PL167610B1

PL167610B1 - Srodek do pielegnacji jamy ustnej przeciwdzialajacy powstawaniu kamienia nazebnego PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL167610B1
Application number: PL91292866A
Authority: PL
Inventors: Abdul Gaffar; John J Afflitto; Mariolu T Joziak
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1995-09-30
Also published as: HUT59817A; TR26855A; CS399291A3; AU8992791A; HU914052D0; FI916052L; GR1001290B; EP0492998A1; MY107903A; MX9102663A; JPH04334314A; PH30042A; HU210183B; BR9105531A; NZ240913A; CN1062653A; AU649084B2; YU195691A; NO915037D0; KR920011471A

Abstract

1. Srodek do pielegnacji jamy ustnej przeciw- dzialajacy powstawaniu kamienia nazebnego, zawie- rajacy tolerowany przez jame ustna nosnik albo podloze, zwiazek azacykloalkano-2,2-difosfonowy i ewentualnie skuteczna przciwplytkowo ilosc przeciwbakteryjnego niekationowego eteru difeny- lowego i ewentualnie skutecznie redukujaca próch- nice i utwardzajaca zeby ilosc jonów fluorkowych, znamienny tym, ze zawiera 0,01 % do 5% wagowych tolerowanego przez jame ustna zwiazku azacyklo- alkano-2,2-difosfonowego (AAP) wybranego z grupy skladajacej sie ze zwiazków o wzorze 5, w którym R wybrany jest z grupy skladajacej sie z atomu wodoru i grup alkilowych o 1 do 3 atomach wegla, a n oznacza liczbe calkowita od 3 do 5 lub jego soli tolerowanych przez jame ustna oraz 0,1% do 5% wagowych rozpuszczalnego w wodzie albo peczniejacego w wodzie syntetycznego, anionowego polimeru karboksylanu, sulfonianu, fosfmianu, fosfonianu lub siloksanu (SAP) o ciezarze czastecz- kowym w zakresie 1 000-2 000 000. WZÓ R 5 WZÓ R 6 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek do pielęgnacji jamy ustnej przeciwdziałający powstawaniu kamienia nazębnego, którego rozwój może prowadzić do zapalenia dziąseł.

Wytwarza się i sprzedaje pasty do zębów i środki do płukania jamy ustnej, które w swoim składzie, oprócz składników czyszczących zęby i odświeżających oddech, zawierają też dodatkowe składniki przyczyniające się do utrzymania zębów w zdrowym stanie. Na przykład od lat do środków do czyszczenia zębów i płynów do płukania ust z powodzeniem włącza się fluorki w celu utwardzania zębów i zmniejszenia rozwoju próchnicy, zaś triclosan i wyciąg sanguinaria (krwawy korzeń) stosuje się w środkach do czyszczenia zębów aby zmniejszyć powstawanie płytki nazębnej. Proponowano wprowadzenie do środków do czyszczenia zębów kwasów azacykloalkano-2,2difosfonowych (AAP), zwłaszcza kwasu azacykloheptano-2,2-difosfonowego (AHP) i ich soli (również oznaczanych jako AAP i AHP) w celu redukcji kamienia i płytki nazębnej, ponieważ związki te mają zdolność rozpuszczania bądź zapobiegania osadzaniu się na zębach trudno rozpuszczalnych soli wapniowych. Sugerowano również wprowadzenie do środków do czyszczenia zębów wraz z fluorkami i pirofosforanami syntetycznych, anionowych polikarboksylanów polimerycznych (SAPP), takich jak kopolimery bezwodnika maleinowego lub kwasu maleinowego z eterem winylometylowym. Tak więc, znane było stosowanie AAP i SAPP jako składników środków do czyszczenia zębów lecz nie ujawniono ich łącznego stosowania ani też, że tak stosowane mogłyby wykazywać specjalne i nieoczekiwane działanie. Dlatego kombinacja obu tych związków w środkach do czyszczenia zębów lub w innego typu środkach do pielęgnacji jamy ustnej jest nowa i nieoczywista, zwłaszcza z uwagi na wynikające z tego nieoczekiwanie korzystne zwiększone działanie przeciw powstawaniu kamienia.

167 610

Przedstawione poniżej opisy patentowe stanowią znany stan techniki dla niniejszego wynalazku.: opisy patentowe USA nr nr 3941772 i 3988443, które dotyczą kwasów azacykloalkano2,2-difosfonowych oraz ich zastosowań w pastach do zębów i środkach do płukania jamy ustnej w celu opóźniania tworzenia się kamienia i płytki nazębnej;

opisy patentowe USA nr nr 4 323 551, 4515 772, 4627 997 i 4931273, w których ujawniono SAPP-y, takie jak kopolimer bezwodnika maleinowego albo kwasu maleinowego z eterem winylometylowym (Gantrez^R) w środkach do czyszczenia zębów, znane również z publikowanych europejskich zgłoszeń patentowych nr nr 89114192.1 i 89200710.5 i z opisów patentowych USA nr nr 5167957, 5 260062 i 5 234688 (przy czym w ostatnich trzech opisach patentowych USA ujawniono również triclosan w takich środkach do czyszczenia zębów jako środek przeciwbakteryjny, który hamuje osadzenie płytki na zębach) oraz SAP-y w dodatku do SAPP-ów;

opis patentowy USA nr 4 022 880, w którym ujawniono triclosan jako środek przeciwbakteryjny w środkach do czyszczenia zębów łącznie ze źródłem jonów cynku, które działa jako środek przeciw powstawaniu kamienia nazębnego oraz niemiecki OLS 3532860, w którym ujawniono triclosan w środku do czyszczenia zębów wraz ze związkiem miedzi.

Z przeglądu stanu techniki widać, że AAP, AHP, syntetyczne anionowe polimery (SAP), w tym także SAPP i triclosan są znanymi składnikami środków do czyszczenia zębów, oddzielnie i w pewnych dwuskładnikowych kombinacjach, lecz nie są znane żadne informacje odnośnie stosowania razem AAP, SAP i triclosanu albo stosowania AAP i SAP łącznie w środku do czyszczenia zębów bądź w innym śrokdu do pielęgnacji jamy ustnej.

Nieoczekiwanie okazało się, że działanie kwasów azacykloalkano-2,2-difosfonowych (AAP) jako środków przeciw kamieniowi nazębnemu ulega znacznej poprawie w obecności syntetycznego anionowego polimeru (SAP). Poprawa jest znaczna, często powyżej 30%, zarówno w badaniach in vitro, w których wytrącanie hydroksyapatytu na twardych podłożach z przesyconych roztworów było znacznie opóźnione, jak i w badaniach in vivo, w których stwierdzono, przeprowadzając odpowiednie pomiary, zmniejszenia tworzenia się kamienia. Jest to tym bardzie zaskakujące, ponieważ sam SAP w środkach do pielęgnacji jamy ustnej ma tylko nieznaczącą aktywność przeciw kamieniowi.

Środek do pielągnacji jamy ustnej przeciwdziałający powstawaniu kamienia nazębnego według wynalazku, zawiera tolerowany przez jamę ustną nośnik albo podłoże i ewentualnie skuteczną przeciwpłytkowo ilość przeciwbakteryjnego niekationowego eteru difenylowego i ewentualnie skutecznie redukującą próchnicę i utwardzającą zęby ilość jonów fluorkowych oraz 0,01% do 5% wagowych tolerowanego przez jamę ustną związku azacykloalkano-2,2-difosfonowego (AAP) wybranego z grupy składającej się ze związków o wzorze 5, w którym R wybrany jest z grupy składającej się z atomu wodoru i grup alkilowych o 1 do 3 atomach węgla, a n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 5 lub jego soli tolerowanych przez jamę ustną oraz 0,1% do 5% wagowych rozpuszczalnego w wodzie albo pęczniejącego w wodzie syntetycznego, anionowego polimeru karboksylanu, sulfonianu, fosfinianu, fosfonianu lub siloksanu (SAP) o ciężarze cząsteczkowym w zakresie 1000-2000000.

Aczkolwiek SAPP-y i inne SAP-y skutecznie hamują wzrost kryształu hydroksyapatytu, nie są skuteczne w hamowaniu tworzenia się kamienia. Nie wiążąc się teorią, uważa się, że spowodowane jest to dwoma zjawiskami przebiegającymi równolegle. Po pierwsze, kiedy kryształy hydroksyapatytu rosną, rosną na frontach krystalizacji. Anionowe polimery adsorbują się na rosnących frontach i okazuje się, że ich obecność hamuje istotny wzrost kryształu w miejscach adsorpcji, ponieważ potrzeba wielu frontów wzrostu, zanim SAP zostanie zużyty. Jednakże pojawia się konkurencyjne zjawisko związane z wielkością cząsteczek anionowego polimeru, w którym większe cząsteczki przeszkadzają w adsorpcji SAP-u i w zapełnieniu wszystkich frontowych miejsc rosnącego kryształu hydroksyapatytu.

Wydaje się, iż sukces niniejszego wynalazku wynika z tego, iż AAP, oprócz tego, że sam skutecznie hamuje wzrost kryształu, to niespodziewanie wykazuje zdolność do zapełniania frontowych miejsc nie zajętych przez SAP.

AAP albo związek azacykloalkano-2,2-difosfonowy w środkach według wynalazku jest tolerowanym przez jamę ustną kwasem fosfonowym lub jego solą, przy czym gdy stosuje się sól, jest to zwykle rozpuszczalna w wodzie sól sodu lub potasu. Korzystna jest taka sól, w której więcej niż

167 610 jeden atomów wodoru w grupach hydroksylowych kwasu fosfonowego jest zastąpionych żądanym metalem alkalicznym, takim jak sód. Kwasowa postać AAP przedstawiona jest wzorem 5, w którym R jest wybrany z grupy składającej się z wodoru i grup alkilowych o 1do 3 atomach węgla, a n jest liczbą całkowitą od 3 do 5. Korzystnie R oznacza atom wodoru, zaś n wynosi 5, tworząc grupę azacykloheptylową. Chociaż w środkach według wynalazku można stosować sole opisanych kwasów difosfonowych i chociaż postać kwasową można przeprowadzić ewentualnie częściowo w postać soli in situ w niektórych środkach, generalnie środek według wynalazku korzystnie zawiera postać kwasową AAP.

Stosowany AAP powinien być „tolerowany przez jamę ustną. W niniejszym kontekście, w całym opisie oznacza to, że substancja tak określona powinna być nietoksyczna, nieszkodliwa dla ust, dziąseł i zębów oraz powinna mieć tolerowany posmak (lub nie mieć żadnego posmaku). Powinna być również zasadniczo kompatybilna z innymi składnikami środka do pielęgnacji jamy ustnej. Stwierdzono, że opisane AAP-y zadowalająco odpowiadają takim kryteriom.

Syntetyczny anionowy polimer (SAP), który jest drugim głównym składnikiem środków do pielęgnacji jamy ustnej według wynalazku poprawia działanie AAP przeciw powstawaniu kamienia. W przypadku, gdy jako SAP środek zawiera SAPP, może on również pełnić funkcję inhibitora działania enzymu, alkalicznej fosfatazy, która mogłaby mieć negatywny wpływ na polifosforan, taki jak pirofosforan, który może być obecny, oprócz AAP, jako środek przeciwdziałający powstawaniu kamienia w środkach według wynalazku. Takie SAPP-y i ich kompleksy z kationowymi środkami bakteriobójczymi i metalami, takimi jak cynk i magnez, opisano w opisach patentowych USA nr nr 3 429 963, 3 956 480, 4 138 477, 4152 420, 4183 914 i 4 627 977.

Polimer inhibitujący wzrost kryształów hydroksyapatytu należy do syntetycznych anionowych polimerów obejmujących na przykład oligomery, homopolimery, kopolimery dwóch lub więcej monomerów, jonomery, kopolimery blokowe, kopolimery szczepione, polimery usieciowane, kopolimery usieciowane itp. Polimer taki jest rozpuszczalny bądź spęczniany w wodzie (ślinie) (zdolny do tworzenia hydratów, tworzący hydrożele). Średni ciężar cząsteczkowy wynosi 1000-2 Οθ0 000, korzystnie około 1000 do około 1000 000, bardziej korzystnie około 2000,2500 lub 6000 do około 100000, 250000 lub 500000 i najkorzystniej około 6000 do około 100000.

SAP zwykle zawiera co najmniej jedną grupę kwasową, taką jak sulfonowa, fosfinowa lub karboksylowa, bardziej korzystnie fosfonowa lub karboksylowa albo grupę soli, np. soli metalu alkalicznego albo amonowej i może również zawierać co najmniej jedną grupę organiczną, korzystnie wiele grup obu rodzajów: kwasowych i organicznych. Grupy organiczne mają korzystnie wzór -(X)n-R, w którym X oznacza O, N, S, SO, SO2, P PO lub Si itp.; R oznacza hydrofobową grupę alkilową, alkenylową, acylową, arylową, alkarylową, aralkilową, heterocykliczną lub ich obojętnie podstawione pochodne, a n wynosi zero albo 1 albo więcej. Wymienione powyżej „obojętnie podstawione pochodne powinny obejmować podstawniki R, które ogólnie nie są hydrofilowe i nie zakłócają w znacznym stopniu pożądanego blokowania przez SAP wzrostu kryształów hydroksyapatytu. Grupy organiczne, które mogą być obecne, opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 2235133A. SAP-y zawierające takie grupy organiczne powinny pozostać rozpuszczalne w wodzie lub pęczniejące w wodzie. Gdy SAP jest usieciowanym polimerem o wyższym ciężarze cząsteczkowym, może zawierać więcej hydrofobowych reszt sieciujących.

Korzystnie SAP jest anionowym polimerem obejmującym łańcuch lub łańcuch główny zawierający powtarzające się jednostki, z których każda korzystnie zawiera co najmniej jeden atom węgla i korzystnie co najmniej jedną, bezpośrednio bądź pośrednio boczną, jednowartościową grupę kwasową. Może również zawierać co najmniej jedną bezpośrednio lub pośrednio boczną jednowartościową organiczną grupę geminalnie lub wicynalnie lub, mniej korzystnie, inaczej związaną z atomami, korzystnie węgla, w łańcuchu, pod warunkiem, że SAP pozostanie rozpuszczalny lub pęczniejący w wodzie. Mniej korzystnie, polimer może zawierać grupy kwasowe i/lub grupy organiczne i/lub inne dwuwaratościowe atomy lub grupy, włączone w łańcuch polimeru zamiast lub oprócz atomów węgla lub jako reszty sieciujące.

Należy rozumieć, że dowolne przykłady i ilustracje ujawnionych tu SAP-ów, które nie zawierają obu grup, kwasowej i organicznej, mogą być, w razie potrzeby, chemicznie modyfikowane w

167 610 znany sposób w celu uzyskania korzystnych SAP-ów zawierających obie takie garupy, a korzystnie wiele każdej z takich grup. Pożądane jest, aby powtarzające się jednostki w łańcuchu polimeru lub w łańcuchu głównym zawierające grupy kwasowe zwiększające dostarczanie, stanowiły co najmniej 10%, korzystnie co najmniej 50% i bardziej korzystnie około 80% do 95% lub 100% wagowych polimeru.

Według korzystnego wykonania wynalazku SAP stanowi polimer zawierający powtarzające się jednostki, w których jedna lub więcej grup kwasu fosfonowego związana jest zjednym lub więcej atomem węgla w łańcuchu polimerowym. Polimer taki charakteryzuje się zawartością powtarzających się grup o wzorze 6, w którym M i M1, takie same bądź różne, oznaczają wodór, metal alkaliczny bądź amon. Najbardziej korzystnym przykładem takiego SAP-u jest kwas poliwinylofosfonowy zawierający jednostki o wzorze 1, który nie zawiera grup organicznych (np, -CH3). Grupa organiczna występuje w poli-1-fosfonopropylenie, z jednostką o wzorze 2. Innym SAP-em zawierającym kwas fosfonowy jest kwas poli-^-styrenofosfonowy zawierający jednostki o wzorze 3, w którym Ph oznacza grupę fenylową, a kwasowa grupa fosfonowa i organiczna grupa fenylowa są przyłączone do sąsiednich (wicynalnych) atomów węgla w łańcuchu albo kopolimer kwasu β-styrenofosfonowego z chlorkiem winylofosfonylu posiadający jednostki o wzorze 3 przemienne lub w przypadkowej asocjacji z jednostkami o wzorze 1 albo kwas poli-a-styrenofosfonowy zawierający jednostki o wzorze 4, w którym grupy kwasowa i organiczna są przyłączone do tego samego atomu węgla w łańcuchu (geminalnie).

Te polimery kwasu styrenofosfonowego i jego kopolimery z innymi obojętnymi etylenowo nienasyconymi monomerami zazwyczaj mają ciężar cząsteczkowy w zakresie około 2000 do około 30000, korzystnie około 2500 do około 10000. Takie „obojętne“ monomery nie zakłócają w znaczącym stopniu działania żadnego stosowanego jako SAP kopolimeru.

Jako przykładowe SAP-y zawierające fosfinowe i/lub sulfonowe grupy kwasowe, można wymienić polimery i kopolimery zawierające jednostki lub reszty pochodzące z polimeryzacji kwasów winylo- lub allilo-fosfinowych i/lub sulfonowych. Mogą one być podstawione przy pierwszym lub drugim (lub trzecim) atomie węgla grupą organiczną, na przykład o wzorze -(X)n-R określonym powyżej, pod warunkiem, że SAP-y pozostaną rozpuszczalne bądź pęczniejące w wodzie. Można stosować mieszaniny tych monomerów, jak również ich kopolimery z jednym lub więcej obojętnym zdolnym do polimeryzacji, etylenowo nienasyconym monomerem, takim jak opisane powyżej w odniesieniu do skutecznych syntetycznych, anionowych polikarboksylanów polimerycznych. Jak można zauważyć, w tych i innych SAP-ach zazwyczaj tylko jedna grupa kwasowa jest związana z każdym danym atomem węgla lub innym atomem w łańcuchu głównym polimeru lub w łańcuchu bocznym. Polisiloksany zawierające albo zmodyfikowane tak, aby zawierały boczne grupy kwasowe lub grupy organiczne, mogą być również stosowane jako SAP-y. Również skuteczne jako SAP-y są jonomery zawierające, bądź zmodyfikowane tak, aby zawierały grupy wzmacniające dostarczanie i utrzymywanie substancji czynnych. Jonomery opisane są w Kirk-Othmer Encyklopedia of Chemical Technology, str. 546-575, 3 wyd., Supplement Volume, John Wiley and Sons, Inc., Copyrihgr 1984.

Opisane SAPP-y korzystnie stosowane są jako częściowo albo całkowicie zobojętnione, rozpuszczalne lub pęczniejące w wodzie, sole metalu alkalicznego (lub amonowe) lecz mogą być również stosowane jako wolne kwasy. Korzystnie są one kopolimerami w stosunku 4:1 do 1:4 bezwodnika maleinowego lub kwasu maleinowego z innym zdolnym do polimeryzacji etylenowo nienasyconym monomerem, którym bardzo korzystnie jest eter metylowinylowy, o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 5000-2000000, korzystnie około 30000-1 500000, bardziej korzystnie około 50 000-1 100 000 i najbardziej korzystnie około 50 000-100 000 według oznaczeń prężności pary metodą osmometryczną. Korzystny zakres ciężarów cząsteczkowych oznaczonych metodą chromatografii żelowej wobec glikolu polietylenowego jako wzorca wynosi około 5000001 500 000, bardziej korzystnńe 11^(^00(^(^^-1 100000, np. około 1090000. Tak.ie użyteczne obejmują kopolimery o nazwie Gantrezes AN 169, AN 139, AN 119 i S-97 firmy GAF, jakości farmaceutycznej. Te SAPP-y miały ciężary cząsteczkowe podane przez wytwórcę, odpowiednio, 750 000, 500 000, 250 000 i 70 000, lecz oznaczenia metodą chromatografii żelowej (wobec glikolu polietylenowego jako wzorca) wykazały, że S-97, jakości farmaceutycznej, ma ciężar cząsteczkowy w zakresie około 1000000-1 100000 (niższy ciężar cząsteczkowy, 70000, został wyznaczony z osmometrycznego pomiaru prężności pary). Wszystkie wymienione kopolimery Gantrez są kopo167 610 limerami liniowymi lecz można je zastąpić, przynajmniej w części (np. około 1% lub więcej) usieciowanymi polimerami takimi jak sprzedawane pod nazwą firmową CarbopolR firmy B.F. Goodrich, np. Carbopol 934, 940 i 941.

Zamiast pojedynczego SAP można stosować wymienione mieszaniny, na przykład z polimerycznymi polikarboksylanami, innymi SAPP lub innymi SAP, takimi jak polisulfoniany, polisiarczany i polifosfoniany, typowo, lecz niekoniecznie, w ilości nie większej niż połowa zawartości SAPP. Różne polimery tych typów można wytworzyć przez reakcję etylenowo nienasyconego kwasu organicznego, takiego jak kwas(y) maleinowy, krotonowy, sorbinowy, α-chlorosorbinowy, cynamonowy, mukonowy, itakonowy, cytrakonowy, mezakonowy, glutakonowy, akonitowy, angelikowy, umbelikowy lub fumarowy, lub bezwodnika(ów) z odpowiednim spolimeryzowanym etylenowo nienasyconym kwasem karboksylowym, sulfonowym, siarkowym lub fosfonowym, który zawiera aktywowane, etylenowe, podwójne wiązanie między atomami węgla i co najmniej jedną grupę karboksylową, sulfonową, grupę kwasu siarkowego lub fosfonową. Inne monomery etylenowe, które są zdolne do kopolimeryzacji z opisanymi kwasami lub bezwodnikami, obejmują octan winylu, chlorek winylu, maleinian dimetylu i podobne nienasycone monomery, a wytworzone kopolimery będą zawierały wystarczającą ilość grup kwasowych lub zobojętnionych, bądź takich grup kwasowych, które mogą być zobojętnione, które nadają im rozpuszczalność lub zdolność pęcznienia w wodzie. Niektóre takie kopolimery polikarboksylanowe są ujawnione w opisach patentowych USA nr nr 4138 477 i 1 183 914 i obejmują kopolimery bezwodnika maleinowego ze styrenem, izobutylenem lub eterem winyloetylowym, kwasem poliakrylowym, poliitakonowym i polimaleinowym i sulfoakrylowymi oligomerami o względnie niskich ciężarach cząsteczkowych, takie jak UniroyalR ND-2.

Aczkolwiek Gantrez jest korzystnym SAPP-em, również użyteczne w środkach według wynalazku jako SAPP-y lub jako substancje zastępcze, zastępujące je w części, są polimery karboksywinylowe, takie jak opisane w opisach patentowych USA nr nr 3711604, 3911904, 3919409, 3 935 306 i 3 980 767, według których stosowane są jako składniki past do zębów. Substancjami takimi są wspomniane uprzednio Carbopole, które są polimerami kwasu akrylowego usieciowanymi niewielką ilością poliallilosacharozy lub poliallilopentaerytrytu jako środków sieciujących. Zamiast takich polimerów można użyć polikarbofilu, który jest kwasem poliakrylowym usieciowanym glikolem diwinylowym.

Podsumowując, w odniesieniu do SAPP-ów, najbardziej skutecznymi polimerami stosowanymi w środkach według wynalazku są zwykle te, które mają wystarczającą ilość grup karboksylowych lub zobojętnionych karboksylowych aby rozpuszczać się lub pęcznieć i takie polimery również zwiększają skuteczność AAP w przeciwdziałaniu powstawaniu kamienia nazębnego.

SAP-y, które mogą być również zastosowane w środkach do pielęgnacji jamy ustnej, takich jak środki według wynalazku i które mogą zwiększać aktywność AAP w przeciwdziałaniu powstawaniu kamienia, są opisane w brytyjskim opublikowanym opisie patentowym nr 22 351 33A, w opisie środków wzmagających działanie przeciwbakteryjne (AEA).

Przeciwbakteryjne niekationowe etery difenylowe, takie jak chlorowcowane i hydroksypodstawione etery, korzystnie triclosan, są zawarte w korzystnych środkach według wynalazku z uwagi na właściwości przeciwdziałania powstawaniu płytki (zapobieganie rozwojowi bakterii na zębach). Triclosan opisano w opisie patentowym USA nr 4002880, niemieckim OLS 3532860 i europejskich zgłoszeniach patentowych nr nr 0161898, 0161899 i 0220890. Jest to eter 2',4',4'trichloro-2-hydroksy-difenylowy, znany jako skuteczny związek dla hamowania rozwoju mikroorganizmów, zwłaszcza bakterii. Innym takim użytecznym związkiem jest na przykład eter 2,2'-dihydroksy-5,5'-dibromo-difenylowy.

Innym ważnym, aktywnym składnikiem korzystnego środka według wynalazku jest źródło jonów fluorkowych, które nadaje środkom właściwości utwardzania zębów i pomaga w zmniejszeniu rozwoju próchnicy. Źródło jonów fluorkowych jest zazwyczaj nieorganiczną solą i może być całkowicie lub słabo rozpuszczalne w wodzie. Takie źródło charakteryzuje się zdolnością uwalniania jonów fluorkowych w wodzie oraz względną obojętnością w stosunku do innych składników środka. Wśród użytecznych źródeł jonów fluorkowych są rozpuszczlane fluorki metali alkalicznych, takie jak fluorku sodu i potasu, fluorki miedzi, takie jak fluorek miedziawy, fluorki cyny, takie jak fluorek cynawy, fluorokrzemian amonowy, fluorocyrkonian sodu, fluorocyrkonian

167 610 amonowy, monofluorofosforan sodu, fluorofosforany glinu (mono-, di- i tri-) i fluorowany pirofosforan sodowo-wapniowy. Korzystne są fluorki metalu alkalicznego i cyny, takie jak fluorek sodu i fluorek cynawy oraz monofluorofosforan sodu (MFD^R) i ich mieszaniny.

Innym ważnym składnikiem środków według wynalazku, z wyjątkiem proszków do zębów, gum i pastylek do ssania, jest woda. W pastach do zębów i innych takich pastowatych lub żelowych środkach występuje podstawa wodna, a w środkach do płukania ust i innych tego typu ciekłych środkach występuje środowisko wodne, które zazwyczaj zawiera alkohol. Stosowana woda może być wodą miejską, której twardość, w niektórych przypadkach może być tak wysoka jak 300 lub nawet 500 ppm, w przeliczeniu na węglan wapnia, ale korzystnie należy ograniczyć twardość do wartości nie wyższej niż 100 lub 150 ppm, a bardziej korzystnie należy stosować wodę o twardości zero lub wodę dejonizowaną, która najkorzystniej jest napromieniona przed połączeniem z innymi składnikami środków do pielęgnacji jamy ustnej.

W ciekłych środkach według wynalazku, takich jak środki do płukania ust, profesjonalnie stosowane środki utwardzające zęby i środki przeciwdziałające powstawaniu płytki nazębnej, ciekłym środowiskiem, w którym są zdyspergowane i/lub rozpuszczone aktywne składniki przeciwdziałające powstawaniu kamienia, jest zwykle środowisko wodne, a często wodno-alkoholowe, z etanolem jako korzystnym alkoholem. W większości takich środków występuje również korzystnie środek powierzchniowo czynny, taki jak detergent. Mogą być również obecne inne substancje pomocnicze, a czasem zanieczyszczenia i produkty uboczne towarzyszące składnikom nabytym w handlu.

W paście, żelu, stałych i rozdrobnionych stałych środkach według wynalazku, takich jak pasty do zębów, żele do czyszczenia zębów, proszki do zębów, guma do żucia i pastylki do ssania, podstawa bądź środowisko dla aktywnych składników jest takie jak zwykle stosowane dla takich preparatów, które nie zawierają AAP i SAP. W pastach do zębów i żelach do czyszczenia zębów takie podstawy zawierają: środek utrzymujący wilgotność, taki jak gliceryna, sorbit, mannit, glikol propylenowy i/lub glikol polietylenowy; środek polerujący taki jak krzemionka, węglan wapnia, fosforan triwapniowy, fosforan diwapniowy i/lub nierozpuszczalny metafosforan sodowy (z których korzystny jest subtelnie rozdrobniony krzemionkowy środek polerujący); oraz środek powierzchniowo czynny, taki jak laurylosiarczan sodowy, N-metylotaurynian sodowy, NIauroilosarkozyna sodowa i inne kompatybilne detergenty. Często stosuje się środek zagęszczający, którym jest korzystnie naturalna lub syntetyczna żywica, taka jak karagenina lub hydroksymetyloceluloza albo krzemionkowy środek zagęszczający (taki jak koloidalna krzemionka) lub mieszanina takich zagęszczaczy, który pomaga zwiększyć lepkość lub masę pasty lub żelu, a w przypadku żelu do czyszczenia zębów pełni funkcję środka żelującego.

Można stosować inne znane zagęszczacze i środki żelujące zamiast tych wymienionych powyżej, można także użyć innych znanych środków polerujących, utrzymujących wilgotność i powierzchniowo czynnych. Podstawę proszków do zębów stanowi zwykle prawie wyłącznie środek polerujący i niewielka ilość środka powierzchniowo czynnego. Podstawą gumy może być elastomer typu zwykle używanego w gumach do żucia, np, typu „chicle“, guma lub kauczuk, natomiast pastylki do ssania mogą mieć podstawę z twardego cukru lub cukierkową lecz korzystnie jest to sorbit lub substancja gumowata, taka jak żelatyna słodzona sztuczną substancją słodzącą, taką jak sacharyna albo aspartam.

Różne środki do pielęgnacji jamy ustnej według wynalazku często zawierają substancje pomocnicze, które powodują, iż środki te są lepiej tolerowane przez użytkownika i bardziej skuteczne. Ponieważ środki przeznaczone są do pielęgnacji jamy ustnej, zawierają prawie niezmiennie środki smakowo-zapachowe i słodzące, wśród których typowe są miętowe środki smakowo-zapachowe, takie jak mięta ogrodowa i pieprzowa, natomiast sacharyna i aspartam są korzystnymi sztucznymi lub syntetycznymi środkami słodzącymi. W środkach mogą występować również substancje pomocnicze, które nadawać będą dodatkowe, pożądane właściwości i zwiększać korzystne cechy środków. Na przykład można wprowadzić do środków pirofosforan sodu w celu zmniejszenia płytki nazębnej i kamienia; można dodać bufory w celu regulacji pH; można stosować środki wybielające i rozjaśniacze zębów, środki konserwujące, barwniki i pigmenty.

Ilości aktywnych składników w środkach według wynalazku powinny mieścić się w pewnych zakresach w celu uzyskania pożądanych efektów przeciwdziałania powstawaniu kamienia. Ilość

167 610 zęby lub którymi można „spłukiwać zęby, mają podobny skład jak płukanki do ust, lecz również zawierają odpowiednie źródło fluorku (często w tej samej lub większej ilości jak w paście do zębów i płukance do ust zawierającej fluorek) i triclosan (również w ilościach jak w płukance do ust i pastach do zębów). Gumy i pastylki do ssania również zawierają takie same ilości AAP i SAP, jak pasty do zębów, wraz z lub bez źródła fluorku, środka powierzchniowo czynnego, triclosanu i substancji pomocniczych, często w tych samych proporcjach, co w pastach do zębów. Zawartość wody i zawartości substancji utrzymujących wilgotność są dobierane zgodnie ze wskazaniami, tak aby otrzymać te produkty w formie gumy do żucia lub powoli rozpuszczającej się pastylki.

Poniżej przedstawiono charakterystykę jakościową i/lub ilościową korzystnych środków według wynalazku, środki, jak już wspomniano powyżej, mogą mieć postać pasty do zębów, żelu do czyszczenia zębów, proszku do zębów, płukanki do jamy ustnej, środka do utwardzania zębów, środka przeciwdziałającego powstawaniu płytki nazębnej, gumy lub pastylki do ssasnia. Stosunek ilości zawartych w nich AAP do SAP jest w zakresie 1:50 do 50:1.

Środek według wynalazku korzystnie jako AAP zawiera kwas azacykloheptano-2,2-difosfonowy albo jego rozpuszczalną w wodzie sól (AHP) a jako SAP zawiera polimeryczny karboksylan, korzystnie syntetyczny, anionowy polikarboksylan (SAAP) o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 5000-2000000. Taki środek jako SAPP korzystnie zawiera kopolimer bezwodnika maleinowego albo kwasu maleinowego ze zdolnym do polimeryzacji etylenowo nienasyconym monomerem albo sól takiego kopolimeru, przy czym stosunek ilości AHP do SAPP jest w zakresie około 1:10-3:1.

Gdy środek według wynalazku ma postać pasty do zębów, żelu do czyszczenia zębów, proszku do zębów, płukanki do jamy ustnej, jako AAP zawiera kwas azacykloheptano-2,2-difosfonowy, a jako SAPP zawiera rozpuszczalną w wodzie sól liniowego kopolimeru bezwodnika maleinowego albo kwasu maleinowego z eterem winylometylowym, o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 30000-1 500000, korzystnie o ciężarze cząsteczkowym oznaczonym metodą chromatografii żelowej wobec glikolu polietylenowego jako wzorca w zakresie około 1 000000-1 100000.

Środek w postaci pasty do zębów albo żelu do czyszczenia zębów zawiera około 0,5-1,5% kwasu azacykloheptano-2,2-difosfonowego, około 0,3-1% rozpuszczalnej w wodzie soli metalu alkalicznego liniowego kopolimeru bezwodnika maleinowego albo kwasu maleinowego z eterem winylometylowym, o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 50000-1 100000, około 0,02-1% fluorku sodu, około 10-25% subtelnie rozdrobnionego krzemionkowego środka polerującego, około 20 do 35% gliceryny i/albo sorbitu jako środka utrzymującego wilgotność, około 0,5-8% gumy i/albo krzemionki jako zagęszczacza, około 0,5-2% środka powierzchniowo czynnego i około 35-55% wody.

Korzystnyjest także środek, który jako AAP zawiera kwas azacykloheptano-2,2-difosfonowy (AHP), a jako SAP zawiera kwas poliwinylofosfonowy albo poliwinylofosfonian, o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 1000-1 000 000. Gdy taki środek ma postać pasty do zębów, żelu do czyszczenia zębów albo proszku do zębów, zawiera około 0,2-2% AHP i około 0,2-3% SAP, przy czym pasta lub żel do czyszczenia zębów zawierają około 0,5-1,5% AHP i 0,3-1% SAP.

Środki w postaci pasty do zębów albo żelu do czyszczenia zębów zawierają około 0,5-1,5% kwasu azacykloheptano-2,2-difosfonowego, około 0,3-1% rozpuszczalnego w wodzie kwasu poliwinylofosfonowego albo poliwinylofosfonianu, zawierających powtarzające się grupy o wzorze 6, w którym M i Mi, takie same lub różne, oznaczają wodór, metal alkaliczny albo amon, o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 6 000-100 000, około 0,02-1% fluorku sodu, około 10-25% subtelnie rozdrobnionego krzemionkowego środka polerującego, około 20-35% gliceryny i/albo sorbitu jako środka utrzymującego wilgotność, około 0,5-8% gumy i/albo krzemionki jako zagęszczacza, około 0,5-2% środka powierzchniowo czynnego i około 35-55% wody.

Pasta do zębów według wynalazku korzystnie zawiera także około 0,2 do 0,6% triclosanu przeciwdziałającego powstawaniu płytki nazębnej.

Gdy środek ma postać płukanki do jamy ustnej zawiera w wodnym środowisku około 0,1-2% kwasu azacykloheptano-2,2-difosfonowego lub jego rozpuszczalnej w wodzie soli (AHP) i około 0,1-3% SAP, korzystnie 0,1-3% SAP, korzystnie 0,1-2% AHP i około 0,1-3% soli sodowej liniowego kopolimeru bezwodnika maleinowego albo kwasu maleinowego z eterem winylometylowym,

167 610

SAP w stosunku do AAP powinna być taka, żeby SAP znacząco poprawiał przeciwdziałanie AAP w powstwaniu kamienia. Taki znaczący efekt można zmierzyć in vivo, w którym to przypadku uzyskana poprawa powinna stanowić co najmniej o 1(0%o większą redukcję kamienia na zębach ludzi lub ssaków naczelnych niż dla próbek kontrolnych, w których pominięto SAP (lecz w których występował AAP). Tak na przykład, kiedy preparat placebo, nie zawierający AAP ani SAP daje 8,7 jednostek kamienia u naczelnych, gdy stosuje się technikę opisaną w Colloids and Surfaces, 26 (1987), 109-121 przez Gaffara i innych, a użycie AHP w tej samej paście do zębów obniża tworzenie się kamienia do 5,7 jednostek, wtedy eksperymentalny środek zawierający polikarboksylan Gantrez S-97 jako SAP oraz zwierający AHP powinien zredukować utworzony kamień do 5,4 jednostek lub mniej. Korzystnie takie obniżenie wyniesie co najmniej 20%, a bardziej korzystnie co najmniej 30%. W rzeczywistości kamień redukowany jest do 3,7 jednostek, co oznacza 67% redukcję. Zamiast stosowania wymienionego testu in vivo, można wykonać badania in vitro, w których mierzy się czas osadzania hydroksyapatytu z przesyconego roztworu fosforanu wapnia na podłożu stosując roztwór kontrolny (wodny roztwór fosforanu wapnia), roztwór porównawczy (wodny roztwór fosforanu wapnia plus AAP) i roztwór badany (roztwór wodny fosforanu wapnia plus AAP i SAP). W badaniu tym jest pożądane, aby roztwór badany opóźniał tworzenie się hydroksyapatytu przez co najmniej dziesięć minut dłużej niż roztwór porównawczy. Ten test in vitro jest opisany szczegółowo w publikacji Recent Advances in the Study of Dental Calculus (IRL Press) str. 155-173. Przydatność testu in vitro udowodniono przez równoległe badania in vivo, więc obydwa testy mogą być stosowane dla określenia skuteczności różnych środków przeciwdziałających powstawaniu kamienia w opóźnianiu osadzania kamienia na zębach.

Ponieważ tworzenie się kamienia związane jest z osadzeniem się osadu na zębach, który powoduje podrażnienie i zapalenie dziąseł, środki do pielęgnacji jamy ustnej, które są skuteczne w hamowaniu rozwoju kamienia na zębach, mogą pomagać w zapobieganiu zapaleniu dziąseł i w ten sposób mogą pomóc zapobiegać utracie zębów. Dlatego środki według wynalazku mają istotne znaczenie dla poprawy zdrowia zębów, oprócz tego, że mają rzeczywiste znaczenie kosmetyczne, ponieważ stosowanie ich sprawia, że zęby są gładkie, czyste, błyszczące i wolne od kamienia i osadu.

Proporcje AAP i SAP w przeciwdziałających powstawaniu kamienia środkach według wynalazku są zwykle w zakresie około 1:50-50:1, korzystnie około 1:30-5:1 i bardziej korzystnie około 1:10-3:1, np. 1:8,1:5,1:1 i2:1. Zazwyczaj stosuje się nie więcej niż 3 lub 5% każdego z AaP i SAP, a co najmniej około 0,01% AAP i co najmniej około 0,1% SAP w środku daje pożądane efekty. W pastach do zębów, żelach i produktach proszkowych zakresy zawartości AAP i SAP zwykle wynoszą około 0,2-2% AAP-u i około 0,2-3% SAP-u, korzystnie wynoszą odpowiednio około 0,5-1,5% i około 0,3-1%, a bardziej korzystnie odpowiednio 0,8-1,2% i 0,3-0,7%. W środkach do płukania ust według wynalazku zakresy zawartości AAP i SAP wynoszą około 0,1-2% AAP-u i około 0,1-3% SAP-u, korzystnie odpowiednio około 0,3-1,5% i około 0,1 do 1%, zaś najkorzystniej odpowiednio około 0,3-0,7% i około 0,2-0,5%.

Gdy opisane środki zawierają triclosan ze względu na jego aktywność przeciwpłytkową, ilość jego zwykle jest w zakresie około 0,01-1%, korzystnie około 0,3-0,6%, bardziej korzystnie około 0,03-0,3%, przy czym w środkach do zębów występuje w ilości około 0,3-1%, a w innych środkach przeznaczonych do pielęgnacji jamy ustnej w ilości 0,01-0,06%. Gdy obecne jest źródło jonów fluorkowych z uwagi na jego działanie utwardzające zęby i przeciwpróchnicze, ilość jego zwykle jest w zakresie około 0,01-0,5% licząc zawartość jonu fluorkowego, co odpowiada około 0,2-1% fluorku sodu. Korzystnie procentowa zawartość źródła jonu fluorkowego (jako jonu fluorkowego) wynosi około 0,02-0,3%, co odpowiada około 0,04-0,6% fluorku sodu i bardziej korzystnie około 0,1-0,2% takiego źródła, co odpowiada około 0,2-0,4% fluorku sodu.

Proporcje i procentowe zawartości innych składników w środkach do pielęgnacji jamy ustnej nie są tak bezpośrednio związane z ich aktywnością w przeciwdziałaniu powstawaniu kamienia, osadu i płytki nazębnej, jak ilości AAP-u, SAP-u triclosanu i źródła fluorkowego, podane powyżej i często są to ilości stosowane przy wytwarzaniu konwencjonalnych środków do pielęgnacji jamy ustnej tego samego lub podobnego typu. Jednakże podano je tutaj w celach informacyjnych, aby można było wytworzyć kompletne środki przeciwdziałające powstawaniu kamienia.

167 610

Pasty do zębów i żele do czyszczenia zębów według wynalazku zawierają korzystnie około 15-45% substnacji utrzymującej wilgotność, a bardziej korzystnie około 20-35%, zaś substancja utrzymująca wilgotność jest korzystnie wybrana z grupy składającej się z gliceryny, sorbitu, mannitu, glikolu propylenowego i glikoli polietylenowych. Zawartość środka polerującego korzystnie wynosi około 10-40% i bardziej korzystnie około 10-25%, przy czym korzystnym środkiem jest subtelnie rozdrobniony dentystyczny, krzemionkowy środek polerujący. Takie pasty do zębów i żele do czyszczenia zębów zawierają również korzystnie około 0,2-3% środka powierzchniowo czynnego, a bardziej korzystnie około 0,5-2%, zaś środek ten korzystnie jest tolerowanym przez zęby detergentem, takim jak laurylosiarczan sodu, inny anionowy detergent, taki jak sól sodowa N-lauroilosarkozyny i/lub N-lauroilo-, N-metylotaurynian sodu, deteregent amfoteryczny, taki jak detergent oparty betainie lub niejonowy detergent, taki jak produkt kondensacji wyższego alkoholu o 8 do 20 atomach węgla z 1 lub 3 do 16 lub 20 molami tlenku etylenu lub detergent niejonowy typu PluronicR np. Pluronic L-44. Procentowa zawartość zagęszczania korzystnie jest w zakresie około 0,5-8%, bardziej korzystnie około 1-5% zaś zagęszczacz jest korzystnie mieszaniną organicznej żywicy, takiej jak karagenina i subtelnie rozdrobnionej krzemionki, takiej jak krzemionka koloidalna, przy czym zagęszczacz krzemionkowy często występuje w większej ilości.

Całkowita zawartość różnych substancji pomocniczych zwykle wynosi nie więcej niż około 10% środka, a często wynosi około 0,1-5%. Substancje pomocnicze mogą zazwyczaj obejmować środek smakowo-zapachowy, barwnik, przeciwutleniacz, środek konserwujący, środki dekoracyjne, takie jak cętkujące, środki nadające perłowość, środki bakteriobójcze, bufory, dodatki przeciwenzymatyczne i fizjologicznie aktywne czynniki chłodzące, takie jak mentol. Środki do czyszczenia zębów uzupełnia się wodą, której ilość zwykle jest w zakresie około 20-70%, korzystnie około 35-55%, np. 45%.

Pasty do zębów i żele do czyszczenia zębów można pakować w „wyciskane tuby“, tradycyjne metalowe, bądź z tworzywa sztucznego, w uruchamiane tłokiem dozowniki, ciśnieniowe dozowniki „aerozolu lub inne odpowiednie pojemniki, które korzystnie są typu dozowników. Gdy pojemnik jest wykonany z tworzywa sztucznego, a środek do czyszczenia zębów zawiera triclosan, korzystny jest dodatek do środka limonenu lub innego takiego stabilizującego terpenu w środku smakowozapachowym lub jako substnacji pomocniczej w celu stabilizacji triclosanu wobec możliwego rozkładu spowodowanego kontaktem z takim tworzywem sztucznym podczas przechowywania środka w warunkach podwyższonej temperatury. Triclosan nie ulega rozkładowi pod wpływem wszystkich tworzyw sztucznych, ale często może być wskazane wprowadzenie stabilizatora do składu środka do czyszczenia zębów dla bezpieczeństwa.

Środki do płukania ust według wynalazku nie wymagają żadnych dodatkowych składników oprócz AAP, SAP, alkoholu i wody, a czasami alkohol można pominąć. Jednakże, w przypadku obecności alkoholu jego ilość zwykle jest w zakresie około 3-30%, korzystnie około 5-20%, a woda i substancje pomocnicze są w uzupełniającej ilości. Środki do płukania ust mogą również zawierać inne aktywne składniki wymienione uprzednio jako składniki pasty do zębów i żelu do czyszczenia zębów, które zwykle występują w tej samej lub mniejszej ilości procentowej, z wyjątkiem tego, że zwykle nie stosuje się żadnych środków polerujących, zaś ilość środka utrzymującego wilgotność, o ile jest on obecny, jest zmniejszona, tak jak i ilość środka powierzchniowo czynnego, a woda stanowi uzupełnienie środka po uwzględnieniu obecności małej ilości substancji pomocniczych, takich jak barwniki i środki smakowo-zapachowe. Gdy środek do płukania ust zawiera np. około 0,1-2% AAP, około 0,1-2% SAP i około 2-30% etanolu, zawartość wody może być w zakresie około 66,0-97,8%, a kiedy środek zawiera około 0,5-1,5% AAP, około 0,3-1% SAP i około 5-20% etanolu, wówczas zawartość wody może być w zakresie około 77,5-94,2%.

W proszkach do zębów ilości AAP, SAP i środka powierzchniowo czynnego mogą być takie same jak w pastach do zębów, a uzupełnieniem takich preparatów będzie zwykle środek polerujący plus zwykła zawartość substancji pomocniczej(ych), jak w pastach do zębów. Takie środki mogą również zawierać źródło fluorku i triclosan w ilościach takich, jak stosowane w pastach do zębów, a także inne składniki służące do pielęgnacji zębów, w tym pirofosforan zwalczający osad nazębny.

Ciekłe środki do utwardzania zębów, którymi profesjonalnie „maluje się zęby, a także ciekłe środki przeciwdziałające powstawaniu płytki nazębnej, które można w podobny sposób nanosić na

167 610 o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 50000-1 100000, około 5-20% etanolu i około 75,094,8% wody.

Środek w postaci płukanki może też zawierać około 0,1-2% kwasu azacykloheptano-2,2difosfonowego, około 0,1-3% kwasu poliwinylofosfonowego albo poliwinylofosfonianu, posiadających powtarzające się grupy o wzorze 6, w którym M i M1, takie same albo różne, oznaczają wodór, metal alkaliczny albo amon, o ciężarze cząsteczkowym-w zakresie około 6000-100000, około 5-20% etanolu i około 75,0-94,8% wody.

Takie środki w postaci płukanki do ust korzystnie zawierają też około 0,1-0,6% triclosanu.

SAPP, który jest składnikiem płukanki do ust, korzystnie ma ciężar cząsteczkowy oznaczony metodą chromatografii żelowej wobec glikolu polietylenowego jako wzorca w zakresie około 1000000-1 100000.

Wytwarzanie środków do czyszczenia zębów według wynalazku jest stosunkowo proste, ponieważ na ogół jest mało wymagań lub nie ma ich wcale, co do kolejności dodawania różnych składników występujących w takich środkach. Początkowo wytwarza się przedmieszkę z większości lub całości wody, w której rozpuszcza się środek powierzchniowo czynny i następnie miesza się z nią triclosan a potem inne rozpuszczalne w wodzie składniki i składniki nierozpuszczalne w wodzie, o ile są obecne. W razie potrzeby składniki lipofilowe mogą być zmieszane wstępnie razem i taką przedmieszkę można zmieszać z hydrofilową przedmieszką, po czym dodaje się i miesza nierozpuszczalne w wodzie, rozdrobnione materiały, jak w przypadku past do zębów i żeli. Takie sposoby są typowe, stosowane przy wytwarzaniu past do zębów i żelowych środków do czyszczenia zębów z jednym wyjątkiem dotyczącym dodawania triclosanu, o ile jest on obecny, do wodnego roztworu środka powierzchniowego czynnego, jako początkowego etapu produkcji.

Wytwarzanie środków do płukania ust jest nawet prostsze, ponieważ w takich przypadkach miesza się etanol z wodą a z tym wodno-alkoholowym środkiem różne rozpuszczalne składniki, przy czym środek powierzchniowo czynny i triclosan, o ile jest obecny, korzystnie miesza się ze środowiskiem jako pierwsze. Proszek do zębów można wytworzyć jedynie przez wymieszanie jego różnych sproszkowanych składników, a profesjonalnie preparaty do utwardzania zębów i środki przeciwdziałające powstawaniu płytki nazębnej można wytworzyć sposobem opisanym dla płukanek do ust. Gumy i pastylki do ssania można wytworzyć sposobami zwykle stosowanymi przy wytwarzaniu takich produktów, przy czym aktywne składniki zazwyczaj korzystnie dodaje się pod koniec procesu wytwarzania, jeśli stosuje się ogrzewanie (tak żeby zminimalizować narażenie na podwyższone temperatury).

Wszystkie sposoby wytwarzania opisanych środków można z reguły przeprowadzić w temperaturze pokojowej z wyjątkiem może tych dotyczących wytwarzania gumy i pastylek zawierających AAP i SAP, i w tych przypadkach można zminimalizować ogrzewanie do praktykowanego zakresu.

Używanie środków według wynalazku jest łatwe, a sposoby hamowania tworzenia się kamienia na zębach zwykle jedynie wymagają stosowania preparatów zawierających AAP i AP w normalny sposób. I tak, zęby szczotkuje się stosując pastę do zębów lub żel do czyszczenia zębów, usta płucze się płukanką do ust, środek do utwardzania zębów i środki przeciwdziałające powstawaniu płytki nanosi się na zęby stosując waciki lub płucząc nimi usta, gumę się żuje, a pastylkę pozostawia w ustach do powolnego rozpuszczenia w ślinie. We wsztkich tych przypadkach stosowanie środków według wynalazku (lub ich oddzielnych, aktywnych składników) powoduje zmniejszenie rozwoju kamienia na zębach. Zęby będą czystsze, bielsze i bardziej błyszczące, o lepszym wyglądzie, zmniejszy się rozwtór kamienia pomagając w ten sposób w utrzymaniu zdrowszego stanu zębów i dziąseł i za pobiegając zapaleniu dziąseł. Gdy w środku występuje triclosan, będzie również zahamowany rozwój płytki nazębnej, zaś gdy obecne są środki utleniające, takie jak nadtlenki, zęby będą ciągle białe, dzięki wybielaniu na zębach plam zjedzenia lub innych.

Poprawa stanu zębów, jak opisano powyżej, jest widoczna wizualnie i diagnostycznie po wielokrotnym traktowaniu jednym lub kilkoma środkami według wynalazku, a dla lepszych efektów środki powinny być stosowane regularnie codziennie, co najmniej raz dziennie, a korzystnie dwa razy przez okres co najmniej miesiąca, a korzystnie dłużej. Idealnie, taką pielęgnację zębów powinno się prowadzić przez miesiące a nawet lata, po prostu jako zwyczajowe mycie, szczotką zębów i stosowanie płukanek do ust raz lub dwa razy dziennie. Faktycznie tylko poprzez takie

167 610 ciągłe regularne stosowanie produktów zawierających fluorki uzyskuje się zwykle pożądane efekty utwardzania zębów (o ile nie wykona się specjalnego, profesjonalnego naniesienia preparatu do utwardzania zębów).

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. O ile inaczej nie wskazano, wszystkie części i procenty w opisie, przykładach i załączonych zastrzeżeniach są wagowe, a temperatury są w °C. Ponadto, jeśli w opisie i zastrzeżeniach podane są ciężary cząsteczkowe SAPP, wartości ich są oznaczone metodą osmometrycznego pomiaru prężności pary, jako stosowaną przez wytwórcę, o ile nie jest wymieniona metoda chromatografii żelowej (wobec glikolu polietylenowego jako wzorca).

Przykład I Pasta do zębów

Składnik	Procent wagowy
Kwas azacykloheptano~2,2-difosfonowy (AHP)	1,0
70% aktywny, wodny roztwór sorbitu (22,5% wag.)	32,1
Gliceryna	11,0
Guma karageninowa	0,5
Fluorek sodu	0,24
(1) Gantrez S-97, jakość farmaceutyczna (SAAP)	0,2
Laurylosiarczan sodu	U
(2) Zeodent 113	17,0
(3) Syloid 244	3,0
Krzemionka koloidalna, środek zagęszczający	0,3
Sacharyna	0,06
Środek smakowo-zapachowy (zawierający terpeny i miętę)	1,0
Woda, dejonizowana	32,1
	100,0

(1) Liniowy kopolimer bezwodnika maleinowego i eteru winylometylowego o ciężarze cząsteczkowym około 1090 000 (oznaczonym metodą chromatografii żelowej z glikolem polietylenowym jako wzorcem), wytwarzany przez GAF Corp.

(2) Krzemionkowy środek polerujący zęby, wytwarzany przez J.M. Huber Corp.

(3) Krzemionkowy środek zagęszczający

Pastę do zębów o powyższym składzie wytwarza się sposobem opisanym wcześniej w opisie, zasadniczo postępując jak przy normalnym wytwarzaniu pasty do zębów i bada się in vivo jej przeciwdziałanie powstawaniu kamienia w porównaniu z pastą kontrolną, w której pominięto zarówno AHP jak i Gantrez S-97, które zastąpiono równą procentowo ilością wody dejonizowanej i w porównaniu z porównawczą pastą do zębów, w której pominięto tylko Gantrez S-97. Sposób badania jest taki jak opisany uprzednio w tym opisie i publikowany w artykule Gaffara i innych, który ukazał się w Colloids And Surfaces (1987), tom 26, str. 109-121. W sposobie wykorzystano dwanaście zwierząt doświadczalnych (naczelnych). Zęby czterech zwierząt były szczotkowane z użyciem preparatu o recepturze według wynalazku, zęby czterech innych zwierząt szczotkowano preparatem o recepturze kontrolnej, a zęby czterech pozostałych zwierząt szczotkowano z użyciem preparatu o recepturze porównawczej. Mycie szczotką przeprowadzano raz dziennie, każdorazowo w ciągu jednej minuty, a cały eksperyment kontynuowano przez sześć tygodni, po czym przeprowadzano odczyty określające rozwój kamienia. Podane odczyty są wprost proporcjonalne do stopnia rozwoju kamienia na powierzchni zębów badanych zwierząt. W takich testach kontrolna pasta do zębów czyli placebo dała odczyt 8,7, porównawcza 5,7, a według wynalazku 3,8. Tak więc, użycie pasty do zębów zawierającej tylko AHP (bez SAPP) powoduje obniżenie rozwoju kamienia o 35%, lecz przez dodanie 0,5% SAPP jak w recepturze eksperymentalnej uzyskuje się dodatkową 33% poprawę w stosunku do receptury porównawczej z AHP, opierając się na odczytach 5,7 i 3,8, bądź o 63%, gdy liczy się w oparciu o redukcję o 3,0 przez porównawczą próbkę i dodatkową redukcję o 1,9 przez próbkę pasty według wynalazku i taka poprawa występuje pomimo faktu, że działanie SAPP przeciw powstawaniu kamienia jest bez znaczenia, gdy w recepturze pominięto AHP.

Opisana pasta do zębów według wynalazku ma również działanie utwardzające zęby, dzięki zawartości w niej źródła fluorku (fluorku sodowego) oraz jest skutecznym środkiem czyszczącym zęby i środkiem polerującym je, dzięki zawartości środka powierzchniowo czynnego i krzemion14

167 610 kowego środka polerującego. Gdy do receptury wprowadzi się 0,3% tariclosanu (dodanego do wodnej przedmieszki - roztworu środka powierzchniowo czynnego w wodzie), pasta do zębów zyskuje także znaczącą właściwość przeciwdziałania powstawaniu płytki nazębnej. Gdy pominie się w składzie fluorek, pasta straci działanie utwardzające zęby, ale efekt przeciwdziałania powstawaniu kamienia przez kombinację AHP i SAPP jest nadal uzyskiwany.

W podanej recepturze Zeodent 113 może być zastąpiony innym środkiem polerującym typu Zeodent i/lub innymi środkami polerującymi, takimi jak fosforan diwapniowy, węglan wapnia, nierozpuszczalny metafosforan sodu i fosforan triwapniowy, lecz korzystne są subtelnie rozdrobnione krzemionkowe środki polerujące, które nie kolidują w jakimkolwiek stopniu z działaniem AHP przeciwko kamieniowi. Laurylosiarczan sodu może być zastąpiony innymi detergentami tolerowanymi przez jamę ustną, takimi jak inne alkilosiarczany metali alkalicznych zawierające 8 do 20 atomów węgla, korzystnie 10 do 18 i bardziej korzystnie 12 do 16 atomów węgla w grupach alkilowych. Zamiast laurylosiarczanu sodu można stosować alternatywnie inne anionowe, niejonowe i amfoteryczne detergenty, np. siarczan sodowy monoglicerydu kwasu pochodzącego z oleju kokosowego, liniowy tridecylobenzenosulfonian sodu, N-lauroilosarkozyna potasowa, N-lauroilo-, N-metylotaurynian, ester kwasu mirystynowego i 1,2-dihydroksypropanosulfonianu, produkt kondensacji liniowego alkoholu C12-15 z 7 molami tlenku etylenu, produkt kondensacji liniowego alkoholu C14-15 i około 11 moli tlenku etylenu, Pluronic” F-68, Pluronic L-44, pochodna betainy i kwasu lauryloamonosuffonowego i Standapol^R AB-45, oddzielnie albo w mieszaninach. Układ zagęszczający może być zastąpiony innymi środkami zagęszczającymi, takimi jak guma carobbean (chleba świętojańskiego), hydroksymetyloceluloza, Laponite-y ^R i alkiniany. Zamiast części układu gliceryna/sorbit jako środków utrzymujących wilgotność można zastosować glikol propylenowy, glikol polipropylenowy i/lub mannit, zaś stosowanym fluorkiem może być monofluorofosforan sodu, fluorek cynawy, fluorokrzemian sodu lub fluorek wapnia. Zamiast sacharyny jako sztucznego środka słodzącego można stosować aspartam, zaś środek smakowo-zapachowy może być oparty głównie lub częściowo na limonenie i może zawierać mentol lub inny środek fizjologicznie chłodzący dla nadania paście atrakcyjności.

Zwykle jest pożądane, aby środek polerujący i inne nierozpuszczalne materiały występujące w recepturze miały cząsteczki o wielkości średniej średnicy nie przekraczającej 5pm, a korzystnie średnia ich wielkość nie powinna przekraczać 2^m, aby uniknąć jakiegokolwiek zarysowania szkliwa podczas mycia zębów szczotką. Natomiast jeżeli środek nie będzie stosowany z użyciem nacisku na zęby, dopuszczalne są większe rozmiary cząstek składników środka. Jednakże w innej postaci środków według wynalazku, tabletkach, które mogą zawierać znane związki służące do tabletkowania, takie jak gliny i stearynian magnezu, pożądane jest zazwyczaj ograniczenie rozmiarów nierozpuszczalnych składników do wielkości uprzednio wskazanej.

Przy wytwarzaniu żelowych środków do czyszczenia zębów receptura tego przykładu zmienia się w zależności od pożądanej postaci żelu, który może być na życzenie przezroczysty lub półprzezroczysty ( przeświecający) dzięki zastosowaniu środka polerującego Syloid lub podobnego typu, który ma mniej więcej taki sam współczynnik załamania światła, jak środowisko środek żelujący/ woda. Takimi środkami polerującymi są koloidalne krzemionki.

Różne modyfikowane receptury, tutaj opisane, stanowią również skuteczne, przeciwdziałające powstawaniu kamienia pasty do zębów, żelowe środki do czyszczenia zębów itd., zarówno gdy zastosuje się ten sam AHP i SAPP, jak i wówczas, gdy zastosuje się inne AAP-y, sulfoniany, fosfiniany, fosfoniany lub karboksylany. Podobnie, takie środki i środek o podanej recepturze są użyteczne w hamowaniu rozwoju kamienia nazębnego u ludzi, który szczotkują zęby stosując taki środek. Aby uzyskać najlepsze wyniki, zęby należy szczotkować dwa razy dziennie, przez co najmniej jedną minutę za każdym razem, korzystnie przez dwie minuty, a zabieg ten kontynuować co najmniej przez miesiąc, korzystnie dłużej, a najkorzystniej zawsze. Różne opisane receptury mogą zawierać inne substancje pomocnicze, takie jak rozpuszczalne w wodzie polifosforany metali alkalicznych, np. pirofosforan sodu w celu nadania środkom dodatkowych pożądanych właściwości, takich jak działanie inhibitujące powstawanie osadu. W przeciwieństwie do pirofosforanu sodu, na który mogą niepomyślnie oddziaływać enzymy znajdujące się wjamie ustnej, a który może być chroniony przez fluorek i SAPP przed taką enzymatyczną dezaktywacją, AAP jest trwały w

167 610 obecności takich enzymów i nie wymaga stabilizatora. Jednakże, gdy w recepturze występuje pirofosforan promujący działanie przeciw powstawaniu osadu, obecny SAPP wraz z aAp będą pełnić podwójną funkcję zwiększania działania przeciw powstawaniu kamienia i stabilizowania pirofosforanu wobec działania enzymów (taki stabilizujący wpływ będzie wywierać również źródło fluorku, o ile jest obecne).

Przykład II: Płukanka do ust

Składnik	Procent wagowy
Kwas azacykloheptano-2,2-difosfonowy (AHP)	0,5
Gantrez S-97, jakość farmaceutyczna (SAPP)	0,25
Gliceryna	1,0
Fluorek sodu	0,05
(4) Detergent niejonowy	1,0
Środek smakowo-zapachowy	1,0
Sól sodowa sacharyny	0,03
Woda	96,17
	100,0

(4) Pluronic F-108 lub F-127, wytwarzanyy przez BASF Wyandette, Inc.

Płukankę do ust o powyższym składzie wytwarza się przez zmieszanie razem różnych jej składników. Otrzymuje się produkt końcowy, który nadaje się do odświeżania oddechu i sprawia, że zęby są mniej podane na rozwój na nich złogów kamienia po wielokrotnym stosowaniu płukanki, korzystnie przez miesiąc lub więcej, dwa razy dziennie.

W modyfikacjach receptury zamiast Gantrezu S-97 można zastosować Luviform FA 139 (BASF), uzyskując produkt skutecznie przeciwdziałający powstawaniu kamienia. Również zamiast 15% wody korzystnie wprowadza się równoważną wagowo ilość etanolu (95%), który pomogą lepiej solubilizować składniki i ma korzystne działanie jako rozpuszczalnik substancji organicznych zawartych w ślinie i na zębach. Dodatkowo, w celu zwiększenia działania czyszczącego jamę ustną i powierzchnię zębów korzystnie w płukance do ust występuje około 0,2-0,5% środka powierzchniowo czynnego (korzystnyjest laurylosiarczan) i około 0,03-0,3% triclosanu ze względu na jego działanie przeciwpłytkowe.

Dla określenia stopnia poprawy działania AHP przeciw kamieniowi nazębnemu dzięki obecności SAPP, przeprowadzono badania in vitro zgodnie ze sposobem opisanym w teście zatytułowanym „Recent Advances in the Study of Dental Calculus (publikowanym przez IRL Press), str. 155-173. W takim teście mierzy się czas, po którym wytwarza się hydroksyapatyt (istotny składnik kamienia nazębnego) na gładkich, twardych powierzchniach z przesyconego roztworu fosforanu wapnia, a czas ten jest w przybliżeniu odwrotnie proporcjonalny do wartości dodatków przeciwdziałających powstawaniu kamienia w takim roztworze. Aby uwzględnić rozcieńczenia środków do pielęgnacji jamy ustnej w ślinie podczas ich stosowania i uwydatnić wszystkie różnice stosuje się rozcieńczone roztwory dodatków w roztworach fosforanu wapnia.

W eksperymencie kontrolnym, przeprowadzonym dla ustalenia linii podstawowej, nie stosowano dodatków (użyto wyłącznie wody do sporządzenia przesyconego roztworu) i stwierdzono, że hydroksyapatyt wytworzył się po 17 minutach. Gdy dodano 0,0025% Gantrezu S-97 jakości farmaceutycznej, tworzenie się hydroksyapatytu rozpoczęło się po 18 minutach, tak że „poprawa lub opóźnienie w formowaniu się kamienia wyniosło tylko 1 minutę. Gdy obecny był kwas azackyloheptano-2,2-difosfonowy w ilości 0,0003% bez Gantrezu S-97, hydroksyapatyt wytworzył się po 30 minutach, a przy za wartości 0,0005% AHP, bez SAPP, hydroksyapatyt zaczął tworzyć się po 41 minutach, a więc w obu przypadkach wydłużony czas wskazywał na znaczną poprawę w inhibitowaniu tworzenia się kamienia. Obecność 0,0025% SAPP z 0,0003% AHP wydłuża czas, po którym tworzy się kamień do 41 minut, co oznacza wzrost o 10 minut ponad sumę wydłużeń czasu spowodowanych obecnością 0,0003% AHP (13 minut) i SAPP (1 minuta), określonych w stosunku do czasu dla roztworu kontrolnego - przesyconego roztworu wodnego fosforanu wapnia (17 minut). Tak więc, taka poprawa, mierzona w oparciu o czas tworzenia się osadu hydroksyapatytu wynosi ponad 70%. Poprawa uzyskana przy zastosowaniu 0,0005% AHP i 0,0025% SAPP jest nawet większa, gdyż potrzeba 82 minut dla utworzenia się osadu hydroksyapatytu. Oznacza to wzrost o 40 minut ponad oczekiwany wzrost 25-minutowy, a poprawa wynosi 160%. Z wyników tych testów jest oczywiste, że obecność równocześnie AAP i SAPP w środkach do pielęgnacji jamy

167 610 ustnej według wynalazku wpływa na znaczną poprawę aktywności przeciwdziałania powstawaniu kamienia.

Wyniki tych eksperymentów podsumowano w tabeli.

Tabela

Składniki receptury		Numer eksperymentów i procentowa zawartość składników
2A	2B	2C	2D	2E	2F
Przesycony wodny roztwór fosforanu wapnia	100	99,9975	99,9997	99,9995	99,9972	99,9970
Gantrez S-97 (100% aktywna podstawa)	0	0,0025	0	0	0,0025	0,0025
AHP	0	0	0,0003	0,0005	0,0003	0,0005
Czas, po którym wytwarza się hydroksyapatyt	17	18	30	41	41	82
(minuty)
Nieoczekiwane opóźnienie	-	-	..	_-	71	160
w tworzeniu się ihydroksyapatytu i(%)

Przykład III: Guma do żucia

Składnik	Procent wagowy
Kwas azacykloheptano-2,2-difosfonowy (AHP)	0,2
Gantrez S-97, jakość farmaceutyczna (SAAP)	0,25
Mieszanina sorbit/mannit (50:50)	35,0
Środek smakowo-zapachowy zawierający 0,03% sacharyny	2,0
Podstawa gumu typu typu „chicle“	20,0
Spoiwo (skrobia)	10,0
Wypełniacz (talk)	32,55
100,00

Taka guma do żucia jest skuteczna w inhibitowaniu osadzania się kamienia na zębach, jeśli żuje się ją codziennie, korzystnie kilka razy dziennie. Jest ona również skuteczna, gdy proporcja aHp do SAPP zmienia się + 10,20 i 30%, ale ciągle pozostaje w zakresach uprzednio podanych w opisie. Dla uzyskania najlepszych efektów w przeciwdziałaniu powstawaniu kamienia, gumę należy żuć raz lub więcej razy dziennie przez jedną lub więcej minut każdorazowo, co najmniej w ciągu miesiąca.

Przykład IV: Pastylka do ssania

Składnik	Procent wagowy
Kwas azacykloheptano-2,2-difosfonowy (AHP)	0,20
Gantrez S-97, jakość farmaceutyczna (SAAP)	0,25
Sorbit	98,00
Sól sodowa sacharyny	0,15
Stearynian magnezu (środek do formowania tabletek)	0,40
Emulgator (Polysorbate 20)	1.00
100,00

Pastylkę do ssania o powyższym składzie wytwarza się przez stopienie sorbitu i rozpuszczenie/zdyspergowanie w nim innych składników, i następnie pozostawienie mieszaniny do zestalenia w temperaturze pokojowej. Pastylki tak wytworzone skutecznie zwalczają kamień tworzący się na zębach, gdy stosuje się co najmniej raz dziennie w ciągu miesiąca, lecz korzystnie należy je stosować dwa razy dziennie, przez dwa lub więcej miesięcy lub dłużej, a efekty przeciwko powstawaniu kamienia będą wówczas lepsze.

Zamiast sorbitu jako podstawy można stosować inne takie cukry i alkohole cukrowe, np. mannit, sacharozę i glikozę oraz ich mieszaniny, uzyskując podobne rezultaty. Alternatywnie, podstawami pastylek do ssania i cukierków mogą być gumy i żelatyny, a ilości aktywnych składników mogą być zwiększone, aż do 1% każdego z AAP i SAPP. Może również występować triclosan w ilości w zakresie od 0,1 do 0,68%.

167 610

Przykład V: Proszek do zębów

Składnik	Procent wagowy
Kwas azacykloheptano^^-difosfonowy (AHP)	1,0
Gantrez S-97, jakość farmaceutyczna (SAAP)	1,0
Laurylosiarczan sodu	0,5
Zeodenn113	97.5
	100,00

Proszek do zębów o powyższym składzie wytwarza się przez zmieszanie razem składników receptury w odpowiednim mieszalniku do proszku. W korzystnej recepturze występuje również około 0,2-0,8% odpowiedniego środka smakowo-zapachowego, korzystnie typu miętowego, np. mięty pieprzowej, ogrodowej, a w recepturze przeciwdziałającej powstawaniu płytki nazębnej jest również striclosan w stężeniu 0,1 do 0,6%, np. 0,3%.

Wytworzony proszek do zębów jest dobrym środkiem czyszczącym zęby i chroniącym je przed rozwojem kamienia i podrażnieniem dziąseł, które może powodować kamień. W przypadku obecności triclosanu, proszek chroni również przed rozwojem bakterii, które mogą spowodować pojawienie się nieładnej i szkodliwej płytki nazębnej. Proszek do zębów należy stosować regularnie, co najmniej dwa razy dziennie, przez co najmniej miesiąc, a korzystnie dłużej.

Przykład VI: Sporządzono pastę do zębów o następującm składzie, skutecznie hamującą twórzenie się kamienia:

Składnik	Piocent wagowy
Kwas azacykloheptano-Z^-diiosfonowy (AHP)	1,0
Wodny roztwór sorbitu, 70% substancji czynnej	32,1
Gliceryna	11,0
Guma karageninowa	0,5
Fluorek sodu	0,24
Kwas poliwinylofosfonowy (PVPA, ciężar cząsteczkowy około 10000)	0,5
Laurylosiarczan sodu	1,2
(2) Zeodent 113	17,0
(3) Syloid 244	3,0
Krzemionka koloidalna, środek zagęszczający	0,3
Sacharyna	0,06
Środek smakowo-zapachowy (zawierający terpeny i mięty)	1,0
Woda, dejonizowana	32,1 —W-

(2) Krzemionkowy, środek polerujący zęby, wytwarzany przez J.M. Huber Corp.

(3) Krzemionkowy, środek zagęszczający.

PrzykładVII: Sporządzono następującą płukankę do ust skutecznie hamującą tworzenie się kamienia:

Składnik	Procent wagowy
Kwas azacyklohjptano-2,2-difotfonowy (AHP)	0,5
PVPA (ciężar cząsteczkowy 10000)	0,25
Gliceryna )	1,0
Fluorek sodu	0,05
(4) Niejonowy detergent	1,0
Środek smakowo-zapachowy	1,0
Sól sacharyny	0,03
Woda	96,17

W (4) Pluronic F-108 lub F-127, wytwarzany przez BASF Wyandotte, Inc.

Opisane produkty, o składach podanych powyżej, mogą być modyfikowane przez zastąpienie aktywnych i dodatkowych składników innymi uprzednio wymienionymi, a ilości ich mogą być zmienione pod warunkiem, że nie wykroczą poza podane zakresy, a otrzymane preparaty będą skutecznie przeciwdziałać powstawaniu kamienia. Podczas gdy różne produkty, będące zasadniczo różnych typów, mogą mieć różne właściwości (i mogą występować w różnych stanach fizycznych), zwykle mają one pH w zakresie 6 do 11, korzystnie 7 do 9 lub 10, np. około 7 albo 8 w 1% roztworze lub dyspercji w wodzie w temperaturze 25°C. W podobny sposób można wytwarzać różne inne środki do pielęgnacji zębów, takie jak środki do utwardzania zębów, żele do czyszczenia zębów i środki przeciwdziałające powstawaniu płytki nazębnej, przy czym środki do utwardzania zębów zawierają źródło fluorków, takie jak 0,5% fluorku sodu, a preparaty przeciwdziałające powstawaniu płytki zawierają triclosan, np. w ilości 0,3% w żelach do czyszczenia zębów i 0,03% w środkach do płukania ust. Także we wszystkich przykładach roboczych, kiedy AHP zastępuje się kwasem azacykloheksano-2,2-difosfonowym lub AAP-em o danym wzorze, w którym n wynosi 3, a R oznacza grupę etylową albo jego sodową solą, zaś SAPP-em jest dowolny, opisany Gantrez lub odpowiedni SAP, uzyskuje się poprawioną aktywność w przciwdziałaniu powstawaniu kamienia.

-ICHo-CH]- -[CH-CH]² I II po₃h₂ ch₃ po₃h₂

WZÓR 1 WZÓR 2

-ICH - CH]I I

Ph PO₃H₂

-|CH,-C.....-] yi

Ph PO₃H₂

WZÓR 3

H°J 5}_0H

P P

HCT' ''OH (CH^-N-R WZÓR 5

WZÓR 4

Ch^-CHMO-P=O

I

0M₁

WZÓR 6

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek do pielęgnacji jamy ustnej przeciwdziałający powstawaniu kamienia nazębnego, zawierający tolerowany przez jamę ustną nośnik albo podłoże, związek azacykloalkano-2,2difosfonowy i ewentualnie skuteczną przciwpłytkowo ilość przeciwbakteryjnego niekationowego eteru difenylowego i ewentualnie skutecznie redukującą próchnicę i utwardzającą zęby ilość jonów fluorkowych, znamienny tym, że zawiera 0,01% do 5% wagowych tolerowanego przez jamę ustną związku azacykloalkano-2,2-difosfonowego (AAP) wybranego z grupy składającej się ze związków o wzorze 5, w którym R wybrany jest z grupy składającej się z atomu wodoru i grup alkilowych o 1 do 3 atomach węgla, a n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 5 lub jego soli tolerowanych przez jamę ustną oraz 0,1% do 5% wagowych rozpuszczalnego w wodzie albo pęczniejącego w wodzie syntetycznego, anionowego polimeru karboksylanu, sulfonianu, fosfmianu, fosfonianu lub siloksanu (SAP) o ciężarze cząsteczkowym w zakresie 1 000-2 000 000.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go pasta do zębów, żel do czyszczenia zębów, proszek do zębów, płukanka do jamy ustnej, środek do utwardzania zębów, środek przeciwdziałający powstawaniu płytki nazębnej, guma albo pastylka do ssania, a stosunek ilości AAP do,SAP jest w zakresie 1:50-50:1.
3. Środek według zastrz. 2, znamienny tym, że jako AAP zawiera kwas azacykloheptano-2,2difosfonowy albo jego rozpuszczalną w wodzie sól (AHP) a jako SAP zawiera polimeryczny karboksylan.
4. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że jako SAP zawiera syntetyczny, anionowy polikarboksylan (SAPP) o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 5000-2000000.
5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że AAP zawiera kwas azacykloheptano-2,2difosfonowy albo jego rozpuszczalną w wodzie sól (AHP) a jako SAPP zawiera kopolimer bezwodnika maleinowego albo kwasu maleinowego ze zdolnym do polimeryzacji etylenowo nienasyconym monomerem albo sól takiego kopolimeru, a stosunek ilości AHP do SAPP jest w zakresie około 1:10-3:1.
6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że ma postać pasty do zębów, żelu do czyszczenia zębów, proszku do zębów, płukanki do jamy ustnej i jako AAP zawiera kwas azacykloheptano-2,2difosfonowy, a jako SAPP zawiera rozpuszczalną w wodzie sól liniowego kopolimeru bezwodnika maleinowego albo kwasu maleinowego z eterem winylometylowym, o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 30000-1 500000.
7. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że ma postać pasty do zębów albo żelu do czyszczenia zębów i zawiera około 0,5-1,5% kwasu azacykloheptano-2,2-difosfonowego, około 0,3-1% rozpuszczalnej w wodzie soli metalu alkalicznego liniowego kopolimeru bezwodnika maleinowego albo kwasu maleinowego z eterem winylometylowym, o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 50 000-1 100 000, około 0,02-1% fluorku sodu, około 10-25% subtelnie rozdrobnionego krzemionkowego środka polerującego, około 20 do 35% gliceryny i/albo sorbitu jako środka utrzymującego wilgotność, około 0,5-8% gumy i/albo krzemionki jako zagęszczacza, około 0,5-2% środka powierzchniowo czynnego i około 35-55% wody.
8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że ma postać pasty do zębów i zawiera około 0,2 do 0,6% triclosanu przeciwdziałającego powstawaniu płytki nazębnej.
9. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera SAPP o ciężarze cząsteczkowym oznaczonym metodą chromatrografli żelowej wobec glikolu polietylenowego jako wzorca w zakresie około 1000000-1 100000.
10. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że jako AAP zawiera kwas azacykloheptano-2,2difosfonowy (AHP), a jako SAP zawiera kwas poliwinylofosfonowy albo poliwinylofosfonian, o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 1000-1000000.
11. Środek według zastrz. 10, znamienny tym, że ma postać pasty do zębów, żelu do czyszczenia zębów albo proszku do zębów i zawiera około 0,2-2% AHP i około 0,2-3% SAP.

167 610
12. Środek według zastrz. 11, znamienny tym, że ma postać pasty do zębów albo żelu do czyszczenia zębów i zawiera około 0,5-1,5% AHP i około 0,3-1% SAP.
13. Środek według zastrz. 12, znamienny tym, że ma postać pasty do zębów albo żelu do czyszczenia zębów i zawiera około 0,5-1,5% kwasu azacykloheptano-2,2-difosfonowego, około 0,3-1% rozpuszczalnego w wodzie kwasu poliwinylofosfonowego albo poliwinylofosfonianu, zawierających powtarzające się grupy o wzorze 6, w którym M i M1 < takie same lub różne, oznaczają wodór, metal alkaliczny albo amon, o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 6000-100000, około 0,02-1% fluorku sodu, około 10-25% subtelnie rozdrobnionego krzemionkowego środka polerującego, około 20-35% gliceryny i/albo sorbitu jako środka utrzymującego wilgotność, około 0,5-8% gumy i/albo krzemionki jako zagęszczacza, około 0,5-2% środka powierzchniowo czynnego i około 35-55% wody.
14. Środek według zastrz. 13, znamienny tym, że ma postać pasty do zębów i zawiera około 0,2 do 0,6% tariclosanu przeciwdziałającego powstawaniu płytki nazębnej.
15. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że ma postać płukanki do jamy ustnej i zawiera około 0,1-2% AHP i około 0,1-3% SAP w ciekłym wodnym środowisku.
16. Środek według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera około 0,1-2% kwasu azacykloheptano-2,2-difosfonowego, około 0,1-3% soli sodowej liniowego kopolimeru bezwodnika maleinowego albo kwasu maleinowego z eterem winylometylowym, o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 50000-1 100000, około 5-20% etanolu i około 75,0-94,8% wody.
17. Środek według zastrz. 16, znamienny tym, że zawiera około 0,1-0,6% triclosanu.
18. Środek według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera około 0,1-2% kwasu azacykloheptano2,2-difosfonowego, około 0,1-3% kwasu poliwinylofosfonowego albo poliwinylofosfonianu, posiadających powtarzające się grupy o wzorze 6, w którym M i M1, takie same albo różne, oznaczają wodór, metal alkaliczny albo amon, o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 6 000100 000, około 5-20% etanolu i około 75,0-94,8 wody.
19. Środek według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera około 0,1-0,6% triclosanu.
20. Środek według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera SAPP o ciężarze cząsteczkowym oznaczonym metodą chromatografii żelowej wobec glikolu polietylenowego jako wzorca w zakresie około 1000000-1 100000.