CS399291A3

CS399291A3 - Mouth treating preparation against the formation of plaque

Info

Publication number: CS399291A3
Application number: CS913992A
Authority: CS
Inventors: Abdul Gaffar; John Afflitto; Marilou T Joziak
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1992-07-15
Also published as: HU914052D0; AU649084B2; CA2058053A1; AU8992791A; NZ240913A; HU210183B; JPH04334314A; PH30042A; IE914445A1; NO915037D0; PT99841A; YU195691A; HUT59817A; MX9102663A; US5208009A; FI916052L; NO915037L; TR26855A; MY107903A; EP0492998A1

Description

> ·· O - u- Ústní přípravek proti tvorbě zubního kamene , -?·

Oblast techniky

Vynález se týká přípravků proti tvorbě zubního kamene,které jsou určeny k aplikaci na zuby a které účinně omezujítvorbu zubního kamene.

Dosavadní stav techniky

Zubní pasty a ústní vody se vyrábějí a prodávají s tím,že obsahují sloučeniny, udržující zdraví zubů, spolu se slou-čeninami, které zuby očistují a osvěžují dech. Pro příklad jemožno uvést, jak se úspěšně v prostředcích k čištění zubů aústních vodách již mnoho let používají fluoridy, které zubyvytvrzují a omezují tvorbu zubního kazu, triclosan a extraktsanquinaria (krvavec toten) byly do čisticích přípravků použi-ty za účelem omezení tvorby zubního povlaku. Pro omezení tvorbykamene a povlaku byly doporučeny azacykloalkan-2,2-difosforečnékyseliny (AAP), zejména azacykloheptan-2,2-difosforečná kyse-lina (AHP), a jejich soli (také označovány jako AAP a AHP),protože mají schopnost rozpouštět nebo bránit tvorbě jinak špat-ně rozpustných vápenatých úsad na zubech. V prostředcích ngrčištění zubů je spolu s fluoridy a pyrofosfáty známo použitísynthetických anionických polymern^ch polykarboxylátů (SAPP),jako jsou kopolymery maleinanhydridu nebo kyseliny maleinovés vinylmethýletherem. Dále jsou uvedeny patentové spisy, které se dotýkají slo-žek přípravku podle vynálezu.

Patenty USA č. 3 941 772 a 3 988 443 se zabývají azacyklo-alkan-2 ,2-difosf orečnými kyselinami a jejich použitím v zub-ních pastách a ústních vodách, kde působí proti tvorbě kamenůa povlaků.

Patenty USA č. 4 323 551, 4 515 772, 4 627 977 a 4 931 273se zabývají SAPP, tedy kopolymery maleinanhydridu nebo kyseliny το maleinové s vinylmethyletherem (Gantrez ) v prostředcích načištění zubů. Podobně v přihláškách Evropského patentu8 9114192.1 a 89 200 710.5 a amerických přihláškách 07/505 628,07/547 641 a 07/547 642 (v těch se také uvádí triclosan použi-tý v přípravcích na čištění zubů jako antibakteriální činidlo,zabraňující úsadám povlaku na zubech) se používá SAP jako pří-davek k SAPP.

Podle patentu USA č. 4 022 880 se používá triclosan v pří-pravcích na čištění zubů jako antibakteriální činidlo, spoluse zdrojem zinkových iontů, a německý OLS 35 32 860 popisujepoužití triclosanu v přípravcích na čištění zubů spolu se slou-čeninou mědi. Z tohoto přehledu vyplývá, že AAP, AHP, SAP (včetně SAPP)a triclosan jsou v prostředcích k čištění zubů známé, a to jakpoužití těchto látek samotných, tak ve dvousložkových směsích,není však známé použití AAP, SAP a triclosanu společně, nebopoužití AAP a SAP společně.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je ústní přípravek proti tvorbě zubní-ho kamene, který je tvořen rozpouštědlem nebo bází přípravku,které jsou použitelné pro ústní dutinu, a obsahuje proti tvorbězubního kamene účinné množství azacykloalkan-2,2-difosforečnésloučeniny (AAP), která je použitelná pro ústní dutinu, a kte-rá je vybrána ze skupiny sloučenin vzorce I, kde R je vybránoze skupiny, která je tvořena vodíkem a alkyly s 1 až 3 atomyuhlíku, a n je číslo v rozmezí 3 až 5, a její soli, použitelnépro ústní dutinu, a ve vodě rozpustného nebo ve vodě botnající-ho syntetického anionického polymeru (SAP), který brání růstukrystalů hydroxyapatitu a má molekulární hmotnost v rozmezí1000 - 2 000 000 v množství, které působí ke zvýšení účinnostiAAP proti tvorbě zubního kamene v popsaném přípravku. Ve srov-nání s dosavadním stavem je popsaná směs nová. Významné zlepše- ní účinnosti bránění tvorbě zubního kamene sloučeniny AAP, kte-ré je způsobeno použitím SAP v ústním přípravku je překvapivéz toho důvodu, že působení SAP samotného proti tvorbě zubníhokamene v takových přípravcích je nevýznamné. Zvýšení účinnostije výrazné, často o více než 30 %f a to jak při testování invitro. kdy se měří srážení hydroxyapatitu z přesycených rozto-ků na pevný povrch v čase, tak i při testování in vivo. kdy seurčuje reálná tvorba zubního kamene. I když SAPP a další SAP sloučeniny podle vynálezu účinněinhibují růst krystalů hydroxyapatitu, nemusí z tohoto důvoduúčinně bránit tvorbě kamene. Vysvětlení je možno podat na zákla-dě dvou protikladných jevů. Jedním z nich je skutečnost, žekrystaly hydroxyapatitu narůstají na čelních plochách. Anionicképolymery se adsorbují na růstové plochy a tak inhibují růstkrystalů na adsorbčních centrech; před pokrytím SAP existujína krystalech různorodé růstové plochy. Tento protikladný jevzávisí také na velikosti molekul anionického polymeru, kdyvětší molekuly brání adsorbci SAP a pokrytí všech růstovýchcenter krystalů hydroxyapatitu.

Vyšší účinek vynálezu je založen na významné schopnostiAAP pokrýt růstová centra (která nejsou dosažitelná pro SAP),a to spolu s účinností AAP samotného na inhibici růstu krystalů.

Sloučenina AAP, nebo azacykloalkan-2,2-difosforečná slou-čenina v přípravku podle vynálezu je pro ústní dutinu použitel-ná kyselina fosforečná nebo její sůl. V případě solí se jednáobvykle o sodné nebo draselné soli, které by měly být rozpust-né ve vodě. Jestliže se používá sůl, pak je výhodné, když jejeden nebo více vodíků fosforečných hydroxylových skupin nahra-žen požadovaným alkalickým kovem, například sodíkem. Kyseláforma AAP má vzorec I, kde R je vybráno ze skupiny tvořené vo-díkem a alkyly s 1 až 3 atomy uhlíku a n je číslo od 3 do 5» S výhodou je R vodík a n je rovno 5, kdy vzniká azacyklohepty- - 4 - lový kruh. I když mohou být v přípravku podle vynálezu použitysoli popsaných difosforečných kyselin, a i když kyselá formamůže být úplně nebo částečně konvertována do solné formy přímov některých ústních přípravcích, obecně se podle vynálezu pre-feruje kyselá forma AAP.

Je nutno upozornit na skutečnost, že použitá AAP by mělabýt "použitelná pro ústní dutinu". V kontextu tohoto vynálezuse jedná o látku, která by měla být nejedovatá, neměla by ško-dit ústům, zubům a žvýkacím gumám, a měla by mít přijatelnouchul. Musí být také schopná smísení s ostatními složkami připřípravě příslušného ústního přípravku. Bylo zjištěno, že po-psané AAP těmto požadavkům vyhovují.

Syntetický anionický polymer (SAP), který je druhou hlav-ní složkou ústních přípravků podle vynálezu, zvyšuje působeníAAP proti tvorbě zubního kamene. SAP a SAPP mohou také způso-bit inhibici účinnosti alkalického fosfatázového enzymu, kterýna druhé straně může mít negativní vliv na polyfosfáty, jakonapř. pyrofosfát, který může být jako prostředek proti tvorbězubního kamene, spolu s AAP, použit v popsaných směsích. Tako-vé SAPP a jejich komplexy s kationickými germicidy a kovy, ja-ko je zinek a hořčík, byly popsány v patentech USA 3 429 963, 3 956 480, 4 138 477, 4 152 420, 4 183 914 a 4 627 977.

Polymer, který inhibuje růst krystalů hydroxyapatitu, jeobecně syntetický anionický polymer, včetně např. oligomerů,homopolymerů, kopolymerů dvou nebo tří monomerů, ionomerů, blo-kových kopolymerů, očkovaných kopolymerů, sítovaných polymerů,sítovaných kopolymerů, a podobně. Tento polymer je ve vodě(slinách) rozpustný, nebo botnající, tedy hydratovatelný nebotvořící hydrogel. S výhodou tento polymer má střední molekulo-vou hmotnost od 1000 do 2 000 000, s výhodou od 1000 do1 000 000, lépe 2000, 2500 nebo 6000 do 100 000, 200 000 nebo500 000 a nejlépe od 6000 do 100 000. - 5 - SAP obsahuje obvykle nejméně jednu acidickou skupinu,jako jsou sulfonová, fosforitů nebo karboxylová, lépe fosfo-rečná nebo karboxylová nebo jejích sůl, například amonná sůlnebo sůl alkalického kovu, a může také obsahovat nejméně jednuorganickou skupinu, s výhodou ale obsahuje řadu kyselých i or-ganických skupin. Organické skupiny mají s výhodou vzorec-(X)n-R, kde X je 0, N, S, SO, SO2, P, PO nebo Si nebo podobně,R je hydrofobní alkyl, alkenyl, acyl, aryl, alkaryl, aralkyl,heterocykl nebo jejich inertně substituované deriváty, a n jerovno nule, jedné nebo větší. Za "inertně substituované deri-váty" se zde považují deriváty, které mají substituenty na Rtakové, které obecně nejsou hydrofilní a výrazně neomezují po-žadované působení SAP na omezení růstu hydroxyapatitu. Přísluš-né organické skupiny jsou popsány v britském patentu č. 2 235 133 A, který je zde uveden pro srovnání. SAP obsahujítakové organické skupiny, které umožňují, aby polymer byl roz-pustný ve vodě, nebo botnající ve vodě. Jestliže SAP je zesí-tovaný polymer, s vyšší molekulovou hmotností, tak může býtv polymeru zesítováná více hydrofobní část. S výhodou je SAP anionický polymer, který je tvořen ře-tězcem nebo kostrou z opakujících se jednotek, kde každá z nichobsahuje nejméně jeden atom uhlíku a s výhodou nejméně jednu,přímo nebo nepřímo navázanou monovalentní acidickou skupinu.Také může obsahovat nejméně jednu přímo nebo nepřímo vázanoumonovalentní organickou skupinu, která je geminálně, vicinálněnebo jiným způsobem (což je méně výhodné) vázaná na atomy,s výhodu atomy uhlíku, v řetězci do té míry, že je SAP ve voděrozpustný nebo botnající. Méně výhodné je, když polymer obsa-huje acidické skupiny a/nebo organické skupiny a/nebo jiné di-valentní atomy nebo skupiny, a to jako spojky v polymernímřetězci spolu s atomy uhlíku nebo jako jejich náhrada, nebojako zesítující složka v polymeru.

Je samozřejmé, že všechny příklady nebo popsané SAP podle vynálezu, které neobsahují jak acidické, tak i organickéskupiny, mohou být, je-li to potřebné, chemicky modifikoványznámými způsoby tak, aby byly získány požadované SAP, kteréobsahují oba druhy těchto skupin, s výhodou více těchto skupin.Je vhodné, aby jednotky, které se opakují v polymerním řetězcinebo jeho kostře, obsahující kyselé skupiny·, tvořily nejméně10 %, lépe nejméně 50 %, a nejlépe 80 % až 95 % nebo 100 % hmotnostních polymeru.

Podle doporučovaného provedení podle vynálezu je SAP tvo-řen opakujícími se jednotkami polymeru, ve kterých je jedna ne-bo více fosforečných acidických skupin vázáno na jeden nebo ví-ce atomů uhlíku v řetězci polymeru. Jsou charakterizovány tím,že mají polymerizovány jednotky vzorce II, kde M a M1 jsou vo-dík, alkalický kov nebo amonná skupina a jsou stejné nebo různéNejvhodnější příklad takových SAP je polyvinylfosforečná kyse-lina, která je tvořena jednotkami vzorce III, která neobsahujeorganické skupiny (např. -CH^). Taková organická skupina jevšak v póly(1-fosfonopropenu), který má jednotky vzorce TV.

Jiná SAP, která obsahuje fosforečnou kyselinu je poly-beta sty-ren fosforečná kyselina, která je tvořena jednotkami vzorce V,kde Ph je fenylová skupina, fosforečná kyselá skupina a fenylo-vá organická skupina jsou vázány na vicinálních atomech uhlíkuv řetězci, nebo to může být kopolymer beta styren fosforečnékyseliny s vinyl fosfonylchloridem, který má jednotky vzorce Vstřídány nebo náhodným způsobem spojeny s jednotkami vzorce IIInebo to může být póly alfa styren fosforečná kyselina, kteráje tvořena jednotkami vzorce VI, kde acidické a organické sku-piny jsou geminálnš vázány na řetězec.

Tyto styrenové polymery fosforečné kyseliny a jejich kopo-lymery s jinými ethylenickými nenasycenými monomery mají obecněmolekulovou hmotnost v rozmezí od 2000 do 30 000, s výhodou od2500 do 10 000. Takové "inertní” monomery neovlivňují výrazněfunkci žádného kopolymeru, který se podle vynálezu používájako SAP. - 7 -

Jako příklady SAP, které obsahují fosforite a/nebo sulfo-nové acidické skupiny, mohou být polymery a kopolymery s obsa-hem skupin nebo částí odvozených od polymerů vinylových neboallylových fosfinických a/nebo sulfonových kyselin. Ty mohoubýt substituovány na 1- nebo 2- (nebo 3-) atomu uhlíku v orga-nické skupině, například v takové, která má vzorec -(X)n~Rjak bylo popsáno dříve, do takového stupně, ddkud je SAP vevodě rozpustný nebo ve vodě botnající. Mohou být použity smě-si těchto monomerů, také to mohou být kopolymery těchto láteks jedním nebo více polymerizovatelnými ethylenickými nenasy-cenými monomery, jaké byly popsány dříve, se zřetelem na syn-tetické anionické polymerní polykarboxyláty. Je nutno upozor-nit na to, že v těchto a jiných SAP je obvykle pouze jedna aci-dická skupina vázána na daný atom uhlíku nebo jiný atom v po-lymerní kostře nebo větvení. Jako SAP mohou být použity taképolysiloxany, které obsahují nebo jsou upraveny tak, že mohouobsahovat vázané kyselé nebo organické skupiny. Stejně účinnéjako SAP jsou ionomery, které obsahují nebo jsou modifikoványobsahem skupin, které mají zlepšenou schopnost uvolnění a zá-chytu. Ionomery jsou popsány na stranách 546 - 573 publikaceKirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition,Supplement Volume, John Wiley and Sons, lne., Copyright 1984,kdy je zde tento odkaz použit pro příklad.

Popsané SAPP ses výhodou používají jako částečně neboúplně neutralizované, vodorozpustné nebo ve vodě botnající so-li alkalických kovů (nebo amonné soli), ale mohou být použitytaké ve formě volných kyselin. 3 výhodou se jedná o kopolymery4:1 až 1:4 maleinanhydridu nebo maleinové kyseliny s jiným po-lymerizovatelným ethylenickým nenasyceným monomerem, který jevelmi výhodně methylvinylether, a tento kopolymer má molekulo-vou hmotnost v rozmezí od 5000 do 2 000 000, s výhodou od30 000 - 1 500 000, lépe 50 000 - 1 100 000, a nejlépe 50 000 -- 100 000, určeno osmometrií tlaku par. Preferované rozmezímolekulových hmotností, určené gelovou permeační chromatografií s použitím polyethylen glykolového standardu, je od 500 000 -- 1 500 000, lépe 1 000 000 - 1 100 000, tj. okolo 1 090 000.Použitelné SAPP dodává GAF Gantrez jako AN 169, AN 139, AN 119a S-98, farmaceuticky čisté. Tyto SAPP měly výrobcem uvedenémolekulové hmotnosti 750 000, 500 000, 250 000 a 70 000, alegelovou permeační chromatografií (se standardem polyethylen-glykol) bylo zjištěno, že S-97, farmaceuticky čistý, má mole-kulovou hmotnost 1 000 000 - 1 100 000, kdy nižší molekulováhmotnost 70 000 byla určena osmometrií tlaku par. Uvedené lát-ky jsou všechno lineární kopolymery, ale mohou být nahraženyalespoň z části (1 % a více) sítovánými polymery, prodávanýmipod ochrannou známkou Carbopol od B.F.Goodrick, např. Carbo-pol 934, 940 a 941.

Kromě samotných SAP, mohou být použity také směsi, na-příklad s polymerními polykarboxyláty, jinými SAPP nebo jinýmiSAP, jako jsou polysulfonáty, polysulfáty a polyfosfonáty, ty-picky (ale není to nutné) v množství, které není větší nežpolovina obsahu SAPP. Různé polymery tohoto druhu mohou býtpřipraveny reakcí ethylenické nenasycené organické kyseliny,jako je kyselina maleinová, krotonová, sorbová, alfa-chloro-sorbová, skořicová, mukonová, itakonová, citrakonová, mesako-nová, glutakonová, akonitová, angelová, umbelová nebo fumaro-vá, nebo jejich anhydrid, s příslušnou polymerizovatelnouethylenickou nenasycenou karboxylovou, sulfonovou, sírovounebo fosforečnou kyselinou, která obsahuje aktivovanou dvoj-nou vazbu uhlík-uhlík a nejméně jednu karboxylovou, sulfonovousulfátovou nebo fosforečnou skupinu. Balší olefinické monome-ry, které jsou kopolymerizovatelné s popsanými kyselinami ne-bo anhydridy jsou vinylacetát, vinylchlorid, dimethylmaleáta podobné nenasycené monomery, a takto připravené kopolymerybudou obsahovat dostatečný podíl acidických skupin nebo neutralizovatelných acidických skupin, které způsobí, že polymerbude ve vodě rozpustný nebo botnající. Některé z těchto poly-karboxylátových kopolymerů jsou popsány v patentech USA - 9 - č. 4 138 477 a 4 183 914 a zahrnují kopolymery maleinanhydri-du se styrenem, isobutylenem nebo vinylethyletherem, polyakry-lovou, polyitakonovou a polymaleinovou kyselinou, a sulfo-akrylovými oligomery s relativně nízkou molekulovou hmotností,jako je Uniroyal ND-2. I když je Gantrez preferovaným SAPP, podle vynálezu mohoubýt v přípravcích použity, jako SAPP nebo jako náhrada části,karboxyvinylové polymery, jaké jsou popsány v patentech USA3 711 604, 3 911 904, 3 919 409, 3 935 306 a 3 980 767, kdejsou použity jako součást zubních past. Takové látky jsou Gar-bopoly, uvedené dříve, které jsou polymery polyakrylové kyse-liny sítované s malou částí polyallylsacharozy nebo polyallyl-pentaerythritolu, použitými jako sítovací činidlo. Namístotěchto polymerů může být použit polykarbophil, který je tvo-řen polyakrylovoU kyselinou, sítovanou divinylglykolem.

Se zřetelem na SAPP, je možno shrnout, že takové polymery,které mají dostatečný podíl karboxylů nebo neutralizovanýchkarboxylů, tak že jsou rozpustné ve vodě nebo ve vodě botna-jící, jsou v popisovaných ústních přípravcích nejúčinnější,a také budou zvyšovat působení AAP proti tvorbě zubního kamene. SAP, které mohou být použity v ústních přípravéích, kteréjsou zde popisovány, a mohou zvyšovat aktivitu xAPS AAP protitvorbě zubního kamene, jsou popsány v britském patentu2 235 133 A, kde jsou popsány jako činidla se zvýšeným anti-bakteriálním účinkem (AEA). Tato přihláška je zde uvedena prosrovnání a podobně jsou zde uvedeny také podstaty různých ji-ných patentů, přihlášek a publikací, které se vztahují kezmíněnému provedení.

Antibakteriální nekationické difenyl ethery, jako jsouhalogenované a hydroxysubstituované ethery, s výhodou triclo-san, se v doporučovaných směsích podle vynálezu používají pro 10 své vlastnosti bránění tvorbě zubního povlaku (prevence bak-teriálního růstu na zubech). Triclosan je popsán v patentuUSA 4 002 880, německém CLS 3 532 860 a přihláškách Evropské-ho patentu 0161 898, 0161 899 a 0220 890. Jedná se o 2,^4,4-trichloro-2-hydroxy-difenyl ether, a je to známá látka, kte-rá účinně omezuje růst mikroorganismů, zejména bakterií. Jinátaková použitelná sloučenina je napr. 2,2-dihydroxy-5,5-dibromo-difenyl ether.

Jiné důležité aktivní složky preferovaného provedení po-dle vynálezu jsou zdroje fluoridových iontů, které dodávajísměsem schopnost vytvrzovat zuby a pomáhají omezovat tvorbuzubního kazu. Zdroj fluoridových iontů je obvykle anorganickásůl, která je úplně nebo částečně rozpustná ve vodě. Takovýzdroj je charakterizován schopností uvolňovat fluoridové iontyve vodě, a jsou relativně inertní k ostatním složkám ústníchpřípravků. Mezi zdroje fluoridových iontů patří rozpustnéfluoridy alkalických kovů, jako jsou draselné nebo sodné fluo-ridy, fluoridy mědi, jako fluorid mědný, fluoridy cínu, jakofluorid cínatý, fluorokřemičitan amonný, fluorozirkonát sodný,fluorozirkonát amonný, monofluorofosfát sodný, mono-, di- atri-fluorofosfáty hlinité, a fluorované sodno-vápenaté pyro-fosfáty. Fluoridy alkalických kovů a cínu, jako jsou sodné acínaté fluoridy, a monofluorofosfát sodný (MFP) a jejich smě-si jsou preferované.

Jiná důležitá složka uvedených přípravků, kromě zubníchprášků, žvýkacích gum a bonbonů, je voda. V zubních pastácha podobných přípravcích, pastách a gelech, se používá vodnýzáklad, v ústních vodách a podobných tekutých přípravcích sepoužívá vodné médium, které často obsahuje alkohol. Použitávoda může být městská voda a její tvrdost může být až 300,případně až 500 ppm, vyjádřeno jako uhličitan vápenatý, aledoporučuje se, aby tvrdost nebyla vyšší než 100 nebo 150 ppm,a nejlépe je používat vodu s nulovou tvrdostí, nebo deionizo- - 11 vanou vodu, kdy je nejvhodnější voda ozářená před tím, nežse smíchá s ostatními složkami ústních přípravků.

Tekuté přípravky podle vynálezu, jako jsou ústní vody,profesionální prostředky k vytvrzování zubů a směsi protizubnímu povlaku, mají kapalné médium, ve kterém jsou aktivnísložky proti tvorbě zubního kamene dispergovány a/nebo roz-puštěny, tvořené vodou a často směsí vody a alkoholu, kdypreferovaný alkohol je ethanol. Ve většině těchto přípravků .se s výhodou používá povrchově aktivní činidlo, a to jako de-tergent. V přípravcích mohou být další složky a také některénečistoty nebo vedlejší produkty z komerčně dodávaných složek. V případě past, gelů, tuhých a částečně tuhých příprav-ků podle vynálezu, jako jsou zubní pasty, gely, zubní prášky,žvýkací gumy a bonbony, se používá stejná báze nebo pojivojako u běžných prostředků, které neobsahují AAP a SAP. V pří-padě zubních past a gelů tato báze sestává z: vody; smáčed-la, jako je glycerin, sorbitol, mannitol, propylenglykola/nebo polyethylenglykol; čisticího činidla, jako je oxidkřemičitý, uhličitan vápenatý, fosforečnan trivápenatý, fos-forečnan dvojvápenatý a/nebo nerozpustný metafosfát sddný(kdy se preferují jemné částice oxidu křemičitého); a povrcho-vě aktivního činidla, jako je laurylsulfát sodný, sodná sůlN-kokosových kyselin, N-methyl taurát, N-lauroylsarkosinátsodný, nebo jiný obdobný detergent. Ztužovadlo, které jes výhodou přírodní nebo syntetická guma, jako je karagén ne-bo hydroxymethyl celulóza, nebo křemičité ztužovadlo (jakoje pěněný silikagel) nebo směsi těchto ztužovadel se častopoužívá ke zvýšení viskosity připravované pasty nebo gelu,v případě gelu pak může působit jako gelotvorné činidlo.

Kromě uvedených ztužovadel se mohou použít další známá ztužo-vací nebo gelatační činidla místo uvedených činidel, a takémohou být použita další čisticí činidla, smáčedla a povrcho-vě aktivní činidla. Základem zubních prášků je většinou - 12 čisticí činidlo, s určitým množstvím povrchově aktivního či-nidla. Základ pro žvýkací gumu může být elastomer typu, nor-málně používaného ve žvýkacích gumách, např. zapot, gumanebo kaučuk, a bonbony mohou mít jako základ tvrdý cukr nebokandovaný základ, ale preferovaný je sorbitol, gumový mate-riál, želatina, umělé sladidlo jako sacharin nebo aspartam. Různé ústní přípravky podle vynálezu často obsahují přísady, které je činí více přijatelnými pro uživatele a účin-nějšími při použití. Protože přípravky jsou určeny pro používání v ústech, často obsahují příchutě a sladidla, kdy sepoužívají mátové příchuti, jako je peppermint a spearmint,a sacharin a aspartam jsou přední umělá nebo syntetická sla-didla. Dodatečné přísady mohou být určeny k tomu, aby dodalypřípravku další požadované vlastnosti a zvýšily požadovanéúčinky přípravků. Například může být použit pyrofosfót sodnýaby se snížila tvorba povlaku a kamenů, pufry mohou být při-dány za účelem úpravy pH, bělicí činidla se mohou používattaké, a ochranné prostředky, barvy a pigmenty stejně tak.

Podíly aktivních složek ve směsích podle vynálezu byměly být v určitých rozmezích, aby bylo dosaženo žádanýchúčinků proti tvorbě zubního kamene. Poměr SAP k AAP musí býttakový, aby SAP výrazně zvýšil účinek AAP proti tvorbě zub-ního kamene. Tento výrazný účinek může být měřen in vivo,kdy zlepšení by mělo být nejméně 10 % a lepší, a to v sníže-ní tvorby kamene na lidských zubech nebo zubech primátů, vesrovnáni s tvorbou kamene v případě, že se SAP nepoužije,ale pouze se použije AAP. Proto například když se použijesměs, která neobsahuje ani AAP, ani SAP, vzniká 8,7 jednotekkamene na primátech, s použitím technik popsaných v Colloidsand Surfaces, 26 (1987) 109-121, od autorů Gaffar a kol.;goužití AHP ve stejné zubní pastě sníží tvorbu kamene na 5,7 jednotek, a experimentální směs, která obsahuje Gantrez S-97 polykarboxylát jako SAP, a AHP, sníží tvořené kameny na - 13 5,4 jednotky nebo méně. S výhodou je toto snížení nejméně20 %, lépe nejméně 30 %. Za určitých podmínek je možno do-sáhnout redukci na 3,7 jednotek, tedy o 67 %· Místo použitíuvedených testů in vivo, může být použit test in vitro, kdyse měří čas ukládání hydroxyapatitu z přesyceného roztokufosfátu vápenatého na substrát, s použitím kontrolního poku-su (vodný roztok fosfátu vápenatého), srovnávacího (vodnýroztok fosfátu vápenatého s AAP) a testovacího pokusu (vodnýroztok fosfátu vápenatého plus AAP a SAP). Při tomto testuje od testovaného roztoku požadováno zdržení tvorby hydroxy-apatitu nejméně o 10 minut ve srovnání se srovnávacím rozto-kem. Tento test in vitro je detailně popsán v jRecent Advan-ces in the Study of Dental Calculus (IRL Press) na stranách155-173. Vhodnost tohoto testu in vitro byla ověřena paralel-ním testováním in vivo, tak že test může být použit k určeníúčinnosti různých přípravků proti tvorbě zubního kamene. Uve-dený článek i text zde jsou uvedeny pro úplnost.

Protože tvorba zubního kamene je úměrná ukládání kamenůna zubech a protože se jedná o prekursory zánětlivosti agingivitis, ústní přípravky, které jsou účinné proti tvorbězubního kamene na zubech, mohou pomoci při bránění gingivi-tis a tak pomoci omezit ztrátu zubů. Z tohoto důvodu majíuvedené přípravky význam při zlepšování zdraví zubů, spolus tím, že z kosmetického hlediska se zuby udrží hladké, čis-té a světlé, bez úsad a kamene.

Podíly AAP a SAP v přípravku proti tvorbě zubního kame-ne podle vynálezu jsou běžně v rozmezí od 1:50 do 50:1, kdyvhodnější poměr je 1:30 až 5:1, ještě vhodnější jsou 1:10 -- 3:1, např. 1:8, 1:5, 1:1 a 2:1. Obvykle se nepoužívá vícenež 3 až 5 % AAP i SAP v prostředcích podle vynálezu, a nej-méně 0,01 % AAP a nejméně 0,1 % SAP se musí použít k dosaženípožadovaných účinků. V zubních pastách, gelech a práškovýchvýrobcích se obsah AAP a SAP pohybuje obvykle v rozmezí 14 - 0,2 - 2 % AAP a 0,2 - 3 % SAP, s výhodou 0,5 - 1,5 % a 0,3 až 1 %, lépe v rozmezí 0,8 - 1,2 %, resp. 0,3 - 0,7 %. Pro ústní vody podle vynálezu se obsah AAP a SAP pohybuje obvykle v roz mezí 0,01 - 2 % AAP a 0,01 - 3 % SAP, s výhodou 0,1 - 2 %, resp. 0,1 - 3 %, lépe 0,3 - 1,5 %, resp. 0,1 - 1 % a nejlépe0,3 - 0,7 % a resp. 0,2 - 0,5 %·

Pokud se v popsaných přípravcích používá triclosan, a topro svoji aktivitu proti tvorbě povlaku, jeho podíl je běžněv rozmezí 0,01 - 1 %, lépe 0,3 - 0,6 % a s výhodou 0,03 - 0,3%, kdy v zubních a ústních přípravcích se používá 0,3-1 %,resp. 0,01 - 0,06 %. Jestliže je použit zdroj fluoridovýchiontů, z důvodu působení na tvrdost zubů a proti tvorbě zub-ního kazu, jeho podíl v ústních přípravcích je běžně v rozme-zí 0,01 - 0,5 vztaženo na obsah fluoridových iontů, cožodpovídá 0,02 - 1 % fluoridu sodného. S výhodou je obsah zdroje fluoridových iontů (jako iontů fluoru) v rozmezí 0,02 až0,3 %, což odpovídá 0,04 - 0,6 % fluoridu sodného, lépe jetento obsah v rozmezí 0,1 - 0,2 % zdroje iontů, což odpovídá0,2 - 0,4 % fluoridu sodného.

Množství a obsah ostatních složek ústních přípravků ne-mají přímý vliv na aktivitu přípravků proti tvorbě zubníhokamene a povlaku tak, jako AAP, SAP, triclosan a zdroj fluo-ridových iontů, jak bylo uvedeno výše, ale často se používajípři přípravě běžných ústních přípravků stejných nebo podob-ných typů. Zde jsou uvedeny z důvodu poskytnutí představyo kompletním složení přípravků proti tvorbě zubního kamene.

Zubní pasty a gelové prostředky k čištění zubů podle vy-nálezu s výhodou obsahují 15 - 45 % smáčedla, s výhodou 20až 35 % smáčedla, a to je s výhodou vybráno ze skupiny tvoře-né glycerinem, sorbitolem, mannitolem, propylenglykolem apolyethylenglykoly. Složka k očištování zubů je obsaženav množství 10 - 40 %, lépe v rozmezí 10 - 25 %, toto činidlo - 15 je s výhodou jemný oxid křemičitý určený k čištění zubů.

Tyto zubní pasty a gely také s výhodou obsahují 0,2 - 3 %povrchově aktivního činidla, lépe je koncentrace povrchověaktivního činidla v rozmezí 0,5 - 2 %, a povrchově aktivníčinidlo by mělo být činidlo použitelné pro omývání zubů, ja-ko je laurylsulfát sodný, nebo jiné anionické detergenty,jako N-lauroyl sarkosinát sodný, a/nebo N-lauroyl sodný,N-methyl taurát, amfoterní detergent, například na betaino-vé bázi, nebo neionický detergent, jako jsou kondenzačníprodukty vyšších alkoholů s 8 - 20 atomy uhlíku s 1 nebo 3až 16 nebo 20 moly ethylenoxidu, nebo neionický detergent p typu Pluronic , např. Pluronic L-44. Množství ztužovadlaje s výhodou v rozmezí 0,5 - 8 %, lépe 1 - 5 % a tužidlo jes výhodou směs organické gumy, jako je karagén a jemně roz-ptýleného oxidu křemičitého, jako je pěněný oxid křemičitý,kdy křemičité ztužovadlo je použito často ve větším množství. Různé příměsi jsou přítomny obyčejně v celkovém množstvímenším než 10 %, a často jejich množství je celkově 0,1 až5 %. Běžně se.jedná o příchutě, barviva, antioxidanty, ochranné prostředky, dekorativní složky, perletová činidla, bakte-rie idy, pufry, antienzymatická aditiva a fyziologicky účinnáchladivá jako je menthol. V rovnováze se prostředek udržujevodou a její podíl je obvykle v rozmezí 20 - 70 %, s výhodouv rozmezí 35 - 55 %, například 45 %*

Zubní pasty a gelové prostředky k čištění zubů mohoubýt plněny v běžných kovových nebo plastikových tubách,v pístových dávkovačích, tlakových aerosolových dávkovačíchnebo jiných vhodných nádobách, které s výhodou jsou dávkova-cího typu. Jestliže nádoba je plastiková, a přípravek k čiš-tění zubů obsahuje triclosan, pak je vhodné, aby přípravekobsahoval limonen nebo jiný stabilizační terpen v příchutinebo jako další přísadu, za účelem stabilizace triclosanuproti možnému rozkladu v důsledku styku s plastem při zvýšené - 16 teplotě skladování. Triclosan se nerozkládá všemi plasty,ale často je vhodné, aby stabilizátor byl v prostředku použitv množství, které triclosan bezpečně stabilizuje. Ústní vody podle vynálezu nemusí obsahovat žádné dalšísložky, kromě AAP, SAP, alkohočku a vody, kdy v některýchpřípadech se alkohol nepoužívá. Jestliže se alkohol používá,pak jeho koncentrace je běžně v rozmezí 3 - 30 %, s výhodou5 - 20 %, kdy stabilita přípravku je dosažena vodou a přísa-dami, spolu s AAP a SAP. Ústní vody mohou také obsahovat dal-ší aktivní složky, které byly dříve uvedeny u zubních pasta gelů, a obvykle mohou být používány ve stejném nebo menšímmnožství, s tím, že běžně se nepoužívají složky k očištovánízubů a množství smáčedla, jestliže se používá,může být sní-ženo jeho množství, když množství povrchově aktivního činid-la a vody udrží stabilitu směsi, kdy je možno použít malémnožství přísad, jako jsou barviva a chuťové přísady. Pokudústní voda obsahuje 0,1 - 2 % AAP, 0,1 - 2 % SAP a 2 - 30 %ethanolu, pak například obsah vody může být v rozmezí 0,6 až97,8 %, a když obsahuje 0,5 - 1,5 AAP, 0,3 - 1 % SAP a 5 až20 % ethanolu, obsah vody může být v rozmezí 77,5 - 94,2 %. V případě zubních prášků mohou být podíly AAP, SAP apovrchově aktivního činidla stejné, jako u zubních past, asoučástí těchto přípravků je složka k očištování zubů a pří-sady, jako u zubních past. Tyto přípravky mohou obsahovattaké zdroj fluoridů a triclosan v takových množstvích, v ja-kých jsou použity v zubních pastách a stejně tak mohou býtpoužity další zubní přípravky, jako jsou pyrofosfáty.

Tekuté přípravky k vytvrzování zubů, které mohou býtprofesionálně nanášeny na zuby, kapalné přípravky proti tvor-bě zubního povlaku, které mohou být nanášeny obdobně, nebojimi mohou.být zuby '•omývány'*, mají podobné složení jakoústní vody, ale také obsahují zdroj fluoridových iontů (čas-to ve stejném, nebo větším množství než v případě zubních - 17 past a ústních vod s obsahem fluoru) a triclosan (takév množství obdobném jako zubní pasty a ústní vody). Žvýkacígumy a bonbony mohou obsahovat také stejná množství AAP aSAP jako zubní pasty, mohou ale nemusí obsahovat zdroj fluo-ridových iontů, povrchově aktivní činidlo, triclosan a pří-sady, Často ve stejném množství jako v případě zubních past.Obsah vody a obsah smáčedla se určí takový, aby byl získánvýrobek ve formě žvýkatelné gumy nebo pomalu se rozpouštějí-cího bonbonu. Příprava prostředků k čištění zubů podle vynálezu jepoměrně jednoduchá, protože obecně pořadí přídavku různýchsložek do těchto směsí není kritické, nebo pouze velmi málo.Nejprve se připraví směs veškeré (nebo téměř veškeré) vody,ve které je rozpuštěné povrchově aktivní činidlo, a dále sevmíchá triclosan, následně pak další vodorozpustné složkya složky ve vodě nerozpustné, jsou-li použity. Jestliže jeto žádoucí, pak se nejprve míchají lipofilní složky a tatosměs se pak přidá k hydrofilní směsi, potom se vmíchá mate-riál nerozpustný ve vodě, a to v případě zubních past a gelů.Tento postup je typický pro přípravu zubních past a čisti-cích gelů, s tím, že triclosan, pokud se používá, se přidádo vodního roztoku povrchově aktivního činidla v prvním stup-ni přípravy. Příprava ústních vod je zvlášt jednoduchá, protožev těchto případech se smísí ethanol a voda a různé rozpustnésložky se potom přidají do tohoto vodně-alkoholického rozto-ku, kdy povrchově aktivní činidlo a triclosan se do roztokuvmíchají nejprve (v případě, že jsou použity). Zubní prášekmůže být připraven pouhým smícháním různých práškovítýchsložek. Profesionální přípravky k vytvrzování zubů a prostřed-ky proti tvorbě zubního povlaku mohou být připraveny postupem,popsaným pro ústní vody. Příprava žvýkacích gum a bonbonů semůže provádět stejnými způsoby, jaké se používají při výrobě 13 těchto produktů, kdy aktivní složky se s výhodou přidají ob-vykle skoro na konci výrobního postupu, a to zejména když vý-roba probíhá za zvýšené teploty, aby se zmenšily ztráty pů-sobením tepla. Všechny postupy přípravy popsaných směsí mohou být pro-váděny při běžné teplotě, kromě určitých postupů přípravy guma bonbonů, které obsahují AAP a SAP, kdy je vhodné zahříváníomezit, je-li to možné.

Použití přípravků podle vynálezu je snadné, inhibicetvorby zubního kamene probíhá již při běžném používání pří-pravků s obsahem AAP a SAP. Zuby se očištují zubní pastou ne-bo gelem, ústní dutina se vymývá ústní vodou, prostředekk vytvrzování zubů a přípravky proti tvorbě zubního povlakuse nanášejí na zuby tamponem nebo vymýváním ústní dutiny,gumy se žvýkají a bonbony se nechávají pomalu rozpouštět veslinách v ústech. Ve všech těchto případech použití příprav-ků podle vynálezu (nebo jejich jednotlivých složek) způsobísnížení tvorby zubního kamene na zubech. Zuby budou čistší,bělejší, jasnější, vývoj kamene bude omezen, a dojde ke zlep-šení zdravotního stavu zubů a předchází se tak gingivitis.Jestliže se používá triclosan v těchto směsích, pak se zabra-ňuje také tvorbě zubního povlaku, jestliže se používají oxi-dační činidla, jako jsou peroxidy, pak budou zuby ještě vícebílé, a to vzhledem k vybělení zbytků jídla a ostatních skvrn.

Zlepšení stavu zubů, jak bylo uvedeno, je možno pozoro-vat zrakem a také při lékařském vyšetření, a to po opakovanémpůsobení jednoho nebo více přípravků podle vynálezu, pro nej-lepší výsledek by.se měly přípravky aplikovat pravidelně, nej-méně jednou denně, lépe dvakrát denně, po dobu nejméně měsí-ce, raději však déle. V ideálním případě by toto působení mě-lo být průběžné, mělo by trvat měsíce, případně roky, jakose běžné zubní pasty a ústní vody používají denňě nebo dva- 19 krát denně takovými uživateli, kteří o své zuby dbají. Protodochází zejména při pravidelném používání těchto přípravkůs obsahem fluoridů k žádoucímu vytvrzování zubů (pokud ne-jsou aplikovány profesionální přípravky k vytvrzování zubů). Příklady provedeni vynálezu Dále uvedené příklady popisují vynález, ale neomezujíjeho rozsah. Pokud není uvedeno jinak, pak všechny díly aprocentické obsahy uvedené v popisu, příkladech a patento-vých nárocích, jsou hmotnostní a uvedené teploty jsou vestupních Celsia. Molekulové hmotnosti SAPP jsou v popisu anárocích uvedeny jako hodnoty určené metodou osmometrie tla-ku par, tak jak udává výrobce, pokud není uvedeno, že sejedná o určení pomocí gelové permeační chromatografie (sestandardem polyethylenglykol). Příklad 1

Zubní pasta

Složka % hmot.

Azacykloheptan-2,2-difosforečná kyselina (AHP) 1,0

Sorbitol, 70% aktiv., vodný roztok (22,5 hm %) 32,1

Glycerin 11,0

Carrageenan gum (karagén) 0,5

Fluorid sodný 0,24 (1) Gantrez S-97, farmaceuticky čistý (SAPP) 0,5

Laurylsulfát sodný 1,2 (2) Zeodent 113 17,0 (3) Syloid 244 Pěnový oxid křemičitý (ztužovadlo)Sacharin

Príchut (terpeny a máta)

Voda (deionizovaná) 3,0 0,3 0,06 1,0 32.1 100,0 - 20 (1) Lineární kopolymer maleinanhydridu a vinylmethyletheru,s molekulovou hmotností 1 090 000 (gelovou permeačníchromatografií proti polyethylenglykolu), výroba GAFCorp. (2) Křemičitý prostředek k čištění zubů., výrobce J.M.HuberCorp. (3) Křemičité tužidlo

Zubní pasta popsaného složení byla připravena způsobem,popsaným dříve, obdobným běžnému způsobu výroby zubních pasta byla testována in vivo na účinek proti tvorbě zubního kamene, a to ve srovnání se základní zubní pastou, která neobsa-hovala AHP a Gantrez S-97, které byly nahraženy stejnýmmnožstvím deionizované vody, a se srovnávací zubní pastou,která neobsahovala pouze Gantrez S-97· Použita byla testova-cí metoda, která byla již dříve popsána, a která byla publi-kována autory Gaffar a kol. v článku uvedeném v 26. VolumeColloids and Surfaces (1987) na stranách 109 121, kdy se použilo dvanáct testovacích zvířat (primátů). Zuby čtyř zví-řat byly ošetřovány pastou s experimentálním složením, zubyčtyř dalších zvířat byly ošetřovány základní pastou a zubyčtyř zbývajících zvířat byly ošetřovány srovnávací pastou.Čištění se provádělo jednou denně po dobu jedné minuty,trvalo po dobu šesti týdnů, po této době bylo provedeno mě-ření tvorby kamene. Výsledky měření jsou úměrné tvorbě zub-ního kamene na povrchu zubů testovaných zvířat. Při těchtotestech byla pro základní pastu naměřena hodnota 8,7, prosrovnávací 5,7 a pro experimentální 3,8. Z toho vyplývá, žepoužití zubní pasty s obsahem pouze AHP (bez SAPP) způsobujesnížení tvorby kamene o 35 %, ale při přídavku 0,5 % SAPP,což je experimentální zubní pasta, dochází ke zlepšení o dalších 33 % oproti srovnávací zubní pastě (vzhledem k hodnotám5,7, resp. 3,8), nebo k 63 % redukci vzhledem k základnízubní pastě, vzhledem ke zlepšení hodnoty o 3,0 při srovná- 21 vací a dalšímu zlepšení o 1,9 u experimentální pasty, a totozlepšení nastává přesto, že SAPP má zanedbatelný vliv na sní-žení tvorby kamene ve směsi, která neobsahuje AHP.

Popsaná zubní pasta také působí vytvrzování zubů, a tovzhledem k obsahu zdroje fluoridových iontů (fluorid sodný),a je účinná jako prostředek k očištování zubů, vzhledem k ob-sahu povrchově aktivního činidla a křemičitého čisticího pro-středku. Pokud se do složení přidá 0,3 % triclosánu (pří-davkem do směsi povrchově aktivního činidla a vody), zubnípasta bude mít také výrazné protipovlakové vlastnosti. Pokudve směsi nebude použit fluorid sodný, pak se.ztrácí schop-nost vytvrzování zubů, ale zůstává zachována, vzhledem kekombinaci AHP a SAPP, schopnost bránit tvorbě zubního kamene. V uvedeném složení může být Zeodent 113 nahražen jinýmtypem Zeodentu jako čisticího činidla a/nebo jiným prostřed-kem k očištování zubů, jako je fosforečnan dvojvápenatý,uhličitan vápenatý, nerozpustný metafosfát sodný a fosforeč-nan trojvápenatý, ale dává se přednost křemičitým činidlůms jemnými částicemi, které jsou méně náchylné rušit působeníAHP proti tvorbě zubního kamene. Laurylsulfát sodný může býtnahražen jiným detergentem, vhodným pro ústní dutinu, jakojsou jiné alkylsulfáty alkalických kovů s 8 až 12 atomy uhlí-ku, s výhodou 10 - 18 a lépe s 12 až 16 atomy uhlíku v alky-lu. Jinak mohou být použity místo laurylsulfátu sodného jinéanionické, neionické a amfoterní detergenty, např. monogly-cerid sodný kokosového tuku, lineární tridecylbenzensulfonátsodný, N-lauroylsarkodinát sodný, N-lauroyl, N-methyl taurát,ester kyseliny myristové s 1,2-dihydroxypropan sulfonátem,kondenzační produkt °12- •U lineárního alkoholu a 7 molů ethy-le noxidu, kondenzační produkt C14-15 lineárního alkoholus cca 11 moly ethylenoxidu, Pluronic F-68, Pluronic L-44,laurylamonium betainsulfonát a Standapol AB-45, a to bud - 22 - samotné, nebo ve směsích. Systém ztužovadel může být nahra-žen jinými ztužovadly, jako je rohovníková guma, hydroxy-methylceluloza, Laponity a algináty. Namísto systému smáče-del glycerin/sorbitol je možno použít propylenglykol, poly-propylenglykol a/nebo mannitol, a použitý fluorid může býtmonofluorofosfát sodný, fluorid cínatý, fluorosilikát sodnýnebo fluorid vápenatý. Místo sacharinu, jako umělého sladid-la, je možno použít aspartam, příchut může být úplně nebočástečně na bázi limonenu a může obsahovat menthol nebo ji-ná fyziologická chladivá, dodávající pastě zvláštní přitaž-livost. Běžný požadavek na čisticí činidla a všechny ostatnílátky ve směsi, aby neobsahovaly částice větší než 5 mikro-metrů efektivního průměru, lépe by neměly být s obsahem vel-kého podílu částic nad 2 mikrometry, aby nedocházelo k po-škrábání zubní skloviny při čištění zubů. Pokud se směs ne-aplikuje pod tlakem, je možno připustit částice většího prů-měru. Pro jiné varianty přípravků podle vynálezu, jako jsoutablety, které mohou obsahovat známá tabletační činidla, ja-ko jsou jíly nebo stearát horečnatý, je vhodné dodržovat li-mity nerozpustných částic v dříve uvedených mezích.

Je-li potřebné vyrobit gelovitou látku uvedeného slože-ní, která má být průhledná nebo průsvitná, pak je nutno po-užít jako čisticí prostředek Syloid nebo podobný typ, kterýmá přibližně stejný index lomu, jako prostředí gelotvornéhomédia a vody. Takové čisticí prostředky jsou koloidní oxidykřemičité. Různě modifikovaná složení zde popsaná jsou efektivní prostředky proti tvorbě zubního kamene, jako jsou zubní pas- ty, gely atd., pokud se použijí stejné AAP a SAP, jsou účin- né také když se použijí jiné AAP a SAP, sulfonáty, fosfináty, fosfonáty nebo karboxyláty k nahrazení látek v popisu uvede- - 23 - ných. Podobně takové směsi i uvedená směs jsou použitelnépro omezení tvorby zubního kamene lidí, kteří si čistí zu-by s pomocí takových směsí. Nejlepší výsledky 3e dosahují,když se čištění zubů provádí dvakrát denně nejméně jednu mi-nutu, lépe dvě minuty a toto čištění se provádí po dobu nej-méně měsíce, raději déle, nejlépe stále. V různých popsa-ných směsích mohou být přítomny další přísady, jako jsbuvodorozpustné polyfosfáty alkalických kovů, např. pyrofosfátsodný, které dodávají směsem další žádoucí vlastnosti, jakoje účinnost proti tvorbě štavelanových kamenů atd. Na rozdílod pyrofosfátu sodného, který může být napadán ústními enzy-my a může být chráněn fluoridem a SAPP proti enzymatické de-aktivaci, AAP je stabilní vůči těmto enzymům a nevyžadujestabilizátor. Jestliže je použit pyrofosfát v přípravku, ato za účelem bránění tvorby kamenů, pak použitý SAPP spolus AAP působí jak na zvýšení účinnosti bránění tvorbě zubní-ho kamene, a také stabilizuje pyrofosfát proti působení en-zymů (zdroj fluoridu působí podobným stabilizujícím účinkem,a to v případě, že se zdroj fluoru ve směsi použije). Příklad 2 Ústní voda

Složka % hmot.

Azacykloheptan-2,2-difosforečná kyselina (AHP) 0,5

Gantrez S-97, farmaceuticky čistý (SAPP) 0,25

Glycerin

Fluorid sodný 0,05 (4) Neionický detergent 1,0 Příchut

Sacharin 30,03.

Voda 96.,17 100 (4) Pluronic F-108 nebo F-127, výroba BASF Wyandotte, lne. - 24 - Ústí voda uvedeného složení byla připravena smísenímsložek dohromady, kdy vznikl prostředek pro osvěžení dechua po kterém jsou zuby méně náchylné k tvorbě zubního kamene,a to když se prostředek opakovaně používá, s výhodou měsíca déle, dvakrát denně. Fři změně složení, kdy je nahražen Gantrez S-97 příprav-kem Luviform FA-139 (BASF), je získán prostředek s efektiv-ním účinkem proti tvorbě zubního kamene. Také je vhodné na-hradit 15 % vody stejným hmotnostním množstvím ethanolu(95 %), který pomáhá rozpustit složky lépe, a také má lepšírozpouštěcí schopnost pro organické látky ve slinách a nazubech. Dále může být, za účelem čištění ústní dutiny a po-vrchu zubů, v ústní vodě použito povrchově aktivní činidlov množství 0,2 - 0,5 % (s výhodou laurylsulfát sodný), a0,03 - 0,3 % triclosanu, z důvodu účinku proti tvorbě zub-ního povlaku.

Za účelem určení stupně zlepšení účinku proti tvorbězubního kamene AHF díky použití SAPP, byly provedeny testyin vitro podle metody popsané v Secent Advances in the Stu-dy of Dental Galculus (IRL Puss), na stranách 155-173. V tom-to testu se měří čas, potřebný k tvorbě hydroxyapatitu (ja-ko důležité součásti zubního kamene) na hladkém, tvrdémpovrchu, z přesyceného roztoku fosforečnanu vápenatého, atento čas je nepřímo úměrný účinnosti proti tvorbě zubníhokamene přísady proti tvorbě zubního kamene. V roztocích fos-fátu .vápenatého byly použity zředěné roztoky aditiv, aby by-lo možno postřehnout vliv zředění přípravku slinami a rozdí-ly v působení zředěných roztoků. V kontrolním pokusu, abybyla určena nulová linie, nebyla použita aditiva (pro pří-pravu přesyceného roztoku byla použita pouze voda), bylozjištěno, že hydroxyapatit vzniká po 17 minutách. Pokud sepoužije 0,0025 % Gantrezu S-97, farmaceuticky čistý, začalvznikat hydroxyapatit po 18 minutách, takže "zlepšení” byla 25 prodleva zanedbatelné jedné minuty. Pokud bylo použito0,0003 % azacykloheptan-2,2-difosforečné kyseliny, bez pří-pravku Gantrez S-97, začal vznikat hydroxyapatit po 30 minu-tách, a když bylo použito 0,0005 % AHP, tak bez použití SAPPvznikaly první krystaly po 41 minutách, kdy z obou časů jemožno usuzovat na zlepšení bránění tvorby zubního kamene.

Když byl použit SAPP v množství 0,0025 % a AHP v množství0,0003 %, tak se čas tvorby prodloužil na 41 minut, což jezlepšení o 10 minut vzhledem k součtu časů 0,0003 % AHP(13 minut) a SAPP (1 minuta) vůči kontrolnímu roztoku přesy-ceného fosfátu,vápenatého (17 minut). Vztaženo k času se jed-ná o zlepšení o více než 70 %. Zlepšení, které nastává připoužití 0,0005 % AHP a 0,0025 % SAPP bývá vyšší, protožeteprve po 82 minutách dochází ke vzniku úsad hydroxyapatitu.To znamená zvýšení o 40 minut ve srovnání s 25 minutami,nebo zlepšení o 160 %. Z výsledků těchto testů je zřejmé,že použití AAP a SAPP v přípravcích podle vynálezu vykazujevýznamné zlepšení účinnosti těchto směsí proti tvorbě zubní-ho kamene. Výsledky uvedených pokusů jsou shrnuty v tabulce I.

Tabulka I

Veličina číslo pokusu a obsah složek 2A 2B 20 2D 2E 2F Přesycený vod- ný roztok fos-fátu vápenatého 100 99,9975 99,9997 99,9995 99,9972 99,9970 Gantrez S-97100% aktivnízáklad 0 0,0025 0 0 0,0025 0,0025 AHP 0 0 0,0003 0,0005 0,0003 0,0005 Čas tvorby hyd-roxyapatitu(minut) 17 18 30 41 41 82 Posun tvorbyhydroxyapatitu(%) - - - - 71 160 - 26 Příklad 3 Žvýkací guma

Složka % hmot

Azacykloheptan-2,2-difosforečná kyselina (AHP) 0,2

Gantrez S-97, farmaceuticky čistý (SAPP) 0,25

Sorbitol/mannitol směs (50:50) 35,0 Příchut, + 0,03 %sacharinu 2,0

Zapotový základ 20,0

Pojivo (škrob) 10,0.

Plnivo (talek) 32,55 100,0

Tato žvýkací guma je účinná pro zabránění tvorby zub-ního kamene, když se žvýká denně, s výhodou několikrát denněTaké je účinné, když se podíly AHP k SAPP mění o í 10, 20 a30 %, kde v těchto mezích zůstává zachována účinnost uvedenáv popisu. Pro nejlepší účine£ proti tvorbě zubního kamene byměla být guma žvýkána jednou nebo víckrát denně jednu nebovíce minut po dobu nejméně jednoho měsíce. Příklad 4

Bonbony

Složka % hmot

Azacykloheptan-2,2-difosforečná kyselina (AHP) 0,20

Gantrez AN 119 (SAPP) 0,25

Sorbitol 98,00

Sacharin 0,15

Stearát hořečnatý (tabletační činidlo) 0,40

Emulgátor (Polysorbát 20) 1,00 100,0

Bonbony uvedeného složení byly připraveny tavením sor- bitolu a rozpuštěním/dispergováním ostatních složek v této látce, a potom se směs ochladila na běžnou teplotu a ztuhla.

Takto připravené bonbony jsou účinné proti tvorbě zubního ka mene na zubech, pokud jsou používány nejméně jednou denně - 27 po dobu jednoho měsíce, s výhodou se používají dvakrát den-ně po dobu dvou nebo více měsíců a tak je účinek protitvorbě zubního kamene výraznější.

Kromě sorbitolu jako základu mohou být použity jinécukry a sladké alkoholy, jako je například mannitol, sacha-roza a glukóza, nebo jejich směsi, a v tom případě se dosa-huje podobných výsledků. Pro bonbony může být použit případ-ně jiný základ, jako jsou gumy a želatiny, podíly aktivníchsložek se mohou zvýšit, a to až na 1 % AAP a SAPP. Triclosanmůže být použit také, a to v množství 0,1 až 0,6 %, Příklad 5

Zubní prášek

Složka % hmot.

Azacykloheptan-2,2-difosforečná kyselina (AHP) 1,0

Gantrez S-97, farmaceuticky čistý (SAPP) 1,0

Laurylsulfát sodný 0,5

Zeodent 113 97,5 100,0

Zubní prášek uvedeného složení byl připraven smíchá-ním složek směsi ve vhodném práškovém mísiči. V doporučenésměsi může být použito také 0,2 - 0,8 % příchuti, s výho-dou mátové, např. peppermint nebo spearmxnt, a ve směsiúčinné proti tvorbě povlaku se také použije triclosan v kon-centraci 0,1 až 0,6 %, např. 0,3 %· Připravený zubní prášek dobře působí při čištění zubůa je účinný při omezení tvorby zubního kamene, který můžezpůsobit podráždění ústní dutiny. Jestliže se v prášku po-užijí triclosan, pak působí proti bakteriálnímu růstu,který způsobuje nevzhledné a škodlivé povlaky. Zubní prá-šek by se měl používat pravidelně, nejméně dvakrát denně,jeden měsíc a raději déle. 28 Příklad 6

Zubní pasta s výrazným účinkem proti tvorbě zubního kamene

Složka % hmot. A.zacykloheptan-2,2-difosforečná kyselina (AHP) 1,0

Sorbitol, 70% aktiv., vodný roztok 32,1

Glycerin 11,0

Carrageenan (karagén) 0,5

Fluorid sodný 0,24

Polyvinylfosforečná kyselina (PVPA, m.hmot. cca 10 000) 1,2

Laurylsulfát sodný 1>2 (2) Zeodent 113 17,0 (3) Syloid 244 3,° Pěnový oxid křemičitý (ztužovadlo) 0,3

Sacharin .0,06 Příchut (terpeny a mátaú 1,0

Deionizovaná voda 3,2,>A 100,0 (2) Křemičitý prostředek k čištění zubů, výrobce J.M.HuberCorp. (3) Křemičité tužidlo Příklad 7 Ústní voda s výrazným účinkem proti tvorbě zubního kamene

Složka % hmot.

Azacykloheptan-2,2-difosforečná kyselina (AHP) 0,5 PVPA (mol. hmot. = 10 000) 0,25

Glycerin

Fluorid sodný 0,05 (4) Neionický detergent Příchut

Sacharin 0,03

Voda —SÁxIZ. 100,0 - 29 (4) Pluronic F-108 nebo F-127, výroba 3A3F Wyandotte lne.

Popsané výrobky, připravené podle uvedených receptů,mohou být modifikovány záměnou aktivních a přídavných slo-žek za jiné, které byly popsány dříve, mohou být změněnamnožství těchto látek v mezích, které zde byly uvedeny ta-ké a budou tímto způsobem připraveny účinné přípravky pro-ti tvorbě zubního kamene. Různé výrobky, které mohou býtzcela rozdílných druhů, mohou mít úplně jiné vlastnosti(mohou mít různé fyzikální vlastnosti), mají pH v rozmezí6 až 11, s výhodou 7 až 9, nebo 10, např. 7 až 8 při 1% roztoku nebo disperzi ve vodě při 25 °C. Podobným způsobem mo-hou být připraveny různé jiné přípravky pro aplikaci nazuby, jako jsou činidla k vytvrzování zubů, gelové čisticíprostředky a přípravky proti tvorbě povlaku, déle prostřed-ky k vytvrzování zubů se zdrojem fluoridu, jako je 0,5 %fluoridu sodného, a přípravky proti tvorbě povlaku s obsa-hem triclosanu, např. 0,3 % v gelech a 0,03 % v ústních vo-dách a přípravcích proti tvorbě zubního povlaku. Přípravkys dobrou účinností proti tvorbě zubního kamene je možnozískat podle uvedených příkladů také, když se AHP nahradíazacyklohexan-2,2-difosforečnou kyselinou, nebo AAP uvede-ného vzorce, kde n je 3 a R je ethyl, nebo příslušnou sod-nou solí, a když SAPP je kterýkoli ze zde popsaných výrob-ků Gantrez nebo je jiná vhodná SAP.

Průmyslová využitelnost Ústní přípravek proti tvorbě zubního kamene podle vy-nálezu je možno použít jako součást zubních past, gelů,ústních vod a jiných tekutin určených k vymývání ústní du-tiny, žvýkacích gum, bonbonů a podobně, kdy působí protitvorbě zubního kamene.

Claims

v -A-/ "O i "O

PATENTOVÉ •O :?>'·.tu. - > ji 2 í o !i -c m j i *4 30 j- ti xL-b-^-í-L-

1. Ústní přípravek proti tvorbě zubního kamene, který jetvořen rozpouštědlem nebo bází přípravku, které jsou po-užitelné pro ústní dutinu, a obsahuje proti tvorbě zub-ního kamene účinné množství v rozmezí 0,01 až 5 % hmot-nostních azacykloalkan-2,2-difosforečné sloučeniny (AAP),která je použitelná pro ústní dutinu, a je vybraná zeskupiny sloučenin vzorce I, kde R je vybráno ze skupiny,která je tvořena vodíkem a alkyly s 1 až 3 atomy uhlíku,a n je číslo v rozmezí 3 až 5, a jejich solí, použitelnápro ústní dutinu, a od 0,1 % do 5 % hmotnostních ve voděrozpustného nebo ve vodě botnajícího syntetického anio-nického polymeru (SAP) s molekulovou hmotností v rozmezíod 1 000 do 2 000 000, který působí ke zvýšení účinnostiAAP v přípravku proti tvorbě zubního kamene.
2. Ústní přípravek proti tvorbě zubního kamene podle bodu 1,kde přípravek je zubní pasta, gel, zubní prášek, ústnívoda, tvrdidlo zubů, přípravek proti tvorbě zubního povla-ku, žvýkací guma nebo bonbon a poměr AAP k SAP je v roz-mezí 1:50 až 50:1.
3. Ústní přípravek proti tvorbě zubního kamene podle bodu 2,vyznačující se tím, že AAP je aza-cykloheptan-2,2-difosforečná kyselina nebo její vodoroz-pustná sůl (AHP) a SAP je polymerní karboxylát, sulfonát,fosfinát, fosfonát nebo siloxan.
4. Ústní přípravek proti tvorbě zubního kamene podle bodu 3,vyznačující se tím, že SAP je synte-tický anionický polykarboxylát (SAPP) s molekulovou hmot-ností v rozmezí od 5 000 do 2 000 000. - 31 -
5. Ústní přípravek proti tvorbě zubního kamene podle bodu 4,vyznačující se tím, že AAP je aza-cykloheptan-2,2-difosforečná kyselina nebo její vodoroz-pustná sůl (AHP), SAPP je kopolymer maleinanhydřidu nebokyseliny maleinové s polymerizovatelným ethylenickým ne-nasyceným monomerem nebo sůl takového kopolymeru, a po-měr AHP k SAPP je v rozmezí od 1:10 do 3:1.
6. Ústní přípravek proti tvorbě zubního kamene podle bodu 5,který je zubní pasta, gel, zubní prášek nebo ústní voda,vyznačující se tím, že AHP je azacykloheptan-2,2-difosforečná kyseliny a SAPP je vodorozpustnásůl lineárního kopolymeru maleinanhydridu nebo kyselinymaleinové s vinylmethýletherem, která má molekulovouhmotnost v rozmezí 30 000 až 1 500 000.
7. Přípravek proti tvorbě zubního kamene podle bodu 3,vyznačující se tím, že AAP je aza-cykloheptan-2,2-difosforečná kyselina (AHP) a SAP jepolyvinylfosforečná kyselina nebo polyvinylfosfonát,která má molekulovou hmotnost 1 000 až 1 000 000.
8. Přípravek proti tvorbě zubního kamene podle bodu 7,který je zubní pasta, gel nebo zubní prášek, vyznáč u j í c í se tím, že obsahuje 0,2 až 2 % AHPa 0,2 až 3 % SAP.
9. Zubní pasta nebo gel působící proti tvorbě zubního ka-mene podle bodu 8, vyznačující se tí m,že obsahuje 0,5 až 1,5 % AHP a 0,3 až 1 % SAP.
10. Zubní pasta nebo gel působící proti tvorbě zubního kame-ne podle bodu 6, vyznačující se tím,že obsahuje 0,5 až 15 % azacykloheptan-2,2-difosforečnékyseliny, 0,3 až 1 % vodorozpustné soli alkalického kovu - 32 - lineárního kopolymeru maleinanhydridu nebo kyselinymaleinové s vinylmethyletherem, s molekulovou hmot-ností v rozmezí od 50 000 do 1 100 000, dále od 0,02do 1 % fluoridu sodného, od 10 do 25 % jemného křemiči-tého prostředku k čištění zubů, od 20 do 35 % glycerinua/nebo sorbitolu jako smáčedla, od 0,5 do 8 % gumovéhonebo křemičitého ztužovadla, od 0,5 do 2 % povrchověaktivního činidla a 35 až 55 % vody.
11. Zubní pasta nebo gel proti tvorbě zubního kamene podlebodu 9, vyznačující se tím, že ob-sahuje 0,5 až 1,5 % azacykloheptan-2,2-difosforečné ky-seliny, od 0,3 do 1 % vodorozpustné pólyvinylfosforečnékyseliny nebo polyvinylfosfonátu, které mají polymernískupiny vzorce II, kde M a jsou vodík, alkalický kovnebo amonná skupina a jsou stejné nebo různé, mají mo-lekulovou hmotnost v rozmezí 6 000 až 100 000, dále ob-sahuje 0,02 až 1 % fluoridu eodného, 10 až 25 % jemnéhokřemičitého prostředku k čištění zubů, 20 až 35 % gly-cerinu a/nebo sorbitolu jako smáčedla, 0,5 až 8 % gumo-vého nebo křemičitého ztužovadla, od 0,5 do 2 % povrcho-vě aktivního činidla a 35 až 55 % vody.
12. Zubní pasta proti tvorbě zubního kamene podle bodů 10nebo 11, vyznačující se tím, žeobsahuje 0,2 až 0,6 % triclosanu a působí proti zubní-mu povlaku.
13. Přípravek proti tvorbě zubního kamene podle bodu 3 veformě ústní vody, vyznačující setím, že obsahuje 0,1 až 2 % AHP a 0,01 až 3 % SAPv kapalném vodném roztoku. 33
14. Ústní voda proti tvorbě zubního kamene podle bodu 13,vyznačující se tím, že obsahuje0,1 až 2 % azacykloheptan-2,2-difosforečné kyseliny,0,1 až 3 % sodné soli lineárního kopolymeru malein-anhydridu nebo kyseliny maleinové s vinylmethyletheremo molekulové hmotnosti v rozmezí 50 000 až 1 100 000, 5 až 20 % ethanolu a 75,0 až 94,8 % vody.
15. Ústní voda proti tvorbě zubního kamene podle bodu 13,vyznačující se tím, že obsahuje0,1 až 2 % azacykloheptan-2,2-difosforečné kyseliny,0,1 až 3 % polyvinylfosforečné kyseliny nebo polyvinylfosfonátu, který má polymerní skupiny vzorce II, kde M a jsou vodík, alkalický kov nebo amonná skupinaa jsou stejné nebo rázné, s molekulovou hmotností 6 000 až 100 000, dále obsahuje 5 až 20 % ethanolu a75,0 až 94,8 % vody.
16. Ústní voda proti tvorbě zubního kamene podle bodu 14nebo 15, vyznačující se tím, žeobsahuje 0,1 až 0,6 % triclosanu.
17. Způsob zamezení tvorby zubního kamene na zubech, v yznačující se tím, že na zuby se apli-kuje přípravek podle bodu 1 v množství zabraňujícímtvorbě zubního kamene.
18. Způsob podle bodu 17, vyznačující setím, že přípravek aplikovaný na zuby je zubnípasta, gel, zubní prášek, ústní voda, tvrdidlo zubů,přípravek proti tvorbě zubního povlaku, žvýkací gumanebo bonbon, poměr AAP k SAP je v rozmezí 1:50 až50:1 a přípravek se na zuby aplikuje opakovaně. 34 -
19. Způsob podle bodu 18, vyznačující setím, 2e přípravek aplikovaný na zuby je zubní pas-ta nebo gel, který obsahuje 0,8 až 1,2 % azacyklohep-tan-2 ,2-difosforečné kyseliny, 0,3 až 0,7 % sodné solilineárního kopolymeru maleinanhydridu nebo kyselinymaleinové s vinylmethyletherem, o molekulové hmotnostiv rozmezí 30 000 až 1 500 000, dále 0,02 až 1 % fluo-ridu sodného, 10 až 25 % jemného křemičitého prostředkuk čistění zubů, 20 až 35 % glycerinu a/nebo sorbitolujako smáčedla, 0,5 až 2 % povrchově aktivního činidla,které je syntetický organický detergent, a 35 až 55 %vody, a přípravek se na zuby aplikuje nejméně jednoudenně nejméně jeden měsíc.
20. Způsob podle bodu 17, vyznačující setím, že přípravek aplikovaný na zuby je ústní voda,která obsahuje 0,3 až 1,5 % azacykloheptan-2,2-difosfo-nové kyseliny, 0,1 až 1 % sodné soli lineárního kopoly-meru maleinanhydridu nebo kyseliny maleinové s vinyl-methyletherem, s molekulovou hmotností 50 000 až 1 500 000, dále obsahuje 5 až 20 % ethanolu a 77,5 až94,2 % vody, a přípravek se na zuby aplikuje nejménějednou denně nejméně jeden měsíc.
21. Přípravek proti tvorbě zubního kamene podle bodu 6,vyznačující se tím, že SAPP má mo-lekulovou hmotnost 1 000 000 až 1 100 000, určenou ge-lovou permeační chromátografií s použitím polyethylen-glykolu jako standardu.
22. Ústní voda působící proti tvorbě zubního kamene podlebodu 13, vyznačující se tím, že se používá SAPP, který má molekulovou hmotnost 1 000 000až 1 100 000, určenou gelovou permeační chromátografiís použitím polyethýlenglykolu jako standardu.