RO112580B1 - Metoda pentru profilaxia si/sau tratamentul bolii asociate cu un nivel nedorit al factorului de necrozare tumorala (tnf) - Google Patents
Metoda pentru profilaxia si/sau tratamentul bolii asociate cu un nivel nedorit al factorului de necrozare tumorala (tnf) Download PDFInfo
- Publication number
- RO112580B1 RO112580B1 RO95-00041A RO9500041A RO112580B1 RO 112580 B1 RO112580 B1 RO 112580B1 RO 9500041 A RO9500041 A RO 9500041A RO 112580 B1 RO112580 B1 RO 112580B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- lysozyme
- tnf
- disease
- dimer
- necrosis factor
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 title 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 title 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims abstract description 99
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims abstract description 99
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims abstract description 99
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims abstract description 99
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims abstract description 99
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims abstract description 99
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 72
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims abstract description 53
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 17
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 16
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 32
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 26
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 18
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 14
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 13
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 5
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 5
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 claims description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 claims description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 3
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 abstract description 91
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 23
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 19
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 15
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 14
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 10
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 8
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 8
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 8
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 7
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 7
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 6
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 6
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 108010005627 KLP602 Proteins 0.000 description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 5
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 5
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 4
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 244000309466 calf Species 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 3
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 3
- BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N Trihydroxypropylpterisin Natural products OCC(O)C(O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 3
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N neopterin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N 0.000 description 3
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- 241000701931 Canine parvovirus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010024774 Localised infection Diseases 0.000 description 2
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 241000194054 Streptococcus uberis Species 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229940115922 streptococcus uberis Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000800755 Naja oxiana Alpha-elapitoxin-Nno2a Proteins 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000037006 agalactosis Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000001729 effect on metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003532 endogenous pyrogen Substances 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002435 rhinoplasty Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
- C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
- C12N9/2462—Lysozyme (3.2.1.17)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la la o metodă pentru profilaxia și/sau tratament al bolii asociate cu un nivel nedorit al factorului de necrozare tumorală, tratând anumite disfuncții ale mecanismului de apărare, natural.
Este cunoscut că lizozima, fiind un compus enzimatic, a fost supusă la cercetări intensive și s-au obținut efecte terapeutice diferite. Printre altele se menționează proprietățile antivirale, antibacteriene, antiinflamatorii și antihistamice ale acesteia. Cu toate acestea, utilizarea terapeutică a lizozimei a fost întrucâtva limitată datorită efectelor adverse negative ale formei monomerice. Această limitare a utilizării practice a lizozimei, și alte anzime terapeutice active, a fost depășită în ultimul timp când s-a descoperit că formele dimerizate izolate ale enzimelor (în timp ce sunt reținute toate proprietățile benefice ale formelor monomerice cunoscute] nu prezintă efecte adverse negative, atunci când se utilizează doze terapeutice. Compozițiile antivirale și compozițiile antibacteriene care cuprind ca ingrediente active dimerii lizozimei sau alte enzime dimerizate, au fost descrise în literatura de specialitate. în această specificație se menționează că prin testele cu dimeri ai lizozimei care au fost efectuate in vitro se inhibă proliferarea unui număr de specii bacteriene cultivate de probe prelevate de la pacienți, în concentrații de 5-20 mg/ml cultură. Se menționează, de asemenea, că dimerul este efectiv în tratamentul canin cu infecții de parvovirus (CPV) atunci când se administrrează oral de două ori pe zi, în doze de 1-2 mg/kg greutate corporală. Deoarece lucrările de cercetare au fost continuate, s-au descoperit și alte caracteristici care prezintă interes ale dimerilor lizozimei, și astfel s-au dezvoltat noi utilizări terapeutice ale medicamentului.
în cadrul testelor clinice efectuate, în vederea confirmării eficacității antibacteriene și antivirale ale dimerului lizozimei, s-a descoperit în mod surprinzător că acest dimer este neașteptat de potent în tratamentul formelor acute ale maladiilor tractului digestiv și tractului respirator. Ca urmare, au fost efectuate noi investigații în vederea determinării efectului dimerului lizozimei în acele faze ale diferitelor maladii, în care slăbesc mecanismele naturale de apărare. Se cunoaște că toxinele bacteriene constituie o grupă de mulți factori virulenți, prin care bacteriile cauzează aceste maladii.Unele informații recente, se referă la interacțiunea acestora cu sistemul imunitar al organismelor gazdă. Această interacțiune are ca rezultat în primul rând imunomodularea și în al doilea rând eliberarea citocinelor și a altor mediatori, care sunt răspunzători de multe tulburări fiziologice provocate de toxine. Cel de al doilea efect a fost studiat în special în legătură cu acțiunea endotoxinei, care joacă un rol important în patogeneza septicemiei gram-negative. Așadar, se cunoaște de mult timp rolul endotoxinelor în infecțiile cauzate de Staphylococcus aureus și Streptococcus pyrogenes, ca o recunoaștere a sindromului șocului stafilococic care conduce la un interes crescut pentru endotoxinele produse de către aceste organisme.
Șocul toxic este o maladie severă care este caracterizată prin febră ridicată, hipotensiune, capilaritate superficială, eritrodermă difuză, tulburări renale, hipocalcemie, hipoalbuminemie și descuamarea pielii cu erupție și de culoare roșie. Multe cazuri de sindrom cu șoc toxic au fost asociate cu utilizarea tampoanelor vaginale în timpul menstruație!, dar sindromul este descris din ce în ce mai mult după procedeele chirurgicale, atunci când materialele de bandajare sunt lăsate în diferite locuri (de exemplu materiale nazale după rinoplastie sau după epistaxis sever). S-a dovedit că speciile de stafolococ izolate din vaginul pacientelor cu sindrom de șoc toxic (TSS) determină producerea toxinei I (TSST-l), dar sursa de microorganism care produce toxina-l (TSST-l) poate fi așadar o infecție inaparentă. Bacteremia inițială poate fi inaparentă, dar după perioade de săptămâni sau luni, aceasta poate conduce la infecții localizate. Concomitent cu prezentarea unor astfel de infecții, se poate pune în evidența
RO 112580 Bl sindromului septicemiei sau șocul septic. □ bacteremie mai rară, dar mult mai dramatică, se poate produce în absența oricărei porți de intrare sau a infecțiilor localizate asociate și în aceste situții pot apărea proeminent situații de șoc, endocardite, coagulopatie intravasculară diseminată și insuficiența multor organe.
Observații similare sunt cunoscute așadar pentru a cuprinde alte bacterii gram-negative și gram-pozitive. De exemplu, infecția cu Streptococcus pyrogenes este asociată cu șocul și are un grad de mortalitate de 30 %. Streptococcus pneumoniae este cauza pneumoniei și a fost descoperit ca fiind de un înalt nivel de rezistență la penicilină și care tinde să dezvolte sindromul de șoc toxic. Mai mult decât atât, pacienții cu SIDA au o incidență ridicată la infecțiile cu pneumococi decât cealaltă populație. Infecțiile cu bacterii gram-negative pot avea, așadar, ca rezultat septicemia și șocul septic. Bacilii gramnegativi și vibrionii sunt sursa celor mai importante enterotoxine. Enterotoxina este o componentă lipopolizaharidică [LPS] a membranei externe din pereții celulari ai bacteriei gram-negative. Enterotoxinele afectează în primul rând tractul intestinal și cauzează de obicei diareea. Cele mai frecvente infecții cu bacterii gram-negative, printre animale și oameni, sunt infecțiile cu Escherichia coli. Deshidratarea considerabilă care însoțește astfel de infecții, are ca rezultat moartea individului infectat. Se știe că diareea acută provoacă moartea la aproximativ 3,2 milioane de copii în țările dezvoltate, în fiecare an. Aproximativ 30 % din toate cazurile de septicemii sunt provocate de bacterii gram-negative.
Septicemia datorată infecțiilor cu bacterii gram-pozitive și cu bacterii gramnegative este întotdeauna o condiție comună și severă în toate țările. Există aproximativ 400.000 cazuri pe an, cum ar fi de exemplu în Statele Unite, cu un grad de mortalitate de aproximativ 50 %.
în ultimii ani, septicemia și șocul septic, au fost subiectul multor publicații. S-a observat că în patofiziologia șocului septic, endotoxina și alți mediatori ai intoxicației bacteriene, joacă un rol major.
Aceștia includ factorul de necrozare tumorală (TNF), interleucina-1 (IL-1), interferonul (IFN), factorul de activitate a plateletelor și eicosanoizii (derivați ai acidului arahidonic); dintre aceștia cel mai important este factorul de necroză tumorală TNF care are efect asupra metabolismului, cât și asupra sistemelor imunitare și a sistemului fagocitic. S-a demonstrat că cei care nu supraviețuiesc șocului septic, au concentrații mai ridicate de factor de necrozare tumorală TNF și interleucină-1. Mulți oameni de specialitate au arătat existența unor nivele ridicate de TNF-alfa în plasmă, la pacienții cu șoc septic precum și în sângele acestora. Se subliniează, așadar, că efectul toxic al TNFalfa nu poate depinde așa de mult de concentrațiile de TNF ca și persistența lor în organism.
Mulți autori au investigat posibilitatea modulării cascadei de citocine în septicemie și în șocul septic. Propunerile efectuate cu succes deplin, cuprin utilizarea anticorpilor monoclonali anti-TNF și neutralizarea lipopolizaharidelor cu antilipolizaharide. Cu toate acestea, anticorpii nu măresc însă purificarea bacteriană. Parțial, efectele benefice au fost observate atunci când agenți, cum ar fi dexametazona și pentoxifilina, blochează producerea factorului de necrozare tumorală TNF, utilizând macrofage. Se cunoaște, așadar, că alte citocine contribuie la șocul septic. în această situație, tratamentele care modulează cascada de citocine în șocul septic au un potențial de interferență cu conținutul infecției deoarece apărarea organismului gazdă este dependentă de aceleași citocine inflamatorii. Descoperirea mijloacelor de prevenire a șocului septic este topul priorității datorită beneficiului potențial la un număr mare de pacienți. Controlul nivelului de necrozare tumorală TNF, pare a fi esențial pentru aceste scopuri.
în mod similar, este știut rolul TNF într-un alt mecanism de apărare, și anume febra care este răspunsul fiziologic la infecția tipică, virtual la toate animalele superioare și la oameni. Cele cinci citocine pirogenice (interleucina-1, factorul de necro
RO 112580 Bl zare tumorală TNF, interferonul, interleucina-2, interleucina-6) sunt recunoscute în mod curent ca mediatori endrogeni principali ai răspunsului febril, inhibând neuronii preoptici sensibili la cald, care în mod normal facilizează pierderea de căldură și producerea suprimării căldurii la organismul uman. Febra și mediatorii acesteia, au capacitatea de a dăuna atât organismului care invadează cât și organismul gazdă. în ultimii ani, s-au acumulat date importante care demonstrează că interleucina-1, factorul de necrozare tumorală TNF și interleucina-6, mediază anomaliile patofiziologice ale infecțiilor. Deoarece pirogenii androgeni contribuie la procesul patologic al diferitelor infecții, atât mediatorii cât și răspunsul febril sunt dăunători potențiali pentru organismul gazdă. în acest sens, evidența convingătoare apare din studiile septicemiei gramnegative. Există, așadar, evidența ca pirogenii androgeni mediază sistemic și local manifestările septicemiei datorate bacteriilor gram-pozitive, SIDA, infecțiile cu spirocheți, meningite, sindromul tulburărilor respiratorii la adulți, artrita supurativă și micobacterioza. Așadar, datele citate mai sus sunt în contrast cu observația că, răspunsul febril el însăși intensifică rezistența la infecție la animale de experimentare, cu toate acestea prezervarea speciilor mai mult decât supraviețuirea individuală, este esența procesului de evoluție. Se presupune că, efectele sistemice dăunătoare ale citocinelor pirogenice, ca rezultat al infecțiilor imense (de exemplu septicemia gram-negativă) sunt adaptate ca efecte locale benefice ale febrei în infecțiile mai puțin fulminante. De aceea, prin accelerarea decesului indivizilor infectați, fără speranță, natura omoară indivizii care sunt periculoși pentru speciile lor. într-un astfel de caz, speciile, ca un întreg ar putea fi protejate de maladiile epidemice.
Un concept fundamental al patogenilor febrei, este că pirogenii exogeni, fără a se ține seama de originea sau structura lor, produc febră prin inducerea celulelor organismului gazdă (în primul rând celulelor macrofage), pentru a produce pirogeni andogeni. în acet caz metodele terapeutice bazate pe utilizarea anticorpilor pirogeni antiendrogeni și antagoniști receptori pirogeni endrogeni, pot fi efective. Una dintre posibilități este blocarea sintezei factorului de necrozare tumorală TNF. Studiile pe animale arată că factorul de necrozare tumorală TNF ar putea fi produs înainte de interleucina IL-1 și alte citocine, în cascada răspunsului la infecție. în acord cu mulți oameni de știință, inhibarea biosintezei factorului de necrozare tumorală TNF, înseamnă stoparea biosintezei interleucinei IL-1. Inhibarea biosintezei factorului de necrozare tumorală TNF înseamnă, așadar, stoparea efectelor dăunătoare a unor infecții fulminante și fără speranță.
Factor de necrozare tumorală TNF este așadar cunoscut a fi unul dintre mediatorii procesului de inflamație. Inflamația, în multe cazuri este prima fază a maladiei în cursul natural în care se dezvoltă șocul septic. în situația în care continuitatea țesuturilor este întreruptă, cum ar fi în cazul rănilor susceptibile de infectare, a rănilor asemănătoare celor de luptă, în special în cazul rănilor abdominale (peritonite), maladii ale tractului gastrointestinal cum ar fi de exemplu infecțiile acute care însoțesc apendicita, infecțiile acute bacteriene și virale, ca și cele cxare sunt prezente în pneumonia post-influența, maladiile neoplasmice în special în faza de descompunere a tumorii și altele, inflamația este o primă simptomă a creșterii producției de factor de creștere de necrozare tumorală TNF. De aceea, controlând nivelul factorului de creștere tumorală TNF se ajunge la tratamentul dorit al acestor infecții.
Cu mai mult înțeles este rolul factorului de necrozare tumorală TNF, chiar în cazul SIDA. Boala SIDA este caracterizată printr-o profundă imunodeficiență. Semnul distinctiv al bolii SIDA este scăderea numărului de limfocite CD4+. Numărul de celule infectate cu HIV, agentul etiologic SIDA, este relativ mic (< 1 în 1DO1000] chiar în celulele mononucleare ale sângelui periferic (PBMC) la pacienții cu SIDA. Deoarece limfocitele CD4+ sunt
RO 112580 Bl preferențial infectate, aceste celule nu sunt exclusiv ținta infecției cu HIV. O evidență recentă a arătat că spectrul celulelor țintă HIV poate fi destul de larg. Au fost observate diferențe clare în rezultatele infecției cu HIV monocite/macrofage, față de limfocitele T. Deoarece limfocitele T tind să fie distruse, monocitele/macrofagele permit o infecție persistentă. HIV poate fi așadar menținut ca rezervă prin monocite/macrofage ca tip de răspuns la infecția cu HIV care ar putea fi responsabilă pentru o latență stabilită în organismul gazdă; acest răspuns poate fi așadar cauza scheletelor patogenice rezultate din factorii solubili produși de către celulele infectate. S-a demonstrat de către mulți oameni de știință, că liniile T-celulare, infectate cu HTLV-1 sunt mult mai susceptibile de infecția cu HIV, demonstrând efectul citopatic dramatic în asociere cu replicația crescută pentru HIV. în plus, celulele infectate cu HIV sunt susceptibile de vătămare prin supernatantul acestor celule. Analiza titrului viral după tratamentul cu acest supernatant, dovedește că factorul produs de celulele T (MT-2) crește replicația HIV. Acest factor este identificat ca TNF-beta, și această descoperire este consecventă cu rezultatele prin care celulele T (MT-2) produc TNF-beta. Același efect este observat când se utilizează TNF-alfa. Deci, TNF-alfa și TNF-beta omoară selectiv celulele infectate cu HIV și cresc replicația HIV. Se arată de asemenea că liniile celulare T infectate cu HIV și izolate proaspăt PBMC de la indivizii infectați HIV, răspund la factorul de necrozare tumorală TNF rezultând în nivele ridicate. Aceasta sugerează că aceeași creștere în exprimarea HIV este produsă în mod asemănător in vivo. De fapt, activitatea de creștere a TNF ar putea fi neutralizată prin anticorpii anti-TNF. Creșterea replicației HIV după tratamentul cu TNF-alfa și TNF-beta este de circa 10 ori.
S-a confirmat așadar că, diferitele citocine pot să afecteze producerea de HIV. Prin utilizarea fagocitelor mononucleare purificate din sângele periferic normal, ambele inducții de IL-6 și TNF-alfa au fost observate la timp de câteva ore după expunerea la virusul HIV. Această inducție de citocine a fost așadar observată utilizând HIV inactivat la cald. Pe baza mai multor observații s-a ajuns la concluzia că SIDA reprezintă o citocină sau o maladie TNF. în cazul legăturii citocinei cu SIDA, TNF-alfa și TNF-beta par a fi molecule cruciale care măresc replicația HIV ca și inducerea exprimării acestora și ca alte citocine. TNF-alfa așa cum s-a demonstrat, stimulează eliberarea altor citocine în diferite tipuri de celule și de aceea, aceasta trebuie să fie cheia citocinei în cascada de citocine în primul mecanism de apărare. S-a sugerat că, multe dintre simptomele asociate cu SIDA pot fi explicate prin eliberarea citocinelor diferitelor funcții biologice. Producția crescută de IL-1 și TNF-alfa, cele două pirogene binecunoscute, ar putea explica febra văzută la pacienții cu SIDA. TNF-alfa poate fi implicat în asocierea SIDA-cașecsie. Atât TNF-alfa cât și TNF-beta lucrează ca imunomodulatori și ca molecule efectoare în citotoxicitatea mediată de monocite. Mai mult decât atât, TNF este responsabil de activarea răspunsului imunitar și poate omorî direct celulele infectate cu HIV, crescând astfel replicarea HIV. Așadar, a fost propus un mecanism imunologic pentru a explica depleția celulelor CD4+ -T în SIDA. Se arată, așadar, că sarcomul Kaposi legat de SIDA este indus de TNFalfa; TNF-alfa poate fi produs de keratinocite prin stimuli fiziologici cum ar fi de exemplu lumina ultravioletă, care ar putea contribui la inducerea de IL-6 în piele și la dezvoltarea sarcomului lui Kaposi la bolnavii de SIDA. în testele efectuate in vitro TNF-alfa poate vătăma mielina și oligodendrocitele; așadar, unele linii celulare derivate de la gliome au fost arătate ca fiind susceptibile la efectul antiproliferativ al TNF-alfa. Aceasta poate conduce la concluzia că, disfuncția sistemului nervos central la pacienții cu SIDA este rezultatul implicației TNF-alfa. Diferitele rezultate au arătat că nivelele serice cu TNF-alfa și IL-1 sunt substanțial ridicate și cu dezvoltare mare în SIDA și Arc (complex legat de SIDA) deoarece
RO 112580 Bl acestea scad la valorile de control a sănătății în testele cu ser ca suport asimptomatic pentru HIV. Conform celor cunoscute în domeniul de specialitate, SIDA este cu atât mai mult o maladie a TNF, pe cât este o maladie HIV. Se arată că, prin creșterea controlului asupra inducției TNF, se ajunge la stabilirea efectivă a terapiei pentru pacienții cu SIDA.
în cele ce se vor arăta în cadrul prezentei invenții, se arată că se permite rezolvarea problemelor descrise mai sus și găsirea de noi utilizări terapeutice ale unor dimeri de substanțe cunoscute, în condițiile patologice descrise mai sus.
Este cunoscută o metodă de tratare a infecțiilor bacteriene și virale cu preparate farmaceutice ce conțin lizozimă dimerizată.
Se cunoaște, de asemenea, și utilizarea derivaților de pirolidinone, ca inhibitor, în tratarea bolilor care au un nivel ridicat de factor de necrozare tumorală TNF.
Metoda, conform invenției, constă în acea că se administrează, la un pacient uman sau animal, lizozimă în formă dimerizată, în doză unică sau repetabilă, de preferință de la aproximativ 0,3 pg la aproximativ 1 mg/ml sânge, corespunzătoare la aproximativ 0,02 până la aproximativ 70 mg/kg corp, în combinație cu cel puțin un compus ales din grupa formată dintr-un antibiotic și AZT, care produce o scădere a nivelului TNF și, eventual o creștere a sintezei interferonului și/sau a activității fagocitice. Nivelul nedorit al TNF este în jurul valorii de 50 pg TNF/ml. Antibioticul respectiv se administrează într-o concentrație redusă cu aproximativ 33 % până la 50 %, față de concentrația sa uzuală atunci când este administrat singur. Respectiva boală are o etiologie bacteriană sau virală și este alesă din grupul format din boli ale tractului respirator, boli ale tractului digestiv, endocardită, endotoxemie, infecții spirochetice, meningite, artrite, microbacterioze, septicemii, șoc septic, cașexie, febră, inflamații, SIDA și infecții asociate SIDA. Boala respectivă poate avea și etiologie care nu este bacteriană sau virală, și care este aleasă din grupul constând din boala tractului respirator, boala tractului digestiv, boala histaminică, hipotensiunea, lacurile capilare, eritodermia difuză, eritemul mucoasei, ramolismentul renal, hipocalcemia, hipoalbuminemia, descuamarea tegumentelor înroșite de exema, coagulopatia, insuficiența poli-organică, cașexia, endotoxemia, endocardita, meningita și artrita, și boala respectivă este aleasă din sindromul de oprire respiratorie, pneumonie și coagulopatie intra vasculară diseminată. Lizozimă dimerizată se administrează sub formă de soluție injectabilă care conține o cantitate de aproximativ 0,01-10 mg/ml, este apirogenă și conține cel puțin un component ales dintre un solvent acceptabil fiziologic și un conservant acceptabil farmaceutic și în care forma dimerizată a lizozimei este prezentată într-o configurație de 0,1-1,0 mg/ml. Forma farmaceutică de administrare poate fi aleasă din gel, pomadă, pansament antiseptic sau tampon impregnat.
Avantajul prezentei invenții este că utilizarea dimerului lizozimei, împreună cu un antibiotic sau AZT, conduce la obținerea unui efect sinergie. Dimerul lizozimei inhibă sinteza factorului de necrozare tumorală TNF, stimulează sinteza de TNF-alfa și crește activitatea fagocitară.
Se dau, în continuare, 9 exemple de realizare a invenției, în legătură cu figura care ilustrează suprimarea in vitro a eliberării de TNF, în cultura de limfocite în prezența dimerului lizozimei care este în diluții diferite.
Exemplul 1. Efectul dimerului lizozimei asupra activității antibioticelor față de diferite microorganisme, a fost studiat în vederea selectării bacteriilor pentru alte teste, pentru determinarea dozelor de antibiotice mult mai efective pentru microorganismele selectate și pentru găsirea intervalului de concentrații ale dimerului lizozimei în care aceste efecte vor fi observate. în aceste experimente, se utilizează două loturi de dimer al lizozimei purificat și liofilizat, și se utilizează antibiotice convenabile care sunt cunoscute pe piață, cum ar fi de exemplu penicilina, neomicina, eritromicina, cefalosporine
RO 112580 Bl (SEFRIL). Antibioticele care trebuie testate sunt suspendate într-o soluție tamponată de clorură de sodiu (PBS-Biomed) sau în ser de bovine. Se adaugă apoi, la suspensie dimerul lizozimei în așa fel ca toate probele testate să aibă concentrația dimerului tot timpul, de 5 pg/ml. Concentrația antibioticelor care sunt testate diferă la fiecare test, datorită sensibilității variate a microorganismelor utilizate. Efectul antibioticelor ca atare sau în combinație cu dimerul lizozimei este testat în suspensie de ser de bovine sau PBS in vitro pe Escherichia coli, Salmonella enteritidis, Staphylococcus aureus și Streptococcus uberis izolate de la animale bolnave. în aceste experimente au fost, așadar, izolate specii de laborator de Sarcina Iuțea 3941 ATCC și Staphylococcus aureus 2O9P. Datorită caracterelor preliminare ale testului, fiecare antibiotic a fost testat față de diferitele feluri de bacterii 1,2 sau 3, după cum urmează:
1. Prepararea plăcilor.
O porțiune de 0,5 ml dintr-o suspensie de 18 ore de cultură de specii bacteriene care trebuie testate, se adaugă la o probă de 14 ml de agar îmbunătățit (Biomed). Amestecul este agitat și apoi este turnat pe o placă de 10 mm diametru. După răcirea și solidificarea agarului, se plasează pe acestă placă, cilindri sterili care sunt umpluți cu soluție de antibiotic pentru testare.
2. Prepararea soluțiilor cu antibiotic. 0 probă de 10 mg din antibioticul care trebuie testat este dizolvată, inițial, în PBS; volumul necesar de soluție este apoi adăugat la un volum predeterminat de ser de bovine sau de PBS, astfel ca să se obțină o concentrație de antibiotice cât mai apropiată posibil de MIC (concentrația inhibitorie minimală). Se preparăîntotdeuna soluții cu trei concentrații diferite.
3. Prepararea soluției dimerului de lizozimă.
Se dizolvă inițial 10 mg de dimer de lizozimă liofilizat, în 10 ml de PBS. Diluțiile următoare sunt preparate fie cu PBS, fie cu ser de bovine, și se adaugă apoi la soluțiile de antibiotic care s-au preparat așa cum s-a arătat mai sus. Au fost testate următoarele combinații: antibiotic/PBS; antibiotic/PBS+dimer al lizozimei; antibiotic/ser; antibiotic/ ser+ dimerul lizozimei. Concentrația de antibiotic a fost aceeași în fiecare cilindru; concentrația dimerului lizozimei a fost de 5 pg/ml. După ce s-au umplut cilindrii cu soluție, plăcile au fost menținute la temperatura camerei timp de două ore, apoi culturile au fost incubate la temperatura de 37°C.
4. Citirea rezultatelor și evaluarea activității.
Plăcile sunt aduse din încălzitor după 18 ore de incubare și este măsurat diametrul zonei de inhibiție a dezvoltării bacteriei (absența coloniilor) în jurul cilindrilor. Nu s-a remarcat nici o diferență în diametrul zonelor de inhibiție a dezvoltării bacteriei în jurul cilindrilor umpluți cu suspensiile de antibiotic în PBS cu sau fără adiție de dimer al lizozomei, în concentrație de 5 pg/ml. Mărimea zonei de inhibiție, totuși scade în jurul cilindrilor umpluți cu suspensie de antibiotic+demerul lizozimei, în ser de bovine. Zonele au fost mai mari decât cele observate în jurul cilindrilor umpluți cu suspensii de PBS, și de asemenea au fost mai mari decât cele din jurul cilindrilor umpluți cu suspensiile de ser numai cu antibiotice, deci fără dimerul lizozimei. Fenomenul produs în testele cu penicilina este utilizat față de Sarcina Iuțea. Ampicilina dovedește un sinergism în combinație cu dimerul lizozimei, în inhibarea in vitro a dezvoltării Escherichiei coli, Salmonellei enteritidis și Staphylococcus epidermidis. Se menționează că există o creștere a activității eritromicinei în prezența dimerului lizozimei față de Staphylococcus aureus 209 P și Streptococcus uberis, de asemenea ca și față de Staphylococcus aureus 209 P în cazul SEFRIL, Escherichiei coli și Salmonellei enteritidis sunt rezistente la acest antibiotic. Creșterea activității antibacteriene a antibioticelor testate, a fost observată numai când serul de bovine s-a utilizat ca solvent. De regulă, creșterea a fost în medie de 50 %, dar în anumite cazuri, prezența dimerului lizozimei a avut
RO 112580 Bl ca rezultat o creștere de 1OO %, în activitatea antibioticelor.
Concluzii:
Dimerul lizozimei (fără să aibă vreun conservant) în concentrațiile de 5 pg/ml prezintă in vitro un sinergism cu unele antibiotice utilizate în MIC (concentrație inhibitorie minimală], în prezența serului de bovine, în inhibarea dezvoltării bacteriilor.
Exemplul 2. Simergismul cu AZT în tratarea pacienților cu SIDA.
Este cunoscut, recent că TNF-alfa poate antagoniza activitatea anti-HIV a AZT. Pacienții cu SIDA în fază avansată, suferă de multe infecții ocazionale. Unii agenți ai infecției pot induce elevarea TNF-alfa, IL-6 și a altor citocine care pot fi, fie imunosupresive sau care pot promova replicarea HIV. în acest sens, tratamentul numai cu AZT nu este suficient de efectiv, în vederea creșterii activității anti-HIV a AZT, se propune astfel combinarea tratamentului cu AZT, cu administrarea dimerului lizozimei pentru inhibarea sintezei TNF ca factor de antagonizare în activitatea anti-HIV a AZT.
Exemplul 3. în vederea determinării imunoactivității dimerului lizozimei, s-a utilizat analiza limfocitelor sanguine periferice umane, cu efectuarea analizei FACS. Stimularea mitogenică în limfocitele periferice umane este o metodă bine stabilită pentru testarea reactivității celor mai importante celule ale sistemului imunitar. Pentru testarea influențelor substanțelor terapeutice asupra activării și proliferării limfocitelor de la donatorii de sânge care sunt sănătoși, mitogenul a fost adăugat într-o doză suboptimală, și răspunsul limfocitului este măsurat în final, cantitativ folosind parametrii imunorelevanți. Rezultatele sunt comparate cu valoarea de control măsurată, fără medicație. Pentru stimularea limfocitelor se utilizează ConA în concentrație de 20 pm/ml de mediu. Concentrația celulară inițială a fost de 106 celule/ml. Culturile pe termen scurt în incubator cu bioxid de carbon, au fost realizate timp de o zi (receptorii IL-2 pe limfocite și HLA-Dr) sau timp de două zile (toate celelalte teste).
Următorii parametrii au fost măsurați ca un criteriu de activare celulară: neopterin (marker pentru imunoactivare); beta-2microglobulină (de asemenea marker de activare); interleucina-2 (limfocitul T-helper cu autocrina și paracrina, ca substanțe derivate); interleucina-6 (hormon de diferențiere celulară]; factorul de necrozare tumorală TNF (vasoactiv, interleucină multipotentă); interferon-alfa (factor special de diferențiere pentru beta-limfocite); timidin chinaza (enzimă adaptată superior în celulele de proliferare); receptorul limfocit interleucina-2 (molecula acceptor pentru autocrina și paracrina IL-2); limfocitul KI-67 (antigen exprimat în celule activate și de proliferare); limfocitul HLA-Dr (antigen de histocompatibilitate clasa IL, cu adapara superioară în reacția imunitară).
S-au făcut următoarele observații privind produsele celulare în cultura supernatant;
Neopterina produsă de către limfocitele T în timpul răspunsului imunitar și culturile stimulate în experimentele prezente.
N-a fost evidențiată marcant de dimerul lizozimei prin valoarea de control de mai sus, în celulele stimulate Con A fără dimerul testat. □ concentrație crescută a dimerului testat, valorile de neopterină sunt ușor mai ridicate.
în mod similar, valorile de betamioglobulină în toate concentrațiile de dimeri ai lizozimei, fluctuează în jurul valorii de control.
Receptorii IL-2 fiind răspândiți de la suprafața limfocitului în timpul culturii și dând informații despre transferul total al receptorilor IL-2, au fost de un nivel comparabil cu receptorii de pe suprafața limfocitului (așa cum se menționează mai jos) și au arătat o suprimare clară la concentrația cea mai mare a dimerului testat.
Interleucina-6, a arătat o tendință clară la valori mai ridicate dependent de doză, în concentrații mai mari. Această moleculă este foarte importantă în hematopoieză, în diferențierea celulară și în reacția imunitară. în acest test, primele
RO 112580 Bl trei valori trebuie extrapolate, deoarece cel mai înalt standard este numai de 2OOD pg/ml.
Rezultatele privind moleculele care au rămas, sunt prezentate în tabelul 1, care urmează. Spre deosebire de interleucina-6, TNF-alfa este în mod neașteptat prezentă în culturile de supernatantîn concentrații foarte reduse, exceptând ultimele două faze de diluție, care se dovedesc a fi inefective în suprimarea concentrației de TNF.
Timidin kinaza este măsurată în citoplasmă limfocitului după congelare și decongelarea paletelor celulare. Timidin kinaza este ordonată în celulele de diviziune prin care aceasta devine un bun marker pentru proliferarea celulară. Datele din tabelul 1, arată o depresie prin concentrațiile cele mai ridicate ale dimerului lizozimei testate; în alte faze de diluție, nu se poate vedea nici o tendință clară. Interferonul-alfa în schimb, în aceleași condiții arată valorile de mai sus, ca o valoare de control pentru ConA, numai la concentrații mai ridicate. 0 creștere vizibilă se produce de la a doua valoare, până la cea de a treia diluție.
Markerii limfocitului:
HLA-Dr/CD3, fiind un marker de histocompatibilitate, se exprimă ca limfocite T activate în timpul reacției imunitare. Rezultatele obținute arată un anumit procentaj de celule T activate, în cultura de control; cu diferitele concentrații de dimer al lizozimei în culturi, valorile variază în jurul valorii de control.
Receptorii IL-2 pe limfocite: interleucina-2 este o citocină produsă de limfocitele T-helper după activare prin IL-1. IL-2 este autocrina și paracrina. Limfocitele T-helper nu produc numai IL-2, dar sunt de asemenea și stimulate pentru proliferarea prin această moleculă.
Receptorii pentru IL-2 la supradața limfocitelor T-helper sunt rearanjate după activare. Tabelul 1, arată că concentrația cea mai ridicată de demeri ai lizozimei, determină o suprimare marcată a receptorilor IL-2 privind limfocitele, în timp ce valorile care au rămas, nu diferă mult de cele din lărgimea bandei biologice. Tabelul 1 conține, așadar, date referitoare la KÎ-67/CD8 și KÎ-67/CD4. HI-67 este o moleculă de proliferare care apare în celule în timpul mitozei. Ki-67 este un parametru important pentru a evalua celulele stimulate și pentru diagnoza tumorilor. în rezultatele menționate se observă o ușoară inhibiție a proliferării celulare în celulele supresoare Ki-67(CD8), cu cele două doze, cele mai ridicate de dimer al lizozimei helper (CD4), cu doza cea mai ridicată, se pare că există o creștere substanțială a celulelor pozitive, ca procentaj. Cu dozele mai mici, procentajul de celule exprimând KÎ-67/CD4 este ușor mai ridicat decât valoarea de control.
Atenuarea marcată a factorului de necrozare tumorală TNF, este arătată în figura 1.
Parametrii imunologici menționați mai sus, și aleși după importanța lor potențială în răspunsul imunitar, sunt analizați cu ajutorul metodei bazate pe măsurarea influenței subtanței testate asupra ConA suboptimal în limfocitele periferice umane stimulate, bine stabilite, sensitive și care permit evaluarea multor paarmetri diferiți. La aceleași concentrații ale dimerului lizozimei, există diferențe marcate ale rezultatelor testelor, în comparație cu valorile limfocitellor stimulate numai cu ConA, în timp ce de exemplu, în ceea ce privește TNF și IFNalfa, efectele observate sunt clare în cadrul tuturor diluțiilor testate.
RO 112580 Bl
Tabelul 1
Influența dimerului lizozimei asupra limfocitelor sângelui periferic uman
| Nr | Proba | HLA-Dr/CD3 | IL-2 Rec. | KÎ-67/CD8 | KÎ-67/CD4 |
| Control | 3,3 | 8,9 | 6,0 | 2,7 | |
| 1 | 1 mg/ml | 2,2 | 2,6 | 4,8 | 5,3 |
| 2 | 0,2 mg/ml | 1,9 | 6,3 | 4,1 | 3,0 |
| 3 | 0,1 mg/ml | 3,0 | 6,1 | 6,5 | (6,9) |
| 4 | 33 ug/ml | 3,0 | 5,9 | 6,3 | 3,0 |
| 5 | 10 ug/ml | 3,4 | 6,0 | 7,7 | 3,7 |
| 6 | 3,3 ug/ml | 2,4 | 5,0 | 7,5 | 3,7 |
| 7 | 1 ug/ml | 2,5 | 4,9 | 7,0 | 4,1 |
| 8 | 0,3 ug/ml | 3,3 | 5,8 | 7,5 | 3,9 |
| 9 | 0,1 ug/ml | 2,8 | 4,0 | 7,9 | 3,8 |
| 10 | 33 ng/ml | 3,1 | 4,6 | 8,0 | 4,1 |
Influența dimerului lizozimei asupra limfocitelor sângelui periferic uman
| Nr | Proba | TNF | Tim-Kinaza | IFN-alfa |
| Control | 205,11 | 9242 | 4,97 | |
| 1 | 1 mg/ml | 38,07 | 923 | 8,81 |
| 2 | 0,2 mg/ml | 17,19 | 10914 | 9,44 |
| 3 | 0,1 mg/ml | 13,75 | 7254 | 17,96 |
| 4 | 33 ug/ml | 36,11 | 9525 | 3,67 |
| 5 | 10 ug/ml | 22,22 | 5492 | 7,54 |
| 6 | 3,3 ug/ml | 54,91 | 5198 | 6,26 |
| 7 | 1 ug/ml | 18,47 | 5840 | 33,91 |
| 8 | 0,3 ug/ml | 14,47 | 6839 | 10,07 |
| 9 | 0,1 ug/ml | 94,16 | 3672 | 4,97 |
| 10 | 33 ng/ml | 172,46 | 7312 | 10,07 |
RO 112580 Bl
Exemplul 4. Testele de laborator au fost realizate pentru determinarea efectului dimerului lizozimei asupra activității fagocitice in vitro a celulelor sanguine și lactice. Mai înainte s-au 5 efectuat determinări pentru teste standard in vitro prin care dimerul lizozimei nu inhibă proliferarea microorganismelor izolate din glandele mamare infectate la vaci. Deoarece utilizarea clinică a dimerului io lizozimei. administrat intravenos simultan și la nivelul ugerului, elimină efectiv infecția glandelor mamare la vaci, este clar că mecanismul antibacterial principal în glandele mamare la vaci este fagocitoza. 15 în acest sens, laptele și sângele, atât la vaci sănătoase cât și la vaci infectate se utilizează, în testele in vitro care au ca scop determinarea efectului dimerului lizozimei asupra fagocitozei. Pentru comparație, 20 experimentele au fost efectuate cu aceeași concentrație de substanță testată și cu același timp de incubație, utilizând celulele izolate de la vaci sănătoase și infectate, sau chiar dintr-o secțiune infectată și o 25 secțiune sănătoasă din glanda mamară de la aceași vacă, în vederea eliminării diferențelor de răspuns individual.
în testele realizate, atât forma dimerică purificată cât și un amestec de dimer și mici fracțiuni de trimeri și oligomeri superiori ai lizozimei, sunt adăugați la sângele sau laptele de la vaci sănătoase și infectate, în concentrații de 25-0,25 ug/ml, și amestecul este apoi incubat la temperatura de 37°C, timp de 0,5-24 ore. Procentajul de celule fagocitizante și procentajul de granulocite NTB-pozitive, au fost determinate pentru fiecare probă. Dimerul lizozimei cuprinde activitatea fagocitară a leucocitelor, crescând în testele efectuate in vitro. Efectele sunt dependente de doză și de timpul de incubație. Concentrațiile mai mari de dimer al lizozimei sunt necesare pentru activarea leucocitelor din lapte, în raport cu leucocitele din sânge. Concentrațiile de dimer excesiv de ridicate, reduc activitatea de fagocitoză in vitro. Rezultatele selectate, în special cele care arată câ atât timp cât amestecul de reacție de post-polimerizare nu conține nici o formă monomerică citotoxică a dimerului, ca rezultate comparabile, sunt obținute pentru lizozima dimerizată cu un grad de puritate mai ridicat sau mai scăzut, așa cum se arată în tabelele 2 și 3 care urmează, și în care de “dimeril de lizozimă” este utilizat pentru indicarea compoziției care conține o mică fracțiune de trimeri și oligomeri superiori ai lizozimei, așa cum s-a menționat mai înainte.
Tabelul 2
Efectul dimerului lizozimei asupra activității fagocitice a leucocitelor din lapte la vacile sănătoase (concentrația dimerului este de 20 ug/ml, iar timpul de incubație de 3 h)
| Indicator | Leucocite din lapte de vacă sănătoasă | ||
| Preparare | Vaca nr. 477 | Vaca nr. 463 | |
| % fagocitoză | control | 77,8 | 80,0 |
| lizozimă dimer+ | 100 | 100 | |
| lizozimă dimer | 92,6 | 100 | |
| indice de fagocitoză | control | 2,7 | 4,1 |
| lizozimă dimer+ | 4,4 | 6,4 | |
| lizozimă dimer | 4,8 | 8,4 | |
| % reducere NTB | control | 3,4 | 2,5 |
| lizozimă dimer+ | 5,7 | 3,8 | |
| lizozimă dimer | 3,4 | 6,8 |
RO 112580 Bl
Tabelul 3
Efectul dimerului lizozimei asupra activității fagocitice a leucocitelor din lapte de la vacile (concentrația dimerului este de 20 ug/ml, iar timpul de incubație de 30 min)
| Indicator | Leucocite din lapte de vacă infectată (nr. 490) | ||
| Preparare | Secțiune infectată* | Secțiune sănătoasă - | |
| % fagocitoză | control | 98 | 58 |
| lizozimă dimer+ | 98 | 90 | |
| lizozimă dimer | 100 | 100 | |
| indice de fagocitoză | control | 10,9 | 2,7 |
| lizozimă dimer+ | 8,7 | 14,9 | |
| lizozimă dimer | 10,9 | 8,9 | |
| % reducere NTB | control | 4,2 | 4,2 |
| lizozimă dimer+ | 5,9 | 8,4 | |
| lizozimă dimer | 5,5 | 7,0 |
+ = apariția inflamației; vacă netratată
Este clar că, gradul de purificare 20 al dimerului lizozimei nu are nici un efect marcat asupra activității fagocitice observate asupra leucocitelor din lapte. Se pare, însă, în continuare ca celulele efectoare pot fi granulocite. 25 în exemplele care urmează, sunt prezentate rezultatele studiilor in vitro. Pentru testele clinice este utilizată o formulă farmaceutică care conține 2 mg/ml de dimer de lizozimă în 10 ml PBS. Acest 30 preparat se refră la KLP-602.
Exemplul 5. Se arată că prin administrarea intravenoasă a KLP-602 se stimulează activitatea fagocitică a granulocitelor sanguine la vacile sănătoase și 35 bolnave, la mânji sănătoși, în laptele de vacă după aplicare în uger. Efectul se manifestă prin creșterea numărului de neutrofile și prin creșterea abilității de absorbție a stafilococului și prin reducerea 40 de TNF. Acest fenomen de produce în primul rând în timpul primelor 12-24 ore de la injectarea preparatului. Efectul KLP602 asupra activității fagocitice în uger este dependent de doză și de forma 45 medicamentului, precum și de răspunsul animalului individual.
Exemplul 6. Dimerul lizozimei este utilizat în terapia maladiilor infecțioase la vite, porci, cai și câini. în diferite doze și la diferite intervale de timp, preparatul este administrat intravenos, intramuscular, subcutanat, intrauterin și în uger. Medicația este adminsitrată la 346 vaci, 274 viței, 110 porci și scroafe, 294 purcei, 709 purcei de lapte, 55 mânji și 107 câini. Tratamentul alternativ este aplicat ca un control. Datorită naturii animalului de testat, niciunul nu a fost lăsat fără tratament, din motive de mortalitate. Cu toate acestea, concluziile ar putea fi trase în comparație cu aspectul clinic al maladiei de tratat și care este cunoscut din literatura veterinară. în grupul tratat cu dimerul lizozimei, după tratamentul cu una sau două injecții HLP-602, 90 % din vițeii suferinzi de gastroenterită și peste 85 % din cazurile de bronhopneumonie acută sunt vindecați. Dispariția promtă a acestor simptome ca febră și diaree, este foarte caracteristică. Tratamentul cu acest medicament nu necesită prevederea unor fluide suplimentare pentru animale. Timpul
RO 112580 Bl și gradul de recuperare este superior grupei de control, tratată cu antibiotice.
Exemplul 7. KLP-6O2 este cel mai efectiv în tratamentul porcilor afectați de boală. Se recuperează 100% sau aproape 100 % din animalele suferinde de următoarele maladii: agalactația post-partum (sindromul MMA), dizenteria, piometrită, influiența și colibaciloza. Aplicarea medicamentului în cazul unor maladii cum este edemul și bronhopneumonia duce la rezultate mai bune, mai puțin proeminente, dar mai semnificative decât cele obținute prin terapii alternative. Astfel, au fost observate recesiunea promtă a diareei (de obicei în primele 24 h) și febra ca și reapariția secreției de lapte de o importanță deosebită în cazurile cu uger post-partum și inflamații uterine (se salvează astfel viața purceilor). Eficacitatea terapiei cu KLP602, în comparație cu tratamentele alternative, este arătată în tabelul nr. 4, care este prezentat în cele ce urmează.
Tabelul 4
| Animale tratate cu HLP-602 | Nerecuperat | Aminale tratate cu alte preparate | |||||||
| Nr. cazuri | Durata (zile) | Recu perat nr. | % | nr. | % | Nr. cazuri | Preparat utilizat | Durata | Recuperare % |
| I. Colibaciloza la purcei | |||||||||
| 434 | 1-2 | 421 | 97 | 13 | 3 | 400* | antibiotice, glucoza, vitamina B | 3-5 | 75-80* |
| II. Dizenterie la porci | |||||||||
| 29 | 1-2 | 29 | 100 | - | - | 219 | antibiotice, Stolmed, Ridowet | 5-9 | 75 |
| III. Agalactația | Dost-partum | ||||||||
| 30 | 1-2 | 30 | 100 | - | - | 40* | antibiotice, cortizon, sulfamide | 3-9 | 80* |
| IV. Influiența la purcei | |||||||||
| 38 | 1-5 | 38 | 100 | - | - | 200* | antibiotice (forma latentă) | 3-9 | 60-80* |
| V. Morbus edamatos | |||||||||
| 82 | 1-3 | 78 | 95 | 4 | 5 | 120* | antibiotice, penicili-nă, tetraciclină, vitamina B, fluide + glucoza | 3-6 | 60* |
* = date aproximative
RO 112580 Bl
Exemplul 8. Când se tratează cu HLP-602, 1OO % din mânjii suferinzi de enterită și 83,3 % din mânjii suferinzi de bronhopneumonie sunt recuperați mai repede decât grupa de control, tratată cu preparate cunoscute.
Exemplul 9. KLP-602 este testat în tratamentul anumitor maladii la câini, cum ar fi foliculite (efectiv 100 %), infecția tractului respirator superior și inferior și infecția tractului gastrointestinal care se manifestă ea însăși prin diaree. Prevalentă din această grupă este parvoviroza care este cunoscută a fi practic o maladie incurabilă. Cu toate acestea, un grad de recuperare de aproximativ 75 % este observat în cazurile de parvoviroză. în testele efectuate cu animalele afectate cu maladii produse în mod natural, așa cum s-a descris mai înainte, s-au făcut diferite observații importante, și anume:
a) Terapia dovedită a fi efectivă și foarte simplă în tratamentul maladiilor care au o etiologie multifactor și patogeneză (astfel de maladii sunt prevalente la populația animalieră și sunt greu de suportat în fermele de creștere a vitelor unde răspândirea epidemică a maladiei este foarte ușoară). Aceste descoperiri arată efectul dimerului lizozimei asupra mecanismelor naturale de apărare.
b) . Terapia dovedită a fi efectivă în maladiile care cuprind în desfășurarea lor naturală, prezența șocului endotoxic sau alte tulburări cum ar fi febra ridicată și de lungă durată, afectând starea animalului pe o perioadă lungă de timp după recuperare și care este astfel extrem de dăunătoare pentru animale cum ar fi de exemplu caii (mânjii] crescuți pentru rase și alte sporturi, ca și cei crescuți în special pentru industria alimentară, în care caz costurile de producție au un rezultat critic. Astfel, recuperările rapide vor permite o reducere semnificativă a costurilor pentru tratamentul acestor maladii.
c) . Rezultatele observate in vivo confirmă nivelele scăzute de TNF în diferitele infecții produse în mod natural, tratate cu dimerii lizozimei.
în conformitate cu prezenta invenție, o preocupare este aceea de a prevedea formule farmaceutice utilizate terapeutic în tratamentul maladiilor asociate cu nivele excesive superioare de TNF, așa cum s-a descris mai sus. Formule farmaceutice și produsele de igienă sunt utilizate în terapia și prevenirea maladiilor asociate cu creșterea nivelurilor excesiv de ridicate, de factor de necrozare tumorală TNF. în acest scop se urmărește utilizarea dimerului lizozimei pentru prepararea unui medicament care să inhibe biosinteza TNF, la animale și la oameni; utilizarea dimerului lizozimei pentru obținerea unor preparate farmaceutice utilizate în tratamentul maladiilor asociate cu nivele excesiv de ridicate de TNF; utilizarea dimerului lizozimei pentru prepararea unor forme farmaceutice utilizate în profilaxia maladiilor asociate cu nivele excesiv de ridicate de TNF; utilizarea dimerului lizozimei pentru prepararea unui medicament utilizat pentru controlul HIV indus prin eliberarea de TNF în formele asimptomatice și la pacienții cu complicații legate de SIDA; utilizarea dimerului lizozimei pentru prepararea compozițiilor farmaceutice pentru tratamentul SIDA; utilizarea dimerului lizozimei pentru prepararea unui preparat farmaceutic utilizat pentru prevenirea și/sau tratamentul septicemiei și a șocului septic; utilizarea dimerului lizozimei pentru prepararea unui preparat farmaceutic pentru prevenirea și/sau tratamentul cașexiei; utilizarea dimerului lizozimei pentru obținerea unui preparat farmaceutic pentru prevenirea și/sau tratamentul febrei; injecții ce conțin dimerul lizozimei într-o cantitate de 0,01-10 mg/ml, de preferință 0,01-1,0 mg/ml dintr-o compoziție sterilă apirogenică și care cuprinde un solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic, precum și un conservant uzual; injecții ca cele arătate mai sus, pentru administrarea intravenoasă în doze unice sau repetate, de 0,02 mg/kg corp; tampoane și pansamente septice impregnate cu unguente sau geluri ce conțin doze efective din dimerul lizozimei, pentru prevenirea septicemiei și șocului septic și pentru tratarea rănilor infectate; tampoane vaginale impregnate cu o doză efectivă din dimerul lizozimei,
RO 112580 Bl pentru utilizare în timpul menstruației.
Ca formă dimerizată de lizozimă, se utilizează de preferință dimerul lizozimei purificat și izolat. Pentru anumite aplicații este posibil să se utilizeze compozițiile care alături de dimerul lizozimei conține mici fracțiuni de trimer și oligomeri superiori ai enzimei.
Injecțiile, conform prezentei invenții, pot fi administrate intramuscular și intradermic. în unele aplicații, este convenabil să se administreze aceeași compoziție lichidă (simultan sau independent) intrauterin și în uger sau local, eventual la un loc cu alte preparate topice.
Compozițiile sterile apirogene preferate, cuprind cel puțin un solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic și/sau cel puțin un conservant acceptabil farmaceutic care constă din apă sterilizată apirogenă sau o soluție apoasă de PBS ca solvent și tiomersal cu rol de conservant pentru preparatele farmaceutice care conțin proteine.
Forma dimerizată a lizozimei se poate obține printr-un procedeu de polimerizare controlată a monomerului enzimei, după care urmează purificarea cu atenție, în special îndepărtarea formei monomerice care are efecte adverse, și a trimerilor și fracțiunilor oligomerice superioare din amestecul de reacție. Se poate utiliza orice metodă cunoscută de polimerizare, pentru obținerea formei dimerice a enzimei.
Testele preclinice precedente ale dimerului lizozimei nu dovedesc efecte mutagenice și nici efecte tetratogenice, fără a avea efecte de toleranță foarte slabe.
Toxicitatea dozei unice la aplicarea orală și dermală LD5O este nemăsurabilă (>2OOO mg/kg), la aplicarea intravenoasă LD5O este > de 1OOO mg/kg. Noile aplicații ale dimerului lizozimei se dovedesc a avea un suport solid în testele efectuate in vitro întrucât s-au efectuat studii comparative.
Se crede că efectul de inhibare a eliberării de TNF dovedește a fi efectiv datorită spectrului larg de activitate al dimerului lizozimei, în special abilitatea de a induce eliberarea de IFIN și efectul crescut asupra fagocitozei. Cele două proprietăți menționate mai sus, sunt factori importanți în mecanismele naturale, de apărare. în acest sens, efectele terapeutice și efectele profilactice ale utilizărilor recent identificate pentru dimerul lizozimei sunt susținute prin mecanisme naturale de apărare, confirmate simultan prin acest dimer.
Claims (9)
1. Metodă pentru profilaxia și/sau tratament a bolii asociate cu un nivel nedorit al factorului de necrozare tumorală (TNF), prin administrarea la un pacient uman sau animal a unei cantități eficiente dintr-un agent de scădere a nivelului TNF, caracterizată prin aceea că se administrează la respectivul pacient, lizozimă în formă dimerizată, în doză unică sau repetabilă, de preferință de la aproximativ 0,3 pg la aproximativ 1 mg/ml sânge, corespunzătoare la aproximativ 0,02 până la aproximativ 70 mg/kg corp, în combinație cu cel puțin un compus ales din grupa formată dintr-un antibiotic și AZT, care produce o scădere a nivelului TNF și, opțional o creștere a sintezei interferonului și/sau a activității fagocitice.
2. Metodă conformă revendicării
1, caracterizată prin aceea că respectivul nivel nedorit de TNF este în jurul valorii de 50 pg TNF/ml.
3. Metodă conformă revendicării
1, caracterizată prin aceea că respectivul antibiotic se administrează întro concentrație redusă cu aproximativ 33 % până la 50 %, față de concentrația sa uzuală atunci când este administrat singur.
4. Metodă conformă revendicării
1, caracterizată prin aceea că respectiva boală are o etiologie bacteriană sau virală și este alesă din grupul format din bolile tractului respirator și tractului digestiv, endocardită, endotoxemie, infecții spirochetice, meningite, artrite, microbacterioze, septicemii, șoc septic, cașexie, febră, inflamații, SIDA și infecții asociate SIDA.
5. Metodă conformă revendicării
1, caracterizată prin aceea că respectiva boală are o etiologie care nu este bacte
RO 112580 Bl riană sau virală, și care este aleasă din grupul format din boala tractului respirator, boala tractului digestiv, boala histaminică, hipotensiunea, lacurile capilare, eritodermia difuză, eritemul mucoasei, ramolismentul 5 renal, hipocalcemia, hipoalbuminemia, descuamarea tegumentelor înroșite cu eczemă, coagulopatia, insuficiența poliorganică, cașexia, endotoxemia, endocardita, meningita și artrita. io
6. Metodă conformă revendicării
5, caracterizată prin aceea că respectiva boală este aleasă dintre sindromul de oprire respiratorie, pneumonie și coagulopatie intra vasculară diseminată. 15
7. Metodă conformă revendicării
1, caracterizată prin aceea că respectiva formă dimerizată a lizozimei se administrează sub formă de soluție injectabilă conținând forma dimerizată a lizozimei întro cantitate de aproximativ 0,01 ...10 mg/ml.
8. Metodă conformă revendicării
7, caracterizată prin aceea că soluția injectabilă este sub formă de compoziție sterilă-apirogenă conținând cel puțin un component ales dintre un solvent acceptabil fiziologic și un conservant acceptabil farmaceutic și în care forma dimerizată a lizozimei este prezentată într-o entitate de 0,1 ...1 ,□ mg/ml.
9. Metodă conformă revendicării
1, caracterizată prin aceea că respectiva formă dimerizată a lizozimei se administrează ca o compoziție sub formă de gel, pomadă, pansament antiseptic sau tampon impregnat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL92295273A PL173978B1 (pl) | 1992-07-13 | 1992-07-13 | Sposób oddziaływania na wydzielanie cytokin w hodowli limfocytów krwi obwodowej |
| PCT/EP1993/001841 WO1994001127A1 (en) | 1992-07-13 | 1993-07-13 | Lysozyme dimer and compositions containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO112580B1 true RO112580B1 (ro) | 1997-11-28 |
Family
ID=20058087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-00041A RO112580B1 (ro) | 1992-07-13 | 1993-07-13 | Metoda pentru profilaxia si/sau tratamentul bolii asociate cu un nivel nedorit al factorului de necrozare tumorala (tnf) |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6132715A (ro) |
| EP (1) | EP0651654B1 (ro) |
| JP (1) | JPH07508744A (ro) |
| KR (1) | KR100289841B1 (ro) |
| CN (1) | CN1057937C (ro) |
| AT (1) | ATE252392T1 (ro) |
| AU (1) | AU677786B2 (ro) |
| BG (1) | BG63331B1 (ro) |
| BR (1) | BR9306722A (ro) |
| CA (1) | CA2140140A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ286725B6 (ro) |
| DE (2) | DE651654T1 (ro) |
| DK (1) | DK0651654T3 (ro) |
| ES (1) | ES2074037T3 (ro) |
| FI (1) | FI950144A (ro) |
| GE (1) | GEP20012466B (ro) |
| GR (1) | GR950300039T1 (ro) |
| HU (1) | HU218151B (ro) |
| MX (1) | MX9304197A (ro) |
| NZ (2) | NZ254135A (ro) |
| OA (1) | OA10125A (ro) |
| PL (1) | PL173978B1 (ro) |
| PT (1) | PT651654E (ro) |
| RO (1) | RO112580B1 (ro) |
| RU (1) | RU2145875C1 (ro) |
| SG (1) | SG52727A1 (ro) |
| SK (1) | SK282377B6 (ro) |
| TW (1) | TW259710B (ro) |
| UA (1) | UA49789C2 (ro) |
| WO (1) | WO1994001127A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA935046B (ro) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6183742B1 (en) | 1992-07-13 | 2001-02-06 | Nika Health Products, Limited | Applications of lysozyme dimer |
| DZ1964A1 (fr) * | 1995-01-13 | 2002-10-15 | Nika Health Products Ltd | Nouvelle applications d'un dimère de lysozyme. |
| WO1996038115A1 (en) * | 1995-05-30 | 1996-12-05 | Lectin Biopharma, Inc. | Method of using lectins for agglutination and collection of menstrual flow |
| US6123937A (en) * | 1997-03-14 | 2000-09-26 | Nika Health Products, Limited | Applications of lysozyme dimer |
| ITMI981148A1 (it) | 1998-05-22 | 1999-11-22 | Therapicon Srl | Utilizzo di lisozima c modificato per preparare composizioni medicinali per il trattamento di alcune gravi malattie |
| EP1174147A1 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-23 | Nika Health Products Limited | Reversal of antibiotic resistance with lysozyme dimer |
| US20050244402A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Villanueva Julie M | Absorption of pain-causing agents |
| RU2472467C2 (ru) * | 2011-04-13 | 2013-01-20 | Государственное научное учреждение Краснодарский научно-исследовательский ветеринарный институт (ГНУ КНИВИ) | Способ профилактики и лечения гастроэнтеритов, обусловленных бактериозами, у телят |
| RU2546911C2 (ru) * | 2013-04-11 | 2015-04-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Донской государственный аграрный университет" | Способ хранения свинины в охлажденном состоянии |
| CN105106626A (zh) * | 2015-09-30 | 2015-12-02 | 成都倍加特生物科技有限公司 | 一种治疗月经期感染的汤剂药物及其制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR4020M (ro) * | 1965-01-29 | 1966-03-21 | ||
| FR2215201A1 (en) * | 1973-01-24 | 1974-08-23 | Theranol Lab | Broad-spectrum antibiotic compsns. - contg. antibiotic resistant lactic bacilli and enzyme diffusing-agent |
| JPS5533409A (en) * | 1978-08-30 | 1980-03-08 | Eisai Co Ltd | Carcinostatic agent |
| JPS5533408A (en) * | 1978-08-30 | 1980-03-08 | Eisai Co Ltd | Immunity-increasing agent |
| JPS5543040A (en) * | 1978-09-25 | 1980-03-26 | Eisai Co Ltd | Immunity raising agent |
| US4221794A (en) * | 1979-06-21 | 1980-09-09 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Method of imparting immunomodulating and antiviral activity |
| US4457919A (en) * | 1980-03-14 | 1984-07-03 | Newport Pharmaceutical International, Inc. | Method of imparting immunomodulating, antiviral or antitumor activity |
| US4510144A (en) * | 1981-08-26 | 1985-04-09 | Newport Pharmaceuticals International | Methods of imparting immunomodulating activity with dihydrothiazolo purine derivatives |
| US4739046A (en) * | 1985-08-19 | 1988-04-19 | Luzio Nicholas R Di | Soluble phosphorylated glucan |
| US4744984A (en) * | 1985-10-08 | 1988-05-17 | Vetrepharm Research, Inc. | Antiviral immunotherapeutic agent and preparation thereof |
| DE3782958D1 (de) * | 1986-02-19 | 1993-01-21 | Imreg Inc | Verfahren und mittel zum pruefen eines immunsystems. |
| US5200182A (en) * | 1988-05-26 | 1993-04-06 | Nika Health Products, Ltd. | Antiviral or antibacterial composition and method of use |
| DE3817955A1 (de) * | 1988-05-27 | 1989-11-30 | Hoechst Ag | Tnf-inhibitor enthaltendes arzneimittel |
| DE68927733T2 (de) * | 1988-05-31 | 1997-06-12 | Napp Systems Inc | Vorrichtung und verfahren zur behandlung von druckplatten |
| KR920702621A (ko) * | 1989-06-13 | 1992-10-06 | 스튜어트 알. 슈터 | 단핵세포 및/또는 마크로파지에 의한 인터루킨-1 또는 종양회사인자 생성의 억제 |
| DK0509984T3 (da) * | 1990-01-08 | 1999-03-22 | Nika Health Products Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af lysozymdimer |
| US5314816A (en) * | 1990-01-08 | 1994-05-24 | Nika Health Products Ltd. | Method of preparing lysozyme dimers |
| ATE161720T1 (de) * | 1990-08-03 | 1998-01-15 | Smithkline Beecham Corp | Tnf-inhibitoren |
-
1992
- 1992-07-13 PL PL92295273A patent/PL173978B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-13 KR KR1019940704649A patent/KR100289841B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-13 ZA ZA935046A patent/ZA935046B/xx unknown
- 1993-07-13 RU RU95105517A patent/RU2145875C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-13 AT AT93915903T patent/ATE252392T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-13 CA CA002140140A patent/CA2140140A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-13 CZ CZ199585A patent/CZ286725B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-13 HU HU9500098A patent/HU218151B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-07-13 DE DE0651654T patent/DE651654T1/de active Pending
- 1993-07-13 EP EP93915903A patent/EP0651654B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-13 GE GEAP19932466A patent/GEP20012466B/en unknown
- 1993-07-13 WO PCT/EP1993/001841 patent/WO1994001127A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-13 DK DK93915903T patent/DK0651654T3/da active
- 1993-07-13 BR BR9306722A patent/BR9306722A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-13 DE DE69333258T patent/DE69333258T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-13 ES ES93915903T patent/ES2074037T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-13 CN CN93116771A patent/CN1057937C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-13 PT PT93915903T patent/PT651654E/pt unknown
- 1993-07-13 NZ NZ254135A patent/NZ254135A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-13 JP JP6502985A patent/JPH07508744A/ja active Pending
- 1993-07-13 AU AU45686/93A patent/AU677786B2/en not_active Ceased
- 1993-07-13 SK SK40-95A patent/SK282377B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-13 SG SG1996008336A patent/SG52727A1/en unknown
- 1993-07-13 RO RO95-00041A patent/RO112580B1/ro unknown
- 1993-07-13 MX MX9304197A patent/MX9304197A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-13 UA UA95018021A patent/UA49789C2/uk unknown
- 1993-08-03 TW TW082106180A patent/TW259710B/zh active
-
1994
- 1994-12-22 BG BG99287A patent/BG63331B1/bg unknown
-
1995
- 1995-01-12 FI FI950144A patent/FI950144A/fi unknown
- 1995-01-13 OA OA60604A patent/OA10125A/en unknown
- 1995-06-07 US US08/476,561 patent/US6132715A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-31 GR GR950300039T patent/GR950300039T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-13 NZ NZ299377A patent/NZ299377A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sordillo et al. | Controlling acute Escherichia coli mastitis during the periparturient period with recombinant bovine interferon gamma | |
| Mooney et al. | Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor and Pseudomonas burn wound sepsis | |
| AU1940888A (en) | A composition having as its active ingredient lysozyme or ribonuclease dimer in a pharmaceutically acceptable carrier | |
| Sordillo et al. | Modulation of bovine mammary neutrophil function during the periparturient period following in vitro exposure to recombinant bovine interferon gamma | |
| Kawakami et al. | NK cells eliminate Cryptococcus neoformans by potentiating the fungicidal activity of macrophages rather than by directly killing them upon stimulation with IL-12 and IL-18 | |
| RO112580B1 (ro) | Metoda pentru profilaxia si/sau tratamentul bolii asociate cu un nivel nedorit al factorului de necrozare tumorala (tnf) | |
| Kemper et al. | Immunomodulatory treatment of Mycobacterium avium complex bacteremia in patients with AIDS by use of recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factor | |
| JP2004501056A (ja) | 抗微生物ヒストンｈ１組成物、キット及びその使用方法 | |
| AU641698B2 (en) | Method for the prevention and treatment of bovine mastitis | |
| US5234684A (en) | Method for the prevention and treatment of bovine mastitis | |
| US5342612A (en) | Compositions for the treatment of mammalian diseases | |
| US5336488A (en) | Method of treating or preventing mastitis in animals with involuting mammary glands by administering recombinant cytokines | |
| Silver et al. | Interleukin 1β improves survival following cecal ligation and puncture | |
| US20190314460A1 (en) | Ovotransferrin treatment for the reproductive tract | |
| US6593457B1 (en) | Lymphocyte-derived antimicrobial protein (LDAP) and methods of isolating and producing and using the protein | |
| Maoleekoonpairoj et al. | Lack of protection against bacterial infections in patients with advanced cancer treated by biologic response modifiers | |
| PL176407B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca dimer lizozymu | |
| CA2288982A1 (en) | Methods for preventing and treating the insult-induced metabolic imbalance in humans and other animals | |
| KR19990034654A (ko) | 프로폴리스의 추출방법과 면역증강제로서의 용도 |