PT99841A - Processo para a preparacao de uma composicao oral contendo como agente anti-calculo um acido difosfonico - Google Patents

Description

O presente invento diz respeito a composições orais anti-cálculo. Mais particularmente, ela diz respeito a composições que se destinam a aplicação nos dentes e que têm a desejável propriedade de inibir eficazmente o cálculo dental, cujo desenvolvimento pode levar a gengivite. Têm sido fabricadas e vendidas pastas dentífricas e soluções para enxaguamento da boca contendo nas suas fórmulas componentes destinados a promover a saúde dos dentes, para além de componentes destinados principalmente a limpar os dentes e a tornar o hálito agradável. Por exemplo, há anos que se incluem, com sucesso, fluoretos nas formulações de dentifrícios e soluções para enxaguamento da boca, com o objectivo de endurecer os dentes e reduzir o desenvolvimento da cárie; e tem-se usado em dentifrícios triclosan e extracto de sanguinaria (erva impingem) para reduzir a formação de placa nos dentes. Ácidos azacicloalca-no-2,2-difosfõnicos (AAP), em especial ácido azaciclo-heptano-2,2--difosfónico (AHP) e seus sais (também designados por AAP e AHP) têm sido sugeridos para inclusão em dentifrícios para reduzir o tártaro e placa dado eles terem a capacidade de dissolver ou prevenir a deposição nos dentes de sais de cálcio dificilmente solúveis. De igual modo, policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos (PPAS), nomeadamente copolímeros de anidrido maleico ou ácido maleico com éter vinil-metílico têm sido sugeridos para inclusão em dentifrícios juntamente com fluoretos e pirofosfatos. Assim, é do conhecimento da técnica da especialidade o uso de AAP e PPAS como componentes de dentifrícios, embora eles não tenham sido revelados como tendo sido utilizados em conjunto, ou que, se usados dessa maneira, eles teriam quaisquer efeitos especiais ou inesperados. Por isso, a combinação de ambos esses compostos em dentifrícios ou preparações orais é nova e não óbvia, especialmente face ao inesperado e benéfico aumento da acção anti-cálculo resultante.

Verificou-se que os polímeros aniónicos sintéticos (PAS), incluindo os PPAS, mas igualmente, para além dos policar-boxilatos, abrangendo outros polímeros, tais como polivinil-fos-fatos e afins, inibem eficazmente o desenvolvimento de cristais de hidroxiapatite, em particular na presença de AAP.

De acordo com o presente invento, apresenta-se uma composição oral anti-cálculo que consiste num veículo ou base oralmente aceitável para essa composição, numa quantidade eficaz anti-cálculo de cerca de 0,01% a cerca de 5%, em peso, de um composto azacicloalcano-2,2-difosfónico (AAP) oralmente aceitável seleccionado do grupo formado por compostos da fórmula:

HO 0 0 OH V " / NP Pv / \ /\

HO C OH

/ \ (CH2)n-N - R f em que R é seleccionado do grupo formado por hidrogénio e alqui-los de 1 a 3 átomos de carbono e n é um número inteiro de 3 a 5, e seus sais oralmente aceitáveis e um polímero aniónico sintético (PAS) solúvel em água ou intumescível em água, que inibe o desenvolvimento de cristais de hidroxiapatite e tem um peso molecular na gama de cerca de 1.000 - 2.000.000, numa proporção que é eficaz para aumentar a acção anti-cálculo do AAP na referida composição. 0s requerentes conhecem e chamam a atenção para as seguintes patentes:

Patentes dos E.U. 3.941.772 e 3.988.443, que se referem a ácidos azacicloalcano-2,2-difosfónicos e seu emprego em pastas dentífricas e soluções para lavagens da boca, com o fim de retardar a formação de tártaro e placa;

Patentes dos E.U. 4.323.551 , 4.515.772, 4.627.977 e 4.931.273, que revelam PPAS, nomeadamente um copolímero de anidrido maleico ou ácido maleico com éter vinil-metílico ("Gantrez" ) em dentifrícios, tal como o fazem os pedidos de patentes europeus publicados Nes. 89114192.1 e 89200710.5 pedidos de patentes dos E.U. S.N. 07/505.628, 07/547.641 e 07/547.642 (descrevendo estes três últimos pedidos dos E.U. também triclosan nesses dentifrícios como um agente anti-bacteriano que inibe deposição de placa nos dentes) e PAS, para além dos PPAS; e

Patente dos E.U. 4.022.880, que revela o triclosan como um agente anti-bacteriano em dentifrícios juntamente com uma fonte de iões zinco, que actua como um agente anti-cálculo, e OLS alemã 3532860, em que o triclosan é revelado num dentifrício com um composto de cobre.

Revendo esta literatura, parece que AAP, AHP, PAS (incluindo PPAS) e triclosan são componentes bem conhecidos de dentifrícios, em separado e nalgumas combinações de dois membros, mas os requerentes desconhecem quaisquer referências em que AAP, PAS e triclosan estejam presentes em conjunto ou em que AAP e PAS estejam presentes em conjunto nina dentifrício ou qualquer outra preparação oral, ou em que essas preparações sejam sugeridas. Assim, as composições e processos reclamados são novos e não evidentes. A melhoria inesperadamente benéfica na acção anti-cálculo do AAP que resulta da incorporação do PAS em composições orais com o AAP é muito surpreendente face à desprezível activi-dade anti-cálculo do PAS sozinho nessas composições. A melhoria é 6

significativa, sendo muitas vezes superior a 30% tanto em testes in vitro, em que a precipitação de hidroxiapatite proveniente duma solução supersaturada em substratos duros foi retardada em conformidade, como em testes in vivo. em que se verificou ter havido uma redução na formação de cálculo, conforme medições feitas.

I

Embora os PPAS e outros PAS do presente invento inibam eficazmente o desenvolvimento de cristais de hidroxiapatite, eles não têm sido eficazes na inibição de formação de cálculo. Sem se pretender uma ligação a uma teoria, crê-se que isto é devido a dois fenómenos concorrentes. Primeiro, quando os cristais de hidroxiapatite se desenvolvem, eles fazem-no nas suas frentes. Os polímeros aniónicos são adsorvidos para as frentes de desenvolvimento e a sua presença parece inibir um substancial desenvolvimento de cristais nos sítios de adsorção, porque são necessárias várias frentes de desenvolvimento antes do SAP poder ser enterrado. No entanto, o fenómeno concorrente também parece estar relacionado com a dimensão das moléculas do polímero aniónico, pelo facto de dimensões superiores prevenirem a adsorção de PAS e o enchimento de todos os locais dianteiros de desenvolvimento de cristais de hidroxiapatite.

0 sucesso do presente invento parece resultar da inesperada capacidade de AAP para preencher os locais dianteiros que não são alcançados pelo PAS, para além da eficácia do próprio AAP para inibir o desenvolvimento de cristais. 0 AAP ou composto azacicloalcano-2,2-difosfónico das composições do invento é um ácido fosfónico oralmente aceitável ou um seu sal, e se o sal é utilizado, ele sê-lo-á geralmente na forma de sal de sódio ou potássio e será solúvel em água. Se se utilizar um sal, ele será preferivelmente um em que mais de um 7 dos hidrogénios hidroxil-fosfónicos é substituído pelo desejado metal alcalino, nomeadamente sódio. A forma ácida do AAP tem a seguinte fórmula:

Hw»"

HO 0 0 OH \" * / / \ /\

HO C OH / \ t

(CH2)n-N - R em que R é seleccionado do grupo formado por hidrogénio e alqui-los de 1 a 3 átomos de carbono e n é um número inteiro de 3 a 5. De preferência, R será hidrogénio e n será 5, formando um grupo azaciclo-heptilo. Embora os sais dos referidos ácidos difosfóni-cos sejam utilizados nas presentes composições, e embora a forma ácida possa ser convertida ou parcialmente convertida em forma salina in situ nalgumas preparações orais, será geralmente preferível utilizar a forma ácida do AAP nas presentes composições. Ϊ

Notar-se-ã que foi aqui dito que o AAP utilizado deveria ser ''oralmente aceitável". No presente contexto e ao longo de toda a memória descritiva, isto significa que o material assim especificado deve ser não tóxico, inócuo para a boca, gengivas e dentes, e de aroma aceitável (ou isento de qualquer um) . Ele deve ser também essencialmente compatível com os outros componentes da preparação oral a que se destina. Verificou-se que os AAP descritos passaram satisfatoriamente nesses testes. δ Ο polímero aniónico sintético (PAS), que é o outro componente principal das presentes composições orais, melhora a acção anti-cálculo do AAP. Quando o PAS é um PPAS, ele pode também ter a função de inibir a acção de enzima fosfatase alcalina, que de outro modo poderia ter um efeito negativo no polifos-fato, nomeadamente pirofosfato, que pode estar presente como um agente anticálculo nas presentes composições, para além do AAP. Tais PPAS e seus complexos com metais e germicidas catiónicos, nomeadamente zinco e magnésio, foram descritos nas patentes dos E.U. 3.429.963, 3.956.480, 4.138.477, 4.152.420, 4.183.914 e 4.627.977. O polímero inibidor de desenvolvimento de cristais de hidroxiapatite é genericamente um polímero aniónico sintético, incluindo, por exemplo, oligomeros, homopolímeros, copolímeros de dois ou mais monómeros, ionómeros, copolímeros em bloco, copolímeros implantados, polímeros de ligação cruzada, copolímeros de ligação cruzada, e afins. Ele é solúvel ou intumescível (hidratá-vel, que forma hidrogel) em água (saliva). De preferência, ele tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 a cerca de 2.000. 000, de preferência de cerca de 1.000 a cerca de 1.000.000, mais preferivelmente cerca de 2.000, 2.500 ou 6.000 a cerca de

100.000, 250.000 ou 500.000, e muito preferivelmente cerca de 6.000 a cerca de 100.000. 0 PAS contem usualmente pelo menos um grupo acídico, nomeadamente sulfónico, fosfínico ou carboxílico, mais preferivelmente fosfónico ou carboxílico ou um seu sal, p. ex., sal de metal alcalino ou amónio, e pode também conter pelo menos um grupo orgânico, de preferência uma série de grupos tanto acídicos como orgânicos. Os grupos orgânicos têm de preferência a fórmula —(X) -R em que X é 0, N, S, SO S02, P, PO ou Si ou afins, R é alquilo hidrofóbico, alquenilo, acilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heterocíclico ou seus derivados substituídos por inertes, e n é zero ou 1 ou mais. Os atrás referidos "derivados substituídos por inertes", pretendem incluir substituintes em R, que são geralmente não hidrofílicos e não interferem significativamente no desejável bloqueamento pelo PAS do desenvolvimento de cristais de hidroxiapatite. os grupos orgânicos que podem estar presentes encontram-se descritos na memória descritiva da patente publicada britânica 2235133A, que é aqui incorporada como referência. Os PAS que contêm esses grupos orgânicos devem permanecer solúveis ou intumescíveis em água. Quando o PAS é um polímero de ligação cruzada, pode estar presente nele uma fracção formadora de ligação cruzada, mais hidrofóbica e de peso molecular mais elevado.

De preferência, o PAS é um polímero aniónico constituído por uma cadeia ou espinha dorsal contendo unidades de repetição, cada um deles contendo, de preferência, pelo menos um átomo de carbono e, preferivelmente, pelo menos um grupo acídico monovalente directa ou indirectamente pendente. Ele pode também conter pelo menos um grupo orgânico monovalente directa ou indirectamente pendente, geminai e vicinalmente ou menos preferivelmente de qualquer outro modo ligado a átomos, de preferência carbono, na cadeia, desde que o PAS seja solúvel ou intumes-cível em água. Menos preferivelmente, o polímero pode conter grupos acídicos e/ou grupos orgânicos e/ou outros átomos ou grupos bivalentes como elos na cadeia de polímero em vez de ou para além de átomos de carbono, ou fracções que formam ligações cruzadas.

Será evidente que quaisquer exemplos ou ilustrações de PAS aqui revelados, que não contêm grupos acídicos nem grupos orgânicos podem, se pretendido, ser quimicamente modificados da maneira conhecida para que se obtenha os PAS preferidos contendo 10

ambos esses grupos e, de preferência, uma série: de cada um desses grupos. É desejável que os grupos de repetição na cadeia ou espinha dorsal do polímero contendo grupos activadores de fornecimento acídico constituem pelo menos cerca de 10%, de preferência pelo menos cerca de 50%, e mais preferivelmente cerca de 80% a 95% ou 100%, em peso, do polímero.

De acordo com uma forma preferida de realização deste invento, o PAS consiste num polímero contendo unidades de repetição em que um ou mais grupos acídicos fosfónicos estão ligados a um ou mais átomos de carbono na cadeia do polímero. Ele caracte-riza-se por ter grupos recorrentes -CH_ - CH- 2 i MO - P=0 0M1 em que M e são hidrogénio, metal alcalino ou amónio, e são iguais ou diferentes. 0 exemplo mais preferido dum tal PAS é ácido poli(vinil-fosfónico) contendo unidades da fórmula:

I) -[CH2 - CH]- P03H2 que não contem o grupo orgânico (p.ex., CH^). No entanto, um grupo orgânico está presente em poli (1-fosfonopropeno), com unidades da fórmula: II) -[CH - CH]- ch3 po3h2

Um outro PAS contendo ácido fosfónico é ácido poli (beta-estire-no-fosfónico) contendo unidades da fórmula: III) -[CH - CH]-

I I

Ph po3h2 em que pH é fenilo, estando o grupo acídico fosfónico e o grupo orgânico fenílico ligado aos átomos de carbono vicinais na cadeia, ou um copollmero de ácido beta-estireno-fosfõnico com cloreto de vinil-fosfonilo tendo as unidades da fórmula III alternando ou em associação aleatória com unidades da fórmula I anterior, ou ácido poli (alfa-estireno-fosfónico) contendo unidades da fórmula: IV) -[CH2 - C-----]-

/ I ph P03H2 em que os grupos acídico e orgânico estão geminalmente ligados à cadeia.

Estes polímeros de ácido estireno-fosfónico e seus copolímeros com outros monómeros inertes etilenicamente insatura-dos têm em geral pesos moleculares na gama de cerca de 2.000 a cerca de 30.000, de preferência cerca de 2.500 a cerca de 10.000.

Esses monómeros "inertes" não interferem significativamente com a função pretendida de qualquer copolímero aqui utilizado como PAS.

Como ilustrativos de PAS contendo grupos acídicos fosfínicos e/ou acídicos sulfónicos, pode-se fazer referência a polímeros e copolímeros contendo unidades ou fracções derivadas de polimerização de ácidos vinil ou alil-fosfínicos e/ou sulfónicos. Estes podem ser substituídos no átomo de carbono 1- ou 2-(ou 3-) por um grupo orgânico, por exemplo, por um tendo a fórmula -(X) -R acima definida, desde que os PAS continuem solúveis ou intumescíveis em água. Pode-se utilizar misturas destes monómeros, tal como os seus copolímeros com um ou mais monómeros inertes polimerizáveis etilenicamente insaturados, nomeadamente os atrás descritos relativamente aos policarboxila-tos poliméricos aniónicos sintéticos funcionais. Como se verá, nestes e noutros PAS utilizados para este fim, normalmente apenas um grupo acídico está ligado a qualquer átomo de carbono específico ou outro na espinha dorsal do polímero ou numa sua ramificação. Os polisiloxanos contendo, ou modificados para conterem, grupos acídicos pendentes ou grupos orgânicos podem também ser utilizados nos PAS para este fim. São também eficazes como PAS para este fim os ionómeros contendo, ou modificados para conterem, grupos activadores do fornecimento e da retenção. Os ionómeros são descritos nas páginas 546-573 da Encvclopedia of Chemical Technology de Kirk-Othmer, 3a. edição, Volume Suplementar, John Wiley & Sons, Inc., Copyright 1984, cuja descrição é aqui incorporada como referência.

Os referidos PPAS são de preferência utilizados na forma de sais de metal alcalino (ou amónio) solúveis em água ou intumescíveis em água, parcial ou completamente neutralizados, embora possam também ser utilizados na forma dos seus ácidos livres. Eles são preferivelmente copolímeros de 4:1 a 1:4 de 13

anidrido maleico ou ácido maleico com um outro monómero polimeri-zável etilenicamente insaturado, que, muito preferivelmente é éter metil-vinílico, e o copolímero terá um peso molecular na gama de cerca de 5.000 - 2.000.000, de preferência cerca de 30.000 - 1.500.000, mais preferivelmente cerca de 50.000 - ι

1.100.000 e mais preferivelmente ainda cerca de 50.000 - 100.000, conforme determinado por osmometria de pressão de vapor. Uma gama preferida de pesos moleculares, por cromatografia de permeação de gel contra um padrão de polietileno glicol, é de cerca de 500.000 - 1.500.000, mais preferivelmente cerca de 1.000.000 - 1.100.000, p. ex., cerca de 1.090.000. Os PPAS úteis desse tipo incluem os "Gantrezes" AN 169, AN 139, AN 119 e S-97 de GAF, grau farmacêutico. Estes PPAS têm sido registados pelo seu fabricante como tendo pesos moleculares de cerca de 750.000, 500.000, 250.000 e 70.000, respectivamente, mas através de medições por cromatografia de permeação de gel (contra um padrão de polietileno glicol), o S-97, grau farmacêutico, tem um peso molecular na gama de cerca de 1.000.000 - 1.100.000 (o peso molecular inferior de

70.000 foi determinado por osmometria de pressão de vapor). Os referidos "Gantrezes" são todos copolímeros lineares, embora possam ser substituídos, pelo menos em parte (p.ex., cerca de 1% ou mais) por polímeros de ligação cruzada, tais como os vendidos com a marca registada de "Carbopol ", de B.F.Goodrich, nomeadamente "Carbopol 934", "Carbopol 940" e "Carbopol 941".

Em vez de apenas um PAS, podem-se utilizar as referidas misturas, por exemplo com policarboxilatos poliméricos, outros PPAS ou outros PAS, nomeadamente poli-sulfonatos, poli-sulfatos e polifosfonatos, típica mas não necessariamente, com a respecti-va quantidade numa proporção não superior a cerca de metade do conteúdo em PPAS. Os vários polímeros desses tipos podem ser feitos por reacção de um ácido orgânico etilenicamente insaturado, nomeadamente ácido(s) ou anidrido(s) meleico, crotónico, sórbico, alfaclorosórbico, cinâmico, mucónico, itacónico, citra-cónico, mesacónico, glutacónico, aconítico, angélico, umbélico ou fumárico, com um ácido apropriado carboxílico, sulfônico, sulfú-rico ou fosfónico, polimerizado etilenicamente insaturado, contendo uma ligação dupla olefínica activada carbono-a-carbono, e pelo menos um grupo carboxílico, sulfônico, sulfúrico ou fosfónico. Outros monómeros olefínicos que são copolimerizáveis com os ácidos ou anidridos descritos incluem acetato de vinilo, cloreto de vinilo, maleato de dimetilo, e monómeros insaturados semelhantes, e os copolímeros feitos conterão uma proporção suficiente de grupos acídicos, ou grupos acídicos neutralizados ou neutralizáveis, para os tornarem solúveis ou intumescíveis em água. Alguns destes copolímeros de policarboxilatos são os descritos nas patentes dos E. U. 4.138.477 e 4.183.914, e incluem copolímeros de anidrido maleico com estireno, isobutileno ou éter vinil-etílico, ácidos poliacrílico, poli-itacónico e polimaleico, e oligómeros sulfoacrílicos de pesos moleculares relativamente baixos, nomeadamente "UniroyalRND-2".

Embora o "Gantrez" seja o PPAS preferido, são também úteis nas presentes composições, como PPAS ou como seus substitutos parciais, polímeros carboxi-vinílicos tais como os descritos nas patentes dos E.U. 3.711.604, 3.911.904, 3.919.409, 3.935.306 e 3.980.767, sendo utilizados como componentes de pastas dentí-fricas. Esses materiais são os "Carbopol" anteriormente mencionados, que são polímeros de ácido poliacrílico de ligação cruzada com proporções menores de sacarose de polialilo ou polialil-pen-taeritritol, como agentes de ligação cruzada. Era vez desses polímeros, pode-se utilizar policarbofil, que é ácido poliacrílico que forma ligação cruzada com divinil glicol.

Em resumo, no que concerne aos PPAS, os polímeros que são mais eficazes serão normalmente aqueles com uma proporção de 15 carboxilos ou carboxilos neutralizados suficiente para serem solúveis ou intumescíveis em água nas presentes composições orais, o que também aumentará a eficácia anti-cálculo de AAP.

Os PAS que podem também ser utilizados nas composições orais como as aqui descritas e que podem aumentar a actividade anti-cálculo do AAP são descritos na memória descritiva da patente publicada britânica 2235133A, nomeadamente onde se descrevem os agentes activadores anti-bacterianos (AAA). Este pedido foi aqui previamente incorporado como referência e as revelações das várias outras patentes, pedidos e publicações a que se faz referência nesta memória descritiva são também incorporadas com esse fim.

Éteres difenílicos não catiónicos antibacterianos, tais como éteres halogenados e substituídos por hidroxi, de preferência triclosan, são incluídos nas composições preferidas deste invento pelas suas propriedades anti-placa (prevenção do crescimento de bactérias nos dentes). 0 triclosan é descrito na patente dos E.U. 4.002.880, na alemã OLS 3532860 e nos pedidos de patentes europeias Nos. 0161898, 0161899 e 0220890. Ele tem a fórmula éter 2',4,4'-tricloro-2-hidroxi-difenílico, e é conhecido como sendo um composto eficaz para inibição do crescimento de microor-ganismos, especialmente bactérias. Um outro composto útil desse tipo é, por exemplo, éter 2,2'-di-hidroxi-5,5-dibromo-difenílico.

Um outro componente activo importante em formas preferidas de realização das composições do invento é uma fonte de iões fluoreto, que dá âs composições propriedades de endurecimento dos dentes e contribui para reduzir o desenvolvimento da cárie. A fonte de iões fluoreto é normalmente inorgânica e tem a forma de um sal, e pode ser completa ou ligeiramente solúvel em água. Uma tal fonte caracteriza-se por uma capacidade para 16 libertar iões fluoreto em água e por uma relativa inércia face aos outros componentes das composições orais. Entre as fontes de iões fluoreto úteis encontram-se fluoretos de metais alcalinos solúveis, nomeadamente fluoretos de sódio e potássio, fluoretos de cobre, nomeadamente fluoreto cuproso, fluoretos de estanho, nomeadamente fluoreto estanoso, fluorosilicato de amónio, fluoro-zirconato de sódio, fluorozirconato de amónio, monofluorofosfato de sódio, fluorofosfatos de alumínio (mono-, di- e tri-), e pirofosfato de cálcio e sódio fluorado. São preferidos fluoretos de metal alcalino e estanho, nomeadamente fluoretos de sódio e estanoso, e monofluorofosfato de sódio (MFP ) e suas misturas.

Um outro componente importante das presentes composições, excepto por vezes no caso de pós dentífricos, gomas e pastilhas, é água. Nas pastas dentífricas e noutras dessas composições em forma de pastas ou géis, estará presente uma base aquosa e nas soluções para lavagens da boca e nos tipos de composições líquidas, estará presente um meio aquoso, que, por norma, incluirá um álcool. A água utilizada pode ser água da torneira com durezas tão elevadas como 300 ou mesmo 500 ppm, na forma de carbonato de cálcio, nalguns casos, embora seja preferível limitar a dureza a não mais de 100 ou 150 ppm, e será mais preferível ainda utilizar água de dureza zero ou água desionizada, que muito desejavelmente é irradiada antes de ser combinada com os outros componentes das composições orais.

Para as composições em estado líquido deste invento, tais como soluções para lavagens da boca e soluções para enxagua-mento da boca, endurecedores de dentes de aplicação profissional e composições anti-placa, o meio líquido em que os componentes activos anti-cãlculo estão dispersos e/ou dissolvidos será por norma aquoso e frequentemente será alcoólico aquoso, sendo etanol o álcool preferido. Um surfactante, nomeadamente um detergente, está também de preferência presente na maior parte dessas composições. Podem também estar presentes outros adjuvantes e, por vezes, estarão também presentes nas composições finais impurezas e sub-produtos com os componentes, tal como são comercializados.

Para as composições em forma de pasta, gel, no estado sólido ou em forma de partículas do invento, nomeadamente pastas dentífricas, dentifrícios em gel, pós dentífricos, gomas de mascar e pastilhas, a base ou meio para os componentes activos será normalmente como o utilizado para o tipo de composições que não contêm AAP ou PAS. Para as pastas dentífricas e dentifrícios em gel, essas bases serão constituídas por: água; humectante, tal como glicerol, sorbitol, manitol, propileno glicol e/ou polieti-leno glicol; agente de polimento, tal como sílica, carbonato de cálcio, fosfato tricálcico, fosfato dicálcico e/ou metafosfato de sódio insolúvel (dos quais é preferido o agente de polimento à base de sílica finamente dividida); e um surfactante, nomeadamente lauril-sulfato de sódio, N-coco de sódio, N-metil-taurato, N-lauroil-sarcosina de sódio ou outro detergente compatível. Será frequentemente utilizado um espessante, que de preferência será uma goma natural ou sintética, nomeadamente carragenano ou hidroxi-metil-celulose, ou um espessante silicioso (p. ex., sílica fumada) ou uma mistura desses espessantes com o fim de contribuir para o aumento da viscosidade ou consistência da pasta ou gel e, no caso do dentifrício em forma de gel, ele poderá funcionar como agente de quelação. Outros espessantes e agentes de quelação conhecidos podem ser utilizados no lugar dos anterior-mente e especificamente mencionados, podendo também ser utilizados outros conhecidos agentes de polimento, humectantes e surfac-tantes. As bases para os pós dentífricos serão por norma quase inteiramente constituídas por agente de polimento com algum surfactante. A base para a goma pode ser um elastómero de um tipo normalmente utilizado em pastilhas elásticas, por exemplo chicle, goma ou borracha, e as pastilhas podem ter uma base dura de açúcar ou rebuçado, mas preferivelmente serão de sorbitol ou de um material gomoso, tal como gelatina, adoçado com edulcorante artificial, nomeadamente sacarina ou aspartame.

As várias composições orais deste invento conterão frequentemente adjuvantes que as tornam de maior aceitação pelo consumidor e mais eficazes para os seus objectivos. Dado as composições se destinarem a utilizações orais, elas incluirão quase invariavelmente agentes aromatizantes e edulcorantes, dos quais são típicos como edulcorantes artificiais ou sintéticos os aromas mentolados, nomeadamente hortelã e hortelã-pimenta, sendo preferidos a sacarina e o aspartame. Podem também estar presentes materiais adjuvantes para fornecer às composições mais propriedades desejáveis e para aumentar as suas desejáveis característi-cas. Por exemplo, pode-se incorporar nas composições pirofosfato de sódio para reduzir a placa e o tártaro, pode-se adicionar soluções tampão para controlar o pH, podem estar presentes agentes de branqueamento e branqueadores dos dentes, e pode-se ainda utilizar conservantes, corantes e pigmentos.

As proporções dos componentes activos das composições do invento devem manter-se dentro de determinadas gamas, para que se obtenha os desejados efeitos anti-cálculo. A proporção de PAS para AAP deve ser de modo a que o PAS melhore significativamente o efeito anti-cálculo do AAP. Um tal efeito significativo pode ser medido in vivo, e neste caso a melhoria obtida deve ser pelo menos mais 10% de redução de cálculo em dentes humanos e de primatas relativamente a uma composição de "controlo" a que se retirou o PAS (mas em que está presente o AAP). Assim, por exemplo, se uma composição placebo, não contendo AAP nem PAS, apresenta 8,7 unidades de cálculo em primatas, utilizando-se técnicas descritas em Colloids and Surfaces. 26 (1987) 109-121, 19

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de Gaffar et al., e utilizando-se AHP na mesma pasta de dentes, a formação de cálculo diminui para 5,7 unidades e a seguir a composição experimental, contendo policarboxilato "Gantrez S-97" como PAS, e ainda AHP, apresenta uma redução de formação de cálculo para valores de 5,4 unidades ou menos. De preferência, uma tal redução será de pelo menos 20% e mais preferivelmente de pelo menos 30%. Na realidade, o cálculo diminui para 3,7 unidades, o que representa uma redução de 67%. Em vez de se utilizar o referido teste in vivo, ele pode ser substituído por um teste in vitro no qual se mede o tempo de deposição de hidroxiapatite de uma solução de fosfato de cálcio super-saturada num substrato, utilizando-se uma solução de controlo (solução de água de fosfato de cálcio), uma solução comparativa (solução de água de fosfato de cálcio mais AAP) e uma solução do teste (solução de água de fosfato de cálcio mais AAP e PAS). Num tal ensaio é desejável que a solução de teste retarde a formação de hidroxiapatite por pelo menos mais dez minutos relativamente à solução comparativa. Este teste in vitro é descrito em detalhe no texto Recent Advances in the Studv of Dental Calculus (IRL Press), pãgs. 155-173. A conformidade do teste in vitro foi estabelecida por ensaios paralelos in vivo, sendo por isso possível o uso de qualquer um dos testes para determinação da eficácia de diferentes composições anti-cálculo na acção de retardar a deposição de cálculo nos dentes. O artigo e texto mencionados são aqui incorporados como referência.

Dado a formação de cálculo estar relacionada com a deposição de tártaro nos dentes e dado o cálculo e o tártaro serem precursores de irritação das gengivas e de gengivite, as composições orais que são eficazes na inibição do desenvolvimento de cálculo nos dentes podem contribuir para prevenir a gengivite, podendo desse modo ajudar a prevenir a resultante perda de dentes. Por conseguinte, as presentes composições são de significativa importância na melhoria da saúde dos dentes, para além de uma real importância sob o ponto de vista cosmético, mantendo as superfícies dentais polidas, limpas e brilhantes e isentas de cálculo e tártaro.

As proporções de AAP e PAS nas presentes composições anti-cálculo situar-se-ão por norma na gama de cerca de 1:50 - 50:1, sendo preferida a gama de cerca de 1:30 - 5:1, e sendo mais preferida ainda a de 1:10 - 3:1, p. ex., 1:8, 1:5, 1:1 e 2:1. Não se utilizará, por norma, mais de 3 ou 5% quer de AAP quer de PAS nas composições do invento, e pelo menos estarão presentes cerca de 0,01% de AAP e pelo menos cerca de 0,1% de PAS com vista à obtenção dos efeitos desejados. Em pastas dentifricas, géis e produtos em pó, as gamas de teores em AAP e PAS serão usualmente de cerca de 0,2 - 2% de AAP e cerca de 0,2-3% de PAS, sendo de preferência cerca de 0,5-1,5% e cerca de 0,3 - 1%, respectivamente, e mais preferivelmente 0,8 - 1,2% e 0,3 -0,7%, respectivamente. Para as soluções para lavagens da boca e soluções de enxaguamento da boca com propriedades anti-cálculo do invento, as gamas dos teores em AAP e PAS situar-se-ão normalmente em cerca de 0,01 - 2% de AAP e cerca de 0,01 - 3% de PAS, de preferência cerca de 0,1 - 2% e0,l- 3%, respectivamente, mais preferivelmente cerca de 0,3 - 1,5% e cerca de 0,1 - 1%, respectivamente e mais preferivelmente ainda cerca de 0,3 - 0,7% e cerca de 0,2 - 0,5%, respectivamente.

Quando está presente triclosan nas composições descritas, por causa da sua actividade anti-placa, as suas proporções situar-se-ão por norma na gama de cerca de 0,01 - 1%, de preferência cerca de 0,3 - 0,6%, e mais preferivelmente cerca de 0,03 - 0,3%, estando presente, respectivamente, cerca de 0,3-1% e 0,01 - 0,06% em preparações para os dentes e para a boca, respectivamente. Quando está presente uma fonte de iões fluoreto, 21 devido à sua acção anti-cárie e de endurecimento dos dentes, a respectiva proporção nas composições orais situar-se-á normalmente na gama de cerca de 0,01 - 0,5%, com base no respectivo teor em ião fluoreto, que corresponde a cerca de 0,02-1% de fluoreto de sódio.

De preferência, a percentagem de fonte de iões fluoreto (na forma de ião fluoreto) será de cerca de 0,02 - 0,3%, que corresponde a cerca de 0,04 - 0,6% de fluoreto de sódio, e mais preferivelmente uma tal percentagem será de cerca de 0,1 - 0,2% dessa fonte, que corresponde a cerca de 0,2 - 0,4% de fluoreto de sódio.

As proporções e percentagens dos outros componentes das composições orais não estão tão directamente relacionadas com as actividades anti-cálculo, anti-tártaro e anti-placa das composições orais como as dos AAP, PAS, triclosan e fonte de fluoreto, conforme indicado acima, mas frequentemente serão as que são utilizadas na preparação de composições orais convencionais de tipos iguais ou semelhantes. Elas serão contudo indicadas aqui para que o leitor tenha por onde se guiar ao preparar composições anti-cálculo completas.

As pastas dentífricas e dentifrícios em gel do invento conterão de preferência cerca de 15 - 45% de humectante e mais preferivelmente cerca de 20 - 35%, e esse humectante será de preferência escolhido do grupo formado por glicerol, sorbitol, manitol,propileno glicol e polietileno glicóis. O teor em agente de polimento situar-se-á de preferência na gama de cerca de 10 -40% e mais preferivelmente na gama de cerca de 10 - 25%, sendo esse agente preferivelmente um agente de polimento dental à base de sílica finamente dividida. Tais pastas dentífricas e dentifrícios em gel conterão também de preferência cerca de 0,2 - 3% de um surfactante (agente tensio-activo) e mais preferivelmente a percentagem de surfactante situar-se-á na gama de cerca de 0,5 2%, e o surfactante será de preferência um detergente dental aceitável, nomeadamente lauril-sulfato de sódio, outro detergente aniõnico, nomeadamente N-lauroil-sarcosina de sódio e/ou N-lau-roil, N-metil-taurato de sódio, detergente anfotérico, nomeadamente um à base de betaína, ou um detergente não iónico, nomeadamente um produto de condensação de um álcool superior de 8 a 20 átomos de carbono com 1 ou 3 a 16 ou 20 mol de óxido de etileno, p ou um detergente não iónico do tipo "Pluronic ", p. ex., "Pluronic L-44”. A percentagem de espessante situa-se de preferência na gama de cerca de 0,5-8%, mais preferivelmente cerca de l - 5%, e o espessante é de preferência uma mistura de goma orgânica, nomeadamente carragenano, e silica finamente dividida, nomeadamente sílica fumada, estando o espessante à base de sílica frequentemente presente em maior proporção. Vários adjuvantes presentes totalizarão por norma não mais de cerca de 10% das composições e frequentemente o total será de cerca de 0,1 - 5%. Eles incluirão geralmente aromatizan-te, corante, anti-oxidante, conservante, componentes decorativos tais como pequenos grãos coloridos, agentes perlescentes, bacte-ricidas, soluções tampão, aditivos anti-enzimáticos e refrescantes fisiologicamente activos, tais como mentol. A parte restante dos dentifrícios será constituída por água, numa proporção geralmente na gama de cerca de 20 - 70%, de preferência na gama de cerca de 35 - 55%, p. ex., 45%.

As pastas dentífricas e os dentifrícios em gel podem ser embaladas em "tubos de comprimir" convencionais de metal ou plástico, em distribuidores accionados por êmbolo, em distribuidores pressurizados de tipo "aerosol" ou noutros recipientes adequados, que de preferência são do tipo dos distribuidores. Se 23

o recipiente fôr de plástico e o dentifrício contiver triclosan, será preferível incluir limoneno ou outro terpeno estabilizante desse tipo no agente aromatizante, ou como um adjuvante para estabilizar o triclosan contra qualquer possível decomposição devida ao contacto com esse plástico em condições de armazenamento a elevadas temperaturas. Nem todos os plásticos provocam a decomposição do triclosan, mas pode frequentemente ser aconselhável incluir o estabilizador nas fórmulas de dentifrícios como medida de segurança.

)

As soluções de enxaguamento da boca e as soluções para lavagens da boca do invento não requerem quaisquer componentes adicionais para além do AAP, PAS, álcool e água, e por vezes o álcool pode ser omitido. No entanto, se o álcool está presente, a sua proporção situar-se-á normalmente na gama de cerca de 3 30%, de preferência cerca de 5 - 20%, sendo o resto da composição constituído por água e adjuvantes, para além do AAP e PAS. As soluções de enxaguamento da boca e as soluções para lavagens da boca podem também incluir os outros componentes activos previa-mente mencionados como componentes das pastas dentífricas e dentifrícios em gel, e normalmente eles podem estar presentes em percentagens iguais ou inferiores, excepto que normalmente não serão utilizados agentes de polimento e a proporção de humectante, se presente, diminuirá, como pode acontecer com a proporção de surfactante, e a água constituirá o resto da composição, permitindo a presença de uma pequena proporção de adjuvantes, nomeadamente corantes e aromatizantes. Quando a solução para enxaguamento da boca contem cerca de 0,1 - 2% de AAP, cerca de 0,1 - 2% de PAS e cerca de 2 - 30% de etanol, por exemplo, o teor em água pode situar-se na gama de cerca de 0,6 - 97,8% e quando ela contem cerca de 0,5 - 1,5% de AAP, cerca de 0,3 - 1% de PAS e cerca de 5 - 20% de etanol, o teor em água pode situar-se na gama de cerca de 77,5 - 94,2%. 24

Para os pôs dentífricos, as proporções de AAP, PAS e surfactante podem ser as mesmas como para as pastas dentífricas e as partes restantes dessas composições serão normalmente constituídas por agente de polimento mais o teor normal de adjuvante(s), como acontece no caso das pastas dentífricas. Tais preparações podem também incluir uma fonte de fluoreto e triclosan nas proporções como utilizadas nas pastas dentífricas, e podem estar também presentes outros componentes para tratamento dos dentes, incluindo pirofosfato para controlo do tártaro. >

As composições líquidas para endurecimento dos dentes, que podem ser profissionalmente "pintadas" nos dentes, e as composições líquidas anti-placa, que podem ser aplicadas de forma semelhante ou podem "enxaguar" os dentes, são de composição semelhante às das soluções de enxaguamento da boca, embora contenham também uma fonte de fluoreto (frequentemente em proporção igual ou superior â de uma pasta dentífrica e solução de enxaguamento da boca contendo fluoreto) e triclosan (também em proporções iguais às das soluções para lavagens da boca e pastas dentífricas), respectivamente. As gomas e pastilhas incluirão também proporções de AAP e PAS iguais às das pastas de dentes, com ou sem fonte de fluoreto, surfactante, triclosan e adjuvantes, frequentemente nas mesmas proporções como no caso das pastas dentífricas. 0 teor em água e o teor de materiais humectantes serão ajustados como indicado como desejável para obtenção destes produtos em forma de pastilha elástica ou de pastilha de dissolução lenta. 0 fabrico de dentifrícios deste invento é relativamente simples, porque, em geral, existe pouca ou nenhuma criticabilida-de na ordem de adição dos vários componentes presentes nessas composições. Inicialmente forma-se uma pré-mistura da maior parte ou de toda a água, na qual se dissolveu o surfactante, e a seguir adiciona-se, com misturação, o triclosan, a que se seguem os outros componentes solúveis em água e os componentes insolúveis em água, se presentes. Se pretendido, os componentes lipofílicos podem ser previamente misturados uns com os outros e essa pré-mis-tura pode ser misturada com a pré-mistura de hidrófilos, apôs o que se misturam os materiais em forma de partículas insolúveis em água, como no caso de pastas dentífricas e géis. Tais procedimentos são típicos dos utilizados no fabrico de pastas dentífricas e géis dentífricos, residindo a única excepção na adição do triclosan, se presente, à solução de água de surfactante, como um passo de produção inicial. 0 fabrico das soluções de enxaguamento da boca ou soluções para lavagens da boca é ainda mais simples nos casos em que o etanol e a água são misturados e os vários componentes solúveis são a seguir adicionados, com misturação, com um tal meio alcoólico aquoso, com o surfactante e triclosan, se presente, sendo a misturação feita, de preferência, primeiramente com o meio. 0 pó dentífrico pode ser feito por simples homogeneização dos vários componentes pulverizados e as preparações de endurecimento dos dentes para aplicação profissional, bem como as composições anti-placa podem ser feitas pelo procedimento seguinte descrito para as soluções de enxaguamento da boca. O fabrico de gomas e pastilhas pode ser feito pelos procedimentos normalmente utilizados no fabrico desses produtos, sendo os componentes activos normalmente e preferivelmente adicionados próximo do final do processo de fabrico, se se utilizar aquecimento (de forma a reduzir ao mínimo a sujeição a elevadas temperaturas).

Todos os processos para preparação das composições descritas podem ser executados à temperatura ambiente, por norma, excepto possivelmente os destinados ao fabrico de gomas e pastilhas incluindo AAP e PAS, e, nesses casos, o aquecimento pode ser reduzido ao mínimo até ao limite possível. È fácil usar as composições do invento, e os processos para inibir a formação de cálculo nos dentes envolve normalmente apenas a utilização de preparações contendo o AAP e o PAS nas formas usuais. Assim, os dentes são escovados com a pasta dentí-frica ou gel dentífrico, a boca é enxaguada com a solução para enxaguamento da boca ou solução para lavagens da boca, o endurecedor dos dentes e a composição anti-placa são aplicados nos dentes com uma mecha de algodão ou por enxaguamento da boca com eles, a goma é mascada e a pastilha é deixada dissolver lentamente na saliva da boca. Em todos os casos o uso das composições do invento (ou dos seus componentes activos separados) provocará uma redução no desenvolvimento de cálculo nos dentes. Os dentes ficarão mais limpos, mais brancos, mais brilhantes e com melhor aspecto, diminuindo o desenvolvimento de tártaro, o que contribuirá para tornar os dentes e gengivas mais saudáveis e para prevenir a gengivite. Se o triclosan está presente na composição, o desenvolvimento da placa será também inibido, e se estão presentes agentes oxidantes, tais como peróxidos, os dentes ficarão ainda mais brancos devido à acção de branqueamento desenvolvida sobre qualquer resíduo de comida ou manchas.

As melhorias verificadas nos dentes, como atrás referido, são notáveis a olho nu e por diagnóstico após repetidos tratamentos com uma ou mais das composições do invento, e para obtenção dos melhores efeitos as composições devem ser utilizadas numa base regular, pelo menos uma vez por dia e de preferência duas vezes por dia, por um período de pelo menos um mês, e de preferência por um período mais longo. De maneira ideal, tais tratamentos deveriam ser contínuos, por meses e mesmo por anos, tal como acontece com o convencional escovar de dentes e enxaguamento da boca com solução apropriada, que são funções diárias, numa ou duas vezes por dia, para os indivíduos que cuidam conscienciosamente dos dentes. De facto, é apenas a partir de um tal uso regular dos produtos contendo fluoreto que geralmente se obtêm os desejáveis efeitos de endurecimento dos dentes (salvo quando á feita uma aplicação profissional das composições de endurecimento dos dentes).

Os exemplos seguintes ilustram o invento, mas não o limitam. Salvo indicação em contrário, todas as partes e percentagens nesta memória descritiva, nestes exemplos e nas reivindicações anexas são em peso e todas as temperaturas são em °C. De igual modo, quando são dados pesos moleculares do PPAS na memória descritiva e nas reivindicações, eles são determinados pelo método de osmometria de pressão de vapor, conforme utilizado pelo fabricante, salvo se fôr especificado o método de cromato-grafia de permeação de gel (contra um padrão de polietileno glicol). EXEMPLO 1

Pasta Dentífrica

Componente % em peso Ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfónico (AHP) 1,0

Solução de sorbitol,activa a 70%,aquosa(22,5%,em peso) 32,1 Glicerol 11,0

Goma de carragenano 0,5

Fluoreto de sódio 0,24 "Gantrez s-97", grau farmacêutico (PPAS) ^ 0,5

Lauril-sulfato de sódio 1,2 "ZeodentR 113" (2) 17,0 "SyloidR 244» (3) 3,0 Sílica fumada, agente espessante 0,3

Sacarina 0,06

Aromatizante (contendo terpenos e mentolados) 1,0 Água, desionizada 32,1 100,0 (1) Copolímero linear de anidrido maleico e éter vinil-metílico, de peso molecular de cerca de 1.090.000 (por cromatografia de permeação de gel vs. polietileno glicol), fabricado por GAF Corp. (2) Agente de polimento dental â base de sílica, fabricado por J. M. Huber Corp. (3) Agente espessante à base de sílica

Prepara-se uma pasta dentífrica da fórmula acima, na maneira descrita anteriormente, seguindo-se essencialmente processos normais de fabrico de pastas dentífricas, e essa pasta é testada in vivo quanto à sua acção anti-cálculo, em comparações com uma pasta dentífrica de controlo que não contem quer AHP quer "Gantrez S-97", que são substituídos por percentagens iguais de água desionizada, e com uma pasta dentífrica comparativa que não contem apenas o "Gantrez S-97". 0 método de teste é o descrito anteriormente nesta memória descritiva, e que se encontra publicado no artigo do Volume 26 de Colloids and Surfaces (19S7), pãgs. 109-121, de Gaffar et al., utilizando-se doze animais de teste (primatas). Os dentes de quatro destes animais foram escovados com a fórmula experimental, os dentes de quatro outros animais foram escovados com a fórmula de controlo e os dentes dos restantes quatro animais foram escovados com a fórmula comparativa. Os dentes foram escovados uma vez por dia durante um minuto de cada vez, e o tratamento foi contínuo durante seis semanas, após o que se procedeu às leituras de cálculo. Essas leituras são directamente proporcionais à extensão de desenvolvimento de cálculo nas superfícies dentais dos animais submetidos a teste. Nesses testes, a pasta dentífrica de controlo ou placebo deu uma leitura de cálculo de 8,7, a comparativa deu 5,7 e a experimental deu 3,8. Assim, o uso de pasta dentífrica contendo apenas AHP (sem PPAS) resultou numa redução da leitura de cálculo em 35%, mas através de adição de 0,5% de PPAS na fórmula experimental obteve-se uma melhoria suplementar de 33% relativamente à fórmula comparativa com AHP, com base nas leituras 5,7 e 3,8, ou numa redução de 63% com base no valor 3,0 na comparativa e redução adicional 1,9 na experimental, e uma tal melhoria ocorreu apesar do facto de o PPAS ter uma despicienda acção anti-cálculo quando a fórmula não contem AHP. A fórmula de pasta dentífrica experimental descrita tem também uma acção de endurecimento dos dentes, dado conter uma fonte de fluoreto (fluoreto de sódio), e é um eficaz agente de 30 polimento e de limpeza dos dentes devido ao seu teor em surfac-tante e agente de polimento à base de sílica. Quando se incorpora 0,3% de triclosan na fórmula (que é adicionado a uma solução de pré-mistura aquosa de surfactante em água), a pasta dentífrica adquire também uma significativa propriedade anti-placa. Quando se omite da fórmula o fluoreto, perde-se a sua acção de endurecimento dos dentes, mas continua a manter-se o efeito anti-cálculo da combinação de AHP e PPAS.

Na fórmula indicada, o "Zeodent 113" pode ser substituído por outros agentes de polimento de tipo "Zeodent" e/ou por outros agentes de polimento tais como fosfato dicálcico, carbonato de cálcio, metafosfato de sódio insolúvel e fosfato tricálcico, embora sejam preferidos os agentes de polimento à base de sílica finamente dividida, cuja probabilidade de qualquer interferência com a acção anti-cálculo do AHP é menor. 0 detergente de lauril--sulfato de sódio pode ser substituído por outros detergentes oralmente aceitáveis, nomeadamente outros alquil-sulfatos de metal alcalino de 8 a 20 átomos de carbono, de preferência de 10 a 18 e mais preferivelmente de 12 a 16 átomos de carbono nos respectivos alquilos. Em alternativa, podem-se utilizar outros detergentes aniónicos, não iónicos e anfotéricos no lugar do lauril-sulfato de sódio, p. ex., coco-monoglicerídeo-sulfato de sódio, tridecil linear-benzeno-sulfonato de sódio, N-lauroil-sar-cosina de potássio, N-lauroil, N-metil-taurato, o éster de ácido mirístico de 1,2-di-hidroxipropano-sulfonato, o produto de condensação de um álcool c12-i5 linear e 7 mol de óxido de etileno, o produto de condensação de um álcool C14_15 linear e cerca de 11 mol de óxido de etileno, "Pluronic F-68" "Pluronic L-44", betaína de ácido lauril-amónio-sulfónico e "Standapol AB-45", quer separadamente quer em misturas. 0 sistema espessante pode ser substituído por outros espessantes, por exemplo goma de

D alfarroba, hidroxi-metil-celulose, "Laponites " e alginatos. No 31 lugar de parte do sistema humectante glicerol/sorbitol, pode-se usar propileno glicol, polipropileno glicol e/ou manitol, e o fluoreto utilizado pode ser monofluorofosfato de sódio, fluoreto estanoso, fluorosilicato de sódio ou fluoreto de cálcio, Em vez de sacarina, como edulcorante artificial, pode-se utilizar aspartame e o aromatizante pode ser principal ou parcialmente baseado em limoneno e pode conter mentol ou outro agente fisiolo-gicamente refrescante para lhe dar um atractivo especial.

Será normalmente desejável que o agente de polimento e quaisquer outros materiais insolúveis presentes na fórmula sejam de partículas com dimensões não superiores a 5 microns de diâmetro real e, de preferência, elas não serão superiores a uma dimensão média de partículas de 2 microns, de forma a evitar qualquer raspagem do esmalte dos dentes durante a acção de escovar. Quando a composição se não destina a ser aplicada com pressão contra os dentes, podem ser tolerados componentes com partículas de maior dimensão. No entanto, para uma outra variação das composições do invento, nomeadamente comprimidos, que podem incluir conhecidos compostos para comprimidos, tais como argilas e estearato de magnésio, será normalmente desejável limitar os componentes insolúveis para as dimensões anteriormente referidas.

Quando se pretende fabricar dentifrícios em gel, a fórmula deste exemplo variará em conformidade, com vista à obtenção da desejada forma gelificada, que pode desejavelmente ser transparente ou translúcida, devido ao uso de um agente de polimento do tipo "Syloid" ou de tipo semelhante, que tem aproxi-madamente o mesmo índice refractivo do agente gelificante/meio de água. Tais agentes de polimento são sílicas coloidais.

As várias fórmulas modificadas aqui descritas são também eficazes pastas dentífricas e géis dentífricos 32 32 ι >

anti-cãlculo, etc. quando se usam os mesmos AHP e PPAS, e são também eficazes quando são substituídos por outros AAP, PAS, sulfonatos, fosfinatos, fosfonatos ou carboxilatos no âmbito da descrição desta memória descritiva. De forma semelhante, tais composições e a composição da fórmula indicada são úteis na inibição do desenvolvimento de cálculo em seres humanos que escovam os seus dentes com uma tal composição. Para melhores resultados a operação de escovar os dentes deve ser feita duas vezes por dia durante pelo menos um minuto de cada vez, de preferência dois minutos, e essa operação de escovar deve continuar durante pelo menos um mês, de preferência mais tempo, e mais preferivelmente por toda a vida. Pode-se incluir nas várias fórmulas descritas outros adjuvantes, nomeadamente polifosfatos de metais alcalinos solúveis em água, p. ex., pirofosfato de sódio, para fornecer às composições desejáveis propriedades adicionais, nomeadamente acção inibidora de tártaro, etc. Contra-riamente ao que acontece com o pirofosfato de sódio, que pode ser prejudicialmente afectado pelas enzimas da boca, e pode ser protegido pelo fluoreto e PPAS contra inactivação enzimática, o AAP é estável na presença dessas enzimas e não requer qualquer estabilizador. No entanto, se está presente pirofosfato na fórmula para promover a acção anti-tártaro, o PPAS presente com o AAP executará as duplas funções de aumentar a acção anti-cálculo e de estabilizar o pirofosfato contra a acção enzimática (e a fonte de fluoreto exercerá também um tal efeito estabilizante, se presente). EXEMPLO 2

Solução para Enxacruamento da Boca

Componente % em peso Ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfónico (AHP) 0,5 "Gantrez S-97", grau farmacêutico (PPAS) 0,25

Glicerol 1,0

Fluoreto de sódio 0,05

Detergente não iónico (4) 1,0

Aromatizante 1,0

Sacarina de sódio 0,03 Água 96,17 100,0 (4) "Pluronic F-108" ou "Pluronic F-127" fabricado por BASF Wyandotte, Inc.

Uma solução de enxaguamento da boca da fórmula anterior é preparada misturando-se os vários componentes uns com os outros para se fazer um produto acabado adequado para uso como refrescante do hálito e para tornar os dentes menos sensíveis ao desenvolvimento de depósitos de cálculo após repetidas utilizações, de preferência durante um mês ou mais, com aplicação duas vezes por dia.

Em variações da fórmula, quando o "Gantrez S-97" é substituído por "Luviform FA 139" (BASF), obtem-se um eficaz produto anti-cálculo. De igual modo, substitui-se preferivelmente 34

15% da água por um peso igual de etanol (95%), que contribui para solubilizar os componentes melhor e tem uma desejável acção solvente em materiais orgânicos na saliva e nos dentes. Adicionalmente, para ajudar a limpar a cavidade oral e as superfícies dos dentes, podem desejavelmente estar presentes na solução de enxaguamento da boca cerca de 0,2 - 0,5% de surfactante (é preferido o lauril-sulfato de sódio), e cerca de 0,03 - 0,3% de triclosan, devido à sua acção anti-placa.

Para determinar a extensão da melhoria da acção anti--cálculo do AHP devido à presença de PPAS, foram feitos testes in vitro de acordo com o método descrito no teste intitulado Recent Advances in the Studv of Dental Calculus (publicado por IRL Press) a págs. 155-173. Nesse teste é medido o tempo necessário para a formação de hidroxiapatite (um importante elemento de cálculo dental) em superfícies lisas e duras, proveniente duma solução super-saturada de fosfato de cálcio, e esse tempo é aproximadamente inversamente proporcional aos valores de aditivos anti-cálculo nessa solução, na forma de agentes anti-cálculo. Com o fim de ajudar a diluição de composições orais em saliva durante o uso e acentuar quaisquer diferenças, utilizaram-se soluções diluídas de aditivos nas soluções de fosfato de cálcio. Numa experiência de controlo, numa operação para estabelecer uma base, não se incluiram quaisquer aditivos (apenas se utilizou água para o fabrico da solução supersaturada) e verificou-se que se formou hidroxiapatite após 17 minutos. Quando se incluiu também 0,0025% de "Gantrez S-97", grau farmacêutico, a formação de hidroxiapatite começou após 18 minutos, por isso a "melhoria" ou atraso numa tal formação foi de apenas um insignificante minuto. Quando se incluiu 0,0003% de ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfónico, sem qualquer "Gantrez S-97", a formação de hidroxiapatite deu-se após 30 minutos e com 0,0005% de AHP presente, sem qualquer PPAS esse tempo de início de formação foi de 41 minutos, indicando ambos esses alargados tempos significativas melhorias na inibição de formação de cálculo. A presença de 0,0025% do PPAS com 0,0003% de AHP prolonga o tempo de formação para 41 minutos, o que é um aumento de 10 minutos sobre a soma das extensões devidas a 0,0003% de AHP (13 minutos) e PPAS (1 minuto) relativamente à solução super-saturada aquosa de fosfato de cálcio de controlo (17 minutos). Assim, uma tal melhoria, numa base de tempo, é superior a 70%. A melhoria obtida quando está presente 0,0005% de AHP com 0,0025% de PPAS é ainda maior, porque o tempo para formação e deposição de hidroxiapatite é de 82 minutos. Isto representa um aumento de 40 minutos sobre o esperado aumento de 25 minutos ou uma melhoria de 160%. Dos resultados destes testes é evidente que a presença tanto do AAP como do PPAS nas composições orais dos requerentes resultam em significativas melhorias das actividades anti-cálculo dessas composições.

Os resultados destas experiências são resumidos no Quadro 1 seguinte. 36 QUADRO 1

Componentes da Fórmula Nos. das Experiências, e Percentagens de Componentes

2A Solução 100 super-saturada aquosa de fosfato de cálcio 2B 99,9975 2Ç 99,9997 2D 99,9995 2E 99,9972 2F 99,9970 "Gantrez S-97" 0 (100% base activa) 0,0025 0 0 0,0025 0,0025 AHP 0 0 0,0003 0,0005 0,0003 0,0005 Tempos de formação 17 de hidroxiapatite (minutos) 18 30 41 41 82 Inesperado atraso -na formação de hidroxiapatite — — — 71 160 (%) EXEMPLO 3

Pastilha Elástica

Componente % em peso Ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfónico (AHP) 0,2 "Gantrez S-97", grau farmacêutico (PPAS) 0,25

Mistura de sorbitol/manitol (50:50) 35,0

Aromatizante, incluindo 0,03% de sacarina 2,0

Base de chicle 20,0

Ligante (amido) 10,0

Carga (talco) 32,55 100,0

Uma tal pastilha elástica é eficaz na inibição da deposição de cálculo nos dentes, se mascada diariamente, de preferência várias vezes por dia. Ela é também eficaz quando a proporção de AHP para PPAS varia de ± 10%, 20% e 30%, permanecendo embora dentro das gamas previamente indicadas nesta memória descritiva. Para melhores efeitos anti-cálculo, a pastilha elástica deve ser mascada uma ou mais vezes por dia durante um ou mais minutos de cada vez por pelo menos um mês. EXEMPLO 4

Pastilha

Componente % em peso Ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfõnico (AHP) 0,20 "Gantrez AN 119" (PPAS) 0,25

Sorbitol 98,00

Sacarina de sódio 0,15

Estearato de magnésio (agente para formação 0,40 de comprimidos)

Emulsificante (Polysorbat 20) 1,00 100,00

Uma pastilha da fórmula anterior é preparada fazendo-se a fundição do sorbitol e dissolvendo-se/dispersando-se os outros componentes nele, após o que a mistura é deixada solidificar à temperatura ambiente. As pastilhas assim feitas são eficazes no combate à formação de cálculo nos dentes, quando usada pelo menos uma vez por dia durante um mês, embora de preferência elas devam ser usadas duas vezes por dia durante dois ou mais meses, ou por mais tempo, e os resultados anti-cálculo serão ainda melhores.

Em vez de se utilizar sorbitol como base, ele poderá ser substituído por outros desses açúcares e alcoóis de açúcares, p. ex., manitol, sacarose e glucose, ou suas misturas, e obter--se-ão resultados semelhantes. Em alternativa, gomas e gelatinas poderão ser as bases para as pastilhas ou rebuçados, e as proporções dos componentes activos podem ser aumentadas para tanto como presente, 1% de AAP e 1% de PPAS. 0 triclosan pode também estar numa gama de 0,1 a 0,6% EXEMPLO 5 Pó Dentífrico

Componente % em peso Ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfõnico (AHP) 1,0 "Gantrez S-97", grau farmacêutico (PPAS) 1,0 Lauril-sulfato de sódio 0,5 "Zeodent 113" 97,5 100,00

Um pó dentífrico da fórmula anterior é preparado fazendo-se a misturação dos componentes da fórmula numa adequada misturadora de pós. Numa fórmula preferida, está também presente cerca de 0,2 - 0,8% de um aromatizante adequado, de preferência do tipo mentolado, p. ex., hortelã, hortelã-pimenta, e numa fórmula anti-placa estará também presente triclosan numa concentração de 0,1 a 0,6%, p. ex., 0,3%. 0 pó dentífrico feito é bom para limpar os dentes e para os proteger contra o desenvolvimento de cálculo e resultante irritação das gengivas. Quando o triclosan está também presente, o pó dá igual protecção contra crescimento de bactérias que podem provocar o aparecimento de placa não visível, mas prejudicial. O uso do pó dentífrico deve ser regular, pelo menos duas vezes por dia, durante pelo menos um mês e de preferência por mais tempo. EXEMPLO 6

Faz-se a preparação da seguinte pasta dentífrica para uma eficaz inibição da formação de cálculo:

Componente % em peso Ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfónico (AHP) 1,0

Solução de sorbitol, activa a 70%, aquosa 32,1

Glicerol 11,0

Goma de carragenano 0,5

Fluoreto de sódio 0,24 Ácido polivinil-fosfónico (PVPA, peso molecular de cerca de 10.000) 0,5

Lauril-sulfato de sódio 1,2 »ZeodentR 113» (2) 17,0 "SyloÍdR 244» (3) 3,0 Sílica fumada, agente espessante 0,3

Sacarina 0,06

Aromatizante (contendo terpenos e mentolados) 1,0 Água, desionizada 32,1 100,0 (2) Agente de polimento dental à base de sílica, fabricado por J. M. Huber Corp. (3) Agente espessante à base de sílica EXEMPLO 7

Faz-se a preparação da seguinte solução para enxagua mento da boca para uma eficaz inibição da formação de cálculo:

Componente % em peso Ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfónico (AHP) 0,5 PVPA (peso molecular = 10.000) 0,25

Glicerol 1,0

Fluoreto de sódio 0,05

Detergente não iónico (4) 1,0

Aromatizante 1,0

Sacarina de sódio 0,03 Água 96,17 100,0 (4) "Pluronic F-108" ou "Pluronic F-127" fabricado por BASF Wyandotte, Inc.

Os produtos descritos, cujas fórmulas foram dadas anteriormente, podem ser modificados por substituição dos componentes activos e suplementares por outros que foram previamente referidos para esse fim, e as suas proporções podem ser alteradas, desde que permaneçam dentro das gamas aqui indicadas, e resultarão eficazes composições anti-cãlculo. Enquanto os vários produtos, sendo de tipos substancialmente diferentes, podem ter diferentes propriedades (e podem estar em diferentes estados físicos), normalmente eles terão pH na gama de 6 a 11, de preferência 7 a 9 ou 10, p. ex., cerca de 7 ou 8 numa solução a 1% ou dispersão em água a 25°C.

Podem ser feitas, de maneiras semelhantes, várias outras composições para aplicação nos dentes, por exemplo agentes de endurecimento dos dentes, dentifrícios em gel e composições anti-placa, incluindo os endurecedores de dentes uma fonte de fluoreto, nomeadamente 0,5% de fluoreto de sódio, e as composições anti-placa contendo triclosan, p. ex., 0,3% nos dentifrícios em gel e 0,03% em soluções para lavagens da boca e tratamentos anti-placa. De igual modo, em todos os exemplos de trabalho, quando o AHP é substituído por ácido azaciclo-hexano-2,2-difosfó-nico ou por um AAP da fórmula indicada, em que n é 3 e R é etilo, ou por um seu sal de sódio, e quando o PPAS é qualquer um dos "Gantrezes" aqui indicados ou é um PAS adequado, obtem-se uma melhor actividade anti-cálculo. 0 invento foi aqui descrito com referência a exemplos de trabalho e suas formas de realização específicas, mas não está limitado a eles, pois é evidente que um perito na técnica da especialidade, perante a presente memória descritiva, poderá utilizar substitutos ou equivalentes sem se afastar do âmbito do invento.

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES Ia. - Processo para a preparação de uma composição oral anti-cálculo que consiste num veículo ou base oralmente aceitável para essa composição, numa quantidade eficaz anti-cãlculo de cerca de 0,01% a cerca de 5%, em peso, de um composto azacicloal-cano-2,2-difosfónico (AAP) oralmente aceitável seleccionado do grupo formado por compostos da fórmula: HO HO 0 0 v *//\/x/ \ (CH2)n-N - OH OHR em que R é seleccionado do grupo formado por hidrogénio e alqui-los de 1 a 3 átomos de carbono e n é um número inteiro de 3 a 5, e seus sais oralmente aceitáveis e cerca de 0,1% a cerca de 5%, em peso, de um polímero aniónico sintético (PAS) solúvel em água ou intumescível em água com um peso molecular na gama de cerca de 1.000 - 2.000.000, que é eficaz para aumentar a acção anti-cálcu-lo do AAP na referida composição. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por a referida composição ser uma pasta dentífrica, gel dentífrico, pó dentífrico, solução para lavagens da boca, endurecedor de dentes, composição, pastilha ou pastilha elástica anti-placa, e a proporção relativa de AAP para PAS se situar na gama de 1:50 - 50:1. carac- 3 δ. - Processo de acordo com a reivindicação 2, terizado por o referido AAP ser ácido azaciclo-heptano-2,2-di-fosfónico ou um seu sal solúvel em água (ΑΗΡ), o PAS ser um carboxilato, sulfonato, fosfinato, fosfonato ou siloxano polimé-rico. 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, carac-terizado por o referido PAS ser um policarboxilato polimérico aniónico sintético (PPAS) com um peso molecular na gama de cerca de 5.000 - 2.000.000. 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac-terizado por o referido AAP ser ácido azaciclo-heptano-2,2-difos-fónico ou um seu sal solúvel em água (ΑΗΡ), o PPAS ser um copolí-mero de anidrido maleico ou ácido maleico com um monómero polime-rizável etilenicamente insaturado ou um sal desse copolímero, e a proporção relativa de AHP para PPAS se situar na gama de 1:10 -3:1.
2. 62. - Processo de acordo com a reivindicação 5, em que a referida composição tem a forma de uma pasta dentífrica, gel dentífrico, pó dentífrico, solução para enxaguamento da boca ou solução para lavagens da boca, caracterizado por o AHP ser ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfónico e o PPAS ser um sal solúvel em água de um copolímero linear de anidrido maleico ou ácido maleico com éter vinil-metílico, tendo um peso molecular na gama de cerca de 30.000 - 1.500.000. 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido AAP ser ácido azaciclo-heptano-2,2-difos-fónico (ΑΗΡ), o PAS ser iam ácido polivinil-fosfónico ou polivinil--fosfonato, com um peso molecular na gama de cerca de 1.000 - 1.000.000. 8s. - Processo de acordo com a reivindicação 7, carac-terizado por se incluir na referida composição em forma de pasta dentífrica, gel dentífrico ou pó dentífrico cerca de 0,2 - 2% de AHP e cerca de 0,2 - 3% de PAS. 9®. - Processo de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por se incluir na referida pasta dentífrica e gel dentífrico anti-cálculo cerca de 0,5 - 1,5% de AHP e cerca de 0,3 - 1% de PAS.
3. 102. - Processo de acordo com a reivindicação 6, carac-terizado por se incluir na referida pasta dentífrica e gel dentífrico anti-cálculo cerca de 0,5 - 1,5% de ácido azaciclo-hep-tano-2,2-difosfónico, cerca de 0,3 - 1% de sal de metal alcalino solúvel em água de um copolímero linear de anidrido maleico ou ácido maleico com éter vinil-metílico, tendo um peso molecular na gama de cerca de 50.000 - 1.100.000, cerca de 0,02 - 1% de fluoreto de sódio, cerca de 10 - 25% de agente de polimento dental de sílica finamente dividida, cerca de 20 a 35% de humectantes de glicerol e/ou sorbitol, cerca de 0,5 - 8% de espessan-tes de goma e/ou sílica, cerca de 0,5 - 2% de um surfactante e cerca de 35 - 55% de água. lis. - Processo de acordo com a reivindicação 9, carac-terizado por se incluir na referida pasta dentífrica e gel dentífrico anti-cálculo cerca de 0,5 - 1,5% de ácido azaciclo-hep-tano-2,2-difosfónico, cerca de 0,3 - 1% de ácido polivinil-fosfó-nico ou polivinil-fosfonato solúvel em água, tendo grupos recorrentes -CH_ - CH- 2 I MO - P=0 0M1 em que M e M1 são hidrogénio, metal alcalino ou amónio, e são iguais ou diferentes, com um peso molecular na gama de cerca de 6.000 - 100.000, cerca de 0,02 - 1% de fluoreto de sódio, cerca de 10 - 25% de agente de polimento dental de sílica finamente dividida, cerca de 20 a 35% de humectantes de glicerol e/ou sorbitol, cerca de 0,5 - 8% de espessantes de goma e/ou sílica, cerca de 0,5 - 2% de um surfactante e cerca de 35 - 55% de água.
4. 122. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, caracterizado por se incluir na referida pasta dentífrica anti-cálculo cerca de 0,2 a 0,6% de triclosan, que tem uma acção anti-placa. 132. - processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se incluir na referida composição em forma de solução para enxaguamento da boca ou solução para lavagens da boca cerca de 0,1 - 2% de AHP e cerca de 0,01 - 3% de PAS num meio líquido aquoso.
5. 142. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por se incluir na referida composição em forma de solução para enxaguamento da boca ou solução para lavagens da boca cerca de 0,1 - 2% de ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfónico, cerca de 0,1 - 3% de um sal de sódio de um copolímero linear de anidrido maleico ou ácido maleico com éter vinil-metílico, tendo 47

   um peso molecular na gama de cerca de 50.000 - 1.100.000, cerca de 5-20% de etanol e cerca de 75,0 a 94,8% de água. 15a. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por se incluir na referida solução para enxaguamen-to da boca ou solução para lavagens da boca anti-cálculo cerca de 0,1 - 2% de ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfónico, cerca de 0,1 - 3% de ácido polivinil-fosfónico ou polivinil-fosfonato, tendo grupos recorrentes -CH_ - CH- 2 I MO - P=0 I 0Μχ em que M e M1 são hidrogénio, metal alcalino ou amónio, e são iguais ou diferentes, com um peso molecular na gama de cerca de 6.000 - 100.000, cerca de 5- 20% de etanol e cerca de 75,0 -94,8% de água. I 16a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 ou 15, caracterizado por se incluir na referida solução para enxaguamento da boca e solução para lavagens da boca anti--cálculo cerca de 0,1 a 0,6% de triclosan. 17 s. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o PPAS ter um peso molecular na gama de cerca de 1.000.000 - 1.100.000, conforme determinado por cromatografia de impregnação de gel contra uma normalizada de polietileno glicol. 48 18a. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o PPAS estar presente e ter um peso molecular na gama de cerca de 1.000.000 - 1.100.000, conforme determinado por cromatografia de impregnação de gel contra uma normalizada de polietileno glicol. 19a. - processo para tratamento dos dentes, nomeadamente para inibição de desenvolvimento de cálculo neles, caracterizado por a referida composição ser uma pasta dentífrica, gel dentífrico, pó dentífrico, solução para enxaguamento da boca, solução para lavagens da boca, endurecedor de dentes, composição, pastilha ou pastilha elástica anti-placa, e a proporção relativa de AAP para PAS se situar na gama de 1:50 - 50:1, incluindo-se na referida pasta dentífrica ou gel dentífrico anti-cálculo cerca de 0,8-1,2% de ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfónico, cerca de 0,3 - 0,7% de sal de sódio de um copolímero linear de anidrido maleico ou ácido maleico com éter vinil-metílico, tendo um peso molecular na gama de cerca de 30.000 - 1.500.000, cerca de 0,02 -1% de fluoreto de sódio, cerca de 10 - 25% de agente de polimento dental de sílica finamente dividida, cerca de 20 a 35% de humectantes de glicerol e/ou sorbitol, cerca de 1 - 5% de espessantes de goma e/ou sílica, cerca de 0,5 - 2% de um surfactante, que é um detergente orgânico sintético, e cerca de 35 - 55% de água, de preferência de cerca de 0,3 - 1,5% de ácido azaciclo-heptano-2,2--difosfónico, cerca de 0,1 - 1% de sal de sódio de um copolímero linear de anidrido maleico ou ácido maleico com éter vinil-metílico, tendo um peso molecular na gama de cerca de 50.000 -1.500.000, cerca de 5 - 20% de etanol e cerca de 77,5 - 94,2% de água, sendo a composição aplicada nos dentes pelo menos uma vez por dia durante pelo menos ura mês. Lisboa, 18 de Dezembro de 1991

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