCTGC CCCAGCCAGG 701 CCCTGCAGCT GGCAGGCTGC TTGAGCCAAC TCCATAGCGG CCTTTTCCTC 751 TACCAGGGGC TCCTGCAGGC CCTGGAAGGG ATATCCCCCG AGTTGGGTCC 801 CACCTTGGAC ACACTGCAGC TGGACGTCGC CGACTTTGCC ACCACCATCT 851 GGCAGCAGAT GGAAGAACTG GGAATGGCCC CTGCCCTGCA GCCCACCCAG 901 GGTGCCATGC CGGCCTTCGC CTAATAA (SEQ ID NO:112}

-83 CZ 295518 B6 ρΜΟΝ13199

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC acttaaagag

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGACCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTC-TGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTTCTGCT 451 TTCCAGCGCC GGGCAGGAGG GGTCCTGGTT GCTAGCCATC TGCAGAGCTT 501 CCTGGAGGTG TCGTACCGCG TTCTACGCCA CCTTGCGCAG CCCACACCAT 551 TGGGCCCTGC CAGCTCCCTG CCCCAGAGCT TCCTGCTCAA GTCTTTAGAG 601 CAAGTGAGAA AGATCCAGGG CGATGGCGCA GCGCTCCAGG AGAAGCTGTG 651 TGCCACCTAC AAGCTGTGCC ACCCCGAGGA GCTGGTGCTG CTCGGACACT 701 CTCTGGGCAT CCCCTGGGCT CCCCTGAGCT CCTGCCCCAG CCAGGCCCTG 751 CAGCTGGCAG GCTGCTTGAG CCAACTCCAT AGCGGCCTTT TCCTCTACCA 801 GGGGCTCCTG CAGGCCCTGG AAGGGATATC CCCCGAGTTG GGTCCCACCT 851 TGGACACACT GCAGCTGGAC GTCGCCGACT TTGCCACCAC CATCTGGCAG 901 CAGATGGAAG AACTGGGAAT GGCCCCTGCC CTGCAGCCCA CCCAGGGTGC 951 CATGCCGGCC TTCGCCTAAT AA (SEQ ID NO:113)

PMON31112

ATGGCTAACT GCTCTAACAT GATCGATGAA ATCATCACCC ACCTGAAGCA

GCCACCGCTG CCGCTGCTGG ACTTCAAGAA CCTCAATGGT GAAGACCAAG 101 ATATCCTAAT GGACAATAAC CTTCGTCGTC CAAACCTCGA GGCATTCAAC 151 CGTGCTGTCA AGTCTCTGCA GAATGCATCA GCAATTGAGA GCATTCTTAA 201 AAATCTCCTG CCATGTCTGC CGCTAGCCAC GGCCGCACCC ACGCGACATC 251 CAATCCATAT CAAGGACGGT GACTGGAATG AATTCCGTCG TAAACTGACC 301 TTCTATCTGA AAACCTTGGA GAACGCGCAG GCTCAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACCCAG 451 GGTGCCATGC CGGCCTTCGC CTCTGCTTTC CAGCGCCGGG CAGGAGGGGT 501 CCTGGTTGCT AGCCATCTGC AGAGCTTCCT GGAGGTGTCG TACCGCGTTC 551 TACGCCACCT TGCGCAGCCC TCTGGCGGCT CTGGCGGCTC TCAGAGCTTC 601 CTGCTCAAGT CTTTAGAGCA AGTGAGAAAG ATCCAGGGCG ATGGCGCAGC 651 GCTCCAGGAG AAGCTGTGTG CCACCTACAA GCTGTGCCAC CCCGAGGAGC 701 TGGTGCTGCT CGGACACTCT CTGGGCATCC CCTGGGCTCC CCTGAGCTCC 751 TGCCCCAGCC AGGCCCTGCA GCTGGCAGGC TGCTTGAGCC AACTCCATAG 801 CGGCCTTTTC CTCTACCAGG GGCTCCTGCA GGCCCTGGAA GGGATATCCC 851 CCGAGTTGGG TCCCACCTTG GACACACTGC AGCTGGACGT CGCCGACTTT 901 GCCACCACCA TCTGGCAGCA GATGGAAGAA CTGGGAATGG CCCCTC-CCCT 951 GCAGCCCTAA TAA (SEQ ID NO:114)

PMON31113

ATGGCTAACT GCTCTAACAT GATCGATGAA ATCATCACCC ACCTGAAGCA 51 GCCACCGCTG CCGCTGCTGG ACTTCAAGAA CCTCAATGGT GAAGACCAAG

-84CZ 295518 B6

101 ATATCCTGAT GGAAAATAAC CTTCGTCGTC CAAACCTCGA GGCATTCAAC 151 CGTGCTGTCA AGTCTCTGCA GAATGCATCA GCAATTGAGA GCATTCTTAA 201 AAATCTCCTG CCATGTCTGC CCCTGGCCAC GGCCGCACCC ACGCGACATC 251 CAATCATCAT CCGTGACGGT GACTGGAATG AATTCCGTCG TAAACTGACC 301 TTCTATCTGA AAACCTTGGA GAACGCGCAG GCTCAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACCCAG 451 GGTGCCATGC CGGCCTTCGC CTCTGCTTTC CAGCGCCGGG CAGGAGGGGT 501 CCTGGTTGCT AGCCATCTGC AGAGCTTCCT GGAGGTGTCG TACCGCGTTC 551 TACGCCACCT TGCGCAGCCC ACACCATTGG GCCCTGCCAG CTCCCTGCCC 601 CAGAGCTTCC TGCTCAAGTC TTTAGAGCAA GTGAGAAAGA TCCAGGGCGA 651 TGGCGCAGCG CTCCAGGAGA AGCTGTGTGC CACCTACAAG CTGTGCCACC 701 CCGAGGAGCT GGTGCTGCTC GGACACTCTC TGGGCATCCC CTGGGCTCCC 751 CTGAGCTCCT GCCCCAGCCA GGCCCTGCAG CTGGCAGGCT GCTTGAGCCA 801 ACTCCATAGC GGCCTTTTCC TCTACCAGGG GCTCCTGCAG GCCCTGGAAG 851 GGATATCCCC CGAGTTGGGT CCCACCTTGG ACACACTGCA GCTGGACGTC 901 GCCGACTTTG CCACCACCAT CTGGCAGCAG ATGGAAGAAC TGGGAATGGC 951 CCCTGCCCTG CAGCCCTAAT AA (SEQ ID NO:115)

PMON31114

ATGGCTAACT GCTCTAACAT GATCGATGAA ATCATCACCC ACCTGAAGCA

GCCACCGCTG CCGCTGCTGG ACTTCAACAA CCTCAATGGT GAAGACCAAG 101 ATATCCTGAT GGAAAATAAC CTTCGTCGTC CAAACCTCGA GGCATTCAAC 151 CGTGCTGTCA AGTCTCTGCA GAATGCATCA GCAATTGAGA GCATTCTTAA 201 AAATCTCCTG CCATGTCTGC CCCTGGCCAC GGCCGCACCC ACGCGACATC 251 CAATCATCAT CCGTGACGGT GACTGGAATG AATTCCGTCG TAAACTGACC 301 TTCTATCTGA AAACCTTGGA GAACGCGCAG GCTCAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACCCAG 451 GGTGCCATGC CGGCCTTCGC CTCTGCTTTC CAGCGCCGGG CAGGAGGGGT 501 CCTGGTTGCT AGCCATCTGC AGAGCTTCCT GGAGGTGTCG TACCGCGTTC 551 TACGCCACCT TGCGCAGCCC TCTGGCGGCT CTGGCGGCTC TCAGAGCTTC 601 CTGCTCAAGT CTTTAGAGCA AGTGAGAAAG ATCCAGGGCG ATGGCGCAGC 651 GCTCCAGGAG AAGCTGTGTG CCACCTACAA GCTGTGCCAC CCCGAGGAGC 701 TGGTGCTGCT CGGACACTCT CTGGGCATCC CCTGGGCTCC CCTGAGCTCC 751 TGCCCCAGCC AGGCCCTGCA GCTGGCAGGC TGCTTGAGCC AACTCCATAG 801 CGGCCTTTTC CTCTACCAGG GGCTCCTGCA GGCCCTGGAA GGGATATCCC 851 CCGAGTTGGG TCCCACCTTG GACACACTGC AGCTGGACGT CGCCGACTTT 901 GCCACCACCA TCTGGCAGCA GATGGAAGAA CTGGGAATGG CCCCTGCCCT 951 GCAGCCCTAA TAA (SEQ ID NO:116)

PMON31115

ATGGCTAACT GCTCTAACAT GATCGATGAA ATCATCACCC ACCTGAAGCA

GCCACCGCTG CCGCTGCTGG ACTTCAACAA CCTCAATGGT GAAGACCAAG 101 ATATCCTAAT GGACAATAAC CTTCGTCGTC CAAACCTCGA GGCATTCAAC 151 CGTGCTGTCA AGTCTCTGCA GAATGCATCA GCAATTGAGA GCATTCTTAA 201 AAATCTCCTG CCATGTCTGC CGCTAGCCAC GGCCGCACCC ACGCGACATC 251 CAATCCATAT CAAGGACGGT GACTGGAATG AATTCCGTCG TAAACTGACC 301 TTCTATCTGA AAACCTTGGA GAACGCGCAG GCTCAACAGT ACGTAGAGGG

-85CZ 295518 B6

351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 451 GGTGCCATGC CGGCCTTCGC 501 CCTGGTTGCT AGCCATCTGC 551 TACGCCACCT TGCGCAGCCC 601 CAGAGCTTCC TGCTCAAGTC 651 TGGCGCAGCG CTCCAGGAGA 701 CCGAGGAGCT GGTGCTGCTC 751 CTGAGCTCCT GCCCCAGCCA 801 ACTCCATAGC GGCCTTTTCC 851 GGATATCCCC CGAGTTGGGT 901 GCCGACTTTG CCACCACCAT 951 CCCTGCCCTG CAGCCCTAAT

AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACCCAG CTCTGCTTTC CAGCGCCGGG CAGGAGGGGT AGAGCTTCCT GGAGGTGTCG TACCGCGTTC ACACCATTGG GCCCTGCCAG CTCCCTGCCC TTTAGAGCAA GTGAGAAAGA TCCAGGGCGA AGCTGTGTGC CACCTACAAG CTGTGCCACC GGACACTCTC TGGGCATCCC CTGGGCTCCC GGCCCTGCAG CTGGCAGGCT GCTTGAGCCA TCTACCAGGG GCTCCTGCAG GCCCTGGAAG CCCACCTTGG ACACACTGCA GCTGGACGTC CTGGCAGCAG ATGGAAGAAC TGGGAATGGC AA (SEQ ID NO:117)

PMON28505

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGAGGTTCACCCTTTGCCTACACCTGTCCTGCTGCCTGCTGTG GACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACCAAGGCACAGGACATTCTG GGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCAGCACGGGGACAACTGGGACCCÁCT TGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGTCTCCTCCTTGGGGCCCTG CAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGCAGGACCACAGCTCACAAGGATCCC AATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGTTTCCTGATGCTT GTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGCGGCAACATGGCGTCTCCCGCTCCG CCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCATGTCCTTCACAGC AGACTGAGCCAGTGCCCA (SEQ ID NO:118)

PMON28506

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGÁCCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCAČCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC ccgggtgaaccgtctggtccaatctctactatcaacccgtctcctccgtctaaagaatct cataaatctccaaacátgttgcctacacctgtcctgctgcctgctgtggactttagcttg ggagaatggaaaacccagatggaggagaccaagggacaggacattctgggagcagtgacc cttctgctggagggagtgatggcagcacggggacaactgggacccacttgcctctcatcc ctcctggggcagctttctggacaggtccgtctcctccttggggccctgcagagcctcctt ggaacccagcttcctccacagggcaggaccacagctcacaaggatcccaatgccatcttc ctgagcttccaacacctgctccgaggaaaggtgcgtttcctgatgcttgtaggagggtcc accctctgcgtcagggaattcggcggcaacatggcgtctcccgctccgcctgcttgtgac ctccgagtcctcagtaaactgcttcgtgactcccatgtccttcacagcagactgagccag TGCCCAGAGGTTCACCCT (SEQ ID NO:119)

-86CZ 295518 B6

PMON28507 gctaactgctctataatgatcgatgaaattatacatcacttaaagagaccacctgcacct ttgctggacccgaacaacctcaatgacgaagacgtctctatcctgatggaccgaaacctt cgacttccaaacctggagagcttcgtaagggctgtcaagaacttagaaaatgcatcaggt attgaggcaattcttcgtaatctccaaccatgtctgccctctgccacggccgcaccctct cgacatccaatcatcatcaaggcaggtgactggcaagaattccgggaaaaactgacgttc tatctggttacccttgagcaagcgcaggaacaacagtacgtagagggcggtggaggctcc ccgggtgaaccgtctggtccaatctctactatcaacccgtctcctccgtctaaagaatct cataaatctccaaacatggtcctgctgcctgctgtggactttagcttgggagaatggaaa acccagatggaggagaccaaggcacaggacattctgggagcagtgacccttctgctggag ggagtgatggcagcacggggacaactgggacccacttgcctctcatccctcctggggcag CTTTCTGGACAGGTCCGTCTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTT CCTCCACAGGGCAGGACCACAGCTCACAAGGATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAA CACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTC AGGGAATTCGGCGGCAACATGGCGTCTCCCGCTCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTC AGTAAACTGCTTCGTGACTCCCATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTT CACCCTTTGCCTACACCT (SEQ ID NO:120)

PMON28508

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT attgaggcaattcttcgtaatctccaaccatgtctgccctctgccacggccgcaccctct cgacatccaatcatcatcaaggcaggtgactggcaagaattccgggaaaaactgacgttc tatctggttacccttgagcaagcgcaggaacaacagtacgtagagggcggtggaggctcc ccgggtgaaccgtctggtccaatctctactatcaacccgtctcctccgtctaaagaatct cataaatctccaaacatggctgtggactttagcttgggagaatggaaaacccagatggag gagaccaaggcacaggacattctgggagcagtgacccttctgctggagggagtgatggca gcacggggacaactgggacccacttgcctctcatccctcctggggcagctttctggacag gtccgtctcctccttggggccctgcagagcctccttggaacccagcttcctccacagggc aggaccacagctcacaaggatcccaatgccatcttcctgagcttccaacacctgctccga ggaaaggtgcgtttcctgatgcttgtaggagggtccaccctctgcgtcagggaattcggc ggcaacatggcgtctcccgctccgcctgcttgtgacctccgagtcctcagtaaactgctt cgtgactcccatgtccttcacagcagactgagccagtgcccagaggttcaccctttgcct ACACCTGTCCTGCTGCCT (SEQ ID NO:121)

PMON28509

ctcctccttggggccctgcagagcctccttggaacccagcttccťccacagggcaggacc

-87CZ 295518 B6

GTCCTGCTGCCTGCTGTG (SEQ ID NO:122) pMON28510

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT attgaggcaattcttcgtaatctccaaccatgtctgccctctgccacggccgcaccctct cgacatccaatcatcatcaaggcaggtgactggcaagaattccgggaaaaactgacgttc tatcggttacccttgagcaagcgcaggaacaacagtacgtagagggcggtggaggctccc cggggaaccgtctggtccaatctctactatcaacccgtctcctccgtctaaagaatctca taaactccaaacatgggagaatggaaaacccagatggaggagaccaaggcacaggacatt ctggagcagtgacccttčtgctggagggagtgatggcagcačggggacaactgggaccca cttgctctcatccctcctggggcagctttctggacaggtccgtctcctccttggggccct gcaggcctccttggaacccagcttcctccacagggcaggaccacagctcacaaggatccc aatggátcttcctgagcttccaacacctgctccgaggaaaggtgcgtttcctgatgctťg tagggggtccaccctctgcgtcagggaattcggcggcaacatggcgtctcccgctccgcc tgctgtgacctccgagtcctcagtaaactgcttcgtgactcccatgtccttcacagcaga ctgaccagtgcccagaggttcaccctttgcctacacctgtcctgctgcctgčtgtcgact TTAGTTG (SEQ ID NO:123)

PMON28511 gctaactgctčtataatgatcgatgaaattatacatcacttaaagagaccacctgcacct ttgctggacccgaacaacctcaatgacgaagacgtctctatcctgatggaccgaaacctt cgacttccaaacctggagagcttcgtaagggctgtcaagaacttagaaaatgcatcaggt attgaggcaattcttcgtaatctccaaccatgtctgccctctgccacggccgcaccctct cgacatccaatcatcatcaaggcaggtgactggcaagaattccgggaaaaactgacgttc tatctggttacccttgagcaagcgcaggaacaacagtacgtagagggcggtggaggctcc ccgggtgaaccgtcťggtccaatctctactatcaácccgtctcctccgtctaaagaatct cataaatctccaaacatgggacccacttgcctctcatccctcctggggcagctttctgga caggtccgtctcctccttggggccctgcagagcctcčttggaacccágcttcctccacaq ggcaggaccacagctcacaaggatcccaatgccatcttcctgagcttccaacacctgctc cgaggaaaggtgcgtttcctgatgcttgtaggagggtccaccctctgcgtcagggaattc ggcggcaacatggcgtctcccgctccgcctgcttgtgacctccgagtcctcagtaaactg cttcgtgactcccatgtccttcacagcagactgagccagtgcccagaggttcacoctttg cctacacctgtcctgctgcctgctgtggactttagcttgggagaatggaaaacccagatg gaggagaccaaggcacaggacattctgggagcagtgacccttctgctggagggagtgatg GCAGCACGGGGACAACTG (SEQ ID NO:124) pMON28512

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT ttgctggacccgaacaacctcaatgacgaagacgtctctatcctgatggaccgaaacctt cgacttccaaacctggagagcttcgtaagggcťgtcaagaacttagaaaatgcatcaggt ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT cgacatccaatcatcatcaaggcaggtgactggcaagaattccgggaaaaactgacgttc tatctggttacccttgagcaagcgcaggaacaacagtacgtagagggcggtggaggctcc

-88CZ 295518 B6

CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGCAGGACCACAGCTCACAAG GATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGTTTCCTG ATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGCGGCAACATGGCGTCTCCC GCTCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCATGTCCTT CACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTTTGCCTACACCTGTCCTGCTGCCT gctgtggactttagcttgggagaatggaaaacccagatggaggagaccaaggcacaggac attctgggagcagtgacccttctgctggagggagtgatggcagcacggggacaactggGa cccacttgcctctcatccctcctggggcagctttctggacaggtccgtctcctccttggg GCCCTGCAGAGCCTCCTT (SEQ ID NO:125)

PMON28513 gctaactgctctataatgatcgatgaaattatacatcacttaaagagaccacctgcacct itgctggacccgaacaacctcaatgacgaagacgtctctatcctgatggaccgaaacctt cgacttccaaacctggagagcttcgtaagggctgtcaagaacttagaaaatgcatcaggt attgaggcaattcttcgtaatctccaaccatgtctgccctctgccacggccgcaccctct cgacatccaatcatcatcaaggcaggtgactggcaagaattccgggaaaaactgacgttc tatctggttacccttgagcaagcgcaggaacaacagtacgtagagggcggtggaggctcc ccgggtgaaccgtctggtccaatctctactatcaacccgtctcctccgtctaaagaatct cataaatctccaaacatgggcaggaccacagctcacaaggatcccaatgccatcttcctg agcttccaacacctgctccgaggaaaggtgcgtttcctgatgcttgtaggagggtccacc ctctgcgtcagggaattcggcggcaacatggcgtctcccgctccgcctgcttgtgacctc cgagtcctcagtaaactgcttcgtgactcccatgtccttcacagcagactgagccagtgc ccagaggttcaccctttgcctacacctgtcctgctgcctgctgtggactttagcttggga gaatggaaaacccagatggaggagaccaaggcacaggacattctgggagcagťgaccctť ctgctggagggagtgatggcagcacggggacaactgggacccacttgcctctcatccctc ctggggcagctttctggacaggtccgtctcctccttggggccctgcagagcctccttgga ACCCAGCTTCCTCCACAG (SEQ ID NO:126)

PMON28514 gctaactgctctataatgatcgatgaaattatacatcacttaaagagaccacctgcacct ttgctggacccgaacaacctcaatgacgaagacgtctctatcctgatggaccgaaacctt cgacttccaaacctggagagcttcgtaagggctgtcaagaacttagaaaatgcatcaggt attgaggcaattcttcgtaatctccaaccatgtctgccctctgccacggccgcaccctct cgacatccaatcatcatcaaggcaggtgactggcaagaattccgggaaaaactgacgttc tatctggttacccttgagcaagcgcaggaacaacagtacgtagagggcggtggaggctcc ccgggtgaaccgtctggtccaatctctactatcaacccgtctcctccgtctaaagaatct cataaatctccaaacatggctcacaaggatcccaatgccatcttcctgagcttccaacac ctgctccgaggaaaggtgcgtttcctgatgcttgtaggagggtccaccctctgcgtcagg gaattcggcggcaacatggcgtctcccgctccgcctgcttgtgacctccgagtcctcagt aaactgcttcgtgactcccatgtccttcacagcagactgagccagtgcccagaggttcac cctttgcctacacctgtcctgctgcctgctgtggactttagcttgggagaatggaaaacc cagatggaggagaccaaggcacaggacattctgggagcagtgacccttctgctggaggga gtgatggcagcacggggacaactgggacccacttgcctctcatccctcctggggcagctt tctggacaggtccgtctcctccttggggccctgcagagcctccttggaacccagcttcct CCACAGGGCAGGACCACA (SEQ ID NO:127)

PMON28515

-89CZ 295518 B6

GTCCGTCTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGC

AGGACCACAGCTCACAAG (SEQ ID NO:128)

PMON28516

GCTAAČTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT cataaatctccaaacatggccatcttcctgagcttccaacacctgctccgaggaaaggtg CGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGCGGCAACATG GCGTCTCCCGCTCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCC CATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTTTGCCTACACCTGTC ctgctgcctgctgtggactttagcttgggagaatggaaaacccagatggaggagaccaag GCACAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCAGCACGGGGA CAACTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGTCTC ctccttggggccctgcagagcctccttggaacccagcttcctccacagggcaggaccaca GCTCACAAGGATCCCAAT (S£Q ID NO:129) pMON28519

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT

TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCČACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC tatctggttacccttgagcaagcgcaggaacaacagtacgtagagggcggtggaggctcc ccgggtgaaccgtctggtccaatctctactatcaacccgtctcctccgtctaaagaatct cataaatctccaaacatggaggttcaccctttgcctacacctgtcctgctgcctgctgtg gactttagcttgggagaatggaaaacccagatggaggagaccaaggcacaggacattctg ggagcagtgacccttctgctggagggagtgatggcagcacggggacaactgggacccact tgcctctcatccctcctggggcagctttctggacaggtccgtctcctccttggggccctg cagagcčtccttggaacccagcttcctccacagggcaggaccacagctcacaaggatccc aatgccatcttcctgagcttccaacacctgctccgaggaaaggtgcgtttcctgatgctť gtaggagggtccaccctctgcgtcagggaattcggcaacatggcgtctcccgctccgcct

-90CZ 295518 B6

GCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCATGTCCTTCACAGCAGA CTGAGCCAGTGCCCA (SEQ ID NO:130)

PMON28520

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGTTGCCTACACCTGTCCTGCTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTG GGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACCAAGGCACAGGACATTCTGGGAGCAGTGACC CTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCAGCACGGGGACAACTGGGACCCACTTGCCTCTCATCC CTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGTCTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTT GGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGCAGGACCACAGCTCACAAGGATCCCAATGCCATCTTC CTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCC ACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGCAACATGGCGTCTCCCGCTCCGCCTGCTTGTGACCTC CGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGC CCAGAGGTTCACCCT (SEQ ID NO: 131)

PMON28521

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC ccgggtgaaccgtctggtccaatctctactatcaacccgtCtcctccgtctaaagaatct CATAAATCTCCAAACATGGTCCTGCTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAA acccagatggaggagaccaaggcacaggacattctgggagcagtgacccttctgctggag GGAGTGATGGCAGCACGGGGACAACTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAG CTTTCTGGACAGGTCCGTCTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTT cctccacagggcaggaccacagctcacaaggatcccaatgccatcttcctgagcttccaa cacctgctccgaggaaaggťgcgtttcctgatgcttgtaggágggtccacccťctgcgtc agggaattcggcaacatggcgtctcccgctccgcctgcttgtgacctccgagtcctcagt aaactgcttcgtgactcccatgtccttcacagcagactgagccagtgcccagaggttcac CCTTTGCCTACACCT (SEQ ID NO:132)

PMON23522 gctaactgctctataatgatcgatgaaattatacatcacttaaagagaccacctgcacct ttgctggacccgaacaacctcaatgacgaagacgtctctatcctgatggaccgaaacctt cgacttccaaacctggagagcttcgtaagggctgtcaagaacttagaaaatgcatcaggt attgaggcaattcttcgtaatctccaaccatgtctgccctctgccacggccgcaccctct cgacatccaatcatcatcaaggcaggtgactggcaagaattccgggaaaáactgacgttc tatctggttacccttgagcaagcgcaggaacaacagtacgtagagggcggtggaggctcc ccgggtgaaccgtctggtccaatctctactatcaacccgtctcctccgtcťaaagaatct cataaatctccaaacatggctgtggactttagcttgggagaatggaaaacccagatggag gagaccaaggcacaggacattctgggagcagtgacccttctgctggagggagtgatggca

-91 CZ 295518 B6

GACTCCCATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTTTGCCTACA CCTGTCCTGCTGCCT (SEQ ID NO:133)

PMON28523

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACC AAGGCACAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCAGCACGG GGACAACTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGT CTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGCAGGACC ACAGCTCACAAGGATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAG GTGCGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGCAACATG GCGTCTCCCGCTCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCC catgtccttcacagcagactgagccagtgcccagaggttcaccctttgcctacacctgtc CTGCTGCCTGCTGTG (SEQ ID NO:134)

PMON28524

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT ttgctggacccgaacaacctcaatgacgaagacgtctctatcctgatggaccgaaacctt CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT cgacatccaatcatcatcaaggcaggtgactggcaagaattccgggaaaaactgacgttc TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC ccgggtgaaccgtctggtccaatctctactatcaacccgtctcctccgtctaaagaatct CATAAATCTCCAAACATGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACCAAGGCACAGGAC attctgggagcagtgacccttctgctggagggagtgatggcagcacggggacaactggga CCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGTCTCCTCCTTGGG gccctgcagagcctccttggaacccagcttcctccacagggcaggaccacagctcacaag GATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGTTTCCTG atgcttgtaggagggtccaccctctgcgtcagggaattcggcaacatggcgtctcccgct ccgcctgcttgtgacctccgagtcctcagtaaactgcttcgtgactcccatgtccttcac agcagactgagccagtgcccagaggttcaccctttgcctacacctgtcctgctgcctgci GTGGACTTTAGCTTG (SEQ ID NO:135)

PMON28525

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT ttgctggacccgaacaacctcaatgacgaagacgtctctatcctgatggaccgaaacctt CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT

-92CZ 295518 B6 cgacatccaatcatcatcaagggaggtgactggcaagaattccgggaaaaactgacgttc TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC

ACACCTGTCCTGCTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAG

GAGACCAAGGCACAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCA

GCACGGGGACAACTG (SEQ ID NO:136) pMON28526

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC ccgggtgaaccgtctggtccaatctctacťatcaacccgtctcctccgtctaaagaatct CATAAATCTCCAAACATGGGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGCAGGACCACAGCTCACAAG gatcccaatgccatcttcctgagcttccaacacctgctccgaggaaaggtgcgtttcctg ATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGCřACATGGCGTCTCCCGCT CCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCATGTCCTTCAC agcagactgagccagtgcccagaggttcaccctttgcctacacctgtčctgctgcctgct GTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACCAAGGCACAGGACATT ctgggagcagtgacccttctgctggagggagtgatggcagcacggggacaactgggaccč acttgcctctcatccctcctggggcagctttctggacaggtccgtctccťccttggggcc CTGCAGAGCCTCCTT (SEQ ID NO:137) pMON28527

GCTAACTGCTCTATAATGATCGÁTGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT ttgctggacccgaacaacctcaatgacgaagacgtctctatcctgatggaccgaaacgtt CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAÁCCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGGCAGGACCACAGCTCACAAGGATCCCAATGCCATCTTCCTG AGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACC CTCTGCGTCAGGGAATTCGGCAACATGGCGTCTCCCGCTCCGCCTGCTTGTGACCTCCGA GTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCAŤGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCA gaggttcaccctttgcctacacctgtcctgctgcctgctgtggactttagcttgggagaa TGGAAAACCCAGATGGAGGAGACCAAGGCACAGGACAŤTCTGGGAGCAGTGACCCTTCŤG CTGGAGGGAGTGATGGCAGCACGGGGACAACTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTG GGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGTCTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCťCCTTGGAACC CAGCTTCCTCCACAG (SEQ ID NO:138) pMON28528

-93CZ 295518 B6

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT cgacatccaatcatcatcaaggcaggtgactggcaagaattccgggaaaaactgacgttc tatctggttacccttgagcaagcgcaggaacaacagtacgtagagggcggtggaggctcc ccgggtgaaccgtctggtccaatctctactatcaacccgtctcctccgtctaaagaatct cataaatctccaaacatggctcacaaggatcccaatgccatcttcctgagcttccaacac ctgctccgaggaaaggtgcgtttcctgatgcttgtaggagggtccaccctctgcgtcagg gaattcggcaacatggcgtctcccgctccgcctgcttgtgacctccgagtcctcagtaaa CTGCTTCGTGACTCCCATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCT TTGCCTACACCTGTCCTGCTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAG ATGGAGGAGACCAAGGCACAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTG ATGGCAGCACGGGGACAACTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCT GGACAGGTCCGTCTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTCCA CAGGGCAGGACCACA (SEQ ID NO:139)

PMON28529

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACÍTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGAOCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCŤGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGA GGAAAGGTGCGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGC AACATGGCGTCTCCCGCTCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGT GACTCCCATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTTTGCCTACA CCTGTCCTGCTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAG ACCAAGGCACAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCAGCA CGGGGACAACTGGGACCCACTTGCCTCTCAŤCCCTCCŤGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTC CGTCTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGCAGG ACCACAGCTCACAAG (SEQ ID NO:140)

PMON28530

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCAŤGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGČGGTGGÁGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT cataaatctccaaacatggccatcttcctgagcttccaacacctgctccgaggaaaggtg cgtttcctgatgcttgtaggagggtccaccctctgcgtcagggaattcggcaacatggcg tctcccgctccgcctgcttgtgacctccgagtcctcagtaaactgcttcgtgactcccat gtccttcacagcagactgagccagtgcccagaggttcaccctttgcctacacctgtcctg ctgcctgctgtggactttagcttgggagaatggaaaacccagatggaggagaccaaggca caggacattctgggagcagtgačccttctgctggagggagtgatggcagcacggggacaa

-94CZ 295518 B6

PMON28533

AGCAGACTGAGCCAGTGCCCA (SEQ ID NO:142)

PMON28534

GCTAACTGCItTAŤAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCÁCCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACÁGTACGTAGAGGGCGGTGGÁGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGTTGCCTACACCTGTCCTGCTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTG GGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACCAAGGCACAGGACATTCTGGGAGCAGTGACC CTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCAGCACGGGGACAACTGGGACCCACTTGCCŤCTCATCC CTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGTCTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTT GGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGCAGGACCACAGCTCACAAGGATCCCAATGCCATCTTC CTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCC ACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGCGGCAACGGCGGCAACATGGCGTCCCCAGCGCCGCCT GCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAAGTGCTTCGTGACTCCCATGTCCTTCACAGCAGA CTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCT (SEQ ID NO:143) pMON28535

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGŤCTCTATCČTGÁTGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT attgaggcaattcttcgtaatctccaaccatgtctgccctctgccacggccgcaccctct CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGTCCTGCTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAA

-95CZ 295518 B6

agggaattcggcggcaagggcggcaacatggcgtccccagcgccgcctgcttgtgacctc CGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGC CCAGAGGTTCACCCTTTGCCTACACCT (SEQ ID NO:144)

PMON28536

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGC AATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAG GAGACCAAGGCACAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCA GCACGGGGACAACTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAG GTCCGTCTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGC AGGACCACAGCTCACAAGGATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGA GGAAAGGTGCGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGC GGCAACGGCGGCAACATGGCGTCCCCAGCGCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGT AAACTGCTTCGŤGACTCCCATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGČCCÁGAGGTTCAC CCTTTGCCTACACCTGTCCTGCTGCCT (SEQ ID NO:145)

PMON28537 gctaactgctctataatgatcgatgaáattatacatcacttaaagagaccacctgcacct TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGC AATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACC AAGGCACAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCAGCACGG ggacaactgggacccacttgcctctcatccctcctggggcagctttctggacaggtccgt CTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGCAGGACC acagctcacaaggatcccaatgccatcttcctgagcttccaacacctgctccgaggaaag GTGCGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGCGGCAAC ggcggcaacatggcgtccccagcgccgcctgcttgtgacctcčgagtcctcagtaaactg CTTCGTGACTCCCATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTTTG CCTACACCTGTCCTGCTGCCTGCTGTG (SEQ ID NO:146)

PMON28538

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT

TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT

CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT

-96CZ 295518 B6

ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT

CTGCTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTG (SEQ ID NO:147) pMON28539

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACČTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATČCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGA CAGGTCCGTCTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGÁGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTCCACAG GGCAGGACCACAGCTCACAAGGATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTC CGAGGAAAGGTGCGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTC GGCGGCAACGGCGGCAACATGGCGTCCCCAGCGCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTC AGTAAACTGCTTCGTGACTCCCATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTT CACCCTTTGCCTACACCTGTCCTGCTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAA acccagatggaggagaccaaggcacaggacattctgggagcagtgacccttctgctggag GGAGTGATGGCAGCACGGGGACAACTG (SEQ ID NO: 148)

PMON28540

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCAŤGTCTGCCCTCTGCCACGGCGGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCÁGGTGAČTGGCAAGAÁTTCCGGGAAAAACTGACGTTC tatctggttacccttgagcaagcgcaggaacaaCagťacgtagagggcggtggaggctcc CCGGGTGAAGCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT cataaatctccaaacatgggaacccagcttcctccácagggcaggaccaCagctcagaag GATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGTTTCCŤG atgcttgtaggagggtccaccctctgcgtcagggaattcggcggcaacggcggcaacatg gcgtccccagcgccgcctgcttgtgacctccgagtcctcagtaaactgcttcgtgáctcc catgtccttcacagcagactgagccagtgcccagaggttcaccctttgcctacacctgtc CTGCTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACCAAG GCACAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCAGCACGGGGA CAACTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGTCTC CTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTT (SEQ ID NO:149)

-97 CZ 295518 B6

PMCN28541

PMON28542

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGCTCACAAGGATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACAC CTGCTCCGAGGAAAGGTGCGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGG gaattcggcggcaacggcggcaacatggcgtccccagcgcčgcctgcttgtgacctccga gtcctcagtaaactgcttcgtgactcccatgtccttcacagcagactgagccagtgccca gaggttcaccctttgcctacacctgtcctgctgcctgctgtggactttagcttgggagaa tggaaaacccagatggaggagaccaaggcacaggacattctgggagcagtgacccttctg ctggagggagtgatggcagcacggggacaactgggacccacttgcctctcatccctcctg gggcagctttctggacaggtccgtctcctccttggggccctgcagagcctccttggaacc CAGCTTCCTCCACAGGGCAGGACCACA (SEQ ID NO:151)

PMON28543

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGA GGAAAGGTGCGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGC GGCAACGGCGGCAACATGGCGTCCCCAGCGCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGT AAACTGCTTCGTGACTCCCATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCAC cctttgcctacacctgtcctgctgcctgctgtggactttagcttgggagaatggáaaacc

-98CZ 295518 B6

CCACAGGGCAGGACCACAGCTCACAAG (SEQ ID NO:152) pMON28544

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGGGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTG CGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGCGGCAACGGC GGCAACATGGCGTCCCCAGCGCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTT CGTGACTCCCATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTTTGCCT ACACCTGTCCTGCTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAG GAGACCAAGGCACAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCA GCACGGGGACAACTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAG GTCCGTCTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTČCACAGGGC AGGACCACAGCTCACAAGGATCCCAAT (SEQ ID NO:153)

PMON28545

GCTAACTGCTCTATAATGATCGATGAAATTATACATCACTTAAAGAGACCACCTGCACCT TTGCTGGACCCGAACAACCTCAATGACGAAGACGTCTCTATCCTGATGGACCGAAACCTT CGACTTCCAAACCTGGAGAGCTTCGTAAGGGCTGTCAAGAACTTAGAAAATGCATCAGGT ATTGAGGCAATTCTTCGTAATCTCCAACCATGTCTGCCCTCTGCCACGGCCGCACCCTCT CGACATCCAATCATCATCAAGGCAGGTGACTGGCAAGAATTCCGGGAAAAACTGACGTTC TATCTGGTTACCCTTGAGCAAGCGCAGGAACAACAGTACGTAGAGGGCGGTGGAGGCTCC CCGGGTGAACCGTCTGGTCCAATCTCTACTATCAACCCGTCTCCTCCGTCTAAAGAATCT CATAAATCTCCAAACATGGATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGA GGAAAGGTGCGTTTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGGGAATTCGGC GGCAACATGGCGTCTCCCGCTCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTT CGTGACTCCCATGTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTTTGCCT ACACCTGTCCTGCTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAG GAGACCAAGGCACAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCA GCACGGGGACAACTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAG GTCCGTCTCCTCCTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGGGCAGGACCACAGCT CACAAG (SEQ ID NO:154) pMON15981

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGATCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

-99CZ 295518 B6

301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAAGAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GTCTTACAAG 451 CTGTGCCACC CCGAGGAGCT GGTGCTGCTC GGACACTCTC TGGGCATCCC 501 CTGGGCTCCC CTGAGCTCCT GCCCCAGCCA GGCCCTGCAG CTGGCAGGCT 551 GCTTGAGCCA ACTCCATAGC GGCCTTTTCC TCTACCAGGG GCTCCTGCAG 601 GCCCTGGAAG GGATATCCCC CGAGTTGGGT CCCACCTTGG ACACACTGCA 651 GCTGGACGTC GCCGACTTTG CCACCACCAT CTGGCAGCAG ATGGAAGAAC 701 TGGGAATGGC CCCTGCCCTG CAGCCCACCC AGGGTGCCAT GCCGGCCTTC 751 GCCTCTGCTT TCCAGCGCCG GGCAGGAGGG GTCCTGGTTG CTAGCCATCT 801 GCAGAGCTTC CTGGAGGTGT CGTACCGCGT TCTACGCCAC CTTGCGCAGC 851 CCGGCGGCGG CTCTGACATG GCTACACCAT TAGGCCCTGC CAGCTCCCŤG 901 CCCCAGAGCT TCCTGCTCAA GTCTTTAGAG CAAGTGAGGA AGATCCAGGG 951 CGATGGCGCA GCGCTCCAGG AGAAGCTGTG TGCCACCTAA TAA;

(SEQ ID NO:155) pMON15982

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGATCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAAGAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GTCTCCCGAG 451 TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC 501 CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT GCCCTGCAGC 551 CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA 601 GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA 651 CCGCGTTCTA CGCCACCTTG CGCAGCCCGG CGGCGGCTCT GACATGGCTA 701 CACCATTAGG CCCTGCCAGC TCCCTGCCCC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT 751 TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT CCAGGGCGAT GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA 801 GCTGTGTGCC ACCTACAAGC TGTGCCACCC CGAGGAGCTG GTGCTGCTCG 851 GACACTCTCT GGGCATCCCC TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG 901 GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA CTCCATAGCG GCCTTTTCCT 951 CTACCAGGGG CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCTAA TAA;

(SEQ ID NO;156)

PMON15965

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGATCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GTCTTCTGCT 451 TTCCAGCGCC GGGCAGGAGG GGTCCTGGTT GCTAGCCATC TGCAGAGCTT

-100CZ 295518 B6 □ v± u.k.xuuAGGTG TCGTACCGCG TTCTACGCCA CGTTGCGCAG CCCGGCGGCG 551 GCTCTGACAT GGCTACACCA TTAGGCCCTG CCAGCTCCCT GCCCCAGAGC 601 TTCCTGCTCA AGTCTTTAGA GCAAGTGAGG AAGATCCAGG GCGATGGCGC 651 AGCGCTCCAG GAGAAGCTGT GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG 701 AGCTGGTGCT GCTCGGACAC TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC 751 TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT GCAGCTGGCA GGCTGCTTGA GCCAACTCCA 801 TAGCGGCCTT TTCCTCTACC AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG GAAGGGATAT 851 CCCCCGAGTT GGGTCCCACC TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC 901 TTTGCCACCA CCATCTGGCA GCAGATGGAA GAACTGGGAA TGGCCCCTGC 951 CCTGCAGCCC ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTAA TAA (SEQ ID NO: 157) pMON15966

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGATCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GTCTATGGCC 451 CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT 501 CCAGCGCCGG GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG CAGAGCTTCC 551 TGGAGGTGTC GTACCGCGTT CTACGCCACC TTGCGCAGCC CGGCGGCGGC 601 TCTGACATGG CTACACCATT AGGCCCTGCC AGCTCCCTGC CCCAGAGCTT 651 CCTGCTCAAG TCTTTAGAGC AAGTGAGGAA GATCCAGGGC GATGGCGCAG 701 CGCTCCAGGA GAAGCTGTGT GCCACCTACA AGCTGTGCCA CCCCGAGGAG 751 CTGGTGCTGC TCGGACACTC TCTGGGCATC CCCTGGGCTC CCCTGAGCTC 801 CTGCCCCAGC CAGGCCCTGC AGCTGGCAGG CTGCTTGAGC CAACTCCATA 851 GCGGCCTTTT CCTCTACCAG GGGCTCCTGC AGGCCCTGGA AGGGATATCC 901 CCCGAGTTGG GTCCCACCTT GGACACACTG CAGCTGGACG TCGCCGACTT 951 TGCCACCACC ATCTGGCAGC AGATC-GAAGA ACTGGGATAA TAA (SEQ ID NO:158) pMONl5967

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT 101 CTATCCTGAT GGATCGAAAC CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA 151 AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA GGTATTGAGG CAATTCTTCG 201 TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC TCTCGACATC 251 CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 301 TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG 351 CGGTGGAGGC TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC 401 CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA TCTCATAAAT CTCCAAACAT GTCTACCČAG 451 GGTGCCATGC CGGCCTTCGC CTCTGCTTTC CAGCGCCGGG CAGGAGGGGT 501 CCTGGTTGCT AGCCATCTGC AGAGCTTCCT GGAGGTGTCG TACCGCGTTC 551 TACGCCACCT TGCGCAGCCC GGCGGCGGCT CTGACATGGC TACACCATTA 601 GGCCCTGCCA GCTCCCTGCC CCAGAGCTTC CTGCTCAAGT CTTTAGAGCA 651 AGTGAGGAAG ATCCAGGGCG ATGGCGCAGC GCTCCAGGAG AAGCTGTGTG

-101 CZ 295518 B6

701 CCACCTACAA GCTGTGCCAC CCCGAGGAGC TGGTGCTGCT CGGACACTCT

751 CTGGGCATCC CCTGGGCTCC CCTGAGCTCC TGCCCCAGCC AGGCCCTGCA

801 GCTGGCAGGC TGCTTGAGCC AACTCCATAG CGGCCTTTTC CTCTACCAGG

851 GGCTCCTGCA GGCCCTGGAA GGGATATCCC CCGAGTTGGG TCCCACCTTG

901 GACACACTGC AGCTGGACGT CGCCGACTTT GCCACCACCA TCTGGCAGCA

951 GATGGAAGAA CTGGGAATGG CCCCTGCCCT GCAGCCCTAA TAA (SEQ ID NO:159)

PMON15960

ATGGCTACAC CATTGGGCCC

CAAGTCTTTA GAGCAAGTGA

101 AGGAGAAGCT GTGTGCCACC

151 CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG

201 CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG

251 TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC

301 TTGGGTCCCA CCTTGGACAC

351 CACCATCTGG CAGCAGATGG

401 CCACCCAGGG TGCCATGCCG

451 GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG

501 CCGCGTTCTA CGCCACCTTG

551 CACCATTGGG CCCTGCCAGC

601 TTAGAGCAAG TGAGGAAGAT

651 GCTGTGTGCC ACCTACAAGC

701 GACACTCTCT GGGCATCCCC

751 GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG

801 CTACCAGGGG CTCCTGCAGG

851 CCACCTTGGA CACACTGCAG

901 TGGCAGCAGA TGGAAGAACT 1001 TCCTGGTTGC TAGCCATCTG 1051 CTACGCCACC TTGCGCAGCC

TGCCAGCTCC GGAAGATCCA TACAAGCTGT CATCCCCTGG CAGGCTGCTT CTGCAGGCCC ACTGCAGCTG AAGAACTGGG GCCTTCGCCT CCATCTGCAG CGCAGCCCGG TCCCTGCCCC CCAGGGCGAT TGTGCCACCC TGGGCTCCCC CTTGAGCCAA CCCTGGAAGG CTGGACGTCG GGGAATGGCC CAGAGCTTCC CTGATAA (S

CTGCCCCAGA GGGCGATGGC GCCACCCCGA GCTCCCCTGA GAGCCAACTC TGGAAGGGAT GACGTCGCCG AATGGCCCCT CTGCTTTCCA AGCTTCCTGG CGGCGGCTCT AGAGCTTCCT GGCGCAGCGC CGAGGAGCTG TGAGCTCCTG CTCCATAGCG GATATCCCCC CCGACTTTGC CCTGCCCTGC TGGAGGTGTC IQ- ID NO: 16’

GCTTCCTGCT GCAGCGCTCC GGAGCTGGTG GCTCCTGCCC CATAGCGGCC ATCCCCCGAG ACTTTGCCAC GCCCTGCAGC GCGCCGGGCA AGGTGTCGTA GACATGGCTA GCTCAAGTCT TCCAGGAGAA GTGCTGCTCG CCCCAGCCAG GCCTTTTCCT GAGTTGGGTC CACCACCATC AGCCCACCCA GTACCGCGTT

PMON32132

TCTCCCGCTCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCAT GTCCTTCACAGCAGACTGAGCCAGTGCCCAGAGGTTCACCCTTTGCCTACACCTGTCCTG CTGCCTGCTGTGGACTTTAGCTTGGGAGAATGGAAAACCCAGATGGAGGAGACCAAGGCA CAGGACATTCTGGGAGCAGTGACCCTTCTGCTGGAGGGAGTGATGGCAGCACGGGGACAA CTGGGACCCACTTGCCTCTCATCCCTCCTGGGGCAGCTTTCTGGACAGGTCCGTCTCCTC CTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGCTTCCTCCACAGGGCAGGACCACAGCT CACAAGGATCCCAATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGT TTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGG (SEQ ID NO:249)

PMON32133

CTTGGGGCCCTGCAGAGCCTCCTTGGAACCCAGGGCAGGACCACAGCTCACAAGGATCCC

-102CZ 295518 B6

AATGCCATCTTCCTGAGCTTCCAACACCTGCTCCGAGGAAAGGTGCGTTTCCTGATGCTT

GTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGG (SEQ ID NO:250)

PMON32134

TCCCCAGCGCCGCCTGCTTGTGACCTCCGAGTCCTCAGTAAACTGCTTCGTGACTCCCAT gtccttcacagcagactgagccagtgcccagaggttcaccctttgcctacacctgtcctg ctgcctgctgtggactttagcttgggagaatggaaaacccagatggaggagaccaaggca caggacattctgggagcagtgacccttctgctggagggagtgatggcagcacggggacaa ctgggacccacttgcctctcatccctcctggggcagctttctggacaggtccgtctcctc cttggggccctgcagagcctccttggaacccagcttcctccacagggcaggaccacagct cacaaggatcccaatgccatcttcctgagcttccaacacctgctccgaggaaaggtgcgt TTCCTGATGCTTGTAGGAGGGTCCACCCTCTGCGTCAGG (SEQ ID NO:251)

Pmonl3181

CCATGGCTAA CTGCTCTATA ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG agaccacctg cacctttgct ggacccgaac aacctcaatg acgaagacgt 101 CTCTATCCTG ATGGATCGAA ACCTTCGACT TCCAAACCTG GAGAGCTTCG 151 TAAGGGCTGT CAAGAACTTA GAAAATGCAT CAGGTATTGA GGCAATTCTT 201 ČGTAATCTCC AACCATGTCT GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC CCTCTCGACA 251 TCCAATCATC ATCAAGGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA 301 CGTTCTATCT GGTTACCCTT GAGCAAGCGC AGGAACAACA GTACGTAgag 351 ggcggtggag gctccccGGG tgaaccgtct ggtccaatct ctactatcaa 401 CCCGTCTCCT CCGTCTAAAG AATCTCATAA ATCTCCAAAC ATGTAAGGTA 451 CCGCATGCAA GCTT (SEQ ID NO:257)

Pmonl3180.Seg

CCATGGCTAA CTGCTCTATA ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG

AGACCACCTG CACCTTTGCT GGACCCGAAC AACCTCAATG ACGAAGACGT 101 CTCTATCCTG ATGGATCGAA ACCTTCGACT TCCAAACCTG GAGAGCTTCG 151 TAAGGGCTGT CAAGAACTTA GAAAATGCAT CAGGTATTGA GGCAATTCTT 201 CGTAATCTCC AACCATGTCT GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC CCTCTCGACA 251 TCCAATCATC ATCAAGGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA 301 CGTTCTATCT GGTTACCCTT GAGCAAGCGC AGGAACAACA GTACGTAgag 351 ggcggtggag gctcCCCGGG TGGTGGTTCT GGCGGCGGCT CCAACATGTA 401 AGGTACCGCA TGCAAGCTT (SEQ ID NO:258)

-103 CZ 295518 B6

TABULKA 3

SEKVENCE PROTEINŮ pMON26458pep

(SEQ ID NO: 161) pMON28548pep

LeuGlyProThrCysLeuSerSerLeiiLeuGlyGlnLeuSerGlyGlnValArgLeuLeu LeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnLeuProProGlnGlyArgThrThrAla HisLysAspProAsnAlallePheLeuSerPheGlnHisLeuLeuArgGlyLysValArg PheLeuMecLeuValGlyGlySerThrLeuCysValArgGluPheGlyGlyAsnMetAla SerProAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArgAspSerHis val·LeuHisSerArgL·euSerGlnCysProGluValHisProL>euProThrProValLeu L>euProAlaValAspPheSerLeuGlyGluTrpLysThrGlnMetGlUGluThrLysAla GlnAsplleLeuGlyAlaValThrLeuLeuLeuGluGlyValMetAlaAlaArgGlyGln LeuGlyProThrCysLeuSerSerLeuLeuGlyGlnLeuSerGlyGlnValArgLeuLeu LeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnGlyArgThrThrAlaHisLysAspPro AsnAlallePheLeuSerPheGlnHisLeuLeuArgGlyLysValArgPheLeuMetLeu ValGlyGlySerThrLeuCysValArg (SEQ IDNO:162)

ΌΜΟΝ28500

-104CZ 295518 B6

LysAspProAsnAlallePheLeuSerPheGlnHisLeuLeuArgGlyLysValArgPhe

LeuMetLeuValGlyGlySerThrLeuCysValArg (SEQ ID NO:163)

PMON28501

PMON28502

SerProAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArgAšpSerHis ValLeuHisSerAxgLeuSerGlnCysProGluValHisProLeuProThrProValLeu LeuProAlaVálAspPheSerLeuGlyGluTrpLysThrGlnMetGluGluThrLysAla G lnAsp 11 eLeuGlyAlaValThr LeuLeuLeuG luG ly ValMet AlaAlaAr gGlyGln L·euGlyProThrCysLeuSerSerLeuLeuGlyGlnL·euSerGlyGlnValArgLeuLeu LeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnLeuProProGlnGlyArgThrThrAla HisLysAspProAsnAlallePheLeuSerPheGlnHisLeULeuArgGlyLysValArg ΡΗβΙιβηΜβϋΒβυνβίΟίγΟ^βιΤΙΐΓΐ.βαΟγΒνβΙΑ^ΟΐυΡΗβΟίγΟίγΑδησίγΟΙγ AsnMetAlaSerProAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArg AspSerHisValLeuHisSerArgLeuSerGlnCysProGluvalHisPrpLeuProThr

ArgLeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnLeuProProGlňGlyArg

ThrThrAlaHisLysAspProAsnAlallePheLeuSerPheGlnHisLeuLeuArgGly

LysValArgPhéLeuMetLeuValGlyGlySerThrLeuCysValArg (SEQ ID NO:165)

13182.Pept

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

ASp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly Gly

Ser

Pro

-105CZ 295518 B6

Gly Gly Gly Ser Gly His Pro Glu Glu Leu Trp Ala Pro Leu Ser Gly Cys Leu Ser Gin Leu Leu Gin Ala Leu Leu Asp Thr Leu- Gin Trp Gin Gin Met Glu Thr Gin Gly Ala Met Ala Gly Gly Val Leu val Ser Tyr Arg Val Ser Gly Gly Ser Gin Arg Lys Ile Gin Gly Ala Thr (SEQ ID NO

Gly Gly Ser Asn Met Val Leu Leu Gly His Ser Cys Pro Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Glu Gly Ile Ser Pro Leu Asp val Ala Asp Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Phe Ala Ser Val Ala Ser His Leu Leu Arg His Leu Ala Ser Phe Leu Leu Lys Asp Gly Ala Ala Leu 166)

Ala Tyr Lys Leu Cys Ser Leu Gly ile Pro Ala Leu Gin Leu Ala Phe Leu Tyr Gin Gly Glu Leu Gly pro Thr Phe Ala Thr Thr Ile Pro Ala Leu Gin Pro Ala Phe Gin Arg Arg Gin Ser Phe Leu Glu Gin Pro Ser Gly Gly Ser Leu Glu Gin Val Gin Glu Lys Leu Cys

13183-Pept

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

HiS

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro'

'Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

ASp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

(SEQ ID

NO::

167)

13184.Pept

Asn

Cys

ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

-106CZ 295518 B6

pro

Thr

Leu

ASp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

ser

Gly Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

ASp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

(SEQ ID

NO:168)

13185-Pept

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

ueu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

G1U

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

cly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

ASp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

(SEQ ID

NO::

169)

13186. Pept

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met

Ile Ile His His Leu Lys Arg Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Pro Cys Leu Pro ser Ala Thr Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Asn Met Ala Met Ala Pro Ala Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe

-107CZ 295518 B6

Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin Pro ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly (SEQ ID NO:170)

13137.Pept

Asn

Cys

Ser

ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

val

Ala

Sex

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

HÍS

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu Gly (SEQ ID NO:171)

13183.Pept

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser

Ile Ile His His Leu Lys Arg Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Leu Arg Leu Pro Asn Leu clu Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Asn Met Ala Thr Gin Gly Ala Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg

-108CZ 295518 B6

Val Leu Arg His Leu Ala Gin Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Leu cys His Pro Glu Glu Leu Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Gin Pro (SEQ ID NO:172)

Pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu

13189.Pept

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ilu

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

cly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

(SEQ ID

NO:173)

1319O.Pept

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

ile

Ile

Lys

Ala

Gly

ASp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

-109CZ 295518 B6

Gin Val Arg Lys Ile Gin Gly Asp Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Phe Ala (SEQ ID NO:174)

Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Gly Cys Leu Ser Gin Léu His Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala

13191.Pept

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

G.lu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

eiy

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

cys

Ale.

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Sér

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

(SEQ ID

NO::

L75)

13192.Pept

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly His Pro Glu Glu Leu Val Leu Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly

Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Ser Asn Met Ala Tyr Lys Leu Cys Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr

-110CZ 295518 B6

Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Ala Gly Gly Val Leu Val Ala val Ser Tyr Arg Val Leu Arg Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Lys Leu Cys Ala Thr (SEQ ID

Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu His Leu Ala Gin Pro Thr Pro Leu Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu NO:176)

13193.Pept

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Lys Glu Ser His Lys Ser His Pro Glu Glu Leu Val Leu Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Lys Leu Cys Ala Thr (SEQ ID

Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Pro Asn Met Ala Tyr Lys Leu Cys Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu His Leu Ala Gin Pro Thr Pro Leu Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu NO-.177)

25190.Pept

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Glu Ala Tle Leu Arg Asn Leu Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Gin Pro Thr Gin Gly Ala Met Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val

Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Ser Asn Met Ala Pro Glu Leu Gly Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Pro Ala Phe Ala Seř Ala Phe Gin Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Arg His Leu Ala Gin Pro Thr

- lil CZ 295518 B6

Pro Leu Gl> Pro Ala Ser Ser Leu Pro Ser Leu Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Leu Glu Gly Ile Ser (SEQ ID NO:178)

Gin Ser Gly Asp Leu Cys Ile Pro Leu Ala Gin Gly

Phe Leu Gly Ala His Pro Trp Ala

Gly Cys Leu Leu

Leu Lys Ala Leu Glu Glu Pro Leu Leu Ser

Gin Ala pMON25191.Pep

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

ile

ASp

Glu

11

ile

His

HiS

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

oiy

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

HiS

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

cly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

(SEQ ID

NO::

179)

13194.Pept

Asn Cys Ser Ile Met Ile Pro Pro Ala Pro Leu Leu Val Ser Ile Leu Met Asp Ser Phe Val Arg Ala Val Glu Ala Ile Leu Arg Asn Ala Ala Pro Ser Arg His Gin Glu Phe Arg Glu Lys Gin Ala Gin Glu Gin Gin Gly Gly Gly Ser Gly Gly Leu Gin Pro Thr Gin Gly Gin Arg Arg Ala Gly Gly Phe Leu Glu Val Ser Tyr Thr Pro Leu Gly Pro Ala Lys Ser Leu Glu Gin Val Leu Gin Glu Lys Leu Cys

ASp Glu Asp Pro Arg Asn Lys Asn Leu Gin Pro Ile Leu Thr Tyr val Gly Ser Ala Met Val Leu Arg Val Ser Ser Arg Lys Ala Thr

Ile Ile His His Leu Lys Arg Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Asn Met Ala Met Ala Pro Ala Pro Ala Phe Ala ser Ala Phe Val Ala Ser His Leu Gin Ser Leu Arg His Leu Ala Gin Pro Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu

- 112CZ 295518 B6

Clu Leu Val Leu Leu Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Leu His Ser Ala Leu Glu Gly Ile Leu Gin Leu Asp Val Met Glu Glu Leu Gly

Gly His Ser Leu Ser Gin Ala Leu Gly Leu Phe Leu Ser Pro Glu Leu Ala Asp Phe Ala (SEQ ID NO:180)

Gly Ile Pro Trp Ala Gin Leu Ala Gly Cys Tyr. Gin Gly Leu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Thr Ile Trp Gin

Pro Leu Gin Thr Gin

13195.Pept

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

ASP

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

ASp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Sér

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

G1U

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Glh

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

(SEQ ID

NO::

181)

13196.Pept

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

HiS

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

ASp

Glu

Asp

val

Ser

Ile

Leu

Met

ASp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

cys

Pro

Ser

Gin

-113CZ 295518 B6

Ala L<9íz Sin Leu Ala Phe Leu Tyr Gin Gly Glu Leu Gly Pro Thr Phe Ala Thr Thr Ile Pro Ala Leu Gin Pro

CUy cys Leu Ser Gin Leu Leu Gin Ala Leu Leu Asp Thr Leu Gin Trp Gin Gin Met Glu (SEQ ID NO:182)

Leu His Ser Gly Leu Glu Gly Ile Ser Pro Leu Asp Val Ala Asp Glu Leu Gly Met Ala

13197.Pept

Asn Cys Ser Xle Met Pro Pro Ala Pro Leu val Ser Ile Leu Met Ser Phe Val Arg Ala Glu Ala Ile Leu Arg Ala Ala Pro Ser Arg Gin Glu Phe Arg Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gly Glu Pro Ser Gly Ser Lys Glu Ser His Met Pro. Ala Phe Ala Leu Val Ala Ser His Val Leu Arg His Leu Ser Leu Pro Gin ser Lys Ile Gin Gly Asp Thr Tyr Lys Leu Cys Ser Leu Gly Ile Pro Ala Leu Gin Leu Ala Phe Leu Tyr Gin Gly Glu Leu Gly Pro Thr Phe Ala Thr Thr Ile Pro Ala Leu Gin Pro

Ile Asp Glu Ile Ile Leu Asp Pro Asn Asn Asp Arg Asn Leu Arg Val Lys Asn Leu Glu Asn Leu Gin Pro cys His Pro Ile Ile Ile Lys Leu Thr Phe Tyr Gin Tyr Val Glu Gly Pro Ile Ser Thr Ile Lys Ser Pro Asn Met Ser Ala Phe Gin Arg Leu Gin Ser Phe Leu Ala Gin Pro Thr Pro Phe Leu Leu Lys Ser Gly Ala Ala Leu Gin His Pro Glu Glu Leu Trp Ala Pro Leu Ser Gly Cys Leu Ser Gin Leu Leu Gin Ala Leu Leu Asp Thr Leu Gin Trp Gin Gin Met Glu (SEQ ID NO:183)

His His Leu Lys Arg Leu Asn Asp Glu Asp Leu Pro Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Leu Pro Ser Ala Thr Lys Ala Gly Asp Trp Leu val Thr Leu Glu Gly Gly Gly Ser Pro Asn Pro Ser Pro Pro Ala Thr Gin Gly Ala Arg Ala Gly Gly val Glu Val Ser Tyr Arg Leu Gly Pro Ala Ser Leu Glu Gin Val Arg Glu Lys Leu Cys Ala Val Leu Leu Gly His Ser cys Pro Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Glu Gly Ile Ser Pro Leu Asp val Ala Asp Glu Leu Gly Met Ala

13198.Pept

Asn Cys Ser Ile Met Pro Pro Ala Pro Leu Val Ser Ile Leu Met Ser Phe val Arg Ala Glu Ala Ile Leu Arg Ala Ala Pro Ser Arg Gin Glu'Phe Arg Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gly Gly Gly Ser Gly Arg Arg Ala Gly Gly Leu Glu Val Ser Tyr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Leu Glu Gin val Gin Glu Lys Leu Cys Leu Val Leu Leu Gly Ser Ser Cys Pro Ser Gin Leu His Ser Gly

Ile Asp Glu Ile Ile Leu Asp Pro Asn Asn Asp Arg Asn Leu Arg Val Lys Asn Leu Glu. Asn Leu Gin Pro Cys His Pro Ile Ile Ile Lys Leu Thr Phe Tyr Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Ser Asn Met Val Leu val Ala Ser Arg Val Leu Arg His Ser Ser Leu Pro Gin Arg Lys Ile Gin Gly Ala Thr Tyr Lys Leu His Ser Leu Gly Ile Gin Ala Leu Gin Leu Leu Phe Leu Tyr Gin

His His Leu Lys Arg Leu Asn Asp Glu Asp Leu Pro Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Leu Pro Ser Ala Thr Lys Ala Gly Asp Trp Leu Val Thr Leu Glu Gly Gly Gly Ser Pro Ala Ser Ala Phe Gin His Leu Gin Ser Phe Leu Ala Gin Pro Thr Ser Phe Leu Leu Lys Asp Gly Ala Ala Leu Cys His Pro Glu Glu Pro Trp Ala Pro Leu Ala Gly Cys Leu ser Gly Leu Leu Gin Ala

-114CZ 295518 B6

Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Gin Leu Asp val Ala Asp Phe Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Met Pro Ala Phe Ala (SEQ ID

Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala NO:184)

13199.Pept

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

ASp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Léu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

(SEQ ID

NO::

185)

31104.Pep

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

G1U

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

bys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

-115CZ 295518 B6

Gin Ala Leu Gin Leu Leu Phe Leu Tyr Gin Pro Glu Leu Gly Pro Asp Phe Ala Thr Thr Ala Pro Ala Leu Gin

Ala Gly Cys Leu Ser Gly Leu Leu Gin Ala Thr Leu Asp Thr Leu Ile Trp Gin Gin Met

Pro (SEQ ID NO:186)

Gin Leu His Ser Gly Leu Glu Gly ile Ser Gin Leu Asp Val Ala Glu Glu Leu Gly Met

31105.Pep

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

HiS

Přo

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

ASp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

ASp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

ASp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lys

Asn

Leu

Glu

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

HiS

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

(SEQ ID NO

:187;

1

31106.Pep

Ala Pro Ser Arg His Pro Tle Ile Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Ala Gin Glu Gin Gin Gly Gly Gly Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Ser Gly Gly Ser Gin Ser Phe Leu Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala

Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ser Asn Cys Ser Ile Met Ile Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Thr Ala Tyr Val Glu Gly Glv Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn His Lys Ser Pro Asn Met Ala Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Leu Ala Gin Pro Ser Gly Gly Leu Lyš Ser Leu G-lu Gin Val Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser

-116CZ 295518 B6

Gin Ala Leu Gin Leu Leu Phe Leu Tyr Gin Pro Glu Leu Gly Pro Asp Phe Ala Thr Thr Ala Pro Ala Leu Gin

Ala Gly Cys Leu Ser Gly Leu Leu Gin Ala Thr Leu Asp Thr Leu Ile Trp Gin Gin Met Pro (SEQ ID NO:188)

Gin Leu His Ser Gly Leu Glu Gly Ile Ser Gin Leu Asp Val Ala Glu Glu Leu Gly Met

311O7.Pep

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

HÍS

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

pro

(SEQ ID NO

: 189)

31108.Pep

Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Lys Leu Thr Phe Tyr Leu val Thr Gin Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile Ala Pro Leu Tyr Val Glu Gly Gly Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu His Leu Ala Gin Pro Ser Gly Gly Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly

Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Ser Gly Gly Gly Ser Asn Cys His His Leu Lys Arg Pro Pro Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg Ser Gly Gly Ser Gin Ser Phe Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His His Ser Leu Gly Ile Pro Trp

-117CZ 295518 B6 flla Tro Leu Ser Ser Cys Leu Ser Gin Leu Leu Gin Ala Leu Glu Asp Thr Leu Gin Leu Gin Gin Met Glu Glu (SEQ ID NO:1901

311O9.Pep

Asn Ala Ser Gly Ile Leu Pro Ser Ala Thr Lys Ala Gly Asp Trp Leu Val Thr Leu Glu Gly Gly Gly Ser Gly Glu Ile Ile His His Pro Asn Asn Leu Asn Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Tyr Val Ser Gly Pro Ile Ser Ser His Lys Ser Pro Phe Ala Ser Ala Phe Ser His Leu Gin Ser His Leu Ala Gin Pro Leu Leu Lys Ser Leu Ala Ala Leu Gin Glu Pro Glu Glu Leu Val Ala Pro Leu Ser Ser Cys Leu Ser Gin Leu Leu Gin Ala Lěu Glu Asp Thr Leu Gin Leu Gin Gin Met Glu Glu (SEQ ID NO:191)

3111O.Pep

Ala Pro Ser Arg His Glu Phe Arg Glu Lys Ala Gin Glu Gin Gin Gly Ser Asn Cys ser Lys Arg Pro Pro Ala Glu Asp Val Ser Ile Leu Glu Ser Phe Val Gly Ile Glu Ala Ile Ala Thr Ala Tyr Val Ser Gly Pro Ile Ser Ser His Lys Ser Pro Phe Ala Ser Ala Phe Ser His Leu Gin Ser His Leu Ala Gin Pro Leu Leu Lys Ser Leu Ala Ala Leu Gin Glu Pro Glu Glu Leu Val

Cys Pro Ser Gin Ala His Ser Gly Leu Phe Gly Ile Ser Pro Glu Asp Val Ala Asp Phe Leu Gly Met Ala Pro

Glu Ala Ile Leu Arg Ala Ala Pro Ser Arg Gin Glu Phe Arg Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gly Gly Ser Asn Cys Leu Lys Arg Pro Pro Asp Glu Asp Val Ser Asn Leu Glu Ser Phe Glu Gly Gly Gly Gly Thr Ile Asn Pro Ser Asn Met Ala Thr Gin Gin Arg Arg Ala Gly Phe Leu Glu Val Ser Ser Gly Gly Ser Gly Glu Gin Val Arg Lys Lys Leu Cys Ala Thr Leu Leu Gly His Ser Cys Pro Ser Gin Ala His Ser Gly Leu Phe Gly Ile Ser Pro Glu Asp Val Ala Asp Phe Leu Gly Met Ala Pro

Pro Ile Ile Ile Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Gly Gly Gly Ser Gly Ile Met ile Asp Glu Pro Leu Leu Asp Pro Leu Met Asp Arg Asn Arg Ala Val Lys Asn Leu Arg Asn Leu Gin Glu Gly Gly Gly Gly Thr Ile Asn Pro Ser Asn Met Ala Thr Gin Gin Arg Arg Ala Gly Phe Leu Glu Val Ser Ser Gly Gly Ser Gly Glu Gin Val Arg Lys Lys Leu Cys Ala Thr Leu Leu Gly His Ser

Leu Gin Leu Ala Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gly Pro Thr Leu Ala Thr Thr ile Trp Ala Leu Gin Pro

Asn Leu Gin Pro Cys His Pro Ile Ile Ile Lys Leu Thr Phe Tyr Gin Gly Gly Gly Ser Ser Ile Met Ile Asp Ala Pro Leu Leu Asp Ile Leu Met Asp Arg Val Arg Ala Val Lys Ser Pro Gly Glu Pro Pro Pro Ser Lys Glu Gly Ala Met Pro Ala Gly Val Leu Val Ala Tyr Arg Val Leu Arg Gly Ser Gin Ser Phe Ile Gin Gly Asp Gly Tyr Lys Leu Cys His Leu Gly Ile Pro Trp Leu Gin Leu Ala Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gly Pro Thr Leu Ala Thr Thr Ile Trp Ala Leu Gin Pro

Ala Gly Asp Trp Gin Val Thr Leu Glu Gin Gly Gly Ser Gly Gly Ile Ile His His Leu Asn Asn Leu Asn Asp Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Asn Ala Ser Pro Cys Leu Pro Ser Ser Pro Gly Glu Pro Pro Pro Ser Lys Glu Gly Ala Met Pro Ala Gly Val Leu Val Ala Tyr Arg Val Leu Arg Gly Ser Gin Ser Phe Ile Gin Gly Asp Gly Tyr Lys Leu Cys His Leu Gly Ile Pro Trp

-118CZ 295518 B6

Ala Pro Leu Ser Ser Cys Leu Ser Gin Leu Leu Gin Ala Leu Glu Asp Thr Leu Gin Leu Gin Gin Met Glu Glu (SEQ ID NO:192)

Cys Pro Ser Gin Ala His Ser Gly Leu Phe Gly Ile Ser Pro Glu Asp Val Ala Asp Phe Leu Gly Met Ala Pro

Leu Gin Leu Ala Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gly Pro Thr Leu Ala Thr Thr Ile Trp Ala Leu Gin Pro

31111.Pep

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Cys

Ser

ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

G1U

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

Hiá

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

ASp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

(SEQ ID NO:193)

PMON15981

GlylleGluAlalleLeuArgAsnLeuGlnProCysLeuProSerAlaThrAlaAlaPro SerArgHisProIlellelleLysAlaGlyAspTrpGlnGlUPheArgGluLysLeuThr PheTyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnGluGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGly SerProGlyGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGlu SerHisLysSerProAsnMetAlaTyrL·ysLeucysHisProGluGluLeuValL·éuLeu GlyHisSerLeuGlylleProTrpAlaProLeuSerSerCyšProSerGlnAlaLeuGln LeuAlaGlyCysLeuSerGlnL·euHisSerGlyL·euPheLéuTyrGlnGlyL·euLeuGln Α13Β6α01υα1γΙ1β5βΓΡΓθ01ηΕβυ01γΡΓθΤ1ιτΒβηΑ3ρΤΗτΕ6η01ηΕθυΑ3ρνΒ1 AlaAspPheAlaThrThrlleTrpGlnGlnMetGluGluLeuGlyMetAlaProAlaLeu

AlaLeuGlnGluLysLeuCysAlaThr (SEQ ID NO:194)

-119CZ 295518 B6 pMON15982

SerHisLysSerProAsnMetAlaProGlubeuGlyProThrLeuAspThrLeuGlnLeu

AspValAlaAspPheAlaThrThrlleTrpGlnGlnMetGluGluLeuGlyMetAlaPro

ArgHisLeuAlaGlnProGlyGlyGlySerAspMetAlaThrProbeuGlyProAlaSer

LeuLeuGlnAlaLeuGluGlylleSer (SEQ ID NO-.195)

PMON15965

PMON15966

MetAlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIlelleHisHišLeuLysAřgProProAla

Gly II eGluAl al 1 eLeuAr gAsnLeuG lnProCy sLeuProSer AlaThrAl aAlaPro 3θΓΑΓςΗ15ΡτοΙ1βΙ1βΙ1β1.γ5Α13θ1γΑ3ρΤι·ρΟ1ηΟ1υΡΗεΑχ3θ1Ηύγ3ΐ,6ΐιΤΗτ PheTyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnGluGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGly SerProGlyGluProserGlyProIleSerThrileAsnProSerProProSerLysGlu SerHisLysSerProAsnMetAlaMetAlaProAlaLeuGlnProThrGlnGlyAlaMet ProAlaPheAlaSerAlaPheGlnArgArgAlaGlyGlyValLeuValAlaSerHlsLeu

- 120CZ 295518 B6

pMON15967

PMON31112.pep

(SEQ ID NO:199)

-121 CZ 295518 B6 pMON31113-pep

PMON31114.pep

MetAlaAsnCysSerAsnMetlleAspGluIlelleThrHisLeuLysGlnProPxOLeu ProLeuLeuAspPheAsnAsnLeuAsnGlyGluAspGlnAspIleLeuMetGluAsnAsn LeuArgArgProAsnLeuGluAlaPheAsnArgAlaValLysserLeuGlnAsnAlaSer AlalleGluSerlleLeuLysAsnLeuLeuProCysLeuProLeuAlaThrAlaAlaPro ThrArgHisPic/llellelleArgAspGlyAspTrpAsnGluPheArgArgLysLeuThr PheTyrLeuLysThrLeuGluAsnAlaGlnAlaGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGly SerProGlyGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGlu SerHisLysSerProAsnMetAlaThrGlnGlyAlaMetProAlaPheAlaSerAlaPhe GlnArgArgAlaGlyGlyValLeuValAlaSerHisLeuGlnSerPheLeuGluValSer TyrArgValLeuArgHisLeuAlaGlnProSerGlyGlySerGlyGlySerGlnSerPhe LeuLeuLysSerLeuGluGlnValArgLysIleGlnGlyAspGlyAlaAlaLeuGlnGlu LysLeuCysAlaThrTyrLysLeuCysHisProGluGluLeuValLeuLeuGlyHišSer LeuGlyIleProTrpAlaProL>euSerSerCysProSerGlnAlaLeuGlnLeuAlaGly CysLeuSerGlnLeuHisSerGlyLeuPheLeuTyrGlnGlyLeuLeuGlnAlaLéuGlu. GlylleSerProGiuLeuGlyProThrLeuAspThrLeuGlnLeuAspValAlaASOPhe AlaThrThrlleTrpGlnGlnMetGiuGluLeuGlyMetAlaProAlaLeuGlnPro (SEQ ID NO:201)

PMON31115.pep

MetAlaAsnCysSerAsnMetlleAspGluIleileThrHisLeuLysGXnProProLeu ProLeuLenAspPheAsnAsnLeuAsnGlyGluAspGlnAspTleLeuMetAspAsnAsn LeuArgArgProAsnLeuGluAlaPheAsnArgAlaValLysSerLeuGlnAsnAlaSer AlalleGluSerlleLeuLysAsnLeuLeuProCysijeuProLeuAlaThrAlaAlaPro ThrArgHisProlleHisIleLysAspGlyAspTrpAsnGluPheArgArgLysLeuThr PheTyrLeuLysThrLeuGluAsnAlaGlnAlaGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGly SerProGlyGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGlu SerHisLysSerProAsnMet.AlaThrGlnGlyAlaMetProAlaPheAlaSerAlaPhe

-122CZ 295518 B6

GlnArgArgAlaGlyGlyValLeuValAlaSerHisLeuGlnSerPheLeuGluValSer lyrArgValLeuArgHisLeuAlaGlnProThrProLeuGlyProAlaSerSerLeuPro Gln.SerPheLeuLeuLysSerLeuG.l.uGlnValArgLysIleGlnGlyAspGlyAlaAla LeuGlnGluLysLeuCysAlaThrTyrLysLeuCysHisProGluGluLeuValLeuLeu

pMON28505

PMGN28506

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIlelleHisHisLeuLysArgProProAlaPro

ΕβυΙ'βυΑΒρΡχΌΑδηΑδηΐιβνΑδηΑθρΟΙυΑδρναΐΕθίΤίβΙίβυΜβϋΑΒρΑί^ΑδηΒθπ

ArgLeuProAsnLeuGluSerPheValArgAlaValLysAsnLeuGluAsnAlaSerGiy

ThrLeuCysValArgGluPheGlyGlyAsnMetAlaSerProAlaProProAlaCysAsp

LeuArgValLeuSerLysLeuLeuArgAspSerHxsValLeuHisSerArgLeuSerGl.n

CysProGluValHisPro (SEQ ID NO:204)

PMON28507

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIlelleHisHisLeuLysArgProPróAlaPro

- 123CZ 295518 B6

PMON28508

PMON28509

ArgLeuProAsnLeuGluSerPheValArgAlaValLysAsňLéuGluAsnAlaSerGly IleGluAlalleLeuArgAsnLeuGlnPtoCysLeuProSérAlaThrAlaAlaProSer ArgHisProllellelleLysAlaGlyAspTrpGlnGluPheArgGluLysLeiiThrPhe TyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnGluGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGlySer

ΡΓοΟΙγΟίυΡΓΟδβΓΘίγΡΓΟίΙβδβχΤίιτΙΙθΑδηΡΓοεεΓΡΓοΡΓσδβΓΒγβΟίπεβΓ HisLysSerProAsnMetAspPheSerLeuGlyGluTxpLysThrGlnMetGluGluThr LysAlaGlnAspIleLeuGlyAlaValThrLeuLeuLeuGluGlyValMetAlaAlaArg GlyGlnLeuGlyProThrCysLeuSerSerLeuLeuGlyGlnLeuSerGlyGlnValArg LeuLeuLeuGlyAlateuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnLeuProProGlnGlyArgThr

ThrAlaHisLysAspProAsnAlallePheLeuSerPheGlnHisLeuLeuArgGlyLys νΑ1ΑταΡΗβΒβυΜθϋΕθυν31σ1γ61γ3βΓΤΐΐΓΒευθγ£ν31Αταΰ1υΡΐιβα1νσΐγΑ3η

MetAlaSerPx-oAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArgAsp

SerHisValLeuHisSerArgLeuSerGlnCysProGluValHisProLeuProThrPro

-124CZ 295518 B6

ValLeuLeuProAlaVal (SEQ ID NO:207)

PMON28510

AXaAsnCysSerIleMetlXeAspGXuIlelleHisHisLeuLysArgProProAlaPro

ArgLeuProAsnLeuGXuSerPheValArgAlaValLysAsnLeuGluAsnAXaSerGXy iXeGXuAlalXeLeuArgAsnLeuGXnProCysLeuProSerAXaThrAXaAXaProSer

MegLeuValGlyGlySerThrLeuCysValArgGluPheGlyGlyAsnMetAlaSerPro

AlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArgAspSerHisValLeu

HisSerArgL·euSerGlnCysProGluValHisProLeuProThrProValLeuLeuPro AXaVaXAspPheSerLeu (SEQ ID NO:208)

PMON28511

PMON28512

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIlelleHisHisLeuLysArgProPróAlaPro

IleGluAlalleLeuArgAsnLeuGlnProCysLeuProSerAlaThrAXaAlaProSer

-125CZ 295518 B6

AlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArgAspSerHisValLeu HisSerArgLeuSerGlnCysProGluValHisProLeuProThrProValLeuLeuPro

pMON28513

PMON28514

ArgLeuProAsnLeuGluSerPheValArgAlaValLysAsnLeuGluAsnAlaSerGly ileGluAlalleLeuArgAsnLeuGlnProCysLeuProSerAlaThrAlaAlaProSer ArgHisProIlelielleLysAlaGlyAspTrpGlnGluPheArgGluLysLeuThrPhe

GlnMetGluGluThrLysAlaGlnAspIleLeúGlyAlaValThrLeuLeuLeuGluGly

ValMet AlaAlaArgGlyGlnLeuGlyProThrCysLeuSerSerLeuLeuGlyGlnLeu SerGlyGlnValArgLeuLeuLLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnLeuPro ProGlnGlyArgThrThr (SEQ ID NO-.212}

PMON28515

- 126CZ 295518 B6

ArgThrThrAlaHisLys (SEQ ID NO:213)

PMON28516

LeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnLeuProProGlriGlyArgThrThr

AlaHisLysAspProAsn (SEQ ID NO:214)

PMON28519

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIleileHisHisIíeuLysArgProProAlaPro

IleGluAlalleLeuArgAsnLeuGlnProCysLeuProSerAlaThrAlaAlaProSer

ArgHisProIlellelleLysAiaGlyAspTrpGlnGluPheArgGluLysLeuThrPhe

TyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnGluGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGlySer

Va 1G lyG ly S e rThrLeuCy sVal ArgG lu PheGlyAsnMe t Ala S er Pro Al aPr oPro

Α130γ3Α8ρΕβυΑ^να11»β118βΓ:ϋγ5ΐ.β11Ι;βυΑΤ9Α5ρ3βΓΗί3ν31Ε6πΗί83βΓΑΤ9

LeuSerGlnCysPro (SEQ ID NO:215)

PMON28520

-127CZ 295518 B6

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIlelleHisHisLeuLysArgProProAlaPro

ThrLeuCysValArgGluPheGlyAsnMetAlaSerProAlaProProAlaCysAspLeu ArgValLeuSerLysLeuLeuArgAspSerHisValLeuHisSerArgLeuSerGlnCys ProGluValHisPro (SEQ ID NO:216)

PMON28521

LeuLeuAspProAsnAsuLeuAsnAspGluAspValSerlleLeiiMetAspArgAsnLeu ArgLeuProAsnLeuGluSerPheValArgAlaValLysAsnLeuGluAsnAlaSerGly

Ι1θ01υΑ1Ηΐ1βΒ€υΑταΑ3ηΣβυ01ηΡΓθ0γεΒθΐΐΡ:Γό3βΓΑ1&Τ1ιτΑ1&Α1αΡΓθ3βΓ

ProLeuProThrPro (SEQ ID NO:217)

PMON28522

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIlelleHisHisLeuLysArgProProAlaPro ϋβΗΒ6υΑ5ρΡΓθΑ3ηΑ3ηΏβμΑ8ηΑ3ρΟ1ιιΑ3ρνΒ13βχ·Ι1βΒβυΜθϋΑερΑτ&Α3ηΐ4βπ ArgLeuProAsnLeuGluSerPheValArgAlaValLysAšnliéuGluAsiiAlaSerGly IleGluAlalleLeuArgAsnLeuGlnProCysLeuProSerAlaThrAlaAlaProSer ArgHis Pro Ilellell eLysAlaG lyAspTrpGlnG luPhe ArgGluLy sLeuThr Phe TyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnGluGlnGlnTyrVálGiuGlyGlyGlyGlySer ΡΓοαίγΟίπΡΓοεβΓσίγΡΓοΙΙβΕβΓΤΗτΙΙβΑβηΡΓοεδΓΡχοΡΓΟββΛγδΟΙυΞβΓ HisLysSerProAsnMetAlaValAsppheSerLeuGlyGltíTrpLysThrGlnMetGlu ΟίπΤΗτύγΒΑΐαΟίηΑδρΙΙβίδαΟίγΑϊβνΗΐΤΗτΙίβηΒέΐιΒβυΟίυΟίγνύίΜβΡΑΐΗ AlaArgGlyGlnLeuGlyProThrCysLeuSerSerUeuLeuGl.yGlnLeuSerGlyGln valArgLeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyŤhřGlňLeuProProGlnGly ArgThrThrAlaHisLysAspProAsnAlallePheLeuSerPheGlnHisLeuLeuArg GlyLysValArgPheLeuMetLeuValGlyGlySerThrLeuCysValArgGluPheGly AsnMetAlaSerProAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArg

-128CZ 295518 B6

AspSerHisValLeuKisSerArgLeuSerGlnCysProGluValHisProLeuProThr

ProValLeuLfeUPro (SEQ ID NO:218)

PMON28523

HisLysSerProAsrlMetAspPheSerLeuGlyGluTrpLysThrGlnMetGluGluThr LysAlaGlnAspIleLeuGlyAlaValThrLeuLeuLeuGluGlyValMetAlaAlaArg GlyGlnLeuGlyProThrCysLeuSerSerLeuLeuGlyGlilLeuSerGlyGlnValArg LeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnLeuProProGlnGlyArgThr

LeuLeuProAlaVal (SEQ ID NO:219)

ΡΜΟΝ28524

PMON28525

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIlelleHisHisLeuLysArgProProAlaPro

LeuLeuAspProAsnAsnLeuAsnAspGluAspValSerlleLeuMetAspArgAsnLeu

ArgLeuProAsnLeuGluSerPheValArgAlaValLysAsnLeuGluAsnAlaSerGly HeGluAlalleLeuArgAsnLeuGlnPróCysLeuProSerAlaThrAlaAlaProSer ArgHisProIlellelleLysAlaGlyAspTrpGlriGluPheArgGLuLysLeuThrPhe

TyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnqluGlnGlnTyrValGluGlyGlyGiyGlySer ProGlyGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGluSer HisLysSerProAsnMetGlyProThrCysLeuSerSerLeuLeuGlyGlnLeuSerGly GlnValArgLeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnLeuProproGln

-129CZ 295518 B6

G lyArgThrThr AlaHisLy sAspProAsnAlal lePheLeuS erPheG InHisLeuLeu

ArgAspSerHisValL·euHxsSerArgLeuSerGlnCysProGluValHisProLeuPro ThrPťoValLeuLeuProAlaValAspPheSerLeuGlyGluTrpLysThrGlnMetGlu GluThrLysAlaGlnAsplleLeuGlyAlaValThrLeuLeuLeuGluGlyValMetAla AlaArgGlyGlnLeu (SEQ ID NO:221)

PMON28526

PMON28527

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIlelleHisHisLeuLysArgProProAlaPro

LeuCysValArgGluPheGlyAsnMetAlaSerProAlaProProAlaCysAspLeuArg

ValLeuSerLysLeuLeuArgAspSerHisValLeuHisSerArgLeuSerGlnCysPro

GluValHisProLeuProThrProValLeuLeuProAlaValAspPheSerLeuGlyGlu

TrpLysThrGlnMetGluGluThrLysAlaGlnAspIleLeuGlyAlaValThrLeuLeu

LeuGluGlyValMetAlaAlaArgGlyGlnLeuGlyProThrCysLeuSerSerLeuLeu

GlyGlnLeuSerGlyGlnValArgLeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnŠerLeuLeuGlyThr

GlnLeuProProGlr. (SEQ ID NO:223)

PMON28528

- 130CZ 295518 B6

GlnGlyArgThrThr (SEQ ID NO:224)

PMON28529

PMON28533

- 131 CZ 295518 B6

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIlelleHisHisLeuLysArgProProAlaPro

ArgHi sPr o 11 e I le TI eLy s AlaGly AspTrpG InG luPheArgG luLy sLeuThr Phe lyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnGluGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGlySer ProGlyGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGluSer HisLysSerProAsnMetGluValHisProLeuProThrProValLeuLeuProAlaVal

pMON28534

ArgLeuProAsnLeuGluSerPheValArgAlaValLysAsnLeuGl.uAsnAlaSerGl.y

IleGluAlalleLeuArgAsnLeuGlnProCysLeuProSerAlaThrAlaAlaProSer

ArgHisProIlellelleLysAlaGlyAspTrpGlnGluPheArgGluLysLeuThrPhe

TyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnGluGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGlySer

ProGlyGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProserLysGluSer

GlyGluTrpLysThrGlnMetGluGluThrLysAlaGlnAspIleLeuGlyAlaValThr

L·euLeuLeuGΛuGlyValMetAlaAlaArgGlyGlnLeuGlyProτhrCysLeuSerSer

GlyThrGlnLeuProProGlnGlyArgThrThrAlaHisLysAspPřoAsnAlallePhe

Βθυ3θΓΡΗθ01ηΗί5Εθα1βπΑ^αΐγύγ3νΒ1Α^ΡΓιβΐ;βυΜβΐ:Βεην31σΐγ01γ5βΓ

LeuSerGlnCysProGluValHisPro (SEQ ID NO:228}

PMON28535

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIlelleHisHisLeuLysArgProPróAlaPro ΕβυΙ,βπΑ3ρΡΓθΑ3ηΑ5ηηβυΑ3ηΑ3ρΟ1αΆ8ρ\^156ΐ·Ι1θ1,ΘπΜβϋΑ3ρΑ^Α5ηΒβΒ ArgLeuProAsnLeuGluSerPheValArgAlaValI_JysAsnLeuGluAsnAlaSerGl.y ΙΙβσΐυΑίαίΙβΕβαΑ^ΑΒΠΐιβΰσΐηΡΓα^εΒθΐΛΡΓε^εΓΑϊΒΤΗΓΆΐέΑ^ΡΓοΞβΓ ArgHisProIlellelleLysAlaGlyAspTrpGlnGluPheArgGluLysLeuThrPhe TyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnGluGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGlySer ProGlyGluProSerGlyProIleSerThrileAsnProSerProProSerLysGluSer HisLysSerProAsnMetValL·euLeuProAlaValAspPheSerL>euGlyGluτrpL·ys ThrGlnMetGluGluThrLysAlaGlnAspIleLeuGlyAlaValThrLeuLetiLeuGlu GlyValMetAlaAlaArgGlyGlnLeuGlyProThrCysLeuSex-serL»eulieuGlyGln LeuSerGlyGlnValArgLeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeULeuGlyThrGlnLeu ProProGlnGlyArgThrThrAlaHisLysAspProAsnAlallePheLieuSerPheGln HisLeuLeuArgGlyLysValArgPheLeuMetLeuValGlyG lySerThrLeuCysVal

- 132CZ 295518 B6 pMON28536

ΡΜΟΝ28537

AláAsnCysSerlleMetlleAspGluIlelleHisHisLeuLysArgProProAlaPro

ArgHisProIlellelleLysAlaGlyAspTrpGlnGluPheArgGluLysLeuThrPhe

TyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnGluGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGlySer

ProGlyGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGluSer HisLysSerProAsnMetAspPheSerLeuGlyGluTrpLysThrGlnMetGluGluThr LysAlaGlnAspIleLeuGlyAlaValThrLeuLeuLeuGluGlyValMetAlaAlaArg σίγαΙηΙβυΘίγΡτοΤΗτΟγδβθαββΓδβΓίιδπΙιβΗΟίγαΐηΙιθι^θΓσίγΟίι^ΙΑ^ LeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnLeuProProGlnGlyArgThr ThrAlaHisIjysAspPróAsnAlallePheLeuSerPheGlnHisLeuLeuArgGlyLys ValArgPheLeuMetLieuValGlyGlySerThrLeuCysValArgGluPheGlyGlyAsn GlyGlyAsnMetAlaSerProAlaProPróAlaCysAspLeuArgValLeuSérLysLeu LeuArgAspSerHisValLeuHisSerArgLeuSerGlnCysPróGluVálHisProLeu ProThrProValLeuLeuProAlaVal (SEQ ID NO;231)

PMON28538

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluilelleHisHisLeuLysArgProProAlaPro ΏθυυβυΑΕρΡΓοΆβηΑεηΙιβυΑδηΑερΟΙυΑδρνΗΐΞείΕΤίδΕβυΜβοΑδρΑτςΑΞηυευ. ArgLeuProAsnLeuGluSerPheValArgAlaValLysAsnLeuGluAsnAlaSerGly IleGluAlalleLeuArgAsnLeuGlnProCysLeuProSerAlaThrAlaAlaProSer ArgHisProIlellelleLysAlaGlyAspTrpGlnGluPheÁrgGluLysLeuThrPhe TyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnGluGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGlySer ProGlyGluProSerGlyProIleSerThrlLeAsnProSerProProSerLysGluSer HisLysSerProAsnMetGlyGluTrpLysThrGlnMetGluGluThrLysAlaGlnAsp

- 133 CZ 295518 B6

HisvaiLeuHisserArgEeuSerGlnCysProGluValHlsProLeuProThrProVal

LeuLeuProAlaValAspPheSerLéu (SEQ ID NO:232)

PMON28539

GlyArgThrThrAlaHisLysAspProAsnAlailePheLeuSerPheGlnHisLeuLeu ArgGlyLysValArgPheLeuMetLeuValGlyGlySerThrLeuCysValArgGluPhe GlyGlyAsnGiyGlyAsnMetAlaSerProAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeu δβΓΒγδΕβυΕβυΑτςΑδρΕβΓΗίδ^^ΙΙιβυΗϊβδθΓΑΓςΙιβυβθΓΘΐηΟγδΡτοΟΙιινβΙ Ηί3ΡΓθΒθΠΡΓθΤΗτΡΓθνΗ1ΒβυΒβυΡΐΌΑ13ν31Α3ρΡ11β3θΓΕθ1101γ01υ.ΤΓρΐ#ε Thr G1 nMe t G luG luThr Ly s Al aG lnAsp 11 eLeuG lyAl av alThrL euL euL euGlu GlyValMetAlaAlaArgGlyGlnLeu (SEQ ID NO:233)

PMON28540

AlaAsnCysSe^IleMetlleAspGluIlelleHisHisLeuLysAřgProProAlaPro

LeuLeuAspProAsnAsnLeuAsnAspGluAsOValSerlleLeuMetAspArgAsnLeu ArgLeuProAsnLeuGluSerPheValArgAlaValLysAsnLeuGluAsnAlaSerGly ileGluAlalleLeuArgAsnLeuGlnproCysLeuProSerAlaThrAlaAlaProSer

Ar gHi s Pro I lellell eLy sAlaGlyAspTrpG InG luPheArgGluLy sLeuThr Phe TyrLeuValThrLeuGluGloAlaGlnGluGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGlySer

ProGlyGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGluSer

HisLysSerProAsnMetGlyThrGlnlieuProProGlnGlyArgThrThrAlaHisLys

AspProAsnAlallePheLeuSerPheGlnHisLeuLeuArgGlyLysValArgPheLeu

HisValLeuHisSerArgLeuSerGlnCysProGluValHisProLeuProThrProVal

LeuLeuProAlaValAspPheSerLeuGlyGluTrpLysThrGlnMetGluGluThrLys Al·aGlnAspIleL·euGlyAlaValτhrLeuL·euI»euGluGlyValMetAlaAlaArgGly GlnLeuGlyProThrCysLeuSerSerLeuLeuGlyGlnLeuSerGlyGlnValArgLeu ύβυίιβυΘίγΑίβΙιβυΟίηδβΓΕβυίιβυ (SEQ ID NO:234)

PMON28541

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIleileHisHisLeuLysArgProProAlaPro LeuLeuAspProAsnAsnLeuAsnAspGluAspValSerlleLeuMetAspArgAsnLeu ArgLeuProAsnLeuGluSerPheValArgAlaValLysAsnLeuGluAsnAlaSerGly

- 134CZ 295518 B6

PMON28542

PMON28543

AlaAsnCysSerlleMetlleAspGluilelleHisHisLeuLysArgProProAlaPro LeuLeuAspProAsnAsriLeuAsnAspGluAspValSerlleLeuMetAspArgAsnLeu ArgLeuProAsnLeuGluSerPheValArgAlaValLysAsnLeuGluAsríAlaSerGly IleGluAlalleLeuArgAsnLeuGlnProCysLeuProSerAlaThrAlaAlaProSer Ar gH i s Pr o 11 e 11 e 11 eLy s Al aG ly AspT rpG InG luPhe ArgG 1 uLy sLeuThrPhe TyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnGluGlnGlnTyrValGluGÍyGIyGlyGlySer ProGlyGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerPróPróSerLysGluSer HisLysSerProAsnMetAspProAsnAlaliePheLeuSerPheGlnHisLeuLeuArg GlyLysValArgPheLeuMetLeuValGlyGlySerThrLeuCysValArgGluPheGly GlyAsnGlyGlyAsnMetAlaSerProAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSer LysLeuLeuArgAspSerHisValLeuHisSerArgLeuSerGlnCysProGluValHis ProLeuProThrProValLeuLeuProAlaValAspPheSerLeuGlyGluTrpLysThr GlnMetGluGluThrLysAlaGlnAspIleLeuGlyAlaValThrLeuLeuLeuGluGly νΗίΜβηΑϊβΑϊΒΑτςαίγβΙηΕέυαίγΡΓοΤϊίΓΟγδΏβυεθ^βΓΒβαΙ,θυΟίγΟίιώβυ SerGlyGlnValArgLeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnLeuPro ProGlnGlyArgThrThrAlaHisLys (SEQ ID NO:237)

- 135 CZ 295518 B6

PMON28545

HisLys (SEQ ID NO:239) pMON32132

PMON32133

-136CZ 295518 B6

SerProAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysDeuLeuArgAspSerHis

LeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnGlyArgThrThrAlaHisLysAspPro AsnAlallePheLeuSerPheGlnHisLeuLeuArgGlyLysValArgPheLeuMetLeu ValGlyGlySerThrLeuCysValArg (SEQ ID NO:253)

PMON32134

SerProAlaPróProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArgAspSerHis ValLeuHisSerArgLeuSerGlnCysProGluValHisProLeuProThrProValLeu LeuProAlaValAspPheSerLeuGlyGluTrpLysThrGlnMetGluGluThrLysAla GlnAspIleLeuGlyAlaValThrLeuLeuLeuGluGlyValMetAlaAlaArgGlyGln ϋβυσ1γΡΓθΤΗτ0γ^βπ3βΓ3θΓ£βύΒβπ01γβ1ηΐ4βυ5βΓ01γ&1η'ν'β1Α^ΐ_ίβυί>βυ LeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnLeuProProGlnGlyArgThrThrAla ΗΪΒΕγδΑΗρΡΓοΑβηΑίβΙΙβΡΗβΒβηΞβχΡΗβΟίηΗχβΕβηΙβυΑτςαίγΕγβνβίΑτς PheLeuMetLeuValGlyGlySerThrLeucysValArg (SEQ ID NO:254)

Následující příklady budou ilustrovat vynález do větších detailů a je pochopitelné, že se vynález neomezuje na tyto specifické příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Konstrukce rodičovského BHK expresního vektoru

A. odstranění Afl III místa ze savčího expresního plazmidu.

Byl zkonstruován nový savčí expresní vektor pro přijetí genových fragmentů NcoI-HindlII nebo AflIII-HindlII za respektování čtecího rámce na 3'konec pMON13146 genu agonisty hIL-3 receptorů a myšího linkerového fragmentu IgG2b. Nejprve bylo zpMON3934, který je odvozen od pMON3359, odstraněno jednoduché Afl III místo. pMON3359 je na pUC18 založený vektor obsahující savčí expresní kazetu. Kazeta obsahuje herpes simplex virový promotor IE110 (-800 až +120) následovaný modifikovanou lidskou sekvencí pro IL-3 signální peptid a SV40 pozdním poly-adenylačním signálem (poly-A), který byl klonován do polylinkeru pUC18 (VizHippenmeyeer et al., Bio/Technology, 1993, pp. 1037-1041). Modifikovaná lidská IL-3 signální sekvence, která umožňuje sekreci genového produktu ven z buňky je ohraničena BamHI místem na 5'konci a specifickým Ncol místem na 3'konci. Specifické HindlII místo je směrem k 3'konci vzhledem k Ncol místu a k 5'konci vzhledem k poly-A sekvenci. DNA sekvence kódující signální peptid je ukázána níže (s označenými místy pro restrikění enzymy). ATG (methionin) kodon uvnitř Ncol místa leží ve čtecím rámci s iniciátorem ATG signálního peptidu (podtržen);

-137CZ 295518 B6

BamHl

5'GGATCCACCATGAGCCGCCTGCCCGTCCTGCTCCTGCTCCAACTCCTGG

Ncol

TCCGCCCCGCCATGG (SEQ ID NO: 255)

Jednoduché AflIII místo bylo z pMON3934 odstraněno štěpením pomocí AflIII následovaným vyplněním přesahů přidáním DNA polymerázy a nukleotidů. Rozštěpený fragment DNA byl purifíkován pomocí Magie PCR CLEAN up kitu (Promega) a ligován T4 DNA ligázou. Reakční směsí po ligaci byly transformovány DH5a buňky, které byly umístěny na misky s LB-agarem obsahujícím ampicilin. Jednotlivé kolonie byly analyzovány na ztrátu AflIII místa restrikční analýzou s AflIII a HindlII, jejímž výsledkem byl jeden fragment v případě, že Afl místo bylo odstraněno. Výsledný plazmid byl označen pMON30275.

B. Přenos kazety pro agonistů hIL-3 receptoru do pMONl3416/IgG2b.

NcoI-HindlII fragment (ca. 425 pb) zpMON30245 byl ligován s NcoI-HindlII fragmentem (ca. 3800 pb) zpMON30275. pMON30254 (WO 94/12638) obsahuje gen kódující agonistů hTT,-3 receptoru pMONl3416 připojený k myšímu IgG2b pantovému fragmentu. Hned k vedle 3'IgG2b pantu a 5' HindlII mísa je AflIII místo. Geny mohou být klonovány od AflUI-HindlII míst jako NcoI-HindlII nebo AflUI-HindlII fragmenty ve čtecím rámci s hIL-3 variantami pMONl 3416/IgG2b pantu za vzniku nových chimér. Ncol místo a AflIII místo mají kompaktibilní přesahy a budou se ligovat nejsou-li jiná místa k dispozici. Plazmid pMON30304 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 78), kódující hIL-3 variantu pMON13416 spojenou s myší IgG2b pantovou oblastí, byl výsledkem tohoto klonování.

Příklad 2

Konstrukce meziproduktového plazmidů obsahujícího jednu kopii genu c-mpl ligandu (1-153) budoucího dimemího templátu

Abychom vytvořili plazmidovou DNA s kódující sekvencí pro c-mpl (1-153) ligand následovaný specifickým EcoRI restrikčním místem, je gen izolován pomocí reverzně transkriptasové/polymerázové řetězové reakce (RT/PCR). Lidská plodová (lot #38130) a dospělá jaterní (lot #46018) A+ RNA jsou získány od Clontech (Palo Alto, CA) jako zdroj messengerové RNA (mRNA) pro c-mpl ligand. První řetězec cDNA je z reakční směsi izolován pomocí cDNA Cykle™ kitu získaného od Invitrogen (San Diego, CA). V RT reakci jsou použity náhodné příměry a oligo dT primery pro vytvoření cDNA z kombinace lidské fetální a jaterní mRNA. Pro amplifikaci fragmentu genu c-mpl ligandu kódujícího aminokyseliny 1-153 slouží produkt RT reakce jako templát pro PCR v kombinaci s primery, dopředný primer: c-mplNcoI (SEQ ID NO: 13) a zpětný primer: Ecompl. C-mplNcoI primer se připojuje ke genu pro c-mpl ligand (báze #279-311 odvozené od sekvence genu c-mpl ligandu z Genové banky položka #L33410 nebo de Sauvage et al., Nátuře 369: 533-538 (1994)) a kóduje Ncol restrikční místo ihned 5' před prvním kodonem (ser +1) c-mpl ligandu. Ncol restrikční místo je kódováno methioninovým aalaninovým kodonem přes Ser +1 a obsahuje degenerovaný kodon pro alanin a první čtyři kodony (Ser, Pro, Ala, & Pro) c-mpl ligandu. Ecompll primer se připojuje k bázím #720-737 cmpl ligandu a kóduje EcoRI místo (GAATTC) ve čtecím rámci s genem c-mpl ligandu násle

-138CZ 295518 B6 dující ihned za Arg -153. Asi 480 pb velký PCR produkt byl purifíkován, naštěpen Ncol a EcoRI a ligován kNcoI-EcoRI fragmentu vektoru pMON3993 (asi 4550 pb.). pMON3993 byl odvozen od pMON 3359 (popsaného v příkladu 1). Lidská IL-3 signální sekvence, která byla klonována jako BamHI fragment do specifického BamHI místa mezi IE110 promotor a poly-A sekvenci, obsahující Ncol místo na svém 3' konci a je následováno specifickým EcoRI místem. Plazmid pMON26458 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 79), kódující aminokyseliny 1-153 c-mpl ligandu (SEQ ID NO: 161), byl výsledkem tohoto klonování.

Příklad 3

Konstrukce rodičovských plazmidů obsahujících druhý gen dimemích templátů.

Byly amplifikovány fragmenty genu pro c-mpl ligand začínající aminokyselinou 1 (Ser) s terminačním kodonem, který následuje za amino kyselinou 153 (Arg), reakční směs po RT reakci z příkladu 2 byla použita jako templát pro PCR v kombinaci s následujícími příměry: c-mplNcoI (SEQ ID NO: 13) (dopředný primer) a c-mplHindUI (SEQ ID NO: 15) (zpětný primer), c-mpl (SEQ ID NO: 13) je popsán v příkladu 2. c-mplHindlII (SEQ ID NO: 15) primer, který se připojuje k bázím #716-737 c-mpl ligandu, přidává terminační kodon a HindlII místo pro restrikční enzym ihned za poslední kodon Arg 153.

Dva typy PCR produktů jsou generovány RT z cDNA vzorků, jeden s delecí kodonů pro aminokyseliny 112-115 a jeden bez delece těchto kodonů. PCR produkty c-mpl ligandu (asi 480 pb) jsou štěpeny sNeol a HindlII restrikčními enzymy pro přenos do savčího expresního vektoru pMON3934. pMON3934 je rozštěpen Ncol a HindlII (asi 3800 pb) a přijme PCR produkty.

Plazmid pMON32132 (SEQ ID NO: 249), kódující aminokyseliny 1-153 c-mpl ligandu (SEQ ID NO: 252) byl výsledkem tohoto klonování. Plazmid pMON32134 (SEQ ID NO: 250), kódující aminokyseliny 1-153 c-mpl ligandu (SEQ ID NO: 253) byl výsledkem tohoto klonování. Plazmid pMON 32133 (SEQ ID NO: 251), kódující aminokyseliny 1-153 c-mpl ligandu s delecí kodonů 112-115 (Δ112-115) (SEQ ID NO: 254) byl také výsledkem tohoto klonování.

Příklad 4

Vytvoření dimemího PCR templátů 5L s Δ112-115 delecí ve druhém genu pro c-mpl

PCR templát pro vytvoření nových forem c-mpl ligandu je konstruován ligací 3.7 Kpb BstXI/EcoRI fragmentu pMON 26458 k 1 Kpb NcoI/BstXI fragmentu z pMON 32133 (obsahujícího delecí aminokyselin 112-115) spolu s EcoRI/AflIII 5L syntetickým oligonukleotidovým linkerem 5L-5' (SEQ ID NO: 18) a 5L-3' (SEQ ID NO: 19).

EcoRI konec linkeru bude ligován k EcoRI konci pMON 26458, AflIII konec linkeru bude ligován kNeol místu pMON 32133 a po ligaci nebude žádné z těchto restrikčních míst zachováno. BstXI místa pMON 26457 a pMON 32133 se budou ligovat také. Plazmid pMON 28548 je výsledkem klonování a obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 80), která kóduje aminokyseliny 1153 c-mpl ligandu (SEQ ID NO: 80) spojené přes GluPheGlyGlyAsnMetAla (SEQ ID NO: 222) linker s aminokyselinami 1-153 c-mpl ligandu, který obsahuje deleci aminokyselin 112-15 (SEQ ID NO: 162).

-139CZ 295518 B6

Příklad 5

Vytvoření dimemího PCR templátu 4L

PCR templát pro vytvoření nových forem c-mpl ligandu je konstruován ligací 3,7 Kpb BstXI/EcoRI fragmentu pMON 26458 k 1 Kpb NcoI/BstXI fragmentu zpMON 32132 spolu s EcoRI/AflIII 4L syntetickým oligonukleotidovým linkerem 4L-5' (SEQ ID NO: 16) a 4L-3' (SEQ ID NO: 17).

EcoRI konec linkeru bude ligován k EcoRI konci pMON 26458. ΑίΙΙΠ konec linkeru bude ligován k Ncol místu pMON 32132, a po ligaci nebude žádné z těchto restrikčních míst zachováno. BstXI místa pMON 26458 a pMON 32132 budou ligovat také. Plazmid pMON 28500 je výsledkem klonování a obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 82), která kóduje aminokyseliny 1-153 c-mpl ligandu (SEQ ID NO: 82) spojené přes GluPheGlyAsnMetAla (SEQ ID NO: 223) linker (4L) s aminokyselinami 1-153 c-mpl ligandu (SEQ ID NO: 163).

Příklad 6

Vytvoření dimerního PCR templátu 5L

PCR templát pro vytvoření nových forem c-mpl ligandu je konstruován ligací 3,7 Kpb BstXI/EcoRI fragmentu pMON 26458 k 1 Kpb NcoI/BstXI fragmentu zpMON 32132 spolu s EcoRI/AflIII 5L syntetickým oligonukleotidovým linkerem 5L-5' (SEQ ID NO: 18) a 5L-3' (SEQ ID NO: 19).

EcoRI konec linkeru bude ligován k EcoRI konci pMON 26458. AflIII konec linkeru bude ligován v Ncol místu pMON 32132, a po ligaci nebude žádné z těchto restrikčních míst zachováno. BstXI místa pMON 26458 a pMON 32132 budou ligovat také. Plazmid pMON 28501 je výsledkem klonování a obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 82), která kóduje aminokyseliny 1-153 c-mpl ligandu spojené přes GluPheGlyGlyAsnMetAla (SEQ ID NO: 222) linkeru (5L) s aminokyselinami 1-153 c-mpl ligandu (SEQ ED NO: 164).

Příklad 7

Vytvoření dimemího PCR templátu 8L

PCR templát pro vytvoření nových forem c-mpl ligandu je konstruován ligací 3,7 Kpb BstXI/EcoRI fragmentu pMON 26458 k 1 Kpb NcoI/BstXI fragmentu zpMON 32134 spolu s EcoRI/AflIII 8L syntetickým oligonukleotidovým linkerem 8L-5' (SEQ ID NO: 20) a 8L-3' (SEQ ID NO: 21).

EcoRI konec linkeru bude ligován k EcoRI konci pMON 26458. AflIII konec linkeru bude ligován k col místu pMON 32134, a po ligaci nebude žádné těchto z restrikčních míst zachováno. BstXI místa pMON 26458 a pMON 32134 budou ligovat také. Plazmid pMON 28502 je výsledkem klonování a obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 83), která kóduje aminokyseliny 1-153 c-mpl ligandu spojené přes GluPheGlyGlyAsnGlyGlyAsnMetAla (SEQ ID NO: 224) linkeru (8L) s aminokyselinami 1-153 c-mpl ligandu (SEQ ID NO: 165).

-140CZ 295518 B6

Příklad 8-44

Vytvoření nových genů pro c-mpl ligand s novým N-koncem a C-koncem

A. PCR vytvoření genů kódujících nové agonisty receptoru c-mpl ligandu.

Geny kódující nové agonisty receptoru c-mpl ligandu byly vytvořeny pomocí způsobu III (Horlick et al., Prot. Eng. 5: 427^133, 1992). PCR reakce byly prováděny s dimemími templáty pMON 28500, 28501, 28502, nebo 28548 jednou ze sad syntetických primerů uvedených níže (první číslo označuje pozici první aminokyseliny v původní sekvenci. Například, 31-5' a 31-3' znamená 5' respektive 3' oligo primery pro sekvenci začínající kodonem odpovídajícím zbytku 31 v původní sekvenci).

31- 5' (SEQ ID NO: 22) a 31- 3' (SEQ ID NO: 23), 35- 5' (SEQ ID NO: 24) a 35- 3' (SEQ ID NO: 25), 39- 5' (SEQ ID NO: 26) a 39- 3' (SEQ ID NO: 27), 43- 5' (SEQ ID NO: 26) a 39- 3' (SEQ ID NO: 27), 45-5' (SEQ ID NO: 30) a 45-3' (SEQ ID NO: 31), 49-5' (SEQ ID NO: 32) a 49-3' (SEQ ID NO: 33), 82-5' (SEQ ID NO: 34) a 82-3' (SEQ ID NO: 35), 109-5' (SEQ ID NO: 36) a 109-3' (SEQ ID NO: 37), 115-5' (SEQ ID NO: 38) a 115-3' (SEQ ID NO: 39), 120-5' (SEQ ID NO: 40) a 120-3' (SEQ ID NO: 41), 123-5' (SEQ ID NO: 42) a 123-3' (SEQ ID NO: 43), 126-5' (SEQ ID NO: 44) a 126-3' (SEQ ID NO: 45).

Templáty a oligonukleotidové sady použité pro PCR reakce jsou uvedeny v tabulce 4. Produkty, které byly vytvořeny mají velikost okolo 480 pb a byly purifíkovány pomocí Magie PCR Clean up kitu (Promega).

B. Klonování nových genů agonistů c-mpl receptoru do savčího expresního vektoru za vzniku chimér.

Produkty PCR reakce genu pro agonistů c-mpl receptoru byly štěpeny Ncol a HindlII nebo AflIII a HindlII restrikčními enzymy (asi 470 pb) za účelem přenosu do savčího expresního vektoru. Expresní vektor pMON30304 byl štěpen Ncol a HindlII (asi 4200 pb) a přijal PCR produkty ve formě štěpeny Ncol a HindlII nebo AflIII a HindlII fragmentů. Restrikční štěpení PCR produktů a výsledné plazmidy jsou uvedeny v tabulce 4.

-141 CZ 295518 B6

Tabulka 4

Příklad #	PCR templát	Sada primerů pro PCR produkt	Restrikční štěpení PCR produktu	Linker	Výsledný plazmid	Bod zlomu v c-mpl ligandů
Příklad 8	pMON 28501	31	NcoI/HindHI	5L	28505	30-31
Příklad 9	pMON 28501	35	Aflin/HIndin	5L	28506	34-35
Příklad 10	pMON 28501	39	NcoI/HindHI	5L	28507	38-39
Příklad 11	pMON 28501	43	NcoI/HindHI	5L	28508	42-43
Příklad 12	pMON 28501	45	Ncol/Hindni	5L	28509	44-45
Příklad 13	pMON 28501	49	NcoI/HindHI	5L	28510	48-49
Příklad 14	pMON 28501	82	NcoI/HindlII	5L	28511	81-82
Příklad 15	pMON 28501	109	NcoI/HindHI	5L	28512	108-109
Příklad 16	pMON 28501	116	NcoI/HindHI	5L	28513	115-116
Příklad 17	pMON 28501	120	NcoI/HindHI	5L	28514	119-120
Příklad 18	pMON 28501	123	NcoI/HindHI	5L	28515	122-123
Příklad 19	pMON 28501	126	NcoI/HindlH	5L	28516	125-126
Příklad 20	pMON 28501	31	NcoI/HindHI	4L	28519	30-31
Příklad 21	pMON 28501	35	AflHI/HindHI	4L	28520	34-35
Příklad 22	pMON 28501	39	NcoI/HindlII	4L	28521	38-39
Příklad 23	pMON 28501	43	NcoI/HindHI	4L	28522	42-43
Příklad 24	pMON 28501	45	NcoI/HindHI	4L	28523	44-45
Příklad 25	pMON 28501	49	NcoI/HindlH	4L	28524	48-49
Příklad 26	pMON 28501	82	NcoI/HindlH	4L	28525	81-82
Příklad 27	pMON 28501	109	NcoI/HindHI	4L	28526	108-109
Příklad 28	pMON 28501	116	NcoI/HindHI	4L	28527	115-116
Příklad 29	pMON 28501	120	Ncol/Hindni	4L	28528	119-120
Příklad 30	pMON 28501	123	NcoI/HindHI	4L	28529	122-123
Příklad 31	pMON 28501	126	NcoI/HindHI	4L	28530	125-126
Příklad 32	pMON 28501	31	Ncol/Hindni	8L	28533	30-31
Příklad 33	pMON 28502	35	AflHI/HindlII	8L	28534	34-35
Příklad 34	pMON 28502	39	NcoI/HindHI	8L	28535	38-39
Příklad 35	pMON 28502	43	NcoI/HindlH	8L	28536	42-43
Příklad 36	pMON 28502	45	NcoI/HindlII	8L	28537	44-45
Příklad 37	pMON 28502	49	NcoI/HindHI	8L	28538	48-49
Příklad 38	pMON 28502	82	NcoI/HindHI	8L	28539	81-82
Příklad 39	pMON 28502	109	Ncol/Hindni	8L	28540	108-109
Příklad 40	pMON 28502	116	NcoI/HindHI	8L	28541	115-116
Příklad 41	pMON 28502	120	NcoI/HindHI	8L	28542	119-120
Příklad 42	pMON 28502	123	NcoI/HindlH	8L	28543	122-123
Příklad 43	pMON 28502	126	NcoI/HindHI	8L	28544	125-126
Příklad 44	pMON 28548	123	NcoI/HindHI	5L	28545	122-123

Příklad 45

Konstrukce pMON 15960

Zkonstruovaný plazmid pMON 15960 je meziproduktovým plazmidem použitým pro konstrukci ίο plazmidů obsahujících DNA sekvence kódující G-CSF Ser¹⁷ snovým N-koncem a C-koncem.

Plazmidová DNA pACYC117 (Chang, A.C.Y. & Cohen, S.N. J. Bacteriol. 134: 1141-1156, 1987) byla štěpena restrikčními enzymy HindlII a BamHI, výsledkem štěpení byl 3092 párů bází

-142CZ 295518 B6 dlouhý HindlII, BamHI fragment. Plazmidová DNA pMON13037 (WO 95/21254), byla štěpena BglI a FspI, výsledkem štěpení byl 616 párů bází dlouhý BglI, FspI fragment. Druhý vzorek plazmidové DNA byl štěpen Ncol a HindlII, výsledkem štěpení byl 556 párů bází dlouhý Ncol, HindlII fragment. Syntetické DNA oligonukleotidy lGGGSfor (SEQ ED NO: 76) a lGGGSrev (SEQ ID NO: 77) byly navzájem spárovány a poté štěpeny AflIII a FspI, výsledkem štěpení byl 21 párů bází dlouhý AflIII, FspI fragment. Restrikční fragmenty byly ligovány a reakční směs po ligaci byla použita pro transformaci kmene JMI01 E. Coli K-12. Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla izolována, analyzována restrikční analýzou a sekvenována, aby byla zjištěna správnost inzerce.

Příklad 46

Konstrukce pMON 15981

Konstrukce plazmidu pMON 15981 obsahujícího DNA sekvence kódující multifunkční agonisty hematopoetických receptorů. Plazmidová DNA pMON 15960 byla štěpena restrikěním enzymem Smál a použita jako templát pro PCR reakci za použití syntetických DNA oligonukleotidů 38 stop (SEQ ID NO: 65) a 39 start (SEQ ID NO: 64) jako primerů, výsledkem amplifikace byl DNA fragment dlouhý 576 párů bází. Amplifíkovaný fragment byl štěpen restrikčními enzymy HindlII a Ncol, výsledkem byl HindlII, Ncol fragment dlouhý 558 párů bází. Plazmidová DNA pMON 13181 byla štěpena HindlII a AflIII, výsledkem byl 4068 párů bází dlouhý HindlII, AflIII fragment. Restrikční fragmenty byly ligovány a reakční směs po ligaci byla použita pro transformaci kmene JMI01 E. coli K-12. Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla izolována, analyzována restrikční analýzou a sekvencována, aby byla zjištěna správnost inzerce. Plazmid pMON 15981 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 155) kódující následující aminokyselinovou sekvenci:

MetAlaAsnCysSerlleMetlleAspGluIlelleHisHisLeiiLysArgproProAla ProLeuLeuAspProAsnAsnLeuAsnAspGluAspValSerlleLeuMetAspArgAsn LeuArgLeuProAsnLeuGluSerPheValAxgAlaValLysAsnLeuGluAsnAlaSer GlylleGluAlalleLeuArgAsnLeuGlnProCysLeuProSerAlaThrAlaAlaPro SerArgHisProIleilelleLysAlaGlyAspTrpGlnGluPheArgGluLysLeuThr PheiyrLeuValThrLeuGluGlnAlaGlnGluGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGly SerProGlyGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerPróProSerLysGlu SerHisLysSerProAsnMetAlaTyrLysLeuCysHisProGluGluLeuValLeuLeu GlyHisSerLeuGlylleProTrpAlaProLeuSěrSěrCysProSerGlnAlaLeuGln L·euAlaGlyCysLeuSerGlnLeuHisSerGlyLeuPheLeuTyrGlnGlyLeuLeuGln AlaLeuGluGlylleSerProGluLeuGlyProThrLeuAspThrLeuGlriLeuAspval

AlaAspPheAlaThrThrlleTxpGlnGlnMetGluGluLeuGlyMetAlaProAlaLeu GlnProThrGlnGlyAlaMetProAlaPheAlaSerAlaPheGlnArgArgAlaGlyGly ValLeuValAlaSerHisLeuGlnSerPhěLeuGluValSerTyrArgValLeuArgHis LeuAlaGlnProGlyGlyGlySerAspMetAlaThrPťoLeuGlyProAlaSérSerLeu ProGlnSerPheLeuLeuLysSerLeuGluGlnValArgLyslleGlnGlyAspGlyAla AlaLeuGlnGluLysLeuCysAlaThr (SEQ ID NO:195)

Příklad 47

Konstrukce pMON 15982

Konstrukce plazmidu pMON 15982 obsahujícího DNA sekvence kódující multifunkční agonisty hematopoetických receptorů. Plazmidová DNA pMON 15960 byla štěpena restrikěním enzymem Smál a použita jako templát pro PCR reakci za použití syntetických DNA oligonukleotidů 96 stop (SEQ ID NO: 67) a 97 start (SEQ ID NO: 66) jako primerů, výsledkem amplifikace byl

-143CZ 295518 B6

DNA fragment dlouhý 576 párů bází. Amplifíkovaný fragment byl štěpen restrikčními enzymy HindlII a Ncol, výsledkem byl HindlII, Ncol fragment dlouhý 558 párů bází. Plazmidová DNA pMON 13181 byla štěpena HindlII a AflIII, výsledkem byl 4068 párů bází dlouhý HindlII, AflIII fragment. Restrikční fragmenty byly ligovány a reakční směs po ligaci byla použita pro transformaci kmene JM101 E. coli K-12. Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla izolována, analyzována restrikční analýzou a sekvenována, aby byla zjištěna správnost inzerce. Plazmid pMON 15982 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 156) kódující následující aminokyselinovou sekvenci:

Příklad 48

Konstrukce pMON 15965

Konstrukce plazmidu pMON 15965 obsahujícího DNA sekvence kódující multifunkční agonisty hematopoetických receptorů. Plazmidová DNA pMON 15960 byla štěpena restrikčním enzymem Smál a použita jako templát pro PCR reakci za použití syntetických DNA oligonukleotidů 142 stop (SEQ ID NO: 73) a 141 start (SEQ ID NO: 72) jako primerů, výsledkem amplifíkace byl DNA fragment dlouhý 576 párů bází. Amplifíkovaný fragment byl štěpen restrikčními enzymy HindlII a Ncol, výsledkem byl HindlII, Ncol fragment dlouhý 558 párů bází. Plazmidová DNA pMON 13181 byla štěpena HindlII a AflIII, výsledkem byl 4068 párů bází dlouhý HindlII, AflIII fragment. Restrikční fragmenty byly ligovány a reakční směs po ligaci byla použita pro transformaci kmene JM101 E. coli K-12. Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla izolována, analyzována restrikční analýzou a sekvenována, aby byla zjištěna správnost inzerce. Plazmid pMON 15965 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 157) kódující následující aminokyselinovou sekvenci.

-144CZ 295518 B6

AlaSerHisLeuGlnSerPheL·euGluValSerTyrArgValLeuArgHisLeuAIaGln ProGXyGIyGXySerAspMetAlaThrProLeuGIyProAlaSerSerLeuProGInSer PheLeuLeuLysSerLeuGXuGlnVaXArgLyslXeGlnGXyAspGXyAXaAlaLeuGXn GluLysLeuCysAlaThrTyrLysLeuCysHisProGluGluLeuValLeuLeuGlyHis SerLeuGXylXeProTrpAlaProLeuSerSerCysProSerGlnAlaLeuGlnLeuAla G lyCys LeuS er GlnLeuHisSerG lyLeuPheLeuTyrGlnG XyLeuLeuGlnAlaLeu GXuGlylXeSerProGXuLeuGXyProThrLeuAspThrLeuGlnLeuAspValAlaAsp PheAXaThrThrlXeTrpGXnGlnMetGXuGluLeuGXyMetAlaProAlaLeuGXnPro ThrGlnGXyAXaMetProAlaPhéAla {SEQ ID NO:196)

Příklad 49

Konstrukce pMON 15966

Konstrukce plazmidů pMON 15966 obsahujícího DNA sekvence kódující multifunkční agonisty hematopoetických receptorů. Plazmidová DNA pMON 15960 byla štěpena restrikčním enzymem Smál a použita jako templát pro PCR reakci za použití syntetických DNA oligonukleotidů 126 stop (SEQ ID NO: 68) a 125 start (SEQ ID NO: 69) jako primerů, výsledkem amplifikace ío byl DNA fragment dlouhý 576 párů bází. Amplifíkovaný fragment byl štěpen restrikčními enzymy HindlII a Ncol, výsledkem byl HindlII, Ncol fragment dlouhý 558 párů bází. Plazmidová DNA pMON 13181 byla štěpena HindlII a AflIII, výsledkem byl 4068 párů bází dlouhý HindlII, AflIII fragment. Restrikční fragmenty byly ligovány a reakční směs po ligaci byla použita pro transformaci kmene JM101 E. coli K-12. Transformované bakterie byly selektovány na miskách 15 obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla izolována, analyzována restrikční analýzou a sekvenována, aby byla zjištěna správnost inzerce. Plazmid pMON 15965 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 158) kódující následující aminokyselinovou sekvenci:

SerProGlyGluProSarGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGlu SerHigLysSerProAsnMetAlaMetAlaProAlaLeuGlnProThrGlnGlyAlaMet ProAlaPheAlaSerAlaPheGlnArgArgAlaGlyGlyValLeuValAlaSerHisLeu GXnSerPheLeuGluValSeriyrArgValLeuArgHialieuAlaGInProGlyGlyGly SerAspMetAIaThrProLeuGlyProAlaSerSerL.euProGlnSerPheLeuLeuLys SerLeuGluGXnValArgLysIIeGlnGlyAspGlyAlaAXaLeuGInGluLysLeuCys Al aThrTyr Ly sLeuCy sHi s ProGluG luLeuValL euLeuGlyHisS er LeuG ly I le ProTrpAlaProLeuSerSerCysProSerGlnAlaLeuGlnLeuAlaGlyCysLeuSer GlnLeuHisSerGlyLeuPheLeuTyrGlnGlyLeuLeuGlnAlaLeuGluGlylleSer ProGluLeuGlyProThrLetiAspThrLeuGlnLeuAspValAlaAspPheAlaThrThr IleTrpGlnGlnMetGluGluLeuGlv (SEO ID NO:198;

-145 CZ 295518 B6

Příklad 50

Konstrukce pMON 15967

Konstrukce plazmidu pMON 15967 obsahujícího DNA sekvence kódující multifunkční agonisty hematopoetických receptorů. Plazmidová DNA pMON 15960 byla štěpena restrikčním enzymem Smál a použita jako templát pro PCR reakci za použití syntetických DNA oligonukleotidů 132 stop (SEQ ID NO: 71) a 133 start (SEQ ID NO: 70) jako primerů, výsledkem amplifíkace byl DNA fragment dlouhý 576 párů bází. Amplifikovaný fragment byl štěpen restrikčními enzymy HindlII a Ncol, výsledkem byl HindlII, Ncol fragment dlouhý 558 párů bází. Plazmidová DNA pMON 13181 byla štěpena HindlII a AflIII, výsledkem byl 4068 párů bází dlouhý HindlII, AflIII fragment. Restrikční fragmenty byly ligovány a reakční směs po ligaci byla použita pro transformaci kmene JM101 E. coli K-12. Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla izolována, analyzována restrikční analýzou a sekvenována, aby byla zjištěna správnost inzerce. Plazmid pMON 15967 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 159) kódující následující aminokyselinovou sekvenci:

ΡΓθθ1υαΐαΏ6υν31ύθύΕ6πΏ1γΗΪ3Ξ6ΓΕΘυΟ1γΙ1θΡΓθΤΓρΑ1αΡΓουβυ£6Γ3θΓ

Příklad 51

Konstrukce pMON 13180, meziproduktového plazmidu použitého pro konstrukci plazmidu, který obsahuje DNA sekvenci kódující multifunkční agonisty hematopoetických receptorů.

Plazmidová DNA pMON 13046 (WO 95/21254) byla štěpena restrikčními endonukleázami Xmal a SnaBI, výsledkem štěpení byl 4018 párů bází dlouhý fragment vektoru. 4018 párů bází dlouhý Xmal-SnaBI fragment byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI), kdy 25 párů bází dlouhý Xmal-SnaBI inzerční fragment není zadržen. Komplementární dvojice syntetických oligonukleotidů glyxal (SEQ ID NO: 74) a glyxa2 (SEQ ID NO: 75) byly zkonstruovány pro vyjmutí sekvence kódující štěpící místo faktoru Xa. Správné sestavení těchto oligonukleotidů vede k Xmal a SnaBI koncům. Primery glyxal aglyxa2 byly připojeny v připojovacím pufru (20 mM Tris-HCl a pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 50 mM NaCl) zahřátím směsi na 70 °C na deset minut a ponecháním pomalu vychladnout. 4018 párů bází dlouhý Xmal - SnaBI fragment z pMON 13046 byl ligován se sestavenými oligonukleotidy pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a analyzována pomocí na PCR založené metody. Plazmidová

-146CZ 295518 B6

DNA ze selektovaných transformantů byla sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce oligonukleotidů. Výsledný plazmid byl označen pMON 13180 a obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: **).

Příklad 52

Konstrukce pMON 13181, meziproduktového plazmidů použitého pro konstrukci plazmidů, který obsahuje DNA sekvenci kódující multifiinkční agonisty hematopoetických receptorů

Plazmidová DNA pMON 13047 (WO 95/21254) byla štěpena restrikčními endonukleázami Xmal a SnaBI, výsledkem štěpení byl 4063 párů bází dlouhý fragment vektoru. 4063 párů bází dlouhý Xmal-SnaBI fragment byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI), kdy 25 párů bází dlouhý Xmal-SnaBI inzerční fragment není zadržen. Komplementární dvojice syntetických oligonukleotidů glyxal (SEQ ID NO: 74) a glyxa2 (SEQ ID NO: 75) byly zkonstruovány pro vyjmutí sekvence kódující štěpící místo faktoru Xa. Správné sestavení těchto oligonukleotidů vede k Xmal a SnaBI koncům. Primery glyxal aglyxa2 byly připojeny v připojovacím pufru (20 mM Tris-HCl pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 50 mM NaCl) zahřátím směsi na 70 °C na deset minut a ponecháním pomalu vychladnout. 4063 párů bází dlouhý Xmal - SnaBI fragment z pMON 13047 byl ligován se sestavenými oligonukleotidy pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a analyzována pomocí na PCR založené metody. Plazmidová DNA ze selektovaných transformantů byla sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce oligonukleotidů. Výsledný plazmid byl označen pMON 13181 a obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: **).

Příklad 53

Konstrukce pMON 13182

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13182 byl vytvořen pomocí postupu I jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 39 start (SEQ ID NO: 64) a L—11 start (SEQ ID NO: 60). Fragment Stop byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů 38 stop (SEQ ID NO: 65) a L- 11 stop (SEQ ID NO: 61). Celá délka nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu byla vytvořena a amplifíkována ze spárovaných fragmentů Start a Stop pomocí primerů 39 start a 38 stop.

Výsledný DNA fragment obsahující nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII a purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Meziproduktový plazmid pMON 13180 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4023 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifíkované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. coli kmene DH5oc (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 13182.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13182 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

- 147CZ 295518 B6

Plazmid pMON 13182 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 94), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

HÍŠ

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

cly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pto

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

(SEQ ID

NOr

166)

Příklad 54

Konstrukce pMON 13183

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13183 byl vytvořen pomocí postupu I jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 39 start (SEQ ID NO: 64) a L—11 start (SEQ ID NO: 60). Fragment Stop byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů 38 stop (SEQ ID NO: 65) a L- 11 stop (SEQ ID NO: 61). Celá délka nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu byla vytvořena a amplifikována ze spárovaných fragmentů Start a Stop pomocí primerů 39 start a 38 stop.

Výsledný DNA fragment obsahující nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII a purifíkován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Meziproduktový plazmid pMON 13181 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4068 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifíkován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifíkované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannhaim, Indianapolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5oc (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvencována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 13183.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13183 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-148CZ 295518 B6

Plazmid pMON 13183 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 95), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

ile

Met

Ile

Asp

Glu

ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

GlU

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

(SEQ ID NO

: 167)

Příklad 55

Konstrukce pMON 13184

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13184 byl vytvořen pomocí způsobu I jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 97 start (SEQ ID NO: 66) a L-ll start (SEQ ID NO: 60). Fragment Stop byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů 96 stop (SEQ ID NO: 67) a L- 11 stop (SEQ ID NO: 61). Celá délka nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu byla vytvořena a amplifíkována ze spárovaných fragmentů Start a Stop pomocí primerů 97 start a 96 stop.

Výsledný DNA fragment obsahující nový gen byl štěpen restrikěními endonukleázami Ncol a HindlII a purifíkován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Meziproduktový plazmid pMON 13180 byl štěpen restrikěními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4023 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifíkován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifíkované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 13184.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13184 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-149CZ 295518 B6

Plazmid pMON 13184 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 96), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

LyS

Leu

Cys

Ala

Thr Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

(SEQ ID

no·.:

168)

Příklad 56

Konstrukce pMON 13185

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13185 byl vytvořen pomocí postupu I, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 97 start (SEQ ID NO: 66) a L-l 1 start (SEQ ID NO: 66) a L-l 1 start (SEQ ID NO: 60). Fragment Stop byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů 96 stop (SEQ ID NO: 67) a L- 11 stop (SEQ ID NO: 61). Celá délka nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu byla vytvořena aamplifíkována ze spárovaných fragmentů Start a Stop pomocí primerů 97 start a 96 stop.

Výsledný DNA fragment obsahující nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII a purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Meziproduktový plazmid pMON 13181 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4068 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifíkované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 13185.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13185 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-150CZ 295518 B6

Plazmid pMON 13185 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 67), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Alct

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

ser

Ile

Leu

Met

ASp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Al a

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Zle

Ser

(SEQ ID

NO:169)

Příklad 57

Konstrukce pMON 13186

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13186 byl vytvořen pomocí postupu I, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 126 start (SEQ ID NO: 68) a L-ll start (SEQ ID NO: 60). Fragment Stop byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů 125 stop (SEQ ID NO: 69) a L- 11 stop (SEQ ID NO: 61). Celá délka nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu byla vytvořena a amplifikována ze spárovaných fragmentů Start a Stop pomocí primerů 126 start a 125 stop.

Výsledný DNA fragment obsahující nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII a purifíkován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Meziproduktový plazmid pMON 13180 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4023 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifíkován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifíkované restrikční fragmenty byly zkombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 13186.

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13186 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

- 151 CZ 295518 B6

Plazmid pMON 13186 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 98), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

HiS

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

(SEQ ID

NO:170)

Příklad 58

Konstrukce pMON 13187

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13187 byl vytvořen pomocí postupu I, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 126 start (SEQ ID NO: 68) a L—11 start (SEQ ID NO: 60). Fragment Stop byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů 125 stop (SEQ ID NO: 69) a L- 11 stop (SEQ ID NO: 61). Celá délka nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu byla vytvořena a amplifikována ze spárovaných fragmentů Start a Stop pomocí primerů 126 start a 125 stop.

Výsledný DNA fragment obsahující nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII a purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Meziproduktový plazmid pMON 13181 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4068 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifíkované restrikční fragmenty byly zkombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 13187.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13187 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-152CZ 295518 B6

Plazmid pMON 13187 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 99), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

HiS

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

cly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

(SEQ ID NO:

: 171)

Příklad 59

Konstrukce pMON 13188

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13188 byl vytvořen pomocí postupu I, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser’⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 133 start (SEQ ID NO: 70) a L-ll start (SEQ ID NO: 60). Fragment Stop byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů 132 stop (SEQ ID NO: 71) a L- 11 stop (SEQ ID NO: 61). Celá délka nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu byla vytvořena a amplifikována ze spárovaných fragmentů Start a Stop pomocí primerů 133 start a 132 stop.

Výsledný DNA fragment obsahující nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a EfindlII a purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Meziproduktový plazmid pMON 13180 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4023 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifikované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 13188.

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13188 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-153 CZ 295518 B6

Plazmid pMON 13188 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 100), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

(SEQ ID

NO::

L72)

Příklad 60

Konstrukce pMON 13189

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13189 byl vytvořen pomocí postupu I, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 133 start (SEQ ID NO: 70) a L—11 start (SEQ ID NO: 60). Fragment Stop byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů 132 stop (SEQ ID NO: 71) a L- 11 stop (SEQ ID NO: 61). Celá délka nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu byla vytvořena a amplifíkována ze spárovaných fragmentů Start a Stop pomocí primerů 133 start a 132 stop.

Výsledný DNA fragment obsahující nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII a purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, Wl). Meziproduktový plazmid pMON 13181 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4068 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, Wl). Puntíkované restrikční fragmenty byly zkombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 13189.

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13189 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-154CZ 295518 B6

Plazmid pMON 13189 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 101), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

GlU

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

(SEQ ID NO:

173)

Příklad 61

Konstrukce pMON 13190

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13188 byl vytvořen pomocí postupu I, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 142 start (SEQ ID NO: 72) a L—11 start (SEQ ID NO: 60). Fragment Stop byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů 141 stop (SEQ ID NO: 73) a L- 11 stop (SEQ ID NO: 61). Celá délka nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu byla vytvořena a amplifikována ze spárovaných fragmentů Start a Stop pomocí primerů 142 start a 141 stop.

Výsledný DNA fragment obsahující nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII a purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Meziproduktový plazmid pMON 13180 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4023 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifíkované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5oc (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 13190.

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13190 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-155CZ 295518 B6

Plazmid pMON 13190 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 102), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

cly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

HiS

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

ASP

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

(SEQ ID

NO:174)

Příklad 62

Konstrukce pMON 13191

Nový gen N-konec/C-konec vpMON 13191 byl vytvořen pomocí postupu I, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ vpMON 13037 za použití sady primerů, 142 start (SEQ ID NO: 72) a L—11 start (SEQID NO: 60). Fragment Stop byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ vpMON 13037 za použití sady primerů 141 stop (SEQ ID NO: 73) a L- 11 stop (SEQ ID NO: 61). Celá délka nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu byla vytvořena a amplifikována ze spárovaných fragmentů Start a Stop pomocí primerů 142 start a 141 stop.

Výsledný DNA fragment obsahující nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII a purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Meziproduktový plazmid pMON 13181 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4068 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifikované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5cc (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 13191.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13191 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-156CZ 295518 B6

Plazmid pMON 13191 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 103), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

ASp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

(SEQ ID

NOC

175)

Příklad 63

Konstrukce pMON 13192

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13192 byl vytvořen pomocí postupu II, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 39 start (SEQ ID NO: 64) a P-bl start (SEQ ID NO: 62). Fragment Stop byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 38 stop (SEQ ID NO: 65) a P-bl stop (SEQ ID NO: 63). Fragment Start byl Štěpen restrikční endonukleázou Ncol a Fragment Stop byl štěpen restrikční endonukleázou HindlII. Po purifíkaci byly naštěpené Fragmenty Start a Stop navzájem kombinovány a ligovány k asi 3800 párů bází dlouhému fragmentu vektoru pMON 3934.

Meziproduktový plazmid popsaný výše obsahuje plnou délku nového N-konc/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu a byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII. Rozštěpená DNA byla rozdělena v 1% TAE gelu, obarvena ethidium bromidem a nový N-konec/C-konec gen v plné délce byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Meziproduktový plazmid pMON 13180 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4023 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifíkován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifíkované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5oc (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 13192.

-157CZ 295518 B6

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13192 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

Plazmid pMON 13192 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ED NO: 104), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

ASp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

ASp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

val

Ala

Ser

His'

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

(SÉQ ID

NO:176)

Příklad 64

Konstrukce pMON 13193

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13193 byl vytvořen pomocí postupu II, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 39 start (SEQ ID NO: 64) a P-bl start (SEQ ID NO: 62). Fragment Stop byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 38 stop (SEQ ID NO: 65) a P-bl stop (SEQ ID NO: 63). Fragment Start byl štěpen restrikční endonukleázou Ncol a Fragment Stop byl štěpen restrikční endonukleázou HindlII. Po purifikaci byly naštěpené Fragmenty Start a Stop navzájem kombinovány a ligovány k asi 3800 párů bází dlouhému fragmentu vektoru pMON 3934.

Meziproduktový plazmid popsaný výše obsahuje plnou délku nového N-konc/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu a byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII. Rozštěpená DNA byla rozdělena v 1% TAE gelu, obarvena ethidium bromidem a nový N-konec/C-konec gen v plné délce byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Meziproduktový plazmid pMON 13181 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4068 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifíkován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifíkované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce nového genu. Výsledný plazmid byl označen pMON 13193.

- 158CZ 295518 B6

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13193 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

Plazmid pMON 13193 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 105), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

ASp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

ASp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys·

Leu

cys

Ala

Thr

(SEQ ID

NO:;

177)

Příklad 65

Konstrukce pMON 25190

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 25190 byl vytvořen pomocí postupu II, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 97 start (SEQ ID NO: 66) a P-bl start (SEQ ID NO: 62). Fragment Stop byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 96 stop (SEQ ID NO: 67) a P-bl stop (SEQ ID NO: 63). Fragment Start byl štěpen restrikční endonukleázou Ncol a Fragment Stop byl štěpen restrikční endonukleázou HindlII. Po purifíkaci byly naštěpené Fragmenty Start a Stop navzájem kombinovány a ligovány k asi 3800 párů bází dlouhému fragmentu vektoru pMON 3934.

Meziproduktový plazmid popsaný výše obsahuje plnou délku nového N-konc/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu a byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII. Rozštěpená DNA byla rozdělena v 1% TAE gelu, obarvena ethidium bromidem a nový N-konec/C-konec gen v plné délce byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Meziproduktový plazmid pMON 13181 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4068 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifíkován pomocí Magie DNA Clean-up Systém křtu (Promega, Madison, WI). Purifíkované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce nového genu. Výsledný plazmid byl označen pMON 25190.

- 159CZ 295518 B6

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 25190 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

Plazmid pMON 25190 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 106), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

ASp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

GÍU

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Pro

Glu

Leu

Giy

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

(SEQ ID NO

:178}

Příklad 66

Konstrukce pMON 25191

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 25191 byl vytvořen pomocí postupu II, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 97 start (SEQ ID NO: 66) a P-bl start (SEQ ID NO: 62). Fragment Stop byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 96 stop (SEQ ID NO: 67) a P-bl stop (SEQ ID NO: 63). Fragment Start byl štěpen restrikční endonukleázou Ncol a Fragment Stop byl štěpen restrikční endonukleázou HindlII. Po purifikaci byly naštěpené Fragmenty Start a Stop navzájem zkombinovány a ligovány k asi 3800 párů bází dlouhému fragmentu vektoru pMON 3934.

Meziproduktový plazmid popsaný výše obsahuje plnou délku nového N-konc/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu a byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII. Rozštěpená DNA byla rozdělena v 1% TAE gelu, obarvena ethidium bromidem a nový N-konec/C-konec gen v plné délce byl izolován pomocí Geneclean (Bio 101, Vista, CA). Meziproduktový plazmid pMON 13181 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4068 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifikované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5cc (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce nového genu. Výsledný plazmid byl označen pMON 25191.

-160CZ 295518 B6

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 25191 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

Plazmid pMON 25191 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 107), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

(SEQ ID

NO:

179)

Příklad 67

Konstrukce pMON 13194

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13194 byl vytvořen pomocí postupu II, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 126 start (SEQ ID NO: 68) a P-bl start (SEQ ID NO: 62). Fragment Stop byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 125 stop (SEQ ID NO: 69) a P-bl stop (SEQ ID NO: 63). Fragment Start byl štěpen restrikční endonukleázou Ncol a Fragment Stop byl štěpen restrikční endonukleázou HindlII. Po purifikaci byly naštěpené Fragmenty Start a Stop navzájem zkombinovány a ligovány k asi 3800 párů bází dlouhému fragmentu vektoru pMON 3934.

Meziproduktový plazmid popsaný výše obsahuje plnou délku nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu a byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII. Rozštěpená DNA byla rozdělena v 1% TAE gelu, obarvena ethidium bromidem a nový N-konec/C-konec gen v plné délce byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Meziproduktový plazmid pMON 13180 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4023 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifikované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA

-161 CZ 295518 B6 byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce nového genu.

Výsledný plazmid byl označen pMON 13194.

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13194 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

Plazmid pMON 13194 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 108), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

C^S

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

ASp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

ASP

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

(SEQ ID

NO:180)

Příklad 68

Konstrukce pMON 13195

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13195 byl vytvořen pomocí postupu II, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 126 start (SEQ ID NO: 68) a P-bl start (SEQ ID NO: 62). Fragment Stop byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů 125 stop (SEQ ID NO: 69) a P-bl stop (SEQ ID NO: 63). Fragment Start byl štěpen restrikční endonukleázou Ncol a Fragment Stop byl štěpen restrikční endonukleázou HindlII. Po purifíkaci byly naštěpené Fragmenty Start a Stop navzájem zkombinovány a ligovány k asi 3800 párů bází dlouhému fragmentu vektoru pMON 3934.

Meziproduktový plazmid popsaný výše obsahuje plnou délku nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu a byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII. Rozštěpená DNA byla rozdělena v 1% TAE gelu, obarvena ethidium bromidem a nový N-konec/C-konec gen v plné délce byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Meziproduktový plazmid pMON 13181 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4068 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifíkován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifíkované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA

-162CZ 295518 B6 byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce nového genu.

Výsledný plazmid byl označen pMON 13195.

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13195 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

Plazmid pMON 13195 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 109), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

cly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

cly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

(SEQ ID

NO:181)

Příklad 69

Konstrukce pMON 13196

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13196 byl vytvořen pomocí postupu II, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 133 start (SEQ ID NO: 70) a P-bl start (SEQ ID NO: 62). Fragment Stop byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 132 stop (SEQ ID NO: 71) a P-bl stop (SEQ ID NO: 63). Fragment Start byl štěpen restrikční endonukleázou Ncol a Fragment Stop byl štěpen restrikční endonukleázou HindlII. Po purifikaci byly naštěpené Fragmenty Start a Stop navzájem kombinovány a ligovány k asi 3800 párů bází dlouhému fragmentu vektoru pMON 3934.

Meziproduktový plazmid popsaný výše obsahuje plnou délku nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu a byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII. Rozštěpená DNA byla rozdělena v 1% TAE gelu, obarvena ethidium bromidem a nový N-konec/C-konec gen v plné délce byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Meziproduktový plazmid pMON 13180 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4023 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifíkované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD).

-163CZ 295518 B6

Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce nového genu.

Výsledný plazmid byl označen pMON 13196.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13196 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

Plazmid pMON 13196 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 110), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

.Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

(SEQ ID

NO:182)

Příklad 70

Konstrukce pMON 13197

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13197 byl vytvořen pomocí postupu II, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 133 start (SEQ ID NO: 70) a P-bl start (SEQ ID NO: 62). Fragment Stop byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 132 stop (SEQ ID NO: 71) a P-bl stop (SEQ ID NO: 63). Fragment Start byl štěpen restrikční endonukleázou Ncol a Fragment Stop byl štěpen restrikční endonukleázou HindlII. Po purifikaci byly naštěpené Fragmenty Start a Stop navzájem zkombinovány a ligovány k asi 3800 párů bází dlouhému fragmentu vektoru pMON 3934.

Meziproduktový plazmid popsaný výše obsahuje plnou délku nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu a byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII. Rozštěpená DNA byla rozdělena v 1% TAE gelu, obarvena ethidium bromidem a nový N-konec/C-konec gen v plné délce byl izolován pomocí Geneclean (Bio 101, Vista, CA). Meziproduktový plazmid pMON 13181 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4023 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifikované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci

-164CZ 295518 B6 byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg,

MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová

DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce nového genu. Výsledný plazmid byl označen pMON 13197.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13197 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

Plazmid pMON 13197 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 111), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

ASn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

HiS

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Šer

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

(SEQ ID

NO:183)

Příklad 71

Konstrukce pMON 13198

Nový gen N-konec/C-konec vpMON 13198 byl vytvořen pomocí postupu II, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ vpMON 13037 za použití sady primerů, 142 start (SEQ ID NO: 72) a P-bl start (SEQID NO: 62). Fragment Stop byl vytvořen a amplifikován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ vpMON 13037 za použití sady primerů, 141 stop (SEQ ID NO: 73) a P-bl stop (SEQ ID NO: 63). Fragment Start byl štěpen restrikční endonukleázou Ncol a Fragment Stop byl štěpen restrikční endonukleázou HindlII. Po purifíkaci byly naštěpené Fragmenty Start a Stop navzájem zkombinovány a ígovány k asi 3800 párů bází dlouhému fragmentu vektoru pMON 3934.

Meziproduktový plazmid popsaný výše obsahuje plnou délku nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu a byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII. Rozštěpená DNA byla rozdělena v 1% TAE gelu, obarvena ethidium bromidem a nový N-konec/C-konec gen v plné délce byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Meziproduktový plazmid pMON 13180 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4023 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifikované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro

-165 CZ 295518 B6 transformaci buněk E. Coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce nového genu.

Výsledný plazmid byl označen pMON 13198.

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13198 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

Plazmid pMON 13198 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 112), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

ASP

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Met

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

HiS

Leu

Ala

Gin

pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

ASp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met Pro Ala Phe Ala (SEQ ID NO;184)

Příklad 72

Konstrukce pMON 13199

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 13199 byl vytvořen pomocí postupu II, jak bylo popsáno v Materiálech a metodách. Fragment Start byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 142 start (SEQ ID NO: 72) a P-bl start (SEQ ID NO: 62). Fragment Stop byl vytvořen a amplifíkován ze sekvence G-CSF Ser¹⁷ v pMON 13037 za použití sady primerů, 141 stop (SEQ ID NO: 73) a P-bl stop (SEQ ID NO: 63). Fragment Start byl štěpen restrikční endonukleázou Ncol a Fragment Stop byl štěpen restrikční endonukleázou HindlII. Po purifíkaci byly naštěpené Fragmenty Start a Stop navzájem zkombinovány a ligovány k asi 3800 párů bází dlouhému fragmentu vektoru pMON 3934.

Meziproduktový plazmid popsaný výše obsahuje plnou délku nového N-konec/C-konec G-CSF Ser¹⁷ genu a byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a HindlII. Rozštěpená DNA byla rozdělena v 1% TAE gelu, obarvena ethidium bromidem a nový N-konec/C-konec gen v plné délce byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Meziproduktový plazmid pMON 13181 byl štěpen restrikčními endonukleázami HindlII a AflIII, výsledkem štěpení byl 4068 párů bází dlouhý fragment vektoru, který byl purifikován pomocí Magie DNA Clean-up Systém kitu (Promega, Madison, WI). Purifikované restrikční fragmenty byly kombinovány a ligovány pomocí T4 DNA ligázy Boehringer Mannhaim, Indianopolis, IN). Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. Coli kmene DH5oc (Life Technologies, Gaithesburg, MD).

-166CZ 295518 B6

Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce nového genu.

Výsledný plazmid byl označen pMON 13199.

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 13199 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

Plazmid pMON 13199 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 113), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

Hi s

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

GlU

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

(SEQ ID

NO:185)

Příklad 73

Konstrukce tandemově-duplikovaného plazmidového templátu Syntanl

Pro vytvoření tandemově-duplikovaného pMON 13416 templátu pro agonistu hIL-3 receptoru, Syntanl, byly ligací pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannheim) spojeny tři molekuly DNA. Tyto tři molekuly jsou: 1) pMON 13046, obsahující agonistu hIL-3 receptoru pMON 13416, štěpený BsEII a SnaBI; 2) spárovanou komplementární dvojici syntetických oligonukleotidů Llsyn.for (SEQ ID NO: 48) a Llsyn.rev (SEQ ID NO: 49), které obsahují sekvenci kódující linker spojující C-konec a N-konec původního proteinu a malé množství okolní pMON 13416 sekvence a který je-li správně sestaven vytváří BstEII a Cl AI konce; a 3) část agonisty hIL-3 receptoru pMON 13416 vyštěpeného pomocí Clal (DNA byla produkována dam-buňkami, DMI (Life Technologies)) a SnaBI z pMON 13046. Rozštěpená DNA byla rozdělena v 0,9% TAE gelu, obarvena ethidium bromidem a izolována pomocí Geneclean (Biol01).

Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk kmene DH5a E. coli (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Z transformantů byla izolována DNA a byla analyzována pomocí na PCR založené metody. Plazmidová DNA z vybraných transformantů byla sekvenována, aby byl získán správný templát. Výsledný plazmid byl označen syntanl a obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 84).

-167CZ 295518 B6

Příklad 74

Konstrukce tandemově-duplikovaného plazmidového templátu Syntan3.

Pro vytvoření tandemově-duplikovaného p MON 13416 templátu pro agonistů hIL-3 receptorů, Syntan3, byly ligací pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannheim) spojeny tři molekuly DNA. Tyto tři molekuly jsou: 1) pMON 13046, obsahující agonistů hIL-3 receptorů pMON 13416, štěpený BsEII a SnaBI; 2) spárovanou komplementární dvojici syntetických oligonukleotidů L3syn.for (SEQ ID NO: 50) a L3syn.rev (SEQ ID NO: 51), které obsahují sekvenci kódující linker spojující C-konec a N-konec původního proteinu a malé množství okolní pMON 13416 sekvence a který je-li správně sestaven vytváří BstEII a Cl AI konce; a 3) část agonisty hIL-3 receptorů pMON 13416 vyštěpeného pomocí Clal (DNA byla produkována dam-buňkami, DMI (Life Technologies)) a SnaBI z pMON 13046. Rozštěpená DNA byla rozdělena v 0,9% TAE gelu, obarvena ethidium bromidem a izolována pomocí Geneclean (Bio 101).

Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk kmene DH5a E. coli (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Z transformantů byla izolována DNA a byla analyzována pomocí na PCR založené metody. Plazmidová DNA z vybraných transformantů byla sekvenována, aby byl získán správný templát. Výsledný plazmid byl označen syntan3 a obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 85).

Příklad 75

Konstrukce pMON 31104

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 31104 byl vytvořen pomocí postupu III, jak byl popsán v Materiálech a metodách. Gen N-konec/C-konec agonisty hIL-3 receptorů pMON 13416 v plné délce byl vytvořen a amplifíkován z meziproduktového plazmidu Syntanl pomocí sady primerů 35 start (SEQ ID NO: 52) a 34 rev (SEQ ID NO: 53).

Výsledný DNA fragment, který obsahuje nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a SnaBI. Vyštěpený DNA fragment byl oddělen v 1% TAE gelu, obarven ethidium bromidem a izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Purifikovaný vyštěpený DNA fragment byl ligován do expresního vektoru pMON 13189 pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN). pMON 13189 byl před tím štěpen Ncol a SnaBI, aby byla vyjmuta sekvence kódující agonistů hIL-3 receptorů pMON13416 a 4254 párů bází dlouhý fragment vektoru byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA) po oddělení v 0,8% TAE gelu a nabarvení ethidium bromidem. Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. coli kmene DH5oc (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 31104.

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 31104 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-168CZ 295518 B6

Plazmid pMON 31104 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 86), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

HiS

Lys

ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

ASp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

GlU

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

(SE(

2 ID

NOC

186)

Příklad 76

Konstrukce pMON 31105

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 31105 byl vytvořen pomocí postupu III, jak byl popsán v Materiálech a metodách. Gen N-konec/C-konec agonisty hIL-3 receptoru pMON 13416 v plné délce byl vytvořen a amplifikován z meziproduktového plazmidu Syntanl pomocí sady primerů 70 start (SEQ ID NO: 54) a 69 rev (SEQ ID NO: 55).

Výsledný DNA fragment, který obsahuje nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a SnaBI. Vyštěpený DNA fragment byl oddělen v 1% TAE gelu, obarven ethidium bromidem a izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Purifíkovaný vyštěpený DNA fragment byl ligován do expresního vektoru pMON 13189 pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN). pMON 13189 byl před tím štěpen Ncol a SnaBI, aby byla vyjmuta sekvence kódující agonistu hIL-3 receptoru pMON 13416 a 4254 párů bází dlouhý fragment vektoru byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA) po oddělení v 0,8% TAE gelu a nabarvení ethidium bromidem. Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON31105.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 31105 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-169CZ 295518 B6

Plazmid pMON 31105 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 87), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

cys

Ser

Ile

Met

ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn.

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

uxn

Ala

Lev.

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

cly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

G1U

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

ASp

Val

Ala

ASP

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

(SEQ ID

NO:187)

Příklad 77

Konstrukce pMON 31106

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 31106 byl vytvořen pomocí postupu III, jak byl popsán v Materiálech a metodách. Gen N-konec/C-konec agonisty hIL-3 receptorů pMON 13416 v plné délce byl vytvořen a amplifíkován z meziproduktového plazmidu Syntanl pomocí sady primerů 91 start (SEQ ID NO: 56) a 90 rev (SEQ ID NO: 57).

Výsledný DNA fragment, který obsahuje nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a SnaBI. Vyštěpený DNA fragment byl oddělen v 1% TAE gelu, obarven ethidium bromidem a izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Purifíkovaný vyštěpený DNA fragment byl ligo ván do expresního vektoru pMON 13189 pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN). pMON 13189 byl před tím štěpen Ncol a SnaBI, aby byla vyjmuta sekvence kódující agonistu hIL-3 receptorů pMON13416 a 4254 párů bází dlouhý fragment vektoru byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA) po oddělení v 0,8% TAE gelu a nabarvení ethidium bromidem. Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON31106.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 31106 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-170CZ 295518 B6

Plazmid pMON 31106 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 88), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Ala Pro Sei Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Gly Gly Gly Ser Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gin pro Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Val Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro (SEQ ID NO:188)

Příklad 78

Konstrukce pMON 31107

Nový gen N-konec/C-konec vpMON 31107 byl vytvořen pomocí postupu III, jak byl popsán v Materiálech a metodách. Gen N-konec/C-konec agonisty hIL-3 receptorů pMON 13416 v plné délce byl vytvořen a amplifíkován z meziproduktového plazmidu Syntanl pomocí sady primerů 101 start (SEQ ID NO: 58) a 100 rev (SEQ ID NO: 59).

Výsledný DNA fragment, který obsahuje nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a SnaBI. Vyštěpený DNA fragment byl oddělen v 1% TAE gelu, obarven ethidium bromidem a izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Purifikovaný vyštěpený DNA fragment byl ligován do expresního vektoru pMON 13189 pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN). pMON 13189 byl před tím štěpen Ncol a SnaBI, aby byla vyjmuta sekvence kódující agonistu hIL-3 receptorů pMON13416 a 4254 párů bází dlouhý fragment vektoru byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA) po oddělení v 0,8% TAE gelu a nabarvení ethidium bromidem. Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. coli kmene DH5cc (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 31107.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 31107 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-171 CZ 295518 B6

Plazmid pMON 31107 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 89), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Ala

Gly

ASp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Tle

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

HiS

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

ASp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

AleL

Asp

P-he

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

(SEQ ID

NO::

189)

Příklad 79

Konstrukce pMON 31108

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 31108 byl vytvořen pomocí postupu III, jak byl popsán v Materiálech a metodách. Gen N-konec/C-konec agonisty hJL-3 receptoru pMON 13416 v plné délce byl vytvořen a amplifíkován z meziproduktového plazmidu Syntan3 pomocí sady primerů 35 start (SEQ ID NO: 52) a 34 rev (SEQ ID NO: 53).

Výsledný DNA fragment, který obsahuje nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a SnaBI. Vyštěpený DNA fragment byl oddělen v 1% TAE gelu, obarven ethidium bromidem a izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Purifíkovaný vyštěpený DNA fragment byl ligován do expresního vektoru pMON 13189 pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannheim, Indinapolis, IN). pMON 13189 byl před tím štěpen Ncol a SnaBI, aby byla vyjmuta sekvence kódující agonistů hIL-3 receptoru pMON13416 a 4254 párů bází dlouhý fragment vektoru byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA) po oddělení v 0,8% TAE gelu a nabarvení ethidium bromidem. Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. coli kmene DH5oc (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON31108.

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 31108 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

- 172CZ 295518 B6

Plazmid pMON 31108 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 90), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Qiy

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

(SEQ

ID NO:190)

Příklad 80

Konstrukce pMON 31109

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 31109 byl vytvořen pomocí postupu III, jak byl popsán v Materiálech a metodách. Gen N-konec/C-konec agonisty hIL-3 receptoru pMON 13416 v plné délce byl vytvořen a amplifíkován z meziproduktového plazmidu Syntan3 pomocí sady primerů 70 start (SEQ ID NO: 54) a 69 rev (SEQ ID NO: 55).

Výsledný DNA fragment, který obsahuje nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a SnaBI. Vyštěpený DNA fragment byl oddělen v 1% TAE gelu, obarven ethidium bromidem a izolován pomocí Geneclean (Biol01, Vista, CA). Purifíkovaný vyštěpený DNA fragment byl ligován do expresního vektoru pMON 13189 pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannheim, Indinapolis, IN). pMON 13189 byl před tím štěpen Ncol a SnaBI, aby byla vyjmuta sekvence kódující agonistu hIL-3 receptoru pMON13416 a 4254 párů bází dlouhý fragment vektoru byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA) po oddělení v 0,8% TAE gelu a nabarvení ethidium bromidem. Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 31109.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 31109 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-173CZ 295518 B6

Plazmid pMON 31109 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 91), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lys

Asn

Leu

Glu

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

ASp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

(SEC

ID NO:191)

Příklad 81

Konstrukce pMON 31110

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 31110 byl vytvořen pomocí postupu III, jak byl popsán v Materiálech a metodách. Gen N-konec/C-konec agonisty hIL-3 receptoru pMON 13416 v plné délce byl vytvořen a amplifikován z meziproduktového plazmidu Syntan3 pomocí sady primerů 91 start (SEQ ID NO: 56) a 90 rev (SEQ ID NO: 57).

Výsledný DNA fragment, který obsahuje nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a SnaBI. Vyštěpený DNA fragment byl oddělen v 1% TAE gelu, obarven ethidium bromidem a izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Purifíkovaný vyštěpený DNA fragment byl ligován do expresního vektoru pMON 13189 pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannheim, Indinapolis, IN). pMON 13189 byl před tím štěpen Ncol a SnaBI, aby byla vyjmuta sekvence kódující agonistů hIL-3 receptoru pMON13416 a 4254 párů bází dlouhý fragment vektoru byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA) po oddělení v 0,8% TAE gelu a nabarvení ethidium bromidem. Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 31110.

Kmen JM101 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 31110 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

- 174CZ 295518 B6

Plazmid pMON 31110 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 92), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Ala Gin Glu Gin Gin Gly Gly Gly Ser Asn Cys Ser Ile Met Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Leu Glu Ser Phe Val Arg A.la Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Ala Thr Ala Tyr Val Glu Gly Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Ser His Lys Ser Pro Asn Met Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Ser His Leu Gin Ser Phe Leu His Leu Ala Gin Pro Ser Gly Leu Leu Lys Ser Leu Glu Gin Ala Ala Leu Gin Glu Lys Leu Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Cys Leu Ser Gin Leu His ser Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile Asp Thr Leu Gin Leu Asp Val Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly ID NO:192)

Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin

Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin

Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly

Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu

Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp

Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn

Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser

Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser

Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro

Asn Pro Ser Pro Pro ser Lys Glu

Ala Thr Gin Gly Ala Met Pro Ala

Arg Ala Gly Gly val Leu Val Ala

Glu Val Ser Tyx Arg val Leu Arg

Gly Ser Gly Gly Ser Gin Ser Phe

Val Arg Lys Ile Gin Gly Asp Gly

Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His

Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp

Ser Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly

Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu

Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu

Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp

Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro (SEQ

Příklad 82

Konstrukce pMON 31111

Nový gen N-konec/C-konec v pMON 31111 byl vytvořen pomocí postupu III, jak byl popsán v Materiálech a metodách. Gen N-konec/C-konec agonisty hIL-3 receptoru pMON 13416 v plné délce byl vytvořen a amplifikován z meziproduktového plazmidu Syntanl pomocí sady primerů 101 start (SEQ ID NO: 58) a 100 rev (SEQ ID NO: 59).

Výsledný DNA fragment, který obsahuje nový gen byl štěpen restrikčními endonukleázami Ncol a SnaBI. Vyštěpený DNA fragment byl oddělen v 1% TAE gelu, obarven ethidium bromidem a izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA). Purifikovaný vyštěpený DNA fragment byl ligován do expresního vektoru pMON 13189 pomocí T4 DNA ligázy (Boehringer Mannheim, Indinapolis, IN). pMON 13189 byl před tím štěpen Ncol a SnaBI, aby byla vyjmuta sekvence kódující agonistu hIL-3 receptoru pMON13416 a 4254 párů bází dlouhý fragment vektoru byl izolován pomocí Geneclean (BiolOl, Vista, CA) po oddělení v 0,8% TAE gelu a nabarvení ethidium bromidem. Část reakční směsi po ligaci byla použita pro transformaci buněk E. coli kmene DH5a (Life Technologies, Gaithesburg, MD). Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla z transformantů izolována a sekvenována, aby byla ověřena správnost inzerce. Výsledný plazmid byl označen pMON 31111.

Kmen JMI01 E. Coli byl transformován plazmidem pMON 31111 za účelem exprese a izolace proteinu z inkluzních tělísek.

-175CZ 295518 B6

Plazmid pMON 31111 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 93), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Prc

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Tle

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

(SEQ

ID NO:193)

Příklad 83

Konstrukce pMON 31112

Konstrukce pMON 31112 plazmidu obsahujícího DNA sekvenci kódujícího multifunkčního agonistu hematopoetických receptorů, který aktivuje hIL-3 receptor a G-CSF receptor. Plazmidová DNA pMON 13489 byla štěpena restrikčními enzymy Ncol a Xmal, výsledkem byl Ncol, Xmal fragment vektoru, který byl izolován a purifikován z 0,8% agarozového gelu. DNA z druhého plazmidu pMON13222 (WO 94/12639, US pořadové číslo 08/411,796) byla štěpena Ncol a EcoRI, výsledkem byl 281 párů bází dlouhý Ncol, EcoRI fragment. Tento fragment byl izolován a purifikován z 1,0% agarozového gelu. Dva oligonukleotidy SYNNOXA2.REQ (SEQ ID NO: 240) a SYNNOXA2.REQ (SEQ ID NO: 241) byly spárovány a ligovány s281 párů bází dlouhým DNA fragmentem z pMON 13222 kDNA fragmentu vektoru z pMON 13189. Částí reakční směsi po ligaci byly transformovány buňky E. coli K-12 kmene JM101. Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla izolována, analyzována pomocí restrikční analýzy, aby byla prokázána přítomnost EcoRV fragmentu a sekvenována pro ověření správnosti inzercí.

-176CZ 295518 B6

Plazmid pMON 31112 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 114), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

MetAlaAsnCysSerAsnMetlleAspGluIlelleThrHisLeuLysGlnProProLeu ProLeuLeuAspPheAsnAsnLeuAsnGlyGluAspGlnAspIleLeuMetAspAsnAsn LeuArgArgProAsnLeuGluAlaPheAsnArgAlaValLysSerLeuGlnAsnAlaSer ΑίΑίΙθΟίυδθΓΐΙβΕβυΕγδΑδηΕβΗΕθυΡΓοΟγδΕβυΡΓΟΕδυΑίΗΤΗΓΑϊβΑΐΗΡΓΟ Thr Ar gHisPx o 11 eHi s I LeLy s AspGlyAspTrpAsnGluPheAr gAr gLy sL euThr PheTyrLeuLysThrLeuGluAsnAlaGlnAlaGlnGlnTyrValGluGlyGlyGlyGly SerProGlyGluProSerGlyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGlu SerHisLysSerProAsnMetAlaThrGlnGlyAlaMetProAlaPheAlaserAlaPhe GlnArgArgAlaGlyGlyValLeuValAlaSerHišLeuGlnSerPheLeuGluValSer TyrArgValLeuArgHisLeuAlaGlnProSerGlyGlySerGlyGlySerGlnSerPhe LeuLeuLysSerLeuGluGlnValArgLysIléGlnGlyAspGlyAlaAlaLeuGlnGlu LysLeuCysAlaThriyrLysLeuCysHisProGluGluLeuValLeuLeuGlyHisSer LeuGlylleProTrpAlaProLeuSerSerCysProSerGlnAlaLeuGlnLeuAlaGly 0γ3Εευ56Γσ1ηΕβαΗί3δ$Γ01γΕβυΡΗβΕβιϊΐνΓσ1ηθ1γΕβα]·_ιβυαΐηΑ1Β1ιβυύ1ιι α1γΙ1βδβΓΡΓοσ1υΕευ61γΡΓθΤ11Γ1>βπΑδρΤ1ιτϋ6π01ηΕβυΑ3ρνβ1Α13Α8ρΡ)ιβ AlaThrThrlleTrpGlnGlnMetGluGluLeuGlyMetAlaProAlaLeuGlnPro (SEQ ID NO:199)

Příklad 84

Konstrukce pMON 31113

Konstrukce pMON 31113 plazmidu obsahujícího DNA sekvenci kódujícího multifunkčního agonistu hematopoetických receptorů, který aktivuje hIL-3 receptor a G-CSF receptor. Plazmidová DNA pMON 13197 byla štěpena restrikčními enzymy Ncol a Xmal, výsledkem byl Ncol, Xmal fragment vektoru, který byl izolován a purifíkován z 0,8% agarozového gelu. DNA z druhého plazmidu pMON13239 (WO 94/12639, US pořadové číslo 08/411,796) byla štěpena Ncol a EcoRI, výsledkem byl 281 párů bází dlouhý Ncol, EcoRI fragment. Tento fragment byl izolován a purifíkován z 1,0% agarozového gelu. Dva oligonukleotidy SYNNOXA2.REQ (SEQ ID NO: 240) a SYNNOXA2.REQ (SEQ ID NO: 241) byly spárovány a ligovány s281 párů bází dlouhým DNA fragmentem z pMON 13239 kDNA fragmentu vektoru z pMON 13197. Částí reakční směsi po ligaci byly transformovány buňky E. coli K-12 kmene JMI01. Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla izolována, analyzována pomocí restrikční analýzy, aby byla prokázána přítomnost EcoRV fragmentu a sekvenována pro ověření správnosti inzercí.

-177CZ 295518 B6

Plazmid pMON 31113 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 115), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

MetAlaAsnCysSerAsnMetlleAspGluIlelléThrHisLeuLysGlnProPrpLeu

ProLeuLeuAspPheAsnAsnLeuAsnGlyGluAspG lnAspX leLeuMetGiuAsnAsn LeuArgArgProAsnLeuGluAlaPheAsnArgAlaValLysSerLeuGlnAsnAlaSer AlaIleGluSerIleLeuLYsAsnLeuLeuProCysLeuProLeuAl.aThrAlaAl.aPro

SerProGlyGluProSerGlyPrcIleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGlu SerHisLysSerProAsnMetAlaThrGlnGlyAlaMetProAlaPheAlaSerAlaPhe GlnArgArgAlaG ly G ly ValL eu Va 1 Al aSerHi sL euGlnSerPheL euG luVa 1 Ser TyrArgValIieuArgHisLeuAlaGlnProThrProLeuGlyProAlaSerSerLeuPro GlnSerPheLeuLeuLysSerLeuGluGlnValArgLysIleGlnGlyAspGlyAlaAla LeuGlnGluLysLeuCysAlaThrTyrLysLeuCysHisProGluGluLeuValLeuLeu GlyHisSerLeuGlylleProTrpAlaProLeuSerSerCysProSerGlnAlaLeuGln LeuAlaGlyCysLeuSerGlnLeuHisSerGlyLeuPheLeuTyrGlnGlyLeuLeuGln AlaLeuGluGlylleSerProGluLeuGlyProThrLeuAspThrLeuGlnLeuAspVal AlaAspPheAlaThrThrlleTrpGlnGlnMetGluGluLeuGlyMetAlaProAlaLeu GlnPro (SEQ ID NO:200)

Příklad 85

Konstrukce pMON 31114

Konstrukce pMON 31114 plazmidu obsahujícího DNA sekvenci kódujícího multifunkčního agonistu hematopoetických receptorů, který aktivuje hIL-3 receptor a G-CSF receptor. Plazmidová DNA pMON 13489 byla štěpena restrikčními enzymy Ncol a Xmal, výsledkem byl Ncol, Xmal fragment vektoru, který byl izolován a purifikován z 0,8% agarozového gelu. DNA z druhého plazmidu pMON13239 (WO 94/12639, US pořadové číslo 08/411,796) byla štěpena Ncol a EcoRI, výsledkem byl 281 párů bází dlouhý Ncol, EcoRI fragment. Tento fragment byl izolován a purifikován z 1,0% agarozového gelu. Dva oligonukleotidy SYNNOXA2.REQ (SEQ ID NO: 240) a SYNNOXA2.REQ (SEQ ID NO: 241) byly spárovány a ligovány s 281 párů bází dlouhým DNA fragmentem z pMON 13239 kDNA fragmentu vektoru z pMON 13189. Částí reakční směsi po ligaci byly transformovány buňky E. coli K-12 kmene JM101. Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla izolována, analyzována pomocí restrikční analýzy, aby byla prokázána přítomnost EcoRV fragmentu a sekvenována pro ověření správnosti inzercí.

-178CZ 295518 B6

Plazmid pMON 31114 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 116), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

Příklad 86

Konstrukce pMON 31115

Konstrukce pMON 31115 plazmidu obsahujícího DNA sekvenci kódujícího multifunkčního agonistu hematopoetických receptorů, který aktivuje hIL-3 receptor a G-CSF receptor. Plazmidová DNA pMON 13197 byla štěpena restrikčními enzymy Ncol a Xmal, výsledkem byl Ncol, Xmal fragment vektoru, který byl izolován a purifíkován z 0,8% agarozového gelu. DNA z druhého plazmidu byla štěpena Ncol a EcoRI, výsledkem byl 281 párů bází dlouhý Ncol, EcoRI fragment. Tento fragment byl izolován a purifíkován z 1,0% agarozového gelu. Dva oligonukleotidy SYNNOXA2.REQ (SEQ ID NO: 240) a SYNNOXA2.REQ (SEQ ID NO: 241) byly spárovány aligovány s 281 párů bází dlouhým DNA fragmentem z pMON 13222 kDNA fragmentu vektoru z pMON 13197. Částí reakční směsi po ligaci byly transformovány buňky E. coli K-12 kmene JM101. Transformované bakterie byly selektovány na miskách obsahujících ampicilin. Plazmidová DNA byla izolována, analyzována pomocí restrikční analýzy, aby byla prokázána přítomnost EcoRV fragmentu a sekvenována pro ověření správnosti inzercí.

-179CZ 295518 B6

Plazmid pMON 31115 obsahuje DNA sekvenci (SEQ ID NO: 117), která kóduje následující aminokyselinovou sekvenci:

MetAlaAsnCysSerAsnMetlleAspGlullelleThrHisLeuLysGlnProProLeu ProLeuLeuAspPheAsnAsnLeuAsnGlyGluAspGlnAsplleLeuMetAspAsnAsn ΕβυΑ^Α^ΡΓοΑεηΕειιΟίυΑΙβΡΗβΑβηΑτςΑϊβνΗίΕγεΕβΓΕβαΟίηΑθηΑΙδΒβι· ΑΐδΙΙβΟΐυεθΓΐΙθΕθυΕγδΑΒηΕθυΒευΡΓοΟγεΕβυΡΓοΕβυΑίΗΤίιτΑΐαΑίβΡΓΟ ThrArgHisProlleHislleLysAspGlyAspTrpAsnGluPheArgArgLysLeuThr ΡΗθΤγρΕθιϊϋγ5ΤΚΓΕβπΘ1ιιΑ3ΐ1Α13θ1ηΑ1δ01η01ηΤγΓν3101υαΐγ01γ01γθ1γ SerProGlyGluProSerGlyProlleSerThrlleAsnProSerProProSerLysGlu SerHisLysSerProAsnMetAlaThrGlnGlyAlaMetProAlaPheAlaSerAlaPhe GlnArgArgAlaGlyGlyValbeuValAlaSerHisLeuGlnS

TyrArgValLeuArgHisLeuAlaGlnProThrPraLeuGlyProAlaSerSerLeuPro GlnSerPheLeuLeuLysSerLeuGluGlnValArgljysIleGlnGlyAspGlyAlaAla ΕβυΟΙηΟΙυΕγβΕβυΟγδΑίαΤΕΓΤγΓΕγεΕεηΟγεΗίεΡΓΟΟίυαίηΕβυνπίΕβυΕβυ G lyHi sS erL euG ly Ile ProTrpAlaProLeuSerS erCysProS erG lnAlaLeuGln LeuAlaGlyCysLeuSerGlnLeuHisSerGlyLeuPheLeuTyrGlnGlyLeuLeuGln ΑΐΗηευΟίυΟΙγΙΙββθτΡτοΘΙυΕβυΟΙγΡΓοΤίιτΕθυΑερτΗΓΕβυΟΙηΕευΑερνΗΐ AlaAspPheAlaTiirThrIleTrpGlnGlnMetGluGluI_JeiiGlyMeL.AlaProAlaLeU GlnPro (SEQ ID NO:202)

Příklad 87

Stanovení in vitro aktivity proteinů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů.

Koncentrace proteinů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů může být stanovena pomocí sendvičového ELISA stanovení založeného na afinitě purifikované polyklonální protilátky. Případně může být koncentrace proteinů stanovena analýzou aminokyselinového složení. Biologická aktivita multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů může být stanovena různými in vitro stanoveními. Například multifunkční agonisté hematopoetických receptorů, kteří se váží na hIL-3 receptor a G-CSF receptor mohou být stanoveni pomocí stanovení proliferace buněk za použití buněk, které exprimují hIL-3 a/nebo G-CSF receptory. Jedním takovým stanovením je stanovení proliferace AML-193 buněk. AML-193 buňky jsou citlivé na IL-3 a G-CSF což umožňuje stanovit kombinovanou biologickou aktivitu IL-3/G-CSF multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů. Jiným takovýmto stanovením je stanovení proliferace TF1 buněk.

Dále mohou být použity i jiné na faktorech dependentní buněčné linie, jako jsou N.NFS-60 (ATCC. CRL 1838) nebo 32D, což je myší IL-3 dependentní buněčná linie. Aktivita IL-3 je druhově specifické zatímco aktivita G-CSF ne, takže biologická aktivita G-CSF složky IL-3/ G-CSF multifunkčního agonisty hematopoetických receptorů může být nezávisle stanovena. Buněčné linie jako je BHK nebo myší Baf/3, které neexprimují receptor pro daný ligand mohou být transfekovány plazmidem obsahující gen kódující žádaný receptor. Příkladem takové buněčné linie je BaF3 transfekovaná hG-CSF receptorem (Ba£3/hG -CSF). Aktivita CSF multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů v těchto buňkách může být porovnána s hIL-3 nebo G-CSF samotnými nebo společně. Biologická aktivita příkladů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů podle vynálezu stanovených na základě proliferace BaF3/hG -CSF buněk a proliferace TF1 buněk je uvedena v tabulce 5 a tabulce 6. Biologická aktivita multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů je vyjádřena jako relativní aktivita v porovnání se standardním proteinem pMON 13056 (WO 95/21254). Biologická aktivita příkladů multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů podle vynálezu stanovená na základě proliferace BaF3/c-mpl buněk a proliferace TF1 buněk je uvedena v tabulce 7 a tabulce 8.

-180CZ 295518 B6

TABULKA 5

BUNĚČNÁ PROLIFERAČNÍ AKTIVITA DVOJITÝCH IL-3/G-CSF AGONISTÚ

RECEPTORŮ

pMON	Proliferační stanovení pomocí buněk s BaF3/hG-CSF receptorem relativní aktivita *	Proliferační stanovení pomocí TF1 buněk relativní aktivita *
13182	0,015	1,1
13183	0,02	nd
13184	0,01	0,3
13185	0,023	0,36
13186	0,36	0,45
13187	0,07	0,26
13188	0,64	1,3
13189	0,58	1,37
13190	0,045	1,2
13191	0,14	2,7
13192	0,09	2,2
13193	0,06	3,0
25190	nd	nd

25191	0,43	1,2
13194	nd	nd
13195	1,3	4,3
13196	0,66	0,5
13197	0,6	0,77
13198	0,6	0,5
13199	nd	nd
15982	0,7	1,9
15981	0,068	1,2
15965	0,7	0,82
15966	0,36	1,48
15967	0,62	1,37

nd = nestanoveno * Biologická aktivita multifunkčního agonisty hematopoetických receptorů je vyjádřena jako relativní aktivita vzhledem k standardnímu proteinu pMON 13056. n = 3 nebo více

-181 CZ 295518 B6

TABULKA 6

BUNĚČNÁ PROLIFERAČNÍ AKTIVITA DVOJITÝCH IL-3/G-CSF AGONISTŮ

RECEPTORŮ

pMON	Proliferační stanovení pomocí buněk s BaF3/hG-CSF receptorem relativní aktivita	Proliferační stanovení pomocí TF1 buněk relativní aktivita
31104	+	+
31105	+	+
31106	4-	4-
31107	nd	nd
31108	+	4-
31109	+	+
31110	nd	nd
31111	nd	nd

31112	+	+
31113	+	+
31114	+	+
31115	4-	4-
31116	nd	nd
31117	nd	nd

nd = nestanoveno t Biologická aktivita (n=l nebo 2) multifunkčního agonisty hematopoetických receptorů je vyjádřena jako relativní aktivita vzhledem k standardnímu proteinu pMON 13056.

„+“ znamená, že molekula byla srovnatelná spMON 13056.

-182CZ 295518 B6

TABULKA 7

BUNĚČNÁ PROLIFERAČNÍ AKTIVITA

pMON	Proliferační stanovení pomocí	Proliferační stanovení pomocí TF1 buněk. aktivita
buněk s receptorem. aktivita *	BaF3/hG-CSF
28505	-	+
28506	-	+
28507	-	+
28508	-	+
28509	-	+
28510	-
28511	+
28512	+	+
28513	+	4-
28514	+	+
28519	-	+
28520	-	+

-183 CZ 295518 B6

28521	-	+
28522	-	+
28523	-	+
28524	-	4
28525	+	+
28526	+	+
28533	-	+
28534	-	+
28535	-	+
28536	-	+
28537	-	+
28538	-	+
28539	+	+
28540	+
28541		+
28542	+	+
28543	+	4-
28544	+	+
28545	+	+

* Aktivita měřená pomocí Baf3 buněčné linie transfekované c-mpl receptorem, relativně vzhledem k c-mpl ligandu (1-153).

t Aktivita měřená relativně vzhledem kpMON 13056.

Podobným způsobem mohou být ke stanovení biologické aktivity multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů použity další, odborníkům známé buněčné linie. Methylcelulózové stano10 vení může být použito pro stanovení efektu multifunkčních agonistů hematopoetických receptorů na expanzi hematopoetických mateřských buněk a různých typů hematopoetických kolonií in vitro. Methylcelulózové stanovení buněk může poskytnout odhad frekvence prekurzorů vzhledem ktomu, že je měřena frekvence mateřských buněk na 100 000 vložených buněk. Dlouhodobé kultury dřeňových dependentních buněk mohou být použity pro zjištění situace u ranných stádií 15 hematopoetických mateřských a kmenových buněk. Takové stanovení může být použito ke zjištění zda multifunkční agonisté hematopoetických receptorů stimulují i expanzi velmi ranných stádií mateřských a/nebo kmenových buněk. Dále mohou být připraveny vhodně zředěné kultury indikující frekvenci ranných stádií mateřských buněk stimulovaných multifunkčními agonisty hematopoetických receptorů.

-184CZ 295518 B6

TABULKA 8

PMON#	aktivita IL-3 agonisty (stanoveni proliferace AML buněk)	aktivita agonisty c-mpl receptoru (stanoveni proliferace Baf73-cmpl buněk)
28505	+	-
28506	+	-
28507	+	-
28508	+	-
28509		-
28510	·+·	-
28511	+	+
28512	+
28513	+	+
28514	+	+
28515	+
28519	+	-
28520	+	-
28521	+	-
28522	+	-
28523	+	-
28524	+	-
28525	+	+
28526	+	+
28527	+	+
28528	+	+

- 185 CZ 295518 B6

28529	+	+
28535	+	-
28539	+	+
28540		+
28541	+	+
28542	+	+
28545	+	+
28551		+
28571	·+	+

Příklad 88

G-CSF varianty, které obsahují jednu nebo více aminokyselinových substitucí byly připraveny pomocí PCR mutagenní techniky jak bylo popsáno v WO 94/12639 a WO 94/12638. Tyto a jiné varianty (například aminokyselinové substituce, inzerce nebo delece a N-koncové nebo C-koncové prodloužení) mohou být odborníkem provedeny pomocí různých metod zahrnujících připojení syntetického genu nebo cílenou mutagenezi (viz Taylor et al., Nucl. Acids Res., 13: 78648785 (1985); Kunkel et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 82: 488^492 (1985); Sambrook et al., Molecular cloning: A Laboratory Manual, druhé vydání, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NQ, (1989), (WO 94/12639) a (WO 94/12638)). Tyto substituce mohou být provedeny jednotlivě nebo spolu s dalšími aminokyselinovými substitucemi, a/nebo delecemi, a/nebo inzercemi a/nebo prodlouženími. Po ověření změn sekvenací může být plazmid transfekován do vhodné savčí buňky, hmyzí buňky nebo bakteriálního kmenu jako je E. coli za účelem produkce. Známé varianty G-CSF, které jsou aktivní zahrnují substituce v pozici 1 (Thr za Ser, Arg nebo Gly), 2 (Pro za Leu), 3 (Leu za Arg nebo Ser) a 17 (Cys za Ser) a delece aminokyselin 1-11 (Kuga et al., Biochemical and Biophysical Research Comm. 159: 103-111 (1989)). Tyto aminokyselinové substituční varianty G-CSF mohou být použity jako templáty pro vytvoření agonistů G-CSF receptorů, ve kterých je vytvořen nový N-konec a C-konec. Příklady aminokyselinových substitučních variant G-CSF jsou uvedeny v tabulce 9.

-186CZ 295518 B6

Příklad 89

Stanovení biologické aktivity aminokyselinových substitučních variant G-CSF

Aminokyselinové substituční varianty G-CSF mohou být stanoveny pomocí stanovení proliferace Baf/3 buněčné linie transfekované lidským G-CSF receptorem. Biologické aktivity příkladů aminokyselinových substitučních variant G-CSF jsou uvedeny v tabulce 9 relativně vzhledem k lidskému G-CSF. „+“ znamená srovnatelnou aktivitu s nativním a znamená významně sníženou nebo neměřitelnou aktivitu.

TABULKA 9

BUNĚČNÁ PROLIFERAČNÍ AKTIVITA VARIANT G-CSF ZA POUŽITÍ BAF3

BUNĚČNÉ LINIE TRANSFEKOVANÉ LIDSKÝM G-CSF RECEPTOREM

Pozice ak	nativní ak	mutantní ak	aktivita *
13	Phe	Ser	+
13	Phe	His	+
13	Phe	Thr	+
13	Phe	Pro	+
16	Lys	Pro	+
16	Lys	Ser	4-
16	Lys	Thr
16	Lys	His	+
18	Leu	Pro	+
18	Leu	Thr	+
18	Leu	His	+
18	Leu	Cys	+
18	Leu	Ile	+
19	Glu	Ala	-
19	Glu	Thr	-
19	Glu	Arg	-
19	Glu	Pro	-
19	Glu	Leu	-

- 187CZ 295518 B6

19	Glu	Ser	-
22	Arg	Tyr	+
22	Arg	Ser	+
22	Arg	Ala	+
22	Arg	Thr	+
24	Ile	Pro	+
24	Ile	Leu	+
24	Ile	Tyr	+
27	Asp	Gly	+
30	Ala	Ile	+
30	Ala	Leu	+
34	Lys	Ser	+
43	His	Gly	+
43	His	Thr	+
43	His	Val	+
43	His	Lys	+
43	His	Trp	+
43	His	Ala	+
43	His	Arg	+
43	His	Cys	+
43-	His	Leu	+
44-	Pfo	Arg	+
44-	Pra	Asp	+
44	Pro	Val	+
44	Pro	Ala	+
44	Pro	His	+
44	Pro	Gin	+
44	Pro	Trp	+
44	Pro	Gly	+
44	Pro	Thr	+
46	Glu	Ala	+
46	Glu	Arg	+

- 188CZ 295518 B6

47	Leu	Thr	+
49	Leu	Phe	+
49	Leu	Arg	+
49	Leu	Ser	4-
50	Leu	His	4-
54	Leu	His	4-
67	Gin	Lys	4-
67	Gin	Leu	+
67	Gin	Cys	4-
70	Gin	Pro	4-
70	Gin	Leu	4*
70	Gin	Arg	+
70	Gin	Ser	+
104	Asp	Gly	+
10.4	Asp	Val	+
108	Leu	Ala	+
108	Leu	Val	+
108	Leu	Arg	+
108	Leu	Gly	4-
108	Leu	Trp	4-
108	Leu	Gin	+
115	Thr	His	+
115	Thr	Leu	4-
115	Thr	Ala	+·
144	Phe	His	+
144	Phe	Arg	+
144	Phe	Pro	4-
144	Phe	Leu	+
144	Phe	Glu	4-
146	Arg	Gin	4-
147	Arg	Gin	4-
156	His	Asp	-

-189CZ 295518 B6

156	His	Ser	+·
156	His	Gly	+
159	Ser	Arg	+
159	Ser	Thr	+
159	Ser	Tyr	+
159	Ser	Val	+
159	Ser	Gly	+
162	Glu	Gly	-
162	Glu	Trp	4~
162	Glu	Leu	4
163	Val	Arg	+
163	Val	Ala	+
163	Val	Gly	+
165	Tyr	Cys	nd
169	Ser	Leu	+
169	Ser	Cys	4-:
169	Ser	Arg	4
170	His	Arg	+
170	His	Ser	+

* relativní aktivita vzhledem k nativnímu hG-CSF nd = nestanovena

Bez dalšího výkladu věříme, že odborník v oboru může předchozí popis využít k pochopení vynálezu v jeho plném rozsahu. Tato nejvýhodnější specifická provedení jsou tedy sestavena pouze ilustrativně a neomezují zbytek vynálezu v žádném směru.

Další detaily týkající se molekulárně biologických technik, purifikace proteinů a stanovení biologické aktivity mohou být nalezeny v WO 94/12639, WO 94/12638, WO 95/20976, WO 95/21197, WO /95/20977, WO 95/21254, jsou zde obsaženy ve formě úplných odkazů.

Všechny odkazy, patenty nebo přihlášky zde citované jsou zde, jak je zde uvedeno, zahrnuty jako úplné odkazy.

Různé další příklady budou odborníkům v oboru zjevné po přečtení tohoto sdělení bez odchýlení se od ducha a pohledu vynálezu. Je tím myšleno, že všechny takové další příklady jsou zahrnuty v rozsahu připojených nároků.

-190CZ 295518 B6

SEZNAM SEKVENCÍ (2) ZÁKLADNÍ INFORMACE:

(i) PŘIHLAŠUJÍCÍ:

(A) JMÉNO: G. D. Searle & Co.

(B) ULICE: P. O. Box 5110 (C) MĚSTO: Chicago (D) STÁT: Illinois (E) ZEMĚ: United States of America (F) POŠTOVNÍ KÓD (ZIP): 60680 (G) TELEFON: (708) 470-6501 (H) FAX: (708) 470-6501 (A) JMÉNO: Monsanto Company (B) ULICE: 800 North Lindbergh Boulevard (C) MĚSTO: St. Louis (D) STÁT: Missouri (E) ZEMĚ: United States of America (F) POŠTOVNÍ KÓD (ZIP): 63167 (G) TELEFON: (314) 647-3131 (H) FAX: (314)694-5435 (ii) NÁZEV VYNÁLEZU: Multifunkční agonisté hematopoetických receptorů (iii) POČET SEKVENCÍ: 258 (iv) POČÍTAČOVÁ FORMA:

(A) TYP MÉDIA: Floppy disk (B) POČÍTAČ: IBM PC kompaktibilní (C) OPERAČNÍ SYSTÉM: PC-DOS/MS-DOS (D) SOFTWARE: Patentln Release #1.0, Version #1.30 (EPO) (v) ÚDAJE SOUČASNÉ PŘIHLÁŠKY:

ČÍSLO PŘIHLÁŠKY: US 2910 (ví) ÚDAJE PŘEDCHOZÍ PŘIHLÁŠKY:

(A) ČÍSLO PŘIHLÁŠKY: US 60/004,834 (B) DATUM PODÁNÍ: 05-ŘÍJEN-l 995 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 1 (i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 174 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: nezjištěno (D) TOPOLOGIE: nezjištěno (ii) TYP MOLEKULY: protein

-191 CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 1 je Thr, Ser, Arg, Tyr nebo Gly;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 2 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 2 je Pro nebo Leu;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 3 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 3 je Leu, Arg, Tyr nebo Ser“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 13 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 13 je Phe, Ser, His, Thr nebo Pro“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 16 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 16 je Lys, Pro, Ser, Thr nebo His“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 17 (D) DALŠÍ INFORMACE :/poznámka= „Xaa na pozici 17 je Cys, Ser, Gly, Ala Ile, Tyr nebo Arg“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 18 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 18 je Leu, Thr, Pro, His, Ile nebo Cys“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 22 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 22 je Arg, Tyr, Ser, Thr nebo Ala“;

-192CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 24 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 24 je Ile, Pro, Tyr nebo Leu“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 27 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 27 je Asp, nebo Gly“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 30 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 30 je Ala, Ile, Leu nebo Gly“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 34 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 34 je Lys, nebo Ser“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 36 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 36 je Cys nebo Ser“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 42 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 42 je Cys nebo Ser“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 43 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 43 je His, Thr, Gly, Val, Lys, Trp, Ala, Arg, Cys, nebo Leu“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 44 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 44 je Pro, Gly, Arg,

Asp, Val, Ala, His, Trp, Gin, nebo Thr“;

-193CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 46 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 46 je Glu, Arg, Phe, Arg, Ile nebo Ala“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 47 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 47 je Leu nebo Thr“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 49 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznáinka= „Xaa na pozici 49 je Leu, Phe, Arg, nebo Ser“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 50 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 50 je Leu, Ile, His, Pro nebo Tyr“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 54 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 54 je Leu nebo His“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 64 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 64 je Cys nebo Ser“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 67 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 67 je Gin, Lys, Leu nebo Cys“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 70 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 70 je Gin, Pro, Leu,

Arg nebo Ser“;

-194CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 74 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 74 je Cys nebo Ser“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 104 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 104 je Asp, Gly nebo Val“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 108 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 108 je Leu, Ala, Val, Arg, Trp, Gin nebo Gly“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 115 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 115 je Thr, His, Leu nebo Ala“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 120 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 120 je Gin, Gly, Arg, Lys nebo His“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 123 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 123 je Glu, Arg, Arg, Phe nebo Thr“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 144 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 144 je Phe, His, Arg, Pro, Leu, Gin nebo Glu“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 146 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 146 je Arg nebo Gin“;

-195 CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 147 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 147 je Arg nebo Gin“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 156 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 156 je His, Gly nebo Ser“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 159 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 159 je Ser, Arg, Thr. Tyr, Val nebo Gly“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 162 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 162 je Glu, Leu, Gly nebo Trp“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 163 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 163 je Val, Gly, Arg nebo Ala“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 169 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 169 je Arg, Ser, Leu, Arg nebo Cys“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 170 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 170 je His, Arg nebo Ser“;

-196CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 1:

Xaa 1

Xaa Xaa Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Xaa Leu Leu Xaa

5

10

15

Xaa

Xaa

Glu

Gin

Val

Xaa

Lyš

Xaa

Gin

Gly

Xaa

Gly

Ala

Xaa

Leu

Gin

20

25

30

Glu

Xaa

Leu

Xaa

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Xaa

Xaa

Xaa

Glu

Xaa

Xaa

Val

35

40

45

Xaa

Xaa

Gly

His

Ser

Xaa

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Xaa

50

55

60

Pro

Ser

Xaa

Ala

Leu

Xaa

Leu

Ala

Gly

Xaa

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

65

70

75

80

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

85

90

95

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Xaa

Thr

Leu

Gin

Xaa

Asp

Val

Ala

Asp

100

105

110

Phe

Ala

Xaa

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Xaa

Xaa

Gly

Met

Ala

Pro

115

120

125

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Xaa

13 0

135

140

Gin

Xaa

Xaa

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

Xaa

Leu

Gin

Xaa

Phe

145

150

155

160

Leu

Xaa

Xaa

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Xaa

Xaa

Leu

Ala

Gin

Pro

165 170 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 2:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 133 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 17 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 17 je Ser, Lys,

Gly, Asp, Met, Gin, nebo Arg“;

-197CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 18 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 18 je Asn, His, Leu, Ile, Phe, Arg, nebo Gin“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 19 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 19 je Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala, nebo Cys“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 20 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 20 je Ile, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro, nebo Ala“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 21 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 21 je Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu, Gin, Asn, Thr, Ser nebo Val“;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 22 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 22 je Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His, Asp, Asn, Gin, Leu, Val nebo Gly;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 23 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 23 je Ile, Val, Ala, Gly, Trp, Lys, Phe, Leu, Ser, nebo Arg;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 24 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 24 je Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe, Leu;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 25 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 25 je Thr, His,

Gly, Gin, Arg, Pro, nebo Ala;“

-198CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 26 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 26 je His, Thr, Phe, Gly, Arg, Ala, Trp;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 27 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 27 je Leu, Gly, Arg, Thr, Ser, nebo Ala;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 28 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 28 je Lys, Arg, Leu, Gin, Gin, Gly, Pro, Val nebo Trp;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 29 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 29 je Gin, Asn, Leu, Pro, Arg, nebo Val;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 30 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 30 je Pro, His, Thr, Gly, Asp, Gin, Ser, Leu, nebo Lys;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 31 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 31 je Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu, nebo Gin;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 32 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 32 je Leu, Val, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala, nebo Glu;

-199CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 33 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 33 je Pro, Leu, Gin, Ala, Thr, nebo Glu;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 34 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 34 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 35 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 35 je Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin, nebo Val;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 36 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 36 je Asp, Leu, nebo Val;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 37 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 37 je Phe, Ser, Pro, Trp, nebo Ile;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 38 (D) DALŠÍ INFORMACE :/poznámka= „Xaa na pozici 38 je Asn, nebo Ala;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 40 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 40 je Leu, Trp, nebo Arg;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 41 (D) ALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 41 je Asn, Cys,

Arg, Leu, His, Met, nebo Pro;“

-200CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 42 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 42 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met nebo Ala;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 43 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 43 je Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly, nebo Ser;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 44 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 44 je Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala nebo Pro;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 45 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 45 je Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu nebo His;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 46 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin, Lys, His, Ala, Tyr, Ile, Val nebo Gly;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 47 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 47 je Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro, nebo His;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 48 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 48 je Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His, Phe, Glu, Lys, Thr, Ala, Met, Val nebo Asn;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 49 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 49 je Met, Arg, Ala, Gly,

Pro, Asn, His, nebo Asp;“

-201 CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 50 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 50 je Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser, Ala, Ile, Val, His, Phe, Met nebo Gin;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 51 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 51 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr, nebo His;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 52 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 52 je Asn, His, Arg, Leu, Gly, Ser, nebo Thr;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 53 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 53 je Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys, Ser, nebo Met;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 54 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 54 je Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gin, Asn, Lys, His, Ala nebo Leu;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 55 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 55 je Arg, Thr, Val, Ser, Leu, nebo Gly;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 56 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 56 je Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, His, Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val nebo Lys;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 57 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 57 je Asn nebo Gly;“

-202CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 58 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 58 je Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val, nebo Cys;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 59 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 59 je Glu, Tyr, His, Leu, Pro, nebo Arg;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 60 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 60 je Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn, nebo Thr;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 61 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 61 je Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg, nebo Ser;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 62 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 62 je Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp, nebo Ile;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 63 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 63 je Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro, nebo Val;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 64 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 64 je Ala, Asn, Pro, Ser, nebo Lys;“

-203CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 65 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 65 je Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe, nebo Ser;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 66 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 66 je Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu, nebo Ser;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 67 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 67 je Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile, Pro, nebo His;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 68 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 68 je Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr, nebo His;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 69 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 69 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp, Gly, nebo Leu;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 70 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 70 je Asn, Leu, Val, Trp, Pro, nebo Ala;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 71 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 71 je Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin, Trp, nebo Asn;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 72 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 72 je Ser, Glu, Met, Ala, His, Asn, Arg, nebo Asp;“

-204CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 73 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 73 je Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr, nebo Arg;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 74 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 74 je Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 75 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 75 je Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser, Gin, nebo Leu;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 76 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 76 je Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro, Gly, nebo Asp;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 77 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 77 je Ile, Ser, Arg, Thr, nebo Leu;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 78 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 78 je Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly, nebo Arg;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 79 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 79 je Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly, nebo Asp;“

-205 CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 80 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 80 je Asn, Trp,

Val, Gly, Thr, Leu, Glu, nebo Arg;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 81 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 81 je Leu, Gin,

Gly, Ala, Trp, Arg, Val, nebo Lys;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 82 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 82 je Leu, Gin,

Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn, His, Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 83 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 83 je Pro, Ala,

Thr, Trp, Arg, nebo Met;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 84 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 84 je Cys, Glu,

Gly, Arg, Met, nebo Val;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 85 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 85 je Leu, Asn,

Val, nebo Gin;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 86 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 86 je Pro, Cys,

Arg, Ala, nebo Lys;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 87 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 87 je Leu, Ser,

Trp nebo Gly;“

-206CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 88 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 88 je Ala, Lys, Arg, Val, nebo Trp;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 89 (D) DALŠÍ INFORMACEi/poznámka^ „Xaa na pozici 89 je Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His, Asn, nebo Ser;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 90 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 90 je Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile, nebo Met;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 91 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 91 je Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp, nebo His;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 92 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 92 je Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly, Ile nebo Leu;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 93 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 93 je Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu, nebo Arg;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 94 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 94 je Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys, His, Ala, nebo Pro;“

-207CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 95 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 95 je His, Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr, Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile, nebo Tyr;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 96 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 96 je Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile, nebo Thr;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 97 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 97 je Ile, Val, Lys, Ala, nebo Asn;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 98 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 98 je His, Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr, Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr, nebo Pro;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 99 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 99 je Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin, Gly, Ser, Phe, nebo His;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 100 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 100 je Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser, Gin, nebo Pro;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 101 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His, Thr, Val, Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu, nebo Gin;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 102 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 102 je Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr, nebo Pro;“

-208CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 103 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 103 je Asp, nebo Ser;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 104 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 104 je Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe, nebo Gly;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 105 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 105 je Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Ile, Asp, nebo His;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 106 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 106 je Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile, Gly, nebo Pro;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 108 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 108 je Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gin, His, Ser, Ala nebo Pro;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 109 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 109 je Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu, Ser, nebo Gly;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 110 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 110 je Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His, Glu, Ser, nebo Trp;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 111 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 111 je Leu, Ile,

Arg, Asp, nebo Met;“

-209CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 112 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 112 je Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His, Ser, nebo Phe;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 113 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 113 je Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val nebo Asn;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 114 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 114 je Tyr, Cys, His, Ser, Trp, Arg, nebo Leu;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 115 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 115 je Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His, Thr, Trp, nebo Met;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 116 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 116 je Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu, Arg, Trp, Ser, Asn, His, Ala, Tyr, Phe, Gin, nebo Ile;

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 117 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 117 je Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys, nebo Pro;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 118 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 118 je Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys, Asp, nebo Tyr;,“

-210CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 119 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 119 je Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr, Tyr, nebo Arg;,“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 120 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 120 je Asn, Ala, Pro, Leu, His, Val, nebo Gin;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 121 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 121 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys, Asp, nebo Gly;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 122 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 122 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His, Ile, Tyr, nebo Cys;“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 123 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „Xaa na pozici 123 je Ala, Met, Glu, His, Ser, Pro, Tyr, nebo Leu;“

-211 CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 2:

Ala 1

Pro

Met

Thr

Gin 5

Thr

Thr

Ser

Leu

Lys 10

Thr

Ser

Trp

Val

Asn 15

Cys

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 20

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 25

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 30

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 3S

Xaa

Xaa

Xaa

Asn

Xaa 40

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 45

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 50

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 55

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 60

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 65

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 70

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 75

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 80

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 85

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 90

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 95

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 100

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 105

Xaa

Phe

Xaa

Xaa

Xaa 110

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 115

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa 120

Xaa

Xaa

Xaa

Gin

Gin 125

Thr

Thr

Leu

Ser Leu Ala Ile Phe

130 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 3:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 332 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: nezjištěno (D) TOPOLOGIE: nezjištěno (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 112 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „pozice 112 je deletována nebo Leu, Ala, Val, Ile, Pro, Phe, Trp, nebo Met“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 113 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „pozice 113 je deletována nebo Pro, Phe, Ala, Leu, Ile, Trp, nebo Met“

-212CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 114 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „pozice 114 je deletována nebo

Pro, Phe, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, nebo Met“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 115 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „pozice 115 je deletována nebo Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr nebo Asn“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 3:

Ser 1

Pro

Ala

Pro

Pro 5

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 10

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 15

Leu

Arg

Asp

ser

His 20

Val

Leu

His

Ser

Arg 25

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 30

Glu

Val

His

Pro

Leu 35

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 40

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 45

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 50

Trp

Lys

Thr

Gin

Met 55

Glu

Glu

.Thr

Lys

Ala 60

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly 65

Ala

Val

Thr

Leu

Leu 70

Leu

Glu

Gly Val

Met 7.5

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin 80

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

-213CZ 295518 B6

8S 90 9S

Val Arg Leu Leu

Leu Gly Ala

Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Xaa

100

105

110

Xaa

Xaa

Xaa

Gly Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

115

120

125

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg Gly Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Het

Leu

130

135

140

Val

Gly Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg Arg

Ala

Pro

Pro

Thr

Thr

Ala

145

150

155

160

Val

Pro

Ser

Arg

Thr

Ser

Leu

Val

Leu

Thr

Leu

Asn

Glu

Leu

Pro

Asn

165

170

175

Arg

Thr

Ser

Gly

Leu

Leu

Glu

Thr

Asn

Phe

Thr

Ala

Ser

Ala

Arg

Thr

180

185

190

Thr

Gly

Ser

Gly

Leu

Leu

Lys

Trp

Gin

Gin

Gly

Phe

Arg

Ala

Lys

Ile

195

200

205

Pro

Gly

Leu

Leu

Asn

Gin

Thr

Ser

Arg

Ser

Leu

Asp

Gin

Ile

Pro

Gly

210

215

220

Tyr

Leu

Asn

Arg

Ile

His

Glu

Leu

Leu

Asn

Gly

Thr

Arg

Gly

Leu

Phe

225

230

235

240

Pro

Gly

Pro

Ser

Arg

Arg

Thr

Leu

Gly

Ala

Pro

Asp

Ile

Ser

Ser

Gly

245

250

2S5

Thr

Ser

Asp

Thr

Gly

Ser

Leu

Pro

Pro

Asn

Leu

Gin

Pro

Gly

Tyr

Ser

260

265

270

Pro

Ser

Pro

Thr

His

Pro

Pro

Thr

Gly

Gin

Tyr

Thr

Leu

Phe

Pro

Leu

275

280

285

Pro

Pro

Thr

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Val

Gin

Leu

His

Pro

Leu

Leu

Pro

290

295

300

Asp

Pro

Ser

Ala

Pro

Thr

Pro

Thr

Pro

Thr

Ser

Pro

Leu

Leu

Asn

Thr

305

310

315

320

Ser

Tyr

Thr

His

Ser

Gin

Asn

Leu

Ser

Gin

Glu

Gly

325 330

-214CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 4:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 1 aminokyselina (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Protein (B) POLOHA: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „kde x=(glyglyglyser)n a kde n je celé číslo“

Xaa (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 5:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 1 aminokyselina (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Peptide (B) POLOHA: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „kde x=(glyglyglyglyser)n a kde n je celé číslo“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 5:

Xaa (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 6:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 1 aminokyselina (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein

-215CZ 295518 B6 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Protein (B) POLOHA: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „kde x=(glyglyglyglyglyser)n a kde nje celé číslo“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 6:

Xaa (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 7:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 1 aminokyselina (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Protein (B) POLOHA: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „kde x= (Gly n Ser)n a kde nje celé číslo“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 7:

Xaa (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 8:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 1 aminokyselina (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Protein (B) POLOHA: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „kde x= (alaglyser)n a kde nje celé číslo“

-216CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 8:

Xaa (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 9:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 35 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: j ednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 9:

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Ser

1

5

10

15

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Glu

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

20

25

30

Gly

Gly

Ser

35

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 10:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 24 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 10:

Ile Ser Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Thr 15 10 15

Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro

-217CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 11:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 28 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 11:

Ile	Glu Gly Arg	Ile	Ser	Glu	Pro	Ser	Gly	Pro	Ile Ser Thr	Ile Asn
1		5					10			15
Pro	Ser Pro Pro	Ser	Lys	Glu	Ser	His	Lys	Ser	Pro
	20					25

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 12:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 4 aminokyseliny (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: j ednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 12:

Gly Gly Gly Ser (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 13:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 45 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 13:

ACGTCCATGG CNTCNCCNGC NCCNCCTGCT TGTGCACTCC GAGTC

-218CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 14:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 30 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 14:

ATGCACGAAT TCCCTGACGC AGAGGGTGGA (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 15:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 33 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 15:

TGACAAGCTT ACCTGACGCA GAGGGTGGAC CCT 33 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 16:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 10 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 16:

AATTCGGCAA

-219CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 17:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 10 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 17:

CATGTTGCCG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 18:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 13 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 18: AATTCGGCGG CAA (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 19:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 13 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 19:

CATGTTGCCG CCG

-220CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 20:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 22 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 20:

AATTCGGCGG CAACGGCGGC ΆΑ (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 21:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 22 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 21: CATGTTGCCG ccgttgccgc cg (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 22:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 27 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 22:

CGATCCATGG aggttcaccc tttgcct

-221 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 23:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 29 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 23:

GATCAAGCTT ATGGGCACTG GCTCAGTCT (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 24:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 27 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 24:

CGATACATGT TGCCTACACC TGTCCTG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 25:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 29 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: j ednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 25:

GATCAAGCTT AAGGGTGAAC CTCTGGGCA

-222CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 26:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 27 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 26:

CGATCCATGG TCCTGCTGCC TGCTGTG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 27:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 29 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 27:

GATCAAGCTT AAGGTGTAGG CAAAGGGTG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 28:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 30 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 28:

CGATCCATGG CTGTGGACTT TAGCTTGGGA

-223CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 29:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 29 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 29:

GATCAAGCTT AAGGCAGCAG GACAGGTGT (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 30:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 27 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 30:

CGATCCATGG ACTTTAGCTT GGGAGAA (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 31:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 29 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 31:

GATCAAGCTT ACACAGCAGG CAGCAGGAC

-224CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 32:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 27 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 32:

CGATCCATGG GAGAATGGAA AACCCAG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 33:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 29 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 33:

GATCAAGCTT ACAAGCTAAA GTCCACAGC (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 34:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 27 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 34:

CGATCCATGG GACCCACTTG CCTCTCA

-225CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 35:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 29 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 35:

GATCAAGCTT ACAGTTGTCC CCGTGCTGC (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 36:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 27 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 36:

CAGTCCATGG GAACCCAGCT TCCTCCA (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 37:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 29 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 37:

GATCAAGCTT AAAGGAGGCT CTGCAGGGC

-226CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 38:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 27 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 38:

CGATCCATGG GCAGGACCAC AGCTCAC (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 39:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 30 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: j ednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 39:

GATCAAGCTT ACTGTGGAGG AAGCTGGGTT (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 40:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 30 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 40:

CGATCCATGG CTCACAAGGA TCCCAATGCC

-227CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 41:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 29 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 41:

GATCAAGCTT ATGTGGTCCT GCGCTGTGG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 42:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 30 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 42:

CGATCCATGG ATCCCAATGC CATCTTCCTG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 43:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 29 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 43:

GATCAAGCTT ACTTGTGAGC TGTGGTCCT

-228CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 44:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 30 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 44:

CGATCCATGG CCATCTTCCT GAGCTTCCAA (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 45:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 32 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 45:

GATCAAGCTT AATTGGGATC CTTGTGAGCT GT (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 46:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 83 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“

-229CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 46:

AATTCCGTCG TAAACTGACC TTCTATCTGA AAACCTTGGA GAACGCGCAG GCTCAACAGT 60

ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC TCC (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 47:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 83 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 47:

CCGGGGAGCC TCCACCGCCC TCTACGTACT GTTGAGCCTG CGCGTTCTCC AAGGTTTTCA 60

GATAGAAGGT CAGTTTACGA CGG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 48:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 59 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 48:

GTTACCCTTG AGCAAGCGCA GGAACAACAG GGTGGTGGCT CTAACTGCTC TATAATGAT 59 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 49:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 56 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární

-230CZ 295518 B6 (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 49:

CGATCATTAT AGAGCAGTTA GAGCCACCAC CCTGTTGTTC CTGCGCTTGC TCAAGG 56 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 50:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 80 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 50:

GTTACCCTTG AGCAAGCGCA GGAAGAACAG GGTGGTGGCT CTGGCGGTGG CAGCGGCGGC 60

GGTTCTAACT GCTCTATAAT (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 51:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 80 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 51:

CGATCATTAT AGAGCAGTTA GAACCGCCGC CGCTGCCACC GCCAGAGCCA CCACCCTGTT 60

GTTCCTGCGC TTGCTCAAGG

-231 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 52:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 30 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 52:

GATCGACCAT GGCTCTGGAC CCGAACAACC (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 53:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 28 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 53:

CTCGATTACG TACAAAGGTG CAGGTGGT (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 54:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 32 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 54:

GATCGACCAT GGCTAATGCA TCAGGTATTG AG

-232 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 55:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 28 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 55:

CTCGATTACG TATTCTAAGT TCTTGACA (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 56:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 32 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 56:

GATCGACCAT GGCTGCACCC TCTCGACATC CA 32 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 57:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 28 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 57:

CTCGATTACG TAGGCCGTGG CAGAGGGC

-233 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 58:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 32 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 58:

GATCGACCAT GGCTGCAGGT GACTGGCAAG AA (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 59:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 28 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 59:

CTCGATTACG TACTTGATGA TGATTGGA (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 60:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 54 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 60:

GCTCTGAGAG CCGCCAGAGC CGCCAGAGGG CTGCGCAAGG TGGCGTAGAA CGCG

-234CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 61:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 54 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 61 :

CAGCCCTCTG GCGGCTCTGG GGGCTCTCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT AGAG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 62:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 18 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 62:

GGGCTGCGCA AGGTGGCG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 63:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 21 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 63:

ACACCATTGG GCCCTGCCAG C

- 235 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 64:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 32 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 64:

GATCGACCAT GGCTTACAAG CTGTGCCAČC CC (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 65:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 36 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 65:

CGATCGAAGC TTATTAGGTG GCACACAGCT TCTCCT 36 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 66:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 32 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 66:

GATCGACCAT GGCTCCCGAG TTGGGTCCCA CC 32

-236CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 67:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 36 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 67:

CGATCGAAGC TTATTAGGAT ATCCCTTCCA GGGCCT 36 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 68:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 32 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ED NO: 68:

GATCGACCAT GGCTATGGCC CCTGCCCTGC AG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 69:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 36 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ Π) NO: 69:

CGATCGAAGC TTATTATCCC AGTTCTTCCA TCTGCT 36

-237CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 70:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 32 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 70:

GATCGACCAT GGCTACCCAG GGTGCCATGC CG 32 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 71:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 36 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 71:

CGATCGAAGC TTATTAGGGC TGCAGGGCAG GGGCCA (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 72:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 36 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ED NO: 72:

CGATCGAAGC TTATTAGGGC TGCAGGGCAG GGGCCA

-238 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 73:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 36 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 73:

CGATCGAAGC TTATTAGGCG AAGGCCGGCA TGGCAC 36 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 74:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 21 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 74:

GTAGAGGGCG GTGGAGGCTC C (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 75:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 25 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 75:

CCGGGGAGCC TCCACCGCCC TCTAC

-239CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 76:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 53 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 76:

TTCTACGCCA CCTTGCGCAG CCCGGCGGCG GCTCTGACAT GTCTACACCA TTG 53 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 77:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 53 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH:/druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 77:

CAATGGTGTA GACATGTCAG AGCCGCCGCC GGGCTGCGCA AGGTGGCGTA GAA 53 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 78:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 439 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 78:

-240CZ 295518 B6

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT 120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT 180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT 240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC 300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC

360

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT 420

CATAAATCTC CAAACATGT

439 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 79:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 465 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 79:

TCCCCAGCTC CACCTGCTTG TGACCTCCGA GTCCTCAGTA AACTGCTTCG TGACTCCCAT 60

GTCCTTCACA GCAGACTGAG CCAGTGCCCA GAGGTTCACC CTTTGCCTAC ACCTGTCCTG 120

CTGCCTGCTG TGGACTTTAG CTTGGGAGAA TGGAAAACCC AGATGGAGGA GACCAAGGCA

180

CAGGACATTC TGGGAGCAGT GACCCTTCTG CTOGAGOGAG TOATGGCAGC ACGGGGACAA

240

CTGGGACCCA CTTGCCTCTC ATCXXTCCTG GGGCAGCTTT CTGGACAGGT CCGTCTCCTC

300

-241 CZ 295518 B6

CTTGGGGCCC TGCAGAGCCT (XWGGAACC CAGCTTCCTC CACAGGGCAG GACCACAGCT 360

CACAAGGATC CCAATGCCAT CTTCCTGAGC TTCCAACACC TGCTCCGAGG AAAGGTGCGT 420

TTCCTGATGC TTGTAGGAGG GTCCACCCTC TGCGTCASGG AATTC

465 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 80:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 80:

TCCCCAGCTC CACCTGCTTG TGACCTCCGA STCCTOtóSTA AACTGCTTCG TGACTCCCAT 60

GTCCTTCACA GCAGACTGAG CCAGTGCCCA GAGGTTCACC CTTTGCCTAC ACCTGTCCTG

120

CTGCCTGCTG TGGACTTTAG CTTGGGAGAA TGGAAAACCC AGATGGAGGA GACCAAGGCA

180

CAGGACATTC TGGGAGCAGT GACCCTTCTG CTGGAGGGAG TGATGGCAGC ACGGGGACAA

240

CIWQACCCA CTTGCCTCTC ATCCCTCCTG GGGCAGCTTT CTGGACAGCT CCGTCTCCTC 300

CTTGGGGCCC TGCAGAGCCT CCTTGGAACC CAGCTTCCTC CACAGGGCAG GACCACAGCT

360

CACAAGGATC CCAATGCCAT CTTCCTGAGC TTCCAACACC TGCTCCGAGG AAAGGTGCGT 420

TTCCTGATGC TTGTAGGAGG GTCCACCCTC TGCGTCAGGG AATTCGGCGG CAACATGGCG 480

TCTCCCGCTC CGCCTGCTTG TGACCTCCGA GTCCTCAGTA AACTGCTTCG TGACTCCCAT

540

-242CZ 295518 B6

GTCCTTCACA GCAGACTGAG CCAGTGCCCA GAGGTTCACC CTTTGCCTAC ACCTGTCCTG 600

CTGCCTCCTG TCGACTTTAG CTTGGGAGAA TGGAAAACCC AGATGGAGGA GACCAAGGCA 660

CAGGACATTC TGGGAGCAGT GACCCTTCTG CTGGAGGGAG TGATGGCAGC ACGGGGACAA

720

CTGGGACCCA CTTCCCTCTC ATCCCTCCTG GGGCAGCTTT CTGGACAGGT CCGTCTCCTC 780

CTTGGGGCCC TGCAGAGCCT CCTTGGAACC CAGGGCAGGA CCACAGCTCA CAAGGATCCC 840

AATGCCATCT TCCTGAGCTT CCAACACCTG CTCCGAGGAA AGGTGCGTXT CCTGATGCTT 900

GTAGGAGGGT CCACCCTCTG CGTCAGG

927 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 81:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 936 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 81:

TCCCCAGCTC CACCTGCTTG TGACXTCCGA GTCCTCAGTA AACTGCTTCG TGACTCCCAT 60

GTCCTTCACA GCAGACTGAG CCAGTGCCCA GAGGTTCACC CTTTGCCTAC ACCTGTCCTG 120

CTGCCTGCTG TCGACTTTAG CTTGGGAGAA TGGAAAACCC AGATGGAGGA GACCAAGGCA

180

CAGGACATTC TGGGAGCAGT GACCCTTCTG CTGGAGGGAG TGATGGCAGC ACGGGGACAA

240

CTGGGACCCA CTTGCCTCTC ATCCCTCCTG GGGCAGCTTT CTGGACAGGT CCGTCTCCTC

300

-243CZ 295518 B6

CTTGGGGCCC TOOM3AGCCT CCTTGGAACC CAGCTTCCTC CACAGGGCAS GACCACAGCT 360

CACAAGGATC CCAATGCCAT CTTCCTGAGC TTCCAACACC TGCTCCGAGG AAAGGTGCGT 420

TTCCTGATGC TTCTAGGAGG GTCCACCCTC TGCGTCAGGG AATTCGGCAA CATGGCGTCT 480

CCCGCTCCGC CTGCTTGTGA CCTCCGAGTC CTCAGTAAAC TGCTTCGTGA CTCCCATGTC 540

CTTCACAGCA GACTGAGCCA GTGCCCAGAG GTTCACCCTT TGCCTACACC TGTCCTGCTG 600

CCTCCTGTGG ACTTTACWTT GGGAGAATGG AAAACCCAGA TGGAGGAGAC CAAGGCAČAG 660

GACATTCTGG GAGCAGTCAC CCTTCTGCTG GAGGGAGTGA TGGCAGCACG GGGACAACTC 720

GGACCCACTT GCCTCTCATC CCTCCTGGGG CAGCTTTCTG GACAGGTCCG TCTCCTCCTT

780

GGGGCCCTGC AGAGCCTCCT TGGAACCCAG CTTCCTCCAC AGGGCAGGAC CACAGCTCAC 840

AAGGATCCCA ATGCCATCTT CCTGAGCTTC CAACACCT3C TCCGAGGAAA GGTGCGTTTC 900

CTGATGCTTG TAGGAGGGTC CACCCTCTGC GTCAGG

936 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 82:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 939 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“

-244CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 82:

TCCCCAGCTC 60	CACCTGCTTG	TGACCTCCGA	GTCCTCAGTA	AAČTGCTTCG	TGACTCCCAT
GTCCTTCACA 120	GCAGACTGAG	CCAGTGCCCA	GAGGTTCACC	CTTTGCCTAC	ACCTGTCCTG
CTGCCTGCTG 180	TGGACTTTAG	CTTGGGAGAA	TGGAAAACCC	AGATGGAGGA	GACCAAGGCA
CAGGACATTC 240	TGGGAGCAGT	GACCCTTCTG	CTGGAGGGAG	TGATGGCAGC	ACGGGGACAA
CTGGGACCCA 300	CTTGCCTCTC	ATCCCTCCTG	GGGCAGCTTT	CTGGACAGGT	CCGTCTCCTC
CTTGGGGCCC 360	TGCAGAGCCT	CCTTGGAACC	CAGCTTCCTC	CACAGGGCAG	GACCACAGCT
CACAAGGATC 420	CCAATGCCAT	CTTCCTGAGC	TTCCAACACC	TGCTCCGAGG	AAAGGTGCGT
TTCCTGATGC 480	TTGTAGGAGG	GTCCACCCTC	TGCGTCAGGG	AATTCGGCGG	CAACATGGCG
TCTCCCGCTC 540	CGCCTGCTTG	TGACCTCCGA	GTCCTCAGTA	AACTGCTTCG	TGACTCCCAT
GTCCTTCACA 600	GCAGACTGAG	CCAGTGCCCA	GAGGTTCACC	CTTTGCCTAC	ACCTGTCCTG
CTGCCTGCTG 660	TGGACTTTAG	CTTGGGAGAA	TGGAAAACCC	AGATGGAGGA	GACCAAGGCA
CAGGACATTC 720	TGGGAGCAGT	GACCCTTCTG	CTGGAGGGAG	TGATGGCAGC	ACGGGGACAA
CTGGGACCCA 780	CTTGCCTCTC	ATCCCTCCTG	GGGCAGCTTT	CTGGACAGGT	CCGTCTCCTC
CTTGGGGCCC 840	TGCAGAGCCT	CCTTGGAACC	CAGCTTCCTC	CACAGGGCAG	GACCACAGCT
CACAAGGATC 900	CCAATGCCAT	CTTCCTGAGC	TTCCAACACC	TGCTCCGAGG	AAAGGTGCGT
TTCCTGATGC	TTGTAGGAGG	GTCCACCCTC	TGCGTCAGG

939 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 83:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 948 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina

-245 CZ 295518 B6 (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 83:

TCCCCAGCGC 60	CGCCTGCTTG	TGACCTCCGA	GTCCTCAGTA	AACTGCTTCG	TGACTCCCAT
GTCCTTCACA 120	GCAGACTGAG	CCAGTGCCCA	GAGGTTCACC	CTTTGCCTAC	ACCTGTCCTG
CTGCCTGCTG 180	TGGACTTTAG	CTTGGGAGAA	TGGAAAACCC	AGATGGAGGA	GACCAAGGCA
CAGGACATTC 240	TGGGAGCAGT	GACCCTTCTG	CTGGAGGGAG	TGATGGCAGC	ACGGGGACAA
CTGGGACCCA 300	CTTGCCTCTC	ATCCCTCCTG	GGGCAGCTTT	CTGGACAGGT	CCGTCTCCTC
CTTGGGGCCC 360	TGCAGAGCCT	CCTTGGAACC	CAGCTTCCTC	CACAGGGCAG	GACCACAGČT
CACAAGGATC 420	CCAATGCCAT	CTTCCTGAGC	TŤCCAACACC	TGCTCCGAGG	AAAGGTGCGT
TTCCTGATGC 480	TTGTAGGAGG	GTCCACCCTC	TGCGTCAGGG	AATTCGGCGG	CAACGGCGGC
AACATGGCGT 540	CCCCAGCGCC	GCCTGCTTGT	GACCTCCGAG	TCCTCAGTAA	ACTGCTTCGT
GACTCCCATG 600	TCCTTCACAG	CAGACTGAGC	CAGTGCCCAG	AGGTTCACCC	TTTGCCTACA
CCTGTCCTGC 660	TGCCTGCTGT	GGACTTTAGC	TTGGGAGAAT	GGAAAACCCA	GATGGAGGAG
ACCAAGGCAC 720	AGGACATTCT	GGGAGCAGTG	ACCCTTCTGC	TGGAGGGAGT	GATGGCAGCA
CGGGGACAAC 780	TGGGACCCAC	TTGCCTCTCA	TCCCTCCTGG	GGCAGCTTTC	TGGACAGGTC
CGTCTCCTCC 840	TTGGGGCCCT	GCAGAGCCTC	CTTGGAACCC	AGCTTCCTCC	ACAGGGCAGG
ACCACAGCTC 900	ACAAGGATCC	CAATGCCATC	TTCCTGAGCT	TCCAACACCT	GCTCCGAGGA
AAGGTGCGTT 943	TCCTGATGCT	TGTAGGAGGG	TCCACCCTCT	GCGTCAGG

-246CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 84:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE;

(A) DÉLKA: 688 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: j ednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární ío (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 84:

CATGGCTAAC 60	TGCTCTATAA	TGATCGATGA	AATTATACAT	CACTTAAAGA	GACCACCTGC
ACCTTTGCTG 120	GACCCGAACA	ACCTCAATGA	CGAAGACGTC	TCTATCCTGA	TGGACCGAAA
CCTTCGACTT 180	CCAAACCTGG	AGAGCTTCGT	AAGGGCTGTC	AAGAACTTAG	AAAATGCATC
AGGTATTGAG 240	GCAATTCTTC	GTAATCTCCA	ACCATGTCTG	CCCTCTGCCA	CGGCCGCACC
CTCTCGACAT 300	CCAATCATCA	TCAAGGCAGG	TGACTGGCAA	GAATTCCGGG	AAAAACTGAC
GTTCTATCTG 3fi0	QTTACCCTTG	AGCAAGCGCA	GGAACAACAG	GGTGGTGGCT	CTAACTGCTC
TATAATGATC 420	GATGAAATTA	TACATCACTT	AAAGAGACCA	CCTGCACCTT	TGCTGGACCC
GAACAACCTC 480	AATGACGAAG	ACGTCTCTAT	CCTGATGGAC	CGAAACCTTC	GACTTCCAAA
CCTGGAGAGC 540	TTCGTAAGGG	CTGTCAAGAA	CTTAGAAAAT	GCATCAGGTA	TTGAGGCAAT
TCTTCGTAAT 600	CTCCAACCAT	GTCTGCCCTC	TGCCACGGCC	GCACCCTCTC	GACATCCAAT
CATCATCAAG 660	GCAGGTGACT	GGCAAGAATT	CCGGGAAAAA	CTGACGTTCT	atctggttac
CCTTGAGCAA	GCGCAGGAAC	AACAGTAC

-247CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 85:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 712 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární ío (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VYPIŠ SEKVENCE: SEQ ID NO: 85:

CATGGCTAAC TGCTCTATAA TGATCGATGA 60

ACCTTTGCTG GACCCGAACA ACCTCAATGA 120

CCTTCGACTT CCAAACCTGG AGAGCTTCGT

180

	AGGTATTGAG 240	GCAATTCTTC GTAATCTCCA
	CTCTCGACAT 300	CCAATCATCA	TCAAGGCAGG
	GTTCTATCTG 360	GTTACCCTTG	AGCAAGCGCA
	CAGCGGCGGC 420	GGTTCTAAČT	GCTCTATAAT
	ACCACCTGCA 480	CCTTTGCTGG	ACCCGAACAA
	GGACCGAAAC 540	CTTCGACTTC	CAAACCTGGA
	AAATGCATCA 600	GGTATTGAGG	CAATTCTTCG
	GGCCGCACCC 660	TCTCGACATC	CAATCATCAT
15	AAAACTGACG 712	TTCTATCTGG	TTACCCTTGA

AATTATACAT CACTTAAAGA GACCACCTCC CGAAGACGTC TCTATCCTGA TGGACCGAAA AAGGGCTGTC AAGAACTTAG AAAATGCATC ACCATGTCTG CCCTCTGCCA CGGCCGCACC TGACTGGCAA GAATTCCGGG AAAAACTGAC GGAACAACAG GGTGGTGGCT CTGGCGGTGG GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT QAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT AC

-248CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 86:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 975 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární o (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VYPIŠ SEKVENCE: SEQ ID NO: 86:

ATGeCTCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC 60

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA

120

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA

180

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT

240 'Ttttatctgí·: rirůkAra-vscAfi

300

ATXMVULTnS Α’ϊ’ΠϋΑ’ϊ’ΦΑΊ’

ΛΧΛΛ1«ΛΑνυ Λ^λΜ>ΑΛΛ·* ΧΑΧ AwAXAwAV* X Λ Λ

360’

GGCGGTGGAG GCTCCCCGGG TGAACCGTCT 420

CCGTCTAAAG AATCTCATAA ATCTCCAAAC 480 τν'/ΆιϊΓϊίτνΛ lítiA&atzikfíiíiít

540

CTGGAGGTGT CGTACCGCOT TCTACGCCAC 600

TCTCAGAGCT TCCTGCTCAA GTCTTTAGAG 660

GCGCTCCAGG AGAAGCTGTG TGCCACCTAC

GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG GAACAACAGG GTGGTGGCTC TAACTGCTCT AAGAGACCAC CTGCACCTTT GTACGTAGAG GGTCCAATCT CTACTATCAA CCCGTCTCCT ATGGCTACCC AGGGTGCCAT GCCG0CCTTC GTCCTGGTTG CTAGCCATCT GCAGAGCTTC CTTGCGCAGC CCTCTGGCGG CTCTGGCGGC CAAGTGAGAA AGATCCAGGG CGATGGCGCA AAGCTGTGCC ACCCCGAGGA GCTGGTGCTG

-249CZ 295518 B6

CTCGGACACT CTCTGGGCAT CCCCTGGGCT CCCCTGAGCT CCTGCCCCAG CCAGGCCCTG 780

CAGCTGGCAG GCTGCTTGAG CCAACTCCAT AGCGGCCMT TCCTCTACCA GGGGCTCCTG 840

CAGGCCCTGG AAGGGATATC CCCCGAGTTG GGTCCCACCT TGGACACACT GCAGCTGGAC

900

GTCGCCGACT TTGCCACCAC CATCTGGCAG CAGATGGAAG AACTGGGAAT GGCCCCTGCC

950

CTGCAGCCCT AATAA

975 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 87:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 975 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 87:

ATGGCTCTGG ACCOSAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC 50

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA 120

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 180

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 240

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGG GTGGTGGCTC TAACTGCTCT 300

ATAATGATCG ATGAAATTAT ACATCACTTA AAGAGACCAC CTGCACCTTT GTACGTAGAG

360

GGCGGTGGAG GCTCCCCGGG TGAACCGTCT GGTCCAATCT CTACTATCAA CCCGTCTCCT 420

CCGTCTAAAG AATCTCATAA ATCTCCAAAC ATGGCTACCC AGGGTGCCAT GCCGGCCTTC

480

-250CZ 295518 B6

GCCTCTGCTT TCCAGCGCCG GGCAGGAGGG GTCCTGGTTG CTAGCCATCT GCAGAGCTTC 540

CTGGAGGTGT CGTACCGCGT TCTACGCCAC CTTGCGCAGC CCTCTGGCGG CTCTGGCGGC 600

TCTCAGAGCT TCCTGCTCAA GTCTTTAGAG CAAGTGAGAA AGATCCAGGG CGATGGCGCA 660

GCGCTCCAGG AGAAGCTGTG TGCCACCTAC AAGCTGTGCC ACCCCGAGGA GCTGGTGCTG 720

CTCGGACACT CTCTGGGCAT CCCCTGGGCT CCCCTGAGCT CCTGCCCCAG CCAGGCCCTG 780

CAGCTGGCAG GCTGCTTGAG CCAACTCCAT AGCGGCCTTT TCCTCTACCA GGGGCTCCTG 840

CAGGCCCTGG AAGGGATATC CCCCGAGTTG GGTCCCACCT ŤGGACACACT GCAGCTGGAC 900

GTCGCCGACT TTGCCACCAC CATCTGGCAG CAGATGGAAG AACTGGGAAT GGCCCCTGCC

960

CTGCAGCCCT AATAA

975 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 88:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 975 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“

-251 CZ 295518 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 88:

ATGGCTGCAC CCTCTCGACA TCCAATCATC ATCAAGGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG 60

GAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT GAGCAAGCGC AGGAACAACA GGGTGGTGGC

120

TCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT

180

TTGCTGGACC CGAACAACCT caatgacgaa gacgtctcta tcctgatgga ccgaaacctt 240

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT

300

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CTACGTAGAG

360

GGCGGTGGAG GCTCCCCGGG TGAACCGTCT 420

CCGTCTAAAG AATCTCATAA ATCTCCAAAC 480

GCCTCTGCTT TCCAGCGCCG GGCAGGAGGG 540

CTGGAGGTGT CGTACCGCGT TCTACGCCAC 600

TCTCAGAGCT TCCTGCTCAA GTCTTTAGAG 660

GCGCTCCAGG AGAAGCTGTG TGCCACCTAC

720

CTCGGACACT CTCTGGGCAT CCCCTGGGCT 780

CAGCTGGCAG GCTGCTTGAG CCAACTCCAT 840

CAGGCCCTGG AAGGGATATC CCCCGAGTTG 900

GTCGCCGACT TTGCCACCAC CATCTGGCAG 960

CTGCAGCCCT AATAA

975

GGTCCAATCT CTACTATCAA CCCGTCTCCT

ATGGCTACCC AGGGTGCCAT GCCGGCCTTC GTCCTGGTTG CTAGCCATCT GCAGAGCTTC CTTGCGCAGC CCTCTGGCGG CTCTGGCGGC caagtgagaa agatccaggg cgatggcgca AAGCTGTGCC ACCCCGAGGA GCTGGTGCTG CCCCTGAGCT CCTGCCCCAG CCAGGCCCTG AGCGGCCTTT TCCTCTACCA GGGGCTCCTG GGTCCCACCT TGGACACACT GCAGCTGGAC CAGATGGAAG AACTGGGAAT GGCCCCTGCC

-252CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 89:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 975 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární i o (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 89:

ATGGCTGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG

GAGCAAGCGC AGGAACAACA GGGTGGTGGC 120

ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 180

GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT 240

GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT 300

TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACqCTCT 360

GGCGGTGGAG GCTCCCCGGG TGAAGCGTCT 420

CCGTCTAAAG AATCTCATAA ATCTCCAAAC 480

GCCTCTGCTT TCCAGCGCCG GGCAGGAGGG 540

CTGGAGGTGT CGTACCGCGT TCTACGCCAC 600

TCTCAGAGCT TCCTGCTCAA GTCTTTAGAG 660

GCGCTCCAGG AGAAGCTGTG TGCCACCTAC

720

GAAAAACTGA CGTTCTATCT GGTTACCCTT

TCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA CGACATCCAA TCATCATCAA GTACGTAGAG GGTCCAATCT CTACTATCAA CCCGTCTCCT ATGGCTACCC AGGGTGCCAT GCCGGCCTTC GTCCTGGTTG CTAGCCATCT GCAGAGCTTC CTTGCGCAGC CCTCTGGCGG CTCTGGCGGC CAAGTCAGAA AGATCCAGGG CGATGGCGCA AAGCTGTGCC ACCCCGAGGA GCTOGTGCTG

-253 CZ 295518 B6

CTCGGACACT CTCTGGGCAT CCCCTGGGCT CCCCTGAGCT CCTGCCCCAG CCAGGCCCTG 780

CAGCTGGCAG GCTGCTTGAG CCAACTCCAT AGCGGCCTTT TCCTCTACCA GGGGCTCCTG 840

CAGGCCCTGG AAGGGATATC CCCCGAGTTG GGTCCCACCT TGGACACACT GCAGCTGGAC 900

GTCGCCGACT TTGCCACCAC CATCTGGCAG CAGATGGAAG aactgggaat ggcccctccc

960

CTGCAGCCCT AATAA

975 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 90:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 999 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 90:

ATGGCTCTGG 50	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT	CTATCCTGAT	GGACCGAAAC
CTTCGACTTC 120	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCJ
GGTATTGAGG 180	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCt
TCTCGACATC 240	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG 300	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGG	GTGGTGGCTC	TGGCGGTGGC
AGCGGCGGCG 360	GTTCTAACTG	CTCTATAATG	ATCGATGAAA	TTATACATCA	CTTAAAGAGA
CCACCTGCAC	CTTTGTACGT	AGAGGGCGGT	GGAGGCTCCC	CGGGTGAACC	GTCTGGTCCA

420

-254CZ 295518 B6

ATCTCTACTA TCAACCCGTC TCCTCCGTCT AAAGAATCTC ATAAATCTCC AAACATGGCT 480

ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG 540

GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG 600

CAGCCCTCTG GCGGCTCTGG CGGCTCTCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT AGAGCAAGTG 660

AGAAAGATCC AGGGCGATGG CGCAGCGCTC CAGGAGAAGC tgtgtgccac ctacaagctg

720

TGCCACCCCG AGGAGCTGGT GCTGCTCGGA CACTCTCTGG GCATCCCCTG GGCTCCCCTC 780

AGCTCCTGCC CCAGCCAGGC CCTGCAGCTG GCAGGCTGCT TGAGCCAACT CCATAGCGGC 840

CTTTTCCTCT ACCAGGGGCT CCTGCAGGCC CTGGAAGGGA TATCCCCCGA GTTGGGTCCC 900

ACCTTGGACA CACTGCAGCT GGACGTCGCC GACTTTGCCA CCACCATCTG GCAGCAGATG 960

GAAGAACTGG GAATGGCCCC TGCCCTGCAG CCCTAATAA

999 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 91:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 999 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“

-255 CZ 295518 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 91:

atggctaatg 60	CATCAGGTAT	TGAGGCAATT	CTTCGTAATC	TCCAACCATG	TCTGCCCTCT
GCCACGGCCG 120	CACCCTCTCG	ACATCCAATC	ATCATCAAGG	CAGGTGACTG	GCAAGAATTC
CGGGAAAAAC 180	TGACGTTCTA	TCTGGTTACC	CTTGAGCAAG	CGCAGGAACA	ACAGGGTGGT
GGCTCTGGCG 240	GTGGCAGCGG	CGGCGGTTCT	AACTGCTCTA	TAATGATCGA	TGAAATTATA
CATCACTTAA 300	AGAGACCACC	TGCACCTTTG	CTGGACCCGA	ACAACCTCAA	TGACGAAGAC
GTCTCTATCC 360	TGATGGACCG	AAACCTTCGA	CTTCCAAACC	TGGAGAGCTT	CGTAAGGGCT
GTCAAGAACT 420	TAGAATACGT	AGAGGGCGGT	GGAGGCTCCC	CGGGTGAACC	GTCTGGTCCA
ATCTCTACTA 480	TCAACCCGTC	TCCTCCGTCT	AAAGAATCTC	ATAAATCTCC	AAACATGGCT
ACCCAGGGTG 540	CCATGCCGGC	CTTCGCCTCT	GCTTTCCAGC	GCCGGGCAGG	AGGGGTCCTG
GTTGCTAGCC 600	ATCTGCAGAG	CTTCCTGGAG	GTGTCGTACC	GCGTTCTACG	CCACCTTGCG
CAGCCCTCTG 660	GCGGCTCTGG	CGGCTCTCAG	AGCTTCCTGC	TCAAGTCTTT	AGAGCAAGTG
AGAAAGATCC 720	AGGGCGATGG	CGCAGCGCTC	CAGGAGAAGC	TGTGTGCCAC	CTACAAGCTG
TGCCACCCCG 780	AGGAGCTGGT	GCTGCTCGGA	CACTCTCTGG	GCATCCCCTG	GGCTCCCCTG
AGCTCCTGCC 840	CCAGCCAGGC	CCTGCAGCTG	GCAGGCTGCT	TGAGCCAACT	CCATAGCGGC
CTTTTCCTCT 900	ACCAGGGGCT	CCTGCAGGCC	CTGGAAGGGA	TATCCCCCGA	GTTGGGTCCC
ACCTTGGACA 960	CACTGCAGCT	GGACGTCGCC	GACTTTGCCA	CCACCATCTG	GCAGCAGATG
GAAGAACTGG	GAATGGCCCC	TGCCCTGCAG	CCCTAATAA

999 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 92:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 999 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina

-256CZ 295518 B6 (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 92:

ATGGCTGCAC 60	CCTCTCGACA	TCCAATCATC	ATCAAGGCAG	GTGACTGGCA	AGAATTCCGG
GAAAAACTGA 120	CGTTCTATCT	GGTTACCCTT	GAGCAAGCGC	AGGAACAACA	GGGTGGTGGC
TCTGGCGGTG 180	GCAGCGGCGG	CGGTTCTAAC	TGCTCTATAA	TGATCGATGA	AATTATACAT
CACTTAAAGA 240	GACCACCTGC	acctttgctg	GACCCGAACA	ACCTCAATGA	CGAAGACGTC
TCTATCCTGA 300	TGGACCGAAA	CCTTCGACTT	CCAAACCTGG	AGAGCTTCGT	AAGGGCTGTC
AAGAACTTAG 360	AAAATGCATC	AGGTATTGAG	GCAATTCTTC	GTAATCTCCA	ACCATGTCTG

CCCTCTGCCA 420	CGGCCTACGT	AGAGGGCGGT	GGAGGCTCCC	CGGGTGAACC	GTCTGGTCCA
ATCTCTACTA 480	TCAACCCGTC	TCCTCCGTCT	AAAGAATCTC	ATAAATCTCC	AAACATGGCT
ACCCAGGGTG 540	CCATGCCGGC	CTTCGCCTCT	GCTTTCCAGC	GCCGGGCAGG	AGGGGTCCTG
GTTCCTAGCC 600	ATCTGCAGAG	CTTCCTGGAG	GTGTCGTACC	GCGTTCTACG	CCACCTTGCG
CAGCCCTCTG 660	GCGGCTCTGG	CGGCTCTCAG	AGCTTCCTGC	TCAAGTCTTT	AGAGCAAGTG
AGAAAGATCC 720	AGGGCGATGG	CGCAGCGCTC	CAGGAGAAGC	TGTGTGCCAC	CTACAAGCTG
TGCCACCCCG 780	AGGAGCTGGT	GCTGCTCGGA	CACTCTCTGG	GCATCCCCTG	GGCTCCCCTG
AGCTCCTGCC 840	CCAGCCAGGC	CCTGCAGCTG	GCAGGCTGCT	TGAGCCAACT	CCATAGCGGC
CTTTTCCTCT 900	ACCAGGGGCT	CCTGCAGGCC	CTGGAAGGGA	TATCCCCCGA	GTTGGGTCCC
ACCTTGGACA 960	CACTGCAGCT	GGACGTCGCC	GACTTTGCCA	CCACCATCTG	GCAGCAGATG
GAAGAACTGG	GAATGGCCCC	TGCCCTGCAG	CCCTAATAA

999

-257 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 93:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 999 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 93:

ATGGCTGCAG 60	GTGACTGGCA	AGAATTCCGG	GAAAAACTGA	CGTTCTATCT	GGTTACCCTT
GAGCAAGCGC 120	AGGAACAACA	GGGTGGTGGC	TCTGGCGGTG	GCAGCGGCGG	CGGTTCTAAC
TGCTCTATAA 180	TGATCGATGA	AATTATACAT	CACTTAAAGA	GACCACCTGC	ACCTTTGCTG
GACCCGAACA 240	ACCTCAATGA	CGAAGACGTC	TCTATCCTGA	TGGACCGAAA	CCTTCGACTT
CCAAACCTGG 300	AGAGCTTCGT	AAGGGCTGTC	AAGAACTTAG	AAAATGCATC	AGGTATTGAG
GCAATTCTTC 360	GTAATCTCCA	ACCATGTCTG	CCCTCTGCCA	CGGCCGCACC	CTCTCGACAT
CCAATCATCA 420	TCAAGTACGT	AGAGGGCGGT	GGAGGCTCCC	CGGGTGAACC	GTCTGGTCCA
ATCTCTACTA 480	TCAACCCGTC	TCCTCCGTCT	AAAGAATCTC	ATAAATCTCC	AAACATGGCT
ACCCAGGGTG 540	CCATGCCGGC	CTTCGCCTCT	GCTTTCCAGC	GCCGGGCAGG	AGGGGTCCTG
GTTGCTAGCC 600	ATCTGCAGAG	CTTCCTGGAG	GTGTCGTACC	GCGTTCTACG	CCACCTTGCG
CAGCCCTCTG 660	GCGGCTCTGG	CGGCTCTCAG	AGCTTCCTGC	TCAAGTCŤTT	AGAGCAAGTG
AGAAAGATCC	AGGGCGATGG	CGCAGCGCTC	CAGGAGAAGC	TGTGTGCCAC	CTACAAGCTG

720

-258 CZ 295518 B6

TGCCACCCCG 780

AGCTCCTGCC

840

CTTTTCCTCT

900

ACCTTGGACA

960

GAAGAACTGG

999

AGGAGCTGGT CCAGCCAGGC ACCAGGGGCT CACTGCAGCT GAATGGCCCC

GCTGCTCGGA CCTGCAGCTG CCTGCAGGCC GGACGTCGCC TGCCCTGCAG

CACTCTCTGG

GCAGGCTGCT

CTGGAAGGGA

GACTTTGCCA

CCCTAATAA

GCATCCCCTG

TGAGCCAACT TATCCCCCGA CCACCATCTG

GGCTCCCCTG CCATAGCGGC GTTGGGTCCC GCAGCAGATG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 94:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 94:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT

120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA

180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG 240

TCTCGACATC CAATCATCAT

300

TTCTATCTGG TTACCCTTGA

360

TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG

420

GATCGATGAA ATTATACATC CCTCAATGAC GAAGACGTCT GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA TAATCTCCAA CCATGTCTGC CAAGGCAGGT GACTGGCAAG GCAAGCGCAG GAACAACAGT CGGCGGCTCC AACATGGCTT

ACTTAAAGAG ACCACCTGCA CTATCCTGAT GGACCGAAAC AGAACTTAGA AAATGCATCA CCTCTGCCAC GGCCGCACCC AATTCCGGGA AAAACTGACG ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC

ACAAGCTGTG CCACCCCGAG

-259CZ 295518 B6

GAGCTGGTOC TGCTCGGACA CTCTCTGGGC ATCCCCTGGG CTCCCCTGAG CTCCTGCCCC 480

AGCCAGGCCC TGCAGCTGGC AGGCTGCTTG AGCCAACTCC ATAGCGGCCT TTTCCTCTAC 540

CAGGGGCTCC TGCAGGCCCT GGAAGGGATA TCCCCCGAGT TGGGTOXAC CTTGGACACA 600

CTCCAGCTGG ACGTCGCCGA CTTTGCCACC ACCATCTGGC AGCAGATGGA AGAACTGGGA 660

ATGGCCCCTG CCCTCCAGCC CACCCAGGGT GCCATGCCGG CCTTCGCCTC TGCTTTCCAG

720

CGCCGGGCAG GAGGGGTCCT GGTTGCTAGC CATCTGCAGA GCTTCCTGGA GGTGTCGTAC 780

CGOTTTCTAC GCCACCTTGC GCAGCCCTCT GGCGQCTCTG GCGGCTCTCA GAGCTTCCTG

840

CTCAAGTCTT TAGAGCAAGT GAGAAAGATC CAGGGCGATG GCGCAGCGCT CCAGGAGAAG

900

CTGTGTGCCA CCTAATAA

918 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 95:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 963 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“

-260CZ 295518 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 95:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC 120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA

180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

300

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC 360

TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA

420

TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTTACAAG CTGTGCCACC CCGAGGAGCT GGTGCTGCTC

480

GGACACTCTC TGGGCATCCC CTGGGCTCCC CTGAGCTCCT GCCCCAGCCA GGCCCTGCAG 540

CTGGCAGGCT GCTTGAGCCA ACTCCATAGC GGCCTTTTCC TCTACCAGGG GCTCCTGCAG

600

GCCCTGGAAG GGATATCCCC CGAGTTGGGT CCCACCTTGG ACACACTGCA GCTGGACGTC

660

GCCGACTTTG CCACCACCAT CTGGCAGCAG ATGGAAGAAC TGGGAATGGC CCCTGCCCTG

720

CAGCCCACCC AGGGTGCCAT GCCGGCCTTC GCCTCTGCTT TCCAGCGCCG GGCAGGAGGG ⁷⁸⁰

GTCCTGGTTG CTAGCCATCT GCAGAGCTTC CTGGAGGTGT CGTACCGCGT TCTACGCCAC 840

CTTGCGCAGC CCTCTGGCGG CTCTGGCGGC TCTCAGAGCT TCCTGCTCAA GTCTTTAGAG

900

CAAGTGAGAA AGATCCAGGG CGATGGCGCA GCGCTCCAGG AGAAGCTGTG TGCCACCTAA

960

TAA

963

-261 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 96:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární io (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 96:

ATGGCTAACT 60	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTGCA
CCTTTGCTGG 120	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT	CTATCCTGAT	GGACCGAAAC
CTTCGACTTC 180	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA
GGTATTGAGG 240	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC
TCTCGACATC 300	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG 360	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC
TCCCCGGGTG	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTC	CCGAGTTGGG	TCCCACCTTG

GACACACTGC AGCTGGACGT CGCCGACTTT GCCACCACCA TCTGGCAGCA GATGGAAGAA

480

CTGGGAATGG CCCCTGCCCT GCAGCCCACC CAGGGTGCCA TGCCGGCCTT CGCCTCTGCT

540

TTCCAGCGCC GGGCAGGAGG GGTCCTGGTT GCTAGCCATC TGCAGAGCTT CCTCGAGGTG

600

TCGTACCGCG TTCTACGCCA CCTTGCGCAG CCCTCTGGCG GCTCŤGGCGG CTCTCAGAGC

660

TTCCTGCTCA AGTCTTTAGA GCAAGTGAGA AAGATCCAGG GCGATGGCGC AGCGCTCCAG

720

-262CZ 295518 B6

GAGAAGCTGT GTGCCACCTA CAAGCTGTGC CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC 780

TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT GCAGCTGGCA 840

GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT TTCCTCTACC AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG

900

GAAGGGATAT CCTAATAA

918 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 97:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 963 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 97:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC 120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA

180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG 240

TCTCGACATC CAATCATCAT 300

TTCTATCTGG TTACCCTTGA 360

TCCCCGGGTG AACCGTCTGG 420

TCTCATAAAT CTCCAAACAT 480

GACGTCGCCG ACTTTGCCAC

540

TAATCTCCAA CCATGTCTGC

CAAGGCAGGT GACTGGCAAG

GCAAGCGCAG GAACAACAGT

TCCAATCTCT ACTATCAACC

GGCTCCCGAG TTGGGTCCCA

CACCATCTGG CAGCAGATGG

CCTCTGCCAC GGCCGCACCC

AATTCCGGGA AAAACTGACG

ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC

CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA

CCTTGGACAC ACTGCAGCTG

AAGAACTGGG AATGGCCCCT

-263 CZ 295518 B6

GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TCCCATGCCG GCCTTCGCCT CTCCTTTCCA GCGCCGGGCA 600

GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGOTCCTGG JtíWICTCm CCGCGWCTA 660

CGCCACCTTC CGCAGCCCTC TGGCGGCTCT GGCGGCTCTC AGAGCTTCCT GCTCAAGTCT 720

TTAGAGCAAG TCAGAAAGAT CCAGGGCGAT GGCGCAGCGC TCCAGGAGAA GCTGTGTGCC 780

ACCTACAAGC TGTGCCACCC O3U3GM3CTG GTCCTGCTCG GACACTCTCT GGGCATCCCC 840

TGGGCTCCCC TGAGCTCCTG CCCCAGCCAG GCCCTGCAGC TGGCAGGCTG CTTGAGCCAA 900

CTCCATAGCG GCCTTTTCCT CTACCAGGGG CTCCTGCAGG CCCTGGAAGG GATATCCTAA

960

TAA

963 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 98:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 98:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATCAA ATTATACATC ACTOAAASAG ACCACCTGCA

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC

120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA

180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC

240

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

300

-264CZ 295518 B6

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC 360

TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC 420

ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG 480

GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTCCG

540

CAGCCCTCTG GCGGCTCTGG CGGCTCTCAG AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT AGAGCAAGTG 600

AGAAAGATCC AGGGCGATGG CGCAGCGCTC CAGGAGAAGC TGTGTGCCAC CTACAAGCTG

660

TGCCACCCCG AGGAGCTGGT GCTGCTCGGA CACTCTCTGG GCATCCCCTG GGCTCCCCTG

720

AGCTCCTGCC CCAGCCAGGC CCTGCAGCTG GCAGGCTGCT TGAGCCAACT CCATAGCGGC

780

CTTTTCCTCT ACCAGGGGCT CCTGCAGGCC CTGGAAGGGA TATCCCCCGA GTTGGGTCCC

840

ACCTTGGACA CACTGCAGCT GGACOTCGCC GACTTTGCCA CCACCATCTG GCAGCAGATG

900

GAAGAACTGG GATAATAA

918 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 99:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 963 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“

-265CZ 295518 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 99:

atggctaact 60	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTGCA
CCTTTGCTGG 120	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT	CTATCCTGAT	GGACCGAAAC
CTTCGACTTC 180	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA
GGTATTGAGG 240	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC
TCTCGACATC 300	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	aaaactgacg
TTCTATCTGG 360	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC
TCCCCGGGTG 420	AACCGTCTGG	'TCCAATCTCT	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA
TCTCATAAAT 480	CTCCAAACAT	GGCTATGGCC	CCTGCCCTGC	AGCCCACCCA	GGGTGCCATG
CCGGCCTTCG 540	CCTCTGCTTT	CCAGCGCCGG	GCAGGAGGGG	TCCTGGTTGC	TAGCCATCTG
CAGAGCTTCC 600	TGGAGGTGTC	GTACCGCGTT	CTACGCCACC	TTGCGCAGCC	CTCTGGCGGC
TCTGGCGGCT 660	CTCAGAGCTT	CCTGCTCAAG	TCTTTAGAGC	AAGTGAGAAA	GATCCAGGGC
GATGGCGCAG 720	CGCTCCAGGA	GAAGCTGTGT	GCCACCTACA	agctgtgcca	CCCCGAGGAG
CTGGTGCTGC 780	TCGGACACTC	TCTGGGCATC	CCCTGGGCTC	CCCTGAGCTC	CTGCCCCAGC
CAGGCCCTGC 840	AGCTGGCAGG	CTGCTTGAGC	CAACTCCAŤA	GCGGCCTTTT	CCTCTACCAG
GGGCTCCTGC 900	AGGCCCTGGA	AGGGATATCC	CCCGAGTTGG	GTCCCACCTT	GGACACACTG
CAGCTGGACG 960	TCGCCGACTT	TGCCACCACC	ATCTGGCAGC	AGATGGAAGA	ACTGGGATAA

TAA

963

-266CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 100:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární io (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 100:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC 120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA 180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC 360

TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA CCCAGGGTGC CATGCCGGCC 420

TTCGCCTCTG CTTTCCAGCG CCGGGCAGGA GGGGTCCTGG TTGCTAGCCA TCTGCAGAGC

480

TTCCTGGAGG TGTCGTACCG CGTTCTACGC CACCTTGCGC AGCCCTCTGG CGGCTCTGGC

-267CZ 295518 B6

GGCTCTCAGA 600	GCTTCCTGCT	CAAGTCTTTA	GAGCAAGTGA	GAAAGATCCA	CGGCGATGGC
GCAGCGCTCC 660	AGGAGAAGCT	GTGTGCCACC	TACAAGCTGT	GCCACCCCGA GGAGCTGGTG
CTGCTCGGAC 720	ACTCTCTGGG	CATCCCCTGG	GCTCCCCTGA	GCTCCTGCCC	CAGCCAGGCC
CTGCAGCTGG 780	CAGGCTGCTT	GAGCCAACTC	CATAGCGGCC	TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC
CTGCAGGCCC 840	TGGAAGGGAT	ATCCCCCGAG	TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC	ACTGCAGCTG
GACGTCGCCG 900	ACTTTGCCAC	CACCATCTGG	CAGCAGÁTGG	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT
GCCCTGCAGC 918	CCTAATAA

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 101:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 963 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová ío (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 101:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC 120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA

180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC

240

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

300

-268CZ 295518 B6

TTCTATCTGG 360	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	gaacaacagt	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC
TCCCCGGGTG 420	AACCGTCTGG	TCCAATCTČT	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA
TCTCATAAAT 430	CTCCAAACAT	GGCTACCCAG	GGTGCCATGC	CGGCCTTCGC	CTCTGCTTTC
CAGCGCCGGG 540	CAGGAGGGGT	CCTGGTTGCT	AGCCATCTGC	AGAGCTTCCT	GGAGGTGTCG
TACCGCGTTC 600	TACGCCACCT	TGCGCAGCCC	TCTGGCGGCT	CTGGCGGCTC	TCAGAGCTTC
CTGCTCAAGT 660	CTTTAGAGCA	AGTGAGAAAG	ATCCAGGGCG	ATGGCGCAGC	GCTCCAGGAG
AAGCTGTGTG 720	CCACCTACAA	GCTGTGCCAC	CCCGAGGAGC	TGGTGCTGCT	CGGACACTCT
CTGGGCATCC 780	CCTGGGCTCC	CCTGAGCTCC	TGCCCCAGCC	AGGCCCTGCA	GCTGGCAGGC
TGCTTGAGCC 840	AACTCCATAG	CGGCCTTTTC	CTCTACCAGG	GGCTCCTGCA	GGCCCTGGAA
GGGATATCCC 900	CCGAGTTGGG	TCCCACCTTG	GACACACTGC	AGCTGGACGT	CGCCGACTTT
GCCACCACCA 960	TCTGGCAGCA	GATGGAAGAA	CTGGGAATGG	CCCCTGCCCT	GCAGCCCTAA

TAA

963 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 102:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“

-269CZ 295518 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 102:

ATGGCTAACT 60	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTGCA
CCTTTGCTGG 120	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT	CTATCCTGAT	GGACCGAAAC
CTTCGACTTC 180	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA
GGTATTGAGG 240	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC
TCTCGACATC 300	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG 360	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	gaacaacagt	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC
TCCCCGGGTG 420	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTT	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC 480	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	AGCTTCCTGG	AGGTGTCGTA	CCGCGTTCTA
CGCCACCTTG 540	CGCAGCCCTC	TGGCGGCTCT	GGCGGCTCTC	AGAGCTTCCT	GCTCAAGTCT
TTAGAGCAAG 600	TGAGAAAGAT	CCAGGGCGAT	ggcgcagcgc	TCCAGGAGAA	GCTGTGTGCC
ACCTACAAGC 660	TGTGCCACCC	CGAGGAGCTG	gtgctgctcg	GACACTCTCT	GGGCATCCCC
TGGGCTCCCC 720	TGAGCTCCTG	CCCCAGCCAG	GCCCTGCAGC	TGGCAGGCTG	CTTGAGCCAA
CTCCATAGCG 780	GCCTTTTCCT	CTACCAGGGG	CTCCTGCAGG	CCCTGGAAGG	GATATCCCCC
GAGTTGGGTC 840	CCACCTTGGA	CACACTGCAG	CTGGACGTCG	CCGACTTTGC	CACCACCATC
TGGCAGCAGA	TGGAAGAACT	GGGAATGGCC	CCTGCCCTGC	AGCCCACCCA	GGGTGCCATG

900

CCGGCCTTCG CCTAATAA

918

-270CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 103:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 963 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární io (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 103:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC

120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA 180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC 360

TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA

420

TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTTCTGCT TTCCAGCGCC GGGCAGGAGG GGTCCTGGTT

480

GCTAGCCATC TGCAGAGCTT (XTGGAGGTG TCGTACCGCG TTCTACGCCA CCTTGCGCAG

540

CCCTCTGGCG GCTCTGGCGG CTCTCAGAGC TTCCTGCTCA AGTCTTTAGA GCAAGTGAGA

600

AAGATCCAGG GCGATGGCGC AGCGCTCCAG GAGAAGCTGT GTGCCACCTA CAAGCTGTGC

660

CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC

720

TCCTGCCCCA GCCAGGCCCT GCAGCTGGCA GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT

780

-271 CZ 295518 B6

TTCCTCTACC AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG GAAGGGATAT CCCCCGAGTT GGGTCCCAČC 840

TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC TTTGCCACCA CCATCTGGCA GCAGATGGAA 900

GAACTGGGAA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTAA 960

TAA

963 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO; 104:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 104:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGAČOTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC

120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA 180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG 300

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC 360

TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTT ACAAGCTGTC CCACCCCGAG 420

GAGCTGGTGC TGCTCGGACA CTCTCTGGGC ATCCCCTGGG CTCCCCTGAG CTCCTGCCCC 480

AGCCAGGCCC TGCAGCTGGC AGGCTGCTTG AGCCAACTCC ATAGCGGCCT TTTCCTCTAC 540

CAGGGGCTCC TGCAQGCCCT GGAAGGGATA TCCCCCGAGT TGGGTCCCAC CTTGGACACA

600

-272CZ 295518 B6

CTGCAGCTGG ACGTCGCCGA CTTTGCCACC ACCATCTGGC AGCAGATGGA AGAACTGGGA

660

ATGGCCCCTG CCCTGCAGCC 720

CGCCGGGCAG GAGGGGTCCT 780

CGCGTTCTAC GCCACCTTGC 840

AGCTTCCTGC TCAAGTCTTT 900

CAGGAGAAGC TGTGTGCCAC

927

CACCCAGGGT GCCATGCCGG GGTTGCTAGC CATCTGCAGA GCAGCCCACA CCATTGGGCC AGAGCAAGTG AGAAAGATCC CTAATAA

CCTTCGCCTC TGCTTTCCAG GCTTCCTGGA GGTGTCGTAC CTGCCAGCTC CCTGCCCCAG AGGGCGATGG CGCAGCGCTC (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 105:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 972 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová ío (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 105:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC

120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA

180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

300

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC 360

TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA

420

-273 CZ 295518 B6

TCTCATAAAT 480	CTCCAAACAT	GGCTTACAAG	CTGTGCCACC	CCGAGGAGCT	GGTGCTGCTC
GGACACTCTC 540	TGGGCATCCC	CTGGGCTCCC	CŤGAGCTCCT	GCCCCAGCCA	GGCCCTGCAG
CTGGCAGGCT 600	GCTTGAGCCA	ACTCCATAGC	GGCCTTTTCC	TCTACCAGGG	GCTCCTGCAG
GCCCTGGAAG 660	GGATATCCCC	CGAGTTGGGT	CCCACCTTGG	ACACACTGCA	GCTGGACGTC
GCCGACTTTG 720	CCACCACCAT	CTGGCAGCAG	ATGGAAGAAC	TGGGAATGGC	CCCTGCCCTG
CAGCCCACCC 780	AGGGTGCCAT	GCCGGCCTTC	GCCTCTGCTT	TCCAGCGCCG	GGCAGGAGGG
GTCCTGGTTG 840	CTAGCCATCT	GCAGAGCTTC	CTGGAGGTGT	CGTACCGCGT	TCTACGCCAC
CTTGCGCAGC 900	CCACACCATT	GGGCCCTGCC	AGCTCCCTGC	CCCAGAGCTT	CCTGCTCAAG
TCTTTAGAGC	AAGTGAGAAA	GATCCAGGGC	GATGGCGCAG	CGCTCCAGGA	GAAGCTGTGT

960

GCCACCTAAT AA

972 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 106:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová ío (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 106:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC 120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA

180

-274CZ 295518 B6

GGTATTGAGG 240	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC
TCTCGACATC 300	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG 360	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC
TCCCCGGGTG 420	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTC	CCGAGTTGGG	TCCCACCTTG
GACACACTGC 480	AGCTGGACGT	CGCCGACTTT	GCCACCACCA	TCTGGCAGCA	GATGGAAGAA
CTGGGAATGG 540	CCCCTGCCCT	GCAGCCCACC	CAGGGTGCCA	TGCCGGCCTT	CGCCTCTGCT
TTCCAGCGCC 600	GGGCAGGAGG	GGTCCTGGTT	GCTAGCCATC	TGCAGAGCTT	CCTGGAGGTG
TCGTACCGCG 660	TTCTACGCCA	CCTTGCGCAG	CCCACACCAT	TGGGCCCTGC	CAGCTCCCTG
CCCCAGAGCT 720	TCCTGCTCAA	GTCTTTAGAG	CAAGTGAGAA	AGATCCAGGG	CGATGGCGCA
GCGCTCCAGG 780	AGAAGCTGTG	TGCCACCTAC	AAGCTGTGCC	ACCCCGAGGA	GCTGGTGCTG
CTCGGACACT 840	CTCTGGGCAT	CCCCTGGGCT	CCCCTGAGCT	CCTGCCCCAG	CCAGGCCCTG
CAGCTGGCAG	GCTGCTTGAG	CCAACTCCAT	AGCGGCCTTT	TCCTCTACCA	GGGGCTCCTG

900

CAGGCCCTGG AAGGGATATC CTAATAA

927 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 107:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 972 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová ío (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“

-275 CZ 295518 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 107:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60
CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC
120
CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA
100
GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC
240
TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG
300
TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC
360
TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA
420
TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTCCCGAG TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG
480
GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG CAGCAGATGG AAGAACTGGG AATGGCCCCT
540
GCCCTGCAGC CCACCCAGGG TGCCATGCCG GCCTTCGCCT CTGCTTTCCA GCGCCGGGCA
600
GGAGGGGTCC TGGTTGCTAG CCATCTGCAG AGCTTCCTGG AGGTGTCGTA CCGCGTTCTA
660
CGCCACCTTG CGCAGCCCAC ACCATTGGGC CCTGCCAGCT CCCTGCCCCA GAGCTTCCTG
720
CTCAAGTCTT TAGAGCAAGT GAGAAAGATC CAGGGCGATG GCGCAGCGCT CCAGGAGAAG
780
CTGTGTGCCA CCTACAAGCT GTGCCACCCC GAGGAGCTGG TGCTGCTCGG ACACTCTCTG
840
GGCATCCCCT GGGCTCCCCT GAGCTCCTGC CCCAGCCAGG CCCTGCAGCT GGCAGGCTGC
900
TTGAGCCAAC TCCATAGCGG CCTTTTCCTC TACCAGGGGC TCCTGCAGGC CCTGGAAGGG

960

ATATCCTAAT AA

972

-276CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 108:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární i o (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 108:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC

120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA

180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC

240

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

300

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC

360

TCCCCGGGTG GTGGTTCTGG CGGCGGCTCC AACATGGCTA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC

420

ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTG

480

GTTGCTAGCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCG

540

CAGCCCACAC CATTGGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTCTTTA

600

GAGCAAGTGA GAAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC

660

TACAAGCTGT GCCACCCCGA GGAGCTGGTG CTGCTCGGAC ACTCTCTGGG CATCCCCTGG

720

GCTCCCCTGA GCTCCTGCCC CAGCCAGGCC CTGCAGCTGG CAGGCTGCTT GAGCCAACTC

780

-277CZ 295518 B6

CATAGCGGCC TTTTCCTCTA CCAGGGGCTC CTGCAGGCCC TGGAAGGGAT ATCCCCCGAG 840

TTGGGTCCCA CCTTGGACAC ACTGCAGCTG GACGTCGCCG ACTTTGCCAC CACCATCTGG

900

CAGCAGATGG AAGAACTGGG ATAATAA

927 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 109:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 972 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 109:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC 120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA 180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC 240

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

300

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC 360

TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 420

TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTATGGCC CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG 480

CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG 540

CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT CTACGCCACC TTGCGCAGCC CACACCATTG 600

-278 CZ 295518 B6

GGCCCTGCCA

660

GCTCCCTGCC CCAGAGCTTC

CTGCTCAAGT

CTTTAGAGCA

AGTGAGAAAG

ATCCAGGGCG

720

ATGGCGCAGC. GCTCCAGGAG

AAGCTGTGTG

CCACCTACAA

GCTGTGCCAC

CCCGAGGAGC

780

TGGTGCTGCT

CGGACACTCT

CTGGGCATCC

CCTGGGCTCC

CCTGAGCTCC

TGCCCCAGCC

840

AGGCCCTGCA

GCTGGCAGGC

TGCTTGAGCC

AACTCCATAG

CGGCCTTTTC

CTCTACCAGG

900

GGCTCCTGCA

GGCCCTGGAA

GGGATATCCC

CCGAGTTGGG

TCCCACCTTG

GACACACTGC

960

AGCTGGACGT

CGCCGACTTT

GCCACCACCA

TCTGGCAGCA

GATGGAAGAA

CTGGGATAAT

972

AA (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 110:

(i)

CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii)

TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi)

POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 110:

ATGGCTAACT

GCTCTATAAT

GATCGATGAA

ATTATACATC

ACTTAAAGAG

ACCACCTGCA

CCTTTGCTGG

120

ACCCGAACAA

CCTCAATGAC

GAAGACGTCT

CTATCCTGAT

GGACCGAAAC

CTTCGACTTC

180

CAAACCTGGA

GAGCTTCGTA

AGGGCTGTCA

AGAACTTAGA

AAATGCATCA

GGTATTGAGG

240

CAATTCTTCG

TAATCTCCAA

CCATGTCTGC

CCTCTGCCAC

GGCCGCACCC

TCTCGACATC

300

CAATCATCAT

CAAGGCAGGT

GACTGGCAAG

AATTCCGGGA

AAAACTGACG

-279CZ 295518 B6

TTCTATCTGG 360	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC
TCCCCGGGTG 420	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTA	CCCAGGGTGC	CATGCCGGCC
TTCGCCTCTG 480	CTTTCCAGCG	CCGGGCAGGA	GGGGTCCTGG	TTGCTAGCCA	TCTGCAGAGC
TTCCTGGAGG 540	TGTCGTACCG	CGTTCTACGC	CACCTTGCGC	AGCCCACACC	ATTGGGCCCT
GCCAGCTCCC 600	TGCCCCAGAG	CTTCCTGCTC	AAGTCTTTAG	AGCAAGJl\?iAG	AAAGATCCAG
GGCGATGGCG 660	CAGCGCTCCA	GGAGAAGCTG	TGTGCCACCT	ACAAGCTGTG	CCACCCCGAG
GAGCTGGTGC 720	TGCTCGGACA	CTCTCTGGGC	ATCCCCTGGG	CTCCCCTGAG	CTCCTGCCCC
AGCCAGGCCC 780	TGCAGCTGGC	AGGCTGCTTG	AGCCAACTCC	ATAGCGGCCT	TTTCCTCTAC
CAGGGGCTCC 840	TGCAGGCCCT	GGAAGGGATA	TCCCCCGAGT	TGGGTCCCAC	CTTGGACACA
CTGCAGCTGG 900	ACGTCGCCGA	CTTTGCCACC	ACCATCTGGC	AGCAGATGGA	AGAACTGGGA
ATGGCCCCTG 927	CCCTGCAGCC	CTAATAA

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 111:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 972 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 111:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGACCGAAAC

120

-280CZ 295518 B6

CTTCGACTTC 180	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA
GGTATTGAGG 240	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC
TCTCGACATC 300	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG 360	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC
TCCCCGGGTG 420	AACCGTCTGG	TCCAATCTCT	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA
TCTCATAAAT 480	CTCCAAACAT	GGCTACCCAG	GGTGCCATGC	CGGCCTTCGC	CTCTGCTTTC
CAGCGCCGGG 540	CAGGAGGGGT	CCTGGTTGCT	AGCCATCTGC	AGAGCTTCCT	GGAGGTGTCG
TACCGCGTTC 600	TACGCCACCT	TGCGCAGCCC	ACACCATTGG	GCCCTGCCAG	CTCCCTGCCC
CAGAGCTTCC 660	TGCTCAAGTC	TTTAGAGCAA	GTGAGAAAGA	TCCAGGGCGA	TGGCGCAGCG
CTCCAGGAGA 720	AGCTGTGTGC	CACCTACAAG	CTGTGCCACC	CCGAGGAGCT	GGTGCTGCTC
GGACACTCTC 780	TGGGCATCCC	CTGGGCTCCC	CTGAGCTCCT	GCCCCAGCCA	GGCCCTGCAG
CTGGCAGGCT 840	GCTTGAGCCA	ACTCCATAGC	GGCCTTTTCC	TCTACCAGGG	GCTCCTGCAG
GCCCTGGAAG 900	GGATATCCCC	CGAGTTGGGT	CCCACCTTGG	ACACACTGCA	GCTGGACGTC
GCCGACTTTG 960	CCACCACCAT	CTGGCAGCAG	ATGGAAGAAC	TGGGAATGGC	CCCTGCCCTG
CAGCCCTAAT 972	AA

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 112:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární

-281 CZ 295518 B6 (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 112:

ATGGCTAACT 60	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTGCA
CCTTTGCTGG 120	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT	CTATCCTGAT	GGACCGAAAC
CTTCGACTTC 180	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA
GGTATTGAGG 240	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC
TCTCGACATC 300	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG 360	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC
TCCCCGGGTG 420	GTGGTTCTGG	CGGCGGCTCC	AACATGGCTT	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC 480	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	AGCTTCCTGG	AGGTGTCGTA	CCGCGTTCTA
CGCCACCTTG 540	CGCAGCCCAC	ACCATTGGGC	CCTGCCAGCT	CCCTGCCCCA	GAGCTTCCTG
CTCAAGTCTT 600	TAGAGCAAGT	GAGAAAGATC	CAGGGCGATG	GCGCAGCGCT	CCAGGAGAAG
CTGTGTGCCA 660	CCTACAAGCT	GTGCCACCCC	GAGGAGCTGG	TGCTGCTCGG	ACACTCTCTG
GGCATCCCCT 720	GGGCTCCCCT	GAGCTCCTGC	CCCAGCCAGG	CCCTGCAGCT	GGCAGGCTGC
TTGAGCCAAC 780	TCCATAGCGG	CCTTTTCCTC	TACCAGGGGC	TCCTGCAGGC	CCTGGAAGGG
ATATCCCCCG 840	AGTTGGGTCC	CACCTTGGAC	ACACTGCAGC	TGGACGTCGC	CGACTTTGCC
ACCACCATCT	GGCAGCAGAT	GGAAGAACTG	GGAATGGCCC	CTGCCCTGCA	GCCCACCCAG

900

GGTGCCATGC CGGCCTTCGC CTAATAA

927

-282CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 113:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 972 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární ío (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 113:

ATGGCTAACT 60	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTGCA
CCTTTGCTGG 120	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT	CTATCCTGAT	GGACCGAAAC
CTTCGACTTC 180	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA
GGTATTGAGG 240	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC
TCTCGACATC 300	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG 3 60	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC
TCCCCGGGTG 420	AACCGTCTGG	TCCAATCTCT	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA
TCTCATAAAT 480	CTCCAAACAT	GGCTTCTGCT	TTCCAGCGCC	GGGCAGGAGG	GGTCCTGGTT
GCTAGCCATC 540	TGCAGAGCTT	CCTGGAGGTG	TCGTACCGCG	TTCTACGCCA	CCTTGCGCAG
CCCACACCAT 600	TGGGCCCTGC	CAGCTCCCTG	CCCCAGAGCT	TCCTGCTCAA	GTCTTTAGAG
caagtgagaa 660	AGATCCAGGG	CGATGGCGCA	GCGCTCCAGG	AGAAGCTGTG	TGCCACCTAC
AAGCTGTGCC	ACCCCGAGGA	GCTGGTGCTG	CTCGGACACT	CTCTGGGCAT	CCCCTGGGCT

720

-283 CZ 295518 B6

CCCCTGAGCT 780

AGCGGCCTTT 840

GGTCCCACCT 900

CAGATGGAAG

960

TTCGCCTAAT

972

CCTGCCCCAG TCCTCTACCA TGGACACACT AACTGGGAAT AA

CCAGGCCCTG GGGGCTCCTG GCAGCTGGAC GGCCCCTGCC

CAGCTGGCAG

CAGGCCCTGG

GTCGCCGACT

CTGCAGCCCA

GCTGCTTGAG AAGGGATATC TTGCCACCAC CCCAGGGTGC

CCAACTCCAT

CCCCGAGTTG

CATCTGGCAG

CATGCCGGCC (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 114:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 963 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 114:

ATGGCTAACT GCTCTAACAT GATCGATGAA ATCATCACCC ACCTGAAGCA GCCACCGCTG 60

CCGCTGCTGG ACTTCAACAA CCTCAATGGT GAAGACCAAG ATATCCTAAT GGACAATAAC 120

CITCGTCGTC CAAACCTCGA GGCATTCAAC CGTGCTGTCA AGTCTCTGCA GAATGCATCA

180

GCAATTGAGA GCATTCTTAA AAATCTCCTG CCATGTCTGC CGCTAGCCAC GGCCGCACCC

240

ACGCGACATC CAATCCATAT CAAGGACGGT GACTGGAATG AATTCCGTCG TAAACTGACC

300

TTCTATCTGA AAACCTTGGA GAACGCGCAG GCTCAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC

360

TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA

420

-284CZ 295518 B6

TCTCATAAAT 480	CTCCAAACAT	GGCTACCCAG	GGTGCCATGC	CGGCCTTCGC	CTCTGCTTTC
CAGCGCCGGG 540	CAGGAGGGGT	CCTGGTTGCT	AGCCATCTGC	AGAGCTTCCT	GGAGGTGTCG
TACCGCGTTC 600	TACGCCACCT	TGCGCAGCCC	TCTGGCGGCT	CTGGCGGCTC	TCAGAGCTTC
CTGCTCAAGT 660	CTTTAGAGCA	AGTGAGAAAG	ATCCAGGGCG	ATGGCGCAGC	GCTCCAGGAG
AAGCTGTGTG 720	CCACCTACAA	GCTGTGCCAC	CCCGAGGAGC	TGGTGCTGCT	CGGACACTCT
CTGGGCATCC 780	CCTGGGCTCC	CCTGAGCTCC	TGCCCCAGCC	AGGCCCTGCA	GCTGGCAGGC
TGCTTGAGCC 840	AACTCCATAG	CGGCCTTTTC	CTCTACCAGG	GGCTCCTGCA	GGCCCTGGAA
GGGATATCCC 900	CCGAGTTGGG	TCCCACCTTG	GACACACTGC	AGCTGGACGT	CGCCGACTTT
GCCACCACCA 960	TCTGGCAGCA	GATGGAAGAA	CTGGGAATGG	CCCCTGCCCT	GCAGCCCTAA

TAA

963 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 115:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 972 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 115:

ATGGCTAACT GCTCTAACAT GATCGATGAA ATCATCACCC ACCTGAAGCA GCCACCGCTG

CCGCTGCTGG ACTTCAACAA CCTCAATGGT GAAGACCAAG ATATCCTGAT GGAAAATAAC

120

CTTCGTCGTC CAAACCTGGA GGCATTCAAC CGTGCTGTCA AGTCTCTGCA GAATGCATCA

180

-285 CZ 295518 B6

240

ACGCGACATC CAATCATCAT CCGTGACGGT GACTGGAATG AATTCCGTCG TAAACTGACC 300

TTCTATCTGA AAACCTTGGA GAACGCGGAG GCTCAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC

360

TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA 420

TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACCCAG GGTGCCATGC CGGCCTTCGC CTCTGCTTTC 480

CAGCGCCGGG CAGGAGGGGT CCTGGTTGCT AGCCATCTGC AGAGCTTCCT GGAGGTGTCG 540

TACCGCGTTC TACGCCACCT TGCGCAGCCC ACACCATTGG GCCCTGCCAG CTCCCTGCCC

600

CAGAGCTTCC TGCTCAAGTC TTTAGAGCJA GTGAGAAAGA TCCAGGGCGA TGGCGCAGCG 660

CTCCAGGAGA AGCTGTGTGC CACCTACAAG CTGTGCCACC CCGAGGAGCT GGTGCTGCTC

720

GGACACTCTC TGGGCATCCC CTGGGCTCCC CTGAGCTCCT GCCCCAGCCA GGCCCTGCAG 780

CTGGCAGGCT GCTTGAGCCA ACTCCATAGC GGCCTTTTCC TCTACCAGGG GCTCCTGCAG

840

GCCCTGGAAG GGATATCCCC CGAGTTGGST CCCACCTTGG ACACACTGCA GCTGGACGTC 900

GCCGACTTTG CCACCACCAT CTGGCAGCAG ATGGAAGAAC TGGGAATGGC CCCTGCCCTG

960

CAGCCCTAAT AA

972 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 116:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 963 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“

-286CZ 295518 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 116:

ATGGCTAACT

GCTCTAACAT GATCGATGAA

ATCATCACCC

ACCTGAAGCA

GCCACCGCTG

120

ACTTCAACAA CCTCAATGGT

GAAGACCAAG

ATATCCTGAT

GGAAAATAAC

CTTCGTCGTC

180

CAAACCTCGA GGCATTCAAC

CGTGCTGTCA

AřyrrmwA «•AJ· w *·» * %· *X3V(»í%

GAATGCATCA wKwjRkAi A A\9UHh3A^

240

GCATTCTTAA AAATCTCCTG

CCATGTCTGC

CCCTGGCCAC

GGCCGCACCC

ACGCGACATC

300

CAATCATCAT

CCGTGACGGT

GACTGGAATG

AATTCCGTCG

TAAACTGACC

TTCTATCTGA AAACCTTGGA

360

GAACGCGCAG

GCTCAACAGT

ACGTAGAGGG

CGGTGGAGGC

TCCCCGGGTG

420

TCCAATCTCT?

ACTATCAACC

GTCTAAAGAA

TCTCATAAAT

480

CTCCAAACAT

GGCTACCCAG

GGTGCCATGC

CTCTGCTTTC

CAGCGCCGGG

540

CAGGAGGGGT

CCTGGTTGCT

AGCCATCTGC

AGAGCTTCCT

GGAGGTGTCG

TACCGCGTTC

600

TACGCCACCT

TGCGCAGCCC

TCTGGCGGCT

CTGGCGGCTC

TCAGAGCTTC

CTGCTCAAGT

660

CTTTAGAGCA

AGTGAGAAAG

ATCCAGGGCG

ATGGCGCAGC aagctgtctg

720

CCACCTACAA GCTGTGCCAC

CCCGAGGAGC

TGGTGCTGCT

CGGACACTCT

CTGGGCATCC

780

CCTGGGI

CTCC

CCTGAGCTCC

TGCCCCAGCC

AGGCCCTGCA

GCTGGCAGGC

TGCTTGAGCC

840

AACTCCATAG

CGGCCTTTTC

CTCTACCAGG

GGCTCCTGCA

GGCCCTGGAA

GGGATATCCC

900

CCGAGTTGGG

TCCCACCTTG

GACACACTGC

AGCTGGACGT

CGCCGACTH

960

TCTGGCAGCA

GATGGAAGAA

CTGGGAATGG

CCCCTGCCCT *WWV»w *·

GCAGCCCTAA

TAA

963

-287CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 117:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 972 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární io (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 117:

ATGGCTAACT GCTCTAACAT GATCGATGAA ATCATCACCC ACCTGAAGCA GCCACCGCTG

CCGCTGCTGG ACTTCAACAA CCTCAATGGT GAAGACCAAG ATATCCTAAT GGAČAATAAC 120

CTTCGTCGTC CAAACCTCGA GGCATTCAAC CGTGCTGTCA AGTCTCTGCA GAATGCATCA

180

GCAATTGAGA GCATTCTTAA AAATCTCCTG CCATGTCTGC CGCTAGCCAC GGCCGCACCC

240

ACGCGACATC CAATCCATAT CAAGGACGGT GACTGGAATG AATTCCGTCG TAAACTGACC

300

TTCTATCTGA AAACCTTGGA GAACGCGCAG GCTCAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC

360

TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA

420

TCTCATAAAT CTCCAAACAT GGCTACCCAG GGTGCCATGC CGGCCTTCGC CTCTGCTTTC

480

CAGCGCCGGG CAGGAGGGGT CCTGGTTGCT AGCCATCTGC AGAGCTTCCT GGAGGTGTCG

540

TACCGCGTTC TACGCCACCT TGCGCAGCCC ACACCATTGG GCCCTGCCAG CTCCCTGCCC

600

CAGAGCTTCC TGCTCAAGTC TTTAGAGCAA GTGAGAAAGA TCCAGGGCGA TGGCGCAGCG

660

CTCCAGGAGA AGCTGTGTGC CACCTACAAG CTGTGCCACC CCGAGGAGCT GGTGCTGCTC ι<

-288 CZ 295518 B6 ggacactctc tgggcatccc ctggggtccc ctgagctcct gccccagcca ggccctgcag 780

CTGGCAGGCT GCTTGAGCCA ACTCCATAGC GGCCTTTTCC TCTACCAGGG GCTCCTGCAG 840

GCCCTGGAAG GGATATCCCC CGAGTTGGGT CCCACCTTGG ACACACTGCA GCTGGACGTC 900

GCCGACTTTG CCACCACCAT CTGGCAGCAG ATGGAAGAAC TGGGAATGGC CCCTGCCCTG 960

CAGCCCTAAT AA

972 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 118:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 118:

GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT
TTGCTGGACC 12 0	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT

420

-289 CZ 295518 B6

CATAAATCTC 480	caaacatgga	GGTTCACCCT	TTGCCTACAC	CTGTCCTGCT	GCCTGCTGTG
GACTTTAGCT 540	TQ9GAGAATG	GAAAACCCAG	ATGGAGGAGA	CCAAGGCACA	GGACATTCTG
GGAGCAGTGA 600	CQCTTCTGCT	GGAGGGAGTG	ATGGCAGCAC	GGGGACAACT	GGGACCCACT
TGCCTCTCAf 660	CCCTCCTGGG	GCAGCTTTCT	GGACAGGTCC	GTCTCCTCCT	TGGGGCCCTG
CAGAGCCTCC 720	ďCG-AACCCA	GCTTCCTCCA	CAGGGCAGGA	CCACAGCTCA	CAAGGATCCC
AATGGCATCT 780	TCCTGAGCTT	CCAACACCTG	CTCCGAGGAA	AGGTGCGTTT	CCTGATGCTT
GTAGGAGGGT 840	CCXCCCTCTG	CGTCAGGGAA	TTCGGCGGCA	ACATGGCGTC	TCCCGCTCCG
CCTGCTTGTG 900	ACCTCCGAGT	CCTCAGTAAA	CTGCTTCGTG	ACTCCCATGT	CCTTCACAGC
AGACTGAGCC 918	AC5TGCCCA

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 119:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 119:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT

T7GCTGGACC ClGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT

120

CGACTTCCflA A*CCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT

180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT

240

-290CZ 295518 B6

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGuC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC 300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGSAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC

360

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCmCT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT

420

CATAAATCTC CAAACATGTT GCCTACACCT GTCCTGCTGC CTGCTGTGGA CTTTAGCTTG 480

GGAGAATGGA AAACCCAGAT GGAGGAGACC KAGGCACAGG ACATTCTGGG AGCAGTGACC 540

CTTCTGCTGG AGGGAGTGAT GGCAGCACGG GGACAACTGG GACCCACTTG CCTCTCATCC 600

CTCCTGGGGC AGCTTTCTGG ACAGGTCQGT CTCCTCCTTG GGGCCCTGCA GAGCCTCCTT 660

GGAACCCAGC TTCCTCCACA GGGCAGGACC ACAGCTCACA AGGATCCCAA TGCCATCTTC

720

CTGAGCTTCC AACACCTGCT CCGAGGAAXG GTGCGTTTCC TGATGCTTGT AGGAGGGTCC

780

ACCCTCTGCG TCAGGGAATT CGGCGGCAAC ATGGCGTCTC CCGCTCCGCC TGCTTGTGAC

840

CTCCGAGTCC TCAGTAAACT GCTTCGTGAC rCCCATGTCC TTCACAGCAG ACTG AGCCAG

900

TGCCCAGAGG TTCACCCT

918 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 120:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“

-291 CZ 295518 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ BD NO: 120:

GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT
TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 430	CAAACATGCT	CCTGCTGCCT	GCTGTGGACT	TTAGCTTGGG	AGAATGGAAA
ACCCAGATGG 540	AGGAGACCAA	GGCACAGGAC	ATTCTGGGAG	CAGTGACCCT	TCTGCTGGAG
GGAGTGATGG 600	CAGCACGGCG	ACAACTGGGA	CCCACTTGCC	TCTCATCCCT	CCTGGGGCAG
CTTTCTGGAC 660	AGGTCCGTX2T	CCTCCTTGGG	GCCCTGCAGA	GCCTCCTTGG	AACCCAGCTT
CCTCCACAGG 720	GCAGGACCAC	AGCTCACAAG	GATCCCAATG	CCATCTTCCT	GAGCTTCCAA
CACCTGCTCC 780	GAGGAAAGCT	GCGTTTCCTG	ATGCTTGTAG	GAGGGTCCAC	CCTCTGCGTC
AGGGAATTCG 840	GCGGCAMLAT	GGCGTCTCCC	GCTCCGCCTG	CTTGTGACCT	CCGAGTCCTC
AGTAAACTGC	CTCGTGACTC	CCATGTCCTT	CACAGCAGAC	TGAGCCAGTG	CCCAGAGGTT

900

CACCCTTTGC CTACACCT

913

-292CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 121:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární io (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 121:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACCTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT

120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TCCATCAGGT

180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTCCCCT CTCCCACGGC CGCACCCTCT 240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTSAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTCACGTTC

300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC

360

CCGGGTCAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT

420

CATAAATCTC CAAACATGGC TGTGGACTTT AGCTTGGGAG AATCGAAAAC CCAGATGGAG

480

GAGACCAAGG CACAGGACAT TCTGGGAGCA GTGACCCTTC TGCTGGAGGG AGTGATCGCA

540

GCACGGGGAC AACTGGGACC CACTTGCCTC TCATCCCTCC TGGGGCAGCT TTCTGGACAG

600

GTCCGTCTCC TCCTTGGGGC CX3XKSM2AGC CTCOTGGAA CCCAGCTTCC TCCACAGGGC

660

AGGACCACAG CTCACAAGGA TCCCAATGCC ATCTTCCTGA GCTTCCAACA CCTGCTCCGA

720

GGAAAGGTGC GTTTCCTGAT GCTTGTAGGA GGGTCCACCC TCTGCGTCAG GGAATTCGGC

780

-293 CZ 295518 B6

GGCAACATGG CGTCTCCCGC TCCGCCTGCT TOTGACCTCC GAGTCCTCAG TAAACTGCTT 840

CtSTGACTCCC ATCTCCTTCA CAGCAGACTG AGCCAGTGCC CAGAGOTCA CCCTTTGtXT

900

ACACCTGTCC TGCTGCC1

918 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 122:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS:/popis-„DNA(syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 122:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT

120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT

180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT

240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC

60

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT

420

CATAAATCTC CAAACATGGA CTTTAGCTTG GGAGAATGGA AAACCCAGAT GGAGGAGACC

480

AAGGCACAGG ACATTCTGGG AGCAGTGACC CTTCTGCTGG AGGGAGTGAT GGCAGCACGG 540

GGACAACTGG GACCCACTTG CCTCTCATCC CTCCTGGGGC AGCTTTCTGG ACAGGTCCGT

600

CTCCTCCTTG GGGCCCTGCA GAGCCTCCTT GGAACCCAGC TTCCTCCACA GGGCAGGACC

660

-294CZ 295518 B6

ACAGCTCACA AGGATCCCAA 720

GTGCGTTTCC TGATGCTTGT 780 atggcgtctc ccgctccgcc 840

TCCCATGTCC TTCACAGCAG 900

GTCCTGCTGC CTGCTGTG

918

TGCCATCTTC CTGAGCTTCC

AGGAGGGTCC ACCCTCTGCG

TGCTTGTGAC CTCCGAGTCC

ACTGAGCCAG TGCCCAGAGG

AACACCTGCT CCGAGGAAAG TCAGGGAATT CGGCGGCAAC TCAGTAAACT GCTTCGTGAC TTCACCCTTT GCCTACACCT (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 123:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 907 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 123:

GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT
TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTCACGTTC
TATCGGTTAC 360	CCTTGAGCAA	GCGCAGGAAC	AACAGTACGT	AGAGGGCGGT	GGAGGCTCCC
CGGGGAACCG 420	TCTGGTCCAA	TCTCTACTAT	CAACCCGTCT	CCTCCGTCTA	AAGAATCTCA
TAAACTCCAA	ACATGGGAGA	ATGGAAAACC	CAGATGGAGG	AGACCAAGGC	ACAGGACATT

480

-295 CZ 295518 B6

CTGGAGCAGT 540	GACCCTTCTG	CTGGAGGGAG	TGATGGCAGC	ACGGGGACAA	CTGGGACCCA
CTTGCTCTCA 600	TCCCTCCTGG	GGCAGCTTTC	TGGACAGGTC	ČGTCTCCTCC	TTGGGGCCCT
GCAGGCCTCC 660	TTGGAACCCA	GCTTCCTCCA	CAGGGCAGGA	CCACAGCTCA	CAAGGATCCC
AATGCATCTT 720	CCTGAGCTTC	CAACACCTGC	TCCGAGGAAA	GGTGCGTTTC	CTGATGCTTG
TAGGGGGTCC 780	ACCCTCTGCG	TCAGGGAATT	CGGCGGCAAC	ATGGCGTCTC	CCGCTCCGCC
TGCTGTGACC 840	TCCGAGTCCT	CAGTAAACTG	CTTCGTGACT	CCCATGTCCT	TCACAGCAGA
CTGACCAGTG	CCCAGAGGTT	CACCCTTTGC	CTACACCTGT	CCTGCTGCCT	GCTGTGGACT

900

TTAGTTG

907 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 124:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 124:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT 120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT 180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT

240

-296CZ 295518 B6

CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
360
CCGGGTGAAC	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
420	CAAACATGGG	ACCČACTTGC	CTCTCATCCC	TCCTGGGGCA
CATAAATCTC	GCTTTCTGGA
480
CAGGTCCGTC	TCCTCCTTGG	GGCCCTGCAG	AGCCTCCTTG	GAACCCAGCT	TCCTCCACAG
540
GGCAGGACCA	CAGCTCACAA	GGATCCCAAT	GCCATCTTCC	TGAGCTTCCA	ACACCTGCTC
600
CGAGGAAAGG	TGCGTTTCCT	GATGCTTGTA	GGAGGGTCCA	CCCTCTGCGT	CAGGGAATTC
660
GGCGGCAACA	TGGCGTCTCC	CGCTCCGCCT	GCTTGTGACC	TCCGAGTCCT	CAGTAAACTG
720
CTTCGTGACT	CCCATGTCCT	TCACAGCAGA	CTGAGCCAGT	GCCCAGAGGT	TCACCCTTTG
780
CCTACACCTG	TCCTGCTGCC	TGCTGTGGAC	TTTAGCTTGG	GAGAATGGAA	AACCCAGATG
840
GAGGAGACCA	AGGCACAGGA	CATTCTGGGA	GCAGTGACCC	TTCTGCTGGA	GGGAGTGATG

900

GCAGCACGGG GACAACTG

918 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 125:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 848 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 125:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT

-297CZ 295518 B6

TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGŤCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTGCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGG	AACCCAGCTT	CCTCCACAGG	GCAGGACCAC	AGCTCACAAG
GATCCCAATC 540	CCATCTTCCT	GAGCTTCCAA	CACCTGCTCC	GAGGAAAGGT	GCGTTTCCTG
ATGCTTGTAG 600	GAGGGTCCAC	CCTCTGCGTC	AGGGAATTCG	GCGGCAAGAT	GGCGTCTCCC
GCTCCGCCTG 660	CTTGTGACCT	CCGAGTCCTC	AGTAAACTGC	TTCGTGACTC	CCATGTCCTT
CACAGCAGAC 720	TGAGCCAGTG	CCCAGAGGTT	CACCCTTTGC	CTACACCTGT	CCTGCTGCCT
GCTGTGGACT 780	TTAGCTTGGG	AGAATGGAAA	ACCCAGATGG	AGGAGACCAA	GGCACAGGAC
ATTCTGGGAG 840	CAGTGACCCT	TCTGCTGGAG	GGAGTGATGG	CAGCACGGGG	ACAACTGGGA
CCCACTTG 848

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 126:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“

-298 CZ 295518 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 126:

GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT
TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGG	CAGGACCACA	GCTCACAAGG	ATCCCAATGG	CATCTTCCTG
AGCTTCCAAC 540	ACCTGCTCCG	AGGAAAGGTG	CGTTTCCTGA	TGCTTGTAGG	AGGGTCCACC
CTCTGCGTCA 600	GGGAATTCGG	CGGCAACATG	GCGTCTCCCG	CTCCGCCTGC	TTGTGACCTC
CGAGTCCTCA 660	GTAAACTGCT	TCGTGACTCC	CATOTCCTTC	ACAGCAGACT	GAGCCAGTGC
CCAGAGGTTC 720	ACCCTTTGCC	TACACCTGTC	CTGCTGCCTG	CTGTGGACTT	TAGCTTGGGA
GAATGGAAAA 780	CCCAGATGGA	GGAGACCAAG	GCACAGGACA	TTCTGGGAGC	AGTGACCCTT
CTGCTGGAGG 840	GAGTGATGGC	AGCACGGGGA	CAACTGGGAC	CCACTTGCCT	CTCATCCCTC
CTGGGGCAGC	TTTCTGGACA	GGTCCGTCTC	CTCCTTGGGG	CCCTGCAGAG	CCTCCTTGGA

900

ACCCAGCTTC CTCCACAG

918

-299CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 127:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární io (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 127:

	GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT
	TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA
	CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG
	ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA
	CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC
	TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA
	CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT
	CATAAATCTC 480	CAAACATGGC	TCACAAGGAT
	CTGCTCCGAG 540	GAAAGGTGCG	TTTCCTGATG
	GAATTCGGCG 600	GCAACATGGC	GTCTCCCGCT
	AAACTGCTTC 660	GTGACTCCCA	TGTCCTTCAC
	CCTTTGCCTA 720	CACCTGTCCT	GCTGCCTGCT
15	CAGATGGAGG 780	AGACCAAGGC	ACAGGACATT

ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CCCAATGCCA TCTTCCTGAG CTTCCAACAC CTTGTAGGAG GGTCCACCCT CTGCGTCAGG CCGCCTGCTT GTGACCTCCG AGTCCTCAGT AGCAGACTGA GCCAGTGCCC AGAGGTTCAC GTGGACTTTA GCTTGGGAGA ATGGAAAACC CTGGGAGCAG TGACCCTTCT GCTGGAGGGA

-300CZ 295518 B6

GTGATGGCAG CACGGGGACA ACTGGGACCC ACTTGCCTCT CAŤCCCTCCT GGGGCAGCTT 840

TCTGGACAGG TCCGTCTCCT CCTTGGGGCC CTGCAGAGCC TCCTTGGAAC CCAGCTTCCT 900

CCACAGGGCA GGACCACA

918 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 128:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 128:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA 120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG 180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA 240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC 300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA 360

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT 420

CATAAATCTC CAAACATGGA TCCCAATGCC 480

GGAAAGGTGC GTTTCCTGAT GCTTGTAGGA

540

GGCAACATGG CGTCTCCCGC TCCGCCTGCT

600

ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC ATCAACCCGT CŤCCTCCGTC TAAAGAATCT ATCTTCCTGA GCTTCCAACA CCTGCTCCGA GGGTCCACCC TCTGCGTCAG GGAATTCGGC TGTGACCTCC GAGTCCTCAG TAAACTGCTT

-301 CZ 295518 B6

CGTGACTÚCC ATGTCCTTCA CAGCAGACTG AGCCAGTGCC CAGAGGTTCA CCCTTTGCCT 660

ACACCTGTCC TGCTGCCTGC TGTGGACTTT AGGTTGGGAG AATGGAAAAC CCAGATGGAG

720

GAGACCAAGG CACAGGACAT TCTGGGAGCA GTGACCCTTC TGCTGGAGGG AGTGATGGCA 780

GCACGGGGAC AACTGGGACC CACTTGCCTC TCATCCCTCC TGGGGCAGCT TTCTGGACAG 840

GTCCGTCTCC TCCTTGGGGC CCTGCAGAGC CTCCTTGGAA CCCAGCTTCC TCCACAGGGC 900

AGGACCACAG CTCACAAG

918 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 129:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 918 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: j ednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 129:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT 120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT 180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT 240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC 300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC

360

-302CZ 295518 B6

CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	atcaacccgt	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGC	CATCTTCCTG	AGCTŤCCAAC	ACCTGCTCCG	AGGAAAGGTG
CGTTTCCTGA 540	TGCTTGTAGG	AGGGTCCACC	CTCTGCGTCA	GGGAATTCGG	CGGCAACATG
GCGTCTCCCG 600	CTCCGCCTGC	TTGTGACCTC	CGAGTCCTCA	GTAAACTGCT	TCGTGACTCC
CATGTCCTTC 660	ACAGCAGACT	GAGCCAGTGC	CCAGAGGTTC	ACCCTTTGCC	TACACCTGTC
CTGCTGCCTG 720	CTGTGGACTT	TAGCTTGGGA	GAATGGAAAA	CCCAGATGGA	GGAGACCAAG
GCACAGGACA 780	TTCTGGGAGC	AGTGACCCTT	CTGCTGGAGG	GAGTGATGGC	AGCACGGGGA
CAACTGGGAC 840	CCACTTGCCT	CTCATCCCTC	CTGGGGCAGC	TTTCTGGACA	GGTCCGTCTC
CTCCTTGGGG 900	CCCTGCAGAG	CCTCCTTGGA	ACCCAGCTTC	CTCCACAGGG	CAGGACCACA
GCTGACAAGG	ATCCCAAT

918 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 130:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 915 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 130:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT

120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT

180

-303 CZ 295518 B6

ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCGT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGA	GGTTCACCCT	TTGCCTACAC	CTGTCCTGCT	GCCTGCTGTG
GACTTTAGCT 540	TGGGAGAATG	GAAAACCCAG	ATGGAGGAGA	CCAAGGCACA	GGACATTCTG
GGAGCAGTGA 600	CCCTTCTGCT	GGAGGGAGTG	ATGGCAGCAC	GGGGACAACT	GGGACCCACT
TGCCTCTCAT 660	CCCTCCTGGG	GCAGCTTTCT	GGACAGGTCC	GTCTCCTCCT	TGGGGCCCTG
CAGAGCCTCC 720	TTGGAACCCA	GCTTCCTCCA	CAGGGCAGGA	CCACAGCTCA	CAAGGATCCC
AATGCCATCT 780	TCCTGAGCTT	CCAACACCTG	CTCCGAGGAA	AGGTGCGTTT	CCTGATGCTT
GTAGGAGGGT 840	CCACCCTCTG	CGTCAGGGAA	TTCGGCAACA	TGGCGTCTCC	CGCTCCGCCT
GCTTGTGACC 900	TCCGAGTCCT	CAGTAAACTG	CTTCGTGACT	CCCATGTCCT	TCACAGCAGA
CTGAGCCAGT 915	GCCCA

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 131:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 915 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“

-304CZ 295518 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 131:

GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT
TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGTT	GCCTACACCT	GTCCTGCTGC	CTGCTGTGGA	CTTTAGCTTG
GGAGAATGGA 540	AAACCCAGAT	GGAGGAGACC	AAGGCACAGG	ACATTCTGGG	AGCAGTGACC
CTTCTGCTGG 600	AGGGAGTGAT	GGCAGCACGG	GGACAACTGG	GACCCACTTG	CCTCTCATCC
CTCCTGGGGC 660	AGCTTTCTGG	ACAGGTCCGT	CTCCTCCTTG	GGGCCCTGCA	GAGCCTCCTT
GGAACCCAGC 720	TTCCTCCACA	GGGCAGGACC	ACAGCTCACA	AGGATCCCAA	TGCCATCTTC
CTGAGCTTCC 780	AACACCTGCT	CCGAGGAAAG	GTGCGTTTCC	TGATGCTTGT	AGGAGGGTCC
ACCCTCTGCG 840	TCAGGGAATT	CGGCAACATG	GCGTCTCCCG	CTCCGCCTGC	TTGTGACCTC
CGAGTCCTCA	GTAAACTGCT	TCGTGACTCC	CATGTCCTTC	ACAGCAGACT	GAGCCAGTGC

900

CCAGAGGTTC ACCCT

915

-305 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 132:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 915 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární i o (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 132:

GCTAACTCCT CTATAATGAT CGATCAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACMCeT CAATGACGAA GACOTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT

120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT 180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT 240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGOTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC 300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGGTCC

360

CCGGGTCSAAC OSTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCOT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT 420

CATAAATCTC OAAACATGCT CCTCCTCCCT GCTGTGGACT TTAGCTTGGG AGAATCGAAA

480

ACCCAGATGG AGGAGACCAA GGCACAGGAC ATTCTGGGAG CAGTGACCCT TCTGCTCGAG 540

GGAGTGATGG CAGCACGGGG ACAACTGGGA CCCACTTGCC TCTCATCCCT CCTGGGGCAG 600

CTTTCTGGAC AGGTCCGTCT CCTCCTTGGG GCCCTGCAGA GCCTCCTTGG AACCCAGCTT 660

CCTCCACAGG GCAGGACCAC AGCTCACAAG GATCCCAATG CCATCTTCCT GAGCTTCCAA

720

CACCTGCTCC GAGGAAAGGT GCGTTTCCTG ATGCTTGTAG GAGGGTCCAC CCTCTGCGTC

780

AGGGAATTCG GCAACATGGC GTCTCCCGCT CCGCCTGCTT GTGACCTCCG AGTCCTCAGT

840

-306CZ 295518 B6

AAACTGCTTC GTGACTCCCA TGTCCTTCAC AGCAGACTGA GCCAGTCCCC AGAGGTTCAC

900

CCTTTGCCTA CACCT

915 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 133:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 915 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 133:

GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT
TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGC	TGTGGACTTT	AGCTTGGGAG	AATGGAAAAC	CCAGATGGAG
GAGACCAAGG 540	CACAGGACAT	TCTGGGAGCA	GTGACCCTTC	TGCTGGAGGG	AGTGATGGCA
GCACGGGGAC 600	AACTGGGACC	CACTTGCCTC	TCATCCCTCC	TGGGGCAGCT	TTCTGGACAG
GTCCGTCTCC 660	TCCTTGGGGC	CCTCCAGAGC	CTCCTTGGAA	CCCAGCTTCC	TCCACAGGGC

-307CZ 295518 B6

AGGACCACAG CTCACAAGGA TCCCAATGCC ATCTTCCTGA GCTTCCAACA CCTGCTCCGA 720

GGAAAGGTGC GTTTCCTGAT GCTTGTAGGA GGGTCCACCC TCTGCGTCAG GGAATTCGGC 780

AACATGGCGT CTCCCGCTCC GCCTGCTTGT GACCTCCGAG TCCTCAGTAA ACTGCTTCGT 840

GACTCCCATG TCCTTCACAG CAGACTGAGC CAGTGCCCAG AGGTTCACCC TTTGCCTACA

900

CCTCTCCTGC TGCCT

915 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 134:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 915 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 134:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT 120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT

180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT 240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC 300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC 360

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT

420

-308 CZ 295518 B6

CATAAATCTC CAAACATGGA CTTTAGCTŤG 480

AAGGCACAGG ACATTCTGGG AGCAGTGACC 540

GGACAACTGG GACCCACTTG CCTCTCATCC

600

CTCCTCCTTG GGGCCCTGCA GAGCCTCCTT 660

ACAGCTCACA AGGATCCCAA TGCCATCTTC 720

GTGCGTTTCC TGATGCTTGT AGGAGGGTCC 780

GCGTCTCCCG CTCCGCCTGC TTGTGACCTC 840

CATGTCCTTC ACAGCAGACT GAGCCAGTGC

900

CTGCTGCCTG CTGTG

915

GGAGAATGGA AAACCCAGAT GGAGGAGACC CTTCTGCTGG AGGGAGTGAT GGCAGCACGG CTCCTGGGGC AGCTTTCTGG ACAGGTCCGT GGAACCCAGC TTCCTCCACA GGGCAGGACC CTGAGCTTCC AACACCTGCT CCGAGGAAAG ACCCTCTGCG TCAGGGAATT CGGCAACATG CGAGTCCTCA GTAAACTGCT TCGTGACTCC CCAGAGGTTC ACCCTTTGCC TACACCTGTC (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 135:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 915 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 135:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT 120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT 180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT

240

-309CZ 295518 B6

CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGG	AGAATGGAAA	ACCCAGATGG	AGGAGACCAA	GGCACAGGAC
ATTCTGGGAG 540	CAGTGACCCT	TCTGCTGGAG	GGAGTGATGG	CAGCACGGGG	ACAACTGGGA
CCCACTTGCC 600	TCTCATCCCT	CCTGGGGCAG	CTTTCTGGAC	AGGTCCGTCT	CCTCCTTGGG
GCCCTGCAGA 660	GCCTCCTTGG	AACCCAGCTT	CCTCCACAGG	GCAGGACCAC	AGCTCACAAG
GATCCCAATG 720	CCATCTTCCT	GAGCTTCCAA	CACCTGCTCC	GAGGAAAGGT	GCGTTTCCTG
ATGCTTGTAG 780	GAGGGTCCAC	CCTCTGCGTC	AGGGAATTCG	GCAACATGGC	GTCTCCCGCT
CCGCCTGCTT 840	GTGACCTCCG	AGTCCTCAGT	AAACTGCTTC	GTGACTCCCA	TGTCCTTCAC
AGCAGACTGA	GCCAGTGCCC	AGAGGTTCAC	CCTTTGCCTA	CACCTGTCOT	GCTGCCTGCT

900

GTGGACTTTA GCTTG

915 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 136:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 915 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“

-310CZ 295518 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 136:

GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT
TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGG	ACCCACTTGC	CTCTCATCCC	TCCTGGGGCA	GCTTTCTGGA
CAGGTCCGTC 540	TCCTCCTTGG	GGCCCTGCAG	AGCCTCCTTG	GAACCCAGCT	TCCTCCACAG
GGCAGGACCA 600	CAGCTCACAA	GGATCCCAAT	GCCATCTTCC	TGACCTTCCA	ACACCTGCTC
CGAGGAAAGG 660	TGCGTTTCCT	GATGCTTGTA	GGAGGGTCCA	CCCTCTGCGT	CAGGGAATTC
GGCAACATGG 720	CGTCTCCCGC	TCCGCCTGCT	TGTGACCTCC	GAGTCCTCAG	TAAACTGCTT
CGTGACTCCC 780	ATGTCCTTCA	CAGCAGACTG	AGCCAGTGCC	CAGAGGTTCA	CCCTTTGCCT
ACACCTGTCC 840	TGCTGCCTGC	TGTGGACTTT	AGCTTGGGAG	AATGGAAAAC	CCAGATGGAG
GAGACCAAGG	CACAGGACAT	TCTGGGAGCA	GTGACCCTTC	TGCTGGAGGG	AGTGATGGCA

900

GCACGGGGAC AACTG

915

-311 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 137:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 915 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 137:

GCTAACTGOT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC MXTGCACCT «0

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT

120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT

180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT 240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC 360

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT

420

CATAAATCTC CAAACATGGG AACCCAGCTT CCTCCACAGG GOUMACCAC AGCTCACAAG

480

GATCCCAATG CCATCTTCCT GAGCTTCCAA CACCTGCTCC GAGGAAAGGT GCGTTTCCTG

540

ATCCTTGTAG GAGGGTCCAC CCTCTGCGTC AGGGAATTCG GCAACATGGC GTCTCCCGCT

600

CCGCCTGCTT GTGACCTCCG AGTCCTCAGT AAACTGCTTC GTGACTCCCA TGTCCTTCAC

660

AGCAGACTGA GCCAGTGCCC AGAGGTTCAC CCTTTGCCTA CACCTGTCCT GCTGCCTGCT

720

GTGGACTTTA GCTTGGGAGA ATGGAAAACC CAGATGGAGG AGACCAAGGC ACAGGACATT

780

-312CZ 295518 B6

CTGGGAGCAG TGACCCTTCT GCTGGAGGGA GTGATGGCAG CACGGGGACA ACTGGGACCC

840

ACTTGCCTCT CATCCCTCCT GGGGCIM3CTT TCTGGACAGG TCCGTCTCCT CCTTGGGGCC

900

CTGCAGAGCC TCCTT

9X5 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 138:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 915 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 138:

GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT
TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGG	CAGGACCACA	GCTCACAAGG	ATCCCAATGC	CATCTTCCTG
AGCTTCCAAC 540	ACCTGCTCCG	AGGAAAGGTG	CGTTTCCTGA	TGCTTGTAGG	AGGGTCCACC
CTCTGCGTCA 600	GGGAATTCGG	CAACATGGCG	TCTCCCGCTC	CGCCTGCTTG	TGACCTCCGA
GTCCTCAGTA 660	AACTGCTTCG	TGACTCCCAT	GTCCTTCACA	GCAGACTGAG	CCÁGTGCCCA

-313CZ 295518 B6

GAGGTTCACC CTTTGCCTAC ACCTGTCCTG CTGCCTGCTG TGGACTTTAG CTTGGGAGAA 720

TGGAAAACCC AGATGGAGGA GACCAAGGCA CAGGACATTC TGGGAGCAGT GACCCTTCTG 780

CTGGAGGGAG TGATGGCAGC ACGGGGACAA CTGGGACCCA CTTGCCTCTC ATCCCTCCTG 840

GGGCAGCTTT CTGGACAGGT CCGTCTCCTC CTTGGGGCCC TGCAGAGCCT CCTTGGAACC 900

CAGCTTCCTC CACAG

915 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 139:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 915 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 139:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT 120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT 180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT 240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC

360

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT

420

CATAAATCTC CAAACATGGC TCACAAGGAT CCCAATGCCA TCTTCCTGAG CTTCCAACAC

480

-314CZ 295518 B6

CTGCTCCGAG 540	GAAAGGTGCG	TTTCCTGATG	CTTGTAGGAG	GGTCCACCCT	CTGCGTCAGG
GAATTCGGCA 600	ACATGGCGTC	TCCCGCTCCG	CCTGCTTGTG	ACCTCCGAGT	CCTCAGTAAA
CTGCTTCGTG 660	ACTCCCATGT	CCTTCACAGC	AGACTGAGCC	AGTGCCCAGA	GGTTCACCCT
TTGCCTACAC 720	CTGTCCTGCT	GCCTGCTGTG	GACTTTAGCT	TGGGAGAATG	GAAAACCCAG
ATGGAGGAGA 700	CCAAGGCACA	GGACATTCTG	GGAGCAGTGA	CCCTTCTGCT	GGAGGGAGTG
ATGGCAGCAC 840	GGGGACAACT	GGGACCCACT	TGCCTCTCAT	CCCTCCTGGG	GCAGCTTTCT
GGACAGGTCC	GTCTCCTCCT	TGGGGCCCTG	CAGAGCCTCC	TTGGAACCCA	GCTTCCTCCA

900

CAGGGCAGGA CCACA

915 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 140:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 915 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 140:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT

120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT

180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT

240

-315CZ 295518 B6

CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGA	TCCCAATGCC	ATCTTCCTGA	GCTTCCAACA	CCTGCTCCGA
ggaaaggtgc 540	GTTTCCTGAT	GCTTGTAGGA	GGGTCCACCC	TCTGCGTCAG	GÚAATTCGGC
AACATGGCGT 600	CTCCCGCTCC	GCCTGCTTGT	GACCTCCGAG	TCCTCAGTAA	ACTGCTTCGT
GACTCCCATG 660	TCCTTCACAG	CAGACTGAGC	CAGTGCCCAG	AGGTTCACCC	TTTGCCTACA
CCTGTCCTGC 720	TGCCTGCTGT	GGACTTTAGC	TTGGGAGAAT	GGAAAACCCA	GATGGAGGAG
ACCAAGGCAC 780	AGGACATTCT	GGGAGCAGTG	ACCCTTCTGC	TGGAGGGAGT	GATGGCAGCA
CGGGGACAAC 840	TGGGACCCAC	TTGCCTCTCA	TCCCTCCTGG	GGCAGCTTTC	TGGACAGGTC
CGTCTCCTCC	TTGGGGCCCT	GCAGAGCCTC	CTTGGAACCC	AGCTTCCTCC	ACAGGGCAGG

900

ACCACAGCTC ACAAG

915 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 141:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 915 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 141:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT

-316CZ 295518 B6

TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGC	CATCTTCCTG	AGCTTCCAAC	ACCTGCTCCG	AGGAAAGGTG
CGTTTCCTGA 540	TGCTTGTAGG	AGGGTCCACC	CTCTGCGTCA	GGGAATTCGG	CAACATGGCG
TCTCCCGCTC 600	CGCCTGCTTG	TGACCTCCGA	GTCCTCAGTA	AACTGCTTCG	TGACTCCCAT
GTCCTTCACA 660	GCAGACTGAG	CCAGTGCCCA	GAGGTTCACC	CTTTGCCTAC	ACCTGTCCTG
CTGCCTGCTG 720	TGGACTTTAG	CTTGGGAGAA	TGGAAAACCC	AGATGGAGGA	GACCAAGGCA
CAGGACATTC 780	TGGGAGCAGT	GACCCTTCTG	CTGGAGGGAG	TGATGGCAGC	ACGGGGACAA
CTGGGACCCA 840	CTTGCCTCTC	ATCCCTCCTG	GGGCAGCTTT	CTGGACAGGT	CCGTCTCCTC
CTTGGGGCCC	TGCAGAGCCT	CCTTGGAACC	CAGCTTCCTC	CACAGGGCAG	GACCACAGCT

900

CACAAGGATC CCAAT

915 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 142:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 921 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární

-317CZ 295518 B6 (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 142:

GCTAACTGCT

CTATAATGAT

CGATGAAATT

ATACATCACT

TAAAGAGACC

ACCTGCACCT

TTGCTGGACC

120

CGAACAACCT

CAATGACGAA

GACGTCTCTA

TCCTGATGGA

CCGAAACCTT

GACTTCCAAA

180

CCTGGAGAGC

TTCGTAAGGG

CTGTCAAGAA

CTTAGAAAAT

GCATCAGGTA

TGAGGCAATT

240

CTTCGTAATC

TCCAACCATG

TCTGCCCTCT

GCCACGGCCG

CACCCTCTCG

CATCCAATCA

300

TCATCAAGGC

AGGTGACTGG

CAAGAATTCC

GGGAAAAACT

GACGTTCTAT

TGGTTACCCT

360

TGAGCAAGCG

CAGGAACAAC

AGTACGTAGA

GGGCGGTGGA

GGCTCCCCGG

TAACCGTCTG

420

GTCCAATCTC

TACTATCAAC

CCGTCTCCTC

CGTCTAAAGA

ATCTCATAAA

TCTCCAAACA

480

TGGAGGTTCA

CCCTTTGCCT

ACACCTGTCC

TGCTGCCTGC

TGTGGACTTT

AGCTTGGGAG

540

AATGGAAAAC

CCAGATGGAG

GAGACCAAGG

CACAGGACAT

TCTGGGAGCA

GTGACCCTTC

600

TGCTGGAGGG

AGTGATGGCA

GCACGGGGAC

AACTGGGACC

CACTTGCCTC

TCATCCCTCC

660

TGGGGCAGCT

TTCTGGACAG

GTCCGTCTCC

TCCTTGGGGC

CCTGCAGAGC

CTCCTTGGAA

720

CCCAGCTTCC

TCCACAGGGC

AGGACCACAG

CTCACAAGGA

TCCCAATGCC

ATCTTCCTGA

780

GCTTCCAACA

CCTGCTCCGA

GGAAAGGTGC

GTTTCCTGAT

GCTTGTAGGA

GGGTCCACCC

840

TCTGCGTCAG

GGAATTCGGC

GGCAACGGCG

GCAACATGGC

GTCCCCAGCG

CCGCCTGCTT

900

GTGACCTCCG

AGTCCTCAGT

AAACTGCTTC

GTGACTCCCA

TGTCCTTCAC

AGCAGACTGA GCCAGTGCCC A 921

-318CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 143:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 143:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT

120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT 180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT

240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC

360

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT

420

CATAAATCTC CAAACATGTT GCCTACACCT GTCCTGCTGC CTGCTGTGGA CTTTAGCTTG

480

GGAGAATGGA AAACCCAGAT GGAGGAGACC AAGGCACAGG ACATTCTGGG AGCAGTGACC

540

CTTCTGCTGG AGGGAGTGAT GGCAGCACGG GGACAACTGG GACCCACTTG CCTCTCATCC

600

CTCCTGGGGC AGCTTTCTGG ACAGGTCCGT CTCCTCCTTG GGGCCCTGCA GAGCCTCCTT

660

GGAACCCAGC TTCCTCCACA GGGCAGGACC ACAGCTCACA AGGATCCCAA TGCCATCTTC

720

-319CZ'295518 B6

CTGAGCTTCC AACACCTGCT CCGAGGAAAG GTGCGTTTCC TGATGCTTGT AGGAGGGTCC 780

ACCCTCTGCG TCAGGGAATT CGGCGGCAAC GGCGGCAACA TGGCGTCCCC AGCGCCGCCT 840

GCTTGTGACC TCCGAGTCCT CAGTAAACTG CTTCGTGACT CCCATGTCCT TCACAGCAGA

900

CTGAGCCAGT GCCCAGAGGT TCACCCT

927 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 144:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 144:

GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT
TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGT	CCTGCTGCCT	GCTGTGGACT	TTAGCTTGGG	AGAATGGAAA

-320CZ 295518 B6

ACCCAGATGG AGGAGACCAA 540

GGAGTGATGG CAGCACGGGG 600

CTTTCTGGAC AGGTCCGTCT 660

CCTCCACAGG GCAGGACCAC 720

CACCTGCTCC

780

AGGGAATTCG GCGGCAACGG 840

CGAGTCCTCA GTAAACTGCT

900

GAGGAAAGGT GCGTTTCCTG

CCAGAGGTTC ACCCTTTGCC 927

GGCACAGGAC ATTCTGGGAG ACAACTGGGA CCCACTTGCC CCTCCTTGGG GCCCTGCAGA AGCTCACAAG GATCCCAATG ATGCTTGTAG CGGCAACATG GCGTCCCČAG TCGTGACTCC CATGTCCTTC TACACCT

CAGTGACCCT TCTGCTGGAG TCTCATCCCT CCTGGGGCAG GCCTCCTTGG AACCCAGCTT CCATCTTCCT GAGCTTCCAA GAGGGTCCAC CCTCTGCGTC CGCCGCCTGC TTGTGACCTC ACAGCAGACT GAGCCAGTGC (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 145:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 145:

GCTAACTGCT CTATAATGAT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT 120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG 180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

240

CGACATCCAA TCATCATCAA

300

CGATGAAATT ATACATCACT CAATGACGAA GACGTCTCTA CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT

TAAAGAGACC ACCTGCACCT

TCCTGATGGA CCGAAACCTT ACTTAGAAAA TGCATCAGGT CTGCCACGGC CGCACCCTCT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

-321 CZ 295518 B6

TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGC	TGTGGACTTT	AGCTTGGGAG	AATGGAAAAC	CCAGATGGAG
GAGACCAAGG 540	CACAGGACAT	TCTGGGAGCA	GTGACCCTTC	TGCTGGAGGG	AGTGATGGCA
GCACGGGGAC 600	AACTGGGACC	CACTTGCCTC	TCATCCCTCC	TGGGGCAGCT	TTCTGGACAG
GTCCGTCTCC 660	TCCTTGGGGC	CCTGCAGAGC	CTCCTTGGAA	CCCAGCTTCC	TCCACAGGGC
AGGACCACAG 720	CTCACAAGGA	TCCCAATGCC	ATCTTCCTGA	GCTTCCAACA	CCTGCTCCGA
GGAAAGGTGC 780	GTTTCCTGAT	GCTTGTAGGA	GGGTCCACCC	TCTGCGTCAG	GGAATTCGGC
GGCAACGGCG 840	GCAACATGGC	GTCCCCAGCG	CCGCCTGCTT	GTGACCTCCG	AGTCCTCAGT
AAACTGCTTC 900	GTGACTCCCA	TGTCCTTCAC	AGCAGACTGA	GCCAGTGCCC	AGAGGTTCAC
CCTTTGCCTA	CACCTGTCCT	GCTGCCT

927 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 146:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 146:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT

-322CZ 295518 B6

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTČTA TCCTGATOGA CCGAAACCTT 120
CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT
180
ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT
240
CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC
300
TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC
360
CCGGGTGAAC cgtctggtcc AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT
420
CATAAATCTC CAAACATGGA CTTTAGCTTG GGAGAATGGA AAACCCAGAT GGAGGAGACC
480
AAGGCACAGG ACATTCTGGG AGCAGTGACC CTTCTGCTGG AGGGAGTGAT GGCAGCACGG
540
GGACAACTGG GACCCACTTG CCTCTCATCC CTCCTGGGGC AGCTTTCTGG ACAGGTCCGT
600
CTCCTCCTTG GGGCCCTGCA GAGCCTCCTT GGAACCCAGC TTCCTCCACA GGGCAGGACC
660
ACAGCTCACA AGGATCCCAA TGCCATCTTC CTGAGCTTCC AACACCTGCT CCGAGGAAAG
720
GTGCGTTTCC TGATGCTTGT AGGAGGGTCC ACCCTCTGCG TCAGGGAATT CGGCGGCAAC
780
GGCGGCAACA TGGCGTCCCC AGCGCCGCCT GCTTGTGACC TCCGAGTCCT CAGTAAACTG
840
CTTCGTGACT CCCATGTCCT TCACAGCAGA CTGAGCCAGT GCCCAGAGGT TCACCCTTTG
900
CCTACACCTG TCCTGCTGCC TGCTGTG
927

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 147:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární

-323 CZ 295518 B6 (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 147:

GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT
TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGG	AGAATGGAAA	ACCCAGATGG	AGGAGACCAA	GGCACAGGAC
ATTCTGGGAG 540	CAGTGACCCT	TCTGCTGGAG	GGAGTGATGG	CAGCACGGGG	ACAACTGGGA
CCCACTTGCC 600	TCTCATCCCT	CCTGGGGCAG	CTTTCTGGAC	AGGTCCGTCT	CCTCCTTGGG
GCCCTGCAGA 660	GCCTCCTTGG	AACCCAGCTT	CCTCCACAGG	GCAGGACCAC	AGCTCACAAG
GATCCCAATG 720	CCATCTTCCT	GAGCTTCCAA	CACCTGCTCC	GAGGAAAGGT	GCGTTTCCTG
ATGCTTGTAG 780	GAGGGTCCAC	CCTCTGCGTC	AGGGAATTCG	GCGGCAACGG	CGGCAACATG
GCGTCCCCAG 840	CGCCGCCTGC	TTGTGACCTC	CGAGTCCTCA	GTAAACTGCT	TCGTGACTCC
CATGTCCTTC	ACAGCAGACT	GAGCCAGTGC	CCAGAGGTTC	ACCCTTTGCC	TACACCTGTC

900

CTGCTGCCTG CTGTGGACTT TAGCTTG

927

-324CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 148:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 148:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA

120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA 240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC

300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA 360

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT 420

CATAAATCTC CAAACATGGG ACCCACTTGC 480

CAGGTCCGTC TCCTCCTTGG GGCCCTGCAG 540

GGCAGGACCA CAGCTCACAA GGATCCCAAT

600

CGAGGAAAGG TGCGTTTCCT GATGCTTGTA 660

GGCGGCAACG GCGGCAACAT GGCGTCCCCA

720

ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CTCTCATCCC TCCTGGGGCA GC7TTCTGGA AGCCTCCTTG GAACCCAGCT TCCTCCACAG GCCATCTTCC TGAGCTTCCA ACACCTGCTC GGAGGGTCCA CCCTCTGCGT CAGGGAATTC GCGCCGCCTG CTTGTGACCT CCGAGTCCTC

- 325 CZ 295518 B6

AGTAAACTGC TTCGTGACTC CCATGTCCTT CACAGCAGAC TGAGCCAGTG CCCAGAGGTT 790

CACCCTTTGC CTACACCTGT CCTGCTGCCT GCTGTGGACT TTAGCTTGGG AGAATGGAAA 840

ACCCAGATGG AGGAGACCAA GGCACAGGAC ATTCTGGGAG CAGTGACCCT TCTGCTGGAG 900

GGAGTGATGG CAGCACGGGG ACAACTG

927 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 149:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 149:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT 120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT 180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT

240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

00

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC 360

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT 420

CATAAATCTC CAAACATGGG AACCCAGCTT CCTCCACAGG GCAGGACCAC AGCTCACAAG 480

GATCCCAATG CCATCTTCCT GAGCTTCCAA CACCTGCTCC GAGGAAAGGT GCGTTTCCTG

540

-326CZ 295518 B6

ATGÚTTGTAG 600

GCGTCCCCAG

660

CATGTCCTTC 720

CTGCTGCCTG

780

GCACAGGACA 840

CAACTGGGAC 900

CTCCTTGGGG

927

GAGGGTCCAC

CGCCGCCTGC ACAGCAGACT CTGTGGACTT TTCTGGGAGC CCACTTGCCT CCCTGCAGAG

CCTCTGCGTC TTGTGACCTC GAGCCAGTGC TAGCTTGGGA AGTGACCCTT CTCATCCCTC CCTCCTT

AGGGAATTCG

CGAGTCCTCA

CCAGAGGTTC

GAATGGAAAA

CTGCTGGAGG

CTGGGGCAGC

GCGGCAACGG

GTAAACTGCT ACCCTTTGCC CCCAGATGGA GAGTGATGGC TTTCTGGACA

CGGCAACATG

TCGTGACTCC TACACCTGTC GGAGACCAAG AGCACGGGGA

GGTCCGTCTC (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 150:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 150:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACO ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT

120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT

180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT 240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

300

-327CZ 295518 B6

TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGČTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGG	CAGGACCACA	GCTCACAAGG	ATCCCAATGC	CATCTTCCTG
AGCTTCCAAC 540	ACCTGCTCCG	AGGAAAGGTG	CGTTTCCTGA	TGCTTGTAGG	AGGGTCCACC
CTCTGCGTCA 600	GGGAATTCGG	CGGCAACGGC	GGCAACATGG	CGTCCCCAGC	GCCGCCTGCT
TGTGACCTCC 660	GAGTCCTCAG	TAAACTGCTT	CGTGACTCCC	ATGTCCTTCA	CAGCAGACTG
AGCCAGTGCC 720	CAGAGGTTCA	CCCTTTGCCT	ACACCTGTCC	TGCTGCCTGC	TGTGGACTTT
AGCTTGGGAG 780	AATGGAAAAC	CCAGATGGAG	GAGACCAAGG	CACAGGACAT	TCTGGGAGCA
GTGACCCTTC 840	TGCTGGAGGG	AGTCATGGCA	GCACGGGGAC	AACTGGGACC	CACTTGCCTC
TCATCCCTCC 900	TGGGGCAGCT	TTCTGGACAG	GTCCGTCTCC	TCCTTGGGGC	CCTGCAGAGC
CTCCTTGGAA 927	CCCAGCTTCC	TCCACAG

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 151:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: j ednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 151:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT

120

-328 CZ 295518 B6

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT 180
ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT
240
CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC
300
TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC
360
CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT
420
CATAAATCTC CAAACATGGC TCACAAGGAT CCCAATGCCA TCTTCCTGAG CTTCCAACAC
480
CTGCTCCGAG GAAAGGTGCG TTTCCTQATG CTTGTAGGAG GGTCCACCCT CTGCGTCAGG
540
GAATTCGGCG GCAACGGCGG CAACATGGCG TCCCCAGCGC CGCCTGCTTG TGACCTCCGA
600
GTCCTCAGTA AACTGCTTCG TGACTCCCAT GTCCTTCACA GCAGACTGAG CCAGTGCCCA
660
GAGGTTCACC CTTTGCCTAC ACCTGTCCTG CTGCCTGCTG TGGACTTTAG CTTGGGAGAA
720
TGGAAAACCC AGATGGAGGA GACCAAGGCA CAGGACATTC TGGGAGCAGT GACCCTTCTG
780
CTGGAGGGAG TGATGGCAGC ACGGGGACAA CTGGGACCCA CTTGCCTCTC ATCCCTCCTG
840
GGGCAGCTTT CTGGACAGGT CCGTCTCCTC CTTGGGGCCC TGCAGAGCCT CCTTGGAACC
900
CAGCTTCCTC CACAGGGCAG GACCACA
927

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 152:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“

-329CZ 295518 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 152:

GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT
TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 180	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTČ	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGA	TCCCAATGCC	ATCTTCCTGA	GCTTCCAACA	CCTGCTCCGA
GGAAAGGTGC 540	GTTTCCTGAT	GCTTGTAGGA	GGGTCCACCC	TCTGCGTCAG	GGAATTCGGC
GGCAACGGCG 600	GCAACATGGC	GTCCCCAGCG	CCGCCTGCTT	GTGACCTCCG	AGTCCTCAGT
AAACTGCTTC 660	GTGACTCCCA	TGTCCTTCAC	AGCAGACTGA	GCCAGTGCCC	AGAGGTTCAC
CCTTTGCCTA 720	CACCTGTCCT	GCTGCCTGCT	GTGGACTTTA	GCTTGGGAGA	ATGGAAAACC
CAGATGGAGG 780	AGACCAAGGC	ACAGGACATT	CTGGGAGCAG	TGACCCTTCT	GCTGGAGGGA
GTGATGGCAG 840	CACGGGGACA	ACTGGGACCC	ACTTGCCTCT	CATCCCTCCT	GGGGCAGCTT
TCTGGACAGG	TCCGTCTCCT	CCTTGGGGCC	CTGCAGAGCC	TCCTTGGAAC	CCAGCTTCCT

900

CCACAGGGCA GGACCACAGC TCACAAG

927

-330CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 153:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 927 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární io (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 153:

GCTAACTGCT 60	CTATAATGAT	CGATGAAATT	ATACATCACT	TAAAGAGACC	ACCTGCACCT
TTGCTGGACC 120	CGAACAACCT	CAATGACGAA	GACGTCTCTA	TCCTGATGGA	CCGAAACCTT
CGACTTCCAA 100	ACCTGGAGAG	CTTCGTAAGG	GCTGTCAAGA	ACTTAGAAAA	TGCATCAGGT
ATTGAGGCAA 240	TTCTTCGTAA	TCTCCAACCA	TGTCTGCCCT	CTGCCACGGC	CGCACCCTCT
CGACATCCAA 300	TCATCATCAA	GGCAGGTGAC	TGGCAAGAAT	TCCGGGAAAA	ACTGACGTTC
TATCTGGTTA 360	CCCTTGAGCA	AGCGCAGGAA	CAACAGTACG	TAGAGGGCGG	TGGAGGCTCC
CCGGGTGAAC 420	CGTCTGGTCC	AATCTCTACT	ATCAACCCGT	CTCCTCCGTC	TAAAGAATCT
CATAAATCTC 480	CAAACATGGC	CATCTTCCTG	AGCTTCCAAC	ACCTGCTCCG	AGGAAAGGTG
CGTTTCCTGA 540	TGCTTGTAGG	AGGGTCCACC	CTCŤGCGTCA	GGGAATTCGG	CGGCAACGGC
GGCAACATGG 600	CGTCCCCAGC	GCCGCCTGCT	TGTGACCTCC	GAGTCCTCAG	TAAACTGCTT
CGTGACTCCC 660	ATGTCCTTCA	CAGCAGACTG	AGCCAGTGCC	CAGAGGTTCA	CCCTTTGCCT
ACACCTGTCC 720	TGCTGCCTGC	TGTGGACTTT	agcttgggag	AATGGAAAAC	CCAGATGGAG
GAGACCAAGG 780	CACAGGACAT	TCTGGGAGCA	GTGACCCTTC	TGCTGGAGGG	AGTGATGGCA

-331 CZ 295518 B6

GCACGGGGAC AACTGGGACC CACTTGCCTC TCATCCCTCC TGGGGCAGCT TTCTGGACAG 840

GTCCGTCTCC TCCTTGGGGC CCTGCAGAGC CTCCTTGGAA CCCAGCTTCC TCCACAGGGC

900

AGGACCACAG CTCACAAGGA TCCCAAT

927 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 154:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 906 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 154:

GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC ACCTGCACCT 60

TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA TCCTGATGGA CCGAAACCTT 120

CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT 180

ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT 240

CGACATCCAA TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

300

TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG TGGAGGCTCC

360

CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT CTCCTCCGTC TAAAGAATCT

420

CATAAATCTC CAAACATGGA TCCCAATGCC ATCTTCCTGA GCTTCCAACA CCTGCTCCGA 480

GGAAAGGTGC GTTTCCTGAT GCTTGTAGGA GGGTCCACCC TCTGCGTCAG GGAATTCGGC

540

GGCAACATGG CGTCTCCCGC TCCGCCTGCT TGTGACCTCC GAGTCCTCAG TAAACTGCTT e a a

-332 CZ 295518 B6

CGTGACTCCC 660

ACACCTGTCC 720

GAGACCAAGG

780

GCACGGGGAC

840

GTCCGTCTCC

900

CACAAG

906

ATGTCCTTCA

TGCTGCCTGC CACAGGACAT AACTGGGACC TCCTTGGGGC

CAGCAGACTG TGTGGACTTT TCTGGGAGCA CACTTGCCTC CCTGCAGAGC

AGCCAGTGCC

AGCTTGGGAG GTGACCCTTC TCATCCCTCC CTCCTTGGAA

CAGAGGTTCA AATGGAAAAC TGCTGGAGGG TGGGGCAGCT CCCAGGGCAG

CCCTTTGCCT

CCAGATGGAG

AGTGATGGCA

TTCTGGACAG

GACCACAGCT (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 155:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 993 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 155:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGATCGAAAC 120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA

180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC

240

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

300

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC

360

-333 CZ 295518 B6

TCCCCGGGTG 420	AACCGTCTGG	TCCAATCTCŤ	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA
TCTCATAAAT 480	ctccaaacat	GTCTTACAAG	CTGTGCCACC	CCGAGGAGCT	GGTGCTGCTC
GGACACTCTC 540	TGGGCATCCC	CTGGGCTCCC	CTGAGCTCCT	GCCCCAGCCA	GGCCCTGCAG
CTGGCAGGCT 600	GCTTGAGCCA	ACTCCATAGC	GGCCTTTTCC	TCTACCAGGG	GCTCCTGCAG
GCCCTGGAAG 660	GGATATCCCC	CGAGTTGGGT	CCCACCTTGG	ACACACTGCA	GCTGGACGTC
GCCGACTTTG 720	CCACCACCAT	CTGGCAGCAG	ATGGAAGAAC	TGGGAATGGC	CCCTGCCCTG
CAGCCCACCC 780	AGGGTGCCAT	GCCGGCCTTC	GCCTCTGCTT	TCCAGCGCCG	GGCAGGAGGG
GTCCTGGTTG 840	CTAGCCATCT	GCAGAGCTTC	CTGGAGGTGT	CGTACCGCGT	TCTACGCCAC
CTTGCGCAGC 900	CCGGCGGCGG	CTCTGACATG	GCTACACCAT	TAGGCCCTGC	CAGCTCCCTG
CCCCAGAGCT 960	TCCTGCTCAA	GTCTTTAGAG	CAAGTGAGGA	AGATCCAGGG	CGATGGCGCA
GCGCTCCAGG 993	AGAAGCTGTG	TGCCACCTAA	TAA

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 156:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 993 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) POPIS: /popis - „DNA (syntetická)“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 156:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGATCGAAAC

120

-334CZ 295518 B6

CTTCGACTTC 180	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA AGAACTTAGA	AAATGCATCA
GGTATTGAGG 240	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC
TCTCGACATC 300	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG 360	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC
TCCCCGGGTG 420	AACCGTCTGG	TCCAATCTCT	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA
TCTCATAAAT 480	CTCCAAACAT	GTCTCCCGAG	TTGGGTCCCA	CCTTGGACAC	ACTGCAGCTG
GACGTCGCCG 540	ACTTTGCCAC	CACCATCTGG	CAGCAGATGG	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT
GCCCTGCAGC 600	CCACCCAGGG	TGCCATGCCG	GCCTTCGCCT	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCA
GGAGGGGTCC 660	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG	AGCTTCCTGG	AGGTGTCGTA	CCGCGTTCTA
CGCCACCTTG 720	CGCAGCCCGG	CGGCGGCTCT	GACATGGCTA	CACGATTAGG	CCCTGCCAGC
TCCCTGCCCC 780	AGAGCTTCCT	GCTCAAGTCT	TTAGAGCAAG	TGAGGAAGAT	CCAGGGCGAT
GGCGCAGCGC 840	TCCAGGAGAA	GCTGTGTGCC	ACCTACAAGC	TGTGCCACCC	CGAGGAGCTG
GTGCTGCTCG 900	GACACTCTCT	GGGCATCCCC	TGGGCTCCCC	TGAGCTCCTG	CCCCAGCCAG
GCCCTGCAGC 960	TGGCAGGCTG	CTTGAGCCAA	CTCCATAGCG	GCCTTTTCCT	CTACCAGGGG
CTCCTGCAGG 993	CCCTGGAAGG	GATATCCTAA	TAA

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 157:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 993 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární

- 335 CZ 295518 B6 (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 157:

ATGGCTAACT 60	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTTAAAGAG	ACCACCTGCA
CCTTTGCTGG 120	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT	CTATCCTGAT	GGATCGAAAC
CTTCGACTTC 180	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA
GGTATTGAGG 240	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC
TCTCGACATC 300	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG 360	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC
TCCOCGGGTG 420	AACCGTCTGG	TCCAATCTCT	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTÁAAGAA
TCTCATAAAT 480	CTCCAAACAT	GTCTTCTGCT	TTCCAGCGCC	GGGCAGGAGG	GGTCCTGGTT
GCTAGCCATC 540	TGCAGAGCTT	cctggaggtg	TCGTACCGCG	TTCTACGCCA	CCTTGCGCAG
CCCGGCGGCG 600	GCTCTGACAT	GGCTACACCA	TTAGGCCCTG	CCAGCTCCCT	GCCCCAGAGC
TTCCTGCTCA 660	agtctttaga	GCAAGTGAGG	AAGATCCAGG	GCGATGGCGC	AGCGCTCCAG
GAGAAGCTGT 720	GTGCCACCTA	CAAGGTGTGC	CACCCCGAGG	AGCTCGTGCT	GCTCGGACAC
TCTCTGGGCA 780	TCCCCTGGGC	TCCCCTGAGC	TCCTGCCCCA	GCCAGGCCCT	GCAGCTGGCA
GGCTGCTTGA 840	GCCAACTCCA	TAGCGGCCTT	TTCCTCTACC	AGGGGCTCCT	GCAGGCCCTG
GAAGGGATAT 900	CCCCCGAGTT	GGGTCCCACC	TTGGACACAC	TGCAGCTGGA	CGTCGCCGAC

TTTGCCACCA CCATCTGGCA GCAGATGGAA GAACTGGGAA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCC

960

ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTAA TAA

993

-336CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 158:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 993 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 158:

ATGGCTAACT GCTCTATAAT GATCGATGAA ATTATACATC ACTTAAAGAG ACCACCTGCA 60

CCTTTGCTGG ACCCGAACAA CCTCAATGAC GAAGACGTCT CTATCCTGAT GGATCGAAAC

120

CTTCGACTTC CAAACCTGGA GAGCTTCGTA AGGGCTGTCA AGAACTTAGA AAATGCATCA

180

GGTATTGAGG CAATTCTTCG TAATCTCCAA CCATGTCTGC CCTCTGCCAC GGCCGCACCC

240

TCTCGACATC CAATCATCAT CAAGGCAGGT GACTGGCAAG AATTCCGGGA AAAACTGACG

300

TTCTATCTGG TTACCCTTGA GCAAGCGCAG GAACAACAGT ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC

360

TCCCCGGGTG AACCGTCTGG TCCAATCTCT ACTATCAACC CGTCTCCTCC GTCTAAAGAA

420

TCTCATAAAT CTCCAAACAT GTCTATGGCC CCTGCCCTGC AGCCCACCCA GGGTGCCATG

480

CCGGCCTTCG CCTCTGCTTT CCAGCGCCGG GCAGGAGGGG TCCTGGTTGC TAGCCATCTG

540

CAGAGCTTCC TGGAGGTGTC GTACCGCGTT CTACGCCACC TTGCGCAGCC CGGCGGCGGC

600

TCTGACATGG CTACACCATT AGGCCCTGCC AGCTCCCTGC CCCAGAGCTT CCTGCTCAAG κ 660

-337CZ 295518 B6

TCTTTAGAGC 720	AAGTGAGGAA	GATCCAGGGC	GATGGCGCAG	CGCTCCAGGA	GAAGCTGTGT
GCCACCTACA 780	AGCTGTGCCA	CCCCGAGGAG	CTGGTGCTGC	TCGGACACTC	TCTGGGCATC
CCCTGGGCTC 840	CCCTGAGCTC	CTGCCCCAGC	CAGGCCCTGC	AGCTGGCAGG	CTGCTTGAGC
CAACŤCCATA 900	GCGGCCTTTT	CCTCTACCAG	GGGCTCCTGC	AGGCCCTGGA	AGGGATATCC
CCCGAOTTGG 960	GTCCCACCTT	GGACACACTG	CAGCTGGACG	TCGCCGACTŤ	TGCCACCACC
ATCTGGCAGC 993	AGATGGAAGA	ACTGGGATAA	TAA

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 159:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 993 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: j iná nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 159:

ATGGCTAACT 60	GCTCTATAAT	GATCGATGAA	ATTATACATC	ACTŤAAAGAG	ACCACCTGCA
CCTTTGCTGG 120	ACCCGAACAA	CCTCAATGAC	GAAGACGTCT	CTATCCTGAT	GGATCGAÁAC
CTTCGACTTC 180	CAAACCTGGA	GAGCTTCGTA	AGGGCTGTCA	AGAACTTAGA	AAATGCATCA
GGTATTGAGG 240	CAATTCTTCG	TAATCTCCAA	CCATGTCTGC	CCTCTGCCAC	GGCCGCACCC
TCTCGACATC 300	CAATCATCAT	CAAGGCAGGT	GACTGGCAAG	AATTCCGGGA	AAAACTGACG
TTCTATCTGG 360	TTACCCTTGA	GCAAGCGCAG	GAACAACAGT	ACGTAGAGGG	CGGTGGAGGC

-338 CZ 295518 B6

TCCCCGGGTG 420	AACCGTCTGG	TCCAATCTCT	ACTATCAACC	CGTCTCCTCC	GTCTAAAGAA
TCTCATAAAT 480	CTCCAAACAT	GTCTACCCAG	GGTGCCATGC	CGGCCTTCGC	CTCTGCTTTC
CAGCGCCGGG 540	CAGGAGGGGT	CCTGGTTGCT	AGCCATCTGC	AGAGCTTCCT	GGAGGTGTCG
TACCGCGTTC 600	TACGCCACCT	TGCGCAGCCC	GGCGGCGGCT	CTGACATGGC	TACACCATTA
GGCCCTGCCA 660	GCTCCCTGCC	CCAGAGCTTC	CTGCTCAAGT	CTTTAGAGCA	AGTGAGGAAG
ATCCAGGGCG 720	ATGGCGCAGC	GCTCCAGGAG	AAGCTGTGTG	CCACCTACAA	GCTGTGCCAC
CCCGAGGAGC 780	TGGTGCTGCT	CGGACACŤCT	CTGGGCATCC	CCTGGGCTCC	CCTGAGCTCC
TGCCCCAGCC 840	AGGCCCTGCA	GCTGGCAGGC	TGCTTGAGCC	AACTCCATAG	CGGCCTTTTC
CTCTACCAGG 900	GGCTCCTGCA	GGCCCTGGAA	GGGATATCCC	CCGAGTTGGG	TCCCACCTTG
GACACACTGC 960	AGCTGGACGT	CGCCGACTTT	GCCACCACCA	TCTGGCAGCA	GATGGAAGAA
CTGGGAATGG 993	CCCCTGCCCT	GCAGCCCTAA	TAA

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 160:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 1027 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: jiná nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 160:

ATGGCTACAC CATTGGGCCC TGCCAGCTCC CTGCCCCAGA GCTTCCTGCT CAAGTCTTTA 60

GAGCAAGTGA GGAAGATCCA GGGCGATGGC GCAGCGCTCC AGGAGAAGCT GTGTGCCACC

120

-339CZ 295518 B6

TACAAGCTGT 180	GCCACCCCGA	GGAGCTGGTG	CTGCTCGGAC	ACTCTCTGGG	CATCCCCTGG
GCTCCCCTGA 240	GCTCCTGCCC	CAGCCAGGCC	CTGCAGCTGG	CAGGCTGCTT	GAGCCAACTC
CATAGCGGCC 300	TTTTCCTCTA	CCAGGGGCTC	CTGCAGGCCC	TGGAAGGGAT	ATCCCCCGAG
TTGGGTCCCA 360	CCTTGGACAC	ACTGCAGCTG	GACGTCGCCG	ACTTTGCCAC	CACCATCTGG
CAGCAGATGG 420	AAGAACTGGG	AATGGCCCCT	GCCCTGCAGC	CCACCCAGGG	TGCCATGCCG
GCCTTCGCCT 480	CTGCTTTCCA	GCGCCGGGCA	GGAGGGGTCC	TGGTTGCTAG	CCATCTGCAG
AGCTTCCTGG S40	AGGTGTCGTA	CCGCGTTCTA	CGCCACCTTG	CGCAGCCCGG	CGGCGGCTCT
GACATGGCTA 600	CACCATTGGG	CCCTGCCAGC	TCCCTGCCCC	AGAGCTTCCT	GCTCAAGTCT
TTAGAGCAAG 660	TGAGGAAGAT	CCAGGGCGAT	GGCGCAGCGC	TCCAGGAGAA	GCTGTGTGCC
ACCTACAAGC 720	TGTGCCACCC	CGAGGAGCTG	GTGCTGCTCG	GACACTCTCT	GGGCATCCCC
TGGGCTCCCC 780	TGAGCTCCTG	CCCCAGCCAG	GCCCTGCAGC	TGGCAGGCTG	CTTGAGCCAA
CTCCATAGCG 840	GCCTTTTCCT	CTACCAGGGG	CTCCTGCAGG	CCCTGGAAGG	GATATCCCCC
GAGTTGGGTC 900	CCACCTTGGA	CACACTGCAG	CTGGACGTCG	CCGACTTTCC	CACCACCATC
TGGCAGCAGA 960	TGGAAGAACT	GGGAATGGCC	CCTGCCCTGC	AGCCCACCCA	TCCTGGTTGC
TAGCCATCTG 1020	CAGAGCTTCC	TGGAGGTGTC	GTACCGCGTT	CTACGCCACC	TTGCGCAGCC

CTGATAA

1027

-340CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 161:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 155 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 161:

Ser 1

Pro

Ala

Pro

Pro 5

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 10

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 15

Leu

Arg

Asp

Ser

His 20

Val

Leu

His

Ser

Arg 25

Leu

Ser

Gin

cys

Pro 30

Glu

Val

His

Pro

Leu 35

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 40

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 45

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 50

Trp

Lys

Thr

Gin

Met 55

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala 60

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly 65

Ala

Val

Thr

Leu

Leu 70

Leu

Glu

Gly

Val

Met, 75

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin 80

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys 85

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 90

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 95

Gin

Val

Arg

Leu

Leu 100

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin 105

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr 110

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin 115

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala 120

His

Lys

Asp

Pro

Asn 125

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser 130

Phe

Gin

His

Leu

Leu 135

Arg

Gly

Lys

Val

Arg 140

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly

Qiy

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

Glu

Phe

145 150 155 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 162:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 309 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein

-341 CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 162:

Ser 1

Pro

Ala

Pro

Pro 5

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 10

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 15

Leu

Arg

Asp

Ser

His 20

Val

Leu

His

Ser

Arg 25

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 30

Glu

Val

His

Pro

Leu 35

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 40

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 45

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 50

Trp

Lys

Thr

Gin

Met 55

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala 60

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly 65

Ala

Val

Thr

Leu

Leu 70

Leu

Glu

Giy

Val

Met 75

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin 80

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys 85

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 90

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 95

Gin

Val

Arg

Leu

Leu 100

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin 105

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr 110

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin 115

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala 120

His

Lys

Asp

Pro

Asn 125

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser 130

Phe

Gin

His

Leu

Leu 135

Arg

Gly

Lys

Val

Arg 140

Phe

Leu

Met

Leu

Val 145

cly

Gly

Ser

Thr

Leu 150

Cys

Val

Arg

Glu

Phe 155

Gly

Gly

Asn

Met

Ala 160

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro 165

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 170

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 175

Leu

Arg

Asp

Ser

His 180

Val

Leu

His

Ser

Arg 185

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 19 0

Glu

Val

His

Pro

Leu 195

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 200

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 205

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 210

Trp

Lys

Thr

Gin

Met 215

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala 220

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly 225

Ala

Val

Thr

Leu

Leu 230

Leu

Glu

Gly

Val

Met 23 5

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin 240

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys 245

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 250

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 255

Gin

Val

Arg

Leu

Leu 260

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin 265

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr 270

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr 275

Ala

His

Lys

Asp

Pro 280

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu 285

Ser

Phe

Gin

-342 CZ 295518 B6

His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val

290 295 300

Gly Gly Ser

Thr Leu Cys Val Arg

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 163:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 312 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 163:

Ser Pro 1

Ala Pro

Pro 5

Ala Cys Asp Leu

Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu

10

15

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

20

25

30

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

35

40

45

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

50

55

60

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

65

70

75

80

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

85

90

95

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

100

105

110

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

115

120

125

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

130

135

140

Val

Gly Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

Glu

Phe

Gly

Asn

Met

Ala

Ser

145

150

155

160

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg

165

170

175

-343 CZ 295518 B6

Asp Ser His Val

Leu His Ser Arg

Leu Ser Gin 185

Cys

Pro

Glu Val 190

His

180

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly

195

200

205

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

210

215

220

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

Leu

225

230

235

240

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

245

250

255

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

260

265

270

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

LyS

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

275

280

285

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

val

290

295

300

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

305

310

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 164:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 313 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 164:

ser 1

Pro

Ala

Pro

Pro 5

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 10

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 15

Leu

Arg

Asp

Ser

His 20

Val

Leu

His

Ser

Arg 25

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 30

Glu

Val

His

Pro

Leu 35

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 40

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 45

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin.

Asp

Ile

Leu

55 60

-344CZ 295518 B6

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

65

70

75

80

Leu

Giy

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

85

90

95

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

100

105

110

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

115

120

125

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

130

13 5

140

Val

Gly Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

Glu

Phe

Gly

Gly

Asn

Met

Ala

145

150

155

160

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

165

170

175

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

GlU

Val

180

185

190

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

195

200

205

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

210

215

220

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

225

230

235

240

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

245

250

255

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

260

265

270

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

275

280

285

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

290

295

300

val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

305 310 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 165:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 316 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová

-345 CZ 295518 B6 (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 165:

Ser Pro Ala Pro Pro

Ala Cys Asp

Leu

Arg 10

Val

Leu Ser Lys

Leu 15

Leu

1

5

Arg

Asp

Ser

His 20

Val

Leu

His

Ser

Arg 25

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 30

Glu

Val

His

Pro

Leu 35

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 40

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 45

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 50

Trp

Lys

Thr

Gin

Met 55

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala 60

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly 65

Ala

Val

Thr

Leu

Leu 70

Leu

Glu

Gly

val

Met 75

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin 80

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys 85

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 90

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 95

Gin

Val

Arg

Leu

Leu 100

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin 105

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr 110

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin 115

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala 120

His

Lys

ASp

Pro

Asn 125

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser 130

Phe

Gin

His

Leu

Leu 135

Arg

Gly

Lys

Val

Arg 140

Phe

Leu

Met

Leu

Val 145

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu 150

Cys

Val

Arg

Glu

Phe 155

Gly

Gly

Asn

Gly

Gly 160

Asn

Met

Ala

Ser

Pro 165

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys 170

Asp

Leu

Arg

Val

Leu 175

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg 180

Asp

Ser

His

Val

Leu 185

His

Ser

Arg

Leu

Ser 190

Gin

Cys

Pro

Glu

Val 195

His

Pro

Leu

Pro

Thr 200

Pro

Val

Leu

Leu

Pro 205

Ala

Val

Asp

Phe

Ser 210

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys 215

Thr

Gin

Met

Glu

Glu 220

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp 225

Ile

Leu

Gly

Ala

Val 230

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu 235

Gly

Val

Met

Ala

Ala 240

-346CZ 295518 B6

Arg Gly Gin Leu Gly

Pro

Thr

Cys Leu Ser Sex* Leu Leu Gly Gin Leu

245

250

255

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

260

265

270

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

275

280

285

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

290

295

300

Leu

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

305

310

315

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 166:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 302 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 166:

Asn Cys 1

Ser Ile

Met 5

Ile

Asp Glu Ile

Ile 10

His

His

Leu

Lys

Arg 15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu 20

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn 25

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp 30

Val

ser

Ile

Leu

Met 35

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg 40

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu 45

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 60

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg 65

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 70

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr 75

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 80

His

Pro

Ile

Ile

Ile 85

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp 90

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin

Ala

Gin Glu

Gin 110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

115 120 125

-347CZ 295518 B6

Asn Met Ala 130

Tyr Lys

Leu

Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly

135

140

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

145

150

155

160

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

165

170

175

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

180

185

190

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

195

200

205

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

210

215

220

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

225

230

235

240

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

245

250

255

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

260

265

270

Gly

ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

275

280

285

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

290

295

300

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 167:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 317 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: j ednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 167:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile Asp Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

1

5

10

15

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp Pro Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

-348 CZ 295518 B6

Ile

Leu Met Asp 35

Arg Asn Leu Arg 40

Leu Pro

Asn

Leu Glu Ser 45

Phe Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

50

55

60

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Glň

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

100

105

110

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

115

120

125

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

13 0

135

140

Met

Ala

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

G1U

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

145

150

155

160

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

165

170

175

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

180

185

190

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

195

200

205

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

210

215

220

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

225

230

235

240

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

245

250

255

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

260

265

270

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

275

280

285

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

290

295

300

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

305

310

315

-349CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 168:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 302 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 168:

Asn 1

Cys

Ser

Ile

Met Ile Asp Glu Ile Ile His

His

Leu

Lys

Arg 15

Pro

5

10

Pro

Ala

Pro

Leu 20

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn 25

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp 30

Val

Ser

Ile

Leu

Met 35

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg 40

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu 45

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 60

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg 65

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 70

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr 75

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 80

His

Pro

Ile

Ile

Ile 85

Lys

Ala

Gly

ASp

Trp 90

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin.

Ala

Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly Gly 115

Gly

Ser

Pro 120

Gly

Gly Gly

Ser

Gly 125

Gly

Gly

Ser

Asn

Met 13 0

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly 135

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr 140

Leu

Gin

Leu

Asp

Val 145

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr 150

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin 155

Met

Glu

Glu

Leu

Gly 160

Met

Ala

Pro

Ala

Léu 165

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly 170

Ala

Met

Pro

Ala

Phe 175

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin 180

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly 185

Val

Leu

val

Ala

Ser 190

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

195 200 205

-350CZ 295518 B6

Pro

Ser Gly 210

Gly Ser Gly Gly Ser Gin Ser Phe Leu Leu Lys Ser Leu

215

220

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

.11«

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

225

230

235

240

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

245

250

255

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

260

265

270

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

275

280

285

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

290 295 300 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 169:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 317 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 169:

Asn 1

Cys

Ser

Ile

Met 5

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile 10

His

His

Leu

Lys

Arg 15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu 20

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn 25

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp 3 0

Val

Ser

Ile

Leu

Met 35

Asp

Arg

Asn.

Leu

Arg 40

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu 45

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 60

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg 65

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 70

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr 75

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 80

His

Pro

Ile

Ile

Ile 85

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp 90

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyr

-351 CZ 295518 B6

Val

Glu

Gly Gly 115

Gly Gly

Ser

Pro Gly 120

Glu Pro Ser Gly 125

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser Pro

Pro

Ser

Lys

G1U

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

130

135

140

Met

Ala

Pro

Glu

Leu Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

145

150

155

160

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

165

170

175

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

180

185

190

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

195

200

205

Ser

Phe

Leu

Glu

Val Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

210

215

220

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

225

230

235

240

Gin

Val

Arg

Lys

Ile Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

245

250

255

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

260

265

270

His

Ser

Leu

Gly

Ile Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

275

280

285

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

290

295

300

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

305

310

315

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 170:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 302 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 170:

-352 CZ 295518 B6

Asn 1

cys

Ser

Ile

Met 5

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile 10

His

His

Leu

Lys

Arg 15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu 20

Leu Asp

Pro

Asn

Asn 25

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp 30

Val

Ser

Ile

Leu

Met 35

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg 40

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu 45

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 60

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg 65

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 70

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr 75

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 80

His

Pro

Ile

Ile

Ile 85

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp 90

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 10 o

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly Gly Gly 115

Ser

Pro 120

Gly

Gly Gly

Ser

Gly Gly 125

Gly

Ser

Asn

Met 13 0

Ala

Met

Ala

Pro

Ala 135

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin 140

Gly

Ala

Met

Pro

Ala 145

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe 150

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly 155

Gly

Val

Leu

Val

Ala 160

Ser

His

Leu

Gin

Ser 165

Phe

Leu

Glu

Val

Ser 170

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg 17 5

His

Leu

Ala

Gin

Pro 180

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly 185

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe 190

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu 195

Glu

Gin

Val

Arg

Lys 200

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly 205

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu 210

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr 215

Tyr

Lys

Leu

Cys

His 220

Pro

Glu

Glu

Leu

Val 225

Leu

Leu

Gly

His

Ser 230

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp 235

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser 240

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala 245

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly 250

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu 255

His

Ser

Gly

Leu

Phe 260

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu 265

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu 270

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu 275

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu 280

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu 285

Asp

Val

Ala

Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly

290 295 300

- 353 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 171:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 317 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 171:

Asn 1

Cys

Šer

Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro

S

10

15

Pro

Ala

Pro

Leu 20

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn 25

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp 30

Val

Ser

Ile

Leu

Met 35

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg 40

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu 45

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 60

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg 65

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 70

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr 75

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 80

His

Pro

Ile

Ile

Ile 85

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp 90

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly 115

Gly Gly

Gly

Ser

Pro 120

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly 125

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile 130

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro 135

Ser

Lys

Glu

Ser

His 140

Lys

Ser

Pro

Asn

Met 145

Ala

Met

Ala

Pro

Ala 150

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin 155

Gly

Ala

Met

Pro

Ala 160

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe 165

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly 170

Gly

Val

Leu

Val

Ala 175

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

180 1S5 190

-354 CZ 295518 B6

Ala

Gin.

Pro 195

Ser Gly Gly

Ser Gly Gly Ser Gin Ser Phe Leu Leu Lys

200

205

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

210

215

220

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

225

230

235

240

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

245

250

255

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

260

265

270

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

275

280

285

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

290

295

300

phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

305

310

315

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 172:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 302 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 172:

Asn 1

Cys

Ser Ile

Met 5

Ile Asp Glu

Ile

Ile His His Leu Lys Arg Pro

10

15

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

20

25

30

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

50

55

60

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

65

70

75

80

-355 CZ 295518 B6

His

Pro

11«

Ile Ile 85

Lys Ala

Gly

Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu

Lys

90

95

Leu

Thr

Phe Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

G1U

Gin

Gin

Tyr

100

105

110

Val

Glu

Gly Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly Gly

Ser

Gly Gly Gly

Ser

115

120

125

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

130

135

140

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

145

150

155

160

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Šer

Gly

Gly

165

170

175

Ser

Gly Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

180

185

190

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

195

200

205

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

210

215

220

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

225

230

235

240

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

245

250

255

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

260

265

270

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

275

2 80

285

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

290 295 300 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 173:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 317 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein

-356CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 173:

Asn Cys Ser Ile Met

Ile Asp

G1U

Ile Ile His His Leu Lys Arg

Pro

1

5

10

15

Pro

Ala

Pro

Leu 20

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn 25

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp 30

Val

Ser

Ile

Leu

Met 35

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg 40

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu 45

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 60

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg 65

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 70

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr 75

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 80

His

Pro

Ile

Ile

Ile 85

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp 90

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly 115

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro 120

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly 125

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile 130

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro 135

Ser

Lys

Glu

Ser

His 140

Lys

Ser

Pro

Asn

Met 145

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala 150

Met

Pro

Ala

Phe

Ala 155

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg 160

Arg

Ala

Gly Gly

Val 165

Leu

Val

Ala

Ser

His 170

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu 175

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg 180

Val

Leu

Arg

His

Leu 185

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly 190

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser 195

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu 200

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin 205

Val

Arg

Lys

Ile

Gin 210

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala 215

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu 220

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys 225

Leu

Cys

His

Pro

Glu 230

Glu

Leu

Val

Leu

Leu 235

Gly

His

Ser

Leu

Gly 240

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro 245

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro 250

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin 255

Leu

Ala

Gly

cys

Leu 260

Ser

Gin

Leu

His

Ser 265

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr 270

Gin

Gly

-357CZ 295518 B6

Leu

Leu Gin 275

Ala

Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu

280

2S5

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

290

295

300

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

305

310

315

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 174:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 302 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 174:

Asn Cys 1

Ser Ile

Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro

5

10

15

Pro

Ala

Pro

Leu 20

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn 25

Leu Asn Asp

Glu

Asp 30

Val

Ser

Ile

Leu

Met 35

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg 40

Leu

Pro Asn Leu

Glu 45

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser Gly Ile 60

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg 65

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 70

Leu

Pro

Ser

Ala Thr Ala 75

Ala

Pro

Ser

Arg 00

His

Pro

Ile

Ile

Ile 85

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp Gin Glu 90

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin Ala Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly 115

Gly

Gly

Ser

Pro 120

Gly

Gly Gly Ser

Gly Gly 125

Gly

Ser

Asn

Met 130

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin 135

Arg

Arg

Ala Gly Gly 140

Val

Leu

Val

Ala

Ser 145

His

Leu

Gin

Ser

Phe 150

Leu

Glu

Val

Ser Tyr Arg 155

Val

Leu

Arg

His 160

- 358 CZ 295518 B6

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gin Ser Phe Leu Leu

165

170

175

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

180

185

190

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

195

200

205

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

210

215

220

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

225

230

235

240

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

245

250

255

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

260

265

270

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

275

280

285

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

290

295

300

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 175:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 317 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 175:

Asn 1

Cys

Ser

Ile

Met Ile 5

Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro

10

15

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

20

25

30

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

50

55

60

-359CZ 295518 B6

Arg 65

Asn.

Leu

Gin

Pro

Cys 70

Leu

pro

Ser

Ala

Thr 75

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 80

His

Pro

Ile

Ile

Ile 85

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp 90

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly Gly Gly 115

Ser

Pro 120

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly 125

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile 130

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro 135

Ser

Lys

Glu

Ser

His 140

Lys

Ser

Pro

Asn

Met 145

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin 150

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly 155

Val

Leu

Val

Ala

Ser 160

His

Leu

Gin

Ser

Phe 165

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr 170

Arg

Val

Leu

Arg

His 175

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser 180

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly 185

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu 190

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu 195

Gin

Val

Arg

Lys

Ile 200

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala 205

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys 210

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr 215

Lys

Leu

Cys

His

Pro 220

Glu

Glu

Leu

Val

Leu 22 5

Leu

Gly

His

Ser

Leu 230

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala 235

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys 240

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu 245

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys 250

Leu

Ser

Gin

Leu

His 255

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu 260

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu 265

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly 270

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu 275

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp 280

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp 285

Val

Ala

Asp

Phe

Ala 290

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin 295

Gin

Met

Glu

Glu

Leu 300

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

305 310 315 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 176:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová

-360CZ 295518 B6 (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 176:

Asn Cys 1

Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His

His Leu Lys

Arg 15

Pro

5

10

Pro

Ala

Pro

Leu 20

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn 25

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp 30

Val

Ser

Ile

Leu

Met 35

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg 40

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu 45

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 60

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg 65

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 70

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr 75

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 80

His

Pro

Ile

Ile

Ile 85

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp 90

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly 115

Gly Gly

Ser

Pro 120

Gly

Gly Gly

Ser

Gly 125

Gly

Gly

Ser

Asn

Met 130

Ala

Tyr

Lys

Leu

Cys 13 5

His

Pro

Glu

Glu

Leu 140

Val

Leu

Leu

Gly

His 145

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro 150

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser 155

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin 160

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala 165

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin 170

Leu

His

Ser

Gly

Leu 175

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly 180

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu 185

Glu

Gly

ile

Ser

Pro 190

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr 195

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin 200

Leu

Asp

Val

Ala

Asp 205

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile 210

Trp

Gin

Gin

Met

Glu 215

Glu

Leu

Gly

Met

Ala 220

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

225 230 235 240

-361 CZ 295518 B6

Ala

Gly Gly

Val

Leu 245

Val

Ala

Ser

His

Leu 250

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu 255

Val

Ser

Tyr

Arg

Val 260

Leu

Arg

His

Leu

Ala 265

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu 270

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser 275

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe 280

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu 285

Glu

Gin

Val

Arg

Lys 290

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly 295

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu 300

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 177:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 320 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 177:

Asn 1

Cys

Ser

Ile

Met 5

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile 10

His

His

Leu

Lys

Arg 15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu 20

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn 25

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp 30

Val

Ser

Ile

Leu

Met 35

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg 40

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu 45

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 60

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg 65

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 70

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr 75

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 80

His

Pro

Ile

Ile

Ile 85

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp 90

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyt

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

115 120 125

-362CZ 295518 B6

Thr

Ile 130

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro 135

Ser

Lys

Glu

Ser

His 140

Lys

Ser

Pro

Asn

Met 145

Ala

Tyr

Lys

Leu

Cys 150

His

Pro

Glu

Glu

Leu 155

Val

Leu

Leu

Gly

His 160

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro 165

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser 170

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin 175

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala 180

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin 185

Leu

His

Ser

Gly

Leu 190

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly 195

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu 200

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro 205

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr 210

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin 215

Leu

Asp

Val

Ala

Asp 220

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile 225

Trp

Gin

Gin

Met

Glu 230

Glu

Leu

Gly

Met

Ala 235

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro 240

Thr

Gin

Gly

Ala

Met 245

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser 250

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg 255

Ala

Gly

Gly

Val

Leu 260

Val

Ala

Ser

His

Leu 265

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu 270

Val

Ser

Tyr

Arg

Val 275

Leu

Arg

His

Leu

Ala 280

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu 285

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser 290

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe 295

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu 300

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

305 310 315 320 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 178:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 178:

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro

-363 CZ 295518 B6

Pro Ala Pro Leu

Leu Asp Pro Asn

Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser

20

25

30

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

50

55

60

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

100

105

110

Val

Glu

Gly Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

115

120

125

Asn

Met

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

130

135

140

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

145

150

155

160

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

165

170

175

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

180

185

190

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

195

200

205

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

210

215

220

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

225

230

235

240

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

245

250

255

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

260

265

270

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

275

280

28S

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

290

295

300

Ser

305

-364CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 179:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 320 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 179:

Asn 1

Cys

ser Ile Met Ile 5

Asp Glu

Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro

10

15

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

20

25

30

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

G1U

Ala

Ile

Leu

50

55

60

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

100

105

110

Val

Glu

cly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

pro

Ile

Ser

115

120

125

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

130

135

140

Met

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

145

150

155

160

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

165

170

175

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

-365CZ 295518 B6

180 185 190

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

195

200

205

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

210

215

220

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

225

230

235

240

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

245

250

255

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

260

265

27 0

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Sér

Ser

Cys

275

280

285

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

290

295

300

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

305 310 315 320 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 180:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 180:

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His Leu

Lys

Arg

Pro

1

5

10

15

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp Glu

Asp

Val

Ser

20

25

30

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu ‘Glu

Ser

Phe

Val

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile Glu

Ala

Ile

Leu

50

55

60

-366CZ 295518 B6

Arg 65

Asn Leu Gin Pro

Cys 70

Leu

Pro

Ser Ala Thr Ala Ala 75

Pro Ser

Arg 80

His

Pro

Ile

11·

Ile 85

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp 90

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly 115

Gly Gly

Gly

Ser

Pro 120

Gly Gly Gly

Ser

Gly 125

Gly Gly

Ser

Asn

Met 130

Ala

Met

Ala

Pro

Ala 135

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin 140

Gly

Ala

Met

Pro

Ala 145

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe 150

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly 155

Gly

Val

Leu

Val

Ala 160

Ser

His

Leu

Gin

Ser 165

Phe

Leu

Glu

Val

Ser 170

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg 175

His

Leu

Ala

Gin

Pro 180

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro 185

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro 190

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu 195

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin 200

Val

Arg

Lys

Ile

Gin 205

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala 210

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu 215

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys 220

Leu

cys

His

Pro

Glu 225

Glu

Leu

Val

Leu

Leu 230

Gly

His

Ser

Leu

Gly 23 5

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro 240

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro 245

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin 250

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu 255

Ser

Gin

Leu

His

Ser 260

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr 265

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin 270

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile 275

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly 280

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr 285

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

290 295 300

Gly

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 181:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 320 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová

-367CZ 295518 B6 (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 181:

Asn Cys Ser Ile Met

Ile Asp Glu Ile

Ile His His Leu Lys Arg Prc

1

5

10

15

Pro

Ala

Pro

Leu 20

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn 25

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp 30

Val

Ser

Ile

Leu

Met 35

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg 40

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu 45

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 60

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg €5

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 70

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr 75

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 80

His

Pro

Ile

Ile

Ile 85

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp 90

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly Gly 115

Gly

Ser

Pro 120

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly 125

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile 130

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro 135

Ser

Lys

Glu

Ser

His 140

Lys

Ser

Pro

Asn

Met 145

Ala

Met

Ala

Pro

Ala 150

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin 155

Gly

Ala

Met

Pro

Ala 160

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe 165

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly 170

Val

Leu

Val

Ala 175

Ser

His

Leu

Gin

Ser 180

Phe

Leu

Glu

Val

Ser 185

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg 190

His

Leu

Ala

Gin

Pro 195

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro 200

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro 205

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu 210

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin 215

Val

Arg

Lys

Ile

Gin 220

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala 225

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu 230

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys 235

Leu

Cys

His

Pro

Glu 240

-368 CZ 295518 B6

Glu

Leu

Val

Leu

Leu 245

Gly

His

Sex

Leu

Gly 250

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro 2S5

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro 260

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin 265

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu 270

Ser

Gin

Leu

His

Ser 275

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr 280

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin 285

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile 290

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly 295

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr 300

Leu

Gin

Leu

Asp

Val 305

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr 310

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin 315

Met

Glu

Glu

Leu

Gly 320

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 182:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 182:

Asn. 1

Cys

Ser Ile

Met Ile Asp Glu Ile Ile His

His

Leu

Lys Arg 15

Pro

5

10

Pro

Ala

Pro

Leu 20

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn 25

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp 30

Val

Ser

Ile

Leu

Met 35

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg 40

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu 45

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 60

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg 65

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 70

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr 75

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 80

His

Pro

Ile

Ile

Ile 85

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp 90

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly Gly

Ser

115 12Ό 125

-369CZ 295518 B6

Asn	Met. Ala Thr 130	Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala	Ser Ala	Phe	Gin
135	140
Arg	Arg Ala Gly	Gly Val Leu Val	Ala	Ser	His	Leu	Gin	Ser	Phe	Leu
145		150			155					160
Glu	Val Ser Tyr	Arg Val Leu Arg	His	Leu	Ala	Gin	Pro	Thr	Pro	Leu
		165		170					175
Gly	Pro Ala Ser	Ser Leu Pro Gin	Ser	Phe	Leu	Leu	Lys	Ser	Leu	Glu
	180		185					190
Gin	Val Arg Lys	Ile Gin Gly Asp	Gly	Ala	Ala	Leu	Gin	Glu	Lys	Leu
	195	200					205
Cys	Ala Thr Tyr	Lys Leu Cys His	Pro	Glu	Glu	Leu	Val	Leu	Leu	Gly
	210	215				220
His	Ser Leu Gly	Ile Pro Trp Ala	Pro	Leu	Ser	Ser	Cys	Pro	Ser	Gin
225		230			23 5					240
Ala	Leu Gin Leu	Ala Gly Cys Leu	Ser	Gin	Leu	His	Ser	Gly	Leu	Phe
		245		250					255
Leu	Tyr Gin Gly	Leu Leu Gin Ala	Leu	Glu	Gly	Ile	Sér	Pro	Glu	Leu
	260		265					270
Gly	Pro Thr Leu	Asp Thr Leu Gin	Leu	Asp	Val	Ala	Asp	Phe	Ala	Thr
	275	280					285
Thr	Ile Trp Gin	Gin Met Glu Glu	Leu	Gly	Met	Ala	Pro	Ala	Leu	Gin
	290	295				300
Pro
(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 183:
(i) 5	CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 320 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová
	(C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová
	(D) TOPOLOGIE: lineární
10
(ii)	TYP MOLEKULY: protein
(xi)	VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 183
Asn	Cys Ser Ile	Met Ile Asp Glu	Ile	Ile	His	His	Leu	Lys	Arg	Pro
1		5		10					15

-370CZ 295518 B6

Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val

Ser

20

25

30

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

50

55

60

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

55

70

75

80

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

ÍOO

105

110

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

115

120

125

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

130

135

140

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

145

150

155

160

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

165

170

175

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

180

185

190

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

195

200

205

Val

Arg

Lys

ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

210

215

220

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

225

230

235

240

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

245

250

255

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

260

265

270

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

275

280

285

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

290

295

300

Ile

Trp

- Gin

i Gin

. Met

Glu

Glu

. Leu

. Gly

Met

. Ala

í Pro Ala Leu Gin Pro

305

310

315

320

-371 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 184:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární ío (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 184:

Asn 1

Cys

Ser Ile

Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro

5

10

15

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

20

25

30

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

35

40

45

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

50

55

60

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

65

70

75

80

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

LyS

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Tyr

100

105

110

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

115

120

125

Asn

Met

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

130

135

140

Ser

HiS

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

145

150

155

160

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

165

170

175

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

-372CZ 295518 B6

180 185 190

Ala

Ala Leu Gin Glu Lys 195

Leu

Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His

Pro

200

205

Glu

Glu 210

Leu

Val

Leu

Leu

Gly 215

His

Ser

Leu

Gly

Ile 220

Pro

Trp

Ala

pro

Leu 225

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser 230

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu 235

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser 240

Gin

Leu

His

Ser

Gly 245

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin 250

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala 255

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser 260

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro 265

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu 270

Gin

Leu

Asp

Val

Ala 275

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr 280

Ile

Trp

Gin

Gin

Met 285

Glu

Glu

Leu

Gly

Met 290

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin 295

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala 300

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 185:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 320 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 185:

Asn. 1

Cys

Ser

Ile

Met 5

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile 10

His

His

Leu

Lys

Arg 15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu 20

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn 25

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp 30

Val

Ser

Ile

Leu

Met 35

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg 40

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu 45

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 50

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 55

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 60

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

-373 CZ 295518 B6

His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly

Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu

Lys

85

90

95

Leu

Thr

Phe

Tyr 100

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 105

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly Gly Gly Gly 115

Ser

Pro 120

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly 125

Pro

Ile

Ser

Thr

ile 130

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro 135

Ser

Lys

Glu

Ser

His 140

Lys

Ser

Pro

Asn

Met 145

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin 150

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly Val 155

Leu

Val

Ala

Ser 160

His

Leu

Gin

Ser

Phe 165

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr 170

Arg

Val

Leu

Arg

His 175

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr 180

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala 185

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin 190

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys 195

Ser

Leu

Glu

Gin

Val 200

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly 205

ASp

Gly

Ala

Ala

Leu 210

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys 215

Ala

Thr

Tyr

LyS

Leu 220

Cys

His

Pro

Glu

Glu 225

Leu

Val

Leu

Leu

Gly 230

His

Ser

Leu

Gly

Ile 235

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu 240

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser 245

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu 250

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser 255

Gin

Leu

His

Ser

Gly 260

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin 265

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala 270

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser 275

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro 280

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu 285

Gin

Leu

Asp

Val

Ala 290

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr 295

Ile

Trp

Gin

Gin

Met 300

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

305 310 315 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 186:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 321 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: j ednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární

-374CZ 295518 B6 (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 186:

Leu Asp Pro Asn Asn Leu

Asn Asp

Glu

Asp Val 10

Ser Ile Leu

Met 15

Asp

1

5

Arg

Asn

Leu

Arg 20

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu 25

Ser

Phe

Val

Arg

Ala 30

Val

Lys

Asn

Leu

Glu 35

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 40

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg 45

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 50

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr 55

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 60

His

Pro

Ile

Ile

Ile 65

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp 70

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 75

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 80

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 85

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 90

Gin

Gly

Gly

Gly

Ser 95

Asn

Cys

Ser

Ile

Met 100

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile 105

His

His

Leu

Lys

Arg 110

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu 115

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly 120

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly 125

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro 130

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn 135

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser 140

Lys

Glu

Ser

His

Lys 145

Ser

Pro

Asn

Met

Ala 150

Thr

Gin

Gly

Ala

Met 155

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser 160

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg 165

Ala

Gly

Gly

Val

Leu 170

Val

Ala

Ser

His

Leu 175

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu 180

Val

Ser

Tyr

Arg

Val 185

Leu

Arg

His

Leu

Ala 190

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly 195

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin 200

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys 205

Ser

Leu

Glu

Gin

Val 210

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly 215

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu 220

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

225 230 235 240

-375 CZ 295518 B6

His

Ser

Leu

Gly

Ile 245

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu 250

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser 255

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu 260

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser 265

Gin

Leu

His

Ser

Gly 270

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin 275

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala 280

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser 285

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro 290

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu 295

Gin

Leu

Asp

Val

Ala 300

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr 305

Ile

Trp

Gin

Gin

Met 310

G1U

Glu

Leu

Gly

Met 315

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin 320

Pro (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 187:

(i)	CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
	(A) DÉLKA: 321 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová
	(C) POČET RETÉZCŮ: jednořetězcová
	(D) TOPOLOGIE: lineární
(ii)	TYP MOLEKULY: protein
(xi)	VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 187:
Asn	Ala Ser Gly Ile Glu Ala	Ile	Leu	Arg	Asn	Leu	Gin	Pro	Cys	Leu
1	5			10					15
Pro	Ser Ala Thr Ala Ala Pro	Ser	Arg	His	Pro	Ile	Ile	Ile	Lys	Ala
	20		25					30
Gly	Asp Trp Gin Glu Phe Arg	Glu	Lys	Leu	Thr	Phe	Tyr	Leu	Val	Thr
	35	40					45
Leu	Glu Gin Ala Gin Glu Gin	Gin	Gly	Gly	Gly	Ser	Asn	Cys	Ser	Ile
	50 55					60
Met	Ile Asp Glu Ile Ile His	His	Leu	Lys	Arg	Pro	Pro	Ala	Pro	Leu
65	70				75					80
Leu	Asp Pro Asn Asn Leu Asn	Asp	Glu	Asp	Val	Ser	Ile	Leu	Met	Asp
	85			90					95
Arg	Asn Leu Arg Leu Pro Asn	Leu	Glu	Ser	Phe	Val	Arg	Ala	Val	Lys
	100		105					110

-376CZ 295518 B6

Asn

Leu

Glu 115

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly 120

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly 125

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro 130

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn 135

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser 140

Lys

Glu

Ser

Mis

Lys 145

Ser

Pro

Asn

Met

.Ala 150

Thr

Gin Gly Ala

Met 155

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser 160

Ala

Phe Gin

Arg

Arg 165

Ala

Gly Gly Val

Leu 170

Val

Ala

Ser

His

Leu 175

Gla

Ser

Phe Leu

Glu Val 180

Ser

Tyr Arg

Val 185

Leu

Arg

His

Leu

Ala 190

Gin

Pro

Ser

Giy

Gly 195

Ser

Giy Gly

Ser

Gin 200

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys 205

Ser

Leu

Glu

Gin

Val 210

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly Asp Gly Ala 215

Ala

Leu 220

Gin Glu

Lys

Leu

Cys 225

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu 230

Cys

HiS

Pro

Glu

Glu 235

Leu

Val

Leu

Leu

Gly 240

His

Ser

Leu

Gly

Ile 245

Pro

Trp

AwLa

Pro

Leu 250

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser 255

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu 260

.Ala

Gly Cys

Leu

Ser 265

Gin

Leu

His

Ser

Gly 270

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin 275

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala 280

Leu

Glu

Giy

Ile

Ser 285

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro 290

Thr

Leu.

Asp

Thr

Leu 295

Gin

Leu

Asp

Val

Ala 300

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr 305

Ile

Trp

Gin Gin

Met 310

Glu

Glu

Leu

Gly

Met 315

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin 320

Pro (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 188:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 321 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein

-377CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 188:

Ala 1

Pro

Ser

Arg

His 5

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys 10

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin 15

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys 20

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu 25

Val

Thr

Leu

Glu

Gin 30

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin 35

Gly

Gly Gly

Ser

Asn 40

Cys

Ser

Ile

Met

Ile 45

Asp

Glu

Ile

Ile

His 50

His

Leu

Lys

Arg

Pro 55

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu 60

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu 65

Asn

Asp

Glu

Asp

Val 70

Ser

Ile

Leu

Met

Asp 75

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu 80

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser 85

Phe

Val

Arg

Ala

Val 90

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn 95

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu 100

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn 105

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu 110

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala 115

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly 120

Gly Gly

Ser

Pro

Gly 125

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro 130

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn 135

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser 140

Lys

Glu

Ser

His

Lys 145

Ser

Pro

Asn

Met

Ala 150

Thr

Gin

Gly

Ala

Met 155

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser 160

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg 165

Ala

Gly

Gly

Val

Leu 170

Val

Ala

Ser

His

Leu 175

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu 180

Val

Ser

Tyr

Arg

Val 185

Leu

Arg

His

Leu

Ala 190

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly 195

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin 200

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys 205

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

210 215 220

Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly

225

230

235

240

His

Ser

Leu

Gly

Ile 245

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu 250

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser 255

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu 260

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser 265

Gin

Leu

His

Ser

Gly 270

Leu

Phe

-378 CZ 295518 B6

Leu

Tyr Gin 275

Gly

Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu

280

285

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

290

295

300

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

305

310

315

320

Pro (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 189:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 321 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 189:

Al ň. 1

Gly

Asp

Trp

Gin 5

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys 10

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu 15

Val

Thr

Leu

Glu

Gin 20

Ala

Gin

GlU

Gin

Gin 25

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn 30

cys

Ser

Ile

Met

Ile 35

Asp

Glu

Ile

Ile

His 40

His

Leu

Lys

Arg

Pro 45

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu so

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu 55

Asn

Asp

Glu

Asp

Val 60

Ser

Ile

Leu

Met

Asp 65

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu 70

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser 75

Phe

Val

Arg

Ala

Val 80

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn 85

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu 90

Ala

Ile

Leu

Arg

Asn 95

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu ιοσ

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala 105

Ala

Pro

Ser

Arg

His 110

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys 115

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly 120

Gly Gly

Ser

Pro

Gly 125

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Xlet Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

130 135 140

-379CZ 295518 B6

Ly· Ser 145

Pro Asn Met

Ala 150

Thr Gin

Gly Ala Met Pro 155

Ala

Phe

Ala

Ser 160

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

165

170

175

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

180

185

190

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

195

200

205

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

210

215

220

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

225

230

235

240

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

245

250

255

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

260

265

270

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

275

280

295

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

290

295

300

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

305

310

315

320

Pro (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 190:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 329 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 190:

Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp

10 15

-380CZ 295518 B6

Arg

Asn Leu

Arg 20

Leu Pro

Asn Leu Glu 25

Ser

Phe Val

Arg Ala Val 30

Lys

Asn

Leu

Glu 35

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile 40

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg 45

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys 50

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr 55.

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg 60

His

Pro

Ile

Ile

Ile 65

Lys

Ala

Gly Asp

Trp 70

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu 75

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr 80

Leu

Val

Thr

Leu

Glu 85

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin 90

Gin

Gly

Gly Gly

Ser 95

Gly

Gly

Gly

Ser

Gly Gly 100

Gly

Ser

Asn

Cys 105

Ser

Ile

Met

Ile

Asp 110

Glu

Ile

Ile

His

His 115

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro 120

Ala

Pro

Leu

Tyr

Val 125

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly 130

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro 135

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser 140

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser 145

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu 150

Ser

His

Lys

Ser

Pro 155

Asn

Met

Ala

Thr

Gin 160

Gly

Ala

Met

Pro

Ala 155

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe 170

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly 175

Gly

Val

Leu

Val

Ala 180

Ser

His

Leu

Gin

Ser 185

Phe

Leu

Glu

Val

Ser 190

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg 195

His

Leu

Ala

Gin

Pro 200

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly 205

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe 210

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu 215

Glu

Gin

Val

Arg

Lys 220

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly 225

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu 230

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr 235

Tyr

Lys

Leu

Cys

His 240

Pro

Glu

Glu

Leu

Val 245

Leu

Leu

Gly

His

Ser 250

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp 255

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser 260

Cys

Pro

Sér

Gin

Ala 265

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly 270

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu 275

His

Ser

Gly

Leu

Phe 280

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu 285

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

290 295 300

-381 CZ 295518 B6

Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gin Gin Met Glu Glu 305 310 315 320

Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro

325 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 191:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 329 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 191:

Asn Ala 1

Ser Gly Ile Glu Ala Ile 5

Leu Arg 10

Asn Leu

Gin

Pro

Cys 15

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

20

25

30

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

35

40

45

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

Gly Gly Gly

Ser

Gly

Gly

Gly

Ser

50

55

60

Gly

Gly

Gly

Ser

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

65

70

75

80

Leu

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

85

90

95

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

100

105

110

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

val

Lys

Asn

Leu

Glu

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

115

120

125

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

130

135

140

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

145

150

155

160

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

165

170

175

-382CZ 295518 B6

Val

Leu Val

Ala 180

Ser

His Leu Gin Ser 185

Phe

Leu Glu

Val

Ser 190

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

195

200

205

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

210

215

220

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

225

230

235

240

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

245

250

255

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

260

265

270

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

275

280

285

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

290

295

300

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Glh

Gin

Met

Glu

Glu

305	310	315	320
Leu Gly Met	Ala Pro Ala Leu Gin Pro 325

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 192:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 329 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 192:

Ala Pro 1	Ser	Arg His Pro 5	Ile Ile	Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu
10	15
Phe Arg	Glu	Lys Leu Thr 20	Phe Tyr	Leu Val Thr Leu 25	Glu Gin Ala Gin 30
Glu Gin	Gin 35	Gly Gly Gly	Ser Gly 40	Gly Gly Ser Gly	Gly Gly Ser Asn 45

-383 CZ 295518 B6

Cys Ser Ile Met Ile 50

Aap

Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro

55

60

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

65

70

75

80

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

85

90

95

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu

Arg

100

105

110

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Tyr

Val

Glu

Gly

Giy

115

120

125

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

130

135

140

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

145

150

155

160

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

165

170

175

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

180

185

190

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

195

200

205

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

210

215

220

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

225

230

23 5

240

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

245

250

255

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

260

265

270

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

275

280

285

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

290

295

300

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

305

310

315

320

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

325

-384CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 193:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 299 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární io (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 193:

Gly 1

Gly

Ser Gly

Gly 5

Gly

Ser

Asn Cys

Ser Ile Met Ile Asp Glu

Ile

10

15

Ile

His

His

Leu 20

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala 25

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro 30

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp 35

Glu

Asp

Val

Ser

Ile 40

Leu

Met

Asp

Arg

Asn 45

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn 50

Leu

Glu

Ser

Phe

Val 55

Arg

Ala

Val

Lys

Asn 60

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser 65

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile 70

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin 75

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser 80

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro 85

Ser

Arg

His

Pro

Ile 90

Ile

Ile

Lys

Tyr

Val 95

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly 100

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro 105

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser 110

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser 115

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu 120

Ser

His

Lys

Ser

Pro 125

Asn

Met

Ala

Thr

Gin 130

Gly

Ala

Met

Pro

Ala 135

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe 140

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly 145

Gly

Val

Leu

Val

Ala 150

Ser

His

Leu

Gin

Ser 155

Phe

Leu

Glu

Val

Ser 160

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg 165

His

Leu

Ala

Gin

Pro 170

Ser

Gly Gly

Ser

Gly 175

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe 180

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu 185

Glu

Gin

Val

Arg

Lys 190

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly 195

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu 200

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr 205

Tyr

Lys

Leu

- 385 CZ 295518 B6

Cys His

Pro

Glu Glu

Leu Val Leu 215

Leu Gly

His

Ser Leu 220

Gly Ile Pro

210

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

225

230

235

240

cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

245

250

255

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

260

265

270

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

275

280

285

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

290

295

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 194:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 329 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 194:

Met 1

Ala

Asn

Cys

Ser 5

Ile

Met

Ile

Asp

Glu 10

Ile

Ile

His

His

Leu 15

Lys

Arg

Pro

Pro

Ala 20

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro 25

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp 30

Glu

Asp

Val

Ser

Ile 35

Leu

Met

Asp

Arg

Asn 40

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn 45

Leu

Glu

Ser

Phe

Val 50

Arg

Ala

Val

Lys

Asn 55

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser 60

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile 65

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin 70

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser 75

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro 80

Ser

Arg

His

Pro

Ile 85

ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe 95

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr 100

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr 105

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin 110

Glu

Gin

-386CZ 295518 B6

Gin

Tyr Val 115

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro

120

125

11«

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

145

150

155

160

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

cys

Pro

Ser

165

170

175

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly Leu

180

185

190

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

195

200

205

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

210

215

220

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

225

230

235

240

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

245

250

255

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

260

265

270

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

HiS

Leu

Ala

Gin

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

275

280

285

Asp

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

290

295

300

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

305

310

315

320

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

325 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 195:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 329 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein

-387CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 195:

Met 1

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile

Ile

His

His Leu Lys 15

5

10

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

145

150

155

160

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

165

170

175

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

180

185

190

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

195

200

205

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

210

215

220

Gin

Pro

Gly

Gly Gly

Ser

Asp

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

225

230

235

240

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

245

250

255

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

260 265 270

-388 CZ 295518 B6

Lys

Leu

Cy« 275

His

Pro

Glu

Glu

Leu 280

Val

Leu

Leu

Gly

His 285

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro 290

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser 295

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin 300

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala 305

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin 310

Leu

His

Ser

Gly

Leu 315

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly 320

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

325 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 196:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 329 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 196:

Met 1

Ala

Asn

Cys

Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

5

10

15

Arg

Pro

Pro

Ala 20

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro 25

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp 30

Glu

ASP

Val

Ser

Ile 35

Leu

Met

Asp

Arg

Asn 40

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn 4S

Leu

Glu

Ser

Phe

Val 50

Arg

Ala

Val

Lys

Asn 55

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser 60

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile 65

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin 70

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser 75

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro 80

Ser

Arg

His

Pro

Ile 85

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly 90

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe 95

Arg

Glu

Lys

Leu

Thr 100

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr 105

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin 110

Glu

Gin

Gin

Tyr

Val 115

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly 120

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro 125

Ser

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130 135 140

-389 CZ 295518 B6

Pro 145

Asn Met Ala Ser

Ala Phe 150

Gin Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val

155

160

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

165

170

175

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Asp

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

180

185

190

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

195

200

205

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

210

215

220

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

225

230

235

240

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

245

250

255

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

260

265

270

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

275

280

285

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

290

295

300

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

305

310

315

320

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

325 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 197:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 329 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 197:

Met Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu 1 5 10 15

-390CZ 295518 B6

Arg Pro Pro Ala Pro Leu 20

Leu Asp

Pro 25

Asn Asn

Leu

Asn

Asp 30

Glu

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

145

150

155

160

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

165

170

175

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

180

185

190

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Gly

Gly

Gly

Ser

Asp

Met

Ala

Thr

Pro

Leu

Gly

195

200

205

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

210

215

220

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

225

230

235

240

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

245

250

255

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

260

265

270

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

275

280

285

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

290

295

300

-391 CZ 295518 B6

Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu Aep Val

305 310

Ala Asp Ph· Ala Thr Thr

315 320

11« Trp Gin Gin Met Glu Glu Leu Gly

325 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 198:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 329 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 198:

Met 1

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His

Leu 15

Lys

5

10

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Ile

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Ser

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

145

150

155

160

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

165 170 175

-392 CZ 295518 B6

Leu

Glu

Val

Ser 180

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg 185

His

Leu

Ala

Gin

Pro 190

Gly

Gly

Gly

Ser

Asp 195

Met

Ala

Thr

Pro

Leu 200

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser 205

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe 210

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu 215

Glu

Gin

Val

Arg

Lys 220

Ile

Gin

Gly

Asp

Giy 225

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu 230

Lys

Leu

cys

Ala

Thr 235

Tyr

Lys

Leu

Cys

His 240

Pro

Glu

Glu

Leu

Val 245

Leu

Leu

Gly

His

Ser 250

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp 255

Ala

Pró

Leu

Ser

Ser 260

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala 265

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly 270

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu 275

His

Ser

cly

Leu

Phe 280

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu 285

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu 290

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu 295

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu 300

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu 305

Asp

Val

Ala

Asp

Phe 310

Ala

Thr

Thr

Ile

Trp 315

Gin

Gin

Met

Glu

Glu 320

Leu

Gly

Met

Ala

Pro 325

Ala

Leu

Gin

Pro

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 199:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 319 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 199:

Met Ala Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile

Ile

Thr His

Leu Lys 15

1

5

10

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

20

25

30

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Asp

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

40 45

- 393 CZ 295518 B6

Phe Asn Arg

Ala Val Lys

Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala

Ile Glu

Ser

50

55

60

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

BO

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pto

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

145

150

155

160

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

165

170

175

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

180

185

190

Gly

Ser

Gly Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

Glu

Gin

Val

195

200

205

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

210

215

220

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

G1U

Leu

Val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

225

230

235

240

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

245

250

255

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

260

265

270

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

275

280

285

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

290

295

300

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

305

310

315

-394CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 200:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 322 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 200:

Met Ala 1

Asn

Cys

Ser 5

Asn Met Ile

Asp

Glu Ile Tle 10

Thr His

Leu 15

Lys

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

20

25

30

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Glu

Asn

Asn

Leu

Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

35

40

45

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

50

55

60

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Thr

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Arg

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

145

150

155

160

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

165

170

175

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

180

185

190

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

195

200

205

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

210

215

220

-395 CZ 295518 B6

Leu 225

Cys

Ala Thr

Tyr

Lys Leu 230

Cys

His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu

235

240

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

245

250

255

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

260

265

270

Phe

Leu

Tyr

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

275

280

285

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

290

295

300

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

305

310

315

320

Gin Pro (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 201:

(i)	CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
	(A) DÉLKA: 319 aminokyselin
	(B) TYP: aminokyselinová
	(C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová
	(D) TOPOLOGIE: lineární
(ii)	TYP MOLEKULY: protein
(xi)	VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 201
Met	Ala Asn Cys Ser Asn Met	Ile	Asp	Glu	Ile	Ile	Thr	His	Leu	Lys
1	5			10					15
Gin	Pro Pro Leu Pro Leu Leu	Asp	Phe	Asn	Asn	Leu	Asn	Gly	Glu	Asp
	20		25					30
Gin	Asp Ile Leu Met Glu Asn	Asn	Leu	Arg	Arg	Pro	Asn	Leu	Glu	Ala
	35	40					45
Phe	Asn Arg Ala Val Lys Ser	Leu	Gin	Asn	Ala	Ser	Ala	Ile	Glu	Ser
	50 55					60
Ile	Leu Lys Asn Leu Leu Pro	Cys	Leu	Pro	Leu	Ala	Thr	Ala	Ala	Pro
65	70				75					80
Thr	Arg His Pro Ile Ile Ile	Arg	Asp	Gly	Asp	Trp	Asn	Glu	Phe	Arg

90 95

-396CZ 295518 B6

Arg Lys

Leu

Thr Phe 100

Tyr Leu Lys

Thr Leu Glu Asn Ala Qln

Ala Gin

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly Gly Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

Pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

145

150

155

160

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

165

170

175

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Ser

Gly

180

185

190

Gly

Ser

Gly

Gly

Ser

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

ser

Leu

Glu

Gin

Val

195

200

205

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

Leu

Cys

Ala

210

215

220

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

val

Leu

Leu

Gly

His

Ser

225

230

235

240

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cyš

Pro

Ser

Gin

Ala

Leu

245

250

255

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

Phe

Leu

Tyr

260

265

270

Gin

Gly

Leu

Leu

Gin

Ala

Leu

Glu

Gly

Ile

Ser

Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

275

280

285

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

Thr

Thr

Ile

290

295

300

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

Gin

Pro

305

310

315

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 202:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 322 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein

-397CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 202:

Met Ala Asn Cys Ser

Asn Met

Ile

Asp Glu Ile 10

Ile

Thr

His

Leu 15

Lys

1

5

Gin

Pro

Pro

Leu

Pro

Leu

Leu

Asp

Phe

Asn

Asn

Leu

Asn

Gly

Glu

Asp

20

25

30

Gin

Asp

Ile

Leu

Met

Asp

Asn

Asn

Leu Arg

Arg

Pro

Asn

Leu

Glu

Ala

35

40

45

Phe

Asn

Arg

Ala

Val

Lys

Ser

Leu

Gin

Asn

Ala

Ser

Ala

Ile

Glu

Ser

50

55

60

Ile

Leu

Lys

Asn

Leu

Leu

Pro

Cys

Leu

Pro

Leu

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

80

Thr

Arg

His

Pro

Ile

His

Ile

Lys

Asp

Gly

Asp

Trp

Asn

Glu

Phe

Arg

85

90

95

Arg

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Lys

Thr

Leu

Glu

Asn

Ala

Gin

Ala

Gin

100

105

110

Gin

Tyr

Val

Glu

Gly

cly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

115

120

125

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

130

135

140

Pro

Asn

Met

Ala

Thr

Gin

Gly

Ala

Met

pro

Ala

Phe

Ala

Ser

Ala

Phe

145

150

155

160

Gin

Arg

Arg

Ala

Gly

Gly

Val

Leu

Val

Ala

Ser

His

Leu

Gin

Ser

Phe

165

170

175

Leu

Glu

Val

Ser

Tyr

Arg

Val

Leu

Arg

His

Leu

Ala

Gin

Pro

Thr

Pro

180

185

190

Leu

Gly

Pro

Ala

Ser

Ser

Leu

Pro

Gin

Ser

Phe

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

195

200

20 5

Glu

Gin

Val

Arg

Lys

Ile

Gin

Gly

Asp

Gly

Ala

Ala

Leu

Gin

Glu

Lys

210

215

220

Leu

Cys

Ala

Thr

Tyr

Lys

Leu

Cys

His

Pro

Glu

Glu

Leu

Val

Leu

Leu

225

230

235

240

Gly

His

Ser

Leu

Gly

Ile

Pro

Trp

Ala

Pro

Leu

Ser

Ser

Cys

Pro

Ser

245

250

255

Gin

Ala

Leu

Gin

Leu

Ala

Gly

Cys

Leu

Ser

Gin

Leu

His

Ser

Gly

Leu

260

265

270

-398 CZ 295518 B6

Ph·

Leu

Tyr Gin 275

Gly

Leu Leu Gin 280

Ala

Leu Glu Gly

Ile 285

Ser Pro

Glu

Leu

Gly

Pro

Thr

Leu

Asp

Thr

Leu

Gin

Leu

Asp

Val

Ala

Asp

Phe

Ala

290

295

300

Thr

Thr

Ile

Trp

Gin

Gin

Met

Glu

Glu

Leu

Gly

Met

Ala

Pro

Ala

Leu

305

310

315

320

Gin Pro (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 203:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 306 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: j ednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 203:

Ala 1

Asn

Cys

Ser

Ile 5

Met Ile Asp Glu

Ile Ile His His Leu Lys Arg

10

15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Sex

His

Lys

Ser

Pro

130 135 140

-399CZ 295518 B6

Asn 145

Met

Glu

Val

His

Pro 150

Leu

Pro

Thr

Pro

Val 155

Leu

Leu

Pro

Ala

Val 160

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly 165

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin 170

Met

Glu

Glu

Thr

Lys 175

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu 180

Gly

Ala

Val

Thr

Leu 185

Leu

Leu

Glu

Gly

Val 190

Met

Ala

Ala

Arg

Gly 195

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr 200

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu 205

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser 210

Gly

Gin

Val

Arg

Leu 215

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu 220

Gin

sex

Leu

Leu

Gly 225

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro 230

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr 235

Ala

His

Lys

Asp

Pro 240

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu 245

Ser

Phe

Gin

His

Leu 250

Leu

Arg

Gly

Lys

Val 255

Arg

Phe

Leu

Met

Leu 260

Val

Gly

Gly

Ser

Thr 265

L>eu

Cys

Val

Arg

Glu 270

Phe

Gly

Gly

Asn

Met 275

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro 280

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu 285

Arg

Val

Leu

Ser

Lys 290

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser 295

His

Val

Leu

His

Ser 300

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys Pro

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 204:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 306 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETEZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 204:

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg

1		5	10	15
Pro Pro Ala	Pro	Leu Leu Asp Pro Asn	Asn Leu Asn Asp Glu	Asp Val
	20	25	30

-400CZ 295518 B6

Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe

35

40

45

Val

Arg 50

Ala

Val

Lys

Asn

Leu 55

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly 60

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

val

Thr

Leu 105

GlU

Gin

Ala

Gin

Glu no

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Leu

Pro

Thr

Pro 150

Val

Leu

Leu

Pro

Ala 155

Val

Asp

Phe

Ser

Leu 160

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr 165

Gin

Met

Glu

Glu

Thr 170

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile 175

Leu

Gly

Ala

Val

Thr 1S0

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly 185

Val

Met

Ala

Ala

Arg 190

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro 195

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser 200

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu 205

Ser

Gly

Gin

Val

Arg 210

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala 215

Leu

Gin

šer

Leu

Leu 220

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro 225

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr 230

Thr

Ala

His

Lys

Asp 235

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe 240

Leu

Ser

Phe

Gin

His 245

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys 250

Val

Arg

Phe

Leu

Met 255

Leu

Val

Gly

Gly

Ser 260

Thr

Leu

Cys

Val

Arg 265

Glu

Phe

Gly

Gly

Asn 270

Met

Ala

Ser

Pro

Ala 275

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp 280

Leu

Arg

Val

Leu

Ser 285

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

290 295 300

His Pro

305

-401 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 205:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 306 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 205:

Ala Asn 1

Cys

Ser

Ile 5

Met

Ile Asp Glu

Ile 10

ile

His

His Leu Lys 15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

130

135

140

Asn

Met

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

145

150

155

160

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

165

170

175

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

180

185

190

cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

195 200 205

-402CZ 295518 B6

Leu

Gly 210

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu 215

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu 220

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg 225

Thr

Thr

Ala

His

Lys 230

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile 235

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin 240

His

Leu

Leu

Arg

Gly 245

Lys

Val

Arg

Phe

Leu 250

Met:

Leu

Val

Gly

Gly 255

Ser

Thr

Leu

Cys

Val 260

Arg

Glu

Phe

Gly

Gly 265

Asn

Met

Ala

Ser

Pro 270

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys 275

ASP

Leu

Arg

Val

Leu 280

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg 285

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

cys

Pro

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

290 295 300

Thr Pro

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 206:

(i)	CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
	(A) DÉLKA: 306 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová
	(C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová
	(D) TOPOLOGIE: lineární
(ii)	TYP MOLEKULY: protein
(xi)	VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 206:
Ala	Asn Cys Ser Ile Met Ile	Asp	Glu	Ile	Ile	His	His	Leu	Lys	Arg
1	5			10					15
Pro	Pro Ala Pro Leu Leu Asp	Pro	Asn	Asn	Leu	Asn	Asp	Glu	Asp	Val
	20		25					30
Ser	Ile Leu Met Asp Arg Asn	Leu	Arg	Leu	Pro	Asn	Leu	Glu	Ser	Phe
	35	40					45
Val	Arg Ala Val Lys Asn Leu	Glu	Asn	Ala	Ser	Gly	Ile	Glu	Ala	Ile
	50 55					60
Leu	Arg Asn Leu Gin Pro Cys	Leu	Pro	Ser	Ala	Thr	Ala	Ala	Pro	Ser
65	70				75					80
Arg	His Pro Ile Ile Ile Lys	Ala	Gly	Asp	Trp	Gin	Glu	Phe	Arg	Glu

90 95

-403CZ 295518 B6

Lys

Leu

Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu

Glu

Gin

Ala

Gin Glu 110

Gin

Gin

100

105

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly Gly Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

130

135

140

Asn

Met

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

145

150

155

160

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

165

170

175

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

180

185

190

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

195

200

205

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly Arg

Thr

Thr

Ala

210

215

220

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

225

230

235

240

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

245

250

255

Arg

Glu

Phe

Gly

Gly

Asn

Met

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp

260

265

270

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg

ASp

Ser

His

val

Leu

His

Ser

275

280

285

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

290

295

300

Leu Pro

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 207:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 306 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein

-404CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 207:

Ala 1

Asn

Cys

Ser

Ile Met Ile Asp Glu Ile

Ile

His His Leu Lys 15

Arg

5

10

Pro

Pro

Ala

Pro 20

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn 25

Asn

Leu

Asn

ASP

Glu 30

Asp

Val

Ser

Ile

Leu 35

Met

Asp

Arg

Asn

Leu 40

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu 45

Glu

Ser

Phe

val

Arg 50

Ala

Val

Lys

Asn

Leu 55

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly 60

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

G1U

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Asp

Phe

Ser

Leu 150

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr 155

Gin

Met

Glu

Glu

Thr 160

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile 165

Leu

Gly

Ala

Val

Thr 170

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly 175

Val

Met

Ala

Ala

Arg 180

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro 185

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser 190

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu 195

Ser

Gly

Gin

Val

Arg 200

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala 205

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu 210

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro 215

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr 220

Thr

Ala

His

Lys

Asp 225

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe 230

Leu

Ser

Phe

Gin

His 235

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys 240

Val

Arg

Phe

Leu

Met 245

Leu

Val

Gly

Gly

Ser 250

Thr

Leu

Cys

Val

Arg 255

Glu

Phe

Gly

Gly

Asn 260

Met

Ala

Ser

Pro

Ala 265

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp 270

Leu

Arg

-405 CZ 295518 B6

Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His 275 280

Val

Leu His Ser Arg

285

Leu

Ser Gin Cys Pro Glu Val His

290 295

Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro

300

Ala Val

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 208:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 306 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 208:

Ala 1

Asn

Cys

Ser Ile 5

Met

Ile Asp Glu

Ile Ile His His Leu Lys Arg

10

15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

ASp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

130

135

140

Asn

Met

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

145

150

155

160

-406CZ 295518 B6

Ile Leu

Gly

Ala Val Thr Leu Leu Leu Clu

Gly Val Met Ala

Ala 175

Arg

165

170

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

180

185

190

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

195

200

205

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

210

215

220

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly Lys

Val

Arg

Phe

Leu

225

230

235

240

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

Glu

Phe

Gly Gly

Asn

245

250

255

Met

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

260

265

270

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

275

280

285

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

290

295

300

Ser Leu

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 209:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 306 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 209:

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile

Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

Arg

1

5

10

15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

40 45

-407CZ 295518 B6

Val Arg Ala Val

Lys

Asn

Leu Glu 55

Asn

Ala

Ser Gly Ile 60

Glu Ala Ile

50

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

□íy

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Gly

Pro

Thr

cys 150

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 155

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 160

Gin

Val

Arg

Leu

Leu 165

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin 170

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr 175

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin 180

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala 185

His

Lys

Asp

Pro

Asn 190

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser 195

Phe

Gin

His

Leu

Leu 200

Arg

Gly

Lys

val

Arg 205

Phe

Leu

Met

Leu

Val 210

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu 215

Cys

Val

Arg

Glu

Phe 220

Gly

Gly

Asn

Met

Ala 225

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro 230

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 235

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 240

Leu

Arg

Asp

Ser

His 245

Val

Leu

His

Ser

Arg 250

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 255

Glu

Val

His

Pro

Leu 260

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 265

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 270

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 275

Trp

Lys

Thr

Gin

Met 280

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala 285

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

290 295 300

Gin. Leu

305

-408CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 210:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 306 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární o (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 210:

Ala Asn Cys Ser Ile

Met Ile

Asp

Glu Ile Ile 10

His

His Leu

Lys Arg 15

1

5

Pro

Pro

Ala

Pro 20

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn 25

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu 30

Asp

Val

Ser

Ile

Leu 35

Met

Asp

Arg

Asn

Leu 40

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu 45

Glu

Ser

Phe

Val

Arg 50

Ala

Val

Lys

Asn

Leu 55

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly 60

ile

Glu

Ala

Ile

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Gly

Thr

Gin

Leu 150

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg 155

Thr

Thr

Ala

His

Lys 160

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile 165

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin 170

His

Leu

Leu

Arg

Gly 175

Lys

Val

Arg

Phe

Leu 180

Met

Leu

Val

Gly

Gly 185

Ser

Thr

Leu

Cys

Val 190

Arg

Glu

Phe

Gly

Gly 195

Asn

Met

Ala

Ser

Pro 200

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys 205

Asp

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

210 215 220

-409CZ 295518 B6

Ser Gin Cys Pro Glu Val

His Pro

Leu Pro Thr 235

Pro Val Leu Leu Pro 240

225

230

Ala

Val

Asp

Phe

Ser 245

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys 250

Thr

Gin

Met

Glu

Glu 255

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp 260

Ile

Leu

Gly

Ala

Val 265

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu 270

Gly

Val

Met

Ala

Ala 275

Arg

Gly

Gin

Leu

Gly 280

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser 285

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin 290

Leu

Ser

Gly

Gin

Val 295

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly 300

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu Leu

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 211:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 306 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 211:

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg

1

5

10

15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

-410CZ 295518 B6

Tyr Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly Ser Pro Gly Glu Pro Sex Gly pro

Ile

120

125

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

HÍS

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Gly

Arg

Thr

Thr 150

Ala

His

Lys

Asp

Pro 1S5

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu 160

Ser

Phe

Gin

His

Leu 165

Leu

Arg

Gly

Lys

Val 170

Arg

Phe

Leu

Met

Leu 175

Val

Gly

Gly

Ser

Thr 180

Leu

Cys

Val

Arg

Glu 185

Phe

Gly Gly

Asn

Met 190

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro 195

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu 200

Arg

Val

Leu

Ser

Lys 205

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser 210

His

Val

Leu

His

Ser 215

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys 220

Pro

Glu

Val

His

Pro 225

Leu

Pro

Thr

Pro

Val 230

Leu

Leu

Pro

Ala

Val 235

ASP

Phe

Ser

Leu

Gly 240

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin 245

Met

Glu

Glu

Thr

Lys 250

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu 255

Gly

Ala

Val

Thr

Leu 260

Leu

Leu

Glu

Gly

Val 265

Met

Ala

Ala

Arg

Gly 270

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr 275

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu 280

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser 285

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

290 295 300

Pro Gin

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 212:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 306 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein

-411 CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 212:

Ala Asn Cys Ser Ile

Met

Zle Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

Arg

1

5

10

15

Pro

Pro

Ala

Pro 20

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn 25

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu 30

Asp

Val

Ser

Ile

Leu 35

Met

Asp

Arg

Asn

Leu 40

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu 45

Glu

Ser

Phe

Val

Arg 50

Ala

Val

Lys

Asn

Leu 55

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly 60

Ile

Glu

Ala

Zle

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Ala

His

Lys

Asp 150

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe 155

Leu

Ser

Phe

Gin

His 160

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys 165

Val

Arg

Phe

Leu

Met 170

Leu

Val

Gly Gly

Ser 175

Thr

Leu

Cys

Val

Arg 180

Glu

Phe

Gly

Gly

Asn 185

Met

Ala

Ser

Pro

Ala 190

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp 195

Leu

Arg

Val

Leu

Ser 200

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp 205

Ser

His

Val

Leu

His 210

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin 215

Cys

Pro

Glu

Val

His 220

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro 225

Val

Leu

Leu

Pro

Ala 230

Val

Asp

Phe

Ser

Leu 235

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr 240

Gin

Met

Glu

Glu

Thr 245

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile 250

Leu

Gly

Ala

Val

Thr 255

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly 260

Val

Met

Ala

Ala

Arg 265

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro 270

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

275 280 285

-412CZ 295518 B6

Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg 290 295 300

Thr Thr

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 213:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 306 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 213:

Ala 1

Asn Cys

Ser

Ile Met Ile Asp Glu Ile

Ile His His

Leu

Lys 15

Arg

5

10

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

130

13 5

140

Asn

Met

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

145

150

155

160

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

165

170

17S

-413CZ 295518 B6

Arg Glu Phe Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp

180

185

190

Leu

Arg

Val 195

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu 200

Arg

Asp

Ser

His

Val 205

Leu

His

Ser

Arg

Leu 210

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu 215

Val

His

Pro

Leu

Pro 220

Thr

Pro

Val

Leu

Leu 225

Pro

Ala

Val

Asp

Phe 230

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp 235

Lys

Thr

Gin

Met

Glu 240

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin 245

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala 250

Val

Thr

Leu

Leu

Leu 255

Glu

Gly

Val

Met

Ala 260

Ala

Arg

Gly

Gin

Leu 265

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu 270

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly 275

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin 280

Val

Arg

Leu

Leu

Leu 285

Giy

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

290 295 300

His Lys

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 214:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 306 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 214:

Ala 1

Asn

Cys

Ser

Ile 5

Met

Ile

Asp

Glu

Ile 10

Ile

His

His

Leu

Lys 15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro 20

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn 25

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu 30

Asp

Val

Ser

Ile

Leu 35

Met

Asp

Arg

Asn

Leu 40

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu 45

Glu

Ser

Phe

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

55 60

-414

Leu Arg Asn Leu Gin 65

Pro Cys Leu Pro Ser Ala

Thr Ala Ala Pro

Ser 80

70

75

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly Gly Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Ala

Ile

Phe

Leu 150

Ser

Phe

Gin

His

Leu 155

Leu

Arg

Gly

Lys

Val 160

Arg

Phe

Leu

Met

Leu 165

Val

Gly

Gly

Ser

Thr 170

Leu

Cys

Val

Arg

Glu 175

Phe

Gly

Gly

Asn

Met 180

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro 185

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu 190

Arg

Val

Leu

Ser

Lys 195

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser 200

His

Val

Leu

His

Ser 205

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys 210

Pro

Glu

Val

His

Pro 215

Leu

Pro

Thr

Pro

Val 220

Leu

Leu

Pro

Ala

Val 225

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly 230

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin 235

Met

Glu

Glu

Thr

Lys 240

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu 245

Gly

Ala

Val

Thr

Leu 250

Leu

Leu

Glu

Gly

Val 255

Met

Ala

Ala

Arg

Gly 260

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr 265

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu 270

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser 275

Gly

Gin

Val

Arg

Leu 280

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu 285

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

290 295 300

Pro Asn

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 215:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová

-415CZ 295518 B6 (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 215:

Ala Asn Cys Ser Ile

Met Ile Aep Glu

Ile Ile His His Leu Lys Arg

1

5

10

15

Pro

Pro

Ala

Pro 20

Leu

Leu

Ašp

Pro

Asn 25

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu 30

Asp

Val

Ser

Ile

Leu 35

Met

Asp

Arg

Asn

Leu 40

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu 45

Glu

Ser

Phe

Val

Arg 50

Ala

Val

Lys

Asn

Leu 55

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly 60

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 13 0

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Glu

Val

His

Pro 150

Leu

Pro

Thr

Pro

Val 155

Leu

Leu

Pro

Ala

Val 160

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly 165

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin 170

Met

Glu

Glu

Thr

Lys 175

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu 180

Gly

Ala

Val

Thr

Leu 185

Leu

Leu

Glu

Gly

Val 190

Met

Ala

Ala

Arg

Gly 195

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr 200

cys

Leu

Ser

Ser

Leu 205

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser 210

Gly

Gin

Val

Arg

Leu 215

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu 220

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly 22S

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro 230

Gin Gly

Arg

Thr

Thr 235

Ala

His

Lys

Asp

Pro 240

-416CZ 295518 B6

Asn

Ala

Ile

Phe

Lau 245

Ser

Phe

Gin

His

Leu 250

Leu

Arg

Gly

Lys

Val 255

Arg

Phe

Leu

Met

Leu 260

Val

Gly Gly

Ser

Thr 265

Leu

Cys

Val

Arg

Glu 270

Phe

Gly

Asn

Met

Ala 275

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro 280

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 285

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

290 295 300

Pro

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 216:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 216:

Ala Asn Cys Ser 1

Ile Met 5

Ile

Asp

Glu

Ile 10

Ile His His

Leu

Lys Arg 15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

-417CZ 295518 B6

Ser

Thr 130

Ile

Asn Pro Ser Pro 135

Pro Ser Lys

Glu Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Leu

Pro

Thr

Pro 150

Val

Leu

Leu

Pro

Ala 155

Val

Asp

Phe

Ser

Leu 160

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr 165

Gin

Met

Glu

Glu

Thr 170

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile 175

Leu

Gly

Ala

Val

Thr 180

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly 185

Val

Met

Ala

Ala

Arg 190

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro 195

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser 200

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu 205

Ser

Gly

Gin

Val

Arg 210

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala 215

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu 220

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro 225

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr 230

Thr

Ala

His

Lys

Asp 235

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe 240

Leu

Ser

Phe

Gin

His 245

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys 250

Val

Arg

Phe

Leu

Met 255

Leu

Val

Gly

Gly

Ser 260

Thr

Leu

Cys

Val

Axg 265

Glu

Phe

Gly

Asn

Met 270

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro 275

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu 280

Arg

Val

Leu

Ser

Lys 285

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

His

290 295 300

Pro

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 217:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 217:

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His 15 10

Leu Lys Arg

-418CZ 295518 B6

Pro

Pro

Ala

Pro 20

Leu

Leu Asp Pro

Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val

25

30

Ser

Ile

Leu 35

Met

Asp

Arg

Asn

Leu 40

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu 45

Glu

Ser

Phe

Val

Arg 50

Ala

Val

Lys

Asn

Leu 55

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly 60

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Val

Leu

Leu

Pro 150

Ala

Val

Asp

Phe

Ser 155

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys 160

Thr

Gin

Met

Glu

Glu 165

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp 170

Ile

Leu

Gly' Ala

Val 175

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu 180

Gly

Val

Met

Ala

Ala 185

Arg

Gly

Gin

Leu

Gly 190

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser 195

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin 200

Leu

Ser

Gly

Gin

Val 205

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly 210

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu 215

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu 220

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg 225

Thr

Thr

Ala

His

Lys 230

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile 23 5

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin 240

His

Leu

Leu

Arg

Gly 245

Lys

Val

Arg

Phe

Leu 250

Met

Leu

Val

Gly

Gly 255

Ser

Thr

Leu

Cys

Val 260

Arg

Glu

Phe

Gly

Asn 265

Met

Ala

Ser

Pro

Ala 270

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp 275

Leu

Arg

Val

Leu

Ser 280

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp 285

Ser

His

Val

Leu

His 290

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin 295

Cys

Pro

Glu

Val

His 300

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

305

-419CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 218:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární ío (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 218:

Ala Asn Cys Ser Ile

Met

Ile

Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg

1

5

10

15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu'

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

G1U

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

GLU

Ser

His

Lys

Ser

Pro

130

13 5

140

Asn

Met

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly

GlU

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

145

150

155

160

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

165

170

175

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

180

185

190

-420CZ 295518 B6

Leu

Leu

Gly 195

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin 200

Val

Arg

Leu

Leu

Leu 205

Gly

Ala

Leu

Gin

Sex 210

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin 215

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly 220

Arg

Thr

Thr

Ala

His 225

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala 230

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe 235

Gin

His

Leu

Leu

Arg 240

Gly

Lys

Val

Arg

Phe 245

Leu

Met

Leu

Val

Gly Gly 250

Ser

Thr

Leu

Cys 255

Val

Arg

Glu

Phe

Gly 260

Asn

Met

Ala

Ser

Pro 265

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys 270

Asp

Leu

Arg

Val

Leu 275

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg 280

Asp

Ser

His

Val

Leu 285

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

290 295 300

Pro

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 219:

(i)	CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
	(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová
	(C) POČET RETEZCU: jednořetězcová
	(D) TOPOLOGIE: lineární
(ii)	TYP MOLEKULY: protein
(xi)	VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 219:
Ala	Asn Cys Ser Ile Met Ile	Asp Glu	Ile	Ile	His	His	Leu	Lys	Arg
1	5		10					15
Pro	Pro Ala Pro Leu Leu Asp	Pro Asn	Asn	Leu	Asn	Asp	Glu	Asp	Val
	20	25					30
Ser	Ile Leu Met Asp Arg Asn	Leu Arg	Leu	Pro	Asn	Leu	Glu	Ser	Phe
	35	40				45
Val	Arg Ala Val Lys Asn Leu	Glu Asn	Ala	Ser	Gly	Ile	Glu	Ala	ile
	50 55				60
Leu	Arg Asn Leu Gin Pro Cys	Leu Pro	Ser	Ala	Thr	Ala	Ala	Pro	Ser
65	70			75					80

-421 CZ 295518 B6

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Asp

Phe

Ser

Leu 150

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr 155

Gin

Met

Glu

Glu

Thr 160

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile 165

Leu

Gly

Ala

Val

Thr 170

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly 175

Val

Met

Ala

Ala

Arg 180

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro 185

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser 190

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu 195

Ser

Gly

Gin

Val

Arg 200

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala 205

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu 210

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro 215

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr 220

Thr

Ala

His

Lys

Asp 225

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe 230

Leu

Ser

Phe

Gin

His 235

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys 240

Val

Arg

Phe

Leu

Met 245

Leu

Val

Gly

Gly

Ser 250

Thr

Leu

Cys

Val

Arg 255

Glu

Phe

Gly

Asn

Met 260

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro 265

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu 270

Arg

Val

Leu

Ser

Lys 275

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser 280

His

Val

Leu

His

Ser 285

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

290 295 300

Val

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 220:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein

-422CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 220:

Ala

Asn

Cys

Ser

Ile

Met

Ile Asp

Glu

Ile

Ile

His

His

Leu

Lys

1

5

10

15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

65

70

75

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

90 95

Arg

Val

Phe

Ile

Ser

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Gly

Glu

Trp

Lys 150

Thr

Gin

Met

Glu

Glu 155

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp 160

Ile

Leu

Gly

Ala

Val 165

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu 170

Gly

Val

Met

Ala

Ala 175

Arg

Gly

Gin

Leu

Gly 180

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser 185

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin 190

Leu

Ser

Gly

Gin

Val 195

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly 200

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu 205

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu 210

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg 215

Thr

Thr

Ala

His

Lys 220

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Let

24C

235

230

225

Met

Leu

Val

Gly

Gly

245

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

250

Arg

Glu

Phe

Gly

Asn

255

Met

-423 CZ 295518 B6

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

260

265

270

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

275

280

285

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

290

295

300

Leu

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 221:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 221:

Ala 1

Asn

Cys

Ser

Ile 5

Met

Ile

Asp

Glu

Ile 10

Ile

His

His

Leu

Lys 15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro 20

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn 25

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu 30

Asp

Val

Ser

Ile

Leu 35

Met

Asp

Arg

Asn

Leu 40

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu 45

G1U

Ser

Phe

Val

Arg 50

Ala

Val

Lys

Asn

Leu 55

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly 60

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

130 135 140

-424CZ 295518 B6

Asn 145

Met Gly

Pro Thr Cys 150

Leu

Ser

Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly

155

160

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

165

170

175

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

180

185

190

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

195

2Q0

205

Leu

Val

Gly Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

Glu

Phe

Gly

Asn

Met

Ala

210

215

220

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg

val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

225

230

235

240

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

245

250

255

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

260

265

270

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

275

280

285

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

290

295

300

Leu

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 222:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 222:

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg

1		5	10	15
Pro	Pro Ala Pro	Leu Leu Asp Pro Asn	Asn Leu Asn Asp Glu	Asp Val
	20	25	30

-425CZ 295518 B6

Ser

Ile

Leu Met 35

Asp Arg

Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe

40

45

Val

Arg 50

Ala

Val

Lys

Asn

Leu 55

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly 60

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Gly

Thr

Gin

Leu 150

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg 155

Thr

Thr

Ala

His

Lys 160

Asp

Pro

Asn

Ala

ile 165

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin 170

His

Leu

Leu

Arg

Gly 175

Lys

Val

Arg

Phe

Leu 180

Met

Leu

Val

Gly

Gly 185

Ser

Thr

Leu

Cys

Val 190

Arg

Glu

Phe

Gly

Asn 195

Met

Ala

Ser

Pro

Ala 200

Pro

Pro

Ala

cys

Asp 205

Leu

Arg

Val

Leu

Ser 210

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp 215

Ser

His

Val

Leu

His 220

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin 225

Cys

Pro

Glu

Val

His 230

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro 235

Val

Leu

Leu

Pro

Ala 240

Val

Asp

Phe

Ser

Leu 245

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr 250

Gin

Met

Glu

Glu

Thr 255

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile 260

Leu

Gly

Ala

Val

Thr 265

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly 270

Val

Met

Ala

Ala

Arg 275

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro 280

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser 285

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu 290

Ser

Gly

Gin

Val

Arg 295

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala 300

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

305

-426CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 223:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 223:

Ala 1

Asn

Cys Ser Ile Met 5

Ile

Asp Glu

Ile Ile 10

His

His Leu

Lys 15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

G1U

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

130

135

140

Asn

Met

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

145

150

155

160

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

165

170

175

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

Glu

Phe

Gly

Asn

Met

Ala

Ser

Pro

180

185

190

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp

195 200 205

-427CZ 295518 B6

Ser

His 210

Val

Leu

His

Ser

Arg 215

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 220

Glu

Val

His

Pro

Leu 225

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 230

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 235

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 240

Trp

Lys

Thr

Gin

Met 245

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala 250

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly 255

Ala

Val

Thr

Leu

Leu 260

Leu

Glu

Gly

Val

Met 265

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin 270

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys 275

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 280

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 285

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

290 295 300

Gin

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 224:

(i)	CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
	(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová
	(C) POČET RETEZCU: jednořetězcová
	(D) TOPOLOGIE: lineární
(ii)	TYP MOLEKULY: protein
(xi)	VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 224:
Ala	Asn Cys Ser Ile Met Ile	Asp	Glu	Ile	Ile	His	His	Leu	Lys	Arg
1	5			10					15
Pro	Pro Ala Pro Leu Leu Asp	Pro	Asn	Asn	Leu	Asn	Asp	Glu	Asp	Val
	20		25					30
Ser	Ile Leu Met Asp Arg Asn	Leu	Arg	Leu	Pro	Asn	Leu	Glu	Ser	Phe
	35	40					45
Val	Arg Ala Val Lys Asn Leu 50 55	Glu	Asn	Ala	Ser	Gly 60	Ile	Glu	Ala	Ile
Leu	Arg Asn Leu Gin Pro Cys	Leu	Pro	Ser	Ala	Thr	Ala	Ala	Pro	Ser
65	70				75					80
Arg	His Pro Ile Ile Ile Lys	Ala	Gly	Asp	Trp	Gin	Glu	Phe	Arg	Glu
	85			90					95

-428CZ 295518 B6

Lys

Leu

Thr Phe 100

Tyr Leu Val

Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin

105

110

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Xle

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Gly

Arg

Thr

Thr 150

Ala

His

Lys

Asp

Pro 155

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu 160

Ser

Phe

Gin

His

Leu 165

Leu

Arg

Gly

Lys

Val 170

Arg

Phe

Leu

Met

Leu 175

Val

Gly

Gly

Ser

Thr 180

Leu

Cys

Val

Arg

Glu 185

Phe

Gly

Asn

Met

Ala 190

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro 195

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 200

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 205

Leu

Arg

Asp

Ser

His 210

Val

Leu

His

Ser

Arg 215

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 220

Glu

Val

His

Pro

Leu 225

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 230

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 235

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 240

Trp

Lys

Thr

Gin

Met 245

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala 250

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly 255

Ala

Val

Thr

Leu

Leu 260

Leu

Glu

Gly

Val

Met 265

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin 270

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys 275

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 280

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 285

Gin

Val

Arg

Leu

Leu 290

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin 295

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr 300

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 225:

	(i)	CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
5		(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární
10	(ii)	TYP MOLEKULY: protein
	(xi)	VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 225:

-429CZ 295518 B6

Ala Asn Cys 1

Ser

Ile 5

Met

Ile Asp Glu Ile Ile His His 10

Leu

Lys 15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

íoo

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

13 0

135

140

Asn

Met

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

145

150

155

160

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

165

170

175

Arg

Glu

Phe

Gly

Asn

Met

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu

180

185

190

Arg

val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

195

200

205

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

210

215

220

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

225

230

235

240

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

GlU

Gly

245

250

255

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

260

265

270

Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu 275 230

Gly Ala Leu Gin

285

Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu

290 295

Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His

300

Lys

-430CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI DD NO: 226:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 305 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 226:

Ala 1

Asn Cys

Ser

Ile 5

Met

Ile

Asp

Glu

Ile Ile 10

His His Leu

Lys Arg 15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Giy

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

130

135

140

Asn

Met

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

145 150 155 160

-431 CZ 295518 B6

Arg Phe

Leu

Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu

Phe

165

170

175

cly

Asn

Met

Ala 180

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro 185

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 190

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 195

Leu

Arg

Asp

Ser

His 200

Val

Leu

His

Ser

Arg 205

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 210

Glu

Val

His

Pro

Leu 215

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 220

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 225

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 230

Trp

Lys

Thr

Gin

Met 235

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala 240

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly 245

Ala

Val

Thr

Leu

Leu 250

Leu

Glu

Gly

Val

Met 255

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin 260

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys 265

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 270

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 275

Gin

Val

Arg

Leu

Leu 280

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin 285

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr 290

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin 295

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala 300

His

Lys

Asp

Pro

Asn

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ED NO: 227:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 309 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 227:

Ala 1

Asn

Cys

Ser

Ile 5

Met

Ile

Asp

Glu

Ile 10

Ile

His

His

Leu

Lys 15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro 20

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn 25

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu 30

Asp

Val

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

40 45

-432CZ 295518 B6

Val

Arg Ala Val Lys Asn Leu

Glu Asn Ala Ser

Gly Ile Glu 60

Ala

Ile

50

55

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Leu

Pro

Thr

Pro 150

Val

Leu

Leu

Pro

Ala 155

val

Asp

Phe

Ser

Leu 160

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr 165

Gin

Met

Glu

Glu

Thr 170

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile 175

Leu

Gly

Ala

Val

Thr 100

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly 185

Val

Met

Ala

Ala

Arg 190

Gly

Gin

Leu

cly

Pro 195

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser 200

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu 205

Ser

Gly

Gin

Val

Arg 210

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala 215

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu 220

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro 225

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr 230

Thr

Ala

His

Lys

Asp 235

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe 240

Leu

Ser

Phe

Gin

His 245

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys 250

Val

Arg

Phe

Leu

Met 255

Leu

Val

Gly

Gly

Ser 260

Thr

Leu

Cys

Val

Arg 265

Glu

Phe

Gly

Gly

Asn 270

Gly

Gly

Asn

Met

Ala 275

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro 280

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 285

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 290

Leu

Arg

Asp

Ser

His 295

Val

Leu

His

Ser

Arg 300

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro Glu Val His Pro

305

-433 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 228:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 309 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární io (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 228:

Ala Asn 1

Cys

Ser

Ile Met 5

Ile

Asp

Glu Ile 10

Ile

His His Leu

Lys Arg 15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

13 0

135

140

Asn

Met

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

145

150

155

160

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

165

170

175

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

180

185

190

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

195

200

205

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

210 215 220

-434CZ 295518 B6

Pro 225

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr 230

Thr

Ala

His

Lys

Asp 235

Pro

Asn

Ala

Ile

Ph· 240

Leu

Ser

Phe

Gin

His 245

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys 250

Val

Arg

Phe

Leu

Met 255

Leu

Val

Gly

Gly

Ser 260

Thr

Leu

Cys

Val

Arg 265

Glu

Phe

Gly

Gly

Asn 270

Gly

Gly

Asn

Met

Ala 275

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro 280

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 285

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 290

Leu

Arg

Asp

Ser

His 295

Val

Leu

His

Ser

Arg 300

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

His

Pro

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 229:

(i)	CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
	(A) DÉLKA: 309 aminokyselin
	(B) TYP: aminokyselinová
	(C) POČET RETÉZCU: jednořetězcová
	(D) TOPOLOGIE: lineární
(ii)	TYP MOLEKULY: protein
(xi)	VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 229:
Ala	Asn Cys Ser Ile Met	Ile	Asp	Glu	Ile	Ile	His	His	Leu	Lys	Arg
1	5				10					15
Pro	Pro Ala Pro Leu Leu	Asp	Pro	Asn	Asn	Leu	Asn	Asp	Glu	Asp	Val
	20			25					30
Ser	Ile Leu Met Asp Arg	Asn	Leu	Arg	Leu	Pro	Asn	Leu	Glu	Ser	Phe
	35		40					45
Val	Arg Ala Val Lys Asn	Leu	Glu	Asn	Ala	Ser	Gly	Ile	Glu	Ala	Ile
	50	55					60
Leu	Arg Asn Leu Gin Pro	Cys	Leu	Pro	Ser	Ala	Thr	Ala	Ala	Pro	Ser
65	70					75					80
Arg	His Pro Ile Ile Ile	Lys	Ala	Gly	Asp	Trp	Gin	Glu	Phe	Arg	Glu
	85				90					95
Lys	Leu Thr Phe Tyr Leu	Val	Thr	Leu	Glu	Gin	Ala	Gin	Glu	Gin	Gin
	100			105					110

-435 CZ 295518 B6

Tyr

Val

Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu

Pro

Ser Gly Pro Ile 125

115

120

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Val

Leu

Leu

Pro 150

Ala

Val

Asp

Phe

Ser 155

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys 160

Thr

Gin

Met

Glu

Glu 165

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp 170

Ile

Leu

Gly

Ala

Val 175

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu 180

Gly

Val

Met

Ala

Ala 185

Arg

Gly

Gin

Leu

Gly 190

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser 195

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin 200

Leu

Ser

Gly

Gin

Val 205

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly 210

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu 215

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu 220

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg 225

Thr

Thr

Ala

His

Lys 230

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile 235

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin 240

His

Leu

Leu

Arg

Gly 245

Lys

Val

Arg

Phe

Leu 250

Met

Leu

Val

Gly

Gly 255

Ser

Thr

Leu

Cys

Val 260

Arg

Glu

Phe

Gly

Gly 265

Asn

Gly

Gly

Asn

Met 270

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro 275

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu 280

Arg

Val

Leu

Ser

Lys 285

Leu

LeU

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

His

290 295 300

Pro Leu Pro Thr Pro

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 230:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 309 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein

-436CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 230:

Ala 1

Asn

Cys

Ser Ile 5

Met Ile Asp Glu

Ile Ile His His Leu Lys Arg

10

15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

val

Lys

Asn

Leu

G1U

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

6S

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

130

135

140

Asn

Met

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

145

150

155

160

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

165

170

175

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Sér

180

185

190

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

195

200

205

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

210

215

220

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

225

230

235

240

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

245

250

255

Arg

Glu

Phe

Gly Gly

Asn

Gly

Gly

Asn

Met

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

260

265

270

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

275 280 285

-437CZ 295518 B6

Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr 290 295 300

Pro Val Leu Leu Pro

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 231:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 309 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 231:

Ala 1

Asn Cys

Ser

Ile 5

Met

Ile ASp Glu

Ile Ile His His 10

Leu

Lys 15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

130

135

140

Asn

Met

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Glu

Thr

145

150

155

160

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly

Val

165

170

175

-438CZ 295518 B6

Met Ala

Ala

Arg 180

Gly

Gin Leu Gly

Pro Thr Cya 185

Leu Ser

Ser 190

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

195

200

205

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

210

215

220

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

225

230

235

240

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

Glu

245

250

255

Phe

Gly

Gly

Asn

Gly

Gly

Asn

Met

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

260

265

270

Asp

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

275

280

285

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

290

295

300

Leu

Leu

Pro

Ala

val

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 232:

(O	CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
	(A) DÉLKA: 309 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová
	(C) POČET RETEZCU: jednořetězcová
	(D) TOPOLOGIE: lineární
(ii)	TYP MOLEKULY: protein
(xi)	VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 232:
Ala	Asn Cys Ser Ile Met Ile	Asp Glu	Ile	Ile	His	His	Leu	Lys	Arg
1	5		10					15
Pro	Pro Ala Pro Leu Leu Asp	Pro Asn	Asn	Leu	Asn	Asp	Glu	Asp	Val
	20	25					30
Ser	Ile Leu Met Asp Arg Asn	Leu Arg	Leu	Pro	Asn	Leu	Glu	Ser	Phe
	35	40				45
Val	Arg Ala Val Lys Asn Leu	Glu Asn	Ala	Ser	Gly	Ile	Glu	Ala	Ile
	50 55				60

-439CZ 295518 B6

Leu Arg Asn Leu Gin Pro

Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

11«

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly Gly Gly Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Gly

Glu

Trp

Lys 150

Thr

Gin

Met

Glu

Glu 155

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp 160

Ile

Leu

Gly

Ala

Val 165

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu 170

Gly

Val

Met

Ala

Ala 175

Arg

Gly

Gin

Leu

Gly 180

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser 185

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin 190

Leu

Ser

Gly

Gin

Val 195

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly 200

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu 205

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu 210

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg 215

Thr

Thr

Ala

His

Lys 220

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile 225

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin 230

His

Leu

Leu

Arg

Gly 235

Lys

Val

Arg

Phe

Leu 240

Met

Leu

Val

Gly

Gly 245

Ser

Thr

Leu

Cys

Val 250

Arg

Glu

Phe

Gly

Gly 255

Asn

Gly

Gly

Asn

Met 260

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro 265

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu 270

Arg

Val

Leu

Ser

Lys 275

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser 280

His

Val

Leu

His

Ser 285

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys 290

Pro

Glu

Val

His

Pro 295

Leu

Pro

Thr

Pro

Val 3 00

Leu

Leu

Pro

Ala

Val Asp Phe Ser Leu

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 233:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 309 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová

-440CZ 295518 B6 (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 233:

Ala 1

Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile

His

His

Leu

Lys Arg 15

S

10

Pro

Pro

Ala

Pro 20

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn 25

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu 30

Asp

Val

Ser

Ile

Leu 35

Met

Asp

Arg

Asn

Leu 40

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu 45

Glu

Ser

Phe

Val

Arg 50

Ala

Val

Lys

Asn

Leu 55

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly 60

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

Eis

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Gly

Pro

Thr

cys 150

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 155

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 160

Gin

Val

Arg

Leu

Leu 165

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin 170

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr 175

Gin

Leu

Pro

pro

Gin 180

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala 185

His

Lys

Asp

Pro

Asn 190

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser 195

Phe

Gin

His

Leu

Leu 200

Arg

Gly

Lys

Val

Arg 205

Phe

Leu

Met

Leu

Val 210

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu 215

Cys

Val

Arg

Glu

Phe 220

Gly

Gly

Asn

Gly

Gly 225

Asn

Met

Ala

Ser

Pro 230

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys 235

Asp

Leu

Arg

Val

Leu 240

-441 CZ 295518 B6

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg 245

Asp

Ser

His

Val

Leu 250

His

Ser

Arg

Leu

Ser 255

Gin

Cys

Pro

Glu

val 260

His

Pro

Leu

Pro

Thr 265

Pro

Val

Leu

Leu

Pro 270

Ala

Val

Asp

Phe

Ser 275

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys 280

Thr

Gin

Met

Glu

Glu 285

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp 290

Ile

Leu

Gly

Ala

Val 295

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu 300

Gly

Val

Met

Ala

Ala Arg Gly Gin Leu

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 234:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 309 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 234:

Ala 1

Asn Cys

Ser Ile 5

Met

Ile Asp

Glu

Ile 10

Ile His His

Leu

Lys 15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115 120 125

-442CZ 295518 B6

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Gly

Thr

Gin

Leu 150

Pro

Pro

Gin Gly Arg 155

Thr

Thr

Ala

His

Lys 160

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile 165

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin 170

His

Leu

Leu

Arg

Gly 175

Lys

Val

Arg

Phe

Leu 180

Met

Leu

Val

Gly

Gly 185

Ser

Thr

Leu

Cys

Val 190

Arg

Glu

Phe

Gly

Gly 195

Asn

Gly

Gly

Asn

Met 200

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro 205

Pro

Ala

Cys

Asp

Leu 210

Arg

Val

Leu

Ser

Lys 215

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser 220

His

Val

Leu

His

Ser 225

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys 230

Pro

Glu

Val

His

Pro 235

Leu

Pro

Thr

Pro

Val 240

Leu

Leu

Pro

Ala

Val 245

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly Glu 250

Trp

Lys

Thr

Gin 255

Met

Glu

Glu

Thr

Lys 260

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu 265

Gly

Ala

Val

Thr

Leu 270

Leu

Leu

Glu

Gly

Val 275

Met

Ala

Ala

Arg

Gly 280

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr 285

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

290 295 300

Leu Gin Ser Leu Leu

A ς (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 235:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 309 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 235:

Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg 15 10 15

-443CZ 295518 B6

Pro

Pro

Ala Pro 20

Leu

Leu

Asp Pro

Asn 25

Asn

Leu

Asn Asp Glu Asp Val 30

Ser

Ile

Leu 35

Met

Asp

Arg

Asn

Leu 40

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu 45

Glu

Ser

Phe

Val

Arg 50

Ala

Val

Lys

Asn

Leu 55

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly 60

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

His

Pro

ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly Gly»Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Šer 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Gly

Arg

Thr

Thr 150

Ala

His

Lys

Asp

Pro 155

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu 160

Ser

Phe

Gin

His

Leu 165

Leu

Arg

Gly

Lys

Val 170

Arg

Phe

Leu

Met

Leu 175

Val

Gly

Gly

Ser

Thr 180

Leu

Cys

Val

Arg

Glu 185

Phe

Gly Gly

ASn

Gly 190

Gly

Asn

Met

Ala

Ser 195

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala 200

Cys

Asp

Leu

Arg

Val 205

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu 210

Arg

Asp

Sex

His

Val 215

Leu

His

SeX

Arg

Leu 220

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu 225

Val

His

Pro

Leu

Pro 230

Thr

Pro

Val

Leu

Leu 235

Pro

Ala

Val

Asp

Phe 240

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp 245

Lys

Thr

Gin

Met

Glu 250

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin 255

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala 260

Val

Thr

Leu

Leu

Leu 265

Glu

Gly

Val

Met

Ala 270

Ala

Arg

Gly

Gin

Leu 275

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu 280

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly 285

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

290 295 300

Gin Leu Pro Pro Gin

305

-444CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 236:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 309 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární io (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 236:

Ala Asn Cys 1

Ser

Ile 5

Met Ile

Asp

Glu

Ile 10

Ile

His

His

Leu

Lys 15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

130

135

140

Asn

Met

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe

Gin

His

145

150

155

160

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

165

170

175

Leu

Cys

Val

Arg

Glu

Phe

Gly

Gly

Asn

Gly

Gly

Asn

Met

Ala

Ser

Pro

130 185 190

-445CZ 295518 B6

Ala

Pro

Pro 195

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 200

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 205

Leu

Arg

Asp

Ser

His 210

Val

Leu

His

Ser

Arg 215

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 220

Glu

Val

His

Pro

Leu 225

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 230

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 235

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 240

Trp

Lys

Thr

Gin

Met, 245

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala 250

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly 255

Ala

Val

Thr

Leu

Leu 260

Leu

Glu

Gly

Val

Met 265

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin 270

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys 275

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 280

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 285

Gin

Val

Arg

Leu

Leu 290

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin 295

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr 300

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 237:

(i)	CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
	(A) DÉLKA: 309 aminokyselin
	(B) TYP: aminokyselinová
	(C) POČET RETEZCU: jednořetězcová
	(D) TOPOLOGIE: lineární
(ii)	TYP MOLEKULY: protein
(xi)	VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 237:
Ala	Asn Cys Ser Ile Met Ile	Asp	Glu	Ile	Ile	His	His	Leu	Lys	Arg
1	5			10					15
Pro	Pro Ala Pro Leu Leu Asp	Pro	Asn	Asn	Leu	Asn	Asp	Glu	Asp	Val
	20		25					30
Ser	Ile Leu Met Asp Arg Asn	Leu	Arg	Leu	Pro	Asn	Leu	Glu	Ser	Phe
	35	40					45
Val	Arg Ala Val Lys Asn Leu	Glu	Asn	Ala	Ser	Gly	Ile	Glu	Ala	Ile
	50 55					60
Leu	Arg Asn Leu Gin Pro Cys	Leu	Pro	Ser	Ala	Thr	Ala	Ala	Pro	Ser

70 75 80

-446CZ 295518 B6

Arg His Pro Ile Ile

Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Asp

Pro

Asn

Ala 150

Ile

Phe

Leu

Ser

Phe 155

Gin

His

Leu

Leu

Arg 160

Gly

Lys

Val

Arg

Phe 165

Leu

Met

Leu

Val

Gly 170

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys 175

Val

Arg

Glu

Phe

Gly 180

Gly

Asn

Gly

Gly

Asn 185

Met

Ala

Ser

Pro

Ala 190

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp 195

Leu

Arg

Val

Leu

Ser 200

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp 205

Ser

His

Val

Leu

His 210

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin 215

Cys

Pro

Glu

Val

His 220

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro 225

Val

Leu

Leu

Pro

Ala 230

Val

Asp

Phe

Ser

Leu 235

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr 240

Gin

Met

Glu

Glu

Thr 245

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile 250

Leu

Gly

Ala

Val

Thr 255

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly 260

Val

Met

Ala

Ala

Arg 265

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro 270

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser 275

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu 280

Ser

Gly

Gin

Val

Arg 28 S

Leů

Leu

Leu

Gly

Ala 290

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu 295

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro 300

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr Thr Ala His Lys

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 238:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 309 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein

-447CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 238:

Ala 1

Asn

Cys

Ser

Ile 5

Met

Ile

Asp

Glu

Ile 10

Ile

His

His

Leu

Lys 15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro 20

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn 25

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu 30

Asp

Val

Ser

Ile

Leu 35

Met

Asp

Arg

Asn

Leu 40

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu 45

Glu

Ser

Phe

Val

Arg 50

Ala

Val

Lys

Asn

Leu 55

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly 60

Ile

Glu

Ala

Ile

Leu 65

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro 70

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala 75

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser 80

Arg

His

Pro

Ile

Ile 85

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp 90

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg 95

Glu

Lys

Leu

Thr

Phe 100

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu 105

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu 110

Gin

Gin

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Seř 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Ala

Ile

Phe

Leu 150

Ser

Phe

Gin

His

Leu 155

Leu

Arg

Gly

Lys

Val 160

Arg

Phe

Leu

Met

Leu 165

Val

Gly

Gly

Ser

Thr 170

Leu

Cys

Val

Arg

Glu 175

Phe

Gly

Gly

Asn

Gly Gly 180

Asn

Met

Ala

Ser 185

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala 190

Cys

Asp

Leu

Arg

Val 195

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu 200

Arg

Asp

Ser

His

Val 205

Leu

HÍ5

Ser

Arg

Leu 210

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu 215

Val

His

Pro

Leu

Pro 220

Thr

Pro

Val

Leu

Leu 225

Pro

Ala

Val

Asp

Phe 230

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp 235

Lys

Thr

Gin

Met

Glu 240

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

245 250 255

-448CZ 295518 B6

Gly Val Met Ala 260

Ala Arg

Gly Gin

Leu Gly 265

Pro Thr Cys

Leu 270

Šer Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

275

280

285

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

290

295

300

His Lys Asp Pro Asn

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 239:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 302 aminokyselin (B) TYP: amigo acid (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 239:

Ala Asn 1

Cys

Ser Ile Met 5

Ile

Asp Glu Ile 10

Ile

His His Leu

Lys 15

Arg

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

ASp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Ile

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

Tyr

Val

Glu

Gly

Gly

Gly

Gly

Ser

Pro

Gly

Glu

Pro

Ser

Gly

Pro

Ile

115

120

125

Ser

Thr

Ile

Asn

Pra

Ser

Pro

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser

His

Lys

Ser

Pro

130 135 140

-449CZ 295518 B6

Asn 145

Met Asp

Pro Asn Ala 150

Ile

Phe

Leu Ser Phe Gin His 155

Leu

Leu

Arg 160

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

165

170

175

Arg

Glu

Phe

Gly

Gly

Asn

Met

Ala

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro

Ala

Cys

Asp

180

185

190

Leu

Arg

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu

His

Ser

195

200

205

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

His

Pro

Leu

Pro

Thr

Pro

Val

Leu

210

215

220

Leu

Pro

Ala

Val

Asp

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

225

230

235

240

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu

245

250

255

Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

260

265

270

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

Va i

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

275

280

285

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Gly

Arg

mu ν' 4 -.i-X

v*

A., a

His

Lys

290

295

3o:

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 240:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 83 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 240:

AATTCCGTCG TAAACTGACC TTCTATCTGA AAACCTTGGA GAACGCGCAG GCTCAACAGT 60

ACGTAGAGGG CGGTGGAGGC TCC

-450CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 241:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 82 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 241:

CCGGGGAGCC TCCACCGCCC TCTACGTACT GTTGAGCCTG CGCGTTCTCC AAGTTTTCAG 60

ATAGAAGGTC AGTTTACGAC GG (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 242:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 8 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 242:

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 243:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 12 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 243:

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 15 10

-451 CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 244:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 7 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 244:

Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser

5 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 245:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 245:

Glu Phe Gly Asn Met Ala

5 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 246:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 7 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 246:

Glu Phe Gly Gly Asn Asn Ala

5

-452CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 247:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 247:

Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met Ala 15 10 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 248:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 309 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 248:

Ala Asn Cys Šeř 1

Ile 5

Met

Ile

Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg

10

15

Pro

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Asp

Pro

Asn

Asn

Leu

Asn

Asp

Glu

Asp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Leu

Met

Asp

Arg

Asn

Leu

Arg

Leu

Pro

Asn

Leu

Glu

Ser

Phe

35

40

45

Val

Arg

Ala

Val

Lys

Asn

Leu

Glu

Asn

Ala

Ser

Gly

Ile

Glu

Ala

Ile

50

55

60

Leu

Arg

Asn

Leu

Gin

Pro

Cys

Leu

Pro

Ser

Ala

Thr

Ala

Ala

Pro

Ser

65

70

75

80

Arg

His

Pro

Ile

Ile

Leu

Lys

Ala

Gly

Asp

Trp

Gin

Glu

Phe

Arg

Glu

85

90

95

Lys

Leu

Thr

Phe

Tyr

Leu

Val

Thr

Leu

Glu

Gin

Ala

Gin

Glu

Gin

Gin

100

105

110

-453 CZ 295518 B6

Tyr

Val

Glu 115

Gly

Gly

Gly

Gly

ser 120

Pro

Gly

Glu

Pro

Šer 125

Gly

Pro

Ile

Ser

Thr 130

Ile

Asn

Pro

Ser

Pro 135

Pro

Ser

Lys

Glu

Ser 140

His

Lys

Ser

Pro

Asn 145

Met

Leu

Pro

Thr

Pro 150

Val

Leu

Leu

Pro

Ala 155

Val

Asp

Phe

Ser

Leu 160

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr 165

Gin

Met

Glu

Glu

Thr 170

Lys

Ala

Asn

Asp

Ile 175

Leu

Gly

Ala

Val

Thr 180

Leu

Leu

Leu

Glu

Gly 185

Val

Met

Ala

Ala

Arg 190

Gly

Gin

Leu

Gly

Pro 195

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser 200

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu 205

Ser

Gly

Gin

Val

Arg 210

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala 215

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu 220

Gly

Thr

Gin

Leu

Pro 225

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr 230

Thr

Ala

His

Lys

Asp 235

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe 240

Leu

Ser

Phe

Gin

His 245

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys 250

Val

Arg

Phe

Leu

Met 255

Leu

Val

Gly

Gly

Ser 260

Thr

Leu

Cys

Val

Arg 265

Glu

Phe

Gly

Gly

Asn 270

Gly

Gly

Asn

Met

Ala 275

Ser

Pro

Ala

Pro

Pro 280

Ala

Ser

Asp

Leu

Arg 285

Val

Leu

Ser

Lys

Leu

Leu

Lys

Asp

Ser

His

Val

Leu

Hiš

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

290 295 300

Pro Glu Val His Pro

305 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 249:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 459 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“

-454CZ 295518 B6

VYPIŠ SEKVENCE: SEQ ID NO: 249:

(xi)

TCTCCCGCTC 60

GTCCTTCACA

120

CTGCCTGCTG 180

CAGGACATTC

240

CTGGGACCCA 300

CTTGGGGCCC 360

CACAAGGATC

420

TTCCTGATGC

459

CGCCTGCTTG GCAGACTGAG TGGACTTTAG TGGGAGCAGT CTTGCCTCTC TGCAGAGCCT CCAATGCCAT TTGTAGGAGG

TGACCTCCGA CCAGTGCCCA CTTGGGAGAA GACCCTTCTG ATCCCTCCTG CCTTGGAACC CTTCCTGAGC GTCCACCCTC

GTCCTCAGTA GAGGTTCACC TGGAAAACCC CTGGAGGGAG GGGCAGCTTT CAGCTTCCTC TTCCAACACC TGCGTCAGG

AACTGCTTCG CTTTGCCTAC AGATGGAGGA TGATGGCAGC CTGGACAGGT CACAGGGCAG

TGCTCCGAGG

TGACTCCCAT ACCTGTCCTG GACCAAGGCA ACGGGGACAA CCGTCTCCTC GACCACAGCT

AAAGGTGCGT (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 250:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 447 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová ío (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická) (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 250:

TCTCCCGCTC 60

GTCCTTCACA

120

CTGCCTGCTG

180

CAGGACATTC

240

CGCCTGCTTG

GCAGACTGAG

TGGACTTTAG

TGGGAGCAGT

TGACCTCCGA

CCAGTGCCCA CTTGGGAGAA GACCCTTCTG

CC

GTCCTCAGTA GAGGTTCACC TGGAAAACCC CTGGAGGGAG

AACTGCTTCG

CTTTGCCTAC

TGACTCCCAT

ACCTGTCCTG

AGATGGAGGA GACCAAGGCA

TGATGGCAGC ACGGGGACAA

-455 CZ 295518 B6

CTGGGACCCA CTTGCCTCTC ATCCCTCCTG GGGCAGCTTT CTGGACAGGT CCGTCTCCTC 300

CTTGGGGCCC TGCAGAGCCT CCTTGGAACC CAGGGCAGGA CCACAGCTCA CAAGGATCCC 360

AATGCCATCT TCCTGAGCTT CCAACACCTG CTCCGAGGAA AGGTGCGTTT CCTGATGCTT 420 gtaggagggt ccaccctctg cgtcagg

447 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 251:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 459 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: j ednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 251:

TCCCCAGCGC 60	CGCCTGCTTG	TGACCTCCGA	GTCCTCAGTA	AACTGCTTCG	TGACTCCCAT
GTCCTTCACA 120	GCAGACTGAG	CCAGTGCCCA	GAGGTTCACC	CTTTGCCTAC	ACCTGTCCTG
CTGCCTGCTG 180	TGGACTTTAG	CTTGGGAGAA	TGGAAAACCC	AGATGGAGGA	GACCAAGGCA
CAGGACATTC 240	TGGGAGCAGT	GACCCTTCTG	CTGGAGGGAG	TGATGGCAGC	ACGGGGACAA
CTGGGACCCA 300	CTTGCCTCTC	ATCCCTCCTG	GGGCAGCTTT	CTGGACAGGT	CCGTCTCCTC
CTTGGGGCCC 360	TGCAGAGCCT	CCTTGGAACC	CAGCTTCCTC	CACAGGGCAG	GACCACAGCT
CACAAGGATC 420	CCAATGCCAT	CTTCCTGAGC	TTCCAACACC	TGCTCCGAGG	AAAGGTGCGT
TTCCTGATGC 459	TTGTAGGAGG	GTCCACCCTC	TGCGTCAGG

-456CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 252:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 153 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 252:

Ser 1

Pro

Ala

Pro

Pro 5

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 10

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 15

Leu

Arg

Asp

Ser

His 20

Val

Leu

His

Ser

Arg 25

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 30

Glu

Val

His

Pro

Leu 35

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 40

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 45

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 50

Trp

Lys

Thr

Gin

Met 55

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala 60

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly 65

Ala

Val

Thr

Leu

Leu 70

Leu

Glu

Gly

Val

Met 75

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin 80

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys 85

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 90

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 95

Gin

Val

Arg

Leu

Leu 100

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin 105

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr 110

Gin

Leu

Pro

Pro

Gin 115

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala 120

His

Lys

Asp

Pro

Asn 125

Ala

Ile

Phe

Leu

Ser 13 0

Phe

Gin

His

Leu

Leu 135

Arg

Gly

Lys

Val

Arg 140

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

145 150 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 253:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 149 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein

-457CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 253:

Ser 1

Pro

Ala

Pro

Pro 5

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 10

Val

Leu

Šer

Lys

Leu 15

Leu

Arg

Asp

Ser

His 20

Val

Leu

His

Ser

Arg 25

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 3 0

Glu

Val

His

Pro

Leu 35

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 40

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 45

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 50

Trp

Lys

Thr

Gin

Met 55

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala 60

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly 65

Ala

Val

Thr

Leu

Leu 70

Leu

Glu

Gly

Val

Met 75

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin 80

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys 85

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 90

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 9 5

Gin

Val

Arg

Leu

Leu 100

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin 105

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr 110

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr 115

Ala

His

Lys

Asp

Pro 120

Asn

Ala

Ile

Phe

Leu 125

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

Val

Gly

Gly

Ser

130 135 140

Thr Leu Cys Val Arg

145 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 254:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 153 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 254:

Ser 1

Pro

Ala

Pro

Pro 5

Ala Cys

Asp

Leu

Arg 10

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 15

Leu

15

Arg

Asp

Ser

His

Val

Leu His

Ser

Arg

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro

Glu

Val

-458CZ 295518 B6

25 30

His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu

35

40

45

Gly

Glu

Trp

Lys

Thr

Gin

Met

Glu

Thr

Lys

Ala

Gin

Asp

Ile

Leu

50

55

60

Gly

Ala

Val

Thr

Leu

Leu

Leu

Glu Gly

Val

Met

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin

65

70

75

80

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly

Gin

85

90

95

Val

Arg

Leu

Leu

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr

Gin

Leu

100

105

110

Pro

Pro

Gin

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

115

120

125

Leu

Ser

Phe

Gin

His

Leu

Leu Arg

Gly

Lys

Val

Arg

Phe

Leu

Met

Leu

130

135

140

Val

Gly

Gly

Ser

Thr

Leu

Cys

Val

Arg

145 150 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 255:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 64 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ: jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“ (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 255:

GGATCCACCA TGAGCCGCCT GCCCGTCCTG CTCCTGCTCC AACTCCTGGT CCGCCCCGCC 60

ATGG

-459CZ 295518 B6 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 256:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 153 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) POČET ŘETĚZCŮ: nezjištěno (D) TOPOLOGIE: nezjištěno (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 112 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „pozice 212 je deletována nebo Leu, Ala, Val, Ile, Pro, Phe, Trp nebo Met“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 113 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „pozice 113 je deletována nebo Pro, Phe, Ala, Val, Leu, Ile, Trp nebo Met“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 114 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „pozice 114 je deletována nebo Pro, Phe, Ala, Val, Leu, Ile, Trp nebo Met“ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČOVÉ SLOVO: Modifikované místo (B) POLOHA: 115 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka= „pozice 115 je deletována nebo Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr, nebo Asn“

-460CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 256:

Ser 1

Pro

Ala

Pro

Pro 5

Ala

Cys

Asp

Leu

Arg 10

Val

Leu

Ser

Lys

Leu 15

Leu

Arg

Asp

Ser

His 20

Val

Leu

His

Ser

Arg 25

Leu

Ser

Gin

Cys

Pro 30

Glu

Val

His

Pro

Leu 35

Pro

Thr

Pro

Val

Leu 40

Leu

Pro

Ala

Val

Asp 45

Phe

Ser

Leu

Gly

Glu 50

Trp

Lys

Thr

Gin

Met 55

Glu

Glu

Thr

Lys

Ala 60

Gin

Asp

Ile

Leu

Gly 65

Ala

Val

Thr

Leu

Leu 70

Leu

Glu

Gly

Val

Met 75

Ala

Ala

Arg

Gly

Gin 80

Leu

Gly

Pro

Thr

Cys 85

Leu

Ser

Ser

Leu

Leu 90

Gly

Gin

Leu

Ser

Gly 95

Gin

Val

Arg

Leu

Leu 100

Leu

Gly

Ala

Leu

Gin 105

Ser

Leu

Leu

Gly

Thr 110

Gin

Xaa

Xaa

Xaa

Xaa

Gly

Arg

Thr

Thr

Ala

His

Lys

Asp

Pro

Asn

Ala

Ile

Phe

115 120125

Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Lei 130 135140

Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg

145150 (2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 257:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 464 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová ío (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“

-461 CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 257:

CCATGGCTAA CTGCTCTATA ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG AGACCACCTG 60
CACCTTTGCT GGACCCGAAC AACCTCAATG ACGAAGACGT CTCTATCCTG ATGGATCGAA
120
ACCTTCGACT TCCAAACCTG GAGAGCTTCG TAAGGGCTGT CAAGAACTTA GAAAATGCAT
180
CAGGTATTGA GGGAATTCTT CGTAATCTCC AACCATGTCT GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC
240
CCTCTCGACA TCCAATCATC ATCAAGGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA
300
CGTTCTATCT GGTTACCCTT GAGCAAGCGC AGGAACAACA GTACGTAGAG GGCGGTGGAG
360
GCTCCCCGGG TGAACCGTCT GGTCCAATCT CTACTATCAA CCCGTCTCCT CCGTCTAAAG
420
AATCTCATAA ATCTCCAAAC ATGTAAGGTA CCGCATGCAA GCTT
464

(2) INFORMACE K SEKVENCI ID NO: 258:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 419 párů bází (B) TYP: nukleová kyselina (C) POČET ŘETĚZCŮ Jednořetězcová (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: nová nukleová kyselina (A) DRUH: /druh = „DNA (syntetická)“

-462CZ 295518 B6 (xi) VÝPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 258:

CCATGGCTAA CTGCTCTATA ATGATCGATG AAATTATACA TCACTTAAAG AGACCACCTG 60

CAGCWGCT GGACCCGAAC AACCTCAATG ACGAAGACGT CTCTATCCTG ATGGATCGAA 120

ACCTTCGACT TCCAAACCTG GAGAGCTTCG TAAGGGCTGT CAAGAACTTA GAAAATGCAT

180

CAGGTATTGA GGCAATTCTT CGTAATCTCC AACCATGTCT GCCCTCTGCC ACGGCCGCAC 240

CCTCTCGACA TCCAATCATC ATCAAGGCAG GTGACTGGCA AGAATTCCGG GAAAAACTGA

300

CGTTCTATCT GGTTACCeTT GAGCAAGCGC AGGAACAACA GTACGTAGAG GGCGGTGGAG

360

GCTCCCCGGG TGGTCGTTCT GGCGGCGGCT CCAACATGTA AGGTACCGCA TGCAAGCTT

419

-463 CZ 295518 B6

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Hematopoetický protein obsahující aminokyselinovou sekvenci vzorce:

   Ri-Li-R₂, R₂—L]—Rj, Rj—R_2j nebo R₂—Rj kde Ri je: polypeptid obsahující modifikovanou aminokyselinovou sekvenci lidského c-mpl ligandu vzorce:

   GlnValArgLeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnXaaXaaXaa

   100 105 110

   Arg (SEQ ID NO:256)

   153 kde

   Xaa v pozici 112 je deletováno nebo Leu, Ala, Val, Ile, Pro, Phe, Trp, nebo Met;

   Xaa v pozici 113 je deletováno nebo Pro, Phe, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, nebo Met;

   Xaa v pozici 114 je deletováno nebo Pro, Phe, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, nebo Met;

   Xaa v pozici 115 je deletováno nebo Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr, nebo Asn; a

   -464CZ 295518 B6 kde N-konec je přímo připojen k C-konci nebo pomocí spojovníku (L₂), který umožňuje připojení N-konce k C-konci a mající nové C- a N-konce na aminokyselinách;

   26-27 51-52 108-109 27-28 52-53 109-110 28-29 53-54 110-111 29-30 54-55 111-112 30-31 55-56 112-113 32-33 56-57 113-114 33-34 57-58 114-115 34-35 58-59 115-116 36-37 59-60 116-117 37-38 78-79 117-118 38-39 79-80 118-119 40-41 80-81 119-120 41-42 81-82 120-121 42-43 82-83 121-122 43-44 83-84 122-123 44-45 84-85 123-124 46-47 85-86 124-125 47-48 86-87 125-126 48-49 87-88 126-127 50-51 88-89 nebo 127-128;

   -465CZ 295518 B6

   R₂ je vybrán ze skupiny sestávající z:

   (I) polypeptidu obsahujícího modifikovanou aminokyselinovou sekvenci lidského G-CSF vzorce:

   1 10

   Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Xaa

   Leu Leu Xaa Xaa Xaa Glu Gin Val Xaa Lys Xaa Gin Gly Xaa Gly

   3040

   Ala Xaa Leu Gin Glu Xaa Leu Xaa Ala Thr Tyr Lys Leu Xaa Xaa

   Xaa Glu Xaa Xaa Val Xaa Xaa Gly His Ser Xaa Gly Ile Pro Trp

   6070

   Ala Pro Leu Ser Ser Xaa Pro Ser Xaa Ala Leu Xaa Leu Ala Gly

   Xaa Leu Ser Gin Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu

   90100

   Leu Gin Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu

   110

   Xaa Thr Leu Gin Xaa Asp Val Ala Asp Phe Ala Xaa Thr Ile Trp

   120130

   Gin Gin Met Glu Xaa Xaa Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr

   140

   Gin Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Xaa Gin Xaa Xaa Ala

   150160

   Gly Gly Val Leu Val Ala Ser Xaa Leu Gin Xaa Phe Leu Xaa Xaa

   170

   Ser Tyr Arg Val Leu Xaa Xaa Leu Ala Gin Pro (SEQ ID NO:1)

   -466CZ 295518 B6 kde

   Xaa v pozici 1 je Thr, Ser, Arg, Tyr nebo Gly;

   Xaa v pozici
2. 2 je Pro nebo Leu;

   Xaa v pozici
3. 3 je Leu, Arg, Tyr nebo Ser;

   Xaa v pozici 13 je Phe, Ser, His , Thr nebo Pro;

   Xaa v pozici 16 je Lys, Pro, Ser, Thr nebo His;

   Xaa v pozici 17 je Cys, Ser, Gly, Ala, Ile, Tyr nebo Arg;

   Xaa v pozici 18 je Leu, Thr, Pro, His , Ile nebo Cys;

   Xaa v pozici 22 je Arg, Tyr, Ser, Thr nebo Ala;

   Xaa v pozici 24 je Ile, Pro, Tyr nebo Leu;

   Xaa v pozici 27 je Asp, nebo Gly;

   Xaa v pozici 30 je Ala, Ile, Leu nebo Gly;

   Xaa v pozici 34 je Lys nebo Ser;

   Xaa v pozici 36 je Cys nebo Ser;

   Xaa v pozici 42 je Cys nebo Ser;

   Xaa v pozici 43 je His , Thr, Gly, Val, Lys, Trp, Ala, Arg, Cys, nebo Leu;

   Xaa v pozici 44 je Pro, Gly, Arg, Asp, Val, Ala, His , Tip, Gin, nebo Thr;

   Xaa v pozici 46 je Glu, Arg, Phe, Arg, Ile nebo Ala;

   Xaa v pozici 47 je Leu nebo Thr;

   Xaa v pozici 49 je Leu, Phe, Arg nebo Ser;

   Xaa v pozici 50 je Leu, Ile, His , Pro nebo Tyr;

   Xaa v pozici 54 je Leu nebo His ;

   Xaa v pozici 64 je Cys nebo Ser;

   Xaa v pozici 67 je Gin, Lys, Leu nebo Cys;

   Xaa v pozici 70 je Gin, Pro, Leu, Arg nebo Ser;

   Xaa v pozici 74 je Cys nebo Ser;

   Xaa v pozici 104 je Asp, Gly nebo Val;

   -467CZ 295518 B6

   Xaa v pozicí 108 je Leu, Ala, Val, Arg, Trp, Gin nebo Gly;

   Xaa v pozici 115 je Thr, His , Leu nebo Ala;

   Xaa v pozici 120 je Gin, Gly, Arg, Lys nebo His

   Xaa v pozici 123 je Glu, Arg, Phe nebo Thr

   Xaa v pozici 144 je Phe, His , Arg, Pro, Leu, Gin nebo Glu;

   Xaa v pozici 146 je Arg nebo Gin;

   Xaa v pozici 147 je Arg nebo Gin;

   Xaa v pozici 156 je His , Gly nebo Ser;

   Xaa v pozici 159 je Ser, Arg, Thr, Tyr, Val nebo Gly;

   Xaa v pozici 162 je Glu, Leu, Gly nebo Trp;

   Xaa v pozici 163 je Val, Gly, Arg nebo Ala;

   Xaa v pozici 169 je Arg, Ser, Leu, Arg nebo Cys;

   Xaa v pozici 170 je His , Arg nebo Ser;

   kde může být případně deletováno 1 až 11 aminokyselin z N-konce a 1 až 5 z C-konce modifikované sekvence lidského G-CSF; a kde N-konec je přímo připojen k C-konci nebo pomocí 5 spojovníku L2, který umožňuje připojení N-konce k C-konci a mající nové C- a N-konce na aminokyselinách;

   38-39 62-63 123-124 39-40 63-64 124-125 40-41 64-65 125-126 41-42 65-66 126-127 42-43 66-67 128-129 43-44 67-68 128-129 45-46 68-69 129-130 48-49 69-70 130-131 49-50 70-71 131-132 52-53 71-72 132-133 53-54 91-92 133-134 54-55 · 92-93 134-135 55-56 93-94 135-136

   -468CZ 295518 B6

   56-57 94-95 136-137 57-58 95-96 137-138 58-59 96-97 138-139 59-60 97-98 139-140 60-61 98-99 140-141 61-62 99-100 141-142 nebo 142-143;

   (II) polypeptid obsahující modifikovanou aminokyselinovou sekvenci lidského IL-3 vzorce:

   Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn

   1 5 1015

   Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   20 2530

   Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   35 4045

   Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   50 5560

   Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   65 7075

   Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   80 8590

   Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   95 100105

   Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   110 115120

   Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Phe

   125 130 (SEQ II) NO:2) kde

   Xaa v pozici 17 je Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin, nebo Arg;

   Xaa v pozici 18 je Asn, His , Leu, Ile, Phe, Arg, nebo Gin;

   -469CZ 295518 B6

   Xaa v pozici 19 je Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala, nebo Cys;

   Xaa v pozici 20 je Ile, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro, nebo Ala;

   Xaa v pozici 21 je Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu,

   Gin, Asn, Thr, Ser nebo Val;

   Xaa v pozici 22 je Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His , Asp,

   Asn, Gin, Leu, Val nebo Gly;

   Xaa v pozici 23 je Ile, Val, Ala, Gly, Trp, Lys, Phe,

   Leu, Ser, nebo Arg;

   Xaa v pozici 24 je Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe, nebo Leu;

   Xaa v pozici 25 je Thr, His , Gly, Gin, Arg, Pro, nebo Ala;

   Xaa v pozici 26 je His , Thr, Phe, Gly, Arg, Ala, nebo Trp;

   Xaa v pozici 27 je Leu, Gly, Arg, Thr, Ser, nebo Ala;

   Xaa v pozici 28 je Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val nebo Trp;

   Xaa v pozici 29 je Gin, Asn, Leu, Pro, Arg, nebo Val;

   Xaa v pozici 30 je Pro, His , Thr, Gly, Asp, Gin, Ser,

   Leu, nebo Lys;

   Xaa v pozici 31 je Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu, nebo Gin;

   Xaa v pozici 32 je Leu, Val, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala, nebo Glu;

   Xaa v pozici 33 je Pro, Leu, Gin, Ala, Thr, nebo Glu;

   Xaa v pozici 34 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr,

   Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met;

   Xaa v pozici 35 je Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin, nebo Val;

   Xaa v pozici 36 je Asp, Leu, nebo Val;

   Xaa v pozici 37 je Phe, Ser, Pro, Trp, nebo Ile;

   Xaa v pozici 38 je Asn, nebo Ala;

   Xaa v pozici 40 je Leu, Trp, nebo Arg;

   Xaa v pozici 41 je Asn, Cys, Arg, Leu, His , Met, nebo Pro;

   Xaa v pozici 42 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu,

   Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met nebo Ala;

   Xaa v pozici 43 je Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys,

   Gin, Arg, Thr, Gly nebo Ser;

   Xaa v pozici 44 je Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp,

   -470CZ 295518 B6

   Glu, Asn, Gin, Ala nebo Pro;

   Xaa v pozici 45 je Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys,

   Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu nebo His ;

   Xaa v pozici 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin,

   Lys, His , Ala, Tyr, Ile, Val nebo Gly;

   Xaa v pozici 47 je Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro, nebo His ;

   Xaa v pozici 48 je Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His , Phe, Glu,

   Lys, Thr, Ala, Met, Val nebo Asn;

   Xaa v pozici 49 je Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His , nebo Asp;

   Xaa v pozici 50 je Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser,

   Ala, Ile, Val, His , Phe, Met nebo Gin;

   Xaa v pozici 51 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr, nebo His ;

   Xaa v pozici 52 je Asn, His , Arg, Leu, Gly, Ser, nebo Thr;

   Xaa v pozici 53 je Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys,

   Ser, nebo Met;

   Xaa v pozici 54 je Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gin, Asn,

   Lys, His , Ala nebo Leu;

   Xaa v pozici 55 je Arg, Thr, Val, Ser, Leu, nebo Gly;

   Xaa v pozici 56 je Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, His ,

   Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val nebo Lys;

   Xaa v pozici 57 je Asn nebo Gly;

   Xaa v pozici 58 je Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val, nebo Cys;

   Xaa v pozici 59 je Glu Tyr, His , Leu, Pro, nebo Arg;

   Xaa v pozici 60 je Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn, nebo Thr;

   Xaa v pozici 61 je Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg, nebo Ser;

   Xaa v pozici 62 je Asn, His, Val, Arg, Pro, Thr, Asp, nebo Ile;

   Xaa v pozici 63 je Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His , Pro, nebo Val;

   Xaa v pozici 64 je Ala, Asn, Pro, Ser, nebo Lys;

   Xaa v pozici 65 je Val, Thr, Pro, His , Leu, Phe, nebo Ser;

   Xaa v pozici 66 je Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu, nebo Ser;

   Xaa v pozici 67 je Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile,

   Pro, nebo His ;

   -471 CZ 295518 B6

   Xaa v pozici 68 je Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr, nebo His ;

   Xaa v pozici 69 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp,

   Gly, nebo Leu;

   Xaa v pozici 70 je Asn, Leu, Val, Trp, Pro, nebo Ala;

   Xaa v pozici 71 je Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin,

   Trp, nebo Asn;

   Xaa v pozici 72 je Ser, Glu, Met, Ala, His , Asn, Arg, nebo Asp;

   Xaa v pozici 73 je Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr, nebo Arg;

   Xaa v pozici 74 je Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala;

   Xaa v pozici 75 je Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser,

   Gin, nebo Leu;

   Xaa v pozici 76 je Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro,

   Gly, nebo Asp;

   Xaa v pozici 77 je Ile, Ser, Arg, Thr, nebo Leu;

   Xaa v pozici 78 je Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly, nebo Arg;

   Xaa v pozici 79 je Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly, nebo Asp;

   Xaa v pozici 80 je Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu, nebo Arg;

   Xaa v pozici 81 je Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val, nebo Lys;

   Xaa v pozici 82 je Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn,

   His , Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val;

   Xaa v pozici 83 je Pro, Ala, Thr, Trp, Arg, nebo Met;

   Xaa v pozici 84 je Cys, Glu, Gly, Arg, Met, nebo Val;

   Xaa v pozici 85 je Leu, Asn, Val, nebo Gin;

   Xaa v pozici 86 je Pro, Cys, Arg, Ala, nebo Lys;

   Xaa v pozici 87 je Leu, Ser, Trp, nebo Gly;

   Xaa v pozici 88 je Ala, Lys, Arg, Val, nebo Trp;

   Xaa v pozici 89 je Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His ,

   Asn, nebo Ser;

   Xaa v pozici 90 je Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile, nebo Met; Xaa v pozici 91 je Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp, nebo His ;

   Xaa v pozici 92 je Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His, Ala, Gly,

   Ile nebo Leu;

   -472CZ 295518 B6

   Xaa v pozici 93 je Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu, nebo Arg;

   Xaa v pozici 94 je Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys,

   His , Ala, nebo Pro;

   Xaa v pozici 95 je His , Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr,

   Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile, nebo Tyr;

   Xaa v pozici 96 je Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile, nebo Thr;

   Xaa v pozici 97 je Ile, Val, Lys, Ala, nebo Asn;

   Xaa v pozici 98 je His , Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr,

   Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro;

   Xaa v pozici 99 je Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin,

   Gly, Ser, Phe, nebo His ;

   Xaa v pozici 100 je Lys, Tyr, Leu, His, Arg, Ile, Ser,

   Gin, nebo Pro;

   Xaa v pozici 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His , Thr, Val,

   Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu, nebo Gin;

   Xaa v pozici 102 je Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr, nebo Pro;

   Xaa v pozici 103 je Asp, nebo Ser;

   Xaa v pozici 104 je Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu,

   Gin, Lys, Ala, Phe, nebo Gly;

   Xaa v pozici 105 je Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr,

   Leu, Lys, Ile, Asp, nebo His;

   Xaa v pozici 106 je Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile,

   Gly, nebo Pro;

   Xaa v pozici 108 je Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gin,

   His , Ser, Ala nebo Pro;

   Xaa v pozici 109 je Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu,

   Ser, nebo Gly;

   Xaa v pozici 110 je Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin,

   His , Glu, Ser, nebo Trp;

   Xaa v pozici 111 je Leu, Ile, Arg, Asp, nebo Met;

   Xaa v pozici 112 je Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His ,

   Ser, nebo Phe;

   -473 CZ 295518 B6

   Xaa v pozici 113 je Phe, Ser, Cys, His , Gly, Trp, Tyr, Asp,

   Lys, Leu, Ile, Val nebo Asn;

   Xaa v pozici 114 je Tyr, Cys, His , Ser, Trp, Arg, nebo Leu;

   Xaa v pozici 115 je Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His , Thr,

   Trp, nebo Met;

   Xaa v pozici 116 je Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu,

   Arg, Trp, Ser, Asn, His , Ala, Tyr, Phe, Gin, nebo Ile;

   Xaa v pozici 117 je Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys, nebo Pro;

   Xaa v pozici 118 je Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys,

   Asp, nebo Tyr;

   Xaa v pozici 119 je Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr,

   Tyr, nebo Arg;

   Xaa v pozici 120 je Asn, Ala, Pro, Leu, His , Val, nebo Gin;

   Xaa v pozici 121 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys,

   Asp, nebo Gly;

   Xaa v pozici 122 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His ,

   Ile, Tyr, nebo Cys;

   Xaa v pozici 123 je Ala, Met, Glu, His , Ser, Pro,

   Tyr, nebo Leu;

   kde může být případně deletováno 1 až 14 aminokyselin z N-konce a/nebo 1 až 15 aminokyselin může být případně deletováno z C-konce aminokyselinové sekvence modifikovaného lidského 5 IL-3; a kde 0 až 44 aminokyselin označených Xaa se liší od odpovídajících aminokyselin nativního (1-133) lidského interleukinu-3; a kde N-konec je přímo připojen k C-konci nebo pomocí spojovníku (L₂), který umožňuje připojení N-konce k C-konci a mající nové C- a N-konce na aminokyselinách;

   26-27 49-50 83-84 27-28 50-51 84-85 28-29 51-52 85-86 29-30 52-53 86-87 30-31 . 53-54 87-88 31-32 54-55 88-89

   -474CZ 295518 B6

   32-33 64-65 89-90 33-34 65-66 90-91 34-35 66-67 91-92 35-36 67-68 92-93 36-37 68-69 97-98 37-38 69-70 98-99 38-39 70-71 99-100 39-40 71-72 100-101 40-41 72-73 101-102 41-42 82-83 102-103 nebo 103-104;

   (III) polypeptid obsahující modifikovanou aminokyselinovou sekvenci c-mpl ligandu vzorce:

   SerProAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArgAspSer

   15 1015

   His ValLeuHis SerArgLeuSerGlnCysProGluValHisProLeuProThrPro

   20 25 3035

   XaaGlyArgThrThrAlaHis LysAspProAsnAlallePheLeuSerPheGlnHis

   115 120 125130

   LeuLeuArgGlyLysValArgPheLeuMetLeuValGlyGlySerThrLeuCysVal

   135 140 145150

   Arg (SEQ ID NO:256)

   153

   -475 CZ 295518 B6 kde

   Xaa v pozici 112 je deletováno nebo Leu, Ala, Val, Ile, Pro,

   Phe, Trp, nebo Met;

   Xaa v pozici 113 je deletováno nebo Pro, Phe, Ala, Val, Leu,

   Ile, Trp, nebo Met;

   Xaa v pozici 114 je deletováno nebo Pro, Phe, Ala, Val, Leu,

   Ile, Trp, nebo Met;

   Xaa v pozici 115 je deletováno nebo Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr, nebo Asn, a kde N-konec je přímo připojen k C-konci nebo pomocí spojovníku (L₂), který umožňuje připojení N-konce k C-konci a mající nové C- a N-konce na aminokyselinách:

   26-27 51-52 108-109 27-28 52-53 109-110 28-29 53-54 110-111 29-30 54-55 111-112 30-31 55-56 112-113 32-33 56-57 113-114 33-34 57-58 114-115 34-35 58-59 115-116 36-37 59-60 116-117 37-38 78-79 117-118 38-39 79-80 118-119 40-41 80-81 119-120 41-42 81-82 120-121 42-43 82-83 121-122 43-44 83-84 122-123 44-45 84-85 123-124 46-47 85-86 124-125 47-48 86-87 125-126 48-49 87-88 126-127 50-51 88-89 nebo 127-128;

   -476CZ 295518 B6 (TV) polypeptid obsahující modifikovanou aminokyselinovou sekvenci lidského IL-3 vzorce:

   Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn 15 1015

   Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   20 2530

   Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   35 4045

   Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   50 5560

   Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   65 7075

   Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   80 8590

   Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   95 100105

   Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

   110 115120

   Xaa Xaa Xaa Gin Gin Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Phe

   125 130 (SEQ ID NO:2) kde

   Xaa v pozici 17 je Ser, Lys, Gly, Asp, Met, Gin, nebo Arg;

   Xaa v pozici 18 je Asn, His , Leu, Ile, Phe, Arg, nebo Gin;

   Xaa v pozici 19 je Met, Phe, Ile, Arg, Gly, Ala, nebo Cys;

   Xaa v pozici 20 je Ile, Cys, Gin, Glu, Arg, Pro, nebo Ala;

   Xaa v pozici 21 je Asp, Phe, Lys, Arg, Ala, Gly, Glu,

   Gin, Asn, Thr, Ser nebo Val;

   -477CZ 295518 B6

   Xaa v pozici 22 je Glu, Trp, Pro, Ser, Ala, His , Asp,

   Asn, Gin, Leu, Val nebo Gly;

   Xaa v pozici 23 je Ile, Val, Ala, Gly, Trp, Lys, Phe,

   Leu, Ser, nebo Arg;

   Xaa v pozici 24 je Ile, Gly, Val, Arg, Ser, Phe, nebo Leu;

   Xaa v pozici 25 je Thr, His , Gly, Gin, Arg, Pro, nebo Ala;

   Xaa v pozici 26 je His , Thr, Phe, Gly, Arg, Ala, nebo Trp;

   Xaa v pozici 27 jc Leu, Gly. Arg, Thr, Ser, nebo Ala;

   Xaa v pozici 28 je Lys, Arg, Leu, Gin, Gly, Pro, Val nebo Trp;

   Xaa v pozici 29 je Gin, Asn, Leu, Pro, Arg, nebo Val;

   Xaa v pozici 30 je Pro, His , Thr, Gly, Asp, Gin, Ser,

   Leu, nebo Lys;

   Xaa v pozici 31 je Pro, Asp, Gly, Ala, Arg, Leu, nebo Gin;

   Xaa v pozici 32 je Leu, Val, Arg, Gin, Asn, Gly, Ala, nebo Glu;

   Xaa v pozici 33 je Pro, Leu, Gin, Ala, Thr, nebo Glu;

   Xaa v pozici 34 je Leu, Val, Gly, Ser, Lys, Glu, Gin, Thr, Arg, Ala, Phe, Ile nebo Met;

   Xaa v pozici 35 je Leu, Ala, Gly, Asn, Pro, Gin, nebo Val;

   Xaa v pozici 36 je Asp, Leu, nebo Val;

   Xaa v pozici 37 je Phe, Ser, Pro, Trp, nebo Ile;

   Xaa v pozici 38 je Asn, nebo Ala;

   Xaa v pozici 40 je Leu, Trp, nebo Arg;

   Xaa v pozici 41 je Asn, Cys, Arg, Leu, His , Met, nebo Pro;

   Xaa v pozici 42 je Gly, Asp, Ser, Cys, Asn, Lys, Thr, Leu, Val, Glu, Phe, Tyr, Ile, Met nebo Ala;

   Xaa v pozici 43 je Glu, Asn, Tyr, Leu, Phe, Asp, Ala, Cys, Gin, Arg, Thr, Gly nebo Ser;

   Xaa v pozici 44 je Asp, Ser, Leu, Arg, Lys, Thr, Met, Trp, Glu, Asn, Gin, Ala nebo Pro;

   Xaa v pozici 45 jc Gin, Pro, Phe, Val, Met, Leu, Thr, Lys, Trp, Asp, Asn, Arg, Ser, Ala, Ile, Glu nebo His ;

   Xaa v pozici 46 je Asp, Phe, Ser, Thr, Cys, Glu, Asn, Gin,

   -478CZ 295518 B6

   Lys, His , Ala, Tyr, Ile, Val nebo Gly;

   Xaa v pozici 47 je Ile, Gly, Val, Ser, Arg, Pro, nebo His ;

   Xaa v pozici 48 je Leu, Ser, Cys, Arg, Ile, His , Phe, Glu,

   Lys, Thr, Ala, Met, Val nebo Asn;

   Xaa v pozici 49 je Met, Arg, Ala, Gly, Pro, Asn, His , nebo Asp;

   Xaa v pozici 50 je Glu, Leu, Thr, Asp, Tyr, Lys, Asn, Ser,

   Ala, Ile, Val, His , Phe, Met nebo Gin;

   Xaa v pozici 51 je Asn, Arg, Met, Pro, Ser, Thr, nebo His ;

   Xaa v pozici 52 je Asn, His , Arg, Leu, Gly, Ser, nebo Thr;

   Xaa v pozici 53 je Leu, Thr, Ala, Gly, Glu, Pro, Lys,

   Ser, nebo Met;

   Xaa v pozici 54 je Arg, Asp, Ile, Ser, Val, Thr, Gin, Asn,

   Lys, His , Ala nebo Leu;

   Xaa v pozici 55 je Arg, Thr, Val, Ser, Leu, nebo Gly;

   Xaa v pozici 56 je Pro, Gly, Cys, Ser, Gin, Glu, Arg, His .

   Thr, Ala, Tyr, Phe, Leu, Val nebo Lys;

   Xaa v pozici 57 je Asn nebo Gly;

   Xaa v pozici 58 je Leu, Ser, Asp, Arg, Gin, Val, nebo Cys;

   Xaa v pozici 59 je Glu Tyr, His , Leu, Pro, nebo Arg;

   Xaa v pozici 60 je Ala, Ser, Pro, Tyr, Asn, nebo Thr;

   Xaa v pozici 61 je Phe, Asn, Glu, Pro, Lys, Arg, nebo Ser;

   Xaa v pozici 62 je Asn, His , Val, Arg, Pro, Thr, Asp, nebo Ile;

   Xaa v pozici 63 je Arg, Tyr, Trp, Lys, Ser, His, Pro, nebo Val;

   Xaa v pozici 64 je Ala, Asn, Pro, Ser, nebo Lys;

   Xaa v pozici 65 je Val, Thr, Pro, His, Leu, Phe, nebo Ser;

   Xaa v pozici 66 je Lys, Ile, Arg, Val, Asn, Glu, nebo Ser;

   Xaa v pozici 67 je Ser, Ala, Phe, Val, Gly, Asn, Ile,

   Pro, nebo His ;

   Xaa v pozici 68 je Leu, Val, Trp, Ser, Ile, Phe, Thr, nebo His ;

   Xaa v pozici 69 je Gin, Ala, Pro, Thr, Glu, Arg, Trp,

   Gly, nebo Leu;

   Xaa v pozici 70 je Asn, Leu, Val, Trp, Pro, nebo Ala;

   -479CZ 295518 B6

   Xaa v pozici 71 je Ala, Met, Leu, Pro, Arg, Glu, Thr, Gin,

   Trp, nebo Asn;

   Xaa v pozici 72 je Ser, Glu, Met, Ala, His , Asn, Arg, nebo Asp;

   Xaa v pozici 73 je Ala, Glu, Asp, Leu, Ser, Gly, Thr, nebo Arg;

   Xaa v pozici 74 je Ile, Met, Thr, Pro, Arg, Gly, Ala;

   Xaa v pozici 75 je Glu, Lys, Gly, Asp, Pro, Trp, Arg, Ser,

   Gin, nebo Leu;

   Xaa v pozici 76 je Ser, Val, Ala, Asn, Trp, Glu, Pro,

   Gly, nebo Asp;

   Xaa v pozici 77 je Ile, Ser, Arg, Thr, nebo Leu;

   Xaa v pozici 78 je Leu, Ala, Ser, Glu, Phe, Gly, nebo Arg;

   Xaa v pozici 79 je Lys, Thr, Asn, Met, Arg, Ile, Gly, nebo Asp;

   Xaa v pozici 80 je Asn, Trp, Val, Gly, Thr, Leu, Glu, nebo Arg;

   Xaa v pozici 81 je Leu, Gin, Gly, Ala, Trp, Arg, Val, nebo Lys;

   Xaa v pozici 82 je Leu, Gin, Lys, Trp, Arg, Asp, Glu, Asn,

   His , Thr, Ser, Ala, Tyr, Phe, Ile, Met nebo Val;

   Xaa v pozici 83 je Pro, Ala, Thr, Trp, Arg, nebo Met;

   Xaa v pozici 84 je Cys, Glu, Gly, Arg, Met, nebo Val;

   Xaa v pozici 85 je Leu, Asn, Val, nebo Gin;

   Xaa v pozici 86 je Pro, Cys, Arg, Ala, nebo Lys;

   Xaa v pozici 87 je Leu, Ser, Trp, nebo Gly;

   Xaa v pozici 88 je Ala, Lys, Arg, Val, nebo Trp;

   Xaa v pozici 89 je Thr, Asp, Cys, Leu, Val, Glu, His ,

   Asn, nebo Ser;

   Xaa v pozici 90 je Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Asp, Ile, nebo Met;

   Xaa v pozici 91 je Ala, Pro, Ser, Thr, Phe, Leu, Asp, nebo His ;

   Xaa v pozici 92 je Pro, Phe, Arg, Ser, Lys, His , Ala,

   Gly, Ile nebo Leu;

   Xaa v pozici 93 je Thr, Asp, Ser, Asn, Pro, Ala, Leu, nebo Arg;

   Xaa v pozici 94 je Arg, Ile, Ser, Glu, Leu, Val, Gin, Lys,

   His , Ala, nebo Pro;

   Xaa v pozici 95 je His , Gin, Pro, Arg, Val, Leu, Gly, Thr,

   -480CZ 295518 B6

   Asn, Lys, Ser, Ala, Trp, Phe, Ile, nebo Tyr;

   Xaa v pozici 96 je Pro, Lys, Tyr, Gly, Ile, nebo Thr;

   Xaa v pozici 97 je Ile, Val, Lys, Ala, nebo Asn;

   Xaa v pozici 98 je His , Ile, Asn, Leu, Asp, Ala, Thr,

   Glu, Gin, Ser, Phe, Met, Val, Lys, Arg, Tyr nebo Pro;

   Xaa v pozici 99 je Ile, Leu, Arg, Asp, Val, Pro, Gin,

   Gly, Ser, Phe, nebo His ;

   Xaa v pozici 100 je Lys, Tyr, Leu, His , Arg, Ile, Ser, Gin, nebo Pro;

   Xaa v pozici 101 je Asp, Pro, Met, Lys, His , Thr, Val,

   Tyr, Glu, Asn, Ser, Ala, Gly, Ile, Leu, nebo Gin;

   Xaa v pozici 102 je Gly, Leu, Glu, Lys, Ser, Tyr, nebo Pro;

   Xaa v pozici 103 je Asp, nebo Ser;

   Xaa v pozici 104 je Trp, Val, Cys, Tyr, Thr, Met, Pro, Leu, Gin, Lys, Ala, Phe, nebo Gly;

   Xaa v pozici 105 je Asn, Pro, Ala, Phe, Ser, Trp, Gin, Tyr, Leu, Lys, Ile, Asp, nebo His ;

   Xaa v pozici 106 je Glu, Ser, Ala, Lys, Thr, Ile,

   Gly, nebo Pro;

   Xaa v pozici 108 je Arg, Lys, Asp, Leu, Thr, Ile, Gin, His , Ser, Ala nebo Pro;

   Xaa v pozici 109 je Arg, Thr, Pro, Glu, Tyr, Leu,

   Ser, nebo Gly;

   Xaa v pozici 110 je Lys, Ala, Asn, Thr, Leu, Arg, Gin, His , Glu, Ser, nebo Trp;

   Xaa v pozici 111 je Leu, Ile, Arg, Asp, nebo Met;

   Xaa v pozici 112 je Thr, Val, Gin, Tyr, Glu, His ,

   Ser, nebo Phe;

   Xaa v pozici 113 je Phe, Ser, Cys, His, Gly, Trp, Tyr, Asp, Lys, Leu, Ile, Val nebo Asn;

   Xaa v pozici 114 je Tyr, Cys, His , Ser, Trp, Arg, nebo Leu;

   Xaa v pozici 115 je Leu, Asn, Val, Pro, Arg, Ala, His , Thr,

   -481 CZ 295518 B6

   Trp, nebo Met;

   Xaa v pozici 116 je Lys, Leu, Pro, Thr, Met, Asp, Val, Glu,

   Arg, Trp, Ser, Asn, His , Ala. Tyr, Phe, Gin, nebo Ile;

   Xaa v pozici 117 je Thr, Ser, Asn, Ile, Trp, Lys, nebo Pro;

   Xaa v pozici 118 je Leu, Ser, Pro, Ala, Glu, Cys,

   Asp, nebo Tyr;

   Xaa v pozici 119 je Glu, Ser, Lys, Pro, Leu, Thr,

   Tyr, nebo Arg;

   Xaa v pozici 120 je Asn, Ala, Pro, Leu, His , Val, nebo Gin;

   Xaa v pozici 121 je Ala, Ser, Ile, Asn, Pro, Lys,

   Asp, nebo Gly;

   Xaa v pozici 122 je Gin, Ser, Met, Trp, Arg, Phe, Pro, His ,

   Ile, Tyr, nebo Cys;

   Xaa v pozici 123 je Ala, Met, Glu, His , Ser, Pro,

   Tyr, nebo Leu;

   kde může být případně deletováno 1 až 14 aminokyselin z N-konce a/nebo 1 až 15 aminokyselin může být deletováno z C-konce modifikovaného lidského interleukinu-3; a kde 1 až 44 amino5 kyselin označovaných Xaa se liší od odpovídajících aminokyselin aktivního (1-133) lidského interleukinu-3;

   a ίο (V) kolonie stimulující faktor; a kde Li je spojovník umožňující připojení Ri k R₂, a hematopoetickému proteinu může případně předcházet (methionin^-1), (alanin^-1) nebo (methionin^-2, alanin^-1).

   15 2. Hematopoietický protein podle nároku 1, kde Li je peptid vybraný ze skupiny sestávající se z:

   (Gly3Ser)ⁿ (SEQ ID NO:4);

   (Gly4Ser)ⁿ (SEQ ID NO:5);

   (Gly5Ser)ⁿ (SEQ IDNO:6);

   -482 CZ 295518 B6 (Gly_nSer)ⁿ (SEQ ID NO;7);

   (AlaGlySer)ⁿ (SEQ ID N0:8);

   GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGIuGlyGlySerGlu GlyGlyGlySerGluGIyGlyGlySerGluGlyGlyGlySerGlyGlyGlySer (SEQ IDNO-9);

   neSerGluProSerGIyProIleSerThrlleAsnProSerProProSerLys

   GluSerHis LysSerPro (SEQ ID NO: 10); a

   IleGluGlyArglleSerGluProSerGlyProIleSerThrneAsnProSer

   ProProSerLysGluSerHis LysSerPro (SEQ ID NO: 11) kde n je celé číslo takové, aby celkový počet aminokyselin spojovníku fy byl 4 až 500.

   5 3. Hematopoietický protein podle nároku 1, kde spojovník (L₂) je vybrán ze skupiny sestávající z:

   GlyGlyGlySer (SEQ ID NO: 12);

   GlyGlyGlySerGlyGlyGlySer (SEQ ID NQ:242);

   GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGlyGlyGlySer (SEQ ID NO:243);

   SerGIyGlySerGlyGlySer (SEQ ID NO:244);

   GluPheGlyAsnMetAla (SEQ ID NO:245);

   GluPheGlyGlyAsnMetAla (SEQ ID NO:246); GluPheGlyGlyAsnGlyGlyAsnMetAla (SEQ ID NO:247); a GlyGlySerAspMetAlaGly (SEQ ID NO:248).

   -483CZ 295518 B6
4. 4. Hematopoietický protein podle nároku 1, kde protein je vybrán ze skupiny sestávající z:

   Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

   Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro I’hr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu (SEQ ID NO:209);

   Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu

   -484CZ 295518 B6

   Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu (SEQ ID NO:210);

   Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

   Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Crln Glu Gin Gin Tyr Val Cílu Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly

   -485 CZ 295518 B6

   Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Ciln Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin (SEQ ID N0:211);

   Ala Asn Cys Ser Ile Met ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr (SEQ ID NO:212);

   Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

   Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala

   -486CZ 295518 B6

   Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala I lis Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu (SEQ ID NO:221);

   Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin

   -487CZ 295518 B6

   Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu (SEQ ID NO:222);

   Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys

   Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro .Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu (SEQ ID NO:223);

   Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu

   -488CZ 295518 B6

   Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gíy Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu (SEQ ID NO:234);

   Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Ašn Gly Gly Asn Met Ala Ser

   -489CZ 295518 B6

   Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin (SEQ ID NO:235);

   Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala His Lys Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met zVla Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr (SEQ ID NO:236);

   Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu

   -490CZ 295518 B6

   Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser I.ys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin I lis Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys (SEQ ID NO:237);

   Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr /Ma Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Gly

   -491 CZ 295518 B6

   Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Leu Pro Pro Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys Asp Pro Asn (SEQ ID NO:238); a

   Ala Asn Cys Ser Ile Met Ile Asp Glu Ile Ile His His Leu Lys Arg Pro Pro Ala Pro Leu Leu Asp Pro Asn Asn Leu Asn Asp Glu Asp Val Ser Ile Leu Met Asp Arg Asn Leu Arg Leu Pro Asn Leu Glu Ser Phe Val Arg Ala Val Lys Asn Leu Glu Asn Ala Ser Gly Ile Glu Ala Ile Leu Arg Asn Leu Gin Pro Cys Leu Pro Ser Ala Thr Ala Ala Pro Ser Arg His Pro Ile Ile Ile Lys Ala Gly Asp Trp Gin Glu Phe Arg Glu Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Val Thr Leu Glu Gin Ala Gin Glu Gin Gin Tyr Val Glu Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Ser Pro Pro Ser Lys Glu Ser His Lys Ser Pro Asn Met Asp Pro Asn Ala Ile Phe Leu Ser Phe Gin His Leu Leu Arg Gly Lys Val Arg Phe Leu Met Leu Val Gly Gly Ser Thr Leu Cys Val Arg Glu Phe Gly Gly Asn Met Ala Ser Pro Ala Pro Pro Ala Cys Asp Leu Arg Val Leu Ser Lys Leu Leu Arg Asp Ser His Val Leu His Ser Arg Leu Ser Gin Cys Pro Glu Val His Pro Leu Pro Thr Pro Val Leu Leu Pro Ala Val Asp Phe Ser Leu Gly Glu Trp Lys Thr Gin Met Glu Glu Thr Lys Ala Gin Asp Ile Leu Gly Ala Val Thr Leu Leu Leu Glu Gly Val Met Ala Ala Arg Gly Gin Leu Gly Pro Thr Cys Leu Ser Ser Leu Leu Gly Gin Leu Ser Gly Gin Val Arg Leu Leu Leu Gly Ala Leu Gin Ser Leu Leu Gly Thr Gin Gly Arg Thr Thr Ala His Lys (SEQ ID NO:239).
5. 5. Hematopoietický protein podle nároku 1, kde kolonie stimulující faktor je vybrán ze skupiny sestávající se z GM-CSF, G-CSF, G-CSF Ser¹⁷, c-mpl ligandů (TPO), M-CSF, erythropoietinu (EPO), IL-1, IL-4, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, 5 IL-15, LIF, flt3/flk2 ligandů, lidského růstového hormonu, růstového faktoru B-buněk, diferen- ciačního faktoru B-buněk, diferenciačního faktoru eozinofilů a faktoru kmenových buněk (SCF).

   -492CZ 295518 B6
6. 6. Molekula nukleové kyseliny kódující hematopoietický protein podle nároku 1.
7. 7. Molekula nukleové kyseliny kódující hematopoietický protein podle nároku 2.
8. 8. Molekula nukleové kyseliny kódující hematopoietický protein podle nároku 3.
9. 9. Molekula nukleové kyseliny kódující hematopoietický protein podle nároku 4.

   ío
10. 10. Molekula nukleové kyseliny kódující hematopoietický protein podle nároku 5.
11. 11. Molekula nukleové kyseliny kódující hematopoietický protein podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z:

    1 GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

    101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

    151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

    201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

    251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

    301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

    351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

    401 CTCCTCCGTC TAAAGAÁTCT CATAAATCTC CAAACATGGG ACCCACTTGC

    451 CTCTCATCCC TCCTGGGGCA GCTTTCTGGA CAGGTCCGTC TCCTCCTTGG

    501 GGCCCTGCAG AGCCTCCTTG GAACCCAGCT TCCTCCACAG GGCAGGACCA

    551 CAGCTCACAA GGATCCCAAT GCCATCTTCC TGAGCTTCCA ACACCTGCTC

    -493 CZ 295518 B6

    601 CGAGGAAAGG TGCGTTTCCT GATGCTTGTA GGAGGGTCCA CCCTCTGCGT

    651 CAGGGAATTC GGCGGCAACA TGGCGTCTCC GGCGCCGCCT GCTTGTGACC

    701 TCCGAGTCCT CAGTAAACTG CTTCGTGACT CCCATGTCCT TCACAGCAGA

    751 CTGAGCCAGT GCCCAGAGGT TCACCCTTTG CCTACACCTG TCCTGCTGCC

    801 TGCTGTGGAC TTTAGCTTGG GAGAATGGAA AACCCAGATG GAGGAGACCA

    851 AGGCACAGGA CATTCTGGGA GCAGTGACCC TTCTGCTGGA GGGAGTGATG 901 GCAGCACGGG GACAACTC. (SEQ ID NO: 124);

    1 GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCT/X

    101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

    151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

    201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

    251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

    301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

    351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

    401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG AACCCAGCTT

    451 CCTCCACAGG GCAGGACCAC AGCTCACAAG GATCCCAATG CCATCTTCCT

    501 GAGCTTCCAA CACCTGCTCC GAGGAAAGGT GCGTTTCCTG ATGCTTGTAG

    551 GAGGGTCCAC CCTCTGCGTC AGGGAATTCG GCGGCAACAT GGCGTCTCCG

    601 GCGCCGCCTG CTTGTGACCT CCGAGTCCTC AGTAAACT GC TTCGTGACTC

    651 CCATGTCCTT CACAGCAGAC TGAGCCAGTG CCCAGAGGIT CACCCTTTGC

    701 CTACACCTGT CCTGCTGCCT GCTGTGGACT TTAGCTTGGG AGAATGGAAA

    751 ACCCACrATGG AGGAGACCAA GGCACAGGAC ATTCTGGGAG CAGTGACCCT

    801 TCTGCTGGAG GGAGTGATGG CAGCACGGGG ACAACTGGGA CCCACTTGCC

    851 TCTCATCCCT CCTGGGGCAG CTTTCTGGAC AGGTCCGTCT CCTCCTTGGG

    901 GCCCTGCAGA GCCTCCTT (SEQ ID NO: 125);

    1 GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

    101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

    151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

    -494CZ 295518 B6

    201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

    251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC 301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG 351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT 401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG CAGGACCACA 451 GCTCACAAGG ATCCCAATGC CATCTTCCTG AGCTTCCAAC ACCTGCTCCG 501 AGGAAAGGTG CGTTTCCTGA TGCTTGTAGG AGGGTCCACC CTCTGCGTCA 551 GGGAATTCGG CGGCAACATG GCGTCTCCGG CGCCGCCTGC TTGTGACCTC 601 CGAGTCCTCA GTAAACTGCT TCGTGACTCC CATGTCCTTC ACAGCAGACT 651 GAGCCAGTGC CCAGAGGTTC ACCCTTTGCC TACACCTGTC CTGCTGCCTG 701 CTGTGGACTT TAGCTTGGGA GAATGGAAAA CCCAGATGGA GGAGACCAAG 751 GCACAGGACA TTCTGGGAGC AGTGACCCTT CTGCTGGAGG GAGTGATGGC 801 AGCACGGGGA CAACTGGGAC CCACTTGCCT CTCATCCCTC CTGGGGCAGC 851 TTTCTGGACA GGTCCGTCTC CTCCTTGGGG CCCTGCAGAG CCTCCTTGGA 901 ACCCAGCTTC CTCCACAG (SEQ ID NO: 126);

    1 GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

    101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

    151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

    201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

    251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC 301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG 351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT 401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGC TCACAAGGAT 451 CCCAATGCCA TCTTCCTGAG CTTCCAACAC CTGCTCCGAG GAAAGGTGCG 501 TTTCCTGATG CTTGTAGGAG GGTCCACCCT CTGCGTCAGG GAATTCGGCG 551 GCAACATGGC GTCTCCGGCG CCGCCTGCTT GTGACCTCCG AGTCCTCAGT 601 AAACTGCTTC GTGACTCCCA TGTCCTTCAC AGCAGACTGA GCCAGTGCCC 651 AGAGGTTCAC CCTTTGCCTA CACCTGTCCT GCTGCCTGCT GTGGACTTTA 701 GCTTGGGAGA ATGGAAAACC CAGATGGAGG AGACCAAGGC ACAGGACATT

    -495 CZ 295518 B6

    751 CTGGGAGCAG TGACCCTTCT GCTGGAGGGA GTGATGGCAG CACGGGGACA

    801 ACTGGGACCC ACTTGCCTCT CATCCCTCCT GGGGCAGCTT TCTGGACAGG

    851 TCCGTCTCCT CCTTGGGGCC CTGCAGAGCC TCCTTGGAAC CCAGCTTCCT

    901 CCACAGGGCA GGACCACA (SEQ ID NO: 127);

    1 GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

    101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

    151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

    201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

    251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

    301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

    351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

    401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGA TCCCAATGCC

    451 ATCTTCCTGA GCTTCCAACA CCTGCTCCGA GGAAAGGTGC GTTTCCTGAT

    501 GCTTGTAGGA GGGTCCACCC TCTGCGTCAG GGAA1TCGGC GGCAACATGG

    551 CGTCTCCGGC GCCGCCTGCT TGTGACCTCC GAGTCCTCAG TAAACTGCTT

    601 CGTGACTCCC ATGTCCTTCA CAGCAGACTG AGCCAGTGCC CAGAGGTTCA

    651 CCCTTTGCCT ACACCFGTCC TGCTGCCTGC TGTGGACTTT AGCTTGGGAG

    701 AATGGAAAAC CCAGATCiGAG GAGACCAAGG CACAGGACAT TCTGGGAGCA

    751 GTG ACCCTTC TGCTGGAGGG AGTGATGGCA GCACGGGGAC AACTGGGACC

    801 CACTTGCCTC TCATCCCTCC TGGGGCAGCT TTCTGGACAG GTCCGTCTCC

    851 TCCTTGGGGC CCTGCAGAGC CTCCTTGGAA CCCAGCTTCC TCCACAGGGC

    901 AGGACCACAG CTCACAAG (SEQ ID NO: 128);

    1 GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

    101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

    151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

    201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

    251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

    -496CZ 295518 B6

    301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

    351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

    401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG ACCCACTTGC

    451 CTCTCATCCC TCCTGGGGCA GCTTTCTGGA CAGGTCCGTC TCCTCCTTGG

    501 GGCCCTGCAG AGCCTCCTTG GAACCCAGCT TCCTCCACAG GGCAGGACCA

    551 CAGCTCACAA GGATCCCAAT GCCATCTTCC TGAGCTTCCA ACACC TGCTC

    601 CGAGGAAAGG TGCGTTTCCT GATGCTTGTA GGAGGGTCCA CCCTCTGCGT

    651 CAGGGAATTC GGCAACATGG CGTCTCCCGC TCCGCCTGCT TGTGACCTCC

    701 GAGTCCTCAG TAAACTGCTT CGTGACTCCC ATGTCCTTCA CAGCAGACTG

    751 AGCCAGTGCC CAGAGGTTCA CCCTTTGCCT ACACCTGTCC TGCTGCCTGC

    801 TGTGGACTTT AGCTTGGGAG AATGGAAAAC CCAGATGGAG GAGACCAAGG

    851 CACAGGACAT TCTGGGAGCA GTGACCCTTC TGCTGGAGGG AGTGATGGCA

    901 GCACGGGGAC AACTG (SEQ ID NO: 136);

    1 GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATt ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAÁCCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

    101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

    151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

    201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

    251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

    301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

    351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

    401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG AACCCAGC l 1

    451 CCTCCACAGG GCAGGACCAC AGCTCACAAG GATCCCAATG CCATCTTCCT

    501 GAGCTTCCAA CACCTGCTCC GAGGAAAGGT GCGTTTCCTG ATGCTTGTAG

    551 GAGGGTCCAC CCTCTGCGTC AGGGAATTCG GCAACATGGC GTCTCCCGCT

    601 CCGCCTGCTT GTGACCTCCG AGTCCTCAGT AAACTGCTTC GTGACTCCCA

    651 TGTCCTTCAC AGCAGACTGA GCCAGTGCCC AGAGGTTCAC CCTTTGCCTA

    701 CACCTGTCCT GCTGCCTGCT GTGGACTTTA GCTTGGGAGA ATGG AAAACC

    751 CAGATGGAGG AGACCAAGGC ACAGGACATT CTGGGAGCAG TGACCCTTCT

    801 GCTGGAGGGA GTGATGGCAG CACGGGGACA ACTGGGACCC ACTTGCCTCT

    851 CATCCCTCCT GGGGCAGCTT TCTGGACAGG TCCGTCTCCT CCTTGGGGCC

    -497CZ 295518 B6

    901 CTGCAGAGCC TCCTT (SEQ ID NO: 137);

    l GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

    101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG 151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA 201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA 251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC 301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG 351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT 401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG ACCCACTTGC 451 C TCTCATCCC TCCTGGGGCA GCTTTCTGGA CAGGTCCGTC TCCTCCTTGG 501 GGCCCTGCAG AGCCTCCTTG GAACCCAGCT TCCTCCACAG GGCAGGACCA 551 CAGCTCACAA GGATCCCAAT GCCATCTTCC TGAGCTTCCA ACACCTGCTC 601 CGAGGAAAGG TGCGTTTCCT GATGCTTGTA GGAGGGTCCA CCCTCTGCGT 651 CAGGGAATTC GGCGGCAACG GCGGCAACAT GGCGTCCCCA GCGCCGCCTG 701 CTTGTGACCT CCGAGTCCTC AGTAAACTGC TTCGTGACTC CCATGTCCTT 751 CACAGCAGAC TGAGCCAGTG CCCAGAGGTT CACCCTrTGC CTACACCTGT 801 CCTGCTGCCT GCTGTGGACT TTAGCTTGGG AGAATGGAAA ACCCAGATGG 851 AGGAGACCAA GGCACAGGAC ATTCTGGGAG CAGTGACCCT TCTGCTGGAG 901 GGAGTGATGG CAGCACGGGG ACAACTG (SEQ ID NO: 148);

    1 GCTAACTGC T CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

    101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG 151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA 201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA 251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC 301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG 351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT 401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG AACCCAGCTT 451 CCTCCACAGCi GCAGGACCAC AGCTCACAAG GATCCCAATG CCATCTTCCT

    -498CZ 295518 B6

    501 GAGCTTCCAA CACCTGCTCC GAGGAAAGGT GCGTTTCCTG ATGCTTGTAG

    551 GAGGGTCCAC CCTCTGCGTC AGGGAATTCG GCGGCAACGG CGGCAACATG

    601 GCGTCCCCAG CGCCGCCTGC TTGTGACCTC CGAGTCCTCA GTAAACTGCT

    651 TCGTGACTCC CATGTCCTTC ACAGCAGACT GAGCCAGTGC CCAGAGGTTC

    701 ACCCTTTGCC TACACCTGTC CTGCTGCCTG CTGTGGACTT TAGCTTGGGA

    751 GAATGGAAAA CCCAGATGGA GGAGACCAAG GCACAGGACA TTCTGGGAGC

    801 AGTGACCCTT CTGCTGGAGG GAGTGATGGC AGCACGGGGA CAACTGGGAC

    851 CCACTTGCCT CTCATCCCTC CTGGGGCAGC TTTCTGGACA GGTCCGTCTC

    901 CTCCTTGGGG CCCTGCAGAG CCTCCTT (SEQ ID NO: 149);

    1 GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCTTTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

    101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

    151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

    201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

    251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

    301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

    351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

    401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGG CAGGACCACA

    451 GCTCACAAGG ATCCCAATGC CATCTTCCTG AGCTTCCAAC ACCTGCTCCG

    501 AGGAAAGGTG CGTTTCCTGA TGCTTGTAGG AGGGTCCACC CTCTGCGTCA

    551 GGGAATTCGG CGGCAACGGC GGCAACATGG CGTCCCCAGC GCCGCCTGCT

    601 TGTGACCTCC GAGŤCCTCAG TAAACTGCTT CGTGACTCCC ATGTCCTTCA

    65 i CAGCAG ACTG AGCCAGTGCC CAGAGGTTCA CCCrTTGCCT ACACCTGTCC

    701 TGCTGCCTGC TGTGGACTTT AGCTTGGGAG AATGGAAAAC CCAGATGGAG

    751 GAGACCAAGG CACAGGACAT TCTGGGAGCA GTGACCCTTC TGCTGGAGGG

    801 AGTGATGGCA GCACGGGGAC AACTGGGACC CACTTGCCTC TCATCCCTCC

    851 TGGGGCAGCT TTCTGGACAG GTCCGTCTCC TCCTTGGGGC CCTGCAGAGC 901 CTCCTTGGAA CCCAGCTTCC TCCACAG (SEQ ID NO: 150);

    1 GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    -499CZ 295518 B6

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

    101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

    151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

    201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

    251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

    301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

    401 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

    451 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGC TCACAAGGAT

    501 CCCAATGCCA TCTTCCTGAG CTTCCAACAC CTGCTCCGAG GAAAGG IGCG

    551 TTTCCTGATG CTTGTAGGAG GGTCCACCCT CTGCGTCAGG GAATTCGGCG

    601 GCAACGGCGG CAACATGGCG TCCCCAGCGC CGCCTGCTTG TGACCTCCGA

    651 GTCCTCAGTA AACTGCTTCG TGACTCCCAT GTCCTTCACA GCAGACTGAG

    701 CCAGTGCCCA C>AGGTTCACC CTTTGCCTAC ACCTGTCCTG CTGCCTGCTG

    751 TGGACTTTAG CTTGGGAGAA TGGAAAACCC AGATGGAGGA GACCAAGGCA

    801 CAGGACATTC TGGGAGCAGT GACCCTTCTG CTGGAGGGAG TGATGGCAGC

    851 ACGGGGACAA CTGGGACCCA CTTGCCTCTC ATCCCTCCTG GGGCAGCTTT

    901 CTGGACAGGT CCGTCTCCTC CTTGGGGCCC TGCAGAGCCT CCTTGGAACC

    951 CAGCTTCCTC CACAGGGCAG GACCACA (SEQ ID NO: 151);

    1 GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA

    101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

    151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

    201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

    251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

    301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

    351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

    401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGA TCCCAATGCC

    451 ATCTTCCTGA GCTTCCAACA CCTGCTCCGA GGAAAGGTGC GTTTCCTGAT

    501 GCTTGTAGGA GGGTCCACCC TCTGCGTCAG GGAATTCGGC GGCAACGGCG

    551 GCAACATGGC GTCCCCAGCG CCGCCTGCTT GTGACCTCCG AGTCCTCAGT

    601 AAACTGCTTC GTGACTCCCA TGTCCTTCAC AGCAGACTGA GCCAGTGCCC

    -500CZ 295518 B6

    651 AGAGGTTCAC CCTTTGCCTA CACCTGTCCT GCTGCCTGCT GTGGACTTTA 701 GCTTGGGAGA ATGGAAAACC CAGATGGAGG AGACCAAGGC AGAGGACATT

    751 CTGGGAGCAG TGACCCTTCT GCTGGAGGGA GTGATGGCAG CACGGGGACA 801 ACTGGGACCC ACTTGCCTCT CATCCCTCCT GGGGCAGCTT TCTGGACAGG 851 TCCGTCTCCT CCTTGGGGCC CTGCAGAGCC TCCTTGGAAC CCAGCTTCCT 901 CCACAGGGCA GGACCACAGC TCACAAG (SEQ ID NO: 152);

    1 GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA 101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG 151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA 201 TCTCCA ACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA 251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC 301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG 351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT 401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGC CATCTTCCTG 451 AGCTTCCAAC ACCTGCTCCG AGGAAAGGTG CGTTTCCTGA TGCTTGTAGG 501 AGGGTCCACC CTCTGCGTCA GGGAATTCGG CGGCAACGGC GGCAACATGG 551 CGTCCCCAGC GCCGCCTGCT TGTGACCTCC GAGTCCTCAG TAAACTGCTT 601 CGTGACTCCC ATGTCCTTCA CAGCAGACTG AGCCAGTGCC CAGAGGTTCA 651 CCCTTTGCCT ACACCTGTCC TGCTGCCTGC TGTGGACTTT AGCTTGGGAG 701 AATGGAAAAC CCAGATGGAG GAGACCAAGG CACAGGACAT TCTGGGAGCA

    751 GTGACCCTTC TGCTGGAGGG AGTGATGGCA GCACGGGGAC AACTGGGACC 801 CACTTGCCTC TCATCCCTCC TGGGGCAGCT TTCTGGACAG GTCCGTCTCC 851 TCCTTGGGGC CCTGCAGAGC CTCCTTGGAA CCCAGCTTCC TCCACAGGGC 901 AGGACCACAG CTCACAAGGA TCCCAAT (SEQ ID NO: 153);

    1 GCTAACTGCT CTATAATGAT CGATGAAATT ATACATCACT TAAAGAGACC

    51 ACCTGCACCT TTGCTGGACC CGAACAACCT CAATGACGAA GACGTCTCTA 101 TCCTGATGGA CCGAAACCTT CGACTTCCAA ACCTGGAGAG CTTCGTAAGG

    -501 CZ 295518 B6

    151 GCTGTCAAGA ACTTAGAAAA TGCATCAGGT ATTGAGGCAA TTCTTCGTAA

    201 TCTCCAACCA TGTCTGCCCT CTGCCACGGC CGCACCCTCT CGACATCCAA

    251 TCATCATCAA GGCAGGTGAC TGGCAAGAAT TCCGGGAAAA ACTGACGTTC

    301 TATCTGGTTA CCCTTGAGCA AGCGCAGGAA CAACAGTACG TAGAGGGCGG

    351 TGGAGGCTCC CCGGGTGAAC CGTCTGGTCC AATCTCTACT ATCAACCCGT

    401 CTCCTCCGTC TAAAGAATCT CATAAATCTC CAAACATGGA TCCCAATGCC

    451 ATCTTCCTGA GCTTCCAACA CCTGCTCCGA GGAAAGGTGC GTTTCCTG AT

    501 GCTTGTAGGA GGGTCCACCC TCTGCGTCAG GGAATTCGGC GGCAACATGG

    551 CGTCTCCCGC TCCGCCTGCT TGTGACCTCC GAGTCCTCAG TAAACTGCTT

    601 CGTGACTCCC ATGTCCTTCA CAGCAGACTG AGCCAGTGCC CAGAGGTTCA

    651 CCCTTTGCCT ACACCTGTCC TGCTGCCTGC TGTGGACTTT AGCTTGGGAG

    701 AATGGAAAAC CCAGATGGAG GAGACCAAGG CACAGGACAT TCTGGGAGCA

    751 GTGACCCTTC TGCTGGAGGG AGTGATGGCA GCACGGGGAC AACTGGGACC

    801 CACTTGCCTC TCATCCCTCC TGGGGCAGCT TTCTGGACAG GTCCGTCTCC

    851 TCCTTGGGGC CCTGCAGAGC CTCCTTGGAA CCCAGGGCAG GACCACAGCT

    901 CACAAG (SEQ ID NO: 154).
12. 12. Způsob přípravy hematopoietického proteinu podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, vyznačující se t í m , že se za vhodných nutričních podmínek pěstují hostitelské buňky transformované nebo transfektované replikovatelnými vektory obsahujícími molekuly nukleových kyselin podle nároků 6, 7, 8, 9 a 10 způsobem, kteiý umožňuje expresi hematopoietického proteinu a získání hematopoietického proteinu.
13. 13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje hematopoietický protein podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 a farmaceuticky přijatelný nosič.
14. 14. Hematopoietický protein podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro použití při stimulaci produkce hematopoietických buněk v pacientovi.
15. 15. Hematopoietický protein podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro použití při selektivní ex vivo expanzi kmenových buněk.
16. 16. Hematopoietický protein podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro použití při léčení pacienta majícího poruchu hematopoezy.
17. 17. Hematopoietický protein podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro použití při genové terapii člověka.