PT99371A - Processo para a preparacao de novos azasteroides e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS AZASTERÓIDES E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

Antecedentes da Invenção A presente invenção diz respeito a uma série de novos compostos azasteróides que são úteis no tratamento e profilaxia da hipertrofia prostática, proporcionando também métodos e composições farmacêuticas que utiljl zam/contim os citados compostos, bem como processos para a sua preparação. 0 tratamento disponível para a hipertro fia prostática é muito limitado, embora tenha sido demonstrado que os compostos que inibem a acção da 5 °< -redutase da testosterona podem ser úteis no tratamento e profilaxia da hipertrofia prostática, descrevendo-se nas patentes de invenção norte-americana N2 4 179 453 e 4 760 071 diversos compostos que actuam deste modo e que consequentemente podem eventualmente ser úteis em tais situações. Destes compostos , 03 max3 activo3 c que oc pcn3a apresentarem maior similitude relativamente aos compostos de acordo com a pre sente invenção são os compostos de fórmula geral: 2

(A) ./νν na qual R' e R" representam, cada um, um grupo etilo (com posto A^) ou R' representa um átomo de hidrogénio e R" representa um grupo t-butilo (composto Ag). Contudo, erabo ra estes compostos exibam actividade potente é necessário desenvolver compostos com actividade ainda maior.

Descobriu-se reoentemente que compostos comportando determinados substituintes carbamoilo na posição 17 do esqueleto azasteróide apresentam excelente acçso inibi_ dora da 5 -redutase e podem consequentemente utilizar-se no tipo de tratamento e profilaxia citado antes.

Sumário Breve da Invenção

Consequentemente, um dos objectivos da presente invenção é proporcionar uma série de novos compos- - 3

tos azasteróides que podem ser úteis no tratamento e profila xia da hipertrofia prostática.

Constitui ainda um outro objectivo mais específico da presente invenção proporcionar uma série de novos compostos azasteróides com actividade mais intensa para utilização no tratamento e profilaxia da hipertrofia prostá-tica.

Os compostos de acordo com a presente in vençâo são compostos azasteróides de fórmula geral:

CON

R

R 2 (I) 3 na qual R.j representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo comportando, eventualmente, pelo me- nos um substituinte escolhido entre grupos arilo definidos seguidamente, heterocíclicos aromáticos definidos seguidaraente, carboxilo ou hidroxi; representa um grupo alquilo C^_g comportando como substituinte pelo menos um substituinte escolhido antre' grupes arilo definidos., seguicaimte e heterocíclicos aromáticos defi nidos seguidaraente, os quais, por sua vez, compor tam, eventualmente, pelo menos um substituinte ad:L cional escolhido entre grupos carboxilo e hidroxi; ou ura grupo diarilamino; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1 g comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre grupos arilo definidos seguidamente, carboxilo ou hidroxi; ou um grupo alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono; cada uma das ligações representadas por W é uma ligação simples carbono-carbono (-CH -CH -) ou uma ligaçao dupla carbono-carbono (-CH=CH-); os referidos grupos arilo são grupos arilo carbo xílicos com 6 a 10 átomos de carbono no núcleo e comportando, eventualmente, pelo menos, um substi tuinte escolhido entre átomos de halogéneo,grupos alquilo alcoxi C.|_g, alcoxi-carbonilo com 2 a 7 átomos de carbono, hidroxi e grupos de 5

L fórmula geral -NHRa na qual Ra representa um grupo acilo carboxllico alifático com 1 a 5 átomos de carbono; e tendo os grupos heterocíclicos aromáticos citados antes .5 ou 6 átomos no núcleo, dos quais 1 a 3 são heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre e, eventualmente,pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C.j_g e alcoxi e os seus sais e ésteres aoeitáveis sob o ponto de vista farma cêutico. A presente invenção proporciona também com posições farmacêuticas para o tratamento ou profilaxia da hipertrofia prostática que contêm uma quantidade eficaz de pelo menos um composto activo em associação com um veículo ou dilu-ente, sendo esse composto activo pelo menos um composto de fór_ mula geral I ou um seu sal ou éster aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção proporciona ainda um método para o tratamento da hipertrofia prostática que consi^ te em administrar a um animal, de preferência a um mamífero que pode ser o homem, pelo menos um composto activo, sendo es se composto activo pelo menos um composto de fórmula geral I ou um seu sal ou éster aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico. 6 7< A presente invenção fornece também proces^ sos para a preparaçso de compostos de acordo com a mesma invenção os quais se descrevem aetalhadamente rnais adiante.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Nos compostos de fórmula geral I na qual Ri representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificaria com 1 a 6 átomos de carbono, incluindo os exemplos desses grupos m£ tilo, etilo, propilo, isopropllo, butilo, isobutilo, sec--butilo, t_-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexi_ lo e iso-hexilo. Destes grupos preferem-se os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, mais pref£ rivelmente grupos metilo e etilo, preferindo-se entre todos um grupo metilo. 0 grupo alquilo pode comportar eventualmen te, pelo menos , um substituinte, de preferência um ou dois substituintes escolhidos entre os grupos arilo definidos antes e que se exemplificam mais adiante, grupos heterocícli-cos aromáticos também definidos antes e exemplificados mais adiante e grupos carboxilo e hidroxi.

Os exemplos destes grupos arilo incluem grupos fenilo e naftilo (1- ou 2- naftilo) que podem comportar, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre os grupos seguintes, de preferência 1 a 3 grupos e mais - 7 - preferivelmente 1 ου 2 grupos: grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopro-pilo, butilo, isobutilo, se^-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo e iso--hexilo, dos quais os grupos preferidos sSo grupos metilo e etilo, preferindo-se entre todos o grupo metilo; grupos alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isópentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi e iso-hexiloxi, dos quais os grupos preferidos são grupos metoxi e etoxi, preferindo-se entre todos o grupo metoxi; átomos de halogéneo como, por exemplo, átomos de flúor cloro, bromo ou iodo, dos quais se preferem átomos de flúor ou de cloro; grupos alcoxicarbonilo com 2 a 7, de preferência 2 a 5, átomos de carbono (isto é, o radical alcoxi contem ele próprio.1 a 6, de preferência 1 a 4, átomos de carbono) como, por exemplo, grupos metoxicarbo-nilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopro-poxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbo-nilo, sec-butoxicarbonilo, ^-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, neo-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo ou iso-hexi^ loxicarbonilo, dos quais os grupos preferidos são grupos metoxicarbonilo e etoxicarbonilo; grupos de fórmula geral -NHR na qual R repre- 3 3 senta um grupo acllo carboxílico alifátioo com 1 a 5 átomos de carbono como, por exemplo, grupos for-milo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, isovalerilo e pivaloílo, dos quais os grupos preferidos são grupos formilo e acetilo; e grupos hidroxi.

Os exemplos de grupos arilo eventualmente substituídos incluem grupos fenilo, 1-naftilo, 2,naftilo, 2-, -3- e 4-tolilo, 2-, 3- e 4-metoxifenilo, 2-, 3- e 4-etilfenilo, 2-, 3- e 4-etoxifenilo, 2-, 3- e 4-clo rofenilo, 2-, 3- e 4-fluorofenilo, 2-, 3- e 4-hidroxi_ fenilo, 2-, 3- e 4-acetamidofenilo e 2-, 3- e 4-formji midofenilo.

Quando o substituinte representado pelo símbolo é um grupo heterocíclico, este contém 5 ou 6 átomos no núcleo, dos quais 1 a 3 são heteroátomos escolhidos entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre. 0 grupo hetes rocíclico pode ser, eventualmente, insubstituído ou pode comportar, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de 9 ί halogéneo e grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, al-coxi com 1 a 6 átomos de carbono, dos quais se deram ante-riormente exemplos. Quando existem 3 heteroátomos prefere--se que pelo menos ura (de preferência 2) seja um átomo de azoto e um ou dois seja(m) átomo(s) de azoto, oxigénio ou enxofre (e quando existem dois, estes podem ser iguais ou diferentes). Quando existem dois heteroátomos, estes podem ser iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre; contudo, um é, de preferência, um átomo de azoto ou de oxigénio e o outro é um átomo de azoto, oxigénio ou de enxofre. . Tais grupos podem ser, eventualmen te , insubstituídos ou podem comportar como substituintes , pelo menos um (de preferência 1 a 3) dos substituintes definidos antes. Os exemplos desses grupos insubstituídos incluem grupos furilo (2- ou 3-), tienilo (2- ou 3-), piridilo (2-, 3- ou 4-), pirrolilo (2- ou 3-), imidazolilo (2-, 4- ou 5-), tiazolilo (2-, 4- ou 5-), isotiazolilo (3-, 4- ou 5-), oxazolilo (2-, 4- ou 5-), isoxazolilo (3-, 4- ou 5-), pirasinilo (2- ou 3-), pirimidinilo (2-, 4-, 5- ou 6-), dôs quais os grupos preferidos são os grupos furilo e especialmente o grupo tienilo.

Quando o símbolo representa um gru po alquilo substituído, o radical alquilo pode ser um qualquer dos grupos alquilo exemplificados antes relativamente ao símbolo R1; comportando este grupo, necessariamente, pelo 10 menos, um substituinte, de preferência 1 a 5 (dependendo da disponibilidade das posições substituíveis) mas preferivel- mente 1 a 3 e ainda mais preferivelmente 1 ou 2 substituin-tes; devenao estes incluir pelo menos um substituinte esco lhido entre grupos arilo e grupos heterocíclicos aromáticos, podendo ambos apresentar-se como exemplificados antes relati vamente aos grupos _ representados pelo símbolo , e compor tando, eventualmente, ainda um substituinte carboxilo ou hi- droxi -

Quando o símbolo representa um gru po diarilamino, os dois radicais arilo podem ser iguais ou diferentes e podem apresentar-se como exemplificado antes r£ lativamente aos substituintes arilo representados pelo símbolo · Destes grupos os preferidos são os grupos difenil amino.

Quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo insubstituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo substituído com 1 a 6 átomos de carbono comportando como substituinte, pelo menos, um grupo arilo, carboxilo ou hidruxl, caso em que estes grupos podem apresentar-se como exemplificado antes relativamente aos grupos similares representados pelo símbolo R^.

Alternativamente, R^ pode representar eventualmente um grupo aleenilo. Quando o símbolo R3 repre_ senta um grupo alcenilo, este tem 3 a 6 átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramificada. Os exemplos des tes grupos incluem grupos alilo, metalilo, 2-butenilo, 2--pentenilo e 2-hexenilo; destes grupos preferem-se os grupos alcenilo com 3 a 4 átomos de carbono, especialmente um grupo alilo. A ligação representa por °(- /9 é, de preferência, uma ligação simples carbono-carbono e a ligação representada por y - «P é uma ligação simples carbono--carbono ou uma ligação dupla carbono-carbono, ou a ligâ-ção representada por oi - é uma ligação dupla carbono--carbono e a ligação representada por J - S ® uma ligação simples carbono-carbono.

Os exemplos de grupos preferidos que se podem representar por

R 2 incluem os grupos seguintes: benzilamino, (2-, 3- ou 4- metilbenziDamino,

(2-, 3- ou 4- me toxibenzil)amino, (2-, 3- ou 4- fluorobenzil)amino, (2-, 3- ou 4- clorobenzil)amino. fenetilamino, (2-, 3- ou h _ me til-fenetil)amino, (2-, 3- ou 4- me.toxi-f ene til) amino , (2-, 3- ou 4- fluorof enetil)amino, (2-, 3- ou 4- clorofenetil)amino, (3-fenil-propil)amino (1-metil-1-feniletil)amino, [1-metil-1-(2~, 3- ou 4- metil-fenil)etil]amino, [1 metil - 1 - ( 2-, 3-- ou 4- mc toxif cnil) ctil ]amino , [1-metil-1-(2-, 3- ou 4- clorofenil)etil]amino, [ 1-metil-1-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)etil]amino, [ 1-metil-1-(2-, 3- ou 4- hidroxifenil)etiljamino, [1-metil-1-(2-, 3- ou 4- acetamidofenil)etil]amino, [1-metil-1-(2,3- 2 4- 1 7 ^ , 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- -dimetoxifenil)etil]-amino, (1,1-dimetil-2-feniletil)amino, [1,1-dimetil-2- (2-, 3- ou 4- metil-fenil)etil]amino , [1,1-dimetil-2- (2-, 3- ou 4- metoxi-fenil)etil]amino , [ 1 ,1-dimetil-2-(2-, 3- ou 4- clorofeniDetil]amino , 13 - 13 - / / - [1,1 -dimetil-2-( 2-, 3- ou 4- fluorofenil) etil lamino , benzidrilamino, [(2-, 3- ou 4-), (2'-, 3’- ou 4'-)-difluorobenzidril]- amino, [(2-, 3- ou 4-), (2'-, 3'- ou 4 '-)-dimetoxibenzidril.]- amino, (2-, 3- ou 4- olorobenzidril)amino, (2-, 3- ou 4- metoxibenzidril)amino, (2-, 3- ou 4- fluorobenzidril)amino, (2-, 3- ou 4- metil-benzidril)amino, (2-, 3- ou 4- hidroxibenzidril)amino, [(2-, 3- ou 4-), (21-, 3'- ou 4'-)-di-hidroxibenzi-drillamino, [(2-, 3- ou 4-), (2'-, 3'- ou 4»-)-dimetil-benzidril#- amino, (1 ,1-difeniletil)amino, C1 , 2-difeni1eti1)amino, [2-(2-, 3- ou 4- clorofenil)-1-feniletil]amino, [1-(2-, 3- ou 4- clorofenil)-2-(2-, 3- ou 4- clorofenil) etil]amino, [2-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-1~feniletil]amino, [2-(2-, 3- ou 4- metilfenil)-1-feniletillamino, - 14

I

[2-(2-, 3- ou 4- metoxifenil)-1-feniletillamino, [1-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-2-(2-, 3-, ou 4- fluoro- fenil)etil]amino, [1-(2-, 3- ou 4-clorofenil)-2-(2-, 3- ou 4- metoxifenil) - etillamino , [1-(2-, 3- ou 4-'metilfenil)-2-( 2-, 3- ou 4- metil-fenil) - -etil]amino , [1-(2-, 3- ou 4- hidroxifenil)-2-(2-, 3- ou 4- hidroxi- fenil)etil]amino, [2-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-1 -(2-, 3- ou 4- metil-fenil)- -etil]amino , [2-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-1-(2-, 3- ou 4- metoxifenil)- etil]amino, [2-(2-, 3- ou 4- hidroxifneil)-1-feniletilJamino, [1 — (2 —, 3- ou 4- metoxifenil)-2-feniletillamino , (1-metil-1,2-difeniletil)amino, (2,2-difeniletil)amino, [2-(2-, 3- ou 4- metoxifenil)-2-(2-, 3- ou 4- metoxifeniΊ )- -etillamino, [2-(2-, 3- ou 4- metilfenil)-2-(2-, 3- ou 4- metil-fenil)- -etill-amino, (1-benzil-4-fenil-butil)-amino, 15 r (1,1-difeniletil)amino, [1-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-1-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)- -etil]-amino, [1-(2-, 3- ou 4- metil-fenil)-1-(2-, 3- ou 4- metil-fenil)- -at.il lamino , [1-(2-, 3-, ou 4- metoxifenil)-1 -(2-, 3- ou 4- metoxifenil)- -etil]amino, [1-(2-, 3- ou 4- hidroxifenil)-1-fenil-etillamino, tritilamino, (2-, 3- ou 4-), (2'-, 31-, ou 4’-), (2”-, 3"- ou 4"-)- trifluorotritilamino, (2-, 3- ou 4-), (2»-, 3T- ou 4f-) , (2»-, 3”- ou 4”-)- trimetil-tritilamino, (1-benzil-2-feniletillamino, [1-(2-, 3- ou 4- fluorobenzil)-2-(2-, 3- ou 4-fluorofenil)- etillamino, (1-benzi1-1-metil-2-f eniletil)amino, [1-(2-, 3- ou 4- clorobenzil)-2-(2-, 3- ou 4- clorofenil)- etill-amino, [1-(2-, 3- ou 4- fluorobenzil)-2-(2-, 3- ou 4 fluorofenil)- -1-metiletillamino, [1-metil-2-(2- , 3- ou 4- metil-fenil)-3-(2-, 3- ou 4- -metilfeniD-propil lamino, 16 ί [2-(2-, 3- ου 4-fluoroíenil)-3-(2-, 3- ou 4-fluorofenil)-1 --metil-propillamino, (1 , 3-difenil-propil)amlno, [1-(2-, 3- ou 4- metil-fenil)-3-(2-, 3- ou 4- metil-fenil) - propillamino, [1-(2-, 3, ou 4- metoxifenil)-3-(2-, 3- uu 4 metuxifenil) - -propil 1 -amino, (1 ,4-difenil-butil)amino, [1-(2-, 3- ou 4-ulorofenil)-4-(2-, 3- ou 4- clorofenil)butil ] - -amino, [1-(2-, 3- ou 4- metoxifenil)-4-(2-, 3- ou 4- metoxi- fenil)butillamino, (1-metil-3,3-difenil-propil)amino, [3-(2-, 3- ou 4- fluoro-fenil)-3-(2-', 3- ou 4 fluoro- fenil)-1-metil-propillamino, [1-metil-3-(2-, 3- ou 4 metil-fenil)-3-(2-, 3- ou 4- metilfenil)propillamino, N-benzil-N-metilamino, N-benzil-N-etilamino, N-benzil-N-isopropilamino, N-benzil-N-isobutilamino, N-benzil-N-t-butilamino, N-(2-, 3- ou 4- fluorobenzil)-N-isopropilamino, 7 17 Ν-(2-, 3- ou 4-clorobenzil)-N-isopropilamino, N-(2-, 3- ou 4- metil-benzil)-N-isopropilaraino, N-(2-, 3- ou 4- metoxibenzil)-N-isopropilamino, N-(2-, 3- ou 4- hidroxibenzil)-N-isopropilamino, N,N-dibenzilaraino, N-benzil-N-(2-, 3- ou 4- metoxibenziDamino, N-(2-, 3- ou 4- gluorobenzil)-N(2-, 3- ou 4- fluorobenzil)- -1mino, N-(2-, 3- ou 4- metil-benzil)-N-(2-, 3- ou 4- metil- -benzil)amino, N-(2-, 3- ou 4- metoxibenzil)-N-(2-, 3- ou 4- metoxibenzil)- -amino, N -(23- ou 4- hidroxibenzil)-N(2-, 3- ou 4- hidroxibenzil)--amino, N-benzil-N-fenetilamino, N-benzil-N-(1-fenetil)amino , N-benzil-N-(1-metil-1-feniletil)amino, Ν,Ν-difenetilamino, N ,N-bis(1-feniletil)amino, N-( 3-fenil-propil)amino, (2- ou 3- furil-metil)amino, - 18 (2- ου 3- tienil-metil)amino, 12-, 3- ou 4-piridil-metil) atnino , (2- ou 3- metil-2- ou 3-furil-metil)amino, (2- ou 3- metil-2- ou 3-tienilmetil)amino, [2-(2- ou 3- furil)etil ]metil , C 2 —(2 — ou 3-tienil)etillamino, [3-(2- ou 3- furil)propillamino, [3- (2- ou 3- tienil)propil lamino, [bis(2- ou 3- furil)metil]amino, [bis(2- ou 3- tienil)metilJamino, [1,1-bis(2-‘ ou 3- furil)etilJamino, [1,1-bis(2- ou 3- tienil)etillamino, [(2- ou 3- metil-2- ou 3- furil), (2- ou 3- metil-2- ou 3 - furil)metillamino, [(2- ou 3- metil-2- ou 3- tienil), (2- ou 3-metil-2- - ou 3- tienil)metillamino, C1 — (2 — ou 3-furil)-1-metiletillamino, [1 — (2— ou 3- tienil)-1-metiletillamino, C1 — C 2— ou 5- metil-2- ou 3- tienil)-1-metil-etil1-amino, (1-(2- ou 5- metil-2- ou 3- furil)-1-metiletil]1mino, [1-(2- ou 3- furil)-2- (2- ou 3- furil)etillamino , 19 [1- (2- ou 3- tienil)-2-(2- ou 3- tienil)etil]-amino, [1 -(2— ou 3- furil)-2-feniletil]araino, [1- (2- ou 3- furil)-2-(2-, 3- ou 4- metil-fenil)- -etiljamino, [2-fenil-1-(2- ou .3“ tieniUetil]amino , [1-fenil-2-(2- ou 3- tieniUetil ]amino ,

[2-(2-, 3- ou 4- metil-fenil)-1-(2- ou 3- tieniU etil lamino , [2-(2-, 3- ou 4- clorofenil)-1-(2- ou 3- tienill- etillamino, [2-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-1-(2- ou 3- tienill- etillamino, [2-(2-, 3- ou 4- metoxifenil)-1-(2- óu 3- tieniUetil]- -amino, N;-(2- ou 3- furil-metil)-N-(2- ou 3- furil-metiUamino, N-(2- ou 3- tienil-metil)-N-(2- ou 3-tienil-metil)-amino,

[1-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-2-(2- ou 3- tieniU etil lamino, N-benzil-N-(2- ou 3- furil-metillamino, N-benzil-N-(2- ou 3- tineil-metil)amino, (2-hidroxi-1,2-difeniletillamino, 20

N,N-dif enil-hidrazino, N-(2 - , 3- ou 4- metil-fenil)-N-fenil-hidrazina, N- ( 2- , 3- ou 4-metoxií'enil)-Nfenil-hidrazina , N-(2-, 3- ou 4-olorofeniL)-N-fenil-hidrazina, N-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-N-fenil-hidrazina, N-(2-, 3- ou 4-hiaroxi-fenil)-N-fenil-hidrazina, N_-(2-, 3- ou 4- acetamidof enil)-N-f enil-hidrazino , N-(2-, 3- ou 4- metil-fenil)-N-(2-, 3- ou 4-metil- -fenil)hidrazina, ou N-(2-, 3- ou 4- me toxif enil)-N-( 2-, 3- ou 4- metoxi-- fenil)hidrazina. aos

Destes grupos dá-se maior preferência grupos seguintes: (1-metil-1-feniletil)amino, [1-metil-1-(2-, [1-metil-1-(2-, [1-metil-1-(2-, [1-metil-1-(2-, [1-metil-1 -(2-, [1-metil-1-(2-, C1-metil-1-(2,3 3- ou 4- metil-fenil)etil]amino, 3- ou 4- metoxifenil)etil]amino, 3- ou 4- ciorofenil)etil]amino, 3- ou 4- fluorofenil)etil]amino, 3- ou 4- hidroxifenil)etil]-amino, 3- ou 4- acetamidofenil)etil]amino, , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, ou 3,6- dimetoxifenil)etillamino , (1 , 1-dimetil-2-feniletil)amino, benzidrilamino, [2-, 3- ou 4-), (21-, 3'- ou 4'-)-difluorobenzidril]-amino , [(2-, 3- ou 4-), (2'-, 3'- ou 4'-)-dimetoxibenzidril]- -aminc i , ou (2- , 3- ou 4- olorobenzidril)amino, (2-, 3- ou 4- metoxibenzidril)amino, (2-, 3- ou 4- fluorobenzidril)amino, (2-, 3- ou 4- metil-benzidril)amino, (2-, 3- ou 4- hidroxibenzidril)amino, [(2-, 3- ou 4-), (2'-, 3'- ou 4')-di-hidroxibenzi- drillamino, [(2-, 3- ou 4-), 3'- ou 4 O-dimetil-benzidril]- amino, (1,1-difenlletil)amino, (1,2-difeniletil)amino, [2-(2-, 3- ou 4-clorofenil)-1-feniletil]amino, [1 — C2 —, 3- ou 4- clorofenil)-2-(2-, 3- ou 4- clorofneil)- etillamino, [2-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-1-feniletillaraino, [2-(2-, 3- ou 4- metii-fen.il)-1-feni letillamino , [2-(2-, 3- ou 4- metoxifenil)-1-feni letil lamino , [ 1-(2-, 3- ou 4- fluorofenll)-2-(2-, 3- ou 4- fluorofntiil) etillamino , [1-(2-, 3- ou 4- clorofenil)-2-(2-, 3- ou 4-metoxifenil)- et.il lamino, [1-(2-, 3- ou 4- metil-fenil)-2-(2-, 3- ou 4-metil-fenil1- etillamino , [1-(2-, 3- ou 4- hidroxifenil)-2-(2- , 3- ou 4- hidroxifenil1 -etiilamino, [2-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-1-(2-, 3- ou 4- metil- -fenil)etillamino , [2-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-1-(2-, 3- ou 4- metoxifenil) - etillamino, [2- (2-, 3- ou 4- hidroxifenil)-1-feniietillamino, [1-(2-, 3- ou 4- metoxifenil)-2-feniletil]amino, (1-metil-1,2-difneiletillamino, (2,2-difeniletil)amino, (1,1-difeniletil lamino, [1-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-1 - ( 2-, 3- ou 4- fluorofenil) - etillamino, 23 23

[1-(2-, 3- ou 4- metii-fenil)-1 -(2-, 3- ou 4- metil- -fenil)etil]amino, [1-(2-, 3- ou 4- metoxifenil)-1-(2-, 3- ou 4- metoxifenil) etil]amino, [1-(2-, 3- ou 4- hidroxifenil)-1-feniletil]amino, tritilamino, (1-benzi1-2-feniletil)amino, (1-benzil-1-metil-2-feniletil)amino, N-benzil-N-metilamino, N-benzil-N-etilamino, N-benzil-N-isopropilamino, N-benzil-N-isobutilamino, N-benzi.l-N-t-butilamino, N-(2-, 3- ou 4- fluorobenzil)-N-isopropilamino, N-(2-, 3- ou 4- elorobenzil)-N-isopropilamino, N-(2-, 3- ou 4-mGtil-benzil)-N-isopropilamino, N-(2-, 3- ou 4- metoxibenzil)-N;-isopropilamino, N-(2-, 3- ou 4- hidroxibenzil)-N-isopropilamino, N-benzil-N-(2-, 3- ou 4- metoxibenzil)amino , Ν,Ν-dibcnzilamino, N-(2- , 3- ou 4- fluorobenzil)-N-(2-, 3- ou 4- fluorobenzil) amino, - 24 - Ν - ( 2- , 3- ou netil-benzil)-Ν-(2- , 3- ou 4- metil-benzii) amino , N—(2— , 3- ou 4- metoxibenzii)-N-(2-, 3- ou 4-metoxiben- zil)amino, N-(2-, 3- ou 4- hidroxibenzii )-Í4-(2-, 3- ou 4- hidroxi- benzil)amino, [bis(2- ou 3- furil)-metii]amino , [bis(2-, 3- tienil)metiè]amino, l1,1-bis(2- ou 3- tienil)etiljamino , [(2- ou 3- metil-2- ou 3-tienii) , (2-, ou 3- -metil-2- ou 3- tienil)metiljamino, [1 -(2- ou 3- tienil)-1-metiletilJamino, [1 — (2— ou 3- furil)-1-metiletilJamino [1 — (2 — ou 5- metil-2- ou 3- tienil)-1-metiletil]-amino , C1 — (2— ou 3- furil)-2-(2- ou 3- furil)etil ]amino, [1- (2- ou 3- tienil)-2-(2- ou 3- tienil)etil lamino, [1 — (2 — ou 3- furil)-2-feniletiljamino, [2-fenil-1-(2- ou 3- tienil)etil]amino, [1-fenil-2-(2- ou 3- tienil)etilJamino, [2-(2-, 3- ou 4- metilfeni1)-1-(2- ou 3- tienil)- etilJamino, 25

'C

[2-(2-, 3- ou 4- clorofenil)-1-(2- ou 3- tienil)etilJamino , [2-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-1-(2- ou 3- tienil)- etil]amino, [2-(2-, 3- ou 4- metoxifenil)-1-(2- ou 3- tienil)- etilJamino, N-(2- ou 3- tienil.-metil)-N-( 2- ou 3- tienil-metil) -amino , [1-(2-, 3- ou 4- fluorofenil)-2-(2- ou 3-tienil)-eytiljamno, (2-hidroxi-1,2-difeniletil)amino, N ,N-difenil-hidrazino, N-(2-, 3- ou 4· - metil-fenil)-N-fenil-hidrazino, N-(2-, 3- ou 4- metoxifenil)-N-f enil-hidrazino, N-(2-, 3- ou 4- clorofenil)-N-fenil-hidrazino, N-(2-, 3- ou . 4· - fluorofenil)-N-fenil-hidrazino, N-(2-, 3- ou 4· - hidroxifenil)-N-fenil-hidrazino, N-(2-, 3- ou 4- - acetamidofenil)-N-fenil-hidrazino, N - ( 2 - , 3- ou 4· - metil-fenil)R-(2-, 3- ou 4-metil- -fenll)hidrazino, e N-(2-, 3- ou 4- metoxifenil)-N-(2-, 3- ou 4- -metoxifenil)hidrazino.

Os grupos a que se dá a preferência máxima incluem n.s seguintes : 26 (1-metiI-1-feniletil)amino, [1-metil-1 - (2-, 3- ou 4- metil-fenii)etillamino, [1 -(metil-1 -(2-, 3- ou 4- metoxifenil)etillamino, [1-metil-1 -(2-, 3- ou 4- ciorofeni1)etii]amino , [1-metil-1 -(2-, 3- ou 4- fiuorofenii)etillamino, [1-metil-1 -(2-, 3- ou 4- acetamidofenil)etil lamino, (1,1 dimctil-2-fcnilctil)amino, benzidrilamino, [(2-, 3- ou 4-), (2'-, 3'- ou 4'-)-difluorobenzidril ] amino, [(2-, 3- ou 4-), (2'-, 3'- ou 4'-)-dimetoxi- benzidrill-amino, (2-,. 3- ou 4- clorobenzidri1)amino, (2-, 3- ou 4- metoxibenzidril)amino, (2-, 3- ou 4- fluorobenzidril)amino, (2-, 3- ou 4- hidroxibenzidril)amino, (1,1-difeniletil)amino, (1,2-difeniletil)amino, [2-(2-, 3- ou 4- clorofanil)-1-feniletillamino, [2-(2-, 3- ou U- fluorofenil)-1-feniletil]amino, [2-(2-, 3- ou 4- metilfenil)-1 -feniletillamino,

[2-(2-, 3- ou 4- metoxifanil)-1-feniletillamino , N,N-dibenzilamino, N-(2-, 3- ou fluorobenzil)-M-(2-, 3- ou 4- fluoro- benzil)amino, N(2-, 3- ou 4- metil-benzil)-N-(2-, 3- ou 4-metil- benzil)amino, N-(2-, 3- ou 4- metoxibenzil)-N-(2-, 3- ou 4-metoxi- benzil)amino, [1 — (2 — ou 3- tienil) -1- (2-, ou 3- tienil)metil] amino, [2-fenil-1-(2- ou 3- tienil)etil]amino, [1-metil-1-(2- ou 3- tienil)etil]amino, [1-metil-1-(2- ou 3- furiDetil ]amlno, [ 1 -metil-1-(2-amino, ou 5- metil-2- ou 3- tienil)etill (2-hidroxi-1,2-difeniletil)amino, N,N-difenil-hidrazino, N-(2-, 3- ou 4- metoxifenil)-N-fenil-hidrazino, N - (2 - , 3- ou 4- fluorofenil)-N-fenil-hidrazino, N-(2-, 3- ou 4- metoxifeuil)-N-(2-, 3- ou 4- -metoxifenil)hidrazino. 28

Quando os compostos de acordo com a presente invenção comportam um grupo carboxiio ou um grupo hi-droxi fenóiico podem formar sais com bases. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza destes sais desde quo, quando os mesmos sc destinam a utilização terapêu tica, sejam aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Quando os mesmos não se destinam a utilização terapêutica mas sim, por exemplo, a compostos intermédios na preparação de outros, possivelmente mais activos, mesmo nestes casos, não se aplica qualquer restrição. Exemplos destes sais são: os sais derivados de um metal alcalino, tal como o sódio, o potássio ou o lítio; os sais derivados de um metal alcali no--terroso, tal como o bário ou o cálcio; sais derivados de um outro metal, tal como o magnésio ou o alumínio; sais derivados de bases orgânicas, tais como o sal derivado da dici-clo-hexilamina; e sais derivados de'um aminoácido básico, tal como a lisina ou a arginina, dos quais se prefere os sais derivados de um metal alcalino.

De um modo similar, os compostos ácidos p<o dem formar esteres não se observando também qualquer restrição quanto à natureza destes ésteres, desde que, quando os mesmos se destinam a utilização terapêutica, sejam aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos de tais ésteres incluem: ésteres derivados de um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; ésteres derivados de um grupo al- quilo aril-substituído com 1 a 6 átomos de carbono no radical alquilo; ou derivados de um grupo alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono; destes ésteres preferem-se os derivados de um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de umlgrupo ben-zilo, de um grupo benzidrilo ou de um grupo alilo.

Os compostos de acordo com a presente inven ção podem conter diversos átomos de carbono assimétricos nas suas moléculas, podendo assim formar isómeros ópticos; Embora estes sejam todos, representados na presente invenção por uma única formala molecular, a presente invenção inclui tanto os isómeros individuais isolados como as suas misturas, incluindo òs seus racematos. Quando se utilizam técnicas de síntese estereoespecíficas ou compostos opticamente activos como compostos iniciais, podem preparar-seisómeros indivi-u duais directamente; por outro lado,'quando se prepara uma mistura de isómeros, os isómeros individuais podem obter-se mediante técnicas de separação convencionais.

Classes preferidas de compostos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral I e os seus sais e ésteres em que: (A) 0 símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 3 átomos de carbono, um grupo ben-zilo com, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por substituintes 30 30

(a), definidos seguidamente, um grupo furil-metilo ou um grupo tieniio-metilo; sendo os substituintes (a) escolhidos entre um grupo constituído por átomos de halogéneo e grupos alquilo C ^ ^, alcoxi hidroxi, alcoxicarboniio com 2 a 5 átomos de carbono ou acilamino carboxílico ali_ fático oom 1 a 5 átomos de carbono; (B) Θ símbolo representa: um grupo alquilo .substituído com 1 a 4 átomos de carbono e comportando pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por grupos fenilo comportando eventualmente, pelo menos um substituinte esco l,l±LÍdo•.entre·Όgrupo constituído por substituintes (a), definido antes da alínea (A), grupos furilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo ci_4’ grupos tienilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo não comportando os grupos alquilo citados antes mals subs tituintes ou comportando um substituinte escolhido entre o grupo constituído por grupos carboxilo e gru pos hidroxi ou um grupo difenilamino em que cada um dos radicais feni_ lo se apresenta lnsubstltuído ou um ou ambos desses radicais comporta(m) pelo menos um substituinte esco 31

lhido rio ' grupo constituído por substituintes (a) , cora o significado definido antes em (A); (C) 0 símbolo representa: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre grupos fenilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por substituintes (a), definido antes em (A) ^ grupos carboxilo e hidroxi ou um grupo alcenilo com 3 a 4 átomos de carbono; (D) ~ A ligação representada por o< - /3 é uma ligação sim“ pies carbono-carbono e a ligação representada pory- ^ é uma ligação simples carbono-carbono ou uma ligação dupla carbono-carbono ou a ligação representada por oí -/3 é uma ligação dupla carbono-carbono e a ligação repreoentada- por ^ - £ é uma ligação simples car-bono-carbono; preferindo-se destes compostos, especialmente aqueles em que R-| tem o significado defino antes em (A) R2 tem o significado definido antes em (B), tem o significado definido antes em (C), e as ligações 32

representadas por c<-/$ e tem 03 signifi cados def inicos antes em (D) • As classes de maior preferência dos compos- tos de acordo com a presente inv ençSo sSo constituídas por com postos de fórmula geral I e os s eus sais e ésteres em que : (E) 0 símbolo representa um átomo de hidrogéni o, um grupo isopropiio, benziio comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no grupo designado por substituintes (b), definidos seguidamente, ou um grupo tieniivmetilo; escolhendo-se os citados substituintes (b) entre o grupo constituído por átomos de flúor, cloro e bromo e grupos metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, etoxicarbonilo , metoxicarbonilo , formamiào e aceta.?. mido; (F) 0 símbolo·! Rp representa: um grupo alquilo substituído tendo á a 4 ãtomosvde carbono © caiçortando eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por grupos fenilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por substituintes (b) , definido antes na alínea (E), grupos furilo com portando, eventualmente, como substituinte um grupo - 33 - metilo, grupos tienilo comportando, eventualmente, como subs. tituinte um grupo metilo, não comportando os citados grupos alquilo mais substituintes ou apresentando como substituin-tes, pelo menos um grupo hidroxi ou um grupo difenilamino no qual cada um dos grupos fenilo se apresenta insubstituído ou um ou ambos desses grupos comporta(m), pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo designado por substituintes (b), definido antes em (E); (G) 0 símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, um

grupo metilo etilo, benzilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre o .grupo constituído por substituintes (b), · definido antes em (E), um grupo alquilo oom 1 a 3 átomos de carbono comportando, eventualmente, como substituinte, pelo menos um grupo hidroxi ou um grupo alilo; preferindo-se destes compostos, especialmente aqueles em que tem os significados definidos antes em (E), Rg tem os significados' definidos antes em (F) e R^ tem os significados definidos antes em (G) e, especialmente, aqueles em que, adicionalmente, as ligçaões representadas por e ^ - S tem os significados definidos antes era (D).

As classes de maior preferência dos corapos- - 34 - tos de acordo com a presente invenção incluem os compostos de fórmula geral I e os seus sais e ésteres nos quais; (H) R ^ e iguais ou diferentes, representam cada um, um grupo benzilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo designado por nubstituintcs (c), definidos seguidamente; escolhendo-se os citados substituintes (c) entre o gru po constituído por átomos flúor e de cloro e grupos metilo, metoxi, hidroxi e acetamido; ou (H') R-! representa um átomo de hidrogénio e R2 represen ta um grupo alquilo substituído tendo 1 a 4 átomos de oarbono e comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre um grupo que inclui grupos fenilo com portando, eventuaimente , peio menos um substituinte escolhido entre o grupo designado por substituintes (c), definido antes em (H) , grupos furilo e tienilo ou um grupo difenilamino em que cada um dos radicais fenilo é insubstituído ou um ou ambos desses radicais comporta(m), pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo designado por substituintes Cc), defi nido antes em (H); (I) 0 símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio - 35 í um grupo metilo ou um grupo etilo; preferindo-se destes compostos especialmente aqueles em que R.j e R2 tim os significados definidos antes em (H) ou (H') e Rg tem os significados definidos antes em (I) e especialmente aqueles aqueles em que, adicionalmente, as ligações representadas por « -jB e y - ξ tim os significados definidos antes em (D).

As classes preferidas como alternativa, de compostos de acordo com a presente invenção incluem compostos de fórmula geral I e os seus sais e ésteres em que: (J) 0 símbolo R-j representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono comportando -i eventuálmente, pelo menos um substituinte escolhido entre 0 grupo constituído por grupos arilo, definidos antes, grupos heterocícli-003 aromáticos definidos antes, e grupos oarboxilo; (K) 0 símbolo R2 representa un grupo alquilo substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono e comportando pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por grupos arilo, definidos antes, e grupos hetero-cíclicos aromáticos, definidos seguidamente, (L) 0 símbolo R representa um átomo de hidrogénio, 36 Λ um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por grupos arilo, definidos antes, carboxilo e hidroxi , (M) Cada uma das ligações representadas por -/3 por £ é uma ligçaão simples carbono-carbono ou uma ligação dupla carbono-carbono; os grupos arilo citados em (J) até (L) são grupos arilo carboxílicos com 6 a 10 átomos de carbono no anel e comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi ; tendo os grupos heterocíclicos aromáticos citados ' em (J) e (K) 5 ou 6 átomos no núcleo dos quais um é um heteroátomo escolhido entre o grupo'constituído por átomos de azoto, oxigénio é enxofre e comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; preferindo-se entre estes compostos, especialmente 37

aqueles nos quais tem os significados definidos antes em (J) h R2 tem os significados definidos antes em (K) e R3 tem os significados definidos antes em (L), e especialraente aqueles nos quais, adjL cionalmente, as ligações repre3entada3 por ^ : têm os significados definidos antes em (M).

As classes de compostos de maior preferên cia de acordo com a presente invenção incluem os compostos de fórmula geral I e os seus sais e ésteres nos quais; (N) 0 símbolo Rq representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo cora 1 a 4 átomos de carbono comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por grupos fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo e grupos alquilo alcoxi ^ e hidroxi, um grupo furilo e um grupo tienilo; (O) 0 símbolo R2 representa: um grupo alquilo substituído tendo 1 a 4 átomos de carbono e comportando 1 a 3 substituintes escolhidos entre o grupo constituído por grupos fenilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte esco lhido entre o grupo constituído por átomos de halo- - 38 /

V geneo·, grupos alquilo cora 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi; um grupo furilo ou um grupo tienilo; (P) 0 símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono comportando, eventualmente, pelo menos ura substituinte escolhido entre o grupo constituído por grupos fenilo, carboxilo e hidroxi; ou um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono; (Q) A ligação representada por od - /$ é uma ligação simples carbono-carbono e a ligação representada por γ- ξ é uma ligação simples carbono-carbono ou uma ligaçSo dupla carbono-carbono ou a ligação representada por c* - /3 é uma ligação dupla carbono-carbono e a ligação representada porγ-- é uma ligação simples carbono-carbono; preferindo-se destes compostos especialmente aqueles nos quais R^ tem os significados definidos antes em (N), Rg tem os significados definidos antes em (0) e R^ tem os significados definidos antes em(P) e especialmente aqueles nos quais, adicionalmente, .•ligações representadas por Od -/$ e Y - $ tem 39 os significados definidos antes era (Q).

As classes de maior preferência dos compostos de acordo com a presente invenção incluem os compostos de fórmula geral I e os seus sais e ésteres nos quaiss (R) 0 símbolo representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral: -c(ch3)(ch3)-R’2 na qual R*2 representa um grupo fenilo comportando, cventualmente, pelo menos um substituintee escolhido entreoo grupo constituído por átomos de cloro e flúor e grupos metilo, metoxi e hidroxi; ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono comportando, 2 ou 3 substituintes escolhidos entre o grupo constituído por grupos fenilo comportando, eventualmcntc, pelo meno3 um substituinte escolhido entre o grupo constituído por átomos de flúor e de cloro e grupos metilo, metoxi e hidroxi; grupos furilo e tienilo; ou 40 / (R') Os símbolos R^ e R^) iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos'de carbono e comportando um substituinte escolhido entre o grupo constituído por grupos fenilo eompurlando , eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre .o grupo constituído por átomos de flúor e de cloro e grupos metilo, metoxi ou hidroxi; grupos furilo c tienilo; (S) y 0 símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, alilo ou benzilo; (T) A ligação representada:.por oC -/& é uma ligação simples carbono-carbono ou uma ligação dupla carbono-car bono o a ligçado representada por ff - S é uma ligação simples carbono-carbono; preferindo-se destes compostos, especialmente aqueles em que e R2 têm os significados definidos ante3 em (R) ou (R1) e R^ tem os significados definidos antes em (S) e especialmente aqueles em que, adicionalmente, as ligações representadas por c*--j3 e ·$-,£ têm os significados definidos antes em (T).

As classes de maior preferência dos compos_ 41-

tos de acordo com a presente invenção incluem compostos de fórmula geral I e os seus sais e ésteres nos quais: (O) 0 símbolo representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R2 representa um grupo difenilmetilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por átomos de flúor e de cloro e grupos metilo, metoxi e hidroxi; um grupo 1,2-difeniletilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre o gru po constituído por átomos de flúor e de cloro e grupos metilo, metoxi e hidroxi; um grupo 1 ,1-difeniletilo comportando, eventualmente pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por átomos de flúor e de cloro e grupos metilo, metoxi e hidroxi; (V) 0 símbolo representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo; preferindo-se destes compostos especialmente aqueles nos quais R1 e R^ tem os significados definidos antes em (UI e U2- tem os significados definidos antes em (V) e especialmente acueies nos quais, adicionalmente, as ligações representadas por c* -/β e tf - £ têm os significados definidos antes em (T).

Nas·', fórmulas gerais (I — I) , (1-2) e (1-3) apresentadas seguidamente podem observar-se exemplos dc algun3 dos compostos de acordo com a presente invençSo, fórmulas essas em que os símbolos utilizados têm os significados definidos em um dos respectivos Quadros 1, 2 ou 3, isto é, 0 Quadro I diz respeito aos compostos de formula geral (I-I), o Quadro 2 diz respeito aos compostos de fór mula gerai (1-2) e o Quadro 3 diz respeito aos compostos de fórmula geral (1-3) ·

Nos(Quadros, as abreviaturas seguintes são utilizadas em determinados grupos de substituintes:

Ac acetilo All alilo Bu butilo Bz benzilo Bzhy benzidrilo Et etilo Fur furilo Me metilo Mec metoxicarbonilo - «3 Ph f enilo Pr propilo Thi tienilo

CON \ (1-1 )

R 3

[ I

44 CON

(1-2)

CON (1-3)

O N

R 3 QUADRO 1

Composto

N2 R1 R2 R3 Ír1 H 1,2-diPhEt H 1-2 H Bzhy H 1-3 H 1,1-diPhEt H 1-4 Bz Bz H 1-5 H 1,2-di(2-Thi)Et H 1-6 H 1 ,2-bis(4-FPh)Et h' 1-7 H 1 , ?-bis(4-MePh)Et H 1-8 H 1,2-bis(4-MeOPh)Et H 1-9 H 1 , 2-bis (4-CJÍPh)Et H 1-10 H di(2-Tfti)CH- H 1-11 H 1 ,2-di(2-Thi)Et Me 1-12 H bis(4-FPh)CH- H 1-13 H bis(4-MePh)CH- H 1-14 H bis(4-MeOPh)ΠΗ H 1-15 H 2-(4-MeOPh)-1-(2-Thi)Et H 46- 46-

Quadro 1 (Cont.)

Composto

No . R1 R2 R 1-16 H 2-(4-FPh)-1-(2-Thi)Et H 1-17 H 2-(4-MePh)-1-(2-Thi)Et H 1-18 H 2-(4-C*Ph)~1-(2-Thi)Et H 1-19 H 1-(2-Fur)-2-PhEt H 1 -20 H 2-?h-1-(2-Thi)Et H 1-21 H di(3-Thi)CH- H 1-22 H 2-(4-MePh)-1-PhEt H 1-23' H 2-(4-FFh)-1-(4-MeFH)Et H 1-24 H 2-(4-MeOPh)-1-PhEt H 1-25 H 2-(4-FPh)-1-(4-MeQPh)Et H 1-26 H 1 -Bz-4-PhBu H 1 -27 H U-CjfcBzhy H 1-28 H 4-MeOBzhy H 1-29 H 4-FBzhy H 1-30 H 4-F-4'-MeOBzdy H 1-31 H 4-MeBzhy H

Quadro 1 (Cont.)

Composto N2 *1 *2 R3 1-32 H 2—Ph—1 — (2-Thi)Et Me 1-33 H 1 ,1-diBzEt H 1-34 H 1 , 1-di(2-Thi)Et H 1-35 H 1 , 1-di(?-Thi)Kt Me 1-36 H Bzhy Me 1-37 H 1,2-diPhEt Et CO ΓΟ 1 H 1, 2-dlPhEt Me 1-39 H 1,1-diPhEt Me 1-40 H 1-Bz-1-PhEt H 1-41 H 1,2-diPhPr H 1-42 4-H0Bz 4-HOBz H m 1 4-FBz 4-FBz H 1-44 H 1-Me-1-PhEt H 1-45 H 1_Me-1-(2-Tni)Et H 1-46 H 1-Me-1-(2-Thi)Et Me 48

Quadro 1 (Cont .)

Corapos to

N° R1 P R3 Ί - 4 7 H 1 -Me-1-PhEt Me 1 — -t ΰ H 1 , 1 -diMe-1-PhEt H 1-49 H 1-Me-1-(4-H0Ph)Et H 1 50 H 1-Me-1-(4-FPh)Et H 1-51 H 1-Mec-1,1-diPhC- H 1-52 H di(2-Fur)CH- H 1-53- H 4,4' -diHDBzhy H 1-54 H 1-2-bis(4-HOPh)Et H 1-55 H 1 , 2-bis(4-HOPh)-1-MeEt H 1-56 H BzHy -CH2C00H 1-57 H Bzhy -(ch2)2cooh 1-58 iPr Bz H 1-59 Et Bz H 1-60 Me Bz H 1-61 iBu Bz H

Quadro 1 (Cont.)

Composto N° R1 R2 R3 1-62 iPr 4-FBz H 1-63 iPr 4-C-tBz H 1-64 ij?r 4-MeBz H 1-65 iPr U-MeOBz H 1-66 iPr 4-HOBz H 1-67 2-ThiMe 2-ThiMe H 1-68- 2-ThiMe Bz H 1-69 H Bzhy Et 1-70 Bz Bz Me 1-71 Bz Bz Et 1-72 H di(2-Thi)CH- Me 1-73 H di(2-Thi)CH- Et 1-74 H 2-(4-MePh)-1-PhEt Me 1-75 H 2-(4-MePh)-1-PhEt Et 1-76 H 1 ,1-diPhEt Me 1-77 H 1-Me-1-PhEt Et - 50 Quadro 1 (Cont .

Composto N2 R1 R2 R3 1 -78 H 1-Me-1-(2-Thi)Et Et 1-79 H 1 , 1 -diMe-2-PhEt Me 1 -8o H 4 , 4 ' -diMeOBzhy Me 1-81 H 4-H0Bzhy H 1-82 H 4-H0Bzhy Me 1-83 H 4-H0Bzhy Et 1-84 H 4-MeOBzhy Et 1-85 H 4-MeOBzhy Me 1-86 H 4-C/èBzhy H 1-87 H 4-CiRzhy Me 1-88 H 1-(4-Me0Ph)-1-MeEt H 1-89 H 1-(4-Me0Ph)-1-MeEt Me 1-90 H 1-(4-MeOPh)- 1-MeEt Et 1-91 H 1-(3,5-diMe0Ph)-1-MeEt H 1-92 H 1 — (3,5-diMeOPh)-1-MeEt Me 1-93 H 1-(4-FPh)-1-MeEt Et 51 51

Quadro 1 (Cont.)

Composto N2 R1 R2 R3 1-94 H 1-(4-FPh)-1-MeEt Me 1-95 H 1-(4-AcNHPh)-1-MeEt H 1-96 H 1-(4-AcNHPh)-1-MeEt Me 1-97 H . 2-H0-1,2-diPhEt H 1-98 H 2-H0-1,2-diPhEt Me 1-99 H 2-H0-1,2-DiPhEt Et 1-100 H Ph2N- H 1-101 H Ph2N- Me 1-102 H ph2n- Et 1-103 H 1—Me—1 — (3-Me0Ph)Et H o 1 H 1-Me-1-(3-MeOPh)Et Me 1-105 H 1-Me-1-(2-Me0Ph)Et H 1-106 H 1-Me-1-(2-MeOPh)Et Me 1-107 H 2,2-diPhEt H 1-108 H 3,3-diPhPr H 1-109 H Bzhy Et 52 52

Quadro 1 (Cont.)

Composto N 2 R1 R2 R3 1-110 H Bzhy All 1-111 H Bzhy Bs 1-112 H Bzhy Me 1-113 H Bzhy ch2ch2ch2oh 1-114 H 1-Me-1-(2-Fur)Et H 1-115 H 1-Me-1-(2-Fur)Et Me 53 QUADRO 2

Composto

N2 *1 R2 R3 2-1 H i,2-diPhEt H 2-2 H 1,2-diPhEt Me 2-3 H 1,2-diPhEt Et 2-4 H Bzhy H 2-5 H Bzhy Me 2-6 H Bzhy Et 2-7 Bz Bz H 2-8 - Bz BZ Me 2-9 Bz Bz Et 2-10 H di(2-Thi)CH- H 2-11 H di(2-Thi)CH_ Me 2-12 H 4,4 '-diMeOBzhy H 2-13 H£ 4,4'-diMeOBzhy Me 2-14 H 2-Ph-1-(2-Thi)Et H 2-15 H 2-Ph-1-(2-Thi)Et Me 2-15 H 2-(4-MePh)-1-PhEt H QUADRO 2 (Cont.)

Composto

N2 R1 R2 R3 2-17 H 2- ( 4 -MePli) - 1 -PhEt Me 2-18 H 1 ,1-diPhEt H 2-19 H 1,1-diPhEt Me 2-20 H 1 -Me-1-PhEt H 2-21 H 1-Me-1-PhEt Me 2-22 H 1-Me-1-PhEt Et 2-23 H 1-Me-1 -(2-Thi)Et H 2-24 H 1-Me-1-(2-Thi)Et Me 2-25 H 1-Me-1-(2-Thi)-Et Et 2-26 H 1 , 1-diMe-2-PhEt H 2-27 H 1,1-diMe-!2'-PhEt Me 2-28 H 4-HOBzhy H 2-29 H 4-H0Bzhy Me 2-30 H 4-HOBzhy Et 2-31 H 4-MeODzhy H 55 55

QUADRO 2 (Cont.)

Composto N° R1 R2 "3 2-32 H 4-MeOBzhy Me 2-33 H 4-CXBzhy H 2-34 H 4-CXBzhy Me 2-35 H 1-(4-Me0Ph)-1-MeEt H 2-36 H 1-(4-Me0Ph)-1-MeE t Me 2-37 H 1-(4-MeOPh)-1-MeEt Et 2-38 H 1-(3 >5-diMe0Ph)-1-MeEt H 2-39 H 1 — (3,5-diMeOPh)-1-MeEt Me 2-40 H 1-(4-FPh)-1-MeEt H 2-41 H 1-(4-FPh)-1-MeEt Me 2-42 H 1-(H-AcNHPh)-1-MeEt H 2-43 H 1-(4-AoNHPh)-1-MeEt Me 2-44 H 2-H0-1,2-diPhEt H 2-45 H 2-H0-1,2-diPhEt Me 56

QUADRO 2 (Cont.)

Composto N° R1 R2 R3 2 — U 6 H 2-H0-1,2-diPhEt Et 2-47 H P h 2 N - H 2-48 H Ph2N- Me 2-49 H ph2n- Et 2-50 H 1-Me-1-(3-MeOPh)E t H 2-5T r! 1-Me-1-(3-Me0Ph)Et Me 2-52 H 1-Me-1-(2-MeOPh)Et H 2-53 H 1-Me-1-(2-MeOPh)Et Me 2-5 4 H 2,2-diPhEt H 2-55 ^Pr Bz H 2-56 H 1 , 2-di(2-Thi)Et H 2-57 II 2-(4-MePh)-1-(2-Thi)Et H 2-58 H 2-(4-MeOPh)-1-PhEt H 2-59 H 2-(4-MeOPh)-1-(2-Thi)Et H 2-60 H 1-Me-1 -(2-Fur)Et H 2-61 H 1-Me-1-(2-Fur)Et Me. 5? 5?

QDADRO 3

Composto

NS R1 r2: B3 3-1 H 1,2-ÔiPhEt H 3-2 H 1,2-diPhEt Me 3-3 H 1,2-diPhEt Et 3-4 H . Bzhy H 3-5 H Bzhy Me 3-6 H Bzhy Et 3-7 Bz Bz H 3-8 Bz Bz Me 3-9 Bz Bz Et 3-10 H di(2-Thi)CH- H 3-11 H di(2-Thi)CH- Me 3-12 H 4,4 f-diMeOBzhy H 3-13 H 4,4'-diMeOBzhy Me 3-14 H 2-Ph-1-(2-Thi)Et H 53 53

QUADRO 3 (Cont.)

Composto

N° R1 R2 R3 3-15 rl 2-Ph-1-(2-Thi)Et Me 3- 1 6 H 2-(U-MePh)-1-PhEt H 3-17 H 2-(4-MePh)-1-PhEt Me 3-18 H 1 , 1 -diPhEt H 3-19 H 1 , 1-diPhEt Me 3-20 H l-Me-1-PhEt H 3-21 H 1-Me-1-PhEt Me 3-22 h 1-Me-1-PhEt Et 3-23 H 1 -Me-1-(2-Thi)Et H 3-2^1 H -1 -Me -1 - (2-Thi)Et Me 3-25 H 1-Me-1-(2-Thi)Et :E.t 3-?6 H 1 7 1 -d i Me-?-PhEt H 3-27 H 1 , 1 -diMe-2-PhEt Me 3-28 H 4-H0Bzhy H 59 - QUADRO 3 (Cont,)

Composto

N2 R1 R2 R3 3-29 H 4-HOBzhy Me 3-30 H 4-HOBzhy Et 3-31 H 4-MeOBzhy H 3-32 H 4-MeOBzhy Me 3-33 H 4-CS.Bzhy H 3-34 H 4-C*Bzhy Me 3-35_ H 1-(4-MeOPh)-1-MeEt H 3-36 H 1-(4-MeOPh)-1-MeEt Me 3-37 H 1-( 4-MeOP)h) -1-MeEt Et 3-38 H 1-(3,5-diMeOPh)-1-MeEt H 3-39 H 1-(3,5-diMeOPh)-1-MeEt Me 3-40 H 1-(4-FPh)-1-MeEt H 3-41 H l-(4-FPh)-1-MeEt Me 3-42 H 1_(H-AcNHPh)-1-MeEt H 60 ( QUADRO 3 (Cont.)

Composto N 2

R 3 ΓΟ 3 7^3 li ,'i ^ - · í '-t 3745 3-46 3-47 3-48 3-49 3-50 3-51 3-52 3-53 -54 3-55 3-56 3-57 3-58 H 1 - (4 -AcNHPh)-1-MeE t Me Π 2-H0-1. , 2-diPhEt H H 2-H0- 1 , , 2-diPhEt Me H 2-HO—1 , 2-diPhEt Et H PhpN- H H Ph2N- Me H ph2n- Et H 1-Me-1- (3-MeOPh)Et H H 1-Me-1 - (3-MeOPh)Et Me H 1-Me-1- (2-MeOPh)Et H H 1-Me-1 - (2-MeOPh)Et Me H 1 -Me- 1 , 1-diPh.C- H H 1,2-di(2-Thi)Et H H 1 , 2-d1( 2-Tfti) Et Me H 1 -Me-1 - (2-Fur)Et H H 1-Me-V(2-Fur)Et Me 61

-Ύ

Dos compostos incluídos nas listas an teriores preferera-se os seguintes, isto é os compostos N2 1-1 , 1-2, 1 -3, 1 -4, 1- 5, 1-11 , 1-14, 1-16, 1-20 > 1-22, 1-28 , 1-32, 1-36, 1-38, 1-39, 1-44, 1-45, 1-46, 1-47, 1-48 ,. 1-57, 1-58, 1-70, 1-74, 1-75, 1-76, 1--&1, 1-82, 1-85, 1-86, 1-87, 1-88 ,:1-89, 1-95, 1-96, 1-97, 1-100 , 1-101 , 1-104 , 1-107, 1-108, 1-109 , 1-110, 1-111 , 1-112 , 1-113, 1-114, 1-115, 2-1, 2-2 , -2-4 J 2-5, 2-7, 2 -8, 2· -12, 2 -14, 2- -16, 2-17, 2- 18, 2 -19, 2-20, 2-21 , 2-23, 2-24, 2-26 , 2-28, 2-29, 2-31 , 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-42, 2-43, 2-44, 2-47, 2-48, 2-52, 2-54, 2-55, 2-56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-60 2-61 , 3-1, 3 -2, 3- -4, 3- 5, 3-7 , 3-8, 3-12, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-23, 3-24, 3-28, 3-29, 3-31 , 3-32, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-42, 3-43, 3-45, 3-47, 3-48, 3-50, 3-53, 3-54, 3-55, 3-56, 3-57 e 3- 58.

Os compostos mais preferidos são os compostos números: 1-1. N-(1,2-difeniletil)-3-oxo-4-aza-5 c>( -androstano- -17/^ -carboxamida; 1-2. N-(dlfenil-metil)-3-oxo-4-aza-5 c<-androstano- 62 1-3. 1-22. 1-36. 1-38. 1-44. 1-45. 1-46. 1-47 - 1-74. -17 β -ca rboxaraiaa ; N_- ( 1 , 1-difeniictil)-3oxo-,l aza-5 fX-androstano--17/3 -car boxaraida; N-[2-(4-metil-feniI)-1-feniletii]-3-oxo-4-aza--5 c< -anárostano-17/3 -carboxamida ; N-(difenil-metii)-4-metii-3-oxo-4-aza-5 - -androstano-17β -carboxamiaa; N-(1,2-difeniletil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5 - -androstano-17 /^-carboxamida; N-(1-metii-1-feniletil)-3-oxo-4-aza-5 of-androstano-17 β -carboxamida; N-[1-metil-1-(2-tienil)etil]-3-oxo-4-aza-5 °< --androstano-17 β -carboxamida; N-[1-metil-1-(2-tienil)etil]-4-metil-3-oxo~4-aza -5 -androstano-17 β -carboxamida; N-(1-metil-1~feniletil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5 -androstano-17 /3-carboxamida; N-[2-(4-metil~f enil)-1-feniletil]-4-metil-3-οχο--4-aza-3 -androstano-17 -carboxamida; - 63

1-76. Ν-(1,1-difenilètil)-4-metil-3-oxo-U-aza-5 °<- -androstano-17 β -carboxamida; 1 —81. Ν-[ cK-( U-hidroxifeniDbenzill-B-oxo-M-aza-S o(- -androstano-17/9 -carboxamida; 1-82. N-[ o/-(4-hidroxifenil)benzil]-4-metil-3-oxo- -4-aza-5 Ç^· -androstano-17 /3 -carboxamida; 1-88. N-[1-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-3-oxo-4-aza--5 &( -androstano-17/^ -carboxamida; I-89. N-[1 -(M ~metoxif©nil)-1 -me til ©til ]-U-metil-3- -oxo-4-aza-5 o( -androstano-17 /^-carboxamida; 1-1001. N ^-difenil-S-oxo-^-aza-S οζ -androstano-17β - -carbo-hidrazida; 1 — 101. N,N-difenil-4-metil-3-oxo-4-aza—5 OC -androstano- -17β -carbo-hidrazida; 1-10¾. N-[1-(3-metoxifneil)-1 -metiletil]-4-metil-3-oxo- -4-aza-5 o< -androstano-17 /&-carboxamida; 1 — 11U_ N-[1-metil-1-(2-furil)etill -3-oxo-4-aza-5-o< - -androstano-17 β -carboxamida; 2-1. N-(1,2-difeniletil)-3-oxo-4-aza-5 of-androst-1--eno-17 β -carboxamida; - 64 2-2. 2-4. 2-5. Ν-(1,2-difeniIetii)-4-metii-3-oxo-4-aza-5 --anàrost-1-eno-17 /^-carboxamida; N-(difenii-metil)-3-oxo-4-aza-5 -androst--1-eno-17 β -carboxamida; N-(difenil-metil)-4-metii-3-oxo-4-aza-5 & - -androst-1-eno-17β -carboxamida; 2-16. 2-17- 2-18. 2-19. 2-20. 2-21 . 2-23. N- [ 1-fenil-2-(4-met i 1 - f sni 1 )etii]-3-oxo-4-a7. a--5°^ -androst-1-eno-17 /^-carboxamida; N-[1-fenil-2-(4-metil-f enil)etii]-4-metil-3--οχο-4-aza-b -androst- 1 -eno-17 β -carboxamida N-( 1 , 1-difeniletll)-3-oxo-4-aza-5 c< -androsl--1-eno-17β -carboxamida; N-( 1 , 1-difeniletil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5 - -androst-1-eno-17 /^-carboxamida; N-(1-metil-1-feniletil)-3-oxo-4-aza-5 e< --androst-1-eno-17 β -carboxamida; N-( 1 -metil-1-feniletil)-4-metil-3-oxo-4-aza--5 M -androst-1-eno-17 β -carboxamida; N[1-metil-1-(2-tienil)etil]-3-oxo-4-aza-5 <X --androst-1-eno-17 β -carboxamida; - 65 - 65 2-24. 2-28. 2-29. 2-35. 2-36. 2-44. 2-47. 2-48. 2-52. 2-60. Ν- [ 1 -me 13.1-1-( 2-tienil) etil ]-4-metil-3-oxo-4-aza -5 -androst-1-eno-17 /3-carboxamida; N-[ oc -(4-hidroxifenil)benzil]-3-oxo-4-aza-5 pf --androst-1-eno , 17 β -carboxamida; N-[ oi -(4-hidroxifenil)benzil]-4-metil-3-oxo-4--aza-5 CX -androst~1-eno-17 -carboxãmida; N-[1-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-3-oxo-4-aza--5$< -androst-1-eno-17 /-^-carboxamida; N-[1-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-4-metil-3-oxo--4-aza-5 o< -androst-1-eno-17/^ -carboxamida; N-(2-hidroxi-1 ,2-difaniletil)-3-oxo-4-aza-5 °< --androst-1-eno-17 β -carboxamida; N,N-difenil-3-oxo-4-aza-5 cX -androst-1-eno--17 β -carbo-hidrazida; N ,N-difenil-4-metil-3-oxo-4-aza-5 c* -androst--1-eno-17 fi -carbo-hidrazida; N-[1-(2-metoxifenil)-1-metiletil]-3-òxo-4--aza-5 οζ -androst-1-eno-17 fô -carboxamida; N-[ 1-metil-1 -(2-furil)etil]-3-oxo-4-aza-5 <=< - -androst-1-eno-17 β -carboxamida; 66 3-1. 3-2. 3-4. Ν-(1 ,2-difeniietil)-3-oxo-4-aza-andros t-5-eno--17 β-carboxamida; N-(1 ,2-difeniletil)-4~metil-3-oxo-4-aza-androst -5-eno-17 β-carboxamida , N-(dífenil~metil)-3-oxo-4-aza-androst-5-eno--17 /3 -carboxamida; 3-5. 3-16. 3-17. 3-18. 3-19- 3-20. 3-21. N-(difenil-metii)-4-metil-3-oxo-4-aza-androst-5 -ano-17 /^-carboxamida;Ν— Γ 2—(4-metil-f enil)-1-feniletil]--3-oxo-4--aza-androst-5-eno-17 β -carboxamida; N-[2-(4-metil-fenil)-1-f eniietil]—4-metil-3--oxo~4-aza-androct"5 - eno-17 /3 -carboxamida;N-(1,1-difcnilotil)-3-oxo-4-a2a-androst-5-eno--17 /5 -carboxamida;N-(1,1-difeniietil)-4-metil-3-oxo-4-aza-androst -5-eno-17 /3-carboxamida;N-(1-metil-1-feniietil)-3-οχο-4-aza-androst--5-eno-17 β -carboxamida; N-(1-metil-1-feniietil)-4-metil-3-oxo-4-aza--androst-5-eno-17 /^-carboxamida; 67 67 3-23- 3-24. 3-28. 3-29. 3-35. 3-36. 3-45- 3-47. 3-48. Ν-[1-metil-1-(2-tienil)etil ]-3-oxo-4-aza-androst -5-eno-17 β -carboxamida; N-[1-metil-1-(2-tienil)etil]-4-metil-3-oxo-4-aza -androst-5-eno-17 A -carboxamida; N-[ οζ' -(4-hidroxifenil)benzil]-3-oxo-4-aza--androst-5-eno-17 β -carboxamida; N-[ οζ -(4-hidroxifenil)benzil]-4-metil-3-oxo--4-aza-androst-5-eno-17 β -carboxamida; N-[1-(4-metoxifenil)-1 -metiletil]-3-oxo-4-aza--androst-5-eno-17 β> -carboxamida; -4-aza-andro3t-5-eno-17β -carboxamida; N-(2-hidroxi-1,2-difeniletil)-4-metil-3-oxo-4--aza-androst-5-eno-17 β-carboxamida; N,N-difneil-3-oxo-4-aza-androst-5-eno-17β --carbo-hidrazida; N,N-difenil-4-metil-3-oxo-4-aza-ancrost-5-eno--17 /3 -carbo-hidrazida; 68 3-50. Ν-[1 -(3-metoxifen il)-1-metiletii]-3-oxo-^-aza--androst".-5-pno-17 /¾ -r.arhoxamida; 3-5 3 - N_- [ 1 - ( ?-metoxi f en i 1 ) -1-met i 1 ehii ]-Í-met.il-3- -oxo~4-aza-androst-5-eno-17 -carboxamida; e 3-58. N-[1-metii-1-(2-furii)etil]-4-metil-3-oxo-4--aza-androst-5-eno-l7 /3-carboxamiaa.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar-se utilizando um grande número de processos, que os entendidos na matéria bem conhecem, utilizados na preparação de compostos deste tipo. Por exemplo, em termcs-ígerais , estes compostos podem preparar-se: (a) fazendo reagir um composto amino de fórmula geral

R

H-N

(II) 2

R na qual e R^ têm os significados definidos antes, com um derivado azasteróide de fórmula geral

C00H Λ Λ

w» (III) 69 na qual W e W' considerados conjuntamente, representam, um grupo de fórmula geral AT/

Ti! (IV) (IVa) /\ /\ / j n ê

I ou um grupo de fórmula geral /\J/ • ·

I I

oA/V em que C>( - /3 , χ- $ e R^ t®m os significados definidos antes e Me representa um grupo metilo; (b) quando W e W* considerados conjuntamente, representam um grupo de fórmula geral IVa definida ante3, oxidando o composto preparado no passo (a) para converter o refe rido grupo em um outro de fórmula geral (IVb)

e fazendo reagir o composto resultante com um outro de fórmula geral nh2r3 (V) na qual tem o significado definido antes, para conver ter o grupo em um outro de rórmula ;gpral IV definida antes; (c) convertendo, eventualmente, um grupo representado pelo símbolo em um qualquer outro grupo similar: (d) convertendo, eventualmente, uma ligação simples carbono--carbono representada por °< - /ò em uma ligaçao dupla carbono-carbono; · (e) salificando ou esterificando, eventualmente, em qualquer um dos passos anteriores o composto obtido.

Mais pormenorizadamente, estas rcac-ções podem realizar-se do seguinte modo:

- 71 REACÇÃO A

COOU

R

(I) 3 - 72-

Nesta reacção prepara-se um composto de fórmula geral I fazendo reagir ura derivado azasteróide de fórmula geral IIIA ou o seu derivado reactivo com um composto de fórmula geral II. Quando o composto de fórmula geral II comporta um ou mais grupos carboxilo, estes grupos carboxilo são de preferência protegidos antes da realização da reacção, utilizando grupos protectores e reagentes que os entendidos na matéria bem conhecem. Os exemplos de gru pos protectores do radical carboxilo incluem grupos t-butilo, benzi-drilo, 4-metil-benzidrilo e ^-metoxibenzidrilo. Esta reacção pode realizar-se utilizando qualquer método convencional utilizado na síntese de péptidos como, por exemplo, o método da azida, o método do éster activado, o método do anidrido de ácido misto ou o método da condensação. A seguir a esta reacção, podem remover-se grupos protectores do radical carboxilo mediante métodos con vencionais, o que depende da natureza do grupo protector como, por exemplo, mediante tratamento do composto resultan te com ácido no seio de um dissolvente inerte. Os exemplos de ácidos que se podem utilizar incluem ácidos halogenídricos como, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico e o ácido lodídrico; e ácidos sulfónicos e carboxílicos orgânicos fortes como, por exemplo, o ácido trifluoroacético, o ácido tricloroacético ou o ácido trifluorometanossulfónico destes ácidos preferem-se os os ácidos orgânicos. Não exis- - 73 - / e te qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mesmo não exerça qualquer efeito prejudicial sobre a reacção nem sobre os reagentes envolvidos e desde que o mmesmo possa dissolver os reagentes, pelo menos parcialmente. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticoo halogenados como, por exemplo, o cloreto de metileno ou o clorofórmio; e éteres arílicos, tais como o anisol ou o éter difenílico; ou uma mistura de dois quaisquer ou mais dos mesmos dissolventes, preferindo--se entre todos a mistura.

Esta reacção pode realizar-se num grande intervalo de temperaturas não constituindo na presente invenção o valor exacto da temperatura da reacção um factor crítico." Ma generalidade, observou-se que é conveniente realizar esta reacção a uma temperatura compreendida entre -20° e 50°C, mals preferivelmente entre -10°C e um valor próximo da temperatura ambiente. 0 tempo necessário para a reacção pode também variar entre valores muito diferentes, dependendo de inúmeros factores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas oitadas antes, um período compreendido entre 30 minutos e 20 horas, de pre ferência entre 1 nora e 10 horas, será na generalidade sufi^ ciente.

- TH Ί ? 0 método da azida: 0 método da azida pode realizar-se fazendo reagir um compostos de fórmula geral IIIA ou um seu éster com hidrazina no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, a dimetilformamida) a uma temperatura aproximadamente igual à temperatura ambiente para preparar a hidrazida de um amino -ácido que se pode depois converter na azida correspondente mediante reacçSo com um composto do ácido nitroso; seguidamente, faz-se reagir a azida resultante com um composto amino de fórmula geral II.

Os exemplos de compostos do ácido nitroso que se podem utilizar incluem: nitritos de um metal alca lino, tais como o nitrito de sódio e nitritos de alquilo, tais como o nitrito de isoamilo.

Esta reacção realiza-se de preferência na presença de um dissolvente inerte. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mesmo não prejudique a reacçSo nem os reagentes i envolvido3 e que 3eja capaz de dissolver os reagentes pelo menos parcialmente. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: amidas, especialmente amidas de ácidos gor dos como, por exemplo, a dimetilformamida ou a dimetilace-tamida; sulfóxidos, tais como o dimetilsulfóxido; e pirro lidonas, tais como a N-metilpirrolidona. Os dois passos 75 r ( deste método, na generalidade, realizam-se em uma única solu ção reaccional sem separar o composto intermédio. Estas reacções podem realizar-se num largo intervalo de temperatu ras, não sendo o valor exacto da temperatura da reacção um factor crítico para a presente invenção. Na generalidade, observou-se que é conveniente realizar a reacção do primeiro passo a uma temperatura compreendida entre -50° e 0°C, e a reacção do segundo passo a uma temperatura compreendida entre -10° e -i- 10°C. O tempo necessário para realizar estas reao ções podem também variar muito, dependendo de numerosos fa£ tores, principalmente da temperatura da reacção e da natu reza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, períodos compreendi dós entre 5 minutos e 1 hora e entre 10 horas e. 5 dias,serão na generalidade suficientes para o primeiro passo e o segundo passo, reopcctivamente. 0 método do éster activo; 0 método do éster activo pode realizar-se x fazendo reagir um composto de fórmula geral IIIA com um agen te de esterificação para preparar um éster activo, e fazendo reagir depois o éster activo resultante com um composto amino de fórmula geral II.

Ambas as reacções se realizam de preferên- cia no seio de um dissolvente inerte. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mesmo não prejudique a reacção nem os reagentes envolvidos e que seja capaz de dissolver os reagentes pelo menos parcialmente. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos halogenados, especialmen-te hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como o cloreto de metileno ou o clorofórmio; éteres, tais como o éter etílico ou o tetra-hidrofurano; amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida ou a dimetilacetamida; e nitrilos , tais como o acetonitrilo.

Os agentes de esterificação apropriados que se podem utilizar nesta reacção incluem: compostos N--hidroxl, tais como N-hidroxissuccinimida, o 1-hidroxi-benzotriazol e a N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida; e dissulfuretos, tais como o dissulfureto de dipiridilo. A reacção para preparar o éster activo realiza-se de preferência na presença de um agente de condensação, tal como a diciclo-hexilcarbodiimida, o carbonildiimidazol ou -· tri-fenilfosfina.

Estas reacções podem realizar-se a temperaturas muito diferentes, não constituindo de acordo com a presente invenção o valor exacto da temperatura da reacção um factor crítico. Na generalidade, observou-se que é conve niente preparar o éster activo a uma temperatura compreen- 77 dida entre -10° e 80°C, e fazendo reagir o éster activo com o composto aminado a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. 0 tempo necessário para realizar esta rea£ ção também apresenta grandes variações, dependendo de muitos faotores, prinoipalment© da temperatura da reacção e da-na-tureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes,um período de 30 minutos a 10 horas, será na generalidade suficiente. 0 método do anidrido de ácido misto:

Prepara-se um anidrido de ácido misto de um composto de fórmula geral IIIA e faz-se reagir depois com um composto amino de fórmula geral II.

Esta reacção para a preparação de um anidrido de ácido misto pode realizar-se fazendo reagir um com posto ácido de fórmula geral IIIA com um composto capaz de originar um anidrido de ácido misto, como, por exemplo, um halogeno carbonato de alquilo inferior , tal como o clorocarbonato de etilo ou o clorocarbonato de isobutilo; um halogeneto de alcanoílo inferior tal como o cloreto de piva loílo; um cianofosfato de alquilo inferior ou de diarilo, tal como o cianofosfato de dietilo ou o cianofosfato de dif£ nllo. Esta reacção realiza-se na generalidade e de preferên cia no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, os hidro-carbonetos halogenados, uma amida ou um éter, anteriormente - 78 referidos).

Esta reacção realiza-se na presença de uma amida orgânica, tal como a trietilamina ou a N-metilmorfo-lina.

Esta reacção pode realizar-se num largo in tervalo de temperaturas, não constituindo de acordo com a pre sente invenção o valor exacto da temperatura da reacção um factor crítico. Na generalidade, observou-se que é conveni ente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre -10° e 50°C. 0 tempo necessário para realizar esta reacção pode também apresentar grandes variações, o que depende de muitos factores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a.reacção.'; se realize nas condições preferidas citadas antes, um período de 30 minutos a 20 horas, será na generalidade sufioiente. A reacção do anidrido de ácido misto assim preparado com a amina de fórmula geral II realiza-se de preferência, no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, uma amida ou um éter dos citados antes ) , na presença de uma amina orgânica também citada antes, a uma temperatura compreendida entre 0° e 80°C, condições que exigem, na generalidade, um período reaccional compreendido entre 1 a 24 horas.

Esta reacção pode também realizar-se,simultaneamente , um composto de fórmula geral IIIA, um compos- - 79

to de fórmula geral II e um reagente capaz de originar um anidrido de ácido misto. 0 método da condensação; 0 método da condensação pode realizar-se fazendo reagir dirqctamente um composto de fórmula geral IIIA com um composto amino de fórmula geral II, na presença do um agente de condensação, tal como a diciclo-hexiloarbo-diimida, o carbonildiimidazol ou iodeto de 1-metil-2-clo-ropiridínio/trietilamina. Esta reacção realiza-se de um modo similar ao da reacção já descrita para preparar o éster ac-. tivo.

REACÇÃO B

Os compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo definido pelo símbolo R^a» significando R3a um grupo alcenilo ou alquilo eventualmente sub£ tituído, tal oomo definido para o símbolo isto e, com postos de fórmula geral IB, podem também ser preparados fazen do reagir um composto de fórmula geral I na qual repr£ senta um átomo de hidrogénio, isto é, um composto de fórmula geral IA, com um composto de fórmula geral (IIB) 80 na qual R tem o significado definido antes e X repre-senta um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cio ro, bromo ou iodo:

(IB) - 81-

em que R-| > Rg, R^> R3& X’ - /3 e tf- ξ têm os significados definidos antes.

Esta reacção realiza-se na generalidade e de preferência no seio de um dissolvente inerte e na presença de uma base.

As bases apropriadas que se podem utilizar incluem: hidretos de metal alcalino, tais como o hidreto de sódio ou o hidreto de potássio; alcóxidos de um metal alcalino, tais como o metóxido de sódio, o etóxido de sódio ou o t-butóxido de potássio; hidróxidos de metal alcalino, tais como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio; e carbonatos de metal alcalino, tais como o carbonato de lí-. tio, o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio; destes preferem-se os hidretos de metal alcalino. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mes mo não prejudique a reacção nem os reagentes envolvidos e que seja capaz de dissolver os reagentes pelo menos parcialmente. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: água; álooois, tais como o metanol ou o etanol; éteres, tais como o éter etílico ou o tetra-hidrofurano; hidrocar-bonetos aromáticos, tais como o benzeno, o tolueno ou o xi-leno; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocar-bonetos alifáticos halogenados, tais como o cloreto de meti 82-

leno ou o clorofórmio; cetonas, tais como a acetona ou a raetiletilcetona; amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida, a dimetilacetamida ou a triamida do ácido hexametil-fosfórico; sulfóxidos , tais como o dimetilsulfóxido; e misturas de quaisquer dois ou mais destes dissolventes; entre todos preferem-se as amidas. Eventualmente, mediante a utilização de um dissolvente misto constituído por um dissolvente e água, pode rea lizar-se uma reacção bífásica na presença de um sal de amoníaco tal como o hidrossulfito de tetrabutilamónio.

Esta reacção pode realizar-se num largo intervalo de temperaturas não constituindo de acordo com a presente invenção o valor exacto da temperatura da reacção um factor crítico. Na generalidade, observou-se que é conveniente realizar a reacçSo a uma temperatura compreendida entre -50°C e 150°C, de preferência entre -10° e 100°C. 0 tempo necessário para realizar a reacção pode também variar muito, dependendo de muitos factores, principalmente da tem peratura da reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas cita das antes,ura .período de 30 minutos a 24 horas, de preferência compreendido entre 1 hora e 10 horas, será na generalidade suficiente.

Os compostos iniciais de fórmula geral IIIA sSo compostos conhecidos ou podem preparar-se utilizan - 83-

ί do um método conhecido como, por exemplo, o método descrito em J. Med. Chem., 27, (i98M) 1690 ou J. Med. Chem., 29, (1986) 2298.

Os compostos iniciais de fórmula geral II são compostos conhecidos ou podem preparar-se de acordo com um método também bonhecido oomo, por exemplo, o método de£ crito em Synthesis, (1976) 593; J. Org. Chem., 36 (1971) 30b; Angew. Chem.. 82 (1970), 138; Synthesis, 24 (1978); Sfrnthetic Commun. , 18. (1988) 777; Synthetic

Commun., 18 (1988) 783; -Organic Reaction, 3 (1946) 337; ,

Org. Synthesis. 48; Tetrahedron, 30 (1974) 2151; ou j. Qrg. Chem., 37 (1972) 188.

REACÇÃO C

(Ib) QH-

(IC) em que R1, R2, R^ e y - ξ têm os significados definidos antes·.

Nesta reacção prepara-se um composto de fórmula geral IC (que é um composto de fórmula geral I na qual a ligação 1,2 á uma ligação dupla) por desidrogenação de ura composto de fórmula^geral Ib na qual a ligação 1,2 é uma liga ção simples, utilizando um qualquer dos 4 métodos seguintes. (1) Desidrogenação com 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzo-quinona A reacção de um composto de fórmula geral Ib com 2,3-dicloro-5,6-diciano-£-benzoquinona pode reali- - 85- / zar-se no seio de um dissolvente inerte e na presença de um agente de sililação.

Os exemplos de agentes de sililação incluem: amidas bis[trialquil(C1-C^)-sililjcarboxílicas como, por exemplo N ,0-bis(trimetil-silil)acetamida, N,0-bis(trietil-silil)acetamida, N ,0-bis(tripropil-silil)acetamida, N,0-bis(tributil-silil)acetamida, N,0-bis(trimetil-silil)trifluoroacctamida, N,0-bis(trietil-silil)trifluoroacetamida, N,0-bis(tripropil-silil)trifluoroacetamida, N,0-bis(tributll-silil)trifluoroacetamida, N,0-bis(trimetil-silil)pentafluoropropionilamida, N ,0-bis (trietil-siliDpentaf luoropropibnilamida , N,0-bis(tripropil-silil)pentafluoropropionilamida, N,0-bis(tributil-3ilil)pentafluoropropionilamida, N,0-bis(trimetil-silil)tricloroacetamida, N,0-bis(trietil-silil)tricloroacetamida, 86- N,0-bis(tripropil-silil)tricloroacetamida e ,0-bis(tributil-silil) tricloroacetamida, de preferência N,0-bis(trimetil-silil)trifluoroaoetamida, N,0-bis(trietil-silil)trifluoroaoetamida, N,0-bis(trimetil-silil)pentafluoropropionilamida, e N,0-bis(trietil-silil)penfcafluoropropionilamida , e preferivelmente N,0-bis(trimetil-silil)trifluoroaoetamida e N,0-bis(trietil-silil)trifluoroaoetamida. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mes^ mo não prejudique a reacção nem os reagentes envolvidos e que seja capaz de dissolvei· os reagentes pelo menos parcialmente. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: éteres, tais como o éter etílico, o tetra-hidrofurano ou o dioxano; hidrocarbonetos que podem ser aliÇáticos ou aromáticos, tais como hexano, benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hexano; e hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; des- - 87 - / t tes preferem-se os ésteres.

Esta reacção pode realizar-se num largo in tervalo de temperaturas muito diferentes, não constituindo, um factor crítico de acordo com a presente invenção, o valor exacto da temperatura da reacção. Na generalidade, observou--se que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 150°C, de preferência entre a temp£ ratura ambiente e 120°C. 0 tempo nece33ario para realizar a reacção pode também variar muito, dependendo de numerosos fac-tores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período compreendido entre 1 hora e 24 horas, de preferência entre 3 horas e 20 horas, será na generalidade suficiente. (2) Desidrogenação com anidrido benzeno-selenínico A oxidação de um composto de fórmula geral Ib pode realizar-se no seio de um dissolvente inerte e na presença de anidrido benzeno-selenínico. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar desde que o mesmo não prejudique a reacção nem os reagentes envolvidos e que seja capaz de dissolver os reagentes, pelo menos parcialmente. - 88 - 88

Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbo netos aromáticos e hidrocarbonetos aromáticos halogenadoa, tais como benzeno, tolueno, xileno, clorobezeno ou diclo-robenzeno; dialquilamidas, tais como a dimetilformamida ou a dimetilacetamida; e dialquilsulfóxidos, tais como o di metilsulfóxido. Deste preferem-se os hidrocarbonetos aromáticos.

Esta reacção pode realizar-se num largo intervalo de temperaturas, não constituindo um factor crítico de acordo com a presente invenção, o valor exacto da temperatura da reacção. Na generalidade, observou-se que é conveni ente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 50° e 250°C, de preferência entre 100° e 200°C. 0 tempo necessário para realizar a reacção pode também variar muito, dependendo de numerosos factores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a temperatura da reacção se realize nas condições reao-cionais preferidas citadas antes, um período compreendido entre 1 hora e 24 horas, de preferência entre 2 horas e 10 ho ras, será na generalidade suficiente. (3) Dessulfinilação

Esta reacção realiza-se em três passos: (i) Reacção de um composto Ib com um dissulfureto de diarilo

Esta reacção pode realizar-se no seio de - 89 -

um dissolvente inerte e na presença de uma base.

Os exemplos de dissulfuretos de diarilo apropriados incluem o dissulfureto de difenilo, o dissulfu-reto de ditolilo, o dissulfureto de di-jp—clorofenilo, o dissulfureto de di-p-metoxifenilo e o dissulfureto de dinaf tilo, de preferência o dissulfureto de difenilo.

Os exemplos de bases apropriadas incluem dialquilamidetos de lítio, tais como diisopropilamideto de lítio, diciclo-hexilamideto de lítio e isopropilciclo-hexil-amideto de lítio, de preferência diisopropilamideto de lítio. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mes mo não prejudique a reacção nem os reagentes envolvidos e que seja capaz de dissolver esses mesmos reagentes pelo menos parcialmente. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: éteres tais como o éter etílico, o tetra-hidrofu-rano ou o dioxano; e hidrocarbonetos que podem ser alifáticos ou aromáticos, tais como hexano, benzeno, tolueno·,· xileno ou ciclo-hexano. Destes preferem-se os éteres.

Esta reacção pode realizar-se num largo intervalo de temperaturas não constituindo um factor crítico de acordo com a presente invenção o valor exacto da temperatura de reacção. Na generalidade, observou-se que é conve- niente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre -78° e 50°C, de preferência entre -30°C e a tempera tura ambiente. 0 tempo necessário para realizar a reacção pode também Variar muito, dependendo de numerosos factores, principalmente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições reaccionais preferidas citadas antes, um período compreendido entre 1 hora e 24 horas, de preferência entre 3 horas e 20 horas, será na generalidade suficiente. (li) OxldagSo de sulfureto A reacção de oxidação do sulfureto preparado no passo (i) pode realizar-se no seio de um dissolvente inerte e na presença de um agente oxidante. Οε exemplos de agentes oxidantes apropria_ dos incluem: perácidos, tais como ácido peracético, ácido perbenzóico, ácido pertoluíco ou ácido m-cloroperbenzóico; per-halogenatos de metal alcalino, tais como perclorato de sódio, percloreto de potássio, perbromato de sódio, pei? iodato de lítio, periodato de sódio ou periodato de potássio. Destes, preferem-e o ácido perbenzóico, o ácido m--cloroperbensóico, o periodato de sodio e o periodato de potássio. Não existe qualquer restrição especial quanto â natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mesmo 91

não prejudique a reacção nem os reagentes envolvidos e que seja capaz de dissolver esses mesmos reagentes, pelo menos parcialmente. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou butanol; hidrooarbonotos, que podem ser alifáticos ou aromáticos, tais como hexano, benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hexano; e hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Destes preferem-se os álcoois.

Esta reacção pode realizar-se numlar go intervalo de temperaturas, não constituindo um factor cri tico, de acordo com a presente invenção, o valor exacto da temperatura da reacção. Na generalidade, observou-se que é conveniente realizar a reacçao a uma. temperatura compreendida entre -20° e 50°C, de preferência entre 0°C e a tempera tura ambiente. 0 tempo necessário para realizar esta reacção pode também variar muito, dependendo de numerosos fac-tores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período de 1 hora a 2*J horas, de preferência compreendido entre 3 horas e 20 horas, será na generalidade suficiente. (iii) Dessulfinilação

Esta reacção pode realizar-se mediante -92-

aqueciraento do S-óxidò preparado no passo (ii) no seio de um dissolvente inerte e na presença de uma base orgânica. Não existe qualquer restrição especial quanto ã natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mesmo não prejudique a reacção nem os reagentes envolvidos e que sej.a capaz de 'dissolver esses mesmos reagentes, pelo me nos parcialmente. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos aromáticos e hidrocarbonetos aromáticos halogenados, tais como benzeno, tolueno, xileno ou, clorobenzeno; dialquilamidas, tais como a dimetilformamida e a dimetilacetamida,· e dialquilsulfóxidos, tais como o di raetilsulfóxido. Destes preferem-se os hidrocarbonetos aroma ticos halogenados. _ Os exemplos de bases são os mesmos apre sentados no passo (4) (i) , a seguir.

Esta reacção pode realizar-se num inter valo de temperaturas, não constituindo um factor crítico, de acordo com a presente invenção, o valor exacto da temperatura da reacçSo. Na generalidade, observou-3e que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 50° e 250°C, de preferência entre 100° e 200oC.0 tem po necessário para realizar a reacção pode também variar muito, dependendo de numerosos factores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, - 93 desde que a reacção se realize nas condições preferidas ci_ tadas antes, um período de 1 hora a 24 horas, de preferência compreendido entre 3 horas e 20 horas, será na generalidade suficiente. (4) Método do ácido des-bromídrico

Esta reacção realiza-se em quatro passos (i) Reacção de um composto Tb com um halogeneto de oxalilo

Esta reacção realiza-se no seio de um dissolvente inerte e na presença de uma base orgânica.

Os exemplos de halogenetos de oxalilo apropriados incluem o cloreto de oxalilo e o brometo de oxa lilo, de preferência o cloreto de oxalilo.

Os exemplos de bases orgânicas apropria das incluem a trietilamina, a piridina, a 4-dimetilamino--piridina, o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e o 1,8-diazabiciclo[5-4.0]undec-7-eno (DBU), de preferência a trietilamina, a dietilamina ou a piridina. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mesmo n3o prejudique a reacçao nem os reagentes envolvidos e que - 94 - - 94 -

3eja capaz de dissolver· esses mesmos reagentes, pelo menos parcialmente. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: éteres, tais como o éter etílico, o tetra-hidrofu-ràno ou o dioxano; hidrocarbonetos, que podem ser alifáti-cos ou aromáticos, tais como hexano, benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-heicano; e hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como o cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Destes preferem-se os éteres.

Esta reacção realizar-se num largo intervalo de temperaturas, não constituindo um factor crítico, de acordo com a presente invenção o valor exacto da temperatura de- reacção. Na generalidade, observou-se que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre -20° e 100°C e a temperatura ambiente. 0 tempo necessário para realisar a reacção pode também variar muito, dependendo de numerosos factores, principalmente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes. Contudo,desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período compreendido entre 30 minutos e 10 horas, de preferência entre 1 hora e 5 horas, será na generalidade suficiente. (ii) Bromação do oxalato A bromação do'oxalato preparado no pa^ so (i) pode realizar-se fazendo-o reagir com bromo no seio de um dissolvente inerte. Não existe qualquer restrição especial quanto á natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mesmo não prejudique a reacção nem os reagentes envolvidos e que seja capaz dq dissolver esses mesmos reagentes, pelo menos em certo grau. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: éteres tais como éter etílico., tetra-hidrofu rano ou dioxano; hidrocarbonetos, que podem ser alifáticos ou aromáticos, tais como hexano, benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hexano; e hidrocarbonetos halogenados, e£ pecialmente hidrocarbonetos alifãticos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Destes preferem-se os hidrocarbonetos halogenados.

Esta reacção pode realizar-se num largo intervalo de temperaturas não constituindo um factor crítico, de acordo com a presente invenção, o valor exacto da temperatura de reacção. Na generalidade, observou-se que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre -20°C e 50°C, de preferência entre 0°C e a temperatura ambiente. 0 tempo necessário para realizar esta reacção pode também variar muito, dependendo de numerosos factores, principalmente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, ura período - 96 - de 30 minutos a 24 horas, de preferência de 1 hora a 10 horas, será na generalidade suficiente. (iii) Descxalilação

Esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente inerte na presença de etilenodiamina. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mesmo não prejudique a reacção nem os reagentes envolvidos e que seja capaz de dissolver esses mesmos reagentes, pelo menos em certo grau. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: éteres, tais como éter etílico, tetra-hidro-furano ou dioxano; hidrocarbonetos, que podem ser alifá-ticos ou aromáticos, tais como hexano, benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hexano; e hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Destes preferem-se os éteres.

Esta reacção pode realizar-se num largo intervalo de temperaturas não constituindo um factor crítico, de acordo com a presente invenção, o valor exacto da temperatura de reaeçfio. Na generalidade, observou-se que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura com preendida entre 0° e 200°C, de preferência entre a temperatura ambiente e 100°C. 0 tempo necessário para realizar 97 a reacção pode também variar muito, dependendo de numerosos factores, principalmente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período de 30 minutos a 24 horas, de preferência entre 1 hora a 10 horas, será na generalidade suficiente. (iv) Desidrobromagão A desidrobromagão do brometo preparado no passo (iii) pode realizar-se no seio de um dissolvente inerte e na presença de uma base orgânica.

Os exemplos de bases orgânicas apropriadas incluem a trietilamina, a dietilamina, a piridina, a 4-dimetilamino-piridina, o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non--5-eno (DBN) e '0 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) de preferência o DBN ou o DBU. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mes mo não prejudique a reacção nem os reagentes envolvidos e que seja capaz de dissolver esses mesmos reagentes pelo menos em certo grau. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: éteres tal como éter etílico, tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos, que podem ser aromáticos ou alifáticos, tais como hexano, benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hexano; e hidrocarbonetos halogenados, especial- - 98 - mente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto ae metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Destes preferem-se os éteres ou os hidrocarbonetos .

Esta reacção pode realizar-se num largo intervalo de temperaturas, não constituindo um fac-tor crítico, de acordo com a presente invenção, o valor cxacto da temperatura de reaoção. Na generalidade, obser vou-se que é conveniente realizar a reacção a uma tempera tura compreendida entre -20° e 100°C, de preferência entre 0° e 50°C. 0 tempo necessário para realizar a reac ção pode também variar muito, dependendo de numerosos factores, principalmente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas eondiçdes preferidas citadas antes, um período compreendido entre 30 minutos e 10 horas, de preferência entre 1 hora e 5 horas, será na generalidade suficiente.

(VI) 99 + ΗΝ \

CON Αΐ/'\ / \ R-, f (V)

o^VV (ID)

Cte «xnpcstco de fcnmla gsraL ID OsãCLfeoinpQGtos· de fórmula geral I na qual a ligação 5,6 é uma ligação dupla, podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral VI com um composto amino de fórmula geral V no seio de um dissolvente inerte. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mesmo não prejudique a reacção nem os reagentes envolvidos e que seja capaz ae dissolver esses mesmos reagentes, pelo menos em .certo grau. Os exemplos de dissolventes apro priados incluem: glicóis, tais como etilenoglicol ou o-pro pilenoglicolj dialquilamidas, tais como a dimetilformamida ou a dimetilacetamida; dialquilsulfóxidos, tais como o di metilsulfóxido; e éteres tais como o éter etilenoglicol- 100 f dimetílieo, o éter etilenoglicol-dietílico, o éter pro-pilenoglicol-diraetílico ou o éter propilenoglicol-dietí-lico. Destes preferem-se os glicóis.

Esta reacção pode realizar-se num lar go intervalo de temperaturas, não constituindo um factor crítico, de acordo· com:a presente invenção, o valor exacto da temperatura de reacção. Na generalidade, observou-se que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura com preendida entre -1.0° e 220°C, elevando de preferência a temperatura até aos valores compreendidos entre -10° e . 150°C durante um período compreendido entre 2 horas e 5 horas e mantendo depois a mistura a uma temperatura compreendida entre 150° e 220°C durante 10 minutos a 2 horas, de preferência entre 15 minutos e 1 hora.

Os compostos iniciais de fórmula geral VI podem preparar-se fazendo reagir um composto de fór mula

COOH I

/M/\ • · ♦ /W\/ i

/VV (VII) 101

[descrito em J. Med. Chem. , 27 ( 198¾) 1690 - 1701 e 2_9 (1986) 2298 - 2315] com um composto amino de fórmula geral

H-N /

(II) de um modo similar ao descrito na ReacçSo A, oxidando depois de um modo também similar ao descrito em J. Med. Chem., 27 (1984) 1690 - 1701 e 29 (1986) 2298 - 2315.

Após conclusão de cada passo de reac ção, o composto pretendido proveniente desse passo pode ;.se parar-se da mistura mediante métodos convencionais. Por exemplo, uma técnica de separação apropriada consiste em neu tralizar de um modo apropriado a mistura reaccional; remover a matéria insolúvel, quando presente, por filtração; eliminar o dissolvente por destilação; e, seguidamente, separar por filtração os cristais precipitados para se obter o composto pretendido; ou diluir a mistura reaccional com água; extrair com um dissolvente orgânico imiscível com água; remover o dissolvente por destilação para se obter 0 composto pretendido. Eventualmente, este composto preten dido pode ainda ser purificado por métodos convencionais, tais como a recristalização, a reprecipitação ou as diver- 102 102

sas técnicas cromatografas, especialmente a cromatografia em coluna.

Os compostos azasteróides de acordo com a presente invenção exibem uma capacidade acentuada para inibir a actividade da 5 oí-redutase da testosterona e simultaneamente têm uma toxicidade baixa. Consequentemente, é de esperar que estes compostos sejam importantes no trata mento e profilaxia da hipertrofia prostática.

Com este objectivo, estes compostos podem eventualmente, utilizar-se em mistura com outros compostos activos e/ou veículos, diluentes, adjuvantes e/ou excipi-. entes comuns, de. modo a obterem-se composições farmacêuticas. Alternativamente, os mesmos compostos podem ser administrados .individualmente. A forma da composição farmacêutica de penderá, evidentemente,da via de administração escolhida,mas, para administração oral, estes compostos podem, por exemplo, apresentar-se sob a forma de pós, grânulos, xaropes, comprimidos ou icápsiilas; para administração parentérica podem apresentar-se sob a forma de injecções, supositórios ou ifta-lações. Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas por técnicas convencionais mediante adição de'aditivos, tais como veículos, aglutinantes, desagregantes, lubrificantes, estabilizantes e agentes de oorreoção. Embora a dose possa variar de acordo com os sintomas e idade do doente, a natureza e gravidade da doença ou a perturbação e a via de administração, no caso de administração oral a um ser humano 103

adulto, estes compostos, podem, na generalidade, ser adminis trados em doses diárias compreendidas entre 1 e 1000 mg. Estes compostos podem aer administrados cm doses únicas ou em doses múltiplas, por exemplo duas ou três vezes por dia. A preparação dos compostos de acordo cora a presente invenção encontra-se ainda ilustrada nos exemplos seguintes que não apresentam caracter limitativo, enquanto a preparação de certos compostos iniciais utilizados nesses exemplos se encontra exemplificada nas preparações subsequen tes. EXEMPLO 1 N-(difenil-metil)-3-oxo-1t-aza-5 -androstano-17 /& - -carboxamida

Respeitando a ordem indicada, a 5 ml de cloreto de metileno anidro, adicionaram-se 100 mg de ácido 3-oxo-4-aza-5 o<-androstano-17 /^-carboxílico, 100 JULl de dife nil-metilamina, 75 yal de cianofosfato de dietilo e 100 ^1 de trietilamina, e deixou-se a solução reaccional durante toda a noite, com agitação à temperatura ambiente. Diluiu-se depois com 100 ml de cloreto de metileno, lavou-se com uma solução aquosa 1N de ácido clorídrico, água, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa sa turada de cloreto de sódio, respeitando a ordem indicada, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e condensou-se por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo re- 104 104

sultante por cromatografia em coluna através de 15 g de gel de sílica. A eluição em gradiente com misturas de acetona e cloreto de raetileno, variando desde 1:9 até 1:1 em vo lume, deu 137 mg do composto do título.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^) <íppm: 0,67 (3H, singleto); 0,90 (3H, singleto); 0,70 - 2,00 (15H, multipleto); 2,15 - 2,30 (3H, multipleto); 2,37 - 2,47 (2H, multipleto); 3,03 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 & 5 Hz); 5,46 (1H, largo); 5,88 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 6,28 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 7,20 - 7,38 (10H, multipleto).

Espectro de absorção no infravermelho (KBr) ^ maxcm : 3288, 2935, 2868, 1664, 1521, 1493, 1448, 1226, 733, 698. EXEMPLO 2 N-(1,1-difeniletil)-3-oxo-4-aza-5 -androstano -17 β -carboxamida

Em 5 ml de acetonitrilo anidro dissolveram-se 150 mg de ácido 3-oxo-4-aza-5 -androstano-17 /3-car boxilo, 250 ^il de 1,1-difeniletilamina, 150 mg de iodeto de 2-cloro-1-metil-piridínio e 150 ^il de trietilaraina e aqueceu-se a soluçaõ durante 3 horas sob. refluxo. Decorrido este tempo, diluiu-se a solução reaccional com 100 ml de cio reto de metileno, lavou-se uma solução aquosa 1N de ácido clorídrico, água, uma solução aquosa de bissulfato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, respeitando esta ordem, e secou-se sobre sulfato de magnésio an^L dro. ' Eliminou-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatogra-fia em coluna através de 15 g de gel de sílica. A eluição em gradiente com misturas de acetona e cloreto de metileno, vari ando desde 1:9 até 1:1 em volume, deu 165 mg do composto do título.

Espectro de Ressonância Magnética

Nuclear (CDCl^) £ppm: 0,70 (3H, singleto); 0,90 (3H, singleto); 106 - 2.20 (3Η, singleto); 0,70 - 2,25 (17H, multipleto); 2,35 - 2,50 (3H, multipleto); 3,05 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 & 5 Hz); 5>UH (1H, largo); 5,98 (1H, largo); 7.20 - 7,40 (10 H, multipleto).

Espeotro de Absorgáo no Infravermelho (KBr) 33OO, 2937, 2869, 1665, U91, 1U46,· 1360, 1226, 762, 699. EXEMPLO 3 N-( 1,2-difeniletil)-3-oxo-4-aza-5 -androstano-17 A-- carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 91 % utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1 fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 o(--androstano-17 -carboxílico e 1,2-difeniletilamlna. 107 107

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ppm: 0,48 & 0,50 (total 3H, cada singleto); 0,88 & 0,89 (total 3H, cada singleto); 0,7 - 2,2 (18H, multipleto); 2,35 - 2,47 (2H, multipleto); 2,97 - 3,30 (3H, multipleto); 5,20 - 5,60 (3H, multipleto); 7,02 - 7,37 (10H, multipleto).

Espectro dc Abcorçêo no Infravermelho (KBr) ^maxom_l! 3300, 2935, 1664, 1525, 1495, 1358, 1307, 1227, 755, 698. EXEMPLO 4 N,N-dibenzil-3-oxo-4"aza-5*<' -androstano-17 P* --carboxamida O composto de título foi preparado com um rendimento de 79 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza--5 -androstano-17 fi -carboxílico e N,N-dibenzilamina. 108

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) íppm: 0,89 (3H, singleto); 0,91 (3H, singleto); 0,7 - 1,9 (17H, multipleto); 2.3 - 2,5 (2H, multipleto)5 2.73 (1H, tripleto, J = 8 Hz); 3.03 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 & 5 Hz); 3.73 (1H, dupleto, J = 15 hz); 4,16 (1H, dupleto, J = 16 Hz); 4,91 (1H, dupleto, rJ = 16Hz); 5,40 (1H, largo); 5,45 (1H, dupleto, J = 15 hz); 7,20 - 7,32 (10H, multipleto).

Espeotro de Absorção no Infravermelho (KBr) , ^maxcm 3196, 2933, 1669, 1633, 1444, 1359, 1306, 1218, 755, 703. EXEMPLO 5 N-(2,2-difeniletil)-3-axp-4-azá- 5 ^ -androstano-17/^-carboxamida 0 composto do título foi preparado com 109

um rendimento de 81 %, utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5<^ --androstano-17 /3 -earboxílico e 2,2-difeniletilamina.

Espectro de Ressonância Mangética Nuclear (CDCl^) S PPm: 0,5*1 (3H, 3Íngleto) ; 0,88 (3H, singleto); 0,63 - 2,20 (17H, multipleto); 2,36 - 2,5*4 (2H, multipleto) ; 3,00 (1H, dupleto de dupletos, J = 11 & 5 Hz); 3,48 (1H, dupleto, J = 5 Hz); 3,74 (1H, dupleto duplo de dupletos, J = 15, 10 & 5 Hz); 4,07 (1H, dupleto duplo de dupletos, J = 15, 10 & 5 Hz); 4,21 (1H, tripleto, J = 10 Hz); 5,20 (1H, largo, tripleto, J = 5Hz); 5,42 (1H , largo); 7,18 - 7,37 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , \) cm*^: rnsx 3282, 3189, 2934, 1494, 1449, 1357, 1229, 735, 701, - 110 _ EXEMPLO 6 N-(3,3-difenil-propil)-3-oxo-4-aza-5 °< --androstano-17 β -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 95%, utilizando uma técnica similar à des^ crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza,5 c* --androstano-17 /3 -oarboxílico e 3,3-difenil-propilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) íppm: 0,66 (3H, singleto); 0,90 (3H, singleto); 0,70 - 2,20 (18H, multipleto); 2,22 - 2,34 (2H, multipleto); 2,36 - 2,47 (2H, multipleto); 3,05 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 & 5 Hz); 3,25 (2H, multipleto); 3,96 ( 1H, tripleto, J = 8Hz); 5,20 (1H, tripleto largo, J = 6 Hz)·; 5,47 (1H, largo); 7,13 - 7,35 (10H, multipleto). 111

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , 0 maxcm ; 3305, 2935, 2869, 1662, 1532, 1449, 1359, 1307, 1227, 750, 701. EXEMPLO 7 N-(difenil-metil)-3-oxo-4-aza-5 o< -androst-1-eno-1 -carboxamida 0 composto do título foi preparado um rendimento de 54 %, utilizando uma técnica similar à crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 -androst-1-eno-17 -oarboxílioo e difenilmetilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) S ppm 0,69 (3H, singleto); 0,97 (3H, singleto); 0,80 - 2,30 (16H, multipleto); 3,31 (1H, tripleto, J = 10 Hz); 5,30 (1H, largo); 5,80 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 5,89 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6,28 (1H, dupleto, J = 8 Hz); /*- com des_ <x - 112 6,77 (1Η, dupleto, J = 9 Hz); 7,10 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , '*niaxcra ^ : 2935, 1676, 1600, 1518, 1493, 1448, 698. EXEMPLO 8 N-( 1 .P-difeniletilh^axo-dt-^zár^-Sc^-androst-l-eno--17/3 -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 87 1, utilizando uma técnica similar à de£ crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 - -androst-1-eno-17 /3-carboxílico e 1,2-difeniletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) $ ppm: 0,47 & 0,51 (total 3H, cada singuleto); 0,90 - 2,20 (16H, multipleto); 2,95 - 3,20 (2H, multipleto); 3,30 (1H, tripleto, J = 9 Hz); 5,10 - 5,40 (2H, multipleto); 5,49 & 5,58 (total 1H, cada dupleto, J = 8 Hz) ; 113 113

5,80 (1Η, multipleto) ; 6,78 (1Η, multipleto); 7,00 - 7,HO (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), Ό cm-1: v ’ max 2968, 2937, 1675, 1601, 1525, 1495, 1452, 816, 698. EXEMPLO 9 N,N-dibenzil-3-oxo-4~aza-5<p<-androst-1-eno--17 β -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 58 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1 , fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 <=< -androst--1-eno-17 β -carboxílico e N,N-dibenzilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) Sppm; 0,90 (3H, singuleto); 0,99 (3H, singuleto); 0,90 - 1,95 (14H, multipleto); 2,40 (1H, quarteto, J = 10 Hz); 2,76 (1H, tripleto, J = 9 Hz);

Espectro 3,30 (1H, tripleto, J = 9 Hz); 3,77 (1H, dupleto, J = 14Hz); 4,18 (1H, dupleto, J = 16Hz) ; 4,90 (1H, dupleto, J = 16 Hz); 5,29 OH, largo) ; 5,45 OH, dupleto, J = 14 Hz); 5,80 OH, dupleto, J = 10 Hz); 6,74 OH, duplejto, J = 10 Hz) ; 7,00 - 7, 40 (10 H, multipleto)- de Absorção no Infravermelho (KBr), ^max 2938 , 1682, 1636, 1444, 1423, 699. EXEMPLO 10 N-(2,2-dif eniletil)-3-oxo-4-aza-5 -androst-1-eno- -17 ή* -carboxamida o composto do título foi preparado com um rendimento de 90 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza--5 o< -androst-1-eno-17 /3-carboxílico e 2,2-difeniletil-amina. - 11b -

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) cTPPm; 0,56 C3H, singuleto); 0,95 (3H, singuleto); 0,80 - 2, 20 (16H, multipleto); 3,29 (1H, tripleto, J = 9 Hz); 3,74 (1H, multipleto); 4,08 (1H, multipleto); 4,21 (1H , tripleto, J = 8Hz); 5,21 (1H, tripleto largo) ; 5,31 (1H, largo); 5,80 (TH, dupleto, J = 10 Hz); 6,76 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 7,10 - 7,40 (10H , multipleto)

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), 'J cm ^ : ^ v ’ max 3296, 2933, 1675, 1600, 1517, 1494, 1450, 1226, 816, 700. EXEMPLO 11 N-(difenil-metil)-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 - -carboxamida 0 composto do título foi preparado com -116- / um rendimento de 59 ?, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-azaandrost--5-eno-17 β -carboxílico e a difenil-metilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) «ífppp: 0,71 (3H·, slnguleto) ; 1,10 (3H, singuleto); 1,00 - 2,00 (16H, multipleto); 2,40 - 2,55 (2H, multipleto)5 4,79 (1H, multipleto); 5,89 (1H, dupleto, J = 9 Hz); .6,28 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 7,16 (1H, largo); 7,18 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , ^max cm 1661, 1485, 1400, 700. EXEMPLO 12 N-(1,2-difeniletil)-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 β--carboxamida 0 composto do título foi preparado com - 117 - .um rendimento de 68 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-azaandrost--5-eno-17y^-carboxílico e 1,2-difeniletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <£ppm: 0,50 & 0,53 (total 3H, cada singuleto) ; 1,07 & 1,09 (total 3H, cada singleto); 1.00 - 2,30 (16H, multipleto); 2,40 - 2,60 (2H, multipleto); 2,98 - 3,22 (2H, multipleto); 4,78 (1H, multipleto); 5,23 - 5,40 (1H, multipleto); 5,50 & 5,60 (total 1H, cada dupleto, J = 9 Hz); 7.00 - 7,40 (11H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), cm-1: ’ max 3186, 2942, 1662·, 1604, 1492, 1386, 1221, 758, 699. EXEMPLO 13 N,N-dibenzil-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 - -carboxamida 0 composto do título foi preparado com 118

um rendimento de 71 %, utilizando uma técnica similar à des crlta no Exemplo 1 , fazendo reagir- ácido 3-oxo-4-azaandrost--5-eno-17 β -carboxílico e N,N-dibenzilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ^ppm: 0,93 (3H, singuleto); 1,12 (3H, singuleto); 1,OÓ - 2,50 (17H, multipleto); 2,76 (1H, tripleto, J = 9 Hz); 3,75 (1H, dupleto, J = 14Hz); 4,17 (1H, dupleto, J * 16Hz); 4,79 (1H, multipleto); 4,92 (1H, dupleto, J = 16Hz); 5,46 (1H, dupleto, J = 14Hz); 7,00 - 7,45 (11H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), 0max cm-1: 3200, 2936, 1729, 1664, 1360, 1193, 1182, 1155. EXEMPLO 14 N-(1,1-dimetil-2-feniletil)-3-oxo-4-aza-5g^ -androstano-17/^- -carboxamida 0 composto do titulo foi preparado com 119 119

um rendimentode 12 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 c<~ -androstano-17 β -carboxílico e 1,1-dimetil-2-feniletil-amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) $ppm: 0,70 (3H, singuleto); 0,90 (3H, singuleto); 1,27 (3H, singuleto); 1,43 (3H, singuleto); 0,75 - 2,30 (16H, multipleto); 2,37 - 2,50 (2H, multipleto); 2,83 (1H, dupleto, J = 13Hz); 3,05 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 & 5 Hz); 3,20 (1H, dupleto, J = 13 Hz); 14,95 (1Π, largo) ; 5,53 OH, largo); 7,10 - 7,35 (5H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , 0max cm-1: 2937, 2869, 1666, 1502, 1452, 1385, 1360, 1307, 1229, 727, 702. 120 EXEMPLO 15 N-( 1-1-dimetil-2-feniletil)-3-oxo-4-aza-5 c*--androst-1-eno-17 /3 -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 48. í, utilizando uam técnica similar à de:s crita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 °< --androst-1-eno-17 β -carboxílico e 1,1-diroetil-2-feniletil-amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) c>ppm: 0,70 (3H, singuleto); 0,96 (3H, singuleto); 1,27 (3H, singuleto);' 1,44 (3H, singuleto); 0,90 - 2,25 (16H, multipleto); 2,82 (1H, dupleto, J = 13 Hz); 3,20 (1H, dupleto, J - 13 hz); 3,32 (1H, tripleto, J = 9 Hz); 4,97 (1H, largo); 5,40 (ΊΗ, largo); 121 5,80 (1Η, dupleto de dupletos, J = 10 & 1 Hz); 6,77 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 7,10 - 7,35 (5H, raultipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), om 2968, 2933, 1678, 1600, 1503, 1452, 1362, 702. EXEMPLO 16 N-benzil-N-isopropil-3-oxo-4-a2a-5 -androstano- -17 /3 -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 70 %, utilizando uma técnica similar à de^ crita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5e< --androstano-17 fà -carboxílico e N-benzil-N-isopropxlamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) 5ppm: 0,70 - 2,90 (32H, raultipleto); 3,02 (1H, raultipleto); 4,20 & 4,29 (total 1H, cada dupleto, J = = 15 & 17 Hz); - 122 - / 4.40 4 4,96 (total 1Η, cada septeto, J = 7Hz); 4,82 4 4,84 (total 1H, cada dupleto, J = 17 4 15 Hz); 5.40 (1H, largo); 7,10 - 7,40 (5H, multipieto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), 0 cm-1: max 2970, 2937, 1668, 1640, 1451, 1418, 1388, 1360, 1307, 732. EXEMPLO 17 N-benzil-N-isopropil-3-oxo-4-aza-5 -androst--1-eno-17 fò -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 40 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir o ácido 3-oxo-4-aza--5 -androst-1-eno-17-oarboxílico c N-bcnzil-N-isopro- pilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) S PP®: 0,70 - 2,40 (27H, multipleto); 2,48 4 2,84 (total 1H, cada tripleto, J = 9 Hz); 123 - 123 -

3,23 - 3,40 (1Η, multipleto); 4,22 & 4,30 (total 1H, cada dupleto, J = = 15 & 17 Hz); 4,40 & 4,95 (total 1H, cada septeto, J = 7Hz); 4.80 & 4,83 (total 1H, cada dupleto, J = 17 & 15 Hz); 5,30 (1H, largo); 5.80 (1H, multipleto); 6,75 & 6,78 (total 1H, cada dupleto, J = 9 Hz) ; 7,10 - 7,40 (5H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), ^maxcm 3197, 2971, 2934, 1681, 1636, 1602, 1450, 1417, 1366, 1180, 817, 697. EXEMPLO 18 N-(1,1-difeniletil)-3-oxo-4-aza-5 -androst-1-eno-17 /^- -earboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 32 %, utilizando uma técnica simiar à 124- descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza--5o< -androst-1-eno-17 β -carboxílico e 1,1-difeniletil-amina. 124- Espectro de

Ressonânoia Magnética Nuclear (CDCl^) S PPms 0,70 (3H, singuleto); 0,98 (3H, singuleto); 0,90 - 2,30 (16H, multipleto); 2,20 (3H, singuleto); 3,33 ( 1H, tripleto, .1 = 9 Hz); 5,32 (1H, largo); 5,80 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 5,98 (1H, singuleto); . ' 6,78 (1H, dupleto,J = 10 Hz); 7,10 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), cm~1 max 2968, 2935, 1678, 1600, 1491, 1446, 1365, 761, 699. 125

EXEMPLO 19 N-(1 ,1-difeniletil)-3-oxo-4-azaandrost-5-eno--17 /^-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 55 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-azaandros_t -5-eno-17 β -carboxílico e 1,1-difeniletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ξ ppb: 0,73 (3H, singuleto) ; 1,11 (3H, singuleto); 1 ,00 - 2,30 (16H , multipleto); 2,20 (3H, singuleto); 2,H0 - 2,55 (2H, multipleto); 4,80 (1H, multipleto); 5,98 (1H, largo); 7,10 - 7,no (11H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) cm-1

HlcL.X 2943, 1681, 1667, 1487, 1447, 1386, 699. 126

EXEMPLO 20 N-(difenil-metil)-4-mtil-3-oxo-^-aza-5 - -androstano-17 -carboxamida

Em 4 ml de dimetilformamida anidra dissolveram-se 300 mg de N-Cdifenil-metilí-S-oxo^-aza-Sc*--androstano-17β -carboxamida (preparada de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1) e adicionaram-se à solução resul_ tante 40 mg de hidreto de sódio (sob a forma de uma suspensão a 55 % (p/p) de hidreto de sódio em parafina líquida). AgitourSe depois a solução resultante durante 30 minutos á temperatura ambiente e adicionou-se depois, gota a gota, 0,5 ml de iodeto de metilo, à temperatura ambiente. Agi-tou-oc depois a mistura durante 2 horas à temperatura de 70°C. iDecorrido este tempo, diluiu-se a solução reaccional com'200 ml de éter etílico, lavou-se tris vezes com água e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Elirainou-se depois o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em colu na através dc 15 g dc gel do sílica. A eluição em gradiente com misturas de acetona e cloreto de metileno, variando entre 1:20 e 1:4, em volume, deu 106 mg do composto do título.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) $ ppm: 0,67 (3H, singuleto); 0,88 (3Η, singuleto); 0,70 - 2,50 (20H, multipleto); 2,93 (3H, singuleto); 3,02 (1H, dupleto de dupletos, J = 12 & 2 Hz); 5,88 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6,29 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,10 - 7,45 (10H, multipleto).

Espeotro de Absorção no Infravermelho (KBr), ^maKcm 1 3296, 2937, 1665, 1619, 1528, 1493, 1446, 1397, 1304, 1218, 699. EXEMPLO 21 N-(difenil-metil)-4-etil-3-oxo-4-aza-5 °<--androstano-17 β --carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 87 % ,· utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 20, fazendo reagir N-(difenil-metil)-3--oxo-4-aza-5 or-androstano-17 β -carboxamida (preparada de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1) e iodeto de metilo. 128 Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13)

0,68 (3H, singuleto); 0,88 (3H, singuleto); 1,05 (3H, tripleto, J = 8 Hz); 0,60 — 2,50 (20H, raultipleto) ; 3,08 (1H, duplefio de dupletos, J = 11 & 2 Hz); 3,25 (1H, multipleto); 3,74 (1H, multipleto)} 5,88 (1H, dupleto, J = 8Hz); 6,28 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,10 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \J maxcm · 3292, 2936, 1671, 1619, 1530, 1447, 1224, 698. EXEMPLO 22 N-Çdifenil-meti^-^-alil-S-oxo^-aza-SoC-andros~ tano-17 β -carboxamida 0 composto do título foi preparado com ura rendimento de 47 %, utilizando uma técnica 3imilar á dcs crita no Exemplo 20, fazendo reagir N-(difenil-metil)-3-oxo -129- -129- -4-aza-5 do com a

Espectro

Espectro oc -androstano-17 -carboxamida (preparada de acor técnica descrita no Exemplo 1) e brometo de alilo. de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) cíppm: 0,67 (3H, singpleto) ; 0,90 C3H, singuleto); 0,70 - 2,40 (18H, multipleto); 3.11 (1H, dupleto de dupletos, J = 10 & 3 Hz); 3,80 (1H, dupleto de dupletos, J - 16 & 5 Hz); 4,43 (1H, multipleto); 5,08 (1H, multipleto); 5.12 (1H, multipleto); 5,76 (1H, multipleto); 5,87 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 6,28 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 7,15 - 7,40 (10H, multipleto). de AbosroSo no Infravermelho (KBr) , \) cm ^ :

* ' ’ inaY 3304, 2936 , 1667, 1647, 1624', 1531, 1444, 1223, 698. EXEMPLO 23 N-Cdifenil-metiD-U-benzil-B-oxo-^-aza-S **<--androstano-17 JL -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 55 %, utilizando uma técnica similar à des crita no Exemplo 20, fazendo reagir N-(difneil-metil)-3-oxo -H-aza-5<X -androstano-17β -carboxamida (preparada de acor do com a técnica descrita no Exemplo 1) e brometo de benzxlo

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ^ppm: 0,65 (3H, singuleto); 0,93 (3Π, singuleto)j 0,70 - 2,30 (18H, multipleto); 2,55 - 2,65 (2H, multipleto); 3.10 (1H, dupleto de dupletos, J = 11 & 3 Hz); 4,45 (1H, dupleto, J = 16 Hz); 5,03 (1H, dupleto, J = 16 Hz); 5,85 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 6,27 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 7.10 - 7,40 (15H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \l cm ’ max 3310, 3027, 2941, 1643, 1519, 1494, 1451, 1409, 1304, 1226, 699. EXEMPLO 24 N-(difenil-metil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5 --androst-1-eno-17/^ -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 83 %, utilizando uma técnica similar à desT crita no Exmeplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--aza-50< -androst-1-eno-17/3-carboxílico (preparado de acor do com a técnica descrita na Preparação 4) e difenil-mctil— amina.

Espectro de Ressonância magnética Nuclear (CDCl^) £ ppm: 0,69 (3H, singuleto); 0,92 (3H, singuleto) ; 0,80 - 2,30 (16H, multipleto); 2,95 (3H, singuleto); 3,35 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 4 Hz); 5,88 (1H, dupleto,J = 8 Hz); 6,28 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 132 132

6,67 (1Η, dupleto, J = 10 Hz); 7,20 - 7,MO (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) maxcm 2966, 2940, 1663, 1602, 1519, 1494, 1448, ' 1394 , 1221 , 698. EXEMPLO 25' N-(difsgil-metil)4-metil-3--oxo-4-azaandrost-5--eno-17/ff -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 82 %, utilizando uma técnica similar à dqs crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-raetil-3-oxo-4~ -azaandrosfc-5-eno-17 fè -carboxílioo (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 5) e difenil-metilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) & ppm: 0,70 (3H, singuleto); 1,05 (3H, singuleto); 0,80 - 2,35-( 1611, multipleto); 2,45 - 2,57 (2H, multipleto); 3,12 (3H, singuleto); 5,04 (1H, multipleto); - 133 - - 133 - / 5,89 (ΤΗ, dupleto, J = 9 Ηζ) ; 6,29 (1Η, dupleto, J = 9 Hz); 7,10 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de AbsorçSo no Infravermelho (KBr), ^maxcm : 3314,' 2944, 1669, 1642, 1627, 1524, 1494, 1385, 1124, 1050, 699. EXEMPLO 26 N-(1,1-difeniletil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5 --androstano-17 /^-carboxamida O composto do título foi"preparado com um rendimento de 65 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 4-metil-3--oxo-4-aza-5 o( -androstano-17 β -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 2) e 1,1--difeniletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) S ppm: 0,70 (3H, singuleto); 0,90 (3H, singuleto); 0,70 - 2,30 (18H, multipleto); 2,20 (3H, multipleto); - 13U . - / \

V 2,48 (2Η, multipleto); 2,94 (3Η, singuleto); 3,04 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 4 IIz); 5,97 (1H, largo); 7,20 - 7,40 (10H , multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), ^maxcm 2940, 2872, 1681, 1643, 1492, 1446, 1392, 1228, 762, 699- EXEMPLO 27 N-( 1 ,1-difeniletil)-4-metil-3-<»P*4-a.za-5 o< -androst- -1-eno-17 -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 44 %, utilizando uma técnica similar à des crita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--aza-5 θ{ -androst-1-eno-17 /3 -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 4) e 1,1-dife-niletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ppm: 0,70 (3H, singuleto)5 135' - 0,93 (3Η, singuleto); 0,90 - 2,30 (16H, multipleto); 2.20 (3H, singuleto); 2,96 (3H, singuleto); 3,35 (1H, dupleto de dupletos, .j = 13 & ^ Hz); 5,90 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 5,98 (1H, largo); 6,69 (1H, dupleto, ,1 = 10 Hz); 7.20 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), max cm -1 2940, 1663, 1604, 1492, 1446, 699· EXEMPLO 28 N-(1,1-di€eniletil)-4-metil-3-oxo-4-azaandrost-5-eno- -17/® -carboxaroida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 61 %, utilizando uma técnica similàrr à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 4-metil-3--oxo-4-azaandrost-5-eno-17 β -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparação 5) e 1,1— -difeniletilamina. -136 -

Espectro de Ressonância magnética Nuclear (CDCl^) <£ppm: 0,73 (3H, singuleto); 1,06 (3H, singuleto); 1,00 - 2,35 (16H, multipleto); 2.20 (3H, singuleto); 3,13 (3H, singuleto); 5,0U (1H, multipleto); 5,98 (1H , largo); 7.20 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) cm"1 max 2966, 2943, 1670, 1641, 1492, 1447, 1388, 1324, 1241, 699. EXEMPLO 29 N- (1 ,V>1-difeniletil)-U-metil-3-oxo-4-*aza-5.-.anai'‘ostano-1 7/3- -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 75 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3--oxo-4-aza-5 -androstano-17 β -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparação 2) e 1,2- 137 -

-difeniletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <íppm: 0,46 & 0,50 (total 3H, cada singuleto); 0y85 & 0,86 (total 3H, cada singuleto); 0,60 - '2,50 (2ÒII, multipleto); 2,91 (3H, singuleto); 2,85 - 3,20 (3H, multipleto); 5,26 - 5,33 (total 1H, cada dupleto de duple-tos, J = 8 & 7 Hz); 5,47 & 5,57 (total 1H, cada dupleto, J = = 8 Hz); 7,00 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , 0 cm-^: * ’ max 3314, 2937, 2870, 1644, 1529, 1453, 1393, 1305, 1228, 699. EXEMPLO 30 N-(1,2-d1feniletil)-4-meti1-3-oxo-4-aza-5-o^-androst-1--eno-17 β -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 78 %, utilizando uma técnica similar à dejs crita no Exemplo 1 , fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4- 138 138

-aza-5 o< -androst-1-eno-17 β -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 4) e 1,2-dife niletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) S ppm: 0, Ή8 & 0,52 (total 3H, cada singuleto); 0,90 & 0,91 (total 3H, cada singuleto); 0,80 - 2,20 (lôH, multipleto); 2,95 (3H, singuleto); 2,90 - 3,2¾ (2H, multipleto); 3,33 (1H, dupleto, J = 13 Hz); 5,27 & 5,34 (total 1H, cada dupleto de dupletos, . J = 8 4 7 Hz); 5,48 & 5,58 (total 1H, cada dupleto, J = 8 Hz); 5,87 & 5,89 (total 1H, cada dupleto, J = 10Hz); 6,6? & 6,69 (total 1H, cada dupleto, J = 10Hz); 7,00 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro da Absorção no Infravermelho (KBr), Ψ „„ cm"*1:

OlclX 3320, 2939, 1659, 1602, 1526, 1226, 699. EXEMPLO 31 N-( 1 ,2-difeniletil)-4-metil-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 β - -carboxaraida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 78 $, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3--oxo-4-azaandrost-5-eno-17β -carboxílico (preparado de acordo com- a técnica descrita na Preparação 5) e 1,2-di-feniletilamina-

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <£ppm: 0,49 & 0,53 (total 3H, cada singuleto); 1.02 & 1,03 (total 3H, cada singuleto); 0,85 - 2,63 (18H, multipleto) ; 3,12 (3H, singleto); 2,95 - 3,25 (2H, multipleto); 5.02 (1H, multipleto); 5,27 & 5,34 (total 1H, cada dupleto de dupletos, J = 8 & 7 Hz); -r 5,50 & 5,59 (total 1H, cada dupleto, J = 8 Hz); 7,00 - 7,38 (10H, multipleto). - 140 - - 140 -

— 1

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , \J cm : mâx 2944, 28717 1669, 1642, 1524, 1495, 1453, 1387, 1243, 699. EXEMPLO 32 N-Ç(S)-1 ,2-difeniletil]-3-oxo-4-aza-5 °< -androstano-M/3- -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 96 %, utilizando uma técnica similar à de£ crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5c?< --androstano-17R -carboxílico e (S)~1,2-difeniletilamina,

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) & ppm: 0,50 (3H, singuleto); 0,87 (3H, singuleto); 0,70 - 3,20 (23H, multipleto); 5,26 (1H, quarteto, J = 5 Hz); 5,47 (1H, largo); 5,58 (1H, dupleto, J = 5 Hz); 7,00 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), ^ maxcm_^ 2938, 2872, 1663, 1497, 1453, 1360, 1308, 1230, 699. - 14Í -

EXEMPLO 33 N-[(R)-1,2-difeniletil]-3-oxo-4-aza-5 tf --androstano-17 /& -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 83 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 o( --androstano-17-carboxílico e (R)-1,?-difeniletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) c^ppm: 0,46 (3H, singuleto); 0,88 (3H, singuleto); 0,65 - 3,30 (23H, multipleto); 5,33 ( 1H, quarteto, J = 5 hz); 5,48 (1H, dupleto, J = 5Hz); 6,80 (1H, largo); 7,10 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), cm”1: 3218, 2935, 1663, 1494, 1453, 1361, 1305, 1229, 1121, 704. - 142' - ( EXEMPLO 34 N,N-dibenzil-4-metil-3-oxo-4-aza-5 -androstano--17 /3 -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 80 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--aza-5 ^ -androstano-17 /9-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 2) e N,N-dibenzilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ppm: cr» co o (ôH, singuleto); 0,65 - 2, 50 (19H, multipleto); 2,75 (1H, tripíeto, J = 10 Hz); 2,72 (3H, singuleto); 3,00 (1H, dupleto de dupletos, J 3,75 81H, dupleto, J = 15Hz); 4,15 (1H, dupleto, J = 16 hz); 4,91 (1H, dupleto, J = 16Hz); 5,46 (1H, dupleto, J = 15Hz); 7,07 - 7, 40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), 0 cm-1 1417, 1389, 2941, 2872, 1642, 1494, 1451 1305, 1215, 735, 700 145 EXEMPLO 35 N,N-dibenzil-4-metil-3-oxo-4-aza-5 °< -androst--1-p.no -17 /3 -oarboxaraida 0 composto do título foi preparado oom um rendimento de 68 %} utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--aza-5c< -androst-1-eno-17β -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 4) e N,N-diben-zilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1,) S ppm; 0,90 (3H, singuleto); 0,94 (3H, singuleto); Ó ,80 - 2, 20 (15H, multipleto); 2,75 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 2,95 (3H, singuleto); 3,31 (1H, dupleto de dupletos, J 3,75 ( 1H, dupleto, J = 13 hz); 4,18 (1H, dupleto, J = 15 Hz); 4,19 (1H, dupleto, J = 15 hz); 5,45 (1H, dupleto, J = 13Hz); 12 & 4 Hz);

5,82 (1H dupleto, J = 10Hz); 144;

6,64 (1H, dupleto, J = 10 hz); 7.06 - 7,43 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho(KBr), \) cm-^ 1 max 2940, 1664, 1641, 1606, 1494, 1424, 1217, 820, 735, 698. EXEMPLO 36 N, N-dlbenzll-4-metll-3-oxo-4-azaandrost-5-eno--17/3 -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 74 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--azaandrost-5-eno-17 β -carboxílico (preparado de acordo'eom a técnica descrita na Preparação 5) e N,Ν-dibenzilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) &ppm: 0,92 (3Π, singuleto); 1.06 (3H, singuleto); 1,00 - 2,60 (17H, multipleto); 2,77 (1H, tripleto, J = 9 hz); 3,11 (3H, singuleto); 3,75 (1Η, dupleto, J = 13 Hz); 4,18 (1H, dupleto, J = 15 hz); 4,94 (1H, dupleto, J = 15 Hz); 5,03 (1H, multipleto); 5,47 (1H, dupleto, J = 13 Hz); 7,07 - 7,43 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , l) cm-1 max 2967, 2902, 1666, 1641 , 1411, 1201, 1054, 732, 697. EXEMPLO 37 N-(1-metil-1-feniletil)3-oxo-4-aza-5 °<-androstano--17 β -carboxamida

Respeitando a ordem indicada a 30 ml de tolueno anidro adicionaram-se 5,00 g de ácido 3-oxo-4--aza-5°< -androstano-17 /^-carboxílico, 8,00 g de trifenil^ fosfina e 7,00 g de dissulfureto de 2,2,-dipiridilo. Dei xou-se depois a ·. solução reaccional durante toda a noite à temepratura ambiente, oom agitação após o que se purificou por cromatografia em coluna através de 100 g de gel de sílica. A eluição em gradiente com misturas de acetona e cloreto de metileno, variando entre 1:9 e 1:1, em volume, deu 5,96 g do 2-piridiltio éster do ácido 3-oxo-4-aza-5c* -

- 11)6-- -androstnao-17 /?-carboxílico.

Respeitando a ordem citada, a 5 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se 150 mg do 2-piridil-tioéster preparado de acordo com a técnica antes descrita e 500 mg de l-metil-1-feniletilamina. Seguidamente deixou-se a soluçSo reacoional à temperatura ambiente durante 3 diao, com agitação. Decorrido este tempo, diluiu-se a solução com 100 ml de cloreto de metileno, lavou-se com uma solução aquo sa 1N de ácido clorídrico, água, uma solução aquosa de hidr£ genocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, respeitando a ordem citada, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se depois o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purifioou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de 15 g de gèl de sílica. A eluição em gradiente com misturas de acetona e cloreto de metileno, variando entre 1:9 e 1:1 em vo lume, deu 112 mg do composto do título.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) &ppm: 0,68 (3H, singuleto)} 0,90 (3H, singuleto); 0,70 - 2,20 (18H, multipleto); 1,70 (3H, singuleto); 1,72 (3H, singuleto); 147 -

L 2,35 - 2,50 (2H, multipleto); ( 3,06 (1H, dupleto cie dupletos , J = 12 & 5 Hz); 5,52 (1H, largo); 5,60 (1H, largo); 7,20 - 7,45 (5H, multipleto). ' 1

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) maxGm_ : 2938, 2919, 1699, 1672, 1495, 1447, 1361, 1308, 1257, 1233, 697. EXEMPLO 38 N-(1-metil-1-feniletil)-3-oxo-4-aza-5 --androst-1-eno-17 /3 -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 70 %, utiliznado uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5e< --androst-1-eno-17 β -earboxílioo e 1-metil-fenilctilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) £ ppm: 0,69 (3H, singuleto); 0,98 (3H, singuleto); 0,90 - 2,25 (16H , multipleto)5 1,71 (3H, singuleto); - 14'8 _

L 1,73 (3Η, singuleto) ; 3,33 (1H, tripleto, J = 8Hz); 5,53 (1H, largo); 5,69 (1H , largo); 5,84 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,81 (1H, dupleto, J =10 Hz); 7,20 - 7,45 (5H, multipleto) . -1

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , ^raaxGm 2969, 2937, 1672, 1598, 1494, 1446, 1254, 821, 761, 696. EXEMPLO 39 N-(1-metil-1-feniletil)-3-oxo-4-azaandrost-5--eno-17/^ -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 68 %, utilizando uam técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza--androst-5-eno-17/3-carboxílico e 1-metil-1-feniletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) «^ppm: 0,71 (3H, singuleto); 1,11 (3H, singuleto)5 1,00 - 2,6θ (18Η, multipleto) ,* 1,71 (3Η, singuleto) ; 1,73 (3Η, singuleto); 4,83 (1Η, multipleto); 5,52 (1H, largo), 7,20 - 7,50 (6H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), V^maxcm‘ : 2969, 2940, 2907, 1707, 1673, 1495; ·' 1448, 1386, 1225, 761, 697. EXEMPLO 40 N-(l-metil-1-feniletil)-4-metil-3-oxo-4--aza-5t*-androst-17 /ff-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 82 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo--4-aza-5 -androstano-17 -oarboxamida (preparado de acor do com a técnica descrita na Preparação 2) e 1-metil-1-fenil etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^), £ ppm: 0,69 (3H, singuleto); 0,89 (3H, singuleto), 0,70 - 2,20 (18H, multipleto); 150 u 1,70 (3H, singuleto); 1 ,73 (3H, singuleto); 2,47 (2H, multipleto); 2,94 (3H, singuleto); 3,04 (1H, dupleto de dupletos, J 5,53 (1H, largo); 7,20 - 7,: 50 (5H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) J cm-^:

IQEX 3315, 2967, 2942, 1Ô70, 1628, 1527, 1442, 1368, 1228, 762, 698. EXEMPLO 41 N-(1-metil-1~feniletil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5 o<--androst-1-eno-17 β -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 66 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir áoido 4-metil-3-oxo-4--aza-5 o< -androst-1-eno-17 fò -carboxílico (preparado de acor do com a técnica descrita na Preparação 4) e 1 -metil-1-fenil- etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ppm: 0,69 (3H, singleto); 0,93 (3H, singuleto); 0,90 - 2,35 (16H, multipleto); 1,71 (3H, singuleto); 1,73 (3H, singuleto); 2,96 (3H, singuleto); 3,35 (1H, dupleto de dupletoa, J - 13 & 4 Hz) 5 5,53 (1H, largo); 5,85 (1H, dupleto, J = 10 Hz); -6,68 (1H, dupleto, J = 10Hz); 7,20 - 7,45 (5H, multipleto·). -1

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , S^niaxom 3332, 2964, 29*3, 167«, 1658, 1604, 1537, 1448, 1244, 821, 705. EXEMPLO 42 N-(1-metil-1-feniletil)-4-metil-3-oxo-4-azaandrost--5-eno-17/3 -carboxamlda 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 70 % , utilizando uam técnica similar à des- 15 2- crita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo--4-azaandrost-5-eno-17 β -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 5) e 1-metil-1-fenil-etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética NúclearYíCDCl^) £ ppm: 0,71 (3H, singuleto); 1,06 (3H, singuleto); 1,00 - 2,30 (16H, multipleto); 1,71 (3H, singuleto); 1,74 (3H, singuleto); 2,50 - 2,60 (2H, multipleto); 3,13 (3H, singuleto); 5,04 (1H, multipleto); 5,53 (1H, largo); 7,20 - 7,^5 (5H, multipleto). _ ·]

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), cm 3333, 2970, 2950, 1677, 1636, .1519, 1448, 1382, 1245, 761, 696. 153- EXEMPLO 43 N-Çl-CU-metoxifeniD-l-metiletill-B-oxo-M-aza-S0* --androstano-17fi -carboxamida O composto do título foi preparado cora um rendimento de 82 £, utilizando uam técnica similar à des_ crita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-%'za-5*- *>< -androstano-17/θ -carboxílico e 1-(4-metoxifenil)-1-metil-etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <^ppm: 0,68 (3H, singuleto); 0,90 (3H, singuleto); 0,70 - 2, 80 (20H, multipleto); 1,69 (3H, singuleto); 1,71 (3H, singuleto); 3-,08 ( 1H, dupleto de dupletos, 3,80 (3H, singuleto); 5,49 (1H, largo)j 6,25 ( 1H, largo); 6,88 (2H, dupleto, J = 9 Hz); 7,30 (2H, dupleto, J = 9 Hz). - 15¾ - - 15¾ - Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , 0 cm 7 max 2939, 1701 , 1674, 1615, 15 14 , 1497, 1455, 1360, 1251, 1180, 1034, 827* f ** EXEMPLO 44 N-[1 -(4-metoxif enil)-1-metiletil]-3-oxo-4-aza-5 cv' -• -androst-1-eno-17 β -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 78 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5o<--androst-1-eno-5c<-1-eno-17 β -carboxílico e 1-(4-metoxife-nil)-1-metiletilamina.

I

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) &ppm: 0,68 (3H, singleto); 0,98 (3H, singleto); 0,90 - 2, 20 (16H, multipleto); 1,70 (3H, singleto); 1 ,72 (3H, singleto); 3,35 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 3,80 (3H, singleto); 5,48 (1H, largo); 5,76 (1H, largo); - 155; - 5,83 (1Η, 6,82 (1Η, 6,88 (1Η, 7,32 (2Η,

Espectro de Absorção dupleto", J = 10 Hz); dupleto, J = 10 Hz); dupleto, J = 9 Hz); dupleto, J = 9 Hz). no Infravermelho (KBr),

2969, 2938, 1672, 1599, 151¾. 1455, 1248, 1181, 1035, 825. EXEMPLO 45 N-[ 1-( 4-metoxif enil) -1-metiletil]-3-oxo-4-a[zaandrost--5-eno-17/3 -oarboxamida O composto do-título foi preparado com um rendimento de 65 %, utilizando umai técnica similar ã descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4--azaandrost-5-eno-17 fi> -carboxflioo. e 1-(4-metoxifenil) — 1--metiletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) «^ppm: 0,70 (3H, singuleto), 1,10 (3H; singuleto); 1,00 - 2,70 (18H, multipleto) ; 1,70 (3H, singuleto); - 156 - 156

1,72 (3H, singuleto); O co ΓΟ (3H, singuleto); 4,91 (1H, multipleto); 5,50 (1H, largo); 6,88 (2H, dupleto, J = 9 Hz),- 7,34 (2H, dupleto, J = 9 Hz); 7,96 (1H, largo).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , · 0 χοιη~^: 2940, 1708, 1672, 1615, 1514, 1497, 1385, 1251, 1180, 1033, 826. EXEMPLO 46 N[ 1 -(4-metoxif enil)-1-nieti Tettl ]-4-metil-3-oxo-4-aza-5c^ androstano-17 $ -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 32 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo--4-aza-5<V -androstano-17/^ -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 2) e 1-(4-metoxifenil)--1-metiletilamina. (CDCl^) £ppm:

Espectro de Ressonncia Magnética Nuclear 0,68 (3H, singuleto); 0,90 (3H, singuleto); 157' - 157' -

0,70 1,69 1,71 2,94 3,05 3,79 5,49 6,86 7,31 - 2,60 (20H, multipleto); (3H, multipleto); (3H, singuleto); (3H, singuleto); (1H, dupleto de dupletos, J = 13 4 U Hz); (3H, singuleto); (1H, largo); (1H, dupleto, J .= 9 Hz); (1H, dupleto, J = 9 Hz).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , -1 maxcm - 3333, 2940, 1675, 1643, 1513, 1455, 1384, 1304, 1247, 1180, 1035, 828. EXEMPLO 47 N-[1-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5 c* --aza-androst-1-eno-17 -carboxamida 0 composto do título foi preparado com ura rendimento de 71 $, utilizando uam técnica similar à des crita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 4-metil-3-ox0/--4~aza-5 ©r^-androst-l-erio-II /3 -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 4) e 1-(4-metoxi. fenil)-1-metiletilamina. 158

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ppm: 0,69 (3H, singuleto) ; 0,92 (3H, singuleto); 0,80 - 2,30 ( 16H, multipleto); 1,70 (3H, singleto); 1,72 (3H, singuleto); 2,96 (3H, singuleto); 3,36 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 4 Hz)i 3,79 (3H, singuleto); 5,50 (1H, largo); - 5,86 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,69 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,88 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 7,35 (1H, dupleto, J = 9 Hz),

Espectro da Absorção no Infravermelho (KBr), ^ cm"1 msix 2968, 2940, 1662, 1605, 1513, 1453, 1247, 1180, 1034, 827- - EXEMPLO 48 N-[1-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-4-metiI-oxo-4-azaandrost- -5-eno-1 7/3 -oarb oxamida 0 composto do título foi preparado com um rendi- 159 mento de 72 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 4-metil-3-Q?co-4-azaandrost -5-eno-17 β -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 5) e (1-(4-metoxifenil)-l-metiletil- amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl-O Sppm: 0,70 (3H, singleto); 1,06 (3H, singuleto); 1,00 - 2, 30 (16H, multipleto) 2,50 - 2, 60 (2H, multipleto); 1,70 (3H, singuleto); 1,72 (3H, singuleto); 3,12 (3H, singuleto); 3,80 (3H, singuleto); 5,04 (1H, multipleto); 5,50 (1H, largo); 6,88 (2H, dupleto, J = 9 Hz); 7,32 (1H, dupleto, J = 9 Hz),

Espectro

Abosrção no Infravermelho (KBr), V max 3344, 2967, 2945, 1670, 1642, 1513, 1386, 1305, 1247, 1180, 1034, 829. cm -1 1455, EXEMPLO 49 N-[1-(2-tienil)-1-metiletil]-3-oxo-4-a2a-5 o< -androstano- -17 β -Carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 96 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza--5 o< -androstano-17/^ -carboxílico e 1-(2-tienil)-1-metil-etilamina.

Espectro de Ressonâcia Magnética Nuclear (CDCl^), <5"ppm: 0,67 (3H, singleto); 0,90 (3H, singleto); ^ .1,81 (3H, singuleto); 1,82 (3H, singuleto); 0,70 - 2‘,35 (18H, multipleto); 2,39 - 2,45 (2H, multipleto); 3,06 (1H, dupleto de dupletos, J = 11 & 4 Hz); 5,51 (1H, largo); 5,78 (1H, largo); 6,91 - 6,99 (2H, multipleto); 7,17 (1H, dupleto de dupletos, J = 5 & 2 Hz). - 16 1

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) ^maxGm 3296, 2937, 1663, -1UU9, 1360, 695. EXEMPLO 50 N-[1-(2-tienil)-l-metiletil]-3-oxo-4-azaandrost-5-eno- -17 β -carboxamida O composto do título foi preparado com um rendimento de 27 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido · 3-oxo-4-azaan dro3t-5-eno~17/5 -carboxílico e 1-(2-tienil)-1-metiletil-amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ ppm: 0,71 (3H, singuleto); 1,10 (3H, singuleto); 1,05 -2,30 (16H, multipleto); 1,82 (3H, singuleto); 1,89 (3H, singuleto); 2,47 - 2,53 (2H, multipleto); U,85 (1H , dupleto, J - 3 Hz); 5,54 (1H, singuleto); 6,91 - 6,99 (2H, multipleto); - 16? - 7,17 (1Η, dupleto de dupletos, J = 5 & 2 Hz); 7,53 (1H, largo).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \J maxcm 1 3200, 2940, 1706, 1678, 1495, 1386, 1246, 1225, 695. EXEMPLO 51 N-Ç <x -(4-clorofenil)benzil]-3-oxo-4-aza-5°<' --androstano-17 β -carboxamida 0 composto do título foi'preparado com um rendimento de 84 %utilizando uma técnica similar à descrita.no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-azá--5-oC -androstano-17 -carboxílico e - (4-clorofenil)-ben zilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) cT ppm: 0,66 & 0,67 (total 3H, cada singu&èto); 0,89 & 0,90 (total 3H, cada sínguleto)5 0,73 - 2,45 (20H, multipleto); 3,05 (1H, dupleto de dupletos, J = 11 & 4 hz); 5,84 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 163 5,88 (1Η, largo); 6,22 & 6,25 (total 1H, cada dupleto, J = 8Hz); 7,13 - 7,37 (9H- multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) cm-1 3360, 2978, 1736, 1652, 151¾, 1371, 1199. EXEMPLO 52 N-[o< -(lt-clorofenil)-benzil]-3-oxo-ty-aza-5 c* -androst-1- -eno-17 β -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 63 %, utilizando uma técnioa similar à . descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 3-oxo-M-aza--5 «K-androst-l-eno-17/^ -carboxílico e -(M-clorofenil)--benzilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ppm: 0,68 & 0,69 (total 3H, cada singuleto); 0,96 & 0,97 (total 3H, cada singuleto); 0,80 - 2,30 (16H, multipleto); 3,33 (1H, tripleto, J = 8 Hz); 5,68 (1H, largo); 16'4

J = 10 Hz); J = 10 Hz); 5,80 - 5,85 (2Η, multipleto); 6,23 & 6,26 (total 1H, cada dupleto, 6,79 & 6,82 (total 1H, cada dupleto, 7,14 - 7,37 (9H, multipleto).

Espectro do Absorção no Infravormolho (KBr), V> max cm -1 3293, 2936, 1676, 1601, 1Mgo, 815, 700. EXEMPLO 53 N[ <=< -(4-clorofenil)benzill-j-oxo-il-azaandrost-S-eno-^β- -carboxamida 0 composto foi preparado com um rendimento de 78 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-azaandrost-5-eno--17/9 -carboxílico e °<-(4-clorofenil)-benzilaraina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) & ppm: 0,70 & 0,71 (total 3H, cada singuleto); 1,08 & 1,10 (total 3H, cada singuleto); 1,10 - 2,60 (18H, multipleto); 4,89 - 4,91 (1H, multipleto); 5,86 (1H, dupleto, J = 7Hz); 165 6,23 & 6,26 (total 1H, cada dupleto, J = 7 Hz); 7,15 - 7,38 (9H, multipleto); 7,87 OH, largo). — 1

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) cm

HlclX 29^3, 1661, 1490, 1386, 694. EXEMPLO 54 N-Ccx* -¢4-clorofenil)-benzil]-4-metll-3-oxo-4-aza~5c*, - -androstano-17/^ -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 78 %, utilizando uma técnica similar" à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo--4-aza-5 -androstano-17 /^-carboxííico (preparado de acor do com a técnica descrita na Preparação 2) e -(4-clorofe-nil)-benzilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ^ ppm: 0,66 & 0,67 (total 3H, cada singuleto); 0,87 & 0,88 (total 3H, cada singuleto); 0,70 - 2,60 (20H, multipleto)j 2,94 (3H, singuleto); 3,01 - 3,07 (1H, multipleto); - 166' - - 166' -

5,83 (1Η, dupleto, J = 6 Hz); 6,22 - 6,26 (1H, multipleto); 7,14 - 7,37 (9H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , \) cm ^ : 3305, 2940, 16U6, 1622, 1521, 1490, 1226, 700. EXEMPLO 55 N-Ço^ -(4-olorofenil)-benzil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5<:::< -androst--l-eno-l? /& -carboxamlda O composto do título foi preparado com um rendimento de 58 í, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--aza-5 c*(-androst-1-eno-17/^-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparação 4) e c*-(4-clorofe-nil)-benzilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <Tppm: 0,67 & 0,68 (total 3H, cada singuleto); 0,91 & 0,92 (total 3H, singuleto); 0,84 - 2,30 (16H, multipleto); 2,94 (3H, singuleto); 3,34 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 3 Hz); 167 5,82 - 5,87 (2Η, multipleto); 6,23 & 6,26 (total 1H, cada dupleto, J = 8 Hz); 6,7*1 & 6,77 (total 1H, cada dupleto, J = 10 Hz); Y, 14 - 7,6*1 (9H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) cm~^: max 3430, 2940, 2910, 2447, 1621 , 1522, 1463, 144Í, 1277, 1250, 1139, 661. EXEMPLO 56 · N-[ c< -(4-clorofenil) -benzil]-4-metil-3-oxo-4-azaandrost--5--eno-17 /^-carboxamida O composto do título foi preparado com um rendimento de 80 %, utilizando uma técnica similar â de£ crita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo· -4--azaandrost-5-eno-17 /3 -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na PreparaçSo 5) e o<-*(4-clorofeail)-ben zilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) Çppm: 0,69 & 0,70 (total 3H, cada singuleto); 1,04 & 1,05 (total 3H, cada singuleto); 1,10 - 2,60 (18Π, multipleto); - .168 - 3,12 (3Η, singuleto); 5,02 - 5,05 (1H, multipleto); 5,85 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 6,23 & 6,26 (total 1H, cada dupleto, .J = 7Hz); 7,15 - 7,38 (9H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , ^ maxcm : 3316, 2945, 1670, 16411, 1518, 1490, 1388, 700. EXEMFLO 57* N-[*K-(4-hidroxifenil)-benzil]-3-oxo-4-aza-5 °<-androstano- -17 /3-carboxamida 0 composto do título foi preparado oom um rendimento de 63 %, utilizando uma técnica similar à des crita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5of -androstano-17 β -carboxílico e c* -(4-clorofSIUl)-benzil-amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) S ppm: 0,66 (3H, singuleto); 0,88 (3H, singuleto); 0,70 - 3,02 (21H, multipleto); - 169 - 3,05 (1Η, dupleto de dupletos, J = 12 & 4 Hz); 5,85 - 5,89 (2H, multipleto); 6.19 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6,72 - 6,78 (2H, multipleto); 7,01 - 7,06 (2H, multipleto); 7.19 - 7,34 (5H, multipleto).

Eapectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , Ό maxcm 1: 3292, 2937, 1652, 1514, 1495, 1228, 699. ' EXEMPLO 58 : N-[o< -(4-(hidroxifenil)-benzil]-3-oxo-4-aza-5 -androst- .-l-eno-17/^-carboxàmida 0 composto foi preparado com um rendi, mento de 95 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 -an-drost-1-eno-17/^-carboxílico e ©< -(4-hidrofenil)-benzil-amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDClj) £ ppm: 0,67 & 0,68 (total 3H, cada singuleto); 0,95 & 0,96 (total 3H, cada singu^Ito); 0,80 - 3,20 (17H, multipleto); - 17® .. - 17® ..

3,32 (1Η, tripleto, J = 8 Ηζ); 5,52 (1Η, largo); 5,82 (1Η, dupleto, J = 10Ηζ); 5,90 (1Η, dupleto, J = 7 Hz); 6,19 (1Η, dupleto, J = 7 Hz); 6,72 - 6,81 (3H, raultipleto); 7,02 - 7,07 (2H, multipleto); 7,20 - 7,35 (5H, multipleto). 1

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr, ^maxcm"" : 3292, 2937, 1668, 1613, 1596, 1514, 1495, 1450, 1223, 816, 699- EXEMPLO 59 N-[o< -(4-hidroxifenil)benzil]-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-l7^3 -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 77 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido' 3-oxo-4-aza-androst-5-eno-17/#-carboxílico e c< -(4-hidroxifenil)-ben-zilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ζ pPm: 0,65 & 0,69 (total 3H, cada singuleto); 0,99 & 1,08 (total 3H, cada singuleto); 0,85 - 2,65 (22H, multipleto); 6,17 (1H , singuleto); 6,75 - 6,79 (2H, multipleto); 7,02 - 7,07 (2H, multipleto); 7,20 - 7,35 (5H, multipleto). -1

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), 0 „,cm : πιει jc 3189, 2943, 1673, 1661, 1612, 1514, 1493, 1386, 1222, 832, 700. EXEMPLO 60 N-[c< -(4-hidroxlfenil)-benzil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5cy---androstano-17 /(3-carboxaniida 0 composko do título foi preparado com um rendimento de 46 %, utilizando uma técnica similar à des crlta no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--aza-5c< -androstano-17/3-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 2) e -(4-hidroxife-nil)-benzilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) cT pp^ 0,67 (3H, singuleto); 0,87 & 0,88 (total 3H, cada singuleto); 0,70 - 2,50 (21H, multipleto); 2,92 (3H, singuleto); 3,03 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 3 Hz) 5,84 - 5,87 (1H, multipleto); 6,17 - 6,21 (1H, multipleto); 6,74 - 6,79 (2H, multipleto); 7,02 - 7,06 (2H, multipleto); 7,20 - 7,35 (5H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr),.l) 3292, 29^0, 1644, 1617, 1590, 1514, 1494, 1452, 1228, 699. EXEMPLO 61 N-[(R)-2-(4-metil-fenil)-1-feniletil]-3-oxo-4-aza-5&<_ -androstano-1Ί β-carboxamida o ora des O composto do título foi preparado um rendimento de 80 %, utilizando uma técnica similar à crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza~5cy - - 17 3 -

-androstano-17v^-carboxílico e (R)-2-(4-metil-fenil)-1-fe-niletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <Tppm: 0,47 (3H, singuleto); 0,88 (3Hj singuleto); 2,25 (3H, singuleto); 0,65 - 3,30 (23H, multipleto); 5,34 (1H,'"quarteto, J = 5 Hz); 5,48 (1H, dupleto, J = 5Hz); 6,80 (1H, largo); 7,1 - 7,4 (9H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho’ (KBr), 0 maxcm~^: 3218, 2935, 1664, 1495, 1305, 1121. EXEMPLO 62 N-[(S)-2-(4-metil-fenil)-1-feniletil]-3-oxo-4-aza-5t* - -androstano-17/?-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 81 % utilizando uma técnica similar à des crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5*<--androstano-17/^-carboxílico e (S)-2-(4-metil-fenil)-1- -174- -feniletilamina.

Espectro de Ressonância magnética Nuclear (CDCl^) ^ppm: 0,51 (3H, singuleto); 0,88 (3H, singuleto); 0,70 - 3,20 (23H, multipleto); 2,29 (3H, singuleto); 5,23 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 5,57 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 5,50 (1H, largo); 6,94 (2H, dupleto, J = 8 Hz); ; 7,02 (2H, dupleto, J = 8 Hz) ; 7,15 - 7,35 (5H, multipleto).'

Espectro de Absorção no Infravarmelto (KBr), V cm-1: 7 max 2939, 1664, 1516, 1496, 1371, 1361, 1313, 1234, 1120, 789, 704. EXEMPLO 63 N-C(S)-2-(4-metil-fenil)-1-f eniletil]-4-metil-3-oxo-4--aza-5^-androstano-17/^ -carboxamida O composto do título foi preparado com 175 um rendimento de 46 %, utilizando uma·· técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo--4-aza-5o<-androstano-17/3-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 2) e (S)-2-(4-metil--fenil) -1-feniletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <£ppm: 0,51 (3H, singuleto); 0,85 (3H, singuleto); 0,70 - 2,50 (20H, multipleto); 2,29 (3H, singuleto); 2,91 (3H, singuleto); •2,90 - 3,15 (3H, multipleto); 5,25 (1H, quarteto, J = 7 hz); 5,58 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 6,95 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,02 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,15 - 7,35 (5H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), 0 cm”1: ΓΠαΧ 3323, 2942, 1646, 1516, 1454, 1393, 1305, 1228, 1103, 1037, 700. 175 EXEMPLO 64 N,N-difenil-3-oxo~4-aza-5^ -androstano-17β --carbo-hidrazida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 57 í, utilizando uma técnica similar à des orita no Exemplo 37; fazendo reagir ácido 3-°xo-4-aza-5o< --androstano-17 β -carboxílico e N,N-difenil-hidrazina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <£ppm: 0,70 (3H, singuleto); 0,90 (3H, singuleto); . 0,70 - 2,50 (20H, multipleto); 3>05 (1H, dupleto ;de dupletos, J = 13 & 4 Hz); 5,45 (1H, largo); 6,97 - 7,37 (10H, multipleto); 7,51 C1H, largo).

Espectro de Abosrçao no Infravermelho (KBr) , maxCin 3198, 2934, 1698, 1652, 1589, 1493, 1324, 1188, 1120, 746, 693- - 17? - EXEMPLO 65 N .N-difenil-S-oxo-^-aza-S^-androst-.lTêno--17/3-Garbo-hidrazida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 22 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza--5c*-androst-T-en©T?7/^-carboxílico e N,Ν-difenil-hidrazina.

Espectrolde Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) $ ppm: 0,71 (3H, singuleto); 0,97 (3H, singuleto); 0,86 - 2,25 (20H, multipleto); 3,33 (1H, dupleto de dupletos, J = 9 & 7 Hz); 5,48 (1Hlargo); 6,79 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 6,98 - 7,35 (10H, multipleto); 7,53 (1H, singuleto).

Espectro de AbsorySo no Infravermelho (KBr) , 0maxcm 3211, 2931, 1701, 1668, 1589, 1494, 1330, 814, 747, 693. - 178 - EXEMPLO 66

NtN-difenil-3-oxo-^-azaandrost-5-eno-17β -carbo- -hidrazida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 25 %, utilizando uma técnica similar à de£ crita no Exemplo 2,'fazendo reagir ácido 3-°xo-4-azaandrost--5-eno-17 β -carboxílico e N,N-difenil-hidrazina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) S ppm: 0,73 (3H, singuleto); 1,10 (3H, singuleto); 0,88 - 2,51 (19H, multipleto); 4,78 (1H, multipleto); 6,98 - 7,31 (10H, multipleto); 7,51 (1H, singuleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), v) maxcm 3240, 2944, 1682, 1662, 1590, 1495, 1385, 1222, 7^8, 691. EXEMPLO 67 N,N-difenil-4-metil-3-oxo-4-aza-5ty-andros-tano-17/^-carbo-hidrazida 0 composto do título foi preparado com - 119-1 -um rendimento de 35 %, utilizando uma técnica similar à des crita no Exemplo 2, fazendo reagir áoido 4-metil-3-oxo-4--aza-5c<-androstano-17 -carboxílico e N,N-difenil-hidra-zina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ^*ppm: 0,70 (3H, singuleto); 0,88 (3H, singuleto); 0,92 - 2,59 (20 H, multipleto); 2,95 (3H, singuleto); 3,06 (1H, dupleto de dupletos, J = 12 & 3 Hz); 6,98 - 7,3¾ (10H, multipleto); 7,50 (1H, singuleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) maxem : 3236, 3208, 2935, 1695, 1619, 1602, 149¾, 754, 693- EXEMPLO 68 N,N-difenil-4-metil-3-oxo-4-aza-5 o( -androst--i-eno-17 fi -carbo-hldrazlda 0 composto do título foi preparado com ura rendimento de 44 %, utilizando uma técnica similar à des 180 crita no Exemplo 2, fazendo reagir 4-metil-3-oxo-4-aza-5c>f' -androst-1-eno-17/3-carboxílico (preparado de acordo com técnica descrita na preparação 4) e N,N-difeníl-hidrazina

Espectro de Ressonância -Magnética Nuclear (CDl^) £ppm: 0,71 (3H, singuléto); 0,92 (3H, singuléto); 0,75 - 2,29 (16 H, multipleto); 2,95 (3H, singuléto); 3,3¾ (1H, duplefco de dupletos, .1 = 13 & 4 Hz); 5,85 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,67 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,98 - 7,35 (10H, multipleto); 7,50 (1H, singuléto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), cm”^: raax 3252, 2941, 1664, 1590, 1495, 747, 691. EXEMPLO 69 N, N-difenil-4-metil-3-oxo-H-azaandrost-5- -eno-17 /3-carbo-hidrazida 0 composto do., título.-foi preparado com um rendimento de 25 $, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 4-metil-3--oxo-4-azaandrost-5-eno-17/3-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparaçao 5) e N,N-dife-nil-hidrazina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) <ÍPP®: 0,73 (3H, singuleto); 1,05 (3H, singuleto); 0,85 - 2,40 (16H, multipleto); 2,51 - 2,55 (2H, multipleto); 3,12 (3H, singuleto); 5,02 - 5,05 (1H, multipleto); 5,99 - 7,32 (10H, multipleto); 7,49 (1H, singuleto).

Eapeotro de Absorção no Infravermelho (KBr) , \) cm”^;

mcLX 3246, 2964, 1698, 1622, 1591, 1495, 1332, 754, 694. EXEMPLO 70 N-[(1S. 2R)-2-hidroxi-,2-difeniletil]-3-oxo-4-aza--5 o< -androstano-17 /^-carboxamlda 0 composto do título foi preparado com um 182 rendimento de 60 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza--5 oí -androstano-1 7 /3-carboxílÍGO e (1R, 2S)-2-amino-dife— niletanol.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^ + CD^OD), S pp®: 0,60 (3H, singuleto); 0,89 (3H, singuleto); 0,70 - 2,50 (23H, multipleto); 3,05 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 4 Hz); 5.00 (1H, dupleto, J = 5 Ήζ); 5,28 (1H, dupleto, J = 5 Hz); 7.00 - 7,30 (10H, multipleto).

Espectro de AbsorçSo no Infravermelho (KBr) , y) maxcm~^’ 3426, 2938, 1659, 1494, 1453, 1387, 1307, '701. EXEMPLO 71 N-[(1S, 2R)-2-hidroxi-1,2-difeniletil]-3-oxo-4-aza-5 <X- -androst-1-eno-17/^-carboxamida 0 composto do título foi preparado com 183

t um rendimento de 88 %, utilizando umai técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5©< --androst-1-eno-17/5-carboxílico e (1R, 2S)-2-amino-1,2-dife niletanol.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^ + CD^OD), &ppm: 0,60 (3H, singuleto); 0,97 (3H, singuleto); 0,90 - 2,20 (16H, multipleto); 3.00 (3H, largo); 3,32 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 4 hz); 5.00 (1H, dupleto, J = 5Hz); 5,28 (1H, dupleto, J = 5 Hz); 5,83 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 6,87 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 7,05 - 7,30 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), ^ cm”1; Π13.Χ 3273, 2933, 1664, 1598, 1496, 1455, 822, 700. 184, EXEMPLO 72 N-[(1R, 2S)-2-hidroxi-1,2-difeniletil]-3-oxo-4-aza-5 °<--androstano-17 /ff-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 56 %, utilizando uma técnica similar á de^ crita no Exemplo 37', fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5c<--androstano-17/^ -carboxílico e (1S, 2R)-2-amino-1,2-dife-niletanol.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) & ppm: 0,66 (3H, singuleto); 0,87 C3H, singuleto); 0,70 - 2,70 (21H, multipleto); 3,05 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 3 Hz); 5,07 (1H, dupleto, J = 4 Hz); 5,30 (1H, dupleto de dupletos, J = 7 & 4 Hz); 5,76 (1H, largo); 6,12 (1H, dupleto, J = 7 hz); 6>96 - 7,08 (4H, multipleto); 7>16-7,30 (6H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), V cm 1 max 3292, 3210, 2932, 1664, 1490, 1453, 1360, 1308, 698, 586. 18 5 - EXEMPLO 73 N~[ (1R, 2S)-2-hidroxi-1,2-difneiletil]-3-oxo-4-aza-5 <>< --androsb-1-eno-17 /3 -carboxamida O composto do título foi preparado com um rendimento de 71 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5e>(--androst-1-eno-17 β -carboxílico e (1S, 2R)-2-amino-1,2--difeniletanol.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ,<$ppm: 0,57 (3H, singuleto); 0,95 (3H, singuleto)5 0,80 - 2,80 (17H, multipleto) ; 3,35 (1H, multipleto); 5,08 (1H, dupleto, J = 4Hz); 5,31 (1H, dupletode dupletos, J = 7 & 4 Hz); 5.84 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 6,05 (1H, largo); 6,16 (1H, dupleto, J = 7Hz); 6.84 (1H, dupleto, J = 9Hz); 6,95 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) \) cm~1 ** mâx 3438, 3278, 2931, 2846, 1679, 1601, 1494, - 186 1452, 1386, 1220, 1124, 1064, 825, 700, 589. EXEMPLO 74 N-( (?<-metoxicarbonil- e^-fenil—benzil)-3-oxo-4-azaandrost- -5-Qno-/ff -oarboxamida O composto do título foi preparado com um rendimento de 29 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-androst-5-eno-17/?-carboxílico e éster metílico da difenil-glicina.

Esppctro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) «Tppm: 0,59 (3H, singuleto); 1,08 (3H, singuleto); 1,00 - 2,55 (18H, multipleto); 3,75 (3H, singuleto); 4,80 (1H, multipleto); 6,99 (1H, largo); 7,20 - 7,45 (11H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) maxcin"*1 2966, 2947 , 1745, 1681 , 1491, 1449, 1242, 1221, 698. 187 EXEMPLO 75 N-(difenil-mefcil)-N-mstil-4-metil-3-oxo-^-aza-5<X -androst- -1-eno-17 β -carboxamida O composto do título foi preparado com um rendimento de 55 %, utilizando uma técnica similar à de,s crita no Exemplo 20, fazendo reagir N-(difenil-metil)-4-me- til-B-oxo-M-aza-Sc^-androst-l-eno-IT/^-carboxamida (preparada de acordo com a técnica descrita no Exemplo 24) e iodeto de metilo.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) $ ppm: • 0,84 (3H, singuleto); ·. 0,93 (3H, singuleto); 0,80 - 2,45 (16H, multipleto); 2,85 (3H, singuleto); 2,97 (3H, singuleto); 3,35 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 4 hz); 5,58 (TH, dupleto, J = 10 Hz); 5,65 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 7,10 - 7,32 (11H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), cm-^ max 2934, 1662, 1639, 1606, 1446, 1396, 1272, 1103, 700. 188. EXEMPLO 76 N-(difenil-metil)-4-(2-carboxietil)-3-oxo-4-aza-5 - -androstano-17/^-carboxamida

Em 10 ml de acetona dissolveram-se 250 mg de N-(difenil-metil)-4-(3-hidroxipropil)-3-oxo-4--aza-5 o(-androstano-1 '1/3 -carboxamida (preparada de acordo com a técnica descrita a seguir no Exemplo 77 ) e adicionou-se à solução 1 ml de reagente de Jones à temperatura de 0°C. Agitou-se depois a mistura reaccional durante 30 minu tos à temperatura de 0°C e adicionou-se seguidamente álcool isopropílieo. Separou-se o material insolúvel por filtração utilizando Celite (marca registada) como auxiliar de filtra ção e concentrou-se o filtrado por evaporação sob pressão reduzida. Precipitaram cristais que se separaram e lavaram com éter etílico, obtendo-se 202 mg do composto do título.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ ppm: 0,68 (3H, singuleto) ; 0,88 (3H, singuleto); 0,70 - 2,65 (22H, multipleto); 3,14 (1H, dupleto, J = 12Hz); 3,63 (1H, multipleto); 3,83 (1H, multipleto); 5,88 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 189 _ 6,28 (1Η, dupleto, J = 8 Hz); 7,20 - 7,40 (10Η, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , cm"^ · max 3301, 2942, 1729, 1643, 1622, 1600, 1494, 1449, 1227, 1193, 1029, 699. EXEMPLO 77 N-(difenil-metil)-4-Ç 3-hidroxipropil)-3-oxo-4-aza-5p< - -androstano-17/ffi-carboxàmida 0 composto do titulo foi preparado com um rendimento de 70 í, utilizando uma técnica similar à des crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-(3-hidroxipropil) -3-oxo-4-aza-5 o<-androstano-17/3-carboxílico e difenilmetil- amina.

Espectro, de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ PP®* 0,68 (3H, singuleto); 0,90 (3H, singuleto); 0,70 - 2,30 (20H, multipleto); 2,40 - 2,56 (2H, multipleto); 2,90 (1H , largo); 3,06 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 4 Hz); 190 - 3,^0 - 3,78 (4Η, multipleto); 5,87 (1Η, dupleto, J = 8 Hz); 6,30 (1Η, dupleto, J = 8 Hz); 7,18 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , Omaxcra 1; 3309, -2940, 1644, 1618, 1522, 1494, 1448, 1412, 1227, 699. EXEMPLO 78 M-Ç1,2-di(2-tienil)-etil1-3-oxo-4-aza-5 o^-androst-1-eno- -17 /3-carboxamida O composto do títúlo foi preparado com um rendimento de 59 $, utilizando uma técnica similar á descrita no Exemplo 1, fazendo reagir 'ácido 3-oxo-4-aza--5 «^-androst-1-eno-17 -carboxílico e 1,2-di(2-tienil)~ -etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ ppm: 0,58 & 0,67 (total 3H,cada singuleto); 0,99 (3H, singuleto); 3,25 - 5,73 (3H, multipleto); 5,84 (1H, dupleto de dupletos, J = 11 & 3 Hz); 6,72 - 7,25 (7H, multipleto). -1 191:

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), maxcm 2993, 1675, 1498, 695. EXEMPLO 79 N-[2-(4-fluorofenil)-1-(2-tienil)-etil]-3-oxo-4-aza-5 o<-an- droat-1-eno-17 /^-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 64 %, utilizando uma técnica similar à .des crita no Exemplo 1,, fazendo reagir ácido 3:-oxo-4-aza-5 cK --androst-1-eno-17/2 -carboxílico e 2-(4-fluorofenil)-1-(2--tienil)-etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ppm: 0,51 & 0,61 (total 3H, cada singuleto)} 0,95 (3H, singuleto); 3,08 - 3,42 (3H, multipleto)} 5,35 - 5,73 (3H, multipleto); 5,82 (1H, dupleto de dupletos, J = 11 & 3 Hz); 6,73 - 7,23 (8H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) cm-1: max 3288, 2934, 1675, 1599, 1509, 1443, 1221, 817, 696. - 19?:- / i

*9 EXEMPLO 80 N-Ç1,2-di(2-tienil)-etil]-3-oxo-4-aza- -androst-1-eno- -17 /^-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 46 %, utilizando uma técnica similar â de£ crita no Exemplo 1,"fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 - -androst-1-eno-17 β -carboxílico 2-(4^metiliferãii^l.-i(2rtienil)-etil· amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ ppm; 0,45 & 0,58 (total 3H, cada singuleto); .0,93 (3H,singuleto); 2>31 (3H, singuleto); 3>0 - 3,4 (3H, multipleto); 5,3 - 5,7 (3H, multipleto); 5,82 (1H, dupleto de dupletos, J * 11 4 3 Hz); ^>6 - 7,2 (8H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) cm~^: max 3288, 2932, 1675, 1599, 1515, 1227, 816, 695. EXEMPLO 81 N-[2-(4-metoxifenil)-l-feniletil3-3-oxo-4-aza-5 p^-androst- -1-eno-17 β -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 44 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 o(--androst-1-eno-17 β -carboxílico e 2-(4-metoxifenil)-1-fenill etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <£pp®: 0,52 & 0,53 (total 3H," cada singuleto); 0,94 & 0,95 (total 3H, cada singuleto); 2,91 - 3,18 (2H, multipleto)} 3,31 (1H, singuleto largo); 3,76 (3H, singuleto); 5,15 - 5,6 (3H, multipleto); 5,82 (1H, dupleto de dupletos, J = 11, 3 Hz); 6,72 - 7,37 (1 OH, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), vJ maxcm~1 2934, 1675, 1600, 1512, 1248, 1177, 817, 699- 194 194

EXEMPLO 82 N-[2-(4-metoxif enil)-1-(2-tienil)-etil3-3-oxo-4-aza-5 o<·--androst-l-eno-17/3-carboxamida 0 composto do título preparou-se com um rendimento de 65 %, utilizando uma técnica similar é descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 οζ--androst-1-eno-17 /3-carboxílico e 2-(4-metoxifenil)-1-(2--tieni)-etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <^"ppm: 0,47 & 0,58 (total 3H, cada singuleto); 0,94 (3H, 3inguleto)j 3,0 - 3,38 (3H, multipleto); 3,77 (3H, singuleto); 5,26 (1H, singuleto); 5,20 - 5,67 (2H, multipleto); 5,82 (1H, dupleto de dupletos, J = 14 & 6 Hz); 6,73 - 7,2 (8H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , \) cm-”* v ’ max 3196, 2931, 1676, 1600, 1513, 1248, 1031, 819. - 195 - EXEMPLO 83 N-[2-fenil-1-( 2-tienil) -etil]-3-oxo-4-aza-5 ^-androstano- -17 ^-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 54 utilizando uma técnica similar à de£ crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 -androstano-17/3-carboxílico e 2-fenil-1-(2-tienil)-etil-amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <£ppm; ' 0,^6 & 0,61 (total 3H, oada singuleto); 1 *06 (3H, singuleto); 3,12 (1H, multipleto); 4.7 - 5,7 (2H, multipleto); 5.7 - 7,4 (8H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), ^maxcm”1: 1665, 1601. EXEMPLO 84 N-[2-fenil-1-(2-tienil)etil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5 o( - -androstano-17 /^-carboxamida 0 composto do título foi preparado com - 19& - um rendimento de 20 %, utilizando uma técnica similar á descrita no Exemplo 20, fazendo reagir N-[2-fenil-1-(2-tienil)--etil]-3-oxo-4-aza-5 ^-androstano-l7 β -carboxamida e iodeto de metilo.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ^ppm: 0,45 & 0,60 (total 3H, cada singuleto); 1.07 (3H, singuleto); 2,93 (3H, singuleto); 3,21 (3H, multipleto) ; 4.7 - 5,7 (2H, multipleto); 6.7 - 7,4 (8H, multipleto).

Espectro.de Absorção no Infravermelho (KBr) , 1666, 1601 . EXEMPLO 85 N-[2-fenil-1-(2-tienil)-etil]-4-metil-3-oxo-4-azaap^v·-. drQSt?5^eno-17 /3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 48 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--azaandrost-5-eno-17/3 -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 5) e 2-fenil-1-(2-tienil)- - 157- - -etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) cTppm: 0,46 & 0,61 (total 3H, cada singuleto); 1,08 (3H, singuleto); ·* 2,92 (3H ,' singuleto) ; 4.7 - 5,7 (3H, multipleto); 6.7 - 7,1* (8H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) cm"1:

ZD3X 1665, 1610. EXEMPLO 86 N-CR-fenil-l-Çg-tieniljetilj-S-oxo-^-aza-Sc^ -androst-1-eno- -17 β -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 58 %, utilizando uma técnica similar à des crita no Exemplo 1 , fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 - -androst-1-eno-17 /3 -carboxílico e 2-fenil-1-(2-tienil)--etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) á*ppm: 0,42 & 0,58 (total 3H, cada singuleto); 0,97 (3H, singuleto); 3,05 - 3,38 (3Η, multipleto); 5,28 (1Η, singuleto); 5,37 - 5,74 (2H, multipleto); 5,80 (1H, dupleto de dupletos, J = 14 & 5 hz) > 6,77 (1H, multipleto); 6,91 (2H, multipleto); 7,08 - 7,33 (6H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) \) cm' J ΙΠα,Χ 2967, 2933, 1674, 1600, 1469, 1227, 697- EXEMPLO 87 N-[bis-(4-metoxifenil)-metll]-3-oxo-4-aza-5c< -androst-1-, -eno-17/3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 69 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza--5c?£-androst-1-eno-17/^ -oarboxílico e bis-(4-metoxifenil) -metilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <Tppm: 0,77 (3H, singuleto); 0,97 (3H, singuleto); - ι·99

3,32 (1Η, tripleto, J = 10 Hz) ; 3.78 (3H, singuleto); 3.79 (3H, singuleto); 5.7 - 5,9 (3H, multipleto); 6,18 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 6.7 - 7,2- (9H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) \) cm 2934, 2837, 1678, 1661, 1601, 1509, 1245, 1175, 1034, 818. EXEMPLO 88 N-[ 1,2-di'(2-tienil)-etil]-3-oxo~4-aza-5 of-androstano-l?/1#- -carboxamida O composto do título foi preparado com um rendimento de 47 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-_5 o<-androstano-17 β -carboxílico e 1,2-di(2-t.ienil)-etil amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ^ppm: 0,57 & 0,66 (total 3H, cada singuleto); 0,98 (3H, singuleto); 3,21 (1H, multipleto); - 2C0

L 5,4 - 5,9 (3H, multipleto); 6,7 - 7,3 (6H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), Ψ maxGra : 1670, 1601. EXEMPLO 89 N-[1,2-di(2-tienil)-etil]4-metil-3-oxo~4-aza-5c^-andros- tano-17 /3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 37 %, utilizando uma técnica similar á descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo--4-aza-5 o{-androstano-17 /3 -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 2) e 1,2-di(2-tienil)--etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) &ppm: 0,56 & 0,66 (total 3H, cada singuleto); 0,97 (3H, singuleto); 2,91 (3H, singuleto); 3,12 (1H, multipleto); 5,4 - 5,9 (2H, multipleto); 6,7 - 7,3 (6H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), ^max cm-1: 1670, 1602. 20.ΐ EXEMPLO 90 Ν-[ 1, 2-di(2-tienil)-etil]--3-oxo-4-azaandrost-5*-eno^Í7"/<7 ---carboxamida Ο composto do título foi preparado com um rendimento de 40 %, utilizando uma técnica similar à des crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-azaan-drost-5-eno-17/^-carboxílico e 1,2-di(2-tienil)-etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ^ppm: 0,57 & 0,67 (total 3H, cada singuleto)j 0,98 (3H, singuleto)} %Ϊ$_%;) (4H, multipleto); 6,7 - 7,3 (6h, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \? cm“1 ; max 1665, 1601. EXEMPLO 91 N-[1,2-di(2-tienil)-etil]-4-metll-3-oxo-4-azaandrost-5-eno- 17 β -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 49 utilizando uma técnica similar á de£ crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4- -azaandrost-5-eno-17 /3-carboxílico (preparado do modo descrito na Preparação 5) e 1,2-di(2-tienil)etilamina.

Espectro de

Ressonância Miagnética

Nuclear JCDCI^ ><r. ppm · : 0,56 & 0,66 (total 3H, oada oinguleto); 0,97 (3H, singuleto); 2,93 (3H, singuleto); 5,1» - 5,9 (3H, multipleto); 6,7 - 7,3 (6H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) ^ maxoni”**: 1665, 1600. EXEMPLO 92 N-[cK.-(4-metoxifenil)-benzil]-3-oxo-'tt-aza-5c^ -androst-1- -eno-17/3-carboxamida O composto do título foi preparado com um rendimento de 66 %, utilizando uma técnica similar à de£ crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 <Κ--androst-1-eno-17/3-carboxílico e -(^-metoxifenilí-ben-zilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ppm: 0,69 (3H, singuleto); 1,00 (3H, singuleto); 203 203

3,36 (1Η, multipleto); 3,60 (3H, singuleto); 5,73 (1H, largo singuleto)? 5,84 (2H, multipleto); 6,23 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6,78 - 7,38 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), O cm-1:

QlaX 2935, 1678, 1511, 1248, 818, 699. EXEMPLO 93 N-[c< -(4-metoxifenil)-benzil]-3-oxo-)l-aza-5c< -androatano- -17/3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 4o %, utilizando uma técnica similar â de£ crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5«<--androstano-17-/3 - carboxílico e οζ -(4-metoxifenil)-benzil-amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ζ ppm: 0,67 (3H, singuleto)5 0,89 (3H, singuleto); 0,70 - 2,70 (20H, multipleto); 3,05 (1H, dupleto de dupletos, J = 11 & 4 Hz); - ?θΗ 5,68 (1Η, largo)5 5,83 (1Η, dupleto, J = 7 Hz); 6,22 (1Η, dupleto, J = 7 Hz); 6,82 - 6,88 (2Η, multipleto); 7,10 - 7,36 (7Η, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) ^maxcm 3304, 2935, 1664, 1511, 1248, 1033, 700. EXEMPLO 94 N-[p< -(4-metoxifenil)-benzil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5<;>< - -androstano-17/3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 46 %1 utilizando uma técnica 3imilar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo--4-aza-5£<-androstano-17/3-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 2) e e>< -(4-metoxi-fenil)benz ilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ^ppm: 0,67 (3H, singuleto); 0,88 (3H, singuleto); 0,70 - 2,30 (16H, multipleto); 2,41 - 2,46 (2H, multipleto); 2,92 (3H, singuleto); - 205 - 3,02 (1Η, dupleto de dupletos, J = 13 & 3 Hz); 3,79 (3H, singuleto); 5.83 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6,22 (1H, dupleto, J = 8Hz); 6.83 - 6,87 (2H, multipleto); 7,11 - 7,"35 (7H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBR), ^^χ0™""1! 3306, 2936, 1644, 162U, 1511, 1248, 1031», 699. EXEMPLO 95 N-[o^-(4-metoxifenil)-benzil]-3-oxo-4-azaandrost-5-eno- -17 /3-carboxamida 0 composto do título foi preparado ooa um rendimento de 57 %, utilizando uma técnica similar à desorita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-0X0-4-aza-androst-5-eno-17/@-carboxílico e o( -(4-metoxifenil)-benzil amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) é”ppm: 0,70 (3H, singuleto); 1,09 (3H, singuleto); 1,05 - 2,70 (19H, multipleto); 206 206 / 3.79 (3Η, singuleto); 4.80 - 4,82 (1H, multipleto); 5,85 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6,23 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6,83 - 6,88 (2H, multipleto); 7,11 - 7,40 (7H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) ^ cm r max 1661, 1511, 1249, 1033, 700. EXEMPLO 96 N-[c< -(4-metoxifenil)-benzil]-4-metil-3-oxo-4-azaandrost- -5-eno-/3 -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimmnto de 47 $, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo--4-azaandrost-5-eno-17/^-carboxílico (preparado do modo descrito na Preparação 5) e cK -(4-metoxifenil)-benzil-amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ppm: 0,70 (3H, singuleto); 1,04 (3H, singuelto); - 207 1.10 - 2,30 (16H^ multipleto); 2,49 - 2,54 (2Η, multipleto); 3.11 (3Η, singuleto); 3,79 (3H, singuleto); 5,01 - 5,04 (1H, multipleto); 5,85 (1H,· dupleto, J = 8 Hz); 6,23 (1H, dupleto, J = 8Hz); 6,83 - 6,87 (2H, multipleto); 7.12 - 7,35 (7H, multipleto).

Espectro de Absorção rio Infravermelho (KBr) , Ό cm"1 :

maX 3312, 2945, 1669, 1644, 1511, 1248, 1033, 700. EXEMPLO 97 N-[2-fenil~1-(2-tienil)-etil]-3-oxo-4-azaandros-5-eno- -17 /S-carboxamlda 0 composto do titulo foi preparado com um rendimento de 45 %, utilizando uma técnica· similar á descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-androst-5-eno-17 /3-carboxílico e 2-fenil-1-(2-tienil)-etil amina. - 208

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) S PPm: 0,45 & 0,61 (total 3H, cada singuleto); 1.07 (3H, singuleto); 4.7 - 5,7 (4H, multipleto); 6.7 - 7,4 (8H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), } 1663, 1602. EXEMPLO 98 N-Ç(S)-1,2-difeniletil3-3-oxo-4-aza-5o<-androst-1-eno-17/^- -carboxamida O oompoato do título foi preparado com um rendimento de 91 %, utilizando uma técncia similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza--5©<-androst-1-eno-17/3-carboxílico e (S)-1,2-difeniletil-amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ^ppm: 0,51 (3H, singuleto); 0,94 (3H, singuleto); 0,90 - 2,20 (16H, multipleto); 3,00 - 3,11 (2H, multipleto);

3,31 (1Η, tripleto, J = 8 Hz); 5,22 - 5,31 (1H, multipleto); 5,47 (1H, largo) ; 5,59 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 5,80 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,77 (1Hr dupleto, J = 10 Hz); 7,00 - 7,35 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), v) cm"1: max 3225, 2931, 1667, 1602, 1495, 1475, 1453, 1220, 825, 698. EXEMPLO 99 N-Ç(S)-1,2-difeniletil]-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 β--carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 92 % , utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-1!--azaandrost-5-eno-17 /^-carboxílico e (S)-1,2-difeniletil- amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^ <^ppm: 0,54 (3Π, singuleto); 1,07 (3H, singuleto); 2 ία .-

/ 0,80 - 2,60 (Ί 8Η, multipleto); 3.00 - 3,20 (2Η, multipleto); >1,77 - 4,80 (1Η, multipleto); 5,23 - 5,31 (1Η, multipleto); 5,60 (1Η, dupleto, J = 7 Hz); 7.00 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), 0 „ cm ΖΠαΧ 2943, 1677, 1660, 1640, 1518, 1496, 1454, 1386, 1223, 699. EXEMPLO 100 N-C (S),-1,2-difeniletil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5^K -androstano- -Tjdcarboxamida O composto do título foi preparado com um rendimento de 77 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--aza-5 c^-androstano-lY/^-carboxílico e (S)-1,2-difeniletil-amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^ <^ppm: 0,50 (3H, singuleto); 0,85 (3H, singuleto); - 21 η -

0,70 - 2,20 ( 18Η, multipleto); 2,40 - 2,50 (2Η, multipleto); 2,92 (3Η, singuleto); 2,99 - 3,17 (3Η, singuleto); 5,26 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 5,58 (1H, dupleto, J » 7 Hz); 7,03 - 7,34 (10H, multipleto). -1

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \Jmaxcm 3318, 2941, 1645, 1528, 1495, 1454, 1393, 1305,. 1228, 1031, 757, 700. EXEMPLO 101 N-[(S)-1,2-difeniletil]-4-metil-3-oxó-4-aza-5 o(-androst- -l-eno-17/3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 90 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir áoido 4-metil-3-oxo- -4-aza-5o(-androst“1”eno“1^/^_carbox^lico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparação 4) e (S)~1,2--difeniletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) <$"ppm: 0,51 (3H, singuleto); 212 - 212 -

0,89 (3Η, singuleto); 0,90 - 2,20 (16H, multipleto); 2,94 (3H, singuleto); 13 & 4 Hz); 3,33 (1H, dupleto de dupletos, J 5,22 - 5,31 (1H, multipleto); 5,59 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 5,84 (1H, dupleto, J = 10Hz); 6,65 (1H, dupleto, J = 10 hz); 7,00 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) V/ cm max -1 3320, 2941, 1659, 1603, 1525, 1495, 1453, 1226, 820, 699·. EXEMPLO 102 N-[(S)-1,2-difeniletil]-4-metil-3-oxo-4-azaandrost-5-eno- -17/3-carboxamida 0 composto do título foi-preparado com um rendimento de 91 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir -acido 4-metil-3--oxo-4-azaandrost-5-eno-17/9-carboxílico (preparado de··· acordo com a técnica descrita na Preparação 5) e (s)--1,2-difeniletilamina. - 213-

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ^ppm: 0,53 (3H, singuleto); 1,01 (3H, singuleto); 0,90 - 2,30 (16H, multipleto); 2,49 -.2,54 (2H, multipleto); 3,11 (3H, singuleto); 3,05 - 3,20 (2H, multipleto); 5.00 - 5,03 (1H, multipleto); 5,27 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 5,60 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 7.00 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \l cm**1: r max 3402, 2949, 1648, 1624, 1520, 1468, 1361, 1267, 760, 700. EXEMPLO 103 N-Ç(R)-1,2-difeniletil]-3-oxo-4-aza-5°(-androst-1-eno- -17/3 -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 73 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza- - 21¾ - -5^-androst-1-eno-17/3-carboxílico e (R) — 1,2-difeniletil-amina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) & ppm: 0,46 (3H, singuleto) ; 0,95 (3H, singuleto); 0,90 - 1,80 (14H, multipleto); 2,00 - 2,25 (2H, multipleto); 3,31 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 5,30 - 5,55 (3H, multipleto); 5,82 (1H, dupleto, J = 10 hz); 6,79 (1H, dupleto, J = 10Hz); 7,10 - 7,40 (10H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , cm-1 :

B13LX 3214, 2936, 1676, 1601, 1528, 1495, 1453, 1229, 818, 698. EXEMPLO 104 N-Ç(R)-1,2-difsniletil3-3-oxo-4-àzaandrost-5-eno-17/3~ -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 80 ? , utilizando uma técnica similar à 215 215

descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-androst-5-eno-17/$-carboxílico e (R)-1 ,2-difeniletilamina .

Espectro de Ressonância Magnética· Nuclear (CDCl^) á"ppm: 0,49 (3H, singuleto); 1,08 (3H, singuleto); 0,90 - 2,30 (16H, multipleto); 2,40 - 2,60 (2H, multipleto); 2,90 - 3,25 (2H, multipleto); 4,67 - 4,79 (1H, multipleto); 5,30 - 5,38 (1H, multipleto); 5,50 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,10 - 7,40 (11H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , \J cm-^: ’ max 3185, 2945, 1670, 1495, 1454, 1386, 1222, 832, 760, 699- EXEMPLO 105 N—[(R) — 1,2-difeniletil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5 ^-andros- tano-17/ff-carboxamida 0 composto do título foi preparado com - 216 - 216

um rendimento de 96 %, utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 1 , fazendo reagir ácido i4-raetil-3-oxo--4-aza~5pC-androstano-17^-carbox£lico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparação 2) e (R) — 1,2-di-feniletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) & ppm: 0,^6 (3H, singuleto); 0,87 (3H, singuleto); 0,70 - 2,20 (18H, multipleto); 2,30 - 2,50 (2H, multipleto); 2,92 (3H, singuleto); 2,95 - 3,20 (3H, multipleto); 5,29 - 5,37 (1H, multipleto); 5,48 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 7,05 - 7,40 (10H, multipleto). _ 1

Espectro de AbsorçSQ no Infravermelho (KBr) , \J cm : max 3317, 2939, 1645, 1527, 1495,. 1453, 1392, 1305, 1228, 1032, 699. EXEMPLO 106 N-[(R)-1,2-difenil·etil]-4-metil·-3-oχo-4-aza-5o<-andΓ03t-^- -βno-17/3 -carboxamida 0 composto do título foi preparado com 21f ura rendimento de 86 %, utilizando uma técnica similar à de^ crita no Exemplo 1 , fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo- -4-aza-5c<-androst-1-eno-17^-carboxílico (preparado de;· acordo com a técnica descrita na Preparação 4) e (R)-1,2--difeniletilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ^ ppra: 0,46 (3H, singuleto); 0,90 (3H, singuleto); 0,80 - 2,25 (16H , multipleto)j 2,95 (3H, singuleto);. 2,90 - 3,40 (3H, multipleto); 5,29 - 5,38 (1H, multipleto); 5,49 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 5,88 (1H, dupleto, J > 9 Hz); 6,69 (1H, dupleto, J = 9 Hz); 7,10 - 7,40 (10H , multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , om~^):

BlclX 3323, 2940, 1663, 1603, 1526, 1495, 1453, 1227, 820, 699. - 218 - 218

EXEMPLO 107 N-[(R)-1, 2-difeniletil]-4-metil-3-oxo-4-azaandrost-5-eno- -17 /^-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 82 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo' 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo--4-azaandrost-5-eno-17^-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparação 5) e (R)-1,2-difenil-etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) á"ppm: 0,49 (3H, singuleto);. 1,03 (3H, singuleto); 0,90 - 2,30 (16II, multipleto); 2.50 - 2,60 (2H, multipleto); 3,11 (3H, multipleto); 2,99 - 3,20 (2H, multipleto); 5,00 - 5,03 (1H, multipleto); 5,30 - 5,38 (1H, multipleto); 5.50 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 7,10 - 7,40 (1011, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), ^ cm-^; max 3434, 2940, 1672, 1663, 1649, 1495, 1453, 1389, 758, 701. - 219 EXEMPLO 108 N-[i-metil-1-(2-tienil)-etil]-3-oxo-4-aza-5 o<-androst-1 - -eo-17/? -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 27 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 3-oxo-H-aza--5o<_ancjroSt-i-eno-17/^-carboxílico e 1-metil-1-(2-tienil)- -^t-ilamina .

P s,&?ictro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ ppm: 0j&8 (3H, singuleto); °t97 (3H, singuleto); °>90 - 1,85 (16H, multipleto)j (3h, singuleto); 1»82 (3H, singuleto); 2f02 - 2,07 (2H, multipleto); 3,32 C1H, tripleto, J = 9 Hz); 5 »39 (1H, largo) ; 5>53 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6>79 (1H, dupleto, J = 10 hz); 6)91 - 6,99 (2H, multipleto); 7,16 - 7^9 (ih, multipleto). - 220 - 220

4

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , \) cm~ : v ’ max 3253, 2931, 1675, 1656, 1596, 1489, 1453, 818, 700. EXEMPLO 109 N-[ 1-metil-1-(2-ti&nil)-etil]-4-meti-l-3-oxo-4-aza-5p^ - -androstano-17/^-carboxamida 0 composto do'título foi preparado com um rendimento dc 42 %, utilizando uma técnica similar à des crita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--aza-5c<-androstano-17/3-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparação 2) e 1-metil-1-(2--tineil)-etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) S ppm: 0,67 (3H, singuleto); 0,88 (3H, singuleto); 0,70 - 2,25 (18H, multipleto) ; 1.81 (3H, singuleto); 1.82 (3H, singuleto); 2,42 - 2,47 (2H, multipleto); 2,92 (3H, singuleto); 3,02 (1H, dupleto de dupletos, J = 12 & 3 Hz); - 22) / 5,51 (1Η, singuleto); 6,91 - 6,99 (2Η, multipleto); 7,16 - 7,18 (1H, multipleto). 0____cm-1: max

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) 1526, 3312, 2943, 1671, 1627, 1537, 1383, 1227, 707. EXEMPLO 110 N-[1-metil-1-(2-txenil)-etil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5o<- . -androst-1-eno-17/3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 26 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo--4-aza-50<-androst-1-eno-17/3-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na PreparaçSo 4)e 1-metil--1-(2-tienil)-etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <£ppm: 0,68 (3H, singuleto); 0,92 (3H, singuleto)5 0,90 - 1,86 (12H, multipleto); 1.81 (3H, singuleto); 1.82 (3H, singuleto); •1 •1 22à ' / 1,96 - 2,17 (4H, multipleto); 2,95 (3H, singuleto); 3,34 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 3 Hz); 5,52 (1H, singuleto); 5,86 (1H, dupleto,J = 10 Hz); 6,68 (1H,‘ dupleto, J = 10 Hz); 6,91 - 6,99 (2H, multipleto); 7,16 - 7,19 (1H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), ^maxcm 3323, 2967, 2941, 1658, 1604, 1540, 1245, 821. EXEMPLO 111 N-Ç1-metil-1-(2-tienil)-etil]-4-metil-3-oxo-4-azaandrost- -5-eno-l7/3 -carboxamida O composto do título foi preparado com um rendimento de 50 %, utilizando uma técnica similar à des^ crita no Exemplo 2, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--azaandrost-5-eno-1 7/5- carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 5) e 1-metil-1-(2--tienil)-etilamina).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) c£~ppm: 0,71 (3H, singuleto) - 223 - 223

1,05 (3Η, singuleto); 1,05 - 2,29 (16η, multipleto); 1.82 (3H, singuleto); 1.83 (3H, singuleto); 2,50 - 2,55 (2H, multipleto); 3,11 (3H,· singuleto) ; 5,01 - 5,04 (1H, multipleto); 5,54 (1H, singuleto); 6,91 - 7,00 (2H, multipleto); 7,16 - 7,19 (1H, multipleto). I -1

Espectro de Absorção no Infravermelho!.(KBr), V__vCDI : 111¾¾ 3321, 2966, 1677, 1636, 1522, 1383, 1247, 688. EXEMPLO 112 N-[c< -(4-hidroxifenil)-benzil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5o(--androst-1-eno-17/3-carboxamida O composto do título foi preparado com um rendimento de 90 %, utilizando uma técnica ' similar á des crita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--aza-5o(-androst-1-eno-1 ΐβ -carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparação 4) e o<-Ç4-hidroxife- nil)-benzilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) cfppm: 0,67 (3H, singuleto); 0,91 (3H, singuleto); 0,93 - 2,03 (16H, muitipleto); 2,18 - 2,22 (2H, multipleto); 2,94 (3H,. singuleto); 3,35 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 3 Hz); 5,83 (1H, dupleto, J = 10 hz); 6,16 (1H, singuleto); 6,70 (1H, dupleto, J = 10Hz); 6,75 - 6,80 (2H, multipleto); 7,01 - 7,06 (2H, multipleto); 7,20 - 7,35 (5H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), 0 cm ^: ΙΠαΧ 3274, 2943, 1641, 1615, 1599, 1514, 820, 703. EXEMPLO 113 N-[0K -(4-hidroxifenil)-benzil]-4-metil-3-oxo-4-azaandrost- -5-eno_i7 /3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 15 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4- 225 225

-azaandrost-5-eno-1ΐβ-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparação 5) e of -(4-hidroxif eriil) --benzilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ^ppm: 0,70 (3H, singuleto); 1 ,04 (3H, singuleto); 1,07 - 2,30 (17H,multipleto) ; 2,49 - 2,55 (2H, multipleto) ; 3,12 (3H, singuleto); 5,04 (1H, dupleto de dupletos, J = 5 & 2 Hz); 5,87 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6,20 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6,73 - 6,78 (2H, multipleto)’; 7,02 - 7,07 (2H, multipleto); 7,22 - 7,36 (5H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , cm- : ^ Y ’ max 3282, 2946, 1628, 1595, 1517, 1452, 1274, 1239, 701. EXEMPLO 114 N-Ç(S)-1-fenil-1-(4-metil-fenil)-etil]-3-oxo-4-aza-5 - -androst-1-eno-17 /3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com 226 - um rendimento de 71 %, utilizando uma técnica similar à des crita no Exemplo 1 , fazendo reagir- ácido 3-oxo-U-aza-5c< --androst-1-eno-1ΐβ-carboxílico e (S)-1-fenil-1-(4-metil--fenil)-etilamina.

Espectro de Ressonância Miagnética Nuclear (CDCl^) £ppm: 0,51 (3H, singuleto); 0,94 (3H, singuleto); 0,90 - 2, 20 (16H, multipleto); 2,28 (3H, singuleto); 3,00 - 3, 07 (2H- multipleto); 3,31 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 5,23 (1H, dupleto de dupletos, O in (1H, largo); 5,58 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 5,80 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,77 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,93 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,03 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,19 - 7, 33 (5H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), ^ maxCm~^ 698, 3^38, 3226, 2931, 1683, 1676, 1607, H175f

EXEMPLO 115 N-[(S)-1-fenil-l-(4-metil-fenil)-etil]-3-oxo-4-azaandrost- -5-eno-17 /3-carboxamida O composto do título foi preparado com um rendimento de 81 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1 fazendo reagir ácido 3-oxo-4-azaandrost--5-eno-17 -carboxílico e (S)-1-fenil-2-(4-metil-fenil)--etilamina.

Espectro de Ressonância magnética Nuclear (CDCl^)> $ppm: 0,54 (3H, singuleto); 1,07 (3H, singuleto); 1.00 - 2,60 (19H, multipleto); 2,28 (3H, singuleto); 3.00 - 3,09 (2H, multipleto); 4,76 - 4,79 (1H, multipleto); 5,24 (1H, dupleto de dupletos, J = 14 & 7 Hz); 5,58 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 6,93 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,03 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,17 - 7,33 (5H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), ^ mascm~1í 3420, 3140, 2944, 1678, 1660, 1637, 1518, 707. - 228 - 228

EXEMPLO 116 N-[(S)-1-fenil-2-(M-metil-fenil)-etil]-4-metil- -3-oxo-4-aza-5o<-androst-1-eno-17/3-carboxamida O composto do título foi preparado com um rendimento de 50 % , utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1,' fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--aza-5 c^-androst-1-eno-17/9-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparação 4) e (S)-1-fenil-2--(U-metil-fenil)-etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^); £ppm: 0,51 (3H, singuleto); 0,89 (3H, singuleto); 0,80 - 2,20 (16H, .multipleto); 2,28 (3H, singuleto); 2,94 (3H, singuleto); 3,02 - 3,07 (2H, multipleto); 3,33 (1H, dupleto de duplctoo, J = 13 & 3 Hz); 5,20 - 5,30 (1H, multipleto); 5,57 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 5,87 (2H, dupleto, J = 10 Hz); 6,66 f1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,93 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 229 7,03 (2Η, dupleto, J = 8 Hz); 7,19 - 7,33 (5H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) cm-1: max 3359, 2945, 1651, 1598, 1525, 1448, 700. EXEMPLO 117 N-[(S)-1-fenil-2-(4-metil-fenil)-etil]-4-metil--3-oxo-4-a2aandrost-1-eno-17/^-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 58 %, utilizando uma técnica similar à de^ crita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo-4--azaandrost-O-eno-IT/^-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na preparação 5) e (S)-1-fenil-2-(4-me-til-fenil)-etilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <£ppm: 0,53 ( 1H,'singuleto); 1.01 (3H, singuleto); 1,05 - 2,27 (16H, multipleto); 2,28 (3H, singuleto); 2,49 - 2,54 (2H, multipleto)j 3,03 - 3,07 (2H, multipleto); 3,11 (3H, singuleto); 5.02 (1H, dupleto de dupletos, J = 5 & 2 Hz); - 230 5,24 (1Η, dupleto de dupletos, J = 15 & 7 Hz); 5,58 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 6,93 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,03 (2H, dupleto, J = 8Hz); 7,19 - 7,33 (5H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \J cm-1: max 3396, 2945, 1665, 1645, 1627, 1519, 1471, 704. EXEMPLO 118 N-(difenil-metil)-3-oxo-4-aza-5é< -androst-1-eno-17/3- -carboxamida

Em 20 ml de dioxano anidro dissolveram-se 640 mg de N-difenilmetil-3-oxo-4-aza-5c<-androstano-17/5-carboxamida e á solução resultante adicionaram-se 310mg de 2,3-dicloro-5,6-dioiano-£-benzoquinona e 1356 mg de N,0-bis(trimetilsilil)-trifluoroacetamida. Agitou-se depois a' solução reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas e aqueceu-se seguidamente sob refluxo durante 13 horas. krre feceu-se depois a mistura reaccional até á temperatura ambiente e diluiu-se com 100 ml de cloreto de metileno. Lavou--se seguidamente com uma solução aquosa 1N de ácido clorídrico, água, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato ds sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, - 231 -

respeitando a ordem citada, depois do que se secou sobre sul fato de magnésio anidro e concentrou por evaporação sob pres são reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por croma-tografia em coluna através de 15 g de gel de sílica. A elui-ção em gradiente com misturas de acetona e cloreto de meti-leno, variando entre 1:9 e 2:3 em volume, deu 360 ragddo composto do título-

Os espectros de ressonância magnética nuclear e no infravermelho do composto do título sSo similares aos do produto preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 7. EXEMPLO 119 N— Ç1 — (4-acetamidofenil)-1-metiletil]-3-oxo-U-aza-5o<-andros- tano-17/3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 73 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 -androstano-^/^-carboxílico e 4-( 1-amino-1-metiletil)-ace-tamida.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^ + CD^OD), £ppm: 0,65 (3H, singuleto); 0,89 (3H, singuleto); 0,75 - 2,20 ( 18II, multipleto) ; 1,65 (3H,' singuleto); - 232 - 1,68 (3Η, singuleto); 2,13 (3H, singulèto); 2,37 - 2,43 (2H, multipleto); 3,05 (1H, dupleto de dupletos, J = 12 & 4. Hz) 5 7,31 (2H, dupleto, J - 8 Hz); 7,^5 (2H, dupleto, J = 8 Hz);

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) maxcm : 3303, 3194, 2940, 2917, 1698, 1672, 1609, 1546, 1495, 1405, 829, 560. EXEMPLO 120 N-[1-(4-acetamidofenil)-1-metiletil]-3-oxo-4-aza-5 Q^-androst -l-eno-17/3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 59 í, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir .ácido 3-oxo-4-aza--5 Cf-androst-1-eno-17/3-carboxílico e 4-(1-araino-1-metil--etil)-acetanilida.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDClj + CDgOD), £ ppm: 0,66 (3H, singuleto); 0,97 (3H, singuleto); 1,00 - 2,20 (16H, multipleto); - 23¾ - - 23¾ -

1,66 (3Η, singuleto); 1,68 (3H, singuleto); 2,13 (3H, singuleto); 3.32 (1H, dupleto de dupletos, J = 9 & 6 hz); 5,80 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,82 (1H,.dupleto, J = 10 Hz); 7.32 (2H, dupleto, J = 9 Hz); 7,45 (2H, dupleto, J = 9 Hz):

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \J maxcm~^: 3305, 3193, 2936, 1707, 1672, 1606, 1545, 1495, 1321, 822, 561. EXEMPLO 121 N-[1-(4-acetamidofenil)-1-metiletil3-3-oxo-4-azaandrost-5- -eno-17.73 -carboxamida 0 composto do título foi preparado oom um rendimento de 50 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-androst-5-eno-17/3 -carboxílico e 4-(1-amino-1-metiletil)--acetamida.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3 + CD^OD1) S ppm: 0,68 (3H, singuleto); 1,10 (3H, singuleto); - 23»·- - 23»·-

1,10 - 2,50 (18Η, multipleto); 1,66 (ΒΗ, singuleto); 1,68 (3Η, singuleto); 2,18 (3H, singuleto); 7,32 (2H, dupleto, J = 9 Hz); 7,45 (2H, dupleto, J = 9 Hz).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), 0maxcm 3300, 3194, 2939, 1705, 1671, 1610, 1574, 1495, 1387, 1322, 1225, 830, 561. EXEMPLO 122 N-[1-(4-acetamidofenil)-1-metiletil]-4-metil-3-oxo-4-aza- -5<*androstano-1 lA -carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 40 %, utilizando uma técnica similar à descrita no.Exemplo 37, fazendo reagir ácido 4-metil-3--oxo-4-aza-5cK-androstano-17 -carboxílico (preparado de . acordo com a técnica descrita na Preparação 2) e 4-(1--amlno-1 -me tile til) -acetan ilida..

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^), S ppm: °,66 (3H, singuleto); °,90 (3H, singuelto); 0,75 - 2,50 (21H, multipleto); - 235 1,67 (3Η, singuleto); 1,69 (3H, singuleto); 2,15 (3H, singuleto); 2,93 (3H, singuleto); 3,04 (1H, dupleto de dupletos, J = 12 & 3 Hz); 5,54 (1H, largo); 7,33 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,42 (2H, dupleto, J = 8 Hz). — 1

Espectro de Absorção no Infravermelho(gBr) , \) maxcm : 3305, 2938, 1688, 1673, 1623, 1530, 1398, 1318, 1252, 834, 557. EXEMPLO 123 N-[1-(4-acetamidofenil)-1-metiletil]-4-metil-3-oxo--4-aza-5C^-androst-1-eno-17 /3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 67 %, utilizando uma técnica similar à dess crita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo~ -4-aza-5 Cí-androst-1-eno-17/^-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 4) e 4-(1-ami no-1-metiletil)-acetamida.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) $ ppm: 0,67 (3H, singuelto); 0,93 (3H, singuelto); - 236 - 0,90 - 2, 20 (17H, multipleto); 1,67 (3H, singuleto); 1,70 (3H, singuleto); 2,17 (3H, singulèto); 2,96 (3H, singuleto)5 3,35 (TH, dupleto de dupletos, 5,54 ( 1H, largo); 5,89 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,69 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 7,33 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,42 (2H, dupleto, J = 8 Hz)2 13 & 3 Hz);

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) max cm -1 3309, 2971, 2936, 1689, 1675, 1605, 1534, 1315, 1256, 824. EXEMPLO 124 N-[1-(4-acetamidofenil)-1-metiletil]-4-metil-3-oxo--4-azaandrost-5-eno-17 /^-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 61 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 37, fazendo reagir ácido 4-metil-3--oxo-4-azaandrost-5-eno-17/^-carboxílico (preparado de acor do com a técnica descrita na Preparação 5) e 4-( 1-a'oino--1-metiletil)-acetanilida. - 2 3 ·7 - .Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^), £ ppm: 0,69 (3H, singuleto); 1,63 (3H, singuièto); 1,00 - 2,30 (17H, multipleto); 1,67 (3H, singuièto); 1,70 (3H, singuleto); 2,15 (3H, singuleto); 2,50 - 2,58 (2H, multipleto); 3,12 (3H, singuleto); 5,04 (1H, dupleto de dupletos, J = 5 & 2Hz); 5,55 (1H , largo); 7,34 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,41 (2H, dupleto, J = 8 Hz) .

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) \) cm-^: ΙΠ3Χ 3302, 2968, 1667, 1653, 1641, 1529, 1382, 1319, 1264, 835, 560. EXEMPLO 125 N-(4,4 1 -dimetoxidifènil-metil)-3-oxo-4-azaandrost--5-eno-17/3-carboxamida 0 composto do título preparou-se com um rendimento de 50 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 3-oxo-4-azaandrost--5-eno-17 /^-carboxílico e 4,4’-dimetoxibenzidrilamina. - 238

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) $ ppm: 0,70 (3H, singuleto); 1.09 (3H, singulèto); 1.10 - 2,30 (20H, multipleto); 2,145 - 2,50 (2H, multipleto), 3,79 (3H, singuleto); 4,77 - 4,79 (1H, multipleto); 5.81 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6,18 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6.82 - 6,88 (4H, multipleto); 7.11 - 7,18 (4H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , \) cm ^:

tu 3.X 1662, 1609, 1511, 1488, 1248, 1176, 1035, 831 . EXEMPLO 126 N-(4-metoxidifenil-metil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5CK-androst- -eno-17/3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 51 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1, fazendo reagir ácido 4-metil-3-oxo--4-aza-5çiC.-androst-1-eno-17/3-carboxílico (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 4) e 4-metoxi- - 239' benzidrilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ ppm: 0,68 (3H, singuleto); 0,91 (3H, singulèto); 0,90 - 1,88 ( 12H, multipleto) ; 1,90 - 2,10 (2H, multiplèto); 2,17 - 2,30 (2H, multipleto); 2,95 (3H, singuleto); 3,34 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 3 Hz); 3,79 (3H, singuleto); 5.83 - 5,87 (1H,'multipleto); 5,85 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,23 (2H, dupleto, J = 8 Hz)'; 6,66 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6.83 - 6,87 (2H, multipleto); 7,12 - 7,16 (2H, multipleto); 7,20 - 7,36 (5H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), 0 m,vcm" :

UI 3.X 3312, 2939, 1663, 1604, 1511, 1248,820, 699 . 24 0 - EXEMPLO 127 N-^^-dimetoxidifenil-metiD^-metll-S-oxo-^-aza-S c<-andros- - tano-17/3-carboxamida 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 51 %, utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1 , fazendo reagir ácido 3-oxo-4-aza-5 °< --androstano-17/?-carboxílico e 4,4'-dimetoxibenzidrilamina.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^), & ppms 0,67 (3H, singuleto); 0,89 (3H, singuleto; 0,70 - 2,35 (18H, multipleto); 2,37 - 2,43 (2H, multipleto); 3,04 (1H, dupleto de dupleto3, J - 11 & 4 IIz); 3.78 (3H, singuleto) 3.79 (3H, singuleto); 5,54 (1H , largo); 5.79 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6,17 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 6,82 - 6,88 (^H, multipleto); 7,10 - 7,16 (4H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), \) maxcm"1· 3305, 2936, 1659, 151 1, 1247, 1 175, 1031*. 830 241 ( " / Λ PREPARAÇÃO 1 H-metil-B-oxo-^-aza-SPd-androstano-IT/^-carboxi- lato de metilo A uma suspensão de 0,82 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 55 % (p/p) em parafina líquida) em 30 ml de'dimetilformamida adicionou-se, gota a gota e á temperatura ambiente, uma suspensão de 5,18 g de 3--oxo-4-aza-5 c>(-androstano-lΥ/3-carboxilato de metilo em ?4 ml de dimetilformamida anidra agitou-se a suspensão durante 1 hora à temperatura de 70°C. Decorrido este tempo, adicionaram-se, gota a gota, à mistura resultante ã temperatura ambi_ ente, 22,1 g de iodeto de metilo e agitou-se a mistura duran te 100 minutos à temperatura ambiente e depois durante mais 1 hora à temperatura de 70°C. Diluiu-se depois a mistura reaccional com éter etílico, lavou-se com água (duas vezes) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e se-cou-se sobre sulfato de sódio anidro; eliminou-se depois o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de 290 g de gel de sílica. A eluição em gradiente com misturas de acetona e cloreto de metileno, variando entre 1 : 5 e 1:2 em volume, deu 2,95 g do composto do título.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) S ppm: 0,66 (3H, singuleto; 0,88 (3H, singuleto); - 24·2 - ^>77 ~ 2,6θ (20Η, multipleto); 2,92 (3Η, singuleto); 3,03 (ΤΗ, dupleto de dupeltos, J = 12 & 3 Hz); 3,67 (3H, singuleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) \) em~^· ’ v max 2932, 1732, 1649, 1209. PREPARAÇÃO 2

Acido 4-metil-3-oxo-4-aza-5c<-androstano- -17/^-carboxíliop A uma solução de 2,94 g de 4-metii-3--oxo-4-aza-5C<-androstano-17^-carboxilato de metilo (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 1) em 12,1 ml de metanol, adicionaram-se 1,68 g de hidroxido de potássio (pureza de 85 %, p/p) e 3,0 ml de água e agitou--se a mistura durante 3 horas sob refluxo. Decorrido este tempo, concentrou-se a mistura reaccional por evaporação sob pressão reduzida. Acidificou-se 0 resíduo resultante medi- ' ante a adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico. Separaram-se os cristais por filtração, lavaram-se com água e secaram—se ao ar, obtendo—se 2,20 g do composto do título.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^ + CD3OD) $ ppm: 0,72 (3H, singuleto); 0,88 (3Η, singuleto); 0,75 - 2,60 (21Η, multipleto); 2,93 (3H, singuelto) ; 3,07 (1H, dupleto de dupletos, J = 12 & 3 Hz). Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , \) cm'^ :

, UlcLX 2938, 1716, 1604, 1212, 1191, 723. PREPARAÇÃO 3 4-metil-3-oxo-4-aza-5c<-androst-1-eno-17/^-carboxi- . lato de metilo A uma suspensão de 0,79 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 55 % (p/p) em parafina líquida) em 10 ml de dimetilacetamida anidra adicionou-se gota a gota, uma solução de 2,99 g de 3-oxo-4-aza-5 cK-an-drost-1-eno-17/3-carboxilato de metilo em 110 ml de dimetilacetamida anidra, enquanto se arrefecia com gelo e agitou-se a suspensão durante 30 minutos à temperatura de 70°C. Decor rido este tempo, adicionaram-se à suspensão à temperatura ambiente, gota a gota, 13,0 g de iodeto de metilo e agitou--se a mistura durante 2,5 horas também à temperatura ambiente, Diluiu-se depois a mistura reaccional com éter etílico, lavou-se com água (três vezes) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro; eliminou-se depois o dissolvente por destilação sob - 244 - pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cro-matografia em coluna através de 160 g de gel de sílica. A eluição em gradiente cora misturas de acetona e cloreto de me tileno, variando entre 1:20 e 1:2 em volume, forneceu 2,15g do composto do título.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) &ppm: 0,68 (3H, singuleto); 0,92 (3H, singuleto); 0,88 - 2,-20 (15H, multipleto); 2.36 (1H, tripleto, J = 9 Hz); 2,96 (3H, singuleto); 3.36 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 4 Hz); 3,67 (3H, singuleto); 5,91 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,71 (1H, dupleto,J = 10 Hz).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) \) cm ^: max. 2944, 1729, 1660, 1606, 1432, 1218, 1199, 1174, 1154, 822. PREPARAÇÃO 4 Ácido 4-metil-3-oxo-4-aza-5C><-androst-1-eno-17 /^-carboxílico A uma solução de 2,15 g de 4-metil-3- - 245 _ -oxo-4-aza-5°<-androst-1-eno-17/^-carboxilato de metilo (pr£ parado de acordo com a técnica descrita na Preparação 3) em 8,8 ml de dioxano, adicionaram^se 1,22 g de hidróxido de potássio (pureza de 85 %, p/p) e 2,2 ml de água e agitou-se a mistura durante 3 horas sob refluxo. Decorrido este perío do, concentrou-se a mistura reaccional por evaporação sob pressão reduzida. Mediante adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico acidificou-se o resíduo resultante. Separaram-se por filtração, os cristais precipitados, lavaram-se com água e secaram-se ao ar, obtendo-se 2,15 g do composto do título.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) £ ppm: 0,73 (3H, singuleto); 0,92 (3H, singuleto); 0,80 - 2,20 (16H, multipleto); 2.37 (1H, tripleto, J = 9 Hz); 2,96 (3H, singuleto); 3.37 (1H, dupleto de dupletos, J = 13 & 3 Hz); 5,88 (1H, dupleto, J = 10 Hz); 6,74 (1H, dupleto, J = 10 Hz).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , \) cm ^ ? 2939, 1713, 1655, 1589, 1451, 1220, 1213, 1199, 823. - 246 PREPARAÇÃO 5

Acido 4-metil-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 β- -carboxílico À temperatura ambiente, adicionaram-se 37 ml de uma solução a 40 í (v/v) de metilamina em metanol, a uma solução de 26,.0 g de ácido 17/3 -carboxi-5-oxo-A-nor--3,5-secoandrostano-3-carboxílico em 150 ml de etilenogli-col, e agitou-se a mistura durante 30 minutos à mesma temperatura. Aqueceu-se depois a mistura reaccional, gradualmente, até à temperatura 'de 180°C, com agitação que se continuou durante mais 30 minutos à temperatura de 180°C. Decorrido este período,· arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionaram-se 200 ml de água. Separaram-se por filtração os cristais precipitados, lavaram-se com água e secaram-se ao ar, obtendo-se 22,0 g do composto do título.

Espectro de Ressonância jiaghétiGa Nuclear (CDCl^) £ppmt 0,77 (3H, singuleto); 1,05 (3H, singuleto)} 1,00 - 2,70 (18H, multipleto); 3,13 (3H, singuleto); 5,03 - 5,06 (1H, multipleto).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) , 0 cm"^: max 3459, 2943, 1726, 1616, 1474, 1393, 1329, 123°, - 247. - 1168, 1057.

EXEMPLO DE ENSAIOS (1) Preparaçso de 5c<-redutase a partir das glândulas da próstata de ratos

Utilizando uma tesoura cortaram-se·em pequenos fragmentos lóbulos prostáticos de um rato macho completamente desenvolvido (peso do corpo 350 - 450 g, estirpe Sprague-Dawley). A uma parte em peso dos fragmentos de tecidos adicionaram-se, aproximadamente, três partes em peso de uma solução-tampão [solução-tampão de fosfato de potássio 20 mM (pH 7,4) contendo sacarose 0,33 M, ditiotrei-tol 1 mM, forma reduzida de nicotinamida-adenina-dinucleó-tido-fosfato (NADPH) 50 e fluoreto de fenilmetilsulfonilo (PMSF) a 0,001 % e homogeneizou-se, inicialmente por meio· de um horaogeneizador Polytron (marca registada, KINEMATICA GmbH) e depois com um homogeneizador em Teflon (marca registada) . A suspensão de tecido prostático assim homogeneizada foi depois centrifugada (140 000 x g, 60 minutos) para separar o precipitado. A uma parte deste precipitado adicionaram-se, aproximadamente, três partes em peso da solução-tam pão descrita antes, de modo a suspendê-lo, e centrifugou-se a suspensão novamente (140 000 x g, 60 minutos) para a lavar e separar o precipitado, que se considerou a preparação de 5o(-redutase de rato. Adicionou-se a este precipitado uma quantidade de solução-tampão referida antes suficiente para se obter uma solução com um teor proteico compreendido entre 20 e 40 mg/ml. Congelou-se a solução e conservou-se à temperatura de -80°C. Determinou-se o teor proteico realizando um doseamento da proteína Bio-Rad em que se utilizou Jf-globulina bovina (Fracção de Cohn II, sigma) como padrão proteico. (2) Determinação da Inibição da 5^-redutase do rato A 0,5 ml de uma solução-tampão de fosfa to de potássio 40 mM (pH 6,5) contendo 5c<-redutase de rato

(teor em proteína 1 mg), ditiotreitol 1 mM e NADPH 500 ^jM -8 (concentração final 10 M do composto em ensaio) adiciona-ram-se 5 pl de uma solução em dimetilsulfóxido nu em etanol do composto em ensaio e incubou-se durante 15 a 30 minutos à temperatura de 3T°C. Como controlo, a uma amostra adicionou-se apenas o dissolvente. Seguidamente, adicionaram-se 2 ml de acetato de etilo contendo 10 pg de cada um dos seguintes compostos: testosterona, 5£>(-di-hidrotestosterona e androstenodiona, para interromper a reacção. Centrifu-gou-se a mistura (1 400 x g, 5 minutos). Separou-se a camada de acetato de etilo e transferiu-se para um outro tubo de ensaio, onde se evaporou até à secura enquanto se pulverizava com azoto. Dissolveram-se os esteróides em 40 jxl de acetato de etilo. Em uma placa para cromatografia em camada fina (placa de sílica LK5DF, Whatman) aplicou-se a solução e dissolveu-se com uma mistura de acetato de etilo e ciclo- - 259 -hexano (1:1 em volume), duas vezes, à temperatura ambiente

Identificou-se a fracção esteróide mediante desenvolvimento de coloração por radiação ultravioleta ou aquecimento com uma solução de sulfato de césio a 1 í/ácido sulfúrico a!10? A‘.radioactividade· na placa de cromatografia em camada fina foi medida utilizando um analisador de bio-imagens (Fiji

Film Co. Ltd.). A quantidade [taxa de conversão {%)] da 14 [ C] 5o<-di-hidro-testosterona que foi convertida a par^· 14 tir da [ C]-testosterona inicialmente adicionada deu a actividade enzimática. A actividade inibidora.da 5 «K-re-dutase do rato de uma amostra em ensaio foi calculada a par tir da equação seguinte:

Actividade inibidora da 5c<-redutase do rato =

Taxa de conversão do grupo da amostra X 100 {'%)

Taxa de conversão do grupo de controlo

Os resultados podem observar-se no

Quadro seguinte. - 250·

QUADRO 4

Actividade inibidora da 5c<-redutase do rato

Composto em ensaio Actividade inibidora {%) do"8 M)

Exemplo N2 1 89,2 Exemplo N2 3 . 89,1 Exemplo N2 4 74,1 Exemplo N° 8 74,6 Exemplo N2 12 78,4 Exemplo N2 20 86,7 Exemplo NS 26 ... 87,3 Exemplo RS 37 82,2 Exemplo N2 no 88,6 Exemplo N° 42 72,3 Exemplo N2 44 73,2 Exemplo N2 62 90,1 Exemplo N2 65 80,0 Exemplo N2 73 80,5

Composto A2 30,0

Claims (34)

1

REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmu la geral I CODT / Λ "3 2 na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo comportando, eventualmente, pelo me nos, um substituinte escolhido entre grupos ari-lo como definidos- seguldamente, heteroclclo aromático como definidos seguidamente, carboxilo ou hidroxi; R2 representa um grupo alquilo C^_g comportando como substituinte, pelo menos, um substituinte. escolhido entre grupos arilo como definidos seguidamente e heterociclo aromático como definidos seguidamente os quais por sua vez comportam, 'even tualmente, pelo menos, um substituinte adicional escolhido entre grupos carboxilo ou hidroxi; ou diarilamino;. R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo comportando, eventualmente, pelo me nos, um substituinte escolhido entre grupos arilo como os definidos seguidamente, carboxilo ou hidro xi; ou alcenilo com 3a 6 átomos de carbono; as ligações e & representam, cada uma, uma ligação simples carbono-carbono ou uma li gação dupla carbono-carbono; representando os grupos arilo citados antes grupos 3

arilocarbocíclicos com 6 a 10 átomos de carbono no núcleo e comportando, eventualmente, pelo menos, um substltuinte escolhido entre átomos de halogé— neo, grupos alquilo C^_g, alcoxi g, alcoxi-car-bonilo com 2’ á 7 átomos de carbono ou hidroxi ou grupos de fórmula geral -NHRa na qual Ra representa um grupo acilo carboxílico alifãtico com 1 a 5 átomos de carbono; e comportando os grupos heteroclclicos aromáticos citados antes 5 ou 6 átomos no núcleo dos quais 1 a 3 são heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e, eventualmente, pelo menos, um súbstituinte escolhido entre átomos de ha-logéneo ou grupos alquilo C^_g ou alcoxi C£_g,* ou dos seus ésteres ou sais aceitáveis em farmácia, caracteriza-do pelo facto (a) de se fazer reagir um composto amino de fórmula geral /1 H-N (XI)

na qual e R2 têm os significados definidos antes; com um derivado azasteróide de fórmula geral ά

COOH / \ ι / \ / \ /··..· w W' (III) na qual · W e W representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral : 3 Me '·'·· /' \ i / - ' · α « . I I I • r * (IV) 7 \ / \ / 0 · N 5 !' % · • Me / vT7 i ι i (IVa) • 1 ι / w w o em que ô R^ te® os significados defini- 5

dos antes; e Me repre senta um grupo metilo; (b) de se oxidar o composto obtido na fase (a), quando W e W' re presentam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral IVa, para se converter"'esse grupo em um outro de fórmula geral .Me / \ I / o=. . . / / \ / •HO 0 (IVb) na qual . representa, um· grupo metilo;' e de- ke fazer, reagir o composto resultante com tua composto de fórmula geral NH2R3 (V) na qual tem os significados definidos antes; (c) de se converter, eventualmente, um grupo representado pelo s inibo lo R^ em um qualquer outro grupo; (d) de se converter, eventualmente, uma ligação simples carbo- no-carbono representada por em uma ligação dupla carbo no-carbono ; (e) de se transformar, eventualmente, em um seu sal ou esterifi-car o composto obtido em uma qualquer das fases anteriores. 6

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual ^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 3 ãtomos de carbono; benzilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (a) como definidos seguidamente; furil-metilo; cu tienil-metilo; constituindo os Substituintes (a) citados antes átomos de halogéneo ou grupos alquilo ^, alcoxi 4, hidroxi, alcoxioarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono ou acilamino carboxílico alifãtico com 1 a 5 átomos de carbono, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral X na qual representa um grupo alquilo C-^_4 comportando, pelo menos, um substituin te escolhido entre grupos fenilo comportando, eventualmente, pe lo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (a) como definidos na reivindicação 2,- furilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C^_4; tienilo comportando, eventualmente, um grupo alquilo 4 como substituinte; apresentando os grupos alquilo citados antes; eventualmente, pe lo menos, um substituinte escolhido entre grupos carboxilo ou hidroxi, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto 7

i de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de"fórmula geral I na qual representa um grupo difenilamino em que um ou ambos os radicais fenilo comportam, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (a) como definidos na reivindicação 2, ou t. . dos seus sais ou esteres, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 1/5.-. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual represen- . ta um átomo de hidrogénio ou um grupo-alquilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos fenilo comportando eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (a) como definidos na reivindicação 2, carboxilo ou hidroxi; ou alcenilo com 3 a 4 átomos de car bono, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual a ligação re 8 presentada por -f é uma ligação simples carbono-carbono e a ligação representada por - S é uma ligação simples carbono-carbono ou uma ligação dupla carbono-carbono ou a ligação representada por 6<-jÍ é uma ligação dupla carbono-carbono e a ligação representada por ir- à ê uma ligação simples carbono-carbono, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um. grupo alquilo com 3 átomos de -carbono, benzilo comportan do, eventualmente, pelo menos, um substituinte es; colhido entre Substituintes (a) como definidos na reivindicação 2, furii-metilo ou tienil-meti-lo; representa um grupo alquilo ^ comportando, pe lo menos, um substituinte escolhido entre grupos fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (a) como definidos na reivindicação 2; furilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo 9

alquilo Λ; tienilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C^_4, apresentando os grupos alquilo citados antes, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos carboxilo ou hidroxi ou representa um grupo difenilamino em que um ou ambos os radicais fenilo comportam, eventualnente, pelo menos’, um substituinte escolhido entre substituintes Ca) como definidos na reivindicação 2; ' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4 comportando, eventualmente, pelo menos, um. substituinte escolhido entre grupos fenilo comportando, eventualmente,’ pelo menos,- um substituinte escolhido entre Substituintes (a) como definidos na reivindicação 2, carboxilo ou hl— droxi; ou alcenilo com 3 a 4 átomos de carbono; e a ligaçáo representada por «t-|3 é uma ligação simples carbono-carbono e a ligação'representada por )f- b é uma ligação simples carbono-carbono ou uma ligação dupla carbono-carbono, ou a ligação representada por é uma ligação dupla carbono-carbono e a ligação representada por - S é uma ligação simples carbono-carbono, ou dos seus sais ou ésteres; 10

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.

8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo isopropilo; benzilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (b) como definidos seguidamente; ou ticnil- i’/ -metilo; constituindo os Substituintes (b) citados antes átomos de flúor, cloro ou bromo ou grupos metilo, etilo, metoxi, eto-xi, hidroxi, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, formamido ou ace-·.'· tamido ,· ou dos seus sais ou. ésteres, caracterizado pelo facto ·ν.: . ' :,**'* «.;..' ·»*'·*· . -'· · ·τ . . - iy V. · ·, ... ·!· .· - r- . ,·" · ‘ '· **'··'---·} ·;· “v.„:···*:ι· · ' ·>ν. ····· · · i:· ' i*·. ·'''·· ···· '· si* \ *«:» “ 1 ^ ·· · \ j·· * -· ’J·.· #; _· * ···« .. •".•de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi-·-.. :··. tuldos... '· '·'·.·

9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual ^ representa um grupo alquilo C-^ ^ comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos fenilo comportando, eventualmente, pe lo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (b) como definidos na reivindicação 8, furilo comportando, eventualmente, um grupo metilo como substituinte ou tienilo comportando, eventualmente, um grupo metilo como substituinte, apresentando os grupos alquilo citados antes, eventualmente, pelo menos, um 11

grupo hidroxi como substituinte; ou difenilamino eia que um ou ambos os radicais fenilo comportam, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (b) como defini dos na reivindicação 8, ou dos seus sais ou ésteres, caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral X na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, benzilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhi do entre .Substituintes (b). còrao definidos na reivindicação 8, al. .·.· quilo com Γ a 3· ãtomos de "carbono comportando, pelo menos, um grupo hidroxi como .'substituinte ou alilo, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem òorapostos ini ciais correspondentemente substituídos.

11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo isopropilo, benzilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substi tuintes (b) como definidos na reivindicação 8, ou 12

tienil-metilo; R2 representa um grupo alquilo comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (b) como definidos na reivindicação 8; furilo comportando, eventualmente, um grupo metilo como substituin te ; ou tienilo comportando, evcntualmcntc, um grupo metilo como substituinte;· apresentando os grupos alquilo citados antes, eventualmente, pelo menos, um grupo hidroxi como substituinte ou represen-' ta um grupo difenilamino em que um .ou ambos os .racli . cais fenilo comportam, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (b) como definidos na reivindicação 8; / representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etllo, benzilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substi tuintes (b) como definidos na reivindicação 8, alquilo C^_.j comportando, pelo menos, um grupo hidroxi como substituinte ou alilo; e a ligação representada por é uma ligação simples carbono-carbono e a ligação representada por ^ é uma ligação simples carbono-carbono ou 13

uma ligação dupla carbono-carbono, ou a ligação re presentada por é uma ligação dupla carbo no—carbono e a ligação representada por urna ligação simples carbono-carbono, ou dos seus sais ou ésteres; caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos,

12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R·^ e Rj, iguais ou diferentes, representam, cada ura, um grupo benzilo comportando, eventualmente', pelo menos, úm substituinte escolhido .entre Substituintes (c) um Grupo constituído por átomos de. flfior- ou de cloro ou grupos metilo, metoxi, hidroxi ou acetarai-do, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de. se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ represen ta um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (c) como definidos na reivindicação 12 ou tienilo; ou R2 representa um 14

grupo difenilamino em que um ou ambos os radicais fenilo compor tam, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (c) como definidos na reivindicação 12, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais·correspòndenteraente substituídos.

14, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

15. - Processo de acordo com a reivindicação 11.,. para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual . ’ R1 e R2' i9xiais ou diferentes, representam, cada um, um grupo benzilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Subs-tituintes (c) como definidos na reivindicação 12; e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo me tilo ou etilo, ou dos seus sais ou ésteres; caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos. 15

16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio; R3 rep're senta'um grupo alquilo comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre Substituintes (c) co— t/ mo definidos na reivindicação 12, furilo ou tieni-lo; ou R2 representa um grupo difenilamino em que . um ou ambos os radicais fenilo comportam, eventual-4 mente, pelo menos, . um substituinte. escolhido .entre Substituintes (c) como definidos na reivindicação . . ’ · .· :';A . V * : r '"· ' • 12; ·' . R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, me tilo ou etilo; e a ligação representada por QC-P • é uma ligação simples carbono-carbono e a ligação representada por r-b é uma ligação simples carbono-carbono ou uma ligação dupla carbono-carbono, ou a ligação representada por ^ ^ é uma ligação dupla car bono-carbono e a ligação representada por é uma ligação simples carbono-carbono, ou dos seus sais ou ésteres; 16

t ·* caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.

17, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos' de fórmula geral I na qual R^ represen ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos arilo como definidos seguidaraente, heterociclo aromático como definidos seguidamente ou carboxilo; representando os'grupos arilo citados antes grupos arilo carbociclicos com 6 a 10 átomos de carbono no núcleo e comportando, eventualmente, pelo me— ..nos, um. substituinte escolhido entre átomos de. halogéneo óti · "grupos alquilo·4 , alcoxi. c£^'ou hidroxi;: 'e comportando os ’ grupos'heterocíclicos aromáticos citados antes 5 ou 6 átomos no núcleo dos quais um é um heteroâtomo escolhido entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e, eventualmente., pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C2._4 ou alcoxi 4, ou dos seus sais ou esteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemente substituídos.

18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 represen-· ta um grupo alquilo comportando, pelo menos, um substituin- 17

te escolhido entre grupos arilo como definidos seguidamente ou heterociclo aromático como definidos seguidamente; representan do os grupos arilo citados antes grupos arilo carbocxclieos com. 6 a 10 átomos de carbono no núcleo e. comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo alcoxi 4 ou hidroxi; e comportando os grupos heteroclclicos aromáticos citados antes 5 ou 6 átomos no núcleo dos quais um ê um heteroátomo escolhido entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alqui 1° c]__4 ou alcoxi ou dos seus sais ou ésteres, caracteri- . zado pelo facto de se utilizarem compostos.iniciais corresponden temente·',substituídos. · :· ΐ- ; • 19.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a . preparação de compostos de formula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos arilo como definidos seguidamente, carboxilo ou hidroxi, re presentando os grupos arilo citados antes grupos arilo carbo-cíclicos com 6 a 10 átomos de carbono no núcleo e comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo alcoxi ^ ou hidro xi, ou dos seus sais ou ésteres, oaracterizado pelo facto de se 18

% utilizarem compostos iniciais correspondénteménte substituídos.

20.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual cada uma das ligações representadas pôr :«t-p .e Jr-ò ê uma ligação sim pies carbono-carbono ou uma ligação dupla carbono-carbono, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos. ' » 21.- processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I r

do entre grupos arilo como definidos seguidamente. heterociclo aromático como definidos seguidamente ou carboxilo; Rj representa um grupo alquilo C^_g comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos arilo como definidos seguidamente ou heterociclo aromático como definidos seguidamente; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos arilo 19

como definidos seguidaaente, carboxilo ou hidroxi; representado os grupos arilo citados antes grupos ariio carbocíclicos com 6 a 10 átomos de carbono no núcleo e comportando, eventualmente, pelo menos, um substituintè escolhido entre átomos de halogé-neo ou grupos alquilo C^_4, alcoxi C^_4 ou hidroxi; comportando os grupos heterocíclicos aromáticos ci tados antes 5 ou 6· átomos no núcleo dos quais um é i / um heteroãtomo escolhido entre- átomos de azoto,.oxi génio ou enxofre e, eventualmente, pelo menos, um substituintè escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo,C^_4 ou alcoxi .· — : .cada uma : das . ligações representadas por 0<-f e ^ representa uma ligação simples cartono--carbono ou uma ligação dupla carbono-çarbono, ou dos seus sais ou· ésteres; . caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um· átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1_4 comportando, eventualmente, como substituintè um grupo escolhido entre grupos fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituintè 20

escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo ; alcoxi C^_4 ou hidroxi; furilo ou tienilo, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

23.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo alquilo C^_4 comportando um a três substituin-te(s) escolhido (s) entre grupos fenilo comportandoeventualraen-te, pelo menos, um substltuinte escolhido entre átomos de halo— géneo ou grupos alquilo 0^_4, alcoxi Cj_4 ou hidroxi; furilo ou ..tienilo, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto Vde se Utilizarem compostos iniciais ‘correspondentemente substi-· tuídos.

24.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral X na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4 comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos fenilo, carboxilo ou hidroxi; ou alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 21

25·- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual a ligação re_ presentada por é uma ligação simples carbono-carbono e a ligação representada por r-*> é uma ligação simples carbono-carbono ou uma ligação''dupla carbono-carbono, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

26.- Processo de acordo com a reivindicação 1,:para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual a ligação' representada por é uma ligação dupla carbono-carbono e . a ligação representada por Jr-£> é uma ligação simples , carbono-carbono, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente .· substituídos.

27.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual ^ representa um átomo de hidrogénio ou rum grupo alquilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre' átomos de halogéneo ou grupos alquilo alco- 22

xi 4 ou hidroxi; furllo ou tienilo; R2 representa um grupo alquilo C^_4 comportando 1 a 3 substituinte(s) escolhido(s) entre grupos fe-nilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_4, alcoxi C^_4 ou hidroxi; fu rilo ou tienilo; representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo i alquilo C^_4 comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre grupos feni-lo, carboxilo ou hidroxi; ou alcenilo com 3 a 4 átomos de carbono; e a ligação representada.por oí-P é uma ligação simples carbono-carbono e a ligação representada por i é uma ligação simples carbono—carbono ou uma ligação dupla carbono-carbono; ou a ligação representada por é uma ligação du pia carbono-carbono e a ligação representada por é uma ligação simples carbono-carbono, ou dos seus sais ou ésteres; caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

28.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a i · 23 preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio e representa um grupo de fórmula geral -C(CH3> na qual R2 , representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de cloro.ou de flúor ou de grupos metilo, metoxi ou hidroxi; ou alquilo comportando 2 a 3 substituin- tes escolhido entre grupos fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos metilo, metoxi ou hidroxi; furilo ou tienilo, ou dos seus sais ou esteres, earacterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos» ;·“ ..-r29'Processo de acordo com a reivindicação 1, para a' .preparação de compostos de fórmula geral I na qual e ®2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo C^_3 comportando um substituinte escolhido entre grupos fenilo comportando, eventualmcnts, pelo menos, um substituinte escolhido entre ãtomos de flúor ou de cloro ou grupos metilo, metoxi ou hidroxi; furilo ou tienilo, ou dos seus sais ou ésteres, earacterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

30.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral X na qual repre- 24 senta um átomo de hidrogénio ou um grupo me tilo, etilo, alilo ou benzilo, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

31.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual a ligação representada por é uma ligação simples carbono-carbono ou uma ligação dupla carbono-carbono e a ligação representada por i uma ligação simples carbono-carbono, ou dos seus sais ou--ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem com— . postos iniciais correspondentemente substituídos. . ··' ;·.··

32.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio; representa um grupo de fórmula geral —c (CH^) (CH^)R3 · na qual Rj 1 representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de cloro ou de flúor ou grupos metilo, metoxi ou hidroxi; ou alquilo 3 comportando 2 a 3 substituintes escolhi-dos entre grupos fenilo comportando, eventualmente. 25

pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos metilo, metoxi ou hidroxi; furilo ou tienilo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo'.,. alilo ou benzilo; e a ligação representada por é uma ligação sim pies carbono-carbono ou uma ligação dupla carbono--carbono e a ligação representada por Jf*- ^ é uma ligação simples carbono-carbono, ou dos seus sais ou ésteres; caracter.izado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor .respondentemente substituídos. - '

33.- Processo de acordo com a reivindicação !,· para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R1 e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo ^ comportando um substituinte escolhido entre grupos fenilo comportando, even-tualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos metilo, metoxi ou hidroxi; furilo ou tienilo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, alilo ou benzilo; e 26

a ligação representada por o<-(5 é uma ligação simples carbono-carbono ou uma ligação dupla car-

Q bono-carbono e a ligação representada por uma ligação simples carbono-carbono, ou dos seus sais ou ésteres; .. caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.

34.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio e Rj representa um grupo difenil-me-tilo comportando, eventualménte, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos metiíõ, me toxi ou hidroxi; 1,2-difeniletilo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de. flúor ou de cloro ou grupos metilo, metoxi ou hidroxi; ou 1,1-difenileti-lo comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte esco lhido entre- átomos de flúor ou de cloro ou grupos metilo, meto-xl ou hidroxi, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

35.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a . preparação de compostos de fórmula geral I na qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, ou dos 27

seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto âe se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

36.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de·.:fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio; R^ representa .um grupo difenil-mefilo comportando, eventualmen te, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos metilo, me-toxi ou hidroxi; 1,2-difeniletilo comportando, t eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos'de .flúor· ou de cloro ou grupos metilo, metoxi ou hidroxi; ou 1,1-difeniletilo com portando, eventualmente, pelo menos, um:substituiu te escolhido entre átomos de flúor ou de cloro ou grupos metilo, metoxi ou hidroxi; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; e a ligação representada por Qí-p é uma ligação simples carbono-carbono ou uma ligação dupla carbono-carbono e a ligação representada por )f*- S é uma ligação simples carbono-carbono, ou dos seus sais ou ésteres; 28

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

37.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de N- (1,2-difeniletil)-3-oxo-4-aza-5 -androstano-17 ^ -carboxamida; N— (difenilmetil) -3-oxo-4-aaa-5 -an.dros-tano-17 ^ -carboxamlda; N- (1,1-difeniletil) -3-oxo—4-aza-5 -androstano-17 -carboxa- raida; N- (difenilmetil)-4iaetll-3-oxo-4-aza-5 ^ -androstano-17 -carbo xamida;'.. . .....·· N-(l,2-difeniletil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5^C-androstano-17 --carboxamlda; . N- (1-metil-l-feniletil) -3-oxo-4-aza-5 QJ, -androstano-17 ^ -car-boxamida; N-[l-metil-l-(2-tienil) etil]-3-oxo-4-aza-5 Qí.-androstano-17 ^ --carboxamlda; N- [1-metil-l- (2-tienil) etil] -4-metil-3-oxo-4-aza-5 ^ -androstano-17 ^ -carboxamida; N-(1-metil-l-feniletil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5 -androstano--17 ^ -carboxamida; N-[2-(4-metil-fenil)-1-feniletil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5 -an drostano-17 ^ -carboxamlda; 29 ν'. Ν— [2— (4—metil—fenil) —1—feniletil] —3—οχο—4—aza—5 -androstano-17 -carboxamida; N— (1,1—difeniletil) —4—metil—3—oxo—4—az a-5 Qt -andro sta.no--17 ^ -carboxamida; N- [ - (4-hidroxifenil)ben?il] -3-oxo-4-aza-5 Qd -androstano- -17 -carboxamida; N- [C< - (4-hidroxifenil)benzil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5 Q^-andros-tano-17 -carboxamida; N- [1- (4-metoxifenil)-1-metiletil]-3-oxo-4-aza-5 -androstano--17 -carboxamida; N- [1- (4-metoxifenil) -1-metiletil] -4-metil-3-oxo-4-aza-5 -androstano-17 -carboxamida; N, N-dif en il- 3 -oxo-4 -aza- 5<Jt -androstano-17 j$ -carbo-hidrazida; N, N-dif enil-4-metil-3-oxo-4-aza-5 -androstano-17 ^ -carbo-hi drazida; N-[l- (3-metoxif enil) -1-metiletil] -4-metil-3-oxo-4-aza-5 -an- drostano—17 —carboxamida; N-(1-metil-l- (2-furil)etil]-3-oxo-4-aza-5 oc -andro stano--17p -carboxamida; N- (1,2-difeniletil) -3-oxo-4-aza-5 -androst-l-eno-17 -car boxamida ? N-(1,2-difeniletil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5 -androst-l-eno- -17 -carboxamida; N- (difenilmetil) -3-oxo-4-aza-5 -androst-l-eno-17 ^ -carboxa-raida; 30 30 7 L N- (dif enilmetil) -4-metil-3-oxo-4-aza-5 -androst-l-eno- -17 -carboxamida; . N(l-fenil-2-(4-metilfenil)etill—3-oxo—4—aza—5 ¢(,-androst-1--eno-17-carboxamida; N- [l-fenil-2- (4-metilfenil)etil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5 ¢( --androst-l-eno-17^ -carboxamida; N- (1/1-difeniletil) -3-oxo-4-aza-5 ^ -androst-l-eno-17 ^ -carboxamida ; 4 N- (1,1-difeniletil)-4-metil-3-oxo-4-aza-5 -androst-l-eno- . -17p -carboxamida; N- (1-metil-l-feniletil) -3-oxo-4-aza-5 -androst-l-eno-17 ^ --carboxamida; N— (1—metil—1—feníletil) —4—raetil-3—oxo—4-aza—5 -androst-l-eno— -17p -carboxamida ; N— [1-metll-l-(2-tienil)etil)-3-oxo-4-aza-5 O^-androst-l-eno-· -17 -carboxamida; N- [1-metii-l- (2-tienil) etil] -4-metil-3-oxo-4-aza-50^ -androst--l-eno-17 ^ -carboxamida; N-[C( -(4-hidroxifenil)benzil]-3-oxo-4-aza-50( -androst-l-eno--17^ -carboxamida; N-(Q(, -(4-hidroxifenil)benzil]-4-metil-3-oxo-4-aza-5 0( -androst--l-eno-17 ^ -carboxamida; N- [1-(4-metoxifenil)-l-metiletil]-3-oxo-4-aza-5 -androst--l-eno-17^ -carboxamida; 31 N-(l-(4-metoxi£enil) -l-metiletil] -4-metil-3-oxo-4-aza-5Q£ --androst-l-eno-17 ^ -carboxamida; N-(2-hidroxi-l,2-difeniletil)-3-oxo-4-aza-5 QC -androst-l-eno--17^ -carboxamida; Ν,Ν-difenil-3-oxo-4-aza-5 C* -androst-l-eno-171¾ -carbo-hidra-zida; Ν,Ν-difenil-4-metil-3-oxo-4-aza-5 -androst-l-eno-17|S -car- bor-hidrazida; N- [1- (2-metoxifenil) -l-metiletil] -3-oxo-4-aza-5 -androst-1- -eno-17 ^ -carboxamida; N-[1-metil-l-(2-furil)etil]-3-oxo-4-aza-5 -androst-l-eno--17 jò -carboxamida; N-(l,2-di£en±letil)-3-oxò-4-azaandrost-5-eno-17 ^ -carboxamida; N- (1,2-difeniletil) -4-metil-3-oxo-4-ázaandrost-5-eno-17 -carboxamida; · N-(difenilmetil)-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 |3 -carboxamida; N-(difenilmetil)-4-metil-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 ^ -carboxamida ; N-(2-(4-metilfenil)-1-feniletil]-3-oxo-4-azaandrost-5-eno--17 |S-carboxamida; N-(2-(4-metilfenil)-1-feniletil]-4-metil-3-oxo-4-azaandrost-5--eno-17 -carboxamida; N- (1,1-difeniletil)-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 -carboxamida ; N-(1,1-difeniletil)-4-metil-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 -car- 32 boxamida; 5-17 ^ -c N- (1-metil-l-feniletil) -3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 -carboxamida ; N- (1-metil-l-feniletil) -4-metil-3-oxo~4-azaandrost-5-eno-17^ --carboxamida; N— (1-metil—1— (2-tienil) etil] —3-oxo—4-azaandrost-S-ano-17 -car boxamida; N— [1-metil—1— (2-tienil) etil] -4-metil-3-oxo-4-azaandrost-5-eno--17 -carboxamida; N-[OC - (4-hidroxifenil)benzil]-3-oxo-4-azaancLrost-5-eno-17 --carboxamida; N~ [ - (4-hidroxif enil) benzil] -4-metil-3-òxo-4-azaandrost-5- —eno—17 |3 —carboxamida; N— [1-(4-metoxif enil) —1-metiletil] -3 -oxo-4 -a zaandr o st- 5 -e no --17 |& -carboxamida; N- [1- (4-metoxifenil) -1-metiletil] -4-metil-3-oxo-4-azaandrost--5-eno-17 |3 -carboxamida; N- (2-hidroxi-l ,2-difeniletil) -4-metil-3-oxo-4-azaandrost-5--eno-17 JÍ -carboxamida; N,N-difenil-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 ^ -carbo-hidrazida; N,N-difenil-4-metil-3-oxo-4-azaandrost-5-eno-17 -carbo-hidra z ida ; N- (1- (3-metoxifenil) -1-metiletil] -3-oxo-4-azaandrost-5-eno--17 -carboxamida; Λ

Ν- [1- (2-metoxifenil) -1-metiletil] -4-metil-3-cxo-4-azaancrcst-5--er.o—17 ^ -carboxamida; ou N— (1-metii-l- (2-furil)etil] -4-metil-3-oxo-4-azaandrost-5-eno--17 p -carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizaram compostos iniciais cor respondent emente substituídos.

38.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento du a profilaxia da hipertrofia prostática, caracterizado pelo facto de se misturar, . como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de, pelo ménos, um composto de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 37, ou dos seus sais ou és teres com um veículo aceitável em farmácia. ϋ Ajente Oficia! de Propriedade Industria?- RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO' DE NOVOS AZASTERÕIDES S DE COMPOSIÇ0ES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM" Descreve—se um processo para a preparação de compos tos de fórmula geral i CON t ' i 2 / \! / \ / \ í / \ / t \ > \ ; 0 N i (I) ou dos seus sais ou ésteres aceitáveis em farmácia que consiste (a) em fazer reagir um composto arnino ce fórmula geral E-Ν' /1 \ (XI) com um derivado azasteróide de formula ceral CCCH j « · / \ I / \ * «. / \ / w I I (b) em. oxidar o composto obtido na fase (a) , -quando W e W' repre sentam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral IVa, para se converter esse grupo em um outro de fórmula geral « Ma / \f/ / HO

C= (IVb) e em fazer reagir o composto resultante com um outro de fórmula geral nh2r3 (V) (c) em converter, eventualmente, um grupo representado pelo sim- 36 V- bolo em um qualquer outro grupo; (d) em converter, eventualmente, uma ligação simples carbono-carbono representada por em uma ligação dupla carbono-carbo no ; (e) em transformar,.eventualmente, em um sal ou esterificar o com posto obtido em uma qualquer das fases anteriores. Estes compostos são activos no tratamento ou na profila xia da hipertrofia prostãtica. ® ^yent'· Ofiníai ·1κ Proflri«ja-de industrial