CZ279312B6 - Azasteroidní sloučeniny, prostředek je obsahující, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I (v němž R.sup.1 .n.znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu, R.sup.2 .n.znamená arylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu nebo diarylaminovou skupinu, R.sup.3 .n.znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku a každá z vazeb, které jsou označeny - a -, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery jsou užitečné pro léčení a profylaxi hypertrofie prostaty. Je také popsán způsob jejich přípravy.ŕ

Description

Jsou popsány azasteroidní sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R², R³ a vazby, které jsou označeny a - β a γ δ, mají význam uvedený v popisu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, které jsou užitečné pro léčení a profylaxi hypertrofie prostaty. Je také popsán způsob jejich přípravy reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce II, kde R¹ a R² mají význam uvedený v popisu, s azasteoridním derivátem obecného vzorce III, kde W a W' společně znamenají skupinu obecného vzorce IV, kde R³, vazby α-β a γ - δ mají význam uvedený v popisu, nebo W a W' společně znamenají skupinu obecného vzorce IVa a pokud W a W' znamenají společně skupinu vzorce IVa, vzniklá sloučenina se oxiduje a potom se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce NH2R³, kde R³ má význam uvedený v popisu.

Azasteroidní sloučeniny, prostředek je obsahující a způsob jejich výroby a jejich použití

Oblast techniky

Tento vynález se týká série nových azasteoridních sloučenin, které jsou užitečné pro léčení a profylaxi hypertrofie prostaty. Podle tohoto vynálezu se získávají prostředky, způsoby jejich použití a také způsoby jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Dostupné léčení hypertrofie prostaty je velice omezené, i když bylo ukázáno, že sloučeniny, které inhibují účinnost 5a-reduktasy testosteronu, mohou být užitečné pro léčení a profylaxi hypertrofie prostaty i když USA patenty č. 4 179 453 a 4 760 071 popisují několik sloučenin s tímto typem účinnosti, které mohou být pro tento účel užitečné. Z těchto sloučenin nejůčinnějšimi a nejbližšími sloučeninami ke sloučeninám podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce A

v němž R' i R'' znamená ethylovou skupinu (sloučenina A-|_) nebo R' znamená atom vodíku a R'' znamená terč.butylovou skupinu (sloučenina A₂). Avšak i když tyto sloučeniny vykazují značně silnou účinnost, existuje potřeba vyvinout sloučeniny, které mají větší účinnost.

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny, které mají specifické karbamoylové substituenty v poloze 17 azasteroidního skeletu, mají vynikající účinnost inhibující 5a-reduktasu a mohou se tedy požívat pro shora uvedený typ léčení a profylaxe.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou nové azasteroidní sloučeniny, jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, které mohou být užitečné pro léčení a profylaxi hypertrofie a mají zlepšenou účinnost při léčení, a způsob přípravy těchto sloučenin.

Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ty azasteroidní sloučeniny obecného vzorce I

-1i

v němž ,

R znamena atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z alkylových skupin uvedených níže, aromatických heterocyklických skupin uvedených níže, karboxyskupin a hydroxylových skupin,

R znamena substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z arylových skupin uvedených níže a aromatických heterocyklických skupin uvedených níže, a která už buď není substituována nebo je substituována alespoň jedním dalším substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z karboxyskupin a hydroxylových skupin, nebo diarylaminovou skupinu, χ

R znamena atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z arylových skupin uvedených níže, karboxyskupin a hydroxylových skupin, nebo alkenylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, každá vazba, která je označena α-β nebo Ζ'-δ znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku (-CH₂-CH₂-), nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku (-CH=CH-), uvedené arylově skupiny znamenají karbocyklické arylové skupiny se šesti až deseti atomy uhlíku v kruhu, které jsou buď nesubstituované nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxykarbonylových skupin se dvěma až sedmi atomy uhlíku, hydroxylových skupin, atomů halogenů a skupin obecného vzorce -NHR^a, v němž R^a znamená alifatickou karboxylovou acylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, uvedené aromatické heterocyklické skupiny znamenají skupiny s pěti nebo šesti atomy v kruhu, z nichž jeden až tři atomy znamenají heteroatomy, vybrané ze skupiny, sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, tyto skupiny buď nejsou substituované nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z alkylových skupin s jedním až

-2CZ 279312 B6 šesti atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až šesti atomy uhlíku a atomů halogenů, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich farmaceuticky přijatelné estery.

Tento vynález se týká také prostředků pro léčení a profylaxi hypertrofie prostaty, vyznačující se tím, že obsahuje efektivní množství alespoň jedné účinné sloučeniny ve směsi s nosičem nebo ředidlem, při čemž účinnou sloučeninou je alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo její farmaceuticky přijatelný ester.

Tento vynález se dále týká způsobu léčení hypertrofie prostaty, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání alespoň jedné účinné sloučeniny, kde účinnou sloučeninou je alespoň jedná sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo její farmaceuticky přijatelný ester, živočichovi, s výhodou savci, kterým může být člověk.

Tento vynález se také týká způsobu přípravy těch sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou zde dále podrobněji popsány.

Ve sloučeninách obecného vzorce I, v němž R¹ znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, může být touto skupinou skupina s jedním až šesti atomy uhlíku a přímým nebo rozvětveným řetězcem. Mezi příklady takových sloučenin patří methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová. terč.butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, hexylová a isohexylová skupina. Z těchto skupin jsou výhodnými skupinami skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, s výhodou methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová a isobutylová skupina, výhodnější jsou methylová a ethylová skupina, nejvýhodnější skupinou je methylová skupina. Tyto alkylové skupiny mohou být buď nesubstituované, nebo mohou být substituované alespoň jedním substituentem, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, sestávající z arylových skupin, uvedených výše, jejichž příklady budou uvedeny níže, aromatických heterocyklických skupin uvedených výše, jejichž příklady budou uvedeny níže, karboxyskupin a hydroxylových skupin.

Mezi příklady takových arylových skupin patří fenylová a naftylová (1- nebo 2-naftylová) skupina, které mohou být buď nesubstituované, nebo mohou být substituovány jednou nebo více následujícími skupinami, s výhodou jednou až třemi skupinami, nejvýhodněji jednou nebo dvěma skupinami:

alkylovými skupinami s jedním až šesti atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč.butylovou, pentylovou, isopentylovou, neopentylovou, hexylovou a isohexylovou skupinou, z nich jsou výhodné methylová a ethylová skupina, methylová skupina je pak nejvýhodnější skupinou, alkoxyskupinami s jedním až šesti atomy uhlíku, například methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou, isopropoxyskupinou, butoxyskupinou, isobutoxyskupinou,sek.butoxyskupinou,terč. butoxyskupinou,pentyloxyskupinou, isopentyloxyskupinou,neopentyl

-3CZ 279312 B6 oxyskupinou, hexyloxyskupinou a isohexyloxyskupinou, z nichž jsou výhodné methoxyskupina a ethoxyskupina, při čemž methoxyskupina je nejvýhodnějši, atomy halogenů, například atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, s výhodou atomem fluoru a atomem chloru, alkoxykarbonylovými skupinami se dvěma až sedmi atomy uhlíku, s výhodou se dvěma až pěti atomy uhlíku (tj. alkoxyskupina samotná znamená skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku), například methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, butoxykarbonylovou, isobutoxykarbonylovou, sek.butoxykarbonylovou, terč.butoxykarbonylovou, pentyloxykarbonylovou, isopentyloxykarbonylovou, neopentyloxykarbonylovou, hexyloxykarbonylovou a isohexyloxykarbonylovou skupinu, výhodnými jsou methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina, skupinami obecného vzorce -NHR^a, v němž R^a znamená alifatickou karbonylovou acylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, například formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou, valerylovou, isovalerylovou a pivaloylovou skupinu, výhodnými skupinami jsou formylová a acetylová skupina, a hydroxylovými skupinami.

Mezi příklady substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin patří fenylová skupina, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-, 3a 4-tolylová skupina, 2-, 3- a 4-methoxyfenylová skupina, 2-, 3a 4-ethylfenylová skupina, 2-, 3- a 4-ethoxyfenylová skupina,

2-, 3- a 4-chlorfenylová skupina, 2-, 3- a 4-fluorfenylová skupina, 2-, 3- a 4-hydroxyfenylová skupina, 2-, 3- a 4-acetamidofenylová skupina a 2-, 3- a 4-formamidofenylová skupina.

Jestliže substituent na R¹ znamená heterocyklickou skupinu, pak tato skupina znamená skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jeden až tři atomy znamenají heteroatomy, vybrané ze skupiny, sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry. Tato heterocyklická skupina může být bud nesubstituovaná nebo může být substituovaná alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až šesti atomy uhlíku a atomů halogenů, příklady všech těchto skupin byly shora uvedeny. Jestliže tato heteroskupina znamená skupinu se třemi heteroatomy, je výhodné, jestliže alespoň jeden (výhodněji dva) atomy znamenají atomy dusíku a jeden nebo dva atomy mohou znamenat atomy dusíku, kyslíku nebo síry (jestliže znamenají dva atomy, pak tyto atomy mohou být buď stejné nebo různé), Jestliže znamenají dva heteroatomy, pak tyto heteroatomy mohou být buď stejné nebo různé a mohou být vybrány ze skupiny, sestávající z atomů dusíku, kyslíku a síry; výhodnější je však, jestliže jeden z heteroatomů znamená atom dusíku nebo atom kyslíku a druhý znamená atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry. Takové skupiny mohou být bud nesubstituované nebo mohou být substituovány alespoň jedním (s výhodou jedním až třemi) shora uvedenými substituenty. Mezi příklady takových nesubstituovaných skupin patří furylová (2-, 3-) thienylová. (2nebo 3-), pyridylová (2-, 3- nebo 4-), pyrrolylóvá (2- nebo 3-), imidazolylová (2-, 4- nebo 5-), thiazolylová (2-, 4- nebo 5-),

-4CZ 279312 B6 isothiazolylová (3-, 4- nebo 5-), oxazolylová (2-, 4- nebo 5-), isoxazolylová (3-, 4- nebo 5-), pyrazinylová (3- nebo 2-), pyrimidinylová (2- 4-, 5- nebo 6-) a pyridazinylová skupina (3-, 4-, 5- nebo 6-), z nich jsou výhodné furylová a thienylová skupina, zvláště pak thienylová skupina.

Jestliže R znamena substituovanou alkylovou skupinu, alkylová část může znamenat jakoukoliv alkylovou skupinu shora uvedeη nou u susbtituentu R , tato skupina je nutně substituována alespoň jedním, s výhodou jedním až pěti (to závisí na dostupnosti vhodných poloh pro substituci), výhodněji jedním až třemi a nejvýhodněji 1 nebo dvěma substituenty; tyto substituenty musí zahrnovat alespoň jeden substituent, který je vybraný za skupiny, sestávající z arylových skupin a aromatických heterocyklických skupin, příklady obou těchto skupin jsou shora uvedeny ve vztahu k substituentům na skupinách R¹, popřípadě mohou obsahovat další karboxysubstituent nebo hydroxylový substituent.

. _v o

Jestliže R znamena diarylaminovou skupinu, tyto dva arylové zbytky mohou být buď stejné nebo různé. Příklady těchto zbytků byly uvedeny jako arylové substituenty u R¹. Výhodnými skupinami jsou difenylaminové skupiny.

O ,

R muže znamenat atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoň jednou arylovou skupinou, karboxyskupinou nebo hydroxylovou skupinou, v tomto případě jsou jejich příklady shora uvedeny jako podobné skupiny u substituentu R . R muže také znamenat O alkenylovou skupinu. Jestliže R znamená alkenylovou skupinu, pak tato skupina znamená skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku a přímým nebo rozvětveným řetězcem. Mezi příklady takových skupin patří allylová skupina, methallylová, 2-butenylová, 2-pentenylová nebo 2-hexenylová skupina. Z těchto skupin jsou výhodné alkenylové skupiny se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, zvláště allylová skupina.

Vazba, která je označena α-β, s výhodou znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku; vazba, která je označena y^-δ, s výhodou znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, nebo vazba, která je označena α-β, znamená dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, a vazba, která je označena /-δ, s výhodou znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku.

Mezi příklady výhodných skupin, které jsou reprezentovány obecným vzorcem

-N patří následující skupiny:

-5CZ 279312 B6 benzylaminová skupina, (2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)aminová, (2-,

3- nebo 4-methoxybenzyl)aminová, (2-, 3-nebo 4-fluorbenzyl)aminová, (2-, 3- nebo 4-chlorbenzyl)aminová, fenethylaminová, (2-, 3nebo 4-methylfenethyl)aminová, (2-,3- nebo 4-methoxyfenethyl)aminová, (2—, 3- nebo 4-chlorfenethyl)aminová, (2-, 3- nebo 4-fluorfenethyl)aminová, (3-fenylpropyl)aminová, (1-methyl-l-fenylethyl) aminová, [1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl]aminová,[1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl]aminová, [1-methyl-l(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl]aminová, [1-methyl-l-(2-, 3- nebo

4- fluorfenyl)ethyl]aminová, [1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfeny1)ethyl]aminová,[1-methyl-l-(2-,3- nebo 4-acetamidofenyl)ethyl] aminová,[1-methyl-l-(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- nebo 3,6dimethoxyfenyl)ethyl]aminová, (1,l-dimethyl-2-fenylethyl)aminová, [l,l-dimethyl-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl]aminová,[1,1-dimethyl-2-(2-,3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl]aminová, [ 1,1-dimethyl-

2- (2-,3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl]aminová, [1,l-dimethyl-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl]aminová, benzhydrylaminová, [(2-, 3- nebo 4-), (2'—, 3'- nebo 4'-)-difluorbenzhydryl]aminová, [(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)-dimethoxybenzhydryl]aminová, (2-, 3- nebo 4-chlorbenzhydryl)aminová (2-,3- nebo 4-methoxybenzhydryl)aminová, (2-, 3- nebo 4-fluorbenzhydryl)aminová, (2-, 3- nebo 4-methylbenzhydryl)aminová, (2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhydry1)aminová, [(2-, 3- nebo 4-), (2'-,3'- nebo 4'-)dihydroxybenzhydryl]aminová, [(2-, 3- nebo 4-), (2'-,3'- nebo 4'-)dimethylbenzhydryl]aminová, (1,1-difenylethyl)aminová, (1,2-difenylethyl)aminová, [2-(2-, 3nebo 4-chlorfenyl)-1-fenylethyl]aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl]aminová, [2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-fenylethyl]aminovám [2-(2-,3- nebo 4-methylfenyl) -1-fenylethyl]aminová, [2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-1-fenylethyl ] aminová , [1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4fluorfenyl)ethyl]aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-2-(2-, 3nebo 4-methoxyfenyl)ethyl]aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl) -2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl]aminová, [1-(2-, 3- nebo

4-hydroxyfenyl)-2-(2-,3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl]aminová,[2-(2-

3- nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl]aminová, [2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl] aminová, [2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-1-fenylethyl]aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl]aminová, (1-methyl1,2-difenylethyl)aminová, (2,2-difenylethyl)aminová, [2-(2-, 3nebo 4-methoxyfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl]aminová, [2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-2-( 2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl] aminová, (l-benzyl-4-fenylbutyl) aminová, (1,1-difenylethyl) aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl] aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl]aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-1-(2-, 3-, nebo 4-methoxyfenyl)ethyl]aminová, [l-(2-,3- nebo 4-hydroxyfenyl) -1-fenylethyl]aminová, tritylaminová, (2-, 3- nebo 4-), (2*—,

3'- nebo 4'-), (2''-, 3''- nebo 4¹'-)-trifluortritylaminová (2-,

3- nebo 4-), (2 ' -, 3'- nebo 4'-), (2'' —, 3''- nebo 4''-)-trimethyltritylaminová) , (l-benzyl-2-fenylethyl)aminová, [1-(2-,3- nebo

4- fluorbenzyl)-2-(2-,3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl]aminová,(1-benzyl

-1-methyl)-2-fenylethyl)aminová, [1-(2-,3- nebo 4-chlorbenzyl)-2(2-,3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl]aminová , [1-(2-,3- nebo 4-fluorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-f luorf enyl)-1-methylethyl ] aminová ,[ 1-methyl -2-(2-,3- nebo 4-methylf enyl)-3-( 2-, 3- nebo 4-methylf enyl )propyl ] aminová, [2-(2-,3- nebo 4-fluorfenyl)-3-(2-,3- nebo 4-fluorfenyl) -1-methylpropyl]aminová, (1,3-difenylpropyl]aminová, [ 1-(2-, 3nebo 4-methylfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)propyl]aminová,

-6CZ 279312 B6

[1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-5-(2-,3- nebo 4-methoxyfenyl)propyljaminová, (1,4-difenylbutyl)aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-4-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-butyl]aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-4-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)butyl]aminová, (l-methyl-3,3-difenylpropyl)aminová, [3-(2-,3- nebo 4-fluorfenyl) -3-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-methylpropyl]aminová, [1-methyl-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)propyl]aminová, N-benzyl-N-methylaminová, N-benzyl-N-ethyl-aminová, N-benzyl-N-isopropylaminová,N-benzyl-N-isobutyl-aminová,N-benzyl-N-terc.butylaminová, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-isopropylaminová, N-(2-, 3- nebo 4-chlorbenzyl)-N-isopropylaminová, N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-isopropylaminová, N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)-N-isopropylaminová, N-(2~, 3- nebo 4-hydroxybenzyl) -N-isopropylaminová, N,N'-dibenzylaminová, N-benzyl-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)aminová, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)aminová, N-(2~, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)aminová, N-(2~, 3- nebo 4-methoxybenzyl)—N—(2—, 3- nebo 4-methoxybenzyl) aminová,. N-( 2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl )-N-( 2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)aminová, N-benzyl-Nfenylethylaminová, N-benzyl-N-(1-fenylethyl)aminová, N-benzyl-N(1-methyl-l-fenylethyl)aminová, N,N-difenylethylaminová, N,N-bis (1-fenylethyl)aminová, N-benzyl-N-(3-fenylpropyl)aminová, (2- nebo 3-furylmethyl)aminová, (2- nebo 3-thienylmethyl)aminová, (2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl)aminová, (2-, respektive 3-methyl-2- nebo 3-furylmethyl)aminová, (2- nebo 3-methyl-2- nebo 3-thienylmethyl) aminová, [2-(2- nebo 3-furyl)ethyl]aminová,[2-(2- nebo 3-thienyl) ethyl]aminová, [3-(2- nebo 3-furyl)propyl]aminová, [3-(2- nebo 3thienyl)propyl]aminová, [bis(2- nebo 3-furyl)methyl]aminová,[bis (2- nebo 3-thienyl)methyl]aminová,[l,l-bis(2- nebo 3-furyl)ethyl] aminová, [l,l-bis-(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, [(2- nebo 3methyl-2-nebo 3-furyl), (2- nebo 3-methyl-2- nebo 3-furyl)methyl] aminová, [(2- nebo 3-methyl-2- nebo 3-thienyl),(2- nebo 3-methyl-2— nebo 3-thienyl)methyl]aminová, [l-(2- nebo 3-furyl)-l-methylenethyl]aminová, [1—(2— nebo 3-thienyl)-1-methylethyl]aminová,[1(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)-1-methylethyl]aminová,[l-(2nebo 5-methyl-2- nebo 3-furyl)-1-methylethyl]aminová, [l-(2- nebo

3- furyl)-2-(2- nebo 3-furyl)ethyl]aminová, [l-(2- nebo 3-thienyl) -2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová,[l-(2- nebo 3-furyl)-2-fenylethyl] aminová, [1-(-3- nebo 3-furyl)-2-( 2- nebo 4-methylfenyl) ethyl]aminová, [2-fenyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, [1fenyl-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, [2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl ) -1- ( 2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, [2-(2-, 3- nebo 4chlorfenyl)-1-(2-nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, [2-(2-, 3- nebo 4fluorfenyl)-1-(2-nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, [2-(2-, 3- nebo 4methoxyfenyl)-1-(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, N-(2- nebo 3furylmethyl)-N-(2- nebo 3-furylmethyl)aminová, N-(2- nebo 3thienylmethyl)-N-( 2- nebo 3-thienylmethyl)aminová, [1-(2-,3- nebo

4- fluorfenyl)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, N-benzyl-N-(2nebo 3-furylmethyl)aminová, N-benzyl-N-(2- nebo 3-thienylmethyl) aminová, (2-hydroxy-l,2-difenylethyl)aminová, N,N-difenylhydrazinová, N-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-N-fenylhydrazinová, N-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N-fenylhydrazinová, N-(2-, 3- nebo 4chlorfenyl)-N-fenylhydrazinová, N-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-Nfenylhydrazinová , N-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-N-fenylhydrazinová, N-(2-, 3- nebo 4-acetamidofenyl)-N-fenylhydrazinová N-(2-, 3- nebo 4-methylfeny.l)-N-( 2-, 3- nebo 4-methylfenyl)hydrazinová a N-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl) hydrazinová skupina.

-7Λ

Mezi výhodnější skupiny patří následující skupiny:

(1-methyl-l-fenylethyl)aminová skupina, [1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl]aminová, [1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl]aminová, [1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl] aminová, [1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl]aminová, [1methyl-l-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl]aminová, [1-methyl-l(2-, 3- nebo 4-acetamidofenyl)ethyl]aminová, [1-methyl-l-(2,3-,2, 4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5 nebo 3,6-dimethoxyfenyl)ethyl]aminová, (1,l-dimethyl-2-fenylethyl)aminová, benzhydrylaminová,[(2-,3- nebo 4-), (2*—, 3'- nebo 4'-)-difluorbenzhydryl]aminová,[(2-,3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)-dimethoxybenzhydryl]aminová, (2-, 3nebo 4-chlorbenzhýdryl)aminová, (2—, 3- nebo 4-methylbenzhydryl] aminová, (2-, 3- nebo 4-fluorbenzhydryl)aminová, (2-, 3- nebo 4methylbenzhydryl)aminová,(2-,3- nebo 4-hydroxybenzhydryl)aminová, [(2-, 3- nebo 4-),(2'-,3'- nebo 4'-)-dihydroxybenzhydryl]aminová, (2-,3- nebo 4-hydroxybenzhydryl)aminová,[(2-,3- nebo 4-),(2'-,3'nebo 4'-)-dihydroxybenzhydryl]aminová, [(2-,3- nebo 4-),(2'-, 3'nebo 4'-)dimethylbenzhydryl]aminová,(1,1-difenylethyl)aminová,(1,

2- difenylethyl)aminová,[2—(2—,3— nebo 4-chlorfenyl)-1-fenylethyl] aminová,[1-(2-,3- nebo 4-chlorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl) ethyl]aminová, [2-(2-,3- nebo 4-fluorfenyl)-1-fenylethyl]aminová, [2-(2-,3- nebo 4-methylfenyl)-1-fenylethyl]aminová,[2-(2-,3- nebo 4-methoxyfenyl)1-fenylethyl]aminová, [1-(2-,3- nebo 4-fluorfenyl) -2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-ethyl]aminová, [1-(2-, 3- nebo 4chlorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl]aminová,[1-(2-,3nebo 4-methylfenyl)-2-(2-,3- nebo 4-methylfenyl)ethyl]aminová,[1(-2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl] aminová,[2-(2-,3- nebo 4-fluorfenyl)-l-(2-,3- nebo 4-methylfenyl) ethyl]aminová, [-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4methoxyfenyl)ethyl]aminová, [2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-1fenylethyl]aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl] aminová,[1-methyl-l,2-difenylethyl]aminová,(2,2-difenylethyl)aminová, (1,1-difenylethyl)aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl) -1-(2-,3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl]aminová,[1-(2-,3- nebo 4-methyl fenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl]aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl]aminová, [1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-1-fenylethyl]aminová, tritylaminová, (l-benzyl-2-fenylethyl)aminová, (l-benzyl-l-methyl-2-fenylethyl )aminová, N-benzyl-N-methylaminová, N-benzy1-N-ethylaminová, N-benzyl-N-isopropylaminová, N-benzyl-N-isobutylová, N-benzyl-Nterc.butylaminová,N-(2-,3-nebo 4-fluorbenzyl)-N-isopropylaminová, N-(2-, 3- nebo 4-chlorbenzyl)-N-isopropylová, N-(2-, 3- nebo 4methylbenzyl)-N-isopropylaminová,N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)-N-isopropylminová, N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)-N-isopropylaminová , N-(2-, 3- nebo 4-methoXybenzyl)aminová, N,N-dibenzylaminová, N-benzyl-N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)aminová, N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-(2-, 3nebo 4-methylbenzyl)aminová, N-(2-,3- nebo4-methoxybenzyl)-N-(2-,

3- nebo 4-methoxybenzyl)aminová, N-(2-,3-nebo 4-hydroxybenzyl)-N(2-,3- nebo 4-hydroxybenzyl)aminová,[bis(2- nebo 3-furyl)-methyl] aminová, [bis(2- nebo 3-thienyl)methyl]aminová, [l,l-bis(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, [(2- nebo 3-methyl-2-nebo 3-thienyl),(2nebo 3-methyl-2- nebo 3-thienyl)methyl]aminová, [l-(2- nebo 3thienyl)1-lmethylethyl]aminová,[1-(2-nebo 3-furyl)-1-methylethyl] aminová, [1-(2-, nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)-1-methyl-ethyl] aminová, [1-(2-,respektive 3-furyl)-2-(2- nebo 3-furyl)ethyl]aminová, [l-(2- nebo 3-thienyl-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová,

-8CZ 279312 B6 [2-fenyl-1-(2-nebo 3[l-fenyl-2-(2- nebo 3-thienyl)ethylJaminebo 4-methylfenyl)-1-(2- nebo 3-thienyl)ethyl] nebo 4-chlorfenyl)-l-(2- nebo 3- thienyl)ethyl] ,nebo 4-fluorfenyl)-1-(2nebo 4-methoxyfenyl)1-(2, N-(2- nebo 3-thienylmethyl)-N-(2, [1-(2-,3-,nebo 4-fluorfenyl)-2-(2f nebo nebo nebo nebo

Cl—(2— nebo 3-furyl)-2-fenylethyl]aminová, thienyl)ethyl]aminová, nová, [2-(2-, 3aminová, [ 2—(2—,3 — aminová,[2-(2-, 3aminová,[2-(2-,3-, aminová aminová aminová nová, N-(2-,3- nebo 4-methylfenyl)-N-fenylhydrazinová, N-(2-, 3nebo 4-methoxyfenyl)-N-fenylhydrazinová, N-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl ) -N-fenylhydraz inová , N-(2-,3- nebo 4-fluorfenyl)-N-fenylhydraz inová ,N- (2-,3- nebo 4-hydroxyfenyl)-N-fenylhydrazinová, N-(2- , 3- nebo 4-acetamido)-N-fenylhydrazinová, N-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl ) -N- ( 2- , 3- nebo 4-methylfenyl)hydrazinová a 2-(2-,3- nebo 4methoxyfenyl)-N-(2-,3- nebo 4-metoxyfenyl)hydrazinová skupina.

3-thienyl)ethyl]

3-thieny1)ethyl]

3-thienylmethyl)

3-thienyl)ethyl] (2-hydroxy-l,2-difenylethyl)aminová, Ν,Ν-difenylhydrazi,3- nebo 4-methylfenyl)-N-fenylhydrazinová,

Mezi nejvýhodnější skupiny patří následující skupiny (1-methyl-l-fenylethyl)aminová, [1-methyl-l-(2-,3- nebo 4-methylfenyl) ethyl] aminová, [1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl) ethyl]aminová, [1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl]aminová, [1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl]aminová, [1-methyl1-(2-, 3- nebo 4-acetamidofenyl)ethyl]aminová,(1,l-dimethyl-2-fenylethyl)aminová, benzhydrylaminová, [(2-, 3- nebo 4-), (2’—,3 nebo 4'-)difluorbenzhydryl]aminová,[(2-,3- nebo 4—),(2' —,3’— nebo 4'-)dimethoxybenzhydryl]aminová,(2-,3-nebo 4-chlorbenzhydryl)aminová, (2—, 3- nebo 4-methoxybenzhydryl]aminová, (2-, 3- nebo 4fluorbenzhydryl)aminová, (2-,3- nebo 4-hydroxybenzhydryl)aminová, (1,1-difenylethyl)aminová, (1,2-difenylethyl)aminová, [2-(2-, 3nebo 4-chlorfenyl)-1-fenylethyl]aminová, [2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-fenylethyl]aminová,[2-(2-,3- nebo 4-methylfenyl)-1-fenyl ethyl]aminová, [2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-1-fenylethyl]aminová , N,N-dibenzyl-aminová skupina, N-(2~, 3- nebo 4-fluorfenyl)N-(2-,3- nebo 4-fluorfenyl)aminová,N-(2-,3- nebo 4-methylbenzyl)N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)aminová, N-(2-, 3-nebo -methoxybenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)aminová, [l-(2- nebo 3thienyl)-1-(2- nebo 3-thienyl)methyl]aminová,[2-fenyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová,[1-methyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, [1-methyl-l-(2-nebo 3-fůry1)ethyl]aminová, [1-methyl-l-(2nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)-ethyl]aminová, (2~hydroxy-l,2difenylethyl)aminová, Ν,Ν-difenylhydrazinová, N-(2- 3- nebo 4-methoxyf enyl )-N-fenylhydrazinová,N-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-N-fenylhydrazinová a N-(2-, 3-nebo 4-methoxyfenyl)-N-(2-, 3- nebo 4methoxyfenyl)hydrazinová skupina.

Jestliže sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují karboxyskupinu nebo fenolickou hydroxylovou skupinu, pak mohou s bázemi tvořit soli. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu těchto solí s tím, že jestliže jsou zamýšleny pro terapeutická použití, musí být farmaceuticky přijatelné. Jsou-li zamýšleny pro neterapeutická použití, například jako meziprodukty pro přípravu jiných a možná účinnějších sloučenin, pak se nepoužije dokonce ani tohoto omezení. Mezi příklady takových solí patří soli s alkalickými kovy, jako je například sodík, draslík, lithium, soli s kovy alkalických zemin, jako je například, baryum nebo vápník, soli s jinými kovy, jako je například hořčík a hliník, soli s organickými bázemi, jako je například sůl s dicyklohexylaminem,

-9CZ 279312 B6 a soli s bazickými aminokyselinami, jako jsou například lysin nebo arginin. Výhodné z těchto solí jsou soli s alkalickým kovem.

Tyto kyselé sloučeniny mohou podobně tvořit estery. Neexistuje žádné omezení povahy takových „esterů s tím, že jestliže jsou zamýšleny pro terapeutické použití, pak musí být farmaceuticky přijatelné. Mezi příklady takových esterů patří estery: s alkylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, s arylovou skupinou, substituovanou alkylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku nebo s alkenylovou skupinou se třemi až šesti atomy uhlíku. Z nich jsou výhodné estery s alkylovou skupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, s benzylovou skupinou, s benzhydrylovou skupinou ne s allylovou skupinou.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat v molekule několik asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy tvořit optické isomery. I když jsou zde tyto isomery representovány jediným molekulovým vzorcem, zahrnuje tento vynález jak jednotlivé isomery, tak jejich směsi včetně jejich racemátů. Jestliže se pracuje technikami stereospecifické syntézy, nebo jestliže se jako výchozí materiály používají opticky aktivní sloučeniny, mohou se jednotlivé isomery připravovat přímo. Na druhé straně, jestliže se však připravují směsi isomerů, pak se tyto jednotlivé isomery mohou získat konvenčními štěpícími technikami.

Výhodnými třídami sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a estery, v nichž:

A) R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s třemi atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající ze substituentů a) uvedených níže, furylmethylovou skupinu nebo trienylmethylovou skupinu, při čemž substituenty a) znamenají substituenty, sestávající ze skupiny, která sestává z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenů, hydroxylových skupin, alkoxykarbonylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku a alifatických karboxylových acylaminových skupin s jedním až pěti atomy uhlíku,

B) R^z znamená substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny substituentů, sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze substituentů a) shora uvedených v odstavci ad A), furylových skupin, furylových skupin substituovaných alkylovým substituentem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, thienylových skupin a thienylových skupin substituovaných alkylovým substituentem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, kde alkylové skupiny buď nenesou žádný další substituent nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z karboxyskupin a hydroxylových skupin, nebo difenylaminovou skupinu, kde každá fenylová skupina buď není substituována nebo jedna či obě fenylové skupiny jsou substituovány alespoň jedním subtituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající ze substituentů a) shora uvedených v odstavci ad A) ,

-10CZ 279312 B6

C) R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze substituetů a) shora uvedených v odstavci ad A), karboxyskupin a hydroxylových skupin, nebo alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku,

D) vazba, která je označena α-β znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba označená ^-δ znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, nebo vazba označená α-β znamená dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba označená ^-δ znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku.

Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nichž R¹ znamená jak shora uvedeno v odstavci ad A), R² znamená jak shora uvedeno v odstavci ad B), R³ znamená jak shora uvedeno v odstavci ad c) a vazby, které jsou označeny α-β a fa-8, znamenají, jak shora uvedeno v odstavci ad D).

Výhodnějšími třídami sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a estery, v nichž :

η

E) R znamená atom vodíku, isopropylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z níže uvedených substituentů b) nebo tfienylmethylovou skupinu a uvedené substituenty b) znamenají substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, sestávající z methylových skupin, ethylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu, hydroxylových skupin, ethoxykarbonylových skupin, methoxykarbonylových skupin, formamidových skupin a acetamidových skupin.

F) R znamená substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny substituentů ad b) shora uvedených v odstavci ad E), furylových skupin, substituovaných furylových skupin s methylovým substituentem, thienylových skupin a substituovaných thienylových skupin s methylovým substituentem, uvedené alkylové substituenty nemají žádné další substituenty nebo jsou substituovány alespoň jedním hydroxylovým substituentem, nebo difenylaminovou skupinu, v níž každá fenylová skupina buď není substituována nebo jedna nebo obě fenylové skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze substituentů b) shora uvedených v odstavci ad E),

G) R° znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze substituentů b) shora uvedených v odstavci ad E), substituovanou alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním hydroxylovým substituentem nebo allylovou skupinu.

-11CZ 279312 B6

Z uvedených sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nichž R¹ znamená jak shora uvedeno pod E), R² znamená jak shora uvedeno pod F) a R znamená jak shora uvedeno pod G), zvláště pak ty, v nichž vazby označené α-β a j^-δ znamenají jak shora uvedeno v odstavci ad D).

Nejvýhodnějšími třídami sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a jejich estery, v nichž:

Ί O x

H) R a R znamenají nezávisle na sobě stejnou nebo různou skupinu a to benzylovou skupinu nebo substituovanou benzylovou skupinu s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny substituentů c) uvedených níže, tyto substituenty c) znamenají substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, sestávající z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru nebo atomů chloru, hydroxyskupin a acetamidových skupin, nebo

Ί 9

H* ) R znamená atom vodíku a R znamená substituovanou alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající ze substituentů c) shora uvedených v odstavci ad H), furylových skupin a thienylových skupin, nebo difenylaminovou skupinu, v níž každá z fenylových skupin buď není substituována nebo jedna či obě fenylové skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající ze substituentů c) shora uvedených v odstavci ad H) ,

I) R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nichž R a R znamenají jak shora uvedeno pod ad H) nebo H' ) a R znamená jak shora uvedeno pod ad I), zvláště pak ty sloučeniny, v nichž vazby označené α-β a δ znamenají jak shora uvedeno pod ad D).

Jinými výhodnými třídami sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a jejich estery, v nichž:

η

J) R znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z arylových skupin dále uvedených, aromatických heterocyklických skupin dále uvedených a karboxyskupin, o

K) R znamená substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z arylových skupin dále uvedených a aromatických dále uvedených heterocyklických skupin,

-12CZ 279312 B6 o

L) R znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z dále uvedených arylových skupin, z karboxyskupin a z hydroxylových skupin,

M) každá z vazeb označených α-β a /-δ znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku.

Uvedené arylové skupiny ve třídách ad J) až ad L) znamenají karbocyklické arylové skupiny se šesti až deseti atomy uhlíku v kruhu, které bud’ nejsou substituovány nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, hydroxylových skupin a atomů halogenů.

Uvedené heterocyklické aromatické skupiny ve třídách ad J) až ad K) znamenají skupiny s pěti až šesti atomy v kruhu, z nichž jeden znamená heteroatom, který je vybrán ze skupiny, sestávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, při čemž tato skupina buď není substituována, nebo je substituována alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a atomů halogenu.

Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny,

Ί 9 v nichž R znamena jak shora uvedeno v odstavci ad J), R znamená jak shora uvedeno v odstavci ad K) a R³ znamená jak shora uvedeno pod ad L) , zvláště pak ty, v nichž vazby, které jsou označeny α-β a δ znamenají jak shora uvedeno pod M) .

Výhodnějšími třídami sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a jejich estery, v nichž :

η

N) R znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenu a hydroxylových skupin, furylové skupiny a thienylové skupiny.

O) R znamená substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována jedním až třemi substituenty, vybranými ze skupiny, sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenu a hydroxylových skupin, furylovou skupinu a thienylovou skupinu.

-13CZ 279312 B6

P) R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z fenylových skupin, karboxyskupin a hydroxylových skupin, nebo alkenylovou skupinu se třemi až čtyřmi atomy uhlíku,

Q) vazba označená α-β znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba označená /'-δ znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou atom uhlíku-atom uhlíku, a nebo vazba označená α-β znamená dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba označená ^-δ znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku.

Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nichž R¹ znamená jak shora uvedeno v odstavci ad N), R² znamená jak shora uvedeno pod 0) a R³ znamená jak shora uvedeno pod P), zvláště pak ty sloučeniny, v nichž vazby, které jsou označeny α-β a ý^-δ znamenají jak shora uvedeno pod Q).

Mnohem výhodnějšími třídami sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a jejich estery, v nichž:

•ί n

R) R znamená atom vodíku a R znamená skupinu obecného vzorce -C(CH₃)(CH₃)-R ', v němž R ¹ znamená fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu s alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny, atom chloru, atom fluoru a hydroxylové skupiny, nebo substituovanou alkylovou skupinu, s jedním až třemi atomy uhlíku se dvěma nebo třemi substituenty, vybranými ze skupiny, sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru a hydroxylové skupiny, furylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, nebo

R') R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě stejnou nebo různou skupinu, kterou může být substituována alkylová skupina s jedním až třemi atomy uhlíku s jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru a hydroxylové skupiny, furylových skupin a thienylových skupin,

S) R³ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, allylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

T) vazba, která je označena α-β, znamená jednoduchou vazbu anebo dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku a vazby, která je označena ^-δ, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku.

Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, z nichž R a R znamena jak shora uvedeno v odstavcích R) nebo

-14CZ 279312 B6

R') a R³ znamená jak shora uvedeno v odstavci S), zvláště pak ty sloučeniny, v nichž vazby, které jsou označeny α-β a ν-'-δ, znamenají jak shora uvedeno v odstavci T).

Nejvýhodnější třídou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a jejich estery, v nichž:

U) R¹ znamená atom vodíku a R² znamená difenylmethylovou skupinu, substituovanou difenylmethylovou skupinu s alespoň jedním subtituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny, atom fluoru, atom chloru nebo hydroxylové skupiny, 1,2-difenylethyl skupinu, substituovanou, 1,2-difenylethylovou skupinu s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru nebo hydroxylové skupiny, 1,1-difenylethylovou skupinu nebo substituovanou 1,1-difenylethylovou skupinu s alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny, atom fluoru, atomu chloru nebo hydroxylové skupiny, o

V) R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nichž R¹ a R² znamenají jak uvedeno v odstavci ad U) a R³ znamená jak shora uvedeno v odstavci ad V), zvláště pak ty sloučeniny, v nichž vazby, které jsou označeny α-β a δ, znamenají, jak shora uvedeno v odstavci ad T).

Příklady některých sloučeniny, sloučenin následujících obecných podle tohoto vynálezu jsou vzorců 1-1, 1-2 a 1-3, kde symboly, použité v těchto obecných vzorcích, znamenají jak uvedeno v tabulkách I, II a III, při čemž tabulka I se týká sloučenin obecného vzorce 1-1, tabulka II se týká sloučenin obecného vzorce 1-2 a tabulka III se týká sloučenin obecného vzorce 1-3.

V těchto tabulkách se pro některé substituenty používají následující zkratky:

Ac znamená acetylovou skupinu,

All znamená allylovou skupinu,

Bu znamená butylovou skupinu,

Bz znamená benzylovou skupinu,

Bzhy znamená benzhydrylovou skupinu,

Et znamená ethylovou skupinu,

Fur znamená furylovou skupinu,

Me znamená methylovou skupinu,

Mec znamená methoxykarbonylovou skupinu, Ph znamená fenylovou skupinu,

Pr znamená propylovou skupinu a

Thi znamená thienylovou skupinu.

-15CZ 279312 B6

(1-2)

(1-3)

-16CZ 279312 B6

Tabulka I

sloučenina č.	R1	R2	R3
1-1	H	1,2-diPhEt	H
1-2	H	Bzhy	H
1-3	H	1,1-diPhEt	H
1-4	Bz	Bz	H
1-5	H	l,2-di(2-Thi)Et	H
1-6	H	1,2-bis(4-FPh)Et	H
1-7	H	1,2-bis(4-MePh)Et	H
1-8	H	1,2-bis(4-MeOPh)Et	H
1-9	H	1,2-bis(4-Cl-Ph)Et	H
1-10	H	di(2-Thi)CH-	H
1-11	H	1,2-di(2-Thi)Et	Me
1-12	H	bis(4-FPh)CH-	H
1-13	H	bis(4-MePh)CH-	H
1-14	H	bis(4-MeOPh)CH-	H
1-15	H	2-(4-MeOPh)-1-(2-Thi)Et	H
1-16	H	2-(4-FPh)-1-(2-Thi)Et	H
1-17	H	2-(4-MePh)-1-(2-Thi)Et	H
1-18	H	2-(4-ClPh)-1-(2-Thi)Et	H
1-19	H	l-(2-Fur)-2-PhEt	H
1-20	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	H
1-21	H	di(3-Thl)CH-	H
1-22	H	2-(4-MePh)-l-PhEt	H
1-23	H	2-(4-FPh)-1-(4-MePh)Et	H
1-24	H	2-(4-MeOPh)-1-PhEt	H
1-25	H	2-(4-FPh)-1-(4-MeOPh)Et	H
1-26	H	l-Bz-4-PhBu	H
1-27	H	4-ClBzhy	H
1-28	H	4-MeOBzhy	H
1-29	H	4-FBzhy	H
1-30 .	H	4-F-4'-MeOBzhy	H
1-31	H	4-MeBzhy	H
1-32	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	Me
' 1-33	H	1,1-diBzEt	H
1-34	H	l,l-di(2-Thi)Et	H
1-35	H	l,l-di(2-Thi)Et	Me
1-36	H	Bzhy	Me
1-37	H	1,2-diPhEt	Et
1-38	H	1,2-diPhEt	Me
1-39	H	1,1-diPhEt	Me
1-40	H	1-Bz-l-PhEt	H
1-41	H	1,2-diPhPr	H
1-42	4-HOBz	4-HOBz	H
1-43	4-FBz	4-FBz	H
1-44	H	1-Me-l-PhEt	H
1-45	H	l-Me-l-(2-Thi)Et	H
1-46	H	l-Me-l-(2-Thi)Et	Me
1-47	H	1-Me-l-PhEt	Me
1-48	H	l,l-diMe-2-PhEt	H
1-49	H	l-Me-l-(4-HOPh)Et	H
1-50	H	l-Me-l-(4-FPh)Et	H
1-51	H	1-Mec-l,1-diPhC-	H

-174

Tabulka I - pokračování sloučenina č. R¹ R²

1-52	H	di(2-Fur)CH-	H
1-53	H	4,4'-diHOBzh	H
1-53	H	1,2-bis(4-HOPh)Et	H
1-55	H	1,2-bis(4-HOPh)-1-MeEt	H
1-56	H	Bzhy	-ch2cooh
1-57	H	Bzhy	-(ch2)2cooh
1-58	isoPr	Bz	H
1-59	Et	Bz	H
1-60	Me	BZ	H
1-61	isoBu	Bz	H
1-62	isoPr	4-FBz	H
1-63	isoPr	4-ClBz	H
1-64	isoPr	4-MeBz	H
1-65	isoPr	4-MeOBz	H
1-66	isoPr	4-HOBz	H
1-67	2-ThiMe	2-ThiMe	H
1-68	2-ThiMe	Bz	H
1-69	H	Bzhy	Et
1-70	Bz	Bz	Me
1-71	Bz	Bz	Et
1-72	H	di(2-Thi)CH-	Me
1-73	H	di(2-Thi)CH-	Et
1-74	H	2-(4-MePh)-l-PhEt	Me
1-75	H	2-(4-MePh)-l-PhEt	Et
1-76	H	1,1-diPhEt	Me
1-77	H	1-Me-l-PhEt	Et
1-78	H	l-Me-l-(2-Thi)Et	Et
1-79	H	1,l-diMe-2-PhEt	Me
1-80	H	4,4'-diMeOBzhy	Me
1-81	H	4-HOBzhy	H
1-82	H	4-HOBzhy	Me
1-83	H	4-HOBzhy	Et
1-84	H	4-MeOBzhy	Et
1-85	H	4-MeOBzhy	Me
1-86	H	4-ClBzhy	H
1-87	H	4-ClBzhy	Me
1-88	H	l-(4-MeOPh)-1-MeEt	H
1-89	H	l-(4-MeOPh)-1-MeEt	Me
1-90	H	1-(4-MeOPh)-1-MePh	Et
1-91	H	l-(3,5-diMeOPh)-1-MeEt	H
1-92	H	1-(3,5-diMeOPh)-1-MeEt	Me
1-93	H	1-(4-FPh)-1-MeEt	Et
1-94	H	1-(4-FPh)-1-MeEt	Me
1-95	H	1-(4“AcNHPh)-1-MeEt	H
1-96	H...	l-(4-FPh)-1-MeEt	Me
1-97	H	2-HO-l,2-diPhEt	H
1-98	H	2-HO-l,2-diPhEt	Me
1-99	H·	2-HO-l,2-diPhEt	Et
1-100	H	Ph2N-	H

-18CZ 279312 B6

Tabulka I - dokončení

sloučenina č.	R1	R2	R3
1-101	H	Ph2N-	Me
1-102	H	Ph2N-	Et
1-103	H	1-Me-1-(3-MeOPh)Et	H
1-104	H	1-Me-l-(3-MeOPh)Et	Me
1-10.5 .	H	1-Me-l-(2-MeOPh)Et	H
1-106	H	1-Me-l-(2-MeOPh)Et	Me
1-107	H	2,2-diPhEt	H
1-108	H	3,3-diPhPr	H
1-109	H	Bzhy	Et
1-110	H	Bzhy	All
1-111	H	Bzhy	Bz
1-112	H	Bzhy	Me
1-113	H	Bzhy	ch2ch2ch2'
1-114	H	1-Me-l-(2-Fur)Et	H
1-115	H	1-Me-l-(2-Fur)Et	Me

Tabulka II

sloučenina č.	R1	R2	R3
2-1	H	1,2-díPhEt	H
2-2	H	1,2-diPhEt	Me
2-3	H	1,2-diPhEt	Et
2-4	H	Bzhy	H
2-5	H	Bzhy	Me
2-6	H	Bzhy	Et
2-7	BZ	Bz	H
2-8	Bz	Bz	Me
2-9	Bz	Bz	Et
2-10	H	di(2-Thi)CH-	H
2-11	H	di(2-Thi)CH-	Me
2-12	H	4,4'-diMeOBzhy	H
2-13	H	4,4'-diMeOBzhy	Me
2-14	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	H
2-15	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	Me
2-16	H	2-(4-MePh)-1-PhEt	H
2-17	H	2-(4-MePh)-1-PhEt	Me
2-18	H	1,1-diPhEt	H
2-19	H	1,1-diPhEt	Me
2-20	H	1-Me-l-PhEt	H
2-21	H	1-Me-l-PhEt	Me'
2-22	H	1-Me-l-PhEt	Et

-19CZ 279312 B6

Tabulka II - pokračování

sloučenina č.	R1	R2	R3
2-23	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	H
2-24	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	Me
2-25	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	Et
2-26	H	l,l-diMe-2-PhEt	H
2-27	H	1,l-diMe-2-PhEt	Me
2-28	H	4-HOBzhy	H
2-29	H	4-HOBzhy	Me
2-30	H	4-HOBzhy	Et
2-31	H	4-MeOBzhy	H
2-32	H	4-MeOBzhy	Me
2-33	H	4-ClBzhy	H
2-34	H	4-ClBzhy	Me
2-35	H	l-(4-MeOPh)-1-MeEt	H
2-36	H	1-(4-MeOPh)-1-MeEt	Me
2-37	H	1-(4-MeOPh)-1-MeEt	Et
2-38	H	1-(3,5-diMeOPh)-1-MeEt	H
2-39	H	1-(3,5-diMeOPh)-1-MeEt	Me
2-40	H	l-(4-FPh)-1-MeEt	H
2-41	H	l-(4-FPh)-1-MeEt	Me
2-42	H	l-(4-AcNHPh)-1-MeEt	H
2-43	H	1-(4-AcNHPh)-1-MeEt	Me
2-44	H	2-HO-l,2-diPhEt	H
2-45	H	2-HO-l,2-díPhEt	Me
2-46	H	2-HO-l,2-diPhEt	Et
2-47	H	Ph2N-	H
2-48	H	Ph2N-	Me
2-49	H	Ph2N-	Et
2-50	H	1-Me-l-(3-MeOPh)Et	H
2-51	H	1-Me-l-(3-MeOPh)Et	Me
2-52	H	1-Me-l-(2-MeOPh)Et	H
2-53	H	1-Me-l-(2-MeOPh)Et	Me
2-54	H	2,2-diPhEt	H
2-55	isoPr	Bz	H
2-56	H	1,2-di(2-Thi)Et	H
2-57	H	2-(4-MePh)-1-(2-Thi)Et	H
2-58	H	2-(4-MeOPh)-1-PhEt	H
2-59	H	2-(4-MeOPh)-1-(2-Thi)Et	H
2-60	H	1-Me-l-(2-Fur)Et	H
2-61	H	1-Me-l-(2-Fur)Et	Me

-20CZ 279312 B6

Tabulka III

sloučenina č.	R1	R2	R3
3-1	H	1,2-diPhEt	H
3-2	H	1,2-diPhEt	Me
3-3	H	1,2-diPhEt	Et
3-4	H	Bzhy	H
3-5	H	Bzhy	Me
3-6	H	Bzhy	Et
3-7	BZ	Bz	H
3-8	Bz	BZ	Me
3-9	Bz	Bz	Et
3-10	H	di(2-Thi)CH-	H
3-11	H	dí(2-Thi)CH-	Me
3-12	H	4,4'-diMeOBzhy	H
3-13	H	4,4'-diMeOBzhy	Me
3-14	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	H
3-15	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	Me
3-16	H	2-(4-MePh)-l-PhEt	H
3-17	H	2-(4-MePh)-l-PhEt	Me
3-18	H	1,1-diPhEt	H
3-19	H	1,1-diPhEt	Me
3-20	H	1-Me-l-PhEt	H
3-21	H	1-Me-l-PhEt	Me
3-22	H	1-Me-l-PhEt	Et
3-23	H	l-Me-l-(2-Thí)Et	H
3-24	H	l-Me-l-(2-Thi)Et	Me
3-25	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	Et
3-26	H	l,l-diMe-2-PhEt	H
3-27	H	1,l-diMe-2-PhEt	Me
3-28	H	4-HOBzhy	H
3-29	H	4-HOBzhy	Me
3-30	H	4-HOBzhy	Et
3-31	H	4-MeOBzhy	H
3-32	H	4-MeOBzhy	Me
3-33	H	4-ClBzhy	H
3-34	H	4-ClBzhy	Me
3-35	H	1-(4-MeOPh)-1-MeEt	H
3-36	H	l-(4-MeOPh)-1-MeEt	Me
3-37	H	1-(4-MeOPh)-1-MeEt	Et
3-38	H	1-(3,5-diMeOPh)-1-MeEt	H
3-39	H	l-(3,5-diMeOPh)-1-MeEt	Me
3-40	H	l-(4-FPh)-1-MeEt	H
3-41	H	l-(4-FPh)-1-MeEt	Me
3-42	H	1-(4-AcNHPh)-1-MeEt	H
3-43	H	1-(4-AcNHPh)-1-MeEt	Me
3-44	H	2-HO-l,2-diPhEt	H
3-45	H	2-HO-l,2-diPhEt	Me
3-46	H	2-HO-1,2-diPhEt	Et
3-47	H	Ph2N-	H
3-48	H	Ph2N-	Me
3-49	H	Ph2N-	Et

-21CZ 279312 B6

Tabulka III - dokončení

slouče-
nina č.	R1	R2	R3

3-50	H	1-Me-l-(3-MeOPh)Et	H
3-51	H	1-Me-l-(3-MeOPh)Et	Me
3-52	H	1-Me-l-(2-MeOPh)Et	H
3-53	H	1-Me-l-(2-MeOPh)Et	Me
3-54	H	1-Me-l,1-diPh.C-	H
3-55	H	l,2-di(2-Thi)Et	H
3-56	H	l,2-di(2-Thi)Et	Me
3-57	H	1-Me-l-(2-Fur)Et	H
3-58	H	1-Me-l-(2-Fur)Et	Me

Ze	; shora uvedených sloučenin	jsou výhodné	následuj ící	slou-
čeniny,	tj . sloučeniny č. 1-1, 1·	-2, 1-3, 1-4,	1-5.	1-11,	1-14,
1-16,	1-20, 1-22, 1-28, 1-32,	1-36, 1-38,	1,39,	1-44,	1-45,
1-46,	1-47, 1,48, 1-57, 1-58,	1-70, 1-74,	1-75,	1-76 ,	1-81,
1-82,	1-85, 1-86, 1-87, 1-88, 1	-95, 1-96, 1	-97, 1	,ioo,	1-101,
1-104,	1-107, 1-108, 1-109, 1-110	, 1-111, 1-112, 1-	113 ,	1-114,
1-115,	2-1, 2-2, 2-4, 2-5, 2-7,	2-8, 2-12,	2-14,	2-16.	2-17,
2-18,	2-19, 2-20, 2-21, 2-23,	2-24, 2-26,	2-28,	2-29,	2-31,
2-33 ,	2-34, 2-35, 2-36, 2-42,	2-43, 2-44,	2-47,	2-48,	2-52 ,

2-54, 2-55, 2,56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-60, 2-61, 3-1, 3-2, 3-5,

3-7, 3-8, 3-12, 3-14,	3-15, 3,16,	3-17, 3-18,	3-19,	3-20,	3,21,
3-23, 3-24, 3-28, 3	-29, 3-31,	3-32, 3-33,	3-34,	3-36,	3-42,

3-43, 3-45, 3-47, 3-48, 3-50, 3-53, 3-55, 3-56, 3-57 a 3-58.

Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny číslo :

1-1. N-(1,2-difenylethyl)- 3- oxo-4-aza-5a-androstan-173-karbo- xamid,

1-2. N-(difenylmethyl) -3-oxo-4-aza-5a-androstan-17 β-karboxamid,

1-3 . N-(1,1-difenylethyl)-3-oxo-4-azy-5a-androstan-17p-karboxa- mid,

1-22. N-[2-(4-methylfenyl)-1- fenylethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17β-karboxamid,

1-36 . N-(difenylmethyl)4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-kar boxamid,

1-38 . N-( 1,2-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p

-karboxamid,

1-44. N-(1-methyl-l-f enylethyl) 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid,

1-45. N-[l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a- androstan-

17β-karboxamid,

1-46. N-[l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl]-4- methyl-3-oxo-4- aza-5a- androstan-17β-karboxamid,

1-47 . N- (1-methyl-l-f enylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17β-karboxamid,

1-74 . N- [ 2- (4-methylf enyl)-1-f enylethyl ]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a -androstan-17β-karboxamid,

1-76 N-( 1, l-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androΞtan-17β

-karboxamid,

-221'

1-81. N-[α-(4-hydroxyfenyl)benzyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17pkarboxamid,

1-82. N-[a-(4-hydroxyfenyl)benzyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-andro stan-17β-karboxamid,

1-88. N-[1-(4-methoxyfenyl)-1-methylfenyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid,

1-89. N-[1-(4-methoxyfenyl)1-methylfenyl]4-methyl-3-oxo-4-aza-5a

-androstan-17β-karboxamid,

1-100 . Ν,Ν-difεηγ1-3-οχο-4-3ΖΗ-5α-&ηάΓθΞί9η-17β^3^ο1ιγά^ζίά,

1-101. N,N-difenyl-4- methyl-3-oxo-4-aza-5a- androstan-17β-karbohydrazid,

1-104. N-[1-(3-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza5α-androstan-17β-karboxamid,

1- 114. N- [1-methyl-l-(2-furyl)ethyl]-3-οχο-4-3Ζ3-5α-3ηάΓοεί3η-17β

-karboxamid,

2- 1. N-( 1,2-άίίβηγ1θ^γ1)-3-οχο-4-&Ζ£-5α~ΗηάΓθ5^1-βη-17β-^3Λο xamid,

2-2. N-(l,2-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l- en

-17β-karboxamid,

2-4. N- (difenylmethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17 β-karboxa- mid

2-5. N- (difenylmethyl)4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p- karboxamid,

2-16 . N-[1-fenyl-2-(4-methylfenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17β-karboxamid,

2-17. N-[1-fenyl-2-(4-methylfenyl)ethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a -androst-l-en-17p-karboxamid,

2-18. N-(1,1-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karbo xamid,

2-19. N- (1,1-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-karboxamid,

2-20. N-(1-methyl-l-fenylethyl)-3-οχο-4-3ΖΗ-5α-3ηάΓθΞ^1-οη-17βkarboxamid,

2-21. N-(1-methyl-l-fenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17β-karboxamid,

2-23. N-[1-methyl-l-(2-thienyl)ethyl]-3- oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid,

2-24. N-[1-methyl-l-(2-thienyl)ethyl]-4-methyl-3- oxo-4- aza-5aandrost-l-en-17β-karboxamid,

2-28. N-[a-(4-hydroxyfenyl)benzyl]-3- oxo-4-aza-5a-androst-l-en17β-karboxamid,

2-29. N-[a-(4-hydroxyfenyl)benzyl]-4- methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-karboxamid,

2-35. N-[-l(4-methoxyfenyl)-l- methylethyl]-3- oxo-4-aza-5a-and-

Γοε^1-εη-17β-Κβ^οΧ3Γηίά,

2-36. N-[1-(4-methoxyfenyl)-1-methylethyl]4-methyl-3-oxo-4- aza-5a-androst-l-en-l7β-karboxamid,

2-44. N-(2-hydroxy-l,2-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en -17β-karboxamid,

2-47. Ν,Ν-difenyl-3-oxo-4-aza-5a-andřost-l-en-17p-karbohydrazid,

2-48. N,N-difenyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17β-karbo hydrazid,

2-52. N-[1—(2-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-3- oxo-4-aza-5a- androst-l-en-17β-karboxamid,

2- 60. N-[1-methyl-l-(2-furyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-

17β-karboxamid,

3- 1. N-(1,2-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-andróst-5-en-17p-karboxa- mid,

-23CZ 279312 B6

3-2. N-(1,2-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-androst-5-en-173 karboxamid,

3-5. N-(difenylmethyl)-4-methyl-3- oxo-4-aza- androst-5-en-17pkarboxamid,

3-16. N-[2-(4-methylfenyl)-1-fenylethyl]-3-oxo-4-aza- androst-5-en-17β-karboxamid,

3-17. N-[2-(4-methylfenyl)-l-fenylethyl]-4- methyl-3- oxo-4-aza-androst-5-en-17p-karboxamid,

3-18. N-(1,1-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-androst-5-en-17p-karboxamid,

3-19. N-(1,1-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-androst-5-en-17p karboxamid,

3-20. N-(1-methyl-l-fenylethyl)-3-oxo-4-aza-androst-5-en-173-kar boxamid

3-21. N- (1-methyl-lfenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-androst-5-en -17β-karboxamid,

3-23. N-[l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl]-3-oxo-4-aza- androst-5-en-17β-karboxamid,

3-24. N-[1-methyl-l-(2-thienyl)ethyl]-4- methyl-3-oxo-4-aza-androst-17β-karboxamid,

3-28. N-[a-(4-hydroxyfenyl)benzyl]-3-oxo-4-aza-androst-5-en-17βkarboxamid,

3-29. N-[a-(4-hydroxyfenyl)benzyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-androst-5-en-17β-karboxamid,

3-35. N-[1-(4-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-androst-5 en-17β-karboxamid,

3-36. N-[1-(4-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-androst-5-en-17β-karboxamid,

3-45. N-(2-hydroxy-l,2-difenylethyl)4-methyl-3-oxo-4-aza-androst -5-en-17β-karboxamid,

3-47 . Ν,Ν-difοηγ1-3-οχο-4-3Ζ3-3ηάΓθΞΪ-5-θη-17β^3Λο1ιγάΓαζϊά,

3-48. Ν,Ν-difenyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-androΞt-5-en-17β-karbohyd razid,

3-50. N-[1-(3-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-androst-5 -en-17β-karboxamid,

3-53. . N-[l-(2-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17β-karboxamid,

3-58. N-[l-(methyl-l-(2-fury1)ethyl]-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost -5-en-l7β-karboxamid.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat různými způsoby, dobře známými pro přípravu sloučenin tohoto typu. Obecně se například mohou připravovat tak, že

a) aminová sloučenina obecného vzorce II

Η - N (II) v němž R¹ a R² znamenají jak shora uvedeno, se nechá zreagovat s azasteroidním derivátem obecného vzorce III

-24CZ 279312 B6

COOH v němž W a W' společně znamenají skupinu obecného vzorce IV

Me nebo IVa

O'

Me (IVa) kde vazby α-β a ^-8 a substituent R³ znamenají, jak shora uvedeno a Me znamená methylovou skupinu,

b) jestliže W a W¹ společně znamenají jak shora uvedeno skupinu vzorce IVa, oxidací sloučeniny, připravené podle stupně ad a) se uvedená skupina převede na skupinu vzorce IVb

Me

(IVb) a tato výsledná sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

O v němž R znamená jak shora uvedeno, čímž se tato skupina převede na skupinu obecného vzorce IV,

c) jestliže je to žádoucí, skupina R³ se převede na jakoukoliv jinou takovou skupinu,

d) jestliže je to žádoucí, jednoduchá vazba atom uhlíku-atom uhlíku, která je označena α-β, se převede na dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku,

e) jestliže je to žádoucí, v kterémkoliv.stupni se vytvoří sůl nebo ester sloučeniny.

-25CZ 279312 B6

Podrobnější provádění těchto reakcí je uvedeno v následujícím textu:

Reakce A

Při této reakci se sloučenina obecného vzorce I připravuje reakcí azasteroidních derivátů obecného vzorce IIIA nebo jejich reaktivních derivátů se sloučeninou obecného vzorce II. Jestliže sloučenina obecného vzorce II obsahuje jednu nebo více karboxyskupin, pak se tyto karboxyskupiny před reakcí s výhodou chrání chránícími skupinami a činidly dobře známými odborníkům. Mezi příklady chránících skupin karboxyskupiny patří terč, butylová skupina, benzhydrylová skupina, 4-methyl-benzhydrylová skupina a 4-methoxy-benzhydrylová skupina. Reakce se může provádět jakýmkoliv konvenčním způsobem, který se používá pro syntézu peptidů, jako je například ažidová metoda, metoda aktivního esteru, metoda smíšeného anhydridu nebo kondenzační metoda.

Po provedené reakci se chránící skupiny karboxyskupiny mohou odstranit konvenčními způsoby, podle povahy chránící skupiny, například reakcí výsledné sloučeniny s kyselinou v inertním rozpouštědle. Mezi příklady kyselin, které se mohou používat, patří halogenovodíkové kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková, a silné organické karboxylové a sulfonové kyseliny, jako je například kyselina . trifluoroctové, kyselina trichloroctová a kyselina trifluormethansulfonová. Z uvedených kyselin jsou výhodné organické kyseliny. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu používaného rozpouštědla za předpokladu, že nemá na reakci žádný nepříznivý vliv a že nemá žádný nepříznivý vliv ani na reakční činidla, používaná v reakci a dále, že alespoň do jistého stupně rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: halogenové uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo chloroform, a arylethery, jako je například anisol nebo difenylether, a nebo jejich směsi. Výhodnými jsou směsi rozpouštědel.

Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně je výhodné provádět reakci při teplotách mezi - 20°C a 50 °C, výhodněji v rozmezí od - 10 °C do asi teploty místnosti. Doba, které je potřeba pro reakci, je velice různá. Závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních složek. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek,

-26CZ 279312 B6 obvykle je postačující doba od třiceti minut do dvaceti hodin, výhodněji od jedné hodiny do deseti hodin.

Azidová metoda se může provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce IIIA nebo její ester nechá zreagovat s hydrazinem v inertním rozpouštědle (například v dimethylformamidu), při teplotě místnosti nebo při teplotě kolem teploty místnosti. Připraví se tak hydrazid aminokyseliny, který se pak může převést na odpovídající azidovou sloučeninu reakcí s kyselinou dusitou. Tento azid se pak nechá zreagovat s aminokyselinou obecného vzorce II. Mezi příklady sloučenin kyseliny dusité, které se mohou používat, patří dusitany alkalických kovů, jako je například dusitan sodný, a alkyldusitany, jako je například isoamylnitrit.

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu používaného rozpouštědla, za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a na používaná reakční činidla a že tato reakční činidla rozpouští alespoň do jisté míry. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: amidy, zvláště amidy mastných kyselin, jako je například dimethylformamid nebo dimethylacetamid, sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid, a pyrrolidony, jako je například N-methypyrrolidon. Dva stupně této metody se obvykle provádějí v jediném reakčním stupni, v jediném roztoku bez izolace meziproduktu. Tyto reakce se mohou provádět v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně je výhodné, jestliže se reakce prvého stupně provádí při teplotách v rozmezí od - 50 °C do 0 °C a reakce druhého stupně při teplotě od - 10 °C do + 10 °C. Doba, která je pro reakci potřeba, je také velice různá. Závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, je obvykle postačující pro prvý stupeň doba pěti minut až jedné hodiny a pro druhý stupeň deset hodin až pěti dnů.

Metoda aktivního esteru se může provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce IIIA nechá zreagovat s esterifikačním činidlem. Připraví se aktivní ester a ten se nechá zreagovat s aminosloučeninou obecného vzorce II.

Obě reakce se s výhodou provádějí v inertním rozpouštědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu používaného rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na reakci ani na reakční složky a že alespoň do jistého stupně rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo chloroform, ethery, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, amidy, zvláště amidy mastných kyselin, jako je například dimethylformamid nebo dimethylacetamid, a nitrily, jako je například acetonitril.

Mezi vhodná esterifikační činidla, která se mohou používat v této reakci, patří: N-hydroxy-sloučeniny, jako je například N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxamid, a disulfidové sloučeniny, jako je například dipyridylsulfid. Reakce, při níž se připravuje aktivní ester, se obvykle provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je

-27CZ 279312 B6 například dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin.

Tyto reakce probíhají v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle se reakce provádí tak, že tvorba aktivního esteru probíhá při teplotě v rozmezí od - 10 °C do 80 °C a že aktivní ester reaguje s aminovou sloučeninou za teploty místnosti. Doba, která je pro reaktor potřebná, se značně mění. Závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, je obvykle pro každou reakci postačující doba asi třiceti minut do deseti hodin.

Podle metody smíšeného anhydridu se připraví smíšený anhydrid sloučeniny obecného vzorce IIIA a ten se nechá zreagovat s aminovou sloučeninou obecného vzorce II. Příprava smíšeného anhydridu se provádí tak, že se sloučenina kyseliny obecného vzorce IIIA nechá zreagovat se sloučeninou, která je schopna tvořit smíšený anhydrid, například s nižším alkyl (s jedním až čtyřmi atomy uhlíku) halogenuhličitanem, jako je například ethylester kyseliny chloruhličité nebo isobutylester kyseliny chloruhličité nebo isobutylester kyseliny chloruhličité, s nižším alkanoylhalogenidem, jako je například pivaloylchlorid, nebo s nižším alkyl- nebo diaryl-kyanfosforečnanem, jako je například diethylkyanfosforečnan nebo difenylkyanfosforečnan. Reakce obvykle probíhá v inertním rozpouštědle (například ve shora uvedeném uhlovodíku, aminu nebo etheru).

Reakce se obvykle provádí v přítomnosti organického aminu, jako je například triethylamin nebo N-methylmorfolin.

Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle se vhodné provádět reakci za teploty od asi - 10 C do 50 °C. Rovněž doba, která je pro reakci potřeba, může být velmi různá. Záleží na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže· se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle je postačující doba od třiceti minut do dvaceti hodin.

Reakce takto připraveného smíšeného anhydridu s aminem obecného vzorce II se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle (například ve shora uvedeném aminu nebo etheru) v přítomnosti shora uvedeného organického aminu při teplotě 0 C až 80 °C; za těchto podmínek je obvykle potřeba jedna hodina až dvacet čtyři hodiny.

Tato reakce se může provádět tak, že se současně nechají reagovat sloučenina obecného vzorce IIIA, sloučenina obecného vzorce II a činidlo, které je schopno vytvářet smíšený anhydrid.

Podle kondenzační metody se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce IIIA nechá přímo zreagovat s aminovou sloučeninou obecného vzorce II v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo komplex l-methyl-2-chlor-pyrridinium-jodidu s triethylaminem. Reakce se provádí podobným způsobem jako příprava smíšeného aktivního

-28CZ 279312 B6 esteru.

Reakce B

Sloučenina obecného vzorce I, v němž R³ znamená R^3a (kde 3 A

R znamena substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu jak shora uvedeno pro R³), tj. sloučenina obecného vzorce IB, se může připravovat také tak, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž R³ znamená atom vodíku, tj. sloučenina obecného vzorce IA, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIB

R^3a - X (IIB),

A v němž R znamena jak shora uvedeno a X znamena atom halogenu, s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu:

(IA) (IB) kde R¹, R², R³, X, α-β a γ'-Β znamenají jak shora uvedeno.

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze. Mezi vhodné báze, které se mohou používat, patří, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo hydrid draselný, alkoxidy alkalických kovů, jako je například methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terč, butoxid draselný, hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, a uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Z uvedených sloučenin jsou výhodnými hydridy alkalických kovů.

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu používaného rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nebude mít nepříznivý vliv na reakci a nebo na reakční činidla a že toto rozpouštědlo bude alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: voda, alkoholy, jako je například methanol nebo ethanol, ethery, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo chloroform, ketony, jako je například aceton nebo methylethylketon, amidy, zvláště amidy mastných kyselin, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, nebo hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy, jako je například dimethyl

-29CZ 279312 B6 sulfoxid, a směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel. Výhodnými jsou amidy. Jestliže je to nutné, při používání směsi rozpouštědel, jako je voda a organické rozpouštědlo, se reakce ve dvou fázích provádí v přítomnosti amoniové soli, jako je například tetrabutylamoniumhydrogensulf it.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakčni teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle je vhodné provádět reakci za teploty v rozmezí od - 50 °C do 150 °C, výhodněji od - 10 °C do 100 °C. Doba, která je pro reakce potřeba, může být také velmi různá. Závisí to na mnoha faktorech, zvláště na reakčni teplotě a na povaze reakčních činidel. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba v rozmezí od třiceti minut do dvaceti čtyř hodin, výhodněji od jedné hodiny do deseti hodin.

Výchozí materiál obecného vzorce IIIA je známá sloučenina, nebo se může připravovat podle známých metod (například J. Med. Chem. 27, 1690 (1984) a J. Med. Chem. 29., 2298 (1986). Výchozí materiál obecného vzorce II je známá sloučenina, nebo se může připravovat podle známých metod (například Synthesis 593 (1976), J. Org. Chem. 36, 305 (1971), Angew. Chem. 82., 138 (1970). Synthesis 24 (1978), Synthetic Commun. 18, 177 (1988), Synthetic Commun. 18., 783 (1988), Organic. Reaction 2, ³³⁷ (1946), Org. Synthesis 51, 48, Tetrahedron 30 , 2151 (1974) a J. Org. Chem. 37, 188 (1972).

kde R¹, R², R³ a znamenají jak shora uvedeno.

Při této reakci se sloučenina obecného vzorce IC (což je sloučenina obecného vzorce I, v němž 1,2-vazba znamená dvojnou vazbu) připravuje dehydrogenací sloučeniny obecného vzorce lb, v němž 1,2-vazba znamená jednoduchou vazbu podle některého z následujících čtyř způsobů:

(1) Dehydrogenace 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinonem:

Reakce sloučeniny obecného vzorce IB s 2,3-dichlor-5,6-dikyanopbenzochinonem se může provádět v inertním rozpouštědle a přítomnosti silylačního činidla. Mezi příklady silylačních činidel patří: Bis[trí-alkyl(s jedním až čtyřmi atomy uhlíku)silylJkarboxylové amidy, jako je například N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamid, Ν,O-bis(triethylsilyl)acetamid, Ν,O-bis(tripropylsilyl)acetamid,

-30CZ 279312 B6

N,O-bis(tributylsilyl)acetamid, N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid , N,O-bis(triethylsilyl)trifluoracetamid, N,O-bis(tripropylsilyl) trif luoracetamid, N, O-bis (tributylsilyl) trif luoracetamid, N,O-bis(trimethylsilyl)pentafluorpropionylamid, N,O-bis(triethylsilyl )pentafluorpropionylamid, N,O-bis(tripropylsilyl)pentafluorpropionylamid, N,O-bis(tributylsilyl)pentafluorpropionylamid, N,0 -bis(trimethylsilyl)trichloracetamid, N,O-bis(triethylsilyl)trichloracetamid, N,O-bis(tripropylsilyl)trichloracetamid a N,O-bis (tributylsilyl)trichloracetamid,s výhodou N,O-bis(trimethylsilyl) trifluoracetamid, N, O-bis(triethylsilyl)trifluoracetamid, N,O-bis (trimethylsilyl)pentafluorpropionylamid, a N,O-bis(triethylsylil) pentafluorpropionylamid, výhodněj i N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid a N,O-bis(triethylsilyl)trifluoracetamid.

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu používaného rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na reakční složky a že alespoň do jisté míry rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je například hexan, benzen, toluen, xylen a cyklohexan, a halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform a tetrachlormethan. Z nich jsou výhodné ethery.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle je vhodné provádět reakci za teploty v rozmezí od 0 ’C do 150 °C, výhodněji od teploty místnosti do 120 °C. Také doba potřebná pro reakci se může pohybovat v širokém rozmezí. Doba závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních složek. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, pak je obvykle postačující doba v rozmezí od jedné do 24 hodin, výhodněji od tří hodin do dvaceti hodin.

(2) Dehydrogenace anhydridem benzenselenové kyseliny:

Oxidace sloučeniny obecného vzorce IB se může provádět v inertním rozpouštědle v přítomnosti anhydridu benzenselenové kyseliny. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu používaného rozpouštědla, za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na reakční složky a že alespoň do jisté míry rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: aromatické uhlovodíky a halogenované aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, a chlorbenzen a dichlorbenzen, dialkylamidy, jako je například dimethylformamid a dimethylacetamid, a dialkylsulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodné aromatické uhlovodíky.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle je vhodné provádět reakci za teploty v rozmezí od 50 °C do 250 °C, výhodněji od 100 °C do 200 °C. Doba, která je pro reakci potřebná, se také pohybuje v širokém rozmezí. To závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních složek. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, pak je obvykle postačující doba od jedné do dvaceti čtyř hodin,

-31CZ 279312 B6 s výhodou od dvou do deseti hodin.

(3) Desulfinylace: tato reakce se provádí ve třech stupních:

(i) Reakce sloučeniny obecného vzorce IB s diaryldisulfidem:

Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze. Mezi příklady vhodných diarylsulfidů patří difenyldisulfid, ditolyldisulfid, di-p-chlorfenyldisulfid, di-p-methoxyfenylsulfid, a dinaftyldisulfid, s výhodou difenyldisulfid. Mezi příklady vhodných bází patří dialkyllithiumamidy, jako je například diisopropyllithiumamid, dicyklohexyllithiumamid a isopropylcyklohexyllithiumamid, výhodný je diisopropyllithiumamid.

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za tohoto předpokladu, že toto rozpouštědlo nevykazuje žádný nepříznivý vliv na reakci a na reakční složky a že reakční složky rozpouští alespoň do jisté míry. Mezi vhodná rozpouštědla patří: ethery, jako například diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, a uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je například hexan, benzen, toluen, xylen a cyklohexan. Z těchto rozpouštědel jsou výhodnými rozpouštědly ethery.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle je vhodné provádět reakci při teplotách v rozmezí - 78 °C do 50 °C, výhodněji od - 30 °C do teploty místnosti. Doba, která je pro reakci potřebná, může být velmi různá. Závisí to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle je postačující doba jedna hodina až dvacet čtyři hodin, výhodněji tři hodiny až dvacet hodin.

(ii) Oxidace sulfidu:

Oxidační reakce sulfidu, který se připraví podle přecházejícího stupně (i), se může provádět v inertním rozpouštědle v přítomnosti oxidačního činidla. Mezi příklady vhodných oxidačních činidel patří: perkyseliny, jako je například kyselina peroctová, perbenzoová, pertoluylová a m-chlorperbenzoová, chloristany alkalického kovu, jako je například chloristan sodný, chloristan draselný, jodistan sodný a jodistan draselný. Z těchto činidel jsou výhodné kyselina perbenzoová, kyselina m-chlorperbenzoová, jodistan sodmý a jodistan draselný.

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na reakční činidla a že alespoň do jistého stupně rozpouští tato reakční činidla. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: alkoholy, jako je například methanol, ethanol, propanol a butanol, uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je například hexan, benzen, toluen, xylen a cyklohexan, a halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform a tetrachlormethan. Z těchto rozpouštědel je výhodným rozpouštědlem jakýkoliv alkohol.

-32CZ 279312 B6

Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle je vhodné provádět reakci za teploty od - 20 °C do 50 °C, výhodněji od 0 °C do teploty místnosti. Doba, která je pro reakci potřeba, je také velmi různá. Závisí to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba od jedné hodiny do dvaceti čtyř hodin, výhodnější je doba od tří hodin do dvaceti hodin.

(iii) Desulfinylace:

Tato reakce se může provádět zahříváním S-oxidu, který se připraví podle předchozího stupně (ii), v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze.

Neexistuje řádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na reakci nebo na reakční činidla a že alespoň do jisté míry rozpouští reakční činidla. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: aromatické uhlovodíky a halogenované uhlovodíky (aromatické), jako je například benzen, toluen, xylen a chlorbenzen, dialkylamidy jako je například dimethylformamid a dimethylacetamid, a dialkylsulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid. Z nich jsou výhodné aromatické a halogenované aromatické uhlovodíky.

Příklady bází jsou stejné, jako bude níže uvedeno v odstavci 4 (i); reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle je vhodné provádět reakci za teploty v rozmezí od 50 °C do 250 °C, výhodněji od 100 °C do 200 °C; doba, které je pro reakci potřeba, se také může pohybovat v širokém rozmezí. Doba závisí na mnoha faktorech, zvláště pak na reakční teplotě a na povaze reakčních složek. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, pak je obvykle postačující doba od jedné do dvaceti čtyř hodin, s výhodou od tří hodin do dvaceti hodin.

(4) Dehydrobromační metoda probíhá ve čtyřech stupních:

(i) Reakce sloučeniny obecného vzorce Ib se provádí s oxalylhalogenidem v prostředí inertního rozpouštědla a za přítomnosti organické báze. Mezi příklady vhodných oxalylhalogenidů patří oxalylbromid, s výhodou oxalylchlorid. Mezi příklady vhodných organických bází patří triethylamin, diethylanilin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), s výhodou triethylamin, diethylanilin a pyridin.

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu používaného rozpouštědla, za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na reakci a nareakční složky a že alespoň do jisté míry reakční složky rozpouští. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je například hexan, benzen, toluen, xylen a cyklohexan, a halogenované uhlovodíky, zvláště pak halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform a tetrahydromethan. Výhodnými z nich jsou ethery.

-33CZ 279312 B6

Reakce probíhá v širokém teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle provádět reakci při teplotách v výhodněji od 0 °C do teploty potřeba, se může závisí na mnoha faktorech, zvláště povaze reakčních činidel. Jestliže shora uvedených výhodných podmínek, doba od 30 minut do deseti hodin, pěti hodin.

rozmezí teplot. Přesná reakční je vhodné rozmezí od - 20 °C do 100 °C. , místnosti. Doba které je pro reakci také pohybovat v širokých mezích. Tato doba pak na reakční teplotě a na i se však reakce provádí za je postačující dobou obvykle výhodněji od jedné hodiny do (ii) Bromace oxalátu, který se připraví podle předcházejícího stupně ad (i), se může provádět působením bromu v inertním rozpouštědle.

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na reakci nebo na reakční složky a že alespoň do jisté míry rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, uhlovodíky, jako jsou například alifatické nebo aromatické uhlovodíky, například hexan, benzen, toluen, xylen a cyklohexan, a halogenované uhlovodíky, zvláště pak halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform a tetrahydromethan. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodnými rozpouštědly halogenované uhlovodíky.

Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle je však vhodné provádět reakci za teplot v rozmezí od - 20 °C do 50 °C, výhodněji od 0 °C do teploty místnosti. Doba, které je pro reakci potřeba, se může také pohybovat v širokém rozmezí, tato doba závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, pak je obvykle postačující dobamezi 30 minutami a 24 hodinami, výhodněji mezi jednou hodinou a deseti hodinami.

(iii) Deoxalylace.se může provádět v inertním rozpouštědle v přítomnost ethylendiaminu.

Neexistuje žádné zvláštní omezeni, pokud jde o povahu používaného rozpouštědla, za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na reakci a na reakční složky a že alespoň do jisté míry rozpouští uvedené reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patři: ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je například hexan, benzen, toluen, xylen a cyklohexan a halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform a tetrachlormethan. Z těchto rozpouštědel jsou výhodnými rozpouštědly ethery.

Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle se považuje za vhodné provádět tuto reakci při teplotě v rozmezí od 0 °C do 200 ’C, výhodněji od teploty místnosti do teploty 100 C. Doba,

-34CZ 279312 B6 která se pro reakci může použít, závisí na mnoha faktorech, zvláště pak na reakční teplotě a na povaze reakčních složek. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, pak obvykle postačuje doba od 30 minut do 24 hodin, výhodněji od jedné hodiny do deseti hodin.

(iv) Dehydrobromace bromidu, který se připraví podle předcházejícího odstavce ad (iii), se může provádět inertním rozpouštědle v přítomnosti organické báze. Mezi příklady vhodných organických bází patří: triethylamin, diethylanilin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]-non-5-en (DBN) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), s výhodou DBN nebo DBU.

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu používaného rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a na reakční složky a že alespoň do jisté míry reakční složky rozpouští. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, uhlovodíky, jako jsou například alifatické nebo aromatické uhlovodíky, jako je hexan, benzen, toluen, xylen a cyklohexan, a halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform a tetrachlormethan. Výhodnými z nich jsou ethery nebo uhlovodíky.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle je výhodné provádět tuto reakci za teploty v rozmezí od - 20 C do 100 °C, výhodněji od 0 “C do 50 °C. Také doba, která je pro reakci pořebná, může být velmi různá. Tato doba záleží na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba třiceti minut až deseti hodin, výhodněji od jedné hodiny do pěti hodin.

Reakce D

-35CZ 279312 B6

Sloučenina obecného vzorce ID, což je sloučenina obecného vzorce I, v němž 5,6-vazba znamená dvojnou vazbu, se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s aminovou sloučeninou obecného vzorce V v inertním rozpouštědle.

Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na reakci ani na reakční složky a že alespoň do jisté míry rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří glykoly, jako je například ethylenglykol a propylenglykol, dialkylamidy, jako je například dimethylformamid a dimethylacetamid, dialkylsulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid, a ethery, jako je například dimethylether ethylenglykolu, diethylether ethylenglykolu, dimethylether propylenglykolu a diethylether propylenglykolu. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodnými rozpouštědly glykoly.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně je výhodné provádět reakci při teplotách od - 10 °C do 220 °C, s výhodou při zvyšující se teplotě v rozmezí od - 10 °C do 150 °C, při čemž teplota se zvyšuje po dobu asi dvou hodin až pěti hodin, načež se směs udržuje na teplotě v rozmezí od 150 °C do 220 °C po dobu deseti minut až dvou hodin (s výhodou patnácti minut až jedné hodiny).

Výchozí sloučenina obecného vzorce VI se připravuje například reakcí sloučeniny obecného vzorce VII

0'

COOH (vn) která je popsána v J. Med. Chem. 27, 1690 až 1701 (1984) a J.

Med. Chem. 29., 2298 až 2135 (1986), s aminovou sloučeninou obecného vzorce II

(II),

-36CZ 279312 B6 podobným způsobem je popsáno ve hora uvedené reakci A a následující oxidací podobným způsobem, jako je to popsáno v J. Med. Chem. 27, 1690 až 1701 a J. Med. Chem. 29, 2298 až 2315 (1986).

Po ukončení každého reakčního stupně se může žádaná sloučenina příslušného stupně isolovat z reakční směsi konvenčními způsoby. Například podle jednoho vhodného izolačního postupu se reakční směs vhodným způsobem zneutralizuje, nerozpustný materiál, pokud takový materiál existuje, se odstraní odfiltrováním, rozpouštědlo se oddestiluje a vzniklé krystaly se odfiltrují. Získá se tak žádaná sloučenina. Nebo se reakční směs zředí vodou, extrahuje se s vodou nemísitelným rozpouštědlem a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se tak žádoucí sloučenina. Jestliže je to však žádoucí, tato sloučenina se může dále přečistit konvenčními způsoby, jako je například rekrystalizace, přesrážení nebo různé chromatografické metody, zvláště pak chromatografií na koloně.

Azasteroidní sloučeniny podle tohoto vynálezu mají významnou schopnost inhibovat aktivaci 5a-reduktasy testosteronu a jsou málo toxické. Očekává se tedy od nich, že budou mít cenné vlastnosti pro léčení a pro profylaxi hypertrofie prostaty.

Pro tento účel se mohou, jestliže je to žádoucí, používat ve směsi s jinými aktivními sloučeninami a/nebo obvyklými nosiči, ředidly, adjuvanty (pomocnými činidly) a/nebo excipienty, pro tvorbu farmaceutického prostředku. Nebo se mohou také, jestliže je to žádoucí, podávat samotné. Forma farmaceutického prostředku ovšem bude záviset na vybraném způsobu podávání. Při orálním podávání se sloučeniny mohou formulovat například jako prášky, granule, sirupy, tablety nebo tobolky. Pro parenterální podávání se mohou formulovat jako injekce, čípky nebo inhalační prostředky. Tyto prostředky lze připravovat známými způsoby přidáváním takových aditiv, jako jsou například venikula (ředidla), vazebná činidla, desintegrační činidla, mazadla, stabilizátory a korekční činidla. I když se dávkování může změnit, závisí na příznacích, věku pacienta, povaze a síle onemocnění nebo poruchy a na cestě a na způsobu podávání. V případě orálního podávání dospělému člověku se mohou podávat obvykle v denní dávce 1 až 1000 mg. Sloučeniny se mohou podávat v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách, například dvakrát nebo třikrát denně.

Příprava sloučeniny podle tohoto vynálezu je dále ilustrována následujícími neomezujícími příklady. Příprava některých výchozích materiálů, které se používají v těchto případech, je ilustrována v následujících preparacích.

Příklad 1

N-(difenylmethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid

100 mg 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny, 100 mikrolitrů difenylmethylaminu, 75 μΐ diethylesteru kyseliny kyanfosforečné a 100 μ1 triethylaminu sé přidá v tomto pořadí

-37CZ 279312 B6 k 5 ml suchého methylenchloridu. Reakční roztok se pak nechá stát přes noc za teploty místnosti za míchání. Potom se zředí 100 ml methylenchloridu, promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se přečistí chromatografií na koloně s 15 g silikagelu. Gradientovou elucí směsí acetonu s methylenchloridem v poměru od 1 : 9 do 1 : 1 (objemové díly) se získá 137 mg titulní sloučeniny.

^ΧΗ NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,67 (3 H, singlet) , 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,00 (15 H, multiplet), 2,15 až 2,30 (3 H, multiplet), 2,37 až 2,47 (2 H, multiplet), 3,03 (1 H, dublet dubletů, J = 10 Hz), J' = 5 Hz), 5,46 (1 H, široký signál), 5,88 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,28 ( 1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,20 až 7,38 (10 H, multiplet); IČ spektrum (KBr, cm^-1, ^max): 3 288, 2 935, 2 868, 1 664, 1 521, 1 493, 1 448, 1 226, 733 a 698.

Příklad 2

N- (1,1-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17 β-karboxamid

150 mg 3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxylové kyseliny, 250 μΐ 1,1-difenylethylaminu, 150 mg 2-chlor-l-methyl-pyridiumjodidu a 150 μΐ triethylaminu se rozpustí v pěti ml suchého acetonitrilu. Tento roztok se zahřívá tři hodiny pod zpětným chladičem. Na konci této doby se reakční roztok zředí 100 ml methylenchloridu, promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogensÍránu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto prostředí, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledný odparek se vyčistí chromatografií na 15 gramech silikagelu. Gradientově eluce směsí acetonu s methylenchloridem v poměru 1 : 9 až 1 : 1 (objemové díly) poskytla 165 mg titulní sloučeniny.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 2,20 (3H, singlet), 0,70 až 2,25 (17 H, multiplet), 2,35 až 2,50 (3 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 10 Hz a 5 Hz), 5,44 (1 H, široký signál), 5,98 a (1 H, široký signál), 7,20 až 7,40 (10 H, multiplet)· Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm'¹): 3 300, 2 937, 2 869, 1 665, 1 491, 1 360, 1 226, 762 a 699.

-38CZ 279312 B6

Příklad 3

Ν- (1,2-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid

Podobným způsobem jako v příkladu 1 reakcí 3-oxo-4-aza-5aandrostan-173~karboxylové kyseliny a 1,2-difenylethylaminu byla připravena titulní sloučenina ve výtěžku 91 %.

^H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,48 a 0,50 (celkem 3 H, každý signál singlet), 0,88 a 0.89 (celkem 3 H, každý signál je singletj, 0,7 až 2,2 (18 H, multiplet), 2,35 až 2,47 (2 H, multiplet), 2,97 až 3,30 (3 H, multiplet), 5,20 až 5,60 (3 H, multiplet), 7,02 až 7,37 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 300, 2 935, 1 664, 1 525, 1 495, 1 358, 1 307, 1 227, 755 a 698.

Příklad 4

N,N-dibenzyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny a N,Ndibenzylaminu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 79 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,89 (3 H, singlet, 0,91 (3 H, singlet), 0,7 až 1,9 (17 H, multiplet), 2,3 až 2,5 (2 H, multiplet, 2,73 (1 H, triplet, J = 8 Hz), 3,03 (1 H, dublet dubletů, J = 10 Hz, J' = 5 Hz), 3,37 (1 H, dublet, J = 15 Hz), 4,16 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 4,91 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 5,40 (1 H, široký signál), 5,45 (1 H, dublet, J = 15 Hz), 7,20 až 7,32 (10 H, multiplet).Infračervené absorpční spektrum (KBr, O_max, cm^-1): 3 196, 2 933, 1 669, 1 633, 1 444, 1 359, 1 306, 1 218, 755 a 703.

Příklad 5

N-(2,2-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid

Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny s 2,2difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 81 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,54 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,63 až 2,20 (17 H, multiplet, 2,36 až 2,54 (2 H, multiplet), 3,00 (1 H, dublet dubletů, J = 11 Hz, J' = 5 Hz), 3,48 (1 H dublet, J = 5 Hz), 3,74 (1 H, dublet dubletů, J = 15 Hz, J’ = 10 Hz, J’’ = 5 Hz), 4,07 (1 H, dublet dubletů, J = 15 Hz, J' = 10 Hz, J'' = 5 Hz), 4,21 (1 H, triplet, J = 10 Hz),

-39CZ 279312 B6

5,20 (1 H, široký triplet, J = 5 Hz), 5,42 ( 1 H, široký signál),

7,18 až 7,37 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, Ý_max, cm^-1): 3 282, 3 189, 2 934, 1 662, 1 494, 1 357, 1 229, 735 a 701.

Příklad 6

N-(3,3-difenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny a 3,3difenylpropylaminu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 95 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,66 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,20 (18 H, multiplet), 2,22 až 2,34 (2 H, multiplet), 2,36 až 2,47 (2 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 10 Hz, J' = 5 Hz), 3,25 (2 H, multiplet), 3,96 (1 H, triplet, J = 8 Hz), 5,20 (1 H, široký triplet) (J = 8 Hz), 5,47 (1 H, široký signál), 7,13 až 7,35 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm”¹): 3 305, 2 935, 2 869, 1 662, 1 532, 1 449, 1 359, 1 307, 1 227, 750 a 701.

Příklad 7

N-(difenylmethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17 β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5α-androstan-l-en-17β-karboxylové kyseliny a difenylmethylaminu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 54 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,69 (3 H, singlet), 0,97 (3 H, singlet), 0,80 až 2,30 (16 H, multiplet), 3,31 (1 H, triplet, J = 10 Hz), 5,30 (1 H, široký signál), 5,80 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 5,89 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,28 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,77 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,10 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ý_max, cm^-1): 2 935, 1 676, 1 600, 1 518, 1 493, 1 448 a 698.

Příklad 8

N-(1,2-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxylové kyseliny a

-40CZ 279312 B6

1,2-difenylethylaminu připraví titulní sloučenina ve výtěžku

%.

^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,47 a 0,51 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,93 a 0,95 (celkem tři protony, každý signál je singlet), 0,90 až 2,20 (16 H, multiplet), 2,95 až 3,20 (2 H, multiplet), 3,30 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 5,10 až 5,40 (2 H, multiplet), 5,49 a 5,58 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 8 Hz), 5,80 (1 H, multiplet), 6,78 (1 H, multiplet), 7,00 až

7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, } _max, cm^-1): 2 968, 2 937, 1 675, 1 601, 1 525, 1 495, 1 452, 816 a 698.

Příklad 9

N,N-dibenzyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora uvedeno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s Ν,Ν-dibenzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 58 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,90 (3 H, singlet), 0,99 (3 H, dinglet), 0,90 až 1,95 (14 H, multiplet), 2,40 (1 H, kvartet, J = 10 Hz), 2,76 (1 H, triplet, J = 9 Hz),3,30 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 3,77 (1 H, dublet, J = 14 Hz), 4,18 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 4,90 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 5,29 (1 H, široký signál), 5,45 (1 H, dublet, J = 14 Hz), 5,80 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,74 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,00 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 2 938, 1 682, 1 636, 1 444, 1 423 a 699.

Příklad 10

N-(2,2-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-karboxamid

Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s 2,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 90 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,56 (3 H, singlet), 0,95 (3 H, singlet), 0,80 až 2,20 (16 H, multiplet), 3,29 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 3,74 (1 H, multiplet), 4,08 (1 H, multiplet), 4,21 (1 H, triplet, J = 8 Hz), 5,21 (1 H, široký triplet), 5,31 (1 H, široký signál), 5,80 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,76 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,10 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, Ý _max/ cm^-1): 3 296, 2 933, 1 675, 1 600, 1 517, 1 494, 1 450, 1' 226, 816 a 700.

-41CZ 279312 B6

Příklad 11

N-(difenylmethyl)-3-oxo-4-aza-androst-5-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-androst-5-en-17p-karboxylové kyseliny s difenylmethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 59 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,71 (3 H, singlet), 1,10 (3 H, singlet), 1,00 až 2,00 (16 H, multiplet), 2,40 až 2,55 (2 H, multiplet), 4,79 (1 H, multiplet), 5,89 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,28 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,16 (1 H, široký signál) 7,18 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ů) _max, cm^-1): 1 661, 1 485, 1 400 a 700,

Příklad 12

N-(1,2-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-androst-5-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-androst-5-en-178~karboxylové kyseliny s 1,2difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 68 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,50 a 0,53 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,07 a 1,09 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,00 až 2,30 (16 H multiplet), 2,40 až 2,60 (2 H, multiplet), 2,98 až 3,22 (2 H, multiplet), 4,78 (1 H, multiplet), 5,23 až 5,40 (1 H, multiplet), 5,50 až 5,60 (celkem jeden proton, každý signál je dublet, J =9 Hz), 7,00 až 7,40 (11 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1):

186, 2 942,1 662, 1 604, 1 492, 1 386, 1 221, 758 a 699.

Příklad 13

N,N-dibenzyl-3-oxo-4-aza-androst-5-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-androst-5-en-17p-karboxylové kyseliny s N,Ndibenzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 71 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,93 (3 H, singlet), 1,12 (3 H, singlet), 1,00 až 2,50 (17 H, multiplet), 2,76 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 3,75 (1 H, dublet, J = 14 Hz), 4,17 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 4,79 (1 H, multiplet), 4,92 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 5,46 (1 H, dublet, J = 14 Hz), 7,00 až 7,45 (11 H, multiplet. Infračervené absorpční spektrum (KBr, _max, cm^-1): 3 200, 2 936, 1 729, 1 664, 1 360 1 193,...1 182 a.l 155.

-42CZ 279312 B6

Příklad 14

N-(1,l-dimethyl-2-fenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-kar boxamid

Podobným způsobem, jako je shora uvedeno v příkladu 2, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny s 1,1dimethyl-2-fenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 12 %.

^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet)., 1,27 (3 H, singlet), 1,43 (3 H, singlet), 2,30 (16 H, multiplet), dublet, J =.13 Hz), = 5 Hz), 3,20 nál), 5,53 (1

Infračervené

0,75 až

2,37 až 2,50 (2 H, multiplet), 2,83 (1 H, 3,05 (1 H, dublet dubletu, J = 10 Hz, J' (1 H, dublet, J = 13 Hz), 4,95 (1 H, široký sigH, široký signál), 7,10 až 7,35 (5 H, multiplet). absorpční spektrum (KBr, ý _max, cm“¹): 2 937,

869, 1 666, 1 502, 1 452, 1 385, 1 360, 1 307, 1 229, 727 a 702.

Příklad 15

N-(1,1-dimethyl-2-fenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s 1,1 -dimethyl-2-fenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 48 %.

^H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 0,96 (3 H, singlet), 1,27 (3 H, singlet), 1,44 (3 H, singlet), 0,90 až 2,25 (16 H, multiplet), 2,82 (1 H, dublet, J = 13 Hz), 3,20 (1 H, dublet, J = 13 Hz), 3,32 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 4,97 (1 H, široký signál), 5,40 (1 H, široký signál), 5,80 (1 H, dublet dubletů, J = 10 Hz, J' = 1 Hz), 6,77 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,10 až 7,35 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, cm^-1): 2 968, 2 933, 1 678, 1 600, 1 503, 1 452,

362 a 702.

Příklad 16

N-benzyl-N-iΞopropyl-3-oxo-4-aza-5α-androΞtan-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je to uvedeno shora v příkladu 2, se reakcí 3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxylové kyseliny a N-benzyl-N-isopropylaminu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 70 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 až 2,90 (32 H, multiplet), 3,02 (1 H, multiplet), 4,20 a 4,29 (celkem jeden proton, každý signál je dublet, J =15 Hz, J' =17 Hz), 4,40 a 4,96 (celkem 1 H, každý signál je septet, J = 7 Hz), 4,82 a 4,84

-43CZ 279312 B6 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J =17 Hz, J' = 15 Hz),

5,40 (1 H, široký signál), 7,10 až 7,40 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, Í _max, cm^-1): 2 970, 2 937, 1 668, 1 640, 1 451, 1 418, 1 388, 1 360, 1 307 a 732.

Příklad 17

N-benzyl-N-isopropyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny a Nbenzyl-N-isopropylaminu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 40 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 až 2,40 (27 H, multiplet), 2,48 a 2,84 (celkem 1 H, každý signál je tripletem, J = 9 Hz), 3,23 až 3,40 (1 H, multiplet), 4,22 a 4,30 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 15 Hz, J' = 17 Hz), 4,40 a 4,95 (celkem 1 H, každý signál je septet, J = 7 Hz), 4,80 a 4,83 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 17 Hz, J' = 15 Hz), 5,30 (1 H, široký signál), 5,80 (1 H, multiplet), 6,75 a 6,78 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 9 Hz), 7,10 až 7,40 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, \)_max, cm^-1): 3 197, 2 971, 2 934, 1 681, 1 636, 1 602, 1 450, 1 417,

366, 1 180, 817 a 697.

Příklad 18

N-(1,1-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s 1,1 -difénylethylaminem připraví titulní sloučenina o výtěžku 32 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 0,98 (3 H, singlet), 0,90 až 2,30 (16 H, multiplet), 2,20 (3 H, singlet), 3,33 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 5,32 (1H, široký signál), 5,80 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 5,98 (1 H, singlet), 6,78 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,10 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, í _max, cm^-1): 2 968, 2 935, 1 678, 1 600, 1 491, 1 446, 1 365, 761 a 699.

Příklad 19

N-(1,1-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-androst-5-en-17 β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 3-οχο-4-3Ζ3-3ηάΓθΞύ-5-εη-17β^3^οχγ1ονέ kyseliny s 1,1difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 55 %.

-44CZ 279312 B6 ¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,73 (3 H, singlet), 1,11 (3 H, singlet), 1,00 až 2,30 (16 H, multiplet), 2,20 (3 H, singlet), 2,40 až 2,55 (2 H, multiplet), 4,80 (1 H, multiplet), 5,98 (1 H, široký signál), 7,10 až 7,40 (11 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 2 943, 1 681, 1 667, 1 487, 1 447, 1 386 a 699.

Přiklad 20

N-(difenylmethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l7 β-karboxamid

300 mg N-(difenylmethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamidu (připraveného jak shora popsáno v příkladu 1), se rozpustí ve 4 ml suchého dimethylformamidu. K výslednému roztoku se přidá 40 mg hydridu sodného [jako 55 % (hmotnostní díly k hmotnostním dílům) suspenze v minerálním oleji]. Tato směs se pak míchá deset minut za teploty místnosti. Potom se přidá 0,5 ml methyljodidu (po kapkách) za teploty místnosti. Získaná směs se míchá další dvě hodiny při 70 °C. Na konci této doby se reakční směs zředí 200 ml diethyletheru, promyje se třikrát vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se přečistí chromatografií na koloně s 15 g silikagelu. Gradientovou elucí směsí acetonu s methylenchloridem v poměru 1 : 20 až 1 : 4 (objemové díly) se získá 106 mg titulní sloučeniny.

³H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,70 až 2,50 (20 H, multiplet), 2,93 (3 H, singlet), 3,02 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz a J' =2 Hz), 5,88 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,29 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 7,10 až 7,45 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max' cm^-1): 3 296, 2 937, 1 665, 1 619, 1 528, 1 493, 1 446, 1 397, 1 304, 1 218 a 699.

Příklad 21

N- (difenylmethyl)-4-ethyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17 β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 20, se reakci N- (difenylmethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17β-karboxamidu (který se připraví podle postupu, uvedeného v příkladu 1) a ethyljodidu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 87 %.

³H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,68 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 1,05 (3 H, triplet, J = 8 Hz), 0,60 až 2,50 (20 H, multiplet), 3,08 (1 H, dublet dubletů, J = 11 Hz, J' = 2 Hz), 3,25 (1 H, multiplet), 3,74 (1 H, multiplet), 5,88 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,28 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 7,10 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 292, 2 936, 1 671, 1 619,' 1 530, 1 447, 1 224 a 698.

-45CZ 279312 B6

Příklad 22

N-(difenylmethyl)-4-allyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17 β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 20, se reakcí N-(difenylmethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxamidu (který se připraví, jak shora popsáno v příkladu 1) a allybromidu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 47 %.

^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm) :0,67 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,40 (18 H, multiplet), 3,11 (1 H, dublet -dubletů, J = 10 Hz, J’ = 3 Hz), 3,80 (1 H, dublet dubletů, J =

Hz, J' = 5 Hz), 4,43 (1 H, multiplet), 5,08 (1 H, multiplet),

5,12 (1 H, multiplet), 5,76 (1 H, multiplet), 5,87 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,28 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,15 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max/ cm^-1): 3 304, 2 936, 1 667, 1 647, 1 624, 1 531, 1 444, 1223 a 698.

Příklad 23

N-(difenylmethyl) -4-benzyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 20, se reakcí N-(difenylmethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxamidu (který se připraví shora uvedeným postupem podle příkladu 1) a benzylbromidu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 55 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,65 (3 H, singlet), 0,93 (3 H, singlet), 0,70 až 2,30 (18 H, multiplet), 2,55 až 2,65 (2 H, multiplet), 3,10 (1 H, dublet dubletů, J = 11 Hz, J' = 3 Hz), 4,45 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 5,03 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 5,85 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,27 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,10 až 7,40 (15 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 310, 3 027, 2 941, 1 643, 1 519, 1 494, 1 451, 1 409, 1 304, 1 226 a 699,

Příklad 24

N-(difenylmethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17 β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxylové kyseliny, (která se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 4) a difenylmethylaminu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 83 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,69 (3 H, singlet), 0,92 (3 H, singlet), 0,80 až 2,30 (16 H, multiplet), 2,95 (3 H, singlet), 3,35 (dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 5,86 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 5,88 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,28 (1 H, dublet, J =8 Hz), 6,67 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,20 až 7,40 (10

-46CZ 279312 B6

H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 2 966, 2 940, 1 663, 1 602, 1 519, 1 494, 1 448, 1 394, 1 221 a 698.

Příklad 25

N-(difenylmethyl)-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je uvedeno shora v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví podle níže uvedeného postupu v příkladu preparace 5) a difenylmethylaminu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 82 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 1,03 (3 H, singlet), 0,80 až 2,35 (16 H, multiplet), 2,45 až 2,57 (2 H, multiplet), 3,12 (3 H, singlet), 5,04 (1 H, multiplet), 5,89 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,29 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,10 až

7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 314, 2 944, 1 669, 1 642, 1 627, 1 524, 1 494, 1 385, 1 124, 1 054 a 699.

Příklad 26

N-(1,1-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-173~karboxylové kyseliny (která se připraví jak popsáno v preparaci 2) a 1,1-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 65 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,30 (18 H, multiplet), 2,20 (3 H, multiplet), 2,48 (2 H, multiplet), 2,94 (3 H, singlet), 3,04 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 5,97 (1 H, široký pás), 7,20 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max' cm^-1): 2 940, 2 872, 1 681, 1 643, 1 492, 1 446, 1 392, 1 228, 762 a 699.

Příklad 27

N-(1,1-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v přikladu 2, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví jak uvedeno v preparaci 4) s 1,1-difenylethylaminem připraví.titulní sloučenina ve výtěžku 44 %.

-47CZ 279312 B6 ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 0,93 (3 H, singlet), 0,90 až 2,30 (16 H, multiplet), 2,20 (3 H, singlet), 2,96 (3 H, singlet), 3,35 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 5,90 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 5,98 (1 H, široký signál), 6,69 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,20 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_maXz cm¹): 2 940, 1 663, 1 604, 1 492, 1 446 a 699.

Příklad 28

N-(1,1-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví jak níže uvedeno v preparaci 5) s 1,1-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 61 %.

^H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,73 (3 H, singlet), 1,06 (3 H, singlet), 1,00 až 2,35 (16 H, multiplet), 2,20 (3 H, multiplet), 3,13 (3 H, singlet), 5,04 (1H, multiplet), 5,98 (1 H, široký signál), 7,20 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V _max, cm^-1): 2 966, 2 943, 1 670, 1 641, 1 492, 1 447, 1 388, 1 324, 1 241 a 699.

Příklad 29

N-(1,2-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví jak popsáno v preparaci 2) s 1,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 75 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,46 a 0,50 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,85 a 0,86 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,60 až 2,50 (20 H, multiplet), 2,91 (3 H, singlet), 2,85 až 3,20 (3 H, multiplet), 5,26 a 5,33 (celkem jeden proton, každý signál je dublet dubletů, J = 8 Hz, J' = 7 Hz), 5,47 a 5,57 (celkem jeden proton, každý signál je dublet, J = 8 Hz), 7,00 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 314, 2 937, 2 870, 1 644, 1 529, 1 453,, 1 393, 1 305, 1 228 a 699.

Přiklad 30

N-(1,2-difenylethyl)-4- methyl-3-oxo-4- aza-5a-androst-l- εη-17βkarboxamid

-48CZ 279312 B6

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-17p-karboxylové kyseliny, (která se připraví jak popsáno v preparaci 4) s 1,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 78 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,48 a 0,52 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,90 a 0,91 (celkem 3H, každý signál je singlet), 0,80 až 2,20 (16 H, multiplet), 2,95 (3 H, singlet), 2,90 až 3,24 (2 H, multiplet), 3,33 (1 H, dublet, J = 13 Hz), 5,27 a 5,34 (celkem 1H, každý signál je dublet dubletů, J = 8 Hz, J' = 7 Hz), 5,48 a 5,58 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 8 Hz), 5,87 a 5,89 (celkem 1 H, každý signál je dublet J = 10 Hz), 6,67 a 6,69 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 10 Hz), 7,00 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, Vmax' ^cm_1)^: 3 320, 2 939, 1 659, 1 602, 1 526, 1 226 a 699.

Příklad 31

N-(1,2-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-azaandrost-5-en-17pkarboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-azaandrost-5-en-17P~karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu popsaného v preparaci 5) s 1,2difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 78 %.

!h NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,49 a 0,53 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,02 a 1,03 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,85 až 2,63 (18 H, multiplet), 3/12 (3 H, singlet), 2,95 až 3,25 (2 H, multiplet), 5,02 (1 H, multiplet), 5,27 a 5,34 (celkem 1 H, každý signál je dublet dubletů, J = 8 Hz a J'= 7 Hz), 5,50 a 5,59 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J =8 Hz), 7,00 až 7,38 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_maxr cm^-1): 2 944, 2 871, 1 669, 1 642, 1524, 1 495, 1 453, 1 387, 1 243 a 699.

Příklad 32

N-[(S)-1,2-difenylethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan-178~karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora uvedeno v přikladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny s (S)-1,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 96 %.

^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 0,50 (3 H, singlet), 0,87 (3 H, singlet), 0,70 až 3,20 (23 Η, multiplet), 5,26 (1 H, kvartet, J =5 Hz), 5,47 (1 H, široký signál), 5,58 (1 H, dublet, J = 5 Hz), 7,00 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max' ^c™^-1): 2 938, 2 872, 1 663, 1 497,'1 453,

360, 1 308, 1 230 a 699.

-49CZ 279312 B6

Příklad 33

N-[(R)-1,2-difenylethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17 β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-οχο-4-3Ζ3-5α-3ηάΓθΞύ3η-17β^3^οχγ1ονέ kyseliny s (R)-l, 2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 83 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,46 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,65 až 3,20 (23 H, multiplet), 5,33 (1 H, kvartet, J = 5 Hz), 5,48 (1 H, dublet, J = 5 Hz), 6,80 (1 H, široký signál), 7,10 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 218, 2 935, 1 663, 1 494, 1 453, 1 361, 1 305, 1 229, 1 121 a 704.

Příklad 34

N,N-dibenzyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a.-173-karboxylové kyseliny (která se připraví jak uvedeno v preparaci 2) s Ν,Ν-dibenzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 80 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,89 (6 H, singlet), 0,65 až 2,50 (19 H, multiplet), 2,75 (1 H, triplet, J = 10 Hz), 2,72 (3 H, singlet), 3,00 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 3,75 (1 H, dublet, J = 15 Hz), 4,15 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 4,91 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 5,46 (1 H, dublet, J = 15 Hz), 7,07 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, \)_max, cm^-1): 2 941, 2 872, 1 642, 1 494, 1 451, 1 417, 1 389, 1 305, 1 215, 735 a 700.

Příklad 35

N, N-dibenzy l-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17 β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxylové kyseliny (která se připraví jak je popsáno v preparaci 4) s Ν,Ν-dibenzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 68 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,90 (3 H, singlet), 0,94 (3 H, singlet), 0,80 až 2,20 (15 H, multiplet), 2,75 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 2,95 (3 H, singlet), 3,31 (1 H, dublet dubletů, J = 12 HZ a J' = 4 Hz), 3,75 (1 H, dublet, J = 13 Hz), 4,18 (1 H, dublet, J = 15 Hz), 4,19 (1 H, dublet, J = 15 Hz), 5,45 (1 H, dublet, J =13 Hz), 5,82 (1 H, dublet, J =10 Hz), 6,64 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,06 až 7,43 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_maXf cm^-1): 2 940, 1.-664, 1 641, 1 606, 1 494, 1 424, 1 217, 820, 735 a 698.

-50CZ 279312 B6

Příklad 36

Ν,Ν-ά^θηζγ1-4-ιηθίΗγ1-3-οχο-4-3Ζ3ΒηάΓθ5·|:~5-θη-17β-^Γ13θΧ3ΐηίά

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu popsaného v preparaci 5)s N,N-dibenzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 74 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, 8, ppm): 0,92 (3 H, singlet), 1,06 (3 H singlet), 1,00 až 2,60 (17 H, multiplet), 2,77 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 3,11 (3 H, singlet), 3,75 (1 H, dublet, J = 13 Hz), 4,18 (1 H, dublet, J = 15 Hz), 4,94 (1 H, dublet, J = 15 Hz), 5,03 (1 H, multiplet), 5,47 (1 H, dublet, J = 13 Hz), 7,07 až 7,43 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 2 967, 2 902, 1 666, 1 641, 1 411, 1 201, 1 054, 732 a 697.

Příklad 37

N-(1-methyl-l-fenylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-adrostan-17β-karboxamid

5,00 g 3-oxo-4-aza-5α-androΞtan-17β-karboxylové kyseliny, 8,00 g trifenylfosfinu a 7,00 g 2,2'-dipyridyldisulfidu se přidá v uvedeném pořadí ke 30 ml suchého toluenu. Tento reakční roztok se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Po celou tuto dobu se reakční roztok míchá. Potom se přečistí chromatografií na koloně 100 g silikagelu. Gradientovou elucí směsí acetonu s methylenchloridem od poměru 1 : 9 do poměru 1 : 1 (objemové díly) se získá 5,96 g 2-pyridylthioesteru 3-oxo-4-aza-5a-androΞί3η-17β-^Η^οχγ1ονέ kyseliny. 150 mg takto připraveného 2-pyridylthioesteru a 500 mg 1-methyl-l-fenylethylaminu se v tomto pořadí přidá ke 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Tento reakční. roztok se pak nechá stát za teploty místnosti a za míchání přes noc 3 dny. Na konci této doby se roztok zředí 100 ml methylenchloridu, promyje se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbylý odparek se přečistí chromatografií na koloně s 15 g silikagelu. Eluce gradientem směsí acetonu s methylenchloridem v poměru (objemové díly) 1:9 až 1 : 1 se získá 112 g titulní sloučeniny.

•’-Η NMR spektrum (CDC1₃, 8, ppm): 0,68 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), let), 1,72 (dublet signál), plet).

0,70 až 2,20 (18 H, multiplet), 1,70 (3 H, sing(3 H, singlet), 2,35 až 2,50 (2 H, multiplet), 3,06 dubletů, J = 12 Hz, J' =5 Hz), 5,52 (1 H, 5,60 (1 H, široký signál), 7,20 až 6,45 (5 H, Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, široký multicm’¹):

938, 2 919, 1 699, 1 672, 1 495, 1 447, 1 361, 1 308, 1 257,

233 a 697.

-51CZ 279312 B6

Příklad 38

N-(1-methyl-l- fenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s 1methyl-l-fenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 70 %.

í, ¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm) 0,69 (3 H, singlet), 0,98 (3 H, singlet), 0,90 až 2,25 (16 H, multiplet), 1,71 (3 H, singlet), 1,73 (3 H, singlet), 3,33 (1 H, triplet, J = 8 Hz), 5,53 (1 H, široký signál), 5,69 (1 H, široký signál), 5,84 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,81 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,20 až 7,45 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max< cm^-1): 2 969, 2 937, 1 672, 1 598, 1 494, 1 446, 1 254, 821,

761 a 696.

Příklad 39

N- (1-methyl-l-fenylethyl) -3-oxo-4-aza-androst-5-en-173~karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-androst-5-en-17p-karboxylové kyseliny s 1-methyl-l-f enylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 68 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,71 (3 H, singlet), 1,11 (3 H, singlet), 1,00 až 2,60 (1β H, multiplet), 1,71 (3 H, singlet), 1,73 (3 H, singlet), 4,83 (1 H, multiplet), 5,52 (1 H, široký signál), 7,20 až 7,50 (6 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max< cm^-1): 2 969, 2 940, 2 907, 1 707, 1 673, 1 495, 1 448, 1 386, 1 225, 761 a 697.

Příklad 40

N-(1-methyl-l-fenylethyl)-4-methyl-3- oxo-4-aza-5a-androstan-17pkarboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, popsaného v preparaci 2)s 1-methyl-l-f enylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 82 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 0,69 (3 H, singlet), 0,89 (3 H, singlet), 0,70 až 2,20 let), 1,73 (3 H, singlet), singlet), 3,04 (1 H, dublet

5,53 (1 H, široký signál), 7,20 (18 H, multiplet), 1,70 (3 H, sing2,47 (2 H, multiplet), 2,94 (3 H, dubletu, J = 12 Hz a J' = 3 Hz), až 7,50 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V _maXr cm ¹) : 3 315, 2 967,

-52CZ 279312 B6

942, 1 670, 1 628, 1 547, 1 527, 1 442, 1 368, 1 228, 762 a 698.

Příklad 41

N-(1- methyl-l-fenylethyl)-4-methyl-3- oxo-4-aza-5a-androst-l-en17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 4) s 1-methyl-l-fenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 66 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,69 (3 H, singlet), 0,93 (3 H, singlet), 0,90 až 2,35 (16 H, multiplet), 1,71 (3 H, singlet), 1,73 (3 H, singlet), 2,96 (3 H, singlet), 3,35 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 5,53 (1 H, široký signál), 5,85 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,68 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,20 až 7,45 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 332, 2 964, 2 943, 1 674, 1 658, 1 604,

537, 1 448, 1 244, 821 a 705.

Příklad 42

N-(1-methyl-l- fenylethyl)-4-ιηβ^γ1-3-οχο-4-3Ζ3-3ηάΓθ3^5-βη-17βkarboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 37, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-178-karboxylové kyseliny (která se připraví postupem, uvedeným v preparaci 5) s 1-methyl-l-fenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 70 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,71 (3 H, singlet), 1,06 (3 H, singlet), 1,00 až 2,30 (16 H, multiplet), 1,71 (3 H, singlet), 1,74 (3 H, singlet) 2,50 až 2,60 (2 H, multiplet), 3,13 (3 H, singlet), 5,04 (1 H, multiplet), 5,53 (1 H, široký signál), 7,20 až 7,45 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 333, 2 970, 2 950, 1 677, 1 636, 1 519, 1 448, 1 382, 1 245, 761 a 696.

Příklad 43

N-[ l-( 4-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β karboxamid

Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-5α-androΞtan-17β-karboxylové kyseliny s l-(4methoxyfenyl)-1-methylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 82 %.

-53CZ 279312 B6 ^TH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,68 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,80 (20 H, multiplet), 1,69 (3 H, singlet), 1,71 (3 H, singlet), 3,08 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 3,80 (3 H, singlet), 5,49 (1 H, široký signál) 6,25 (1 H, široký signál), 6,88 (2 H, dublet, J = 9 Hz), 7,30 (2 H, dublet), J = 9 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 2 939, 1 701, 1 674, 1 615, 1 514, 1 497, 1 455, 1 360, 1 251, 1 180, 1 034 a 827.

Příklad 44

N- [ 1- (4-methoxyf enyl) -1-methylethyl ] -3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora uvedeno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s 1—(4-methoxyfenyl)-1-methylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 78 %.

^H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,68 (3 H, singlet), 0,98 (3 H, singlet), 0,90 až 2,20 (16 H, multiplet), 1,70 (3 H, singlet), 1,72 (3 H, singlet), 3,55 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 3,80 (3 H, singlet), 5,48 (1 H, široký signál), 5,76 (1 H, široký signál), 5,83 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,82 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,88 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,32 (2 H, dublet, J = 9 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ý_max, cm^-1): 2 969, 2 938, 1 672, 1 599, 1 514, 1 455, 1 248, 1 181, 1 035 a 825.

Příklad 45

N- [ 1- (4-methoxyf enyl) -1-methylethyl ]-3-oxo-4-aza-androst-5-en-17 β karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-androst-5-en-17β-karboxylové kyseliny s l-(4methylethylaminem získá titulní sloučenina ve výtěžku 62 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 1,10 (3H, singlet), 1,00 až 2,70 (18 H, multiplet), 1,7 (3 H, singlet), 1,72 (3 H, singlet), 3,80 (3 H, singlet), 4,91 (1 H, multiplet), 5,50 (1 H, široký signál), 6,88 (2 H, dublet, J = 9Hz) ,

7,34 (2 H, dublet, J = 9 Hz) a 7,96 (1 H, široký signál). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max/ cm^-1): 2 940, 1 708, 1 672, 1 615, 1 514, 1 497, 1 385, 1 251, 1 180, 1 033 a 826.

Příklad 46

N- [ l-( 4-methoxyf enyl )-l-methylethylen]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5aandrostan-17^-karboxamid

-54CZ 279312 B6

Podobným způsobem, jako bylo shora popsáno v přikladu 37, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, popsaného v preparaci 2) s l-(4 -methoxyfenyl)-1-methylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 82 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,68 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,60 (20 H, multiplet), 1,69 (3 H, multiplet, 1,71 (3 H, singlet), 2,94 (3 H, singlet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 3,79 (3 H, singlet), 5,49 (1 H, široký signál), 6,86 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,31 (1H, dublet, J = 9 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, 9_max, cm^-1): 3 333, 2 940, 1 675, 1 643, 1 513, 1 455, 1 384, 1 304, 1 247, 1 180, 1 035 a 828.

Příklad 47

N- [ 1- (4-methoxyf enyl) -1-methylethyl ] -4-methyl-3-oxo-4-aza-5cc-androst-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 37, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, popsaného v preparaci 4) s l-(4-methoxyfenyl)-1-methylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 71 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,69 (3 H, singlet), 0,92 (3 H, singlet), 0,80 až 2,30 (16 H, multiplet), 1,70 (3 H, singlet), 1,72 (3 H, singlet), 2,96 (3 H, singlet), 3,36 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz a J' = 4 Hz), 3,79 (3 H, singlet), 5,50 (1 H, široký signál), 5,86 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,69 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,88 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,35 (1 H, dublet, J = 9 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 2 968, 2 940, 1 662, 1 605, 1 513, 1 453, 1 247, 1 180, 1 034 a 827.

Příklad 48

N-[1-(4-methoxyfenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza- androstan-5-en17 β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-οχο-4^ζ3~3ηάΓοεί-5-θη-17β-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 5) s 1-(4-methyl)-1-methylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 72 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 1,06 (3 H, singlet), 1,00 až 2,30 (16 H, multiplet), 2,50 až 2,60 (2H, multiplet), 1,70 (3 H, singlet), 1,72 (3 H, singlet), 3,12 (3 H, singlet), 3,80 (3 H, singlet), 5,04 (1 H, multiplet), 5,50 (1 H, široký signál), 6,88 (2 H, dublet, J = 9 Hz), 7,32 (1H, dublet, J = 9 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ý_max,

-55CZ 279312 B6 cm¹): 3 344, 2 967, 2 945, 1 670, 1 642, 1 513, 1 455, 1 386,

305, 1 247, 1 180, 1 034 a 829.

Příklad 49

N-[1-(2-thienyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid

Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-5-en-17p-karboxylové kyseliny s l-(2-thienyl)-1-methylethylaminěm” připraví titulní sloučenina ve výtěžku 96 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 1,81 (3 H, singlet), 1,82 (3 H, singlet), 0,70 až 2,35 (18 H, multiplet), 2,39 až 2,45 (2 H, multiplet), 3,06 (1 H, dublet dubletů, J = 11 Hz, J' =4 Hz), 5,51 (1 H, široký signál), 5,78 (1 H, široký signál), 6,91 až 6,99 (2 H, multiplet), 7,17 (1 H, dublet dubletů, J = 5 Hz, J' = 2 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm“¹): 3 296, 2 937, 1 663, 1 449,

360 a 695.

Příklad 50

N-[1-(2- thienyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxamid připraví titulní popsáno v příkladu 2, se s l-(2sloučenina ve

Podobným způsobem, jako bylo shora reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxylové kyseliny thienyl)-1-methylethylaminem výtěžku 27 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, (3 H, singlet), 1,05 až 2,30 let), 1,89 (3 H, singlet), (1 H, dublet, J = 3 Hz), 5,54 multiplet), 7,17 (1 H, dublet

7,53 (1 H, široký signál).

(KBr, V_max, cm^-1): 3 200, 2

386, 1 246, 1 225 a 695.

δ, ppm): 0,71 (3 H, singlet), 1,10 (16 H, multiplet), 1,82 (3 H, sing2,47 až 2,53 (2 H, multiplet), 4,85 (1 H, singlet), 6,91 až 6,99 (2 H, dubletů, J = 5 Hz, J' =2 Hz),

Infračervené absorpční spektrum

940, 1 706, 1 678, 1 678, 1 495,

Příklad 51 ....

N-[a-(4-chlorfenyl)benzyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako bylo shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny s a-(4-chlorfenyl)benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 84 %.

-56CZ 279312 B6 ¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,66 a 0,67 (celkem 3H, každý signál je singlet), 0,89 a 0,90 (celkem 3H, každý signál je singlet), 0,73 až 2,45 (20 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 11 Hz, J' = 4 Hz), 5,84 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 5,88 (1 H, široký signál), 6,22 a 6,25 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J - 8 Hz), 7,13 až 7,37 (9 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ý , cm^-1): 3 360, 2 978, 1 736, 1 652, 1 514, 1 371 a 1 199.

Příklad 52

N- [ a- (4-chlorf enyl )benzyl ] -3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17 β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxylové kyseliny s a-(4-chlorfenyl)benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 63 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,68 a 0,69 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,96 a 0,97 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,80 až 2,30 (16 H, multiplet), 3,33 (1 H, triplet, J = 8 Hz), 5,68 (1 H, široký signál) 5,80 až 5,85 (2 H, multiplet), 6,23 a 6,26 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 10 Hz), 6,79 a 6,82 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 10 Hz), 7,14 až 7,37 (9 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 293, 2 936, 1 676, 1 601, 1 490, 815 a 700.

Příklad 53

N-[a-(4- chlorfenyl)benzyl]-3-oxo-4-aza-androst-5-en-l7β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakci 3-οχο-4-3ΖΒ3ηάΓοεύ-5-οη-17β^Β^οχγ1ονέ kyseliny s a-(4-chlorfenyl)benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 78 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 a 0,71 (celkem 3 H každý signál je singlet), 1,08 a 1,10 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,10 až 2,60 (18 H, multiplet), 4,89 až 4,91 (1 H, multiplet), 5,86 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,23 a 6,26 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 7 Hz), 7,15 až 7,38 (9 H, multiplet), 7,87 (1 H, široký signál). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 2 943, 1 661, 1 490, 1 386 a 694.

Příklad 54

N- [ a- (chlorfenyl )benzyl ] -4-methyl-3-oxo-4- aza-5a-androstan- 17βkarboxamid

-57CZ 279312 B6

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-3Ζ3-5α-3ηάΓοεί3η-17β-karboxylová kyseliny (která se připraví podle postupu, popsaného v preparaci 2) s a-(4-chlorfenyl)benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 78 %.

^H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,66 a 0,67 (celkem 3H, každý signál je singlet), 0,87 a 0,88 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,70 až 2,60 (20 H, multiplet), 2,94 (3 H, singlet), 3,01 až 3,07 (1 H, multiplet), 5,83 (1 H, dublet, J = 6 Hz), 6,22 až 6,26 (1 H, multiplet), 7,14 až 7,37 (9 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1) 3 305, 2 940, 1 646, 1 622, 1 521, 1 490, 1 226 a 700.

Příklad 55

N-[a-(4-chlorfenyl)benzyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst- 1-en17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako bylo shora uvedeno v příkladu 2, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17β-karboxylová kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 4) s a-(4-chlorfenyl)benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 58 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,67 a 0,68 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,91 a 0,92 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,84 až 2,30 (16 H, multiplet), 2,94 (3 H, singlet),

3,34 (1 H, dublet dubletu, J = 13 Hz, J' = 3 Hz), 5,82 až 5,87 (2 H, multiplet), 6,23 a 6,26 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 8 Hz), 6,74 a 6,77 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 10 Hz), 7,14 až 7,64 (9 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ý_max, cm^-1): 3 430, 2 940, 2 910, 2 447, 1 621, 1 522, 1 463, 1 441, 1 277, 1 250, 1 139, 1 019 a 761.

Příklad 56

N-[a-(4-chlorfenyl)benzyl]-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5- εη-17βkarboxamid

Podobným způsobem, jako je to shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17β-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, popsaného v preparaci 5) s a-(4 -chlorfenyl)benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 80 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,69 a 0,70 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,04 a 1,05 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,10 až 2,60 (18 H, multiplet), 3,12 (3 H, singlet), 5,02 až 5,05 (1 H, multiplet), 5,85 (1 H, dublet, J =7 Hz), 6,23 a 6,26 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 7 Hz), 7,15 až 7,38 (9 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum

-58CZ 279312 B6 (KBr, ^)_max, cm ^τ): 3 316, 2 945, 1 670, 1 644, 1 518, 1 490,

388 a 700.

Příklad 57

N-[a-(4-hydroxyfenyl)benzyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je to shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-karboxylové kyseliny s a-(4-chlorfenyl) benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 63 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,66 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,70 až 3,02 (21 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz, J' = 4 Hz), 5,85 až 5,89 (2 H, multiplet),

6,19 (1 H, dublet, J =8 Hz), 6,72 až 6,78 (2 H, multiplet), 7,01 až 7,06 (2 H, multiplet), 7,19 až 7,34 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 292, 2 937, 1 652, 1 514, 1 495, 1 228 a 699.

Příklad 58

N-[a-(4-hydroxyfenyl)benzyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora uvedeno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s a-(4-hydroxyfenyl)benzylaminem získá titulní sloučenina ve výtěžku 95 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,67 a 0,68 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,95 a 0,96 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,80 až 3,20 (17 H, multiplet), 3,32 (1 H, triplet, J = 8 Hz), 5,52 (1 H, široký signál), 5,82 (1 H, dublet, J = 10 HZ), 5,90 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,19 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,72 až 6,81 (3 H, multiplet), 7,02 až 7,07 (2 H, multiplet),

7,20 až 7,35 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, 9_max, cm^-1): 3 292, 2 937, 1 668, 1 613, 1 596, 1 514, 1 495, 1 450, 1 223, 816 a 699.

Příklad 59

N-[a-(4- hydroxyfenyl)benzyl]-3-oxo-4-aza-androst-5-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-karboxylové kyseliny s a-(4-hydroxyf enyl ) benzylaminem získá titulní sloučenina ve výtěžku 77 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃ + CD₃OD, δ·,· ppm): 0,65 a 0,69 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,99 a 1,08 (celkem 3 H, každý

-59CZ 279312 B6 signál je singlet), 0,85 až 2,65 (22 H, multiplet), 6,17 (1 H, singlet), 6,75 až 6,79 (2 H, multiplet), 7,02 až 7,07 (2 H, multiplet), 7,20 až 7,35 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 189, 2 943, 1 673, 1 661, 1 612,

514, 1 493, 1 386, 1 222, 832 a 700.

Příklad 60

N-[a-(4-hydroxyfenyl)benzyl]-4- methyl-3-oxo-4- aza-5a-androstan17 β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v přikladu 2, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-173-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, popsaného v prepapraci 2) s a-(4-hydroxyfenyl)benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 46 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, S, ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,87 a 0,88 (celkem 3 H, multiplet), 2,92 (3

Hz, J' = 3 Hz), (1 H, multiplet), (2 H, multiplet), absorpční spektrum

617, 1 590, 1 514 každý signál je singlet), 0,70 až 2,50 (21 H,

H, singlet), 3,03 (1 H, dublet dubletu, J =

5,84 až 5,87 (1 H, multiplet), 6,17 až 6,21

6,74 až 6,79 (2 H, multiplet), 7,02 až 7,06

7,20 až 7,35 (5 H, multiplet). Infračervené (KBr, ^_max, cm^-1): 3 292, 2 940, 1 644,

494, 1 452, 1 228 a 699.

Příklad 61

N-[(R)-2-(4-methylfenyl)-1-fenylethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora uvedeno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5α.-androstan-17β-karboxylové kyseliny a (R)-2-(4-methylfenyl)-1-fenylethylaminu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 80 %.

^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,47 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 2,25 (3 H, singlet), 0,65 až 3,30 (23 H, multiplet), 5,34 (1 H, kvartet, J = 5 Hz), 5,48 (1 H, dublet, J = 5 Hz), 6,80 (1 H, široký signál), 7,1 až 7,4 (9 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 218, 2 935, 1 664, 1 495, 1 305 a 1 121.

Přiklad 62

N-[(S)-2-(4-methylfenyl)-1-fenylethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan17β-karboxamid

Popsaným způsobem, jako je to shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-173-karboxylové kyseliny s

-60CZ 279312 B6 (S)-2-(4-methylfenyl)-1-fenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 81 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,51 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,70 až 3,20 (23 H, multiplet), 2,29, (3H, singlet), 5,23 (1 H, kvartet, J = 7 Hz), 5,57 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,50 (1 H, široký signál), 6,94 (2 H, dublet, J = 8 Hz) , 7,02 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,15 až 7,35 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 2 939, 1 664, 1 516, 1 496, 1 361, 1 371, 1 313, 1 234, 1 120, 789 a 704.

Příklad 63

N-[(S)-2-(4-methylfenyl)-1-fenylethyl]-4- methyl-3-oxo-4-aza-5aandrostan-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, popsaného v preparaci 2) s (S)-2-(4-methylfenyl)-1-fenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 46 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,51 (3 H, singlet), 0,85 (3 H, singlet), 0,70 až 2,50 (20 H, multiplet), 2,29 (3 H, singlet), 2,91 (3 H, singlet), 2,90 až 3,15 (3 H, multiplet), 5,25 (1 H, kvartet, J = 7 Hz), 5,58 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,95 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,02 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,15 až 7,35 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 323, 2 942, 1 646, 1 516, 1 454, 1 393, 1 305, 1 228, 1 103, 1 037 a 700.

Příklad 64

Ν,Ν-difenyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxydrazid

Podobným způsobem, jako je popsáno v přikladu 37, se reakci 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny s N,N-difenylhydrazinem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 57 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,50 (20 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 5,45 (1 H, široký signál), 6,97 až 7,37 (10 H, multiplet), 7,51 (1 H, široký signál). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_maxz cm^-1): 2 934, 3 198, 1 698, 1 652, 1 589, 1 493, 1 324, 1 188, 1 120, 746 a 693.

Příklad 65

N,N-difenyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karbohydrazid

-61CZ 279312 B6

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s N,N-difenylhydrazinem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 22 %.

^TH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,71 (3 H, singlet), 0,97 (3 H, singlet), 0,86 až 2,25 (20 H, multiplet), 3,33 (1 H, dublet dubletů, J = 9 Hz, J' = 7 Hz), 5,48 (1 H, široký signál), 5,82 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,79 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,98 až

7,35 (10 H, multiplet), 7,53 (1 H, singlet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_maxr cm^-1): 3 211, 2 931, 1 701, 1 668,

589, 1 494, 1 330, 814, 747 a 693.

Příklad 66

N,N-difeny1-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17β-karbohydrazid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 2, se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxylové kyseliny s N,N-difenylhydrazinem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 25 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,73 (3 H, singlet), 1,10 (3 H, singlet), 0,88 až 2,51 (19 H, multiplet), 4,78 (1 H, multiplet), 6,98 až 7,31 (10 H, multiplet), 7,51 (1 H, singlet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 240,

944, 1 682, 1 662, 1 590, 1 495, 1 385, 1 222, 748 a 691.

Příklad 67

N,N-difenyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17β-karbohydrazid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 4-τηβ^γ1-3-οχο-4-3Ζ3-5α-3ηάΓθΞί3η-17β^3Λοχγ1ονέ kyseliny s N,N-difenylhydrazinem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 35 %.

^ΤΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,92 až 2,59 (20 H, multiplet), 2,95 (3 H, singlet), 3,06 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz a J' = 3 Hz), 6,98 až

7,34 (10 H, multiplet), 7,50 (1 H, singlet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_maxz cm^-1): 3 236, 3 208, 2 935, 1 695,

619, 1 602, 1 494, 754 a 693.

Příklad 68

N,N-difeny1-4-methy1-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17β-karbohydrazid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-3Ζ3-5α-3ηάΓοεί-1-θη-17β^3^οχγ1ονέ kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 4)

-62CZ 279312 B6 s Ν,Ν-difenylhydrazinem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 44 %.

^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,71 (3 H, singlet), 0,92 (3 H, singlet), 0,75 až 2,29 (16 H, multiplet), 2,95 (3 H, singlet), 3,34 (1 H dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 5,85 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,67 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,98 až 7,35 (10 H, multiplet), 7,50 (1 H, singlet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 252, 2 941, 1 664, 1 590, 1 495, 747 a 691.

Příklad 69

Ν,Ν-difenyl-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karbohydrazid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 4-τηείΐΓ/1-3-οχο-4-3Ζ33ηάΓοεί-5-βη-17β-}οΛοχγ1ονό kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 5) s Ν,Νdifenylhydrazinem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 25 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,73 (3 H, singlet), 1,05 (3 H, singlet), 0,85 až 2,40 (16 H, multiplet), 2,51 až 2,55 (2 H, multiplet), 3,12 (3 H, singlet), 5,02 až 5,05 (1 H, multiplet), 6,99 až 7,32 (10 H, multiplet), 7,49 (1 H, singlet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm ^-1): 3 246, 2 964, 1 698, 1 622, 1 591, 1 495, 1 332, 754 a 694.

Příklad 70

N-[(1S,2R)-2-hydroxy-l,2-difenylethyl]-3-oxo-4- aza-5a-androstan17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-οχο-4-3Ζ3-5α-3ηάηοΞύ3η-17β-}ς3^οχγ1ονέ kyseliny s (IR, 2S)-2-amino-l,2-difenylethanolem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 60 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃ + CĎ₃OD, δ, ppm): 0,60 (3 H singlet), 0,89 (3 H, singlet), 0,70 až 2,50 (23 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J’ = 4 Hz), 5,00 (1 H, dublet, J = 5 Hz), 5,28 (1 H, dublet, J = 5 Hz), 7,00 až 7,30 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 426, 2 938, 1 659, 1 494, 1 453, 1 387, 1 307 a 701.

Přiklad 71

N-[(1S,2R)-2-hydroxy-l,2-difenylethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-len-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v přikladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxylové kyseliny s

-63CZ 279312 B6 (IR,2S)-2-amino-l,2-difenylethanolem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 88 %.

^XH NMR spektrum (CDC1₃ + CD₃OD, δ, ppm): 0,60 (3 H, singlet), 0,97 (3 H, singlet), 0,90 až 2,20 (16 H, multiplet), 3,00 (3 H, široký signál), 3,32 (1 H, dublet dubletu, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 5,00 (1 H, dublet, J = 5 Hz), 5,28 (1H, dublet, J = 5 Hz), 5,83 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,87 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,05 až 7,30 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, Vmax' cm^-1): 3 273, 2 933, 1 664, 1 598, 1 496, 1 455, 822 a 700.

Příklad 72

N-[(IR,2S)-2-hydroxy-l,2-difenylethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan173-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny s(lS,2R) -2-amino-l,2-difenylethanolem získá titulní sloučenina ve výtěžku 56 %.

^H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,66 (3 H, singlet), 0,87 (3 H, singlet), 0,70 až 2,70 (21 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletu, J = 13 Hz, J' = 3 Hz), 5,07 (1 H, dublet, J = 4 Hz), 5,30 (1 H, dublet dubletů, J = 7 Hz, J' =4 Hz), 5,76 (1H, široký signál), 6,12 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,96 až 7,08 (4 H, multiplet), 7,16 až 7,30 (6 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, cm^-1): 3 292, 3 210, 2 932, 1 664, 1 490, 1 453, 1 360, 1 308, 698 a 586.

Příklad 73

N-[(IR,2S)-2-hydroxy-l,2-difenylethyl]-3-oxo-4-aza-5a- androstan17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxylové kyseliny s(lS, 2R)-2-amino-l,2-difenylethanolem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 71 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,57 (3 H, singlet), 0,95 (3 H, singlet), 0,80 až 2,80 (17 H, multiplet), 3,35 (1 H, multiplet), 5,08 (1 H, dublet, J = 4 Hz), 5,31 (1 H, dublet dubletů, J = 7 Hz, J' = 4 Hz), 5,84 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,05 (1 H, široký signál), 6,16 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,84 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,95 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 438, 3 278, 2 931, 2 846, 1 679, 1 601, 1 494, 1 452, 1 386, 1 220, 1 124, 1 064, 825, 700 a 589.

-64CZ 279312 B6

Příklad 74

N-(ci-methoxykarbonyl-a-fenylbenzyl)-3-oxo-4-azaandrost- 5-βη-17βkarboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-17β-karboxylové kyseliny s methylesterem difenylglycinu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 29 %.

¹H NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,59 (3 H, singlet), 1,08 (3 H, singlet), 1,00 až 2,55 (18 H, multiplet), 3,75 (3 H, singlet), 4,80 (1 H, multiplet), 6,99 (1 H, široký signál), 7,20 až 7,45 (11 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^max' cm“¹): ^{2 966}ř ^{2 9}47, 1 745, 1 681, 1 491, 1 449, 1 242,

221 a 698.

Příklad 75

N-(difenylmethyl)-N-méthyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l -en17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 20, se reakcí N-(difenylmethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17 β-karboxamidu (který se připraví podle postupu, popsaného v příkladu 24) s methyljodidem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 55 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,84 (3 H, singlet), 0,93 (3 H, singlet), 0,80 až 2,45 (16 H, multiplet), 2,85 (3 H, singlet), 2,97 (3 H, singlet), 3,35 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 5,58 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,65 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,10 až 7,32 (11 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm“¹): 2 934, 1 662, 1 639, 1 606,

446, 1 396, 1 272, 1 103 a 700.

Příklad 76

N-(difenylmethyl)-4-(2-karboxyethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β karboxamid

250 mg N-(difenylmethyl)-4-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-4-aza-5aandroΞtan-17β-karboxamidu (který se připraví postupem, shora uvedeným v příkladu 37) se rozpustí v 10 ml acetonu. K tomuto roztoku se při 0 °C přidá 1 ml Jonesova činidla. Tato reakční směs se pak míchá třicet minut při 0 °C, načež se přidá isopropylalkohol. Nerozpustný materiál se odfiltruje (filtr Celit (obchodní značka)) a filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí diethyletherem, získá se tak 220 mg titulní sloučeniny.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 až 2,65 (22 H, multiplet), 3,14 (1 H, dublet, J = 12 Hz), 3,63 (1 H, multiplet),

-65CZ 279312 B6

3,83 (1 H, multiplet), 5,88 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,28 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 7,20 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 301, 2 942, 1 729, 1 643, 1 622, 1 600, 1 494, 449, 1 227, 1 193, 1 029 a 699.

Příklad 77

N-(difenylmethyl)-4-(3-hydroxypropyl)-3- oxo-4-aza-5a- androstan17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora uvedeno v příkladu 1, se reakcí 4-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny s difenylmethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 70 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,68 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,30 (20 H, multiplet), 2,40 až 2,56 (2 H, multiplet), 2,90 (1 H, široký signál), 3,06 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 3,40 až 3,78 (4 H, multiplet), 5,87 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,30 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 7,18 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^max' ³ 309, ^{2 94}°, ¹ 644, 1 θΐδ/ 1 522, 1 ⁴⁹⁴> 1 ⁴⁴⁸/

412, 1 227 a 699.

Příklad 78

N- [ 1,2-di(2-thienyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora uvedeno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s 1,

2-di(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 59 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,58 a 0,67 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,99 (3 H, singlet), 3,25 až 3,48 (3 H, multiplet), 5,47 až 5,73 (3 H, multiplet), 5,84 (1 H, dublet dubletů, J = 11 Hz, J’ = 3 Hz), 6,72 až 7,25 (7 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 2 993, 1 675, 1 498 a 695.

Příklad 79

N-[2-(4-fluorfenyl)-1-(2-thienyl)ethyl]-3- oxo-4-aza-5a- androst-l-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí

3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s 2—(4—

-fluorfenyl)-1-(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 64 %.

-66CZ 279312 B6 ¹H NMR spektrum (CDC1₃, 8, ppm): 0,51 a 0,61 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,95 (3 H, singlet), 3,08 až 3,42 (3 H, multiplet), 5,35 až 5,73 (3 H, multiplet), 5,82 (1 H, dublet dubletů, J = 11 Hz, J' = 3 Hz), 6,73 až 7,23 (8 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 288, 2 934, 1 675, 1 599, 1 509, 1 443, 1 221, 817 a 696.

Příklad 80

N-[2-(4-methylfenyl)-1-(2-thienyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l -en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí

3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s 2-(4-methylfenyl)-1-(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 46 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, 8, ppm): 0,45 a 0,58 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,93 (3 H, singlet), 2,31 (3 H, singlet), 3,0 až 3,4 (3 H, multiplet), 5,3 až 5,7 (3 H, multiplet), 5,82 (1 H, dublet dubletů, J = 11 Hz, J' = 3 Hz), 6,6 až 7,2 (8 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, y_max, cm^-1): 3 288, 2 932, 1 675, 1 599, 1 515, 1 227, 816 a 695.

Příklad 81

N-[2-(4-methoxyfenyl)-1-fenylethyl] -3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s 2-(4methoxyfenyl)-1-fenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 44 .

¹H NMR spektrum (CDC1₃, 8, ppm): 0,52 a 0,53 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,94 a 0,95 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 2,91 až 3,18 (2 H, multiplet), 3,31 (1 H, široký singlet), 3,76 (3 H, singlet), 5,15 až 5,6 (3 H, multiplet), 5,82 (1 H, dublet dubletů, J = 11 Hz, J* =3 Hz), 6,72 až 7,37 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ý_max, cm^-1): 2 934, 1 675, 1 600, 1 512, 1 248, 1 177, 817 a 699.

Příklad 82

N-[2-(4-methoxyfenyl)-1-(2-thienyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstl-en-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-karboxylové kyseliny s 2(4-methoxyfenyl)-1-(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 65 %.

-67CZ 279312 B6 ¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,47 a 0,58 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,94 (3 H, singlet), 3,0 až 3,38 (3 H, multiplet), 3,77 (3 H, singlet), 5,26 (1 H, singlet), 5,20 až 5,67 (2 H, multiplet), 5,82 (1 H, dublet dubletů, J = 14 Hz, J' =6 Hz), 6,73 až 7,2 (8 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, 9_max, cm^-1): 3 196, 2 931, 1 676, 1 600, 1 513, 1 248, 1 031 a 819.

Příklad 83

N-[2-fenyl-1-(2-thienyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karbo xamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny s 2-fenyl-l-(2-thienylJethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 54 %.

NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,46 a 0,61 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,06 (3 H, singlet), 3,12 (1 H, multiplet), 4,7 až 5,7 (2 Η, multiplet), 6,7 až 7,4 (8 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 1 665 a 1 601.

Příklad 84

N-[2-fenyl-l-(2-thienyl)ethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora uvedeno v příkladu 20, se reakcí N-[2-fenyl-l- (2-thienyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan17p-karboxamidu s methyljodidem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 20 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,45 a 0,60 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,07 (3 H, singlet), 2,93 (3 H, singlet), 3,21 (3 H, multiplet), 4,7 až 5,7 (2 H, multiplet), 6,7 až 7,4 (8 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 1 666 a 1 601.

Příklad 85

N-[2-fenyl-l-(2-thienyl)ethyl]-4-methyl-3-oxo-4- azaandrost-5-en17p-karboxamid ·

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-173-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 5) s

2-fenyl-l-(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 48%.

-68CZ 279312 B6 ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,46 a 0,61 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,08 (3 H, singlet), 2,92 (3 H, singlet), 4,7 až 5,7 (3 H,multiplet), 6,7 až 7,4 (8 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max cm^-1): 1 665

Příklad 86

N-[2-fenyl-l- (2-thienyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s 2fenyl-l-(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 58 %.

^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,42 a 0,58 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,97 (3 H, singlet), 3,05 až 3,38 (3 H, multiplet), 5,28 (1 H, singlet), 5,37 až 5,74 (2 H, multiplet), 5,80 (1 H, dublet dubletů, J = 14 Hz, J' = 5 Hz), 6,77 (1 H, multiplet), 6,91 (2 H, multiplet), 7,08 až 7,33 (6 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 2 967, 2 933, 1 674, 1 600, 1 469, 1 227 a 697.

Příklad 87

N-[bis (4-methoxyfenyl)methyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-kar boxamid )

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-karboxylové kyseliny s bis(4methoxyfenyl)methylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 69 %.

^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,77 (3 H, singlet), 0,97 (3 H, singlet), 3,32 (1 H, triplet, J =10 Hz), 3,78 (3 H, singlet), 3,79 (3 H, singlet), 5,7 až 5,9 (3 H, multiplet), 6,18 (1 H, dublet, J =9 Hz), 6,7 až 7,2 (9H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr. V_max> cm^-1): 2 934, 2 837, 1 678, 1 661, 1 601, 1 509, 1 245, 1 175, 1 034 a 818.

Příklad 88

N- [ 1,2-di- ( 2-thienyl) ethyl ]-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17 β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí

3-oxo-4-aza-5oc-androstan-17p-karboxylové kyseliny s l,2-di(2thienyl) ethylaminem. připraví titulní, .sloučenina ve výtěžku 47 %.

-69CZ 279312 B6 ¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,57 a 0,66 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,98 (3 H, singlet), 3,21 (1 H, multiplet), 5,4 až 5,9 (3 H, multiplet), 6,7 až 7,3 (6 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 1 670 a 1 601.

Příklad 89

N-[1,2-di(2-thienyl)ethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17pkarboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí

4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, popsaného v preparaci 2) s

1,2-di(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 37 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,56 a 0,66 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,97 (3 H, singlet), 2,91 (3 H, singlet), 3,12 (1 H, multiplet), 5,4 až 5,9 (2 H, multiplet), 6,7 až 7,3 (6 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 1670 a 1602.

Příklad 90

N-[1,2-di(2-thienyl)ethyl]-3-oxo-4-azaandrost-5-en-173~karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-karboxylové kyseliny s 1,2-di(2thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 40 %.

^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,57 a 0,67 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,98 (3 H, singlet), 5,4 až 5,9 (4 H, multiplet), 6,7 až 7,3 (6 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 1 665 a 1 601.

Přiklad 91

N- [ 1,2-di(2-thienyl)ethyl]-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-173karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-170-karboxylové kyseliny (která se připraví postupem podle preparace 5) s 1,2-di(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 49 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,56 a 0,66 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,97 (3 H, singlet), 2,93 (3 H, singlet), 5,4 až 5,9 (3 H, multiplet), 6,7 až 7,3 (6 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, c^^-1): 1 665 a 1 600.

-70CZ 279312 B6

Příklad 92

Ν-[α-(4-methoxyfenyl)benzyl]-3oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-karboxylové methoxyfenyl)benzylaminem připraví titulní 66 %.

příkladu 1, se reakcí kyseliny s a-(4sloučenina ve výtěžku ¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,69 (3 H, singlet), 1,00 (3 H, singlet), 3,36 (1 H, multiplet), 3,60 (3 H, singlet), 5,73 (1 H, široký singlet), 5,84 (2 H, multiplet), 6,23 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,78 až 7,38 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, 9_max, cm^-1): 2 935, 1 678,' 1 511, 1 248, 818 a 699.

Příklad 93

N-[a-(4-methoxyfenyl)benzyl ]-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17p-karboxylové kyseliny s a-(4-methoxyfenyl )benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 40 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,89 (3 H, singlet), 0,70 až 2,70 (20 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 11 Hz, J' = 4 Hz), 5,68 1 H, široký signál), 5,83 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,22 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,82 až 6,88 (2 H, multiplet), 7,10 až 7,36 (7 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max/ cm^-1): 3 304, 2 935, 1 664, 1 511, 1 248, 1 033 a 700.

Příklad 94

N-[a-(4- methoxyfenyl)benzyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je to shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-l7β-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 2) s a-(4 -methoxyfenyl)benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 46 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,70 až 2,30 (16 H, multiplet), 2,41 až 2,46 ( 2 H, multiplet), 2,92 (3 H, singlet), 3,02 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 3 Hz), 3,79 (3 H, dublet), 5,83 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,22 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,83 až 6,87 (2 H, multiplet), 7,11 až 7,35 (7 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 306, 2 936, 1 644, 1 624, 1 511, 1 248, 1 034 a 699.

-71CZ 279312 B6

Příklad 95

N-[a-(4-methoxyfenyl)benzyl]-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxylové kyseliny s a-(4-methoxyfenyl)benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 57 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 1,09 (3 H, singlet), 1,05 až 2,70 (19 H, multiplet), 3,79 (3 H, singlet), 4,80 až 4,82 (1 H, multiplet), 5,85 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,23 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,83 až 6,88 (2 H, multiplet), 7,11 až 7,40 (7 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, 'Cm^-1): 1 661, 1 511, 1 249, 1 033 a 700.

Příklad 96

N-[a-(4-methoxyfenyl)benzyl]-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-173-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 5) s a-(4-methoxyfenyl)benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 47 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 1,04 (3 H, singlet), 1,10 až 2,30 (16 H, multiplet), 2,48 až 2,54 (2 H, multiplet), 3,11 (3 H, singlet), 3,79 (3 H, singlet), 5,01 až 5,04 (1 H, multiplet), 5,85 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,23 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,83 až 6,87 (2 H, multiplet), 7,12 až 7,35 (7 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_maX/ cm^-1): 3 312, 2 945, 1 669, 1 664, 1 511, 1 248, 1 033 a 700.

Příklad 97

N-[2-fenyl-1-(2-thienyl)ethyl]-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxylové kyseliny s 2-fenyl-1-(2thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 45 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,45 a 0,61 (celkem 3 H, každý signál znamená singlet), 1,07 (3 H, singlet), 4,7 až 5,7 (4 H, multiplet), 6,7 až 7,4 (8 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr. ^_max/ cm^-1): 1 663 a 1 602.

Příklad 98

N-[(S)-1,2-difenylethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxamid

-72CZ 279312 B6

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17β-karboxylové kyseliny s (S)-1,2difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 91 %.

^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,51 (3 H, singlet), 0,94 (3 H, singlet), 0,90 až 2,20 (16 H, multiplet), 3,00 až 3,11 (2 H, multiplet), 3,31 (1 H, triplet, J = 8 Hz), 5,22 až 5,31 (1 H, multiplet), 5,47 (1 H, široký signál), 5,59 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 5,80 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,77 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,00 až 7,35 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, Ý_max, cm^-1):3 225, 2 931, 1 667, 1 602, 1 495, 1 475, 1 453, 1 220, 825 a 698.

Příklad 99

N- [ (S) -1,2-difenylethyl ] -3-oxo-4-azaandrost-5-en-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora uvedeno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-173~karboxylové kyseliny s (S)-l,

2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 92 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,54 (3 H, singlet), 1,07 (3 H, singlet), 0,80 až 2,60 (18 H, multiplet), 3,00 až 3,20 (2 H, multiplet), 4,77 až 4,80 (1 H, multiplet), 5,23 až 5,31 )1 H, multiplet), 5,60 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 7,00 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_maX/ cm^-1): 2 943, 1 677, 1 660, 1 640, 1 518, 1 496, 1 454, 1 386, 1 223 a 699.

Příklad 100

N-[(S)-1,2-difenylethyl]-4-methyl-3- oxo-4-aza-5a- 3ηάΓοεί3η-17βkarboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxylová kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 2) s (S)-

1,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 77 %.

NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,50 (3 H, singlet), 0,85 (3 H, singlet), 0,70 až 2,20 (18 H, multiplet), 2,40 až 2,50 (2 H, multiplet), 2,92 (3 H, singlet), 2,99 až 3,17 (3 H, singlet), 5,26 (1 H, kvartet, J = 7 Hz), 5,58 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 7,03 až 7,34 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, l)_max, cm^-1): 3 318, 2 941, 1 645, 1 528, 1 495, 1 454, 1 393, 1 305, 1 228, 1 031, 757 a 700.

-73CZ 279312 B6

Příklad 101

N-[(S)-1,2-difenylethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3- oxo-4-aza-5ct- ΒηάΓθΞύ-1-θη-17β- karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, popsaného v preparaci 4) s (S)-

1,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 90 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,51 (3 H, singlet), 0,89 (3 H, singlet), 0,89. (3 H, singlet), 0,90 až 2,20 (16 H, multiplet), 2,94 (3 H, singlet), 3,33 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J’= 4 Hz), 5,22 až 5,31 (1 H, multiplet), 5,59 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 5,84 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,65 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,00 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, \>_max, cm^-1): 3 320, 2 941, 1 659, 1 603, 1 525, 1 495, 1 453, 1 226, 820 a 699.

Příklad 102

N-[(S)-l,2- difenylethyl]-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-178karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-3Ζ33ηάΓθΞύ-5-θη-17β-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 5) s (S)-l,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 91 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,53 (3 H, singlet), 1,01 (3 H, singlet), 0,90 až 2,30 (16 H, multiplet), 2,49 až 2,54 (2 H, multiplet), 3,11 (3 H, singlet), 3,05 až 3,20 (2 H, multiplet), 5,00 až 5,03 (1 H, multiplet), 5,27 (1 H, kvartet, J = 7 Hz), 5,60 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 7,00 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ')_max, cm^-1): 3 402, 2 949, 1 648, 1 624, 1 520, 1 468, 1 361, 1 267, 760 a 700.

Příklad 103

N-[ (R)-1,2-difenylethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakci 3-οχο-4-3Ζ3-5α-3ηάΓοεύ-1-θη-17β^3^οχγ1ονέ kyseliny s (R) -1,2difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 73 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,46 (3 H, singlet), 0,95 (3 H, singlet), 0-,90 až 1,80 (14 H-, multiplet), 2,00 až 2,25 (2 H, multiplet), 2,95 až 3,23 (2 H, multiplet), 3,31 (1 H, triplet,

-74CZ 279312 B6

H, multiplet), 2,95 až 3,23 (2 H, multiplet), 3,31 (1 H, triplet, J = 7 Hz), 5,30 až 5,55 (3 H, multiplet), 5,82 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,79 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,10 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1):

3 214, 2 936, 1 a 698.

676, 1 601, 1 528, 1 495, 1 453, 1 229, 818

Příklad 104

N-[ (R)-1,2-difenyl]-3-oxo-4-azaandrost-5-en-173~karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí

3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxylové kyseliny s (R)-l,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 80 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,49 (3 H, singlet), 1,08 (3 H, singlet), 0,90 až 2,30 (16 H, multiplet), 2,40 až 2,60 (2 H, multiplet), 2,90 až 3,25 (2H, multiplet), 4,67 až 4,79 (1 H, multiplet), 5,30 až 5,38 (1 H, multiplet), 5,50 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 7,10 až 7,40 (11 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, l)_max, cm^-1): 3 185, 2 945, 1 670, 1 495, 1 454, 1 386, 1 222, 832, 760 a 699.

Příklad 105

N-[(R)-l,2- difenylethyl]-4-methyl-3- oxo-4-aza-5a-androstan-17pkarboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a -androstan-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví postupem podle preparace 2) s (R)-1,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučeniny ve výtěžku 96 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,46 (3 H, singlet), 0,87 (3 H, singlet), 0,70 až 2,20 (18 H, multiplet), 2,30 až 2,50 (2 H, multiplet), 2,92 (3 H, singlet), 2,95 až 3,20 (3 H, multiplet), 5,29 až 5,37 (1 H, multiplet), 5,48 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 7,05 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 317, 2 939, 1 645, 1 527, 1 495,

453, 1 392, 1 305, 1 228, 1 032 a 699.

Příklad 106

N-[ (R)-1,2-difenylethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en173~karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3- oxo-4-aza-5a- androst-l-en-178- karboxylové kyseliny (která se připraví postupem, uvedeným v preparaci 4) s (R)-l,2difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 86 %.

-75CZ 279312 B6 ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,46 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,80 až 2,25 (16 H, multiplet), 2,95 (3 H, singlet), 2,90 až 3,40 (3 H, multiplet), 5,29 až 5,38 (1 H, multiplet), 5,49 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 5,88 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,69 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,10 až 4,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, /)_max, cm^-1): 3 323, 2 940, 1 663, 1 603, 1 526, 1 495, 1 453, 1 227, 820 a 699.

Příklad 107 .

N-[ (R)-1,2-difenylethyl]-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-173~ karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 5) s (R)-

1,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 82 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,49 (3 H, singlet), 1,03 (3 H, singlet), 0,90 až 2,30 (16 H, multiplet), 2,50 až 2,60 (2 H, multiplet), 3,11 (3 H, multiplet), 2,99 až 3,20 (2 H, multiplet), 5,00 až 5,03 (1 H, multiplet), 5,30 až 5,38 (1 H, multiplet), 5,50 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 7,10 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 434, 2 940, 1 672, 1 663, 1 649, 1 495, 1 453, 1 389, 758 a 701.

Příklad 108

N-[ 1-methy 1-1-( 2-thienyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l- εη-17βkarboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 3-οχο-4-3Ζ3-5α-3ηάΓοεύ-1-θη-17β-Χ3Λοχγ1ονέ kyseliny s 1methyl-1-(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 27 %.

^TH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,68 (3 H, singlet), 0,97 (3 H, singlet), 0,90 až 1,85 (16 H, multiplet), 1,81 (3 H, singlet), 1,82 (3 H, singlet), 2,02 až 2,07 (2 H, multiplet), 3,32 (1 H, triplet, J =9 Hz), 5,39 (1 H, široký signál), 5,53 (1 H, singlet), 5,81 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,79 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,91 až 6,99 (2 H, multiplet), 7,16 až 7,19 (1 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 253, 2 931, 1 675, 1 656, 1 596, 1 489, 1 453, 818 a 700.

-76CZ 279312 B6

Příklad 109

N-[-lmethyl-1-(2-thienyl)ethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan -17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 2, se reakcí 4-methyl-3-oxo-5a-androstan-173~karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 2) s 1-methyl-l-(2thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 42 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,88 (3 H., singlet), 0,70 až 2,25 (18 H, multiplet), 1,81 (3 H, singlet), 1,82 (3 H, singlet), 2,42 až 2,47 (2 H, multiplet), 2,92 (3 H, singlet), 3,02 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz, J' = 3 Hz), 5,51 (1 H, singlet), 6,81 až 6,99 (2 H, multiplet), 7,16 až 7,18 (1 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, crn^-1): 3 312, 2 943, 1 671, 1 627, 1 537, 1 526, 1 383, 1 227 a

707.

Příklad 110

N-[1-methyl-l-(2-thienyl)ethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-1-en-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-178~karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 4) s 1-methyl-l-(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 26 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,68 (3 H, singlet), 0,92 (3 H, singlet), 0,90 až 1,86 (12 H, multiplet), 1,81 (3 H, singlet), 1,82 (3 H, singlet), 1,96 až 2,17 (4 H, multiplet), 2,95 (3 H, singlet), 3,34 (1 H, dublet dubletů, J =13 Hz, J' = 3 Hz), 5,52 (1 H, singlet), 5,86 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,68 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,91 až 6,99 (2 H, multiplet), 7,16 až 7,19 (1 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 323, 2 967, 2 941, 1 658, 1 604, 1 540, 1 245 a 821.

Příklad 111

N-[1-methyl-l-(2-thienyl)ethyl]-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 2, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17β-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 5) s 1methyl-1-(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 50 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ·, ppm): 0,71 (3 H, singlet), 1,05 (3 H, singlet), 1,05 až 2,29 (16 H, multiplet), 1,82 (3 H,

-77CZ 279312 B6 singlet), 1,83 (3 H, singlet), 2,50 až 2,55 (2 H, multiplet), 3,11 (3 H, singlet), 5,01 až 5,04 (1 H, multiplet), 5,54 (1 H, singlet), 6,91 až 7,00 (2 H, multiplet), 7,16 až 7,19 (1 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 321, 2 966, 1 677, 1 636, 1 522, 1 383, 1 247 a 688.

Příklad 112

N-[a-(4-hydroxyfenyl)benzyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en -17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 37, se reakcí

4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 4) s a-(4 -hydroxyfenyl)benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 90 %.

¹H NMR spektrum (CDClg + CD^OD, δ, ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,91 (3 H, singlet), 0,93 až 2,03 (16 H, multiplet), 2,18 až 2,22 (2 H, multiplet), 2,94 (3 H, singlet), 3,35 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 3 Hz), 5,83 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,16 (1 H, singlet), 6,70 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,75 až 6,80 (2 H, multiplet), 7,01 až 7,06 (2 H, multiplet), 7,20 až 7,35 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ))_max, cm^-1): 3 274, 2 943, 1 641, 1 615, 1 599, 1 514, 820 a 703.

Příklad 113

N-[a-(4-hydroxyfenyl)benzyl]-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en17p-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora uvedeno v příkladu 37, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17 β-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 5) s a-(4 -hydroxyfenyl)benzylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 25 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 1,04 (3 H, singlet), 1,07 až 2,30 (17 H, multiplet), 2,49 až 2,55 (2 H, multiplet), 3,12 (3 H, singlet), 5,04 (1 H, dublet dubletů, J = 5 Hz, J' =2 Hz), 5,87 (1 H, dublet, J = 8 Hz),6,20 (1 H, dublet, J =8 Hz), 6,73 až 6,78 (2 H, multiplet), 7,02 až 7,07 (2 H, multiplet), 7,22 až 7,36 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 282, 2 946, 1 628, 1 595, 1 517, 1 452, 1 274, 1 239 a 701.

Příklad 114

N-[(S)-l-fenyl-2-(4-methylfenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst -16η-17β-Κ3ΓΡοχ3ΐηίά

-78CZ 279312 B6

3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboxylové kyseliny s (S)-l-fenyl-2-(4-methylfenyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 71 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,51 (3 H, singlet), 0,94 (3 H, singlet), 0,90 až 2,20 (16 H, multiplet), 2,28 (3 H, singlet), 3,00 až 3,07 (2 H, multiplet), 3,31 (1 H, triplet, J = 7 Hz), 5,23 (1 H, dublet dubletů, J = 14 Hz, J' = 7 Hz), 5,40 (1 H, široký signál), 5,58 (1 H, dublet, J =7 Hz), 5,80 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,77 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,93 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,03 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,19 až 7,33 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 438, 3 226, 2 931, 1 683, 1 676, 1 607, 1 475, 698.

Příklad 115

N-[(S)-1-fenyl-2-(4-methylfenyl)ethyl]-3- oxo-4-azaandrost-5- en17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-17β-karboxylové kyseliny s (S)-l-fenyl-2(4-methylfenyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 81 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,54 (3 H, singlet), 1,07 (3 H, singlet), 1,00 až 2,60 (19 H, multiplet), 2,28 (3 H, singlet), 3,00 až 3,09 (2 H, multiplet), 4,76 až 4,79 (1 H, multiplet), 5,24 (1 H, dublet dubletů, J = 14 Hz, J' = 7 Hz), 5,58 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,93 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,03 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,17 až 7,33 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max» cm^-1): 3 420, 3 140, 2 944, 1 678, 1 660, 1 637, 1 518, 707.

Příklad 116

N-[(S)-1-fenyl-2-(4-methylfenyl)ethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3- οχο-4-3Ζ3-5α-3ηάΓθΞύ-1-θη-17β^3Γύοχγ1ονέ kyseliny (která se připraví podle postupu, popsaného v preparaci 4) s (S)-1-fenyl-2-(4-methylfenyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 50 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, (3 H, singlet), 0,80 až 2,20 (16 let), 2,94 (3 H, singlet), 3,02 (1 H, dublet dubletů, multiplet), 5,57 (1

J = 10 Hz), 6,66 (1

J = 8 Hz), 7,19 až 7,33 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční

J = 13 Hz, ,

H, dublet,

H, dublet, J δ, ppm): 0,51 (3 H, singlet), 0,89 H, multiplet), 2,28 (3 H, singaž 3,07 (2 H, = 3 Hz), ^: 7 Hz),

J'

J = 10 Hz), multiplet), 3,33 5,20 až 5,30 (1 H, 5,87 (2 H, dublet, 6,93 (2 H, dublet,

-79CZ 279312 B6 spektrum (KBr, Ý_max, cm ¹): 3 359, 2 945, 1 651, 1 598, 1 525,

448 a 700.

Příklad 117

N-[(S)-l-fenyl-2-(4-methylfenyl) ethyl]-4-methyl-3 -oxo-4-azaandrost-5-en-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17p-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, popsaného v preparaci 5) s (S)~ -l-fenyl-2-(4-methylfenyl)ethylaminem připraví titulní sloučeniny ve výtěžku 58 %.

^-H NMR spektrum (CDC1₃, S, ppm): 0,53 (3 H, singlet), 1,01 (3 H, singlet), 1,05 až 2,27 (16 H, multiplet), 2,28 (3 H, singlet), 2,49 až 2,64 (2 H, multiplet), 3,03 až 3,07 (2 H, multiplet), 3,11 (3 H, singlet), 5,02 (1 H, dublet dubletů, J = 5 Hz, J' = 2 Hz), 5,24 (1 H, dublet dubletů, J = 15 Hz, J' = 7 Hz) , 5,58 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,93 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,03 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,19 až 7,33 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ))_maX/ cm”¹): 3 396, 2 945, 1 665, 1 645, 1 627, 1 519, 1 471 a 704.

Příklad 118

N-(difenylmethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17 β-karboxamid

Ve 20 ml suchého dioxanu se rozpustí 640 mg N-difenylmethyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-karboxamidu. K tomuto roztoku se přidá 310 mg 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinonu a 1 356 mg N,0-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamidu, Tato reakční směs se pak míchá čtyři hodiny za teploty místnosti. Potom se vaří 13 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 100 ml methylenchloridu, promyje se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Výsledný odparek se přečistí chromatografii na koloně 15 g silikagelu. Gradientovou elucí směsí acetonu s methylenchloridem v rozmezí od 1 : 9 do 2 : 3 (objemové díly) se získá 360 mg titulní sloučeniny.

i

H NMR spektrum a infračervené spektrum bylo identické s příslušnými spektry produktu, který byl připraven postupem podle příkladu 7.

Příklad 119

N- [ 1- (4-acetamidof enyl) -1-methyl ethyl ] -1-methylethyl ] -3-oxo-4-aza 5a-androstan-17 β-karboxamid

Podobným postupem, jako je popsáno v příkladu 37, se reakci 3-oxo-4-aza-5a-androstan-173-karboxylové kyseliny s 4-(1-amino-l

-80CZ 279312 B6

-methylethyl)acetanilidem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 74 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,65 (3 H, singlet), 0,89 (3 H, Singlet), 0,75 až 2,20 (18. H, multiplet), 1,65 (3 H, singlet), 1,68 (3 Ή, singlet), 2,13 (3 H, singlet), 2,37 až 2,43 (2 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz, J' =4 Hz), 7,31 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,45 (2 H, dublet, J = 8 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_max, cm^-1): 3 303, 3 194, 2 940, 2 917, 1 698, 1 672, 1 609, 1 546, 1 495, 1 405, 829 a 560.

Příklad 120

N-[1-(4-acetamidofenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5ct- androst-1en-17β-karboxamid

Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-5α-androΞt-l-en-17β-karboxylové kyseliny s 4-(l-amino -1-methylethyl)acetanilidem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 59 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,66 (3 H, singlet), 0,97 (3 H, singlet), 1,00 až 2,20 (16 H, multiplet), 1,66 (3 H, singlet), 1,68 (3 H, singlet), 2,13 (3 H, singlet), 3,32 (1 H, dublet dubletů, J =9 Hz, J'=6 Hz), 5,80 (1 H, dublet, J = 10Hz), 6,82 (1 H, dublet, J =10 Hz), 7,32 (2 H, dublet, J = 9 Hz), 7,45 (2 H, dublet, J =9 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 305, 3 193, 2 936, 1 707, 1 672, 1 606, 1 545, 1 495, 1 321, 822 až 561.

Příklad 120

N- [ 1-(4-acetamidofenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17B-karboxamid

Podobným způsobem, jako je to shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17fi-karboxylové kyseliny s 4-(l-amino-l-methylenthyl)acetanilidem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 59 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,66 (3 H, singlet, 0,97 (3 H, singlet), 1,00 až 2,20 (16 H, multiplet), 1,66 (3 H, singlet), 1,68 (3 H, singlet), 2,13 (3 H, singlet), 3,32 (1 H, dublet dubletu), J = 9 Hz, J' = 6 Hz), 5,80 (1H, dublet, J = 10 Hz), 6,82 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,32 (2 H, dublet, J = 9 Hz), 7,45 (2 H, dublet, J = 9 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 305, 3 193, 2 936, 1 707, 1 672, 1 606, 1 545, 1 495, 1 321, 822 a, 561.

-81CZ 279312 B6 ·

Příklad 121

N-[1-(4-acetamidofenyl)-1-methylethyl]-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17B-karboxamid

Podobným způsobem, jako je to shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-17B-karboxylové kyseliny se 4-(1-amino-l-methylethyl)acetanilidem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 50 %.

^XH NMR spektrum (CDC1₃ + CD₃OD, δ, ppm): 0,68 (3 H, singlet), 1,10 (3 H, singlet), 1,00 až 2,50 (18 H, multiplet), 1,66; (3 H, singlet), 1,68 (3 H, singlet), 2,18 (3 H, singlet), 7,32 (2 H, dublet, J =9 Hz), 7,45 (2 H, dublet, J = 9 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, 9_max, cm^-1): 3 300, 3 194, 2 939, 1 705, 1 671, 1 610, 1 574, 1 495, 1 387, 1 322, 1 225, 830 a 561.

Příklad 122

N-[1-(4-acetamidofenyl)-1-methylethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5aandrostan-17B-karboxamid

Podobným způsobem, jako je to shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17fi-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, popsaného v preparaci 2) se 4-(1-amino-l-methylethyl)acetanilidem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 40 %.

^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,66 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,75 až 2,50 (21 H, multiplet), 1,67 (3 H, singlet), 1,69 (3 H, singlet), 2,15 (3 H, singlet), 2,93 (3 H, singlet), 3,04 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz, J' = 3 Hz), 5,54 (1H, široký signál), 7,33 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,42 (2 H, dublet, J = 8 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V_maX/ cm^-1): 3 305, 2 938, 1 688, 1 673, 1 623, 1 530, 1 398, 1 318, 1 252, 834 a 557.

Příklad 123

N-[1-(4- acetamidofenyl)-l-methylethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17B-karboxamid

Podobným způsobem, jako je to shora popsáno v příkladu 37, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17B-karboxylové kyseliny (která se připraví postupem, uvedeným v preparaci 4) se 4-(1-amino-l-methylethyl)acetanilidem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 67 %.

^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,93 (3 H, singlet), 0,90 až 2,20 (17 H, multiplet), 1,67 (3 H, multiplet), 1,70 (3 H, singlet), 2,17 (3 H, singlet), 2,96 (3 H, singlet), 3,35 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 3 Hz), 5,54

-82CZ 279312 B6 (1 H, široký signál), 5,89 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,69 (1 H, dublet), 7,33 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,42 (2 H, dublet, J = 8 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, Vmax' ^cm_1): 3 309, 2 971, 2 936, 1 689, 1 675, 1 605, 1 534, 1 315, 1 256, 824.

Příklad 124

N-[1-(4-acetamidofenyl)-1-methylethyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-androst-5-en-17B-karboxamid

Podobným způsobem, jako je to shora uvedeno v příkladu 37, se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17B-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 5) se 4-(1-amino-l-methylethyl)acetanilidem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 61 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,69 (3 H, singlet), 1,63 (3 H, singlet), 1,00 až 2,30 (17 H, multiplet), 1,67 (3 H, singlet), 1,70 (3 H, singlet), 2,15 (3 H, singlet), 2,50 až 2,58 (2 H, multiplet), 3,12 (3 H, singlet), 5,04 (1 H, dublet dubletů, J = 5 Hz, J* = 2 Hz), 5,55 (1 H, široký signál), 7,34 (2 H, dublet, J =8 Hz), 7,41 (2H, dublet, J = 8 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max< cm^-1): 3 302, 2 968, 1 667, 1 653, 1 641, 1 529, 1 382, 1 319, 1 264, 835 a 560.

Příklad 125

N-(4,4¹-dimethoxyfenylmethyl)-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17B-karboxamid

Podobným způsobem, jako je to shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-17B-karboxylové kyseliny se 4,4'dimethoxybenzhydrylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 50 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 1,09 (3 H, singlet), 1,10 až 2,30 (20 H, multiplet), 2,45 až 2,50 (2 H, multiplet), 3,79 (3 H, singlet), 4,77 až 4,79 (1 H, multiplet), 5,81 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,18 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,82 až 6,88 (4 H, multiplet), 7,11 až 7,18 (4 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 1 662, 1 609, 1 511, 1 488, 1 248, 1 176, 1 035 a 831.

Příklad 126

N-(4-methoxydifenylmethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17B-karboxamid

Podobným způsobem, jako je to shora popsáno v příkladu 1, se reakcí·4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17B-karboxylové kyseliny (připravené podle postupu, uvedeného v preparaci 4) se

-83CZ 279312 B6

4-methoxybenzhydrylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 51 %.

^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,68 (3 H, singlet), 0,91 (3 H, singlet), 0,90 až 1,88 (12 H, multiplet), 1,90 až 2,10 (2 H, multiplet), 2,17 až 2,30 (2 H, multiplet), 2,95 (3 H, singlet), 3,34 (1 H, dublet dubletů, J =13 Hz, J' = 3 Hz), 3,79 (3 H, singlet), 5,83 až 5,87 (1 H, multiplet), 5,85 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,23 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 6,66 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,83 až 6,87 (2 H, multiplet), 7,12 až 7,16 (2 H, multiplet), 7,20 až 7,36 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, 9_max, cm^-1): 3 312, 2 939, 1 663, 1 604, 1 511, 1 248, 820 a 699.

Příklad 127

N-(4,4'-dimethoxydifenylmethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17B~karboxamid

Podobným způsobem, jako je to shora popsáno v příkladu 1, se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17B-karboxylové kyseliny se 4,4'dimethoxybenzhydrylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 51 %.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,89 (3 H, singlet), 0,70 až 2,35 (18 H, multiplet), 2,37 až 2,43 (2 H, multiplet), 3,04 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz, J' = 4 Hz), 3,78 (3 H, singlet), 3,79 (3 H, singlet), 5,34 (1 H, široký signál), 5,79 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,17 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,82 až 6,88 (4 H, multiplet), 7,10 až 7,16 (4 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, 9max' ^cm_1)·’ 3 305, 2 936, 1 659, 1 511, 1 247, 1 175, 1 034 a 830.

Preparace 1 ů·.

Methylester 4-methyl-3-óxo-4-aza-5a-androstan-17B-karboxylové kyseliny

Suspense 5,18 g methylesteru 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17B-karboxylové kyseliny v 74 ml suchého dimethylformamidu se přikape k suspensi 0,82 g hydridu sodného (jako 55% disperse (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) v minerálním oleji) ve 30 ml suchého dimethylformamidu za teploty místnosti. Tato suspenze se míchá jednu hodinu při 70 °C. Na konci této doby se ke směsi za teploty místnosti přikape 22,1 g methyljodidu. Směs se míchá za teploty místnosti 100 minut, potom za teploty 70 °C další hodinu. Reakční směs se zředí diethyletherem, promyje se vodou (dvakrát), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se přečistí chromatografií na koloně 290 g silikagelu. Gradientovou elucí směsí acetonu s methylenchloridem v poměru od 1 : 5 ďo 1 : 2 se získá titulní sloučenina.

-84CZ 279312 B6 ¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,66 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,77 až 2,60 (20 H, multiplet), 2,92 (3 H, singlet), 3,03 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz, J' = 3 Hz), 3,67 (3 H, singlet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, y_max, cm^-1): 2 932, 1 732, 1 649 a 1 209.

Preparace 2

4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17B-karboxylová kyselina

1,68 g hydroxidu sodného (čistota: 85 % (hmotnostní díly)) a 3,0 ml vody se přidá k roztoku 2,94 g methylesteru 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-17B-karboxylové kyseliny (která se připraví podle postupu, uvedeného v preparaci 1) ve 12,1 ml methanolu. Směs se míchá tři hodiny pod zpětným chladičem. Na konci této doby se reakční směs zahustí odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se okyselí přidáním vodné kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší na vzduchu. Získá se tak 2,20 g titulní sloučeniny.

¹H NMR spektrum (CDC1₃ + CD₃OD, δ, ppm): 0,72 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,75 až 2,60 (21 H, multiplet), 2,93 (3 H, singlet), 3,07 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz, J' =3 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, 9_maxz cm“¹): 2 938, 1 716, 1 604, 1 212, 1 191 a 723.

Preparace 3

Methylester 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17fi-karboxylové kyseliny

K suspensi hydridu sodného (0,79 g jako 55% (hmotnostní díly) v minerálním oleji) v 10 ml suchého dimethylacetamidu se za chlazení ledem přidá roztok 2,99 g methylesteru 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17B-karboxylové kyseliny ve 110 ml suchého dimethylacetamidu (po kapkách). Suspense se míchá třicet minut při 70 °C. Na konci této doby se k suspensi za teploty místnosti přikape methyljodid (13,0 g) a směs se míchá za teploty místnosti 2,5 hodiny. Reakční směs se pak zředí diethyletherem, promyje vodou (třikrát), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný odparek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (160 g). Gradientovou elucí směsí acetonu s methylenchloridem v poměru 1 : 20 až 1 : 2 se získá 2,15 g titulní sloučeniny.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,68 (3 H, singlet), 0,92 (3 H, singlet), 0,88 až 2,20 (15 H, multiplet), 2,36 (1 H, triplet, J = 9 Hz), .2,96 (3 H, singlet), 3,36 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz a J' = 4 Hz), 3,67 (3 H, singlet), 5,91 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,71 (1 H, dublet, J = 10 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1).: 2 944, 1 729, 1 660, 1 606, 1 432, 1 218, 1 199, 1 174, 1 154 a 822.

-85CZ 279312 B6

Preparace 4

4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17B-karboxylová kyselina

1,22 g hydroxidu draselného (o čistotě 85 % (hmotnostní díly)) a 2,2 ml vody se přidá k roztoku 2,15 g methylesteru 4~methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17B-karboxylové kyseliny (která se připraví jak shora uvedeno v preparaci 3) v 8,8 ml dioxanu. Tato směs se míchá tři hodiny pod zpětným chladičem. Na konci této doby se reakční směs zahustí odpařením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se okyselí přidáním vodné kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší na vzduchu. Získá se tak 2,15 g titulní sloučeniny.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ, ppm): 0,73 (3 H, singlet), 0,92 (3 H, singlet), 0,80 až 2,20 (16 H, multiplet), 2,37 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 2,96 (3 H, singlet), 3,37 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 3 Hz), 5,88 (1 H, dublet, J = 10 Hz),

6,74 (1 H, dublet, J = 10 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 2 939, 1 713, 1 655, 1 589, 1 220, 1 213,

199 a 823.

Preparace 5

4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17fi-karboxylová kyselina ml 40% (objemové díly) roztoku methylaminu v methanolu se přidá k roztoku 26,0 g 17fi-karboxy-5-oxo-A-nor-3,5-sekoandrostan-3-karboxylové kyseliny ve 150 ml ethylenglykolu za teploty místnosti. Tato směs se míchá za stejné teploty třicet minut. Reakční směs se pak postupně zahřeje až na 180 °C za neustálého míchání. V míchání se pak pokračuje třicet minut za teploty 180 °C. Na konci této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 200 ml vody. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší na vzduchu. Získá se tak 22,0 g titulní sloučeniny.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, 8, ppm): 0,77 (3 H, singlet), 1,05 (3 H, singlet), 1,00 až 2,70 (18 H, multiplet), 3,13 (3 H, singlet), 5,03 až 5,06 (1 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^_max, cm^-1): 3 459, 2 943, 1 726, 1 616, 1 474, 1 393, 1 230, 1 168 a 1 057.

Testovací příklad

Příprava 5a-reduktasy z prostaty krys

Laloky prostat dospělých krysích samců (o tělesné hmotnosti 350 až 450 g, kmen Sprague-Dawley) se nůžkami rozstřihají na malé kousky. Asi tři hmotnostní díly roztoku pufru [20mM pufr fosforečnanu draselného (pH 7,4) obsahující 0,33M sacharosu, lmM dithiothreitol, 50 μΜ redukovanou formu nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfátu (NADPH) a 0,001 % PMSF (fenylmethyl-sulfonyl

-86CZ 279312 B6

-fluorid)] se přidají k jednomu hmotnostnímu dílu kousků tkáně. Tato směs se homogenizuje nejdříve homogenizátorem Polytron (obchodní značka, KINEMATICA Gmbh) a potom skleněným homogenizátorem Teflon (obchodní značka). Takto zhomogenizovaná suspense tkáně prostaty se odstřeďuje (140 000 x g, 60 minut), aby se oddělila sraženina.

Asi tři hmotnostní díly shora popsaného pufru se přidají k jednomu dílu sraženiny. Vznikne tak suspense, která se pak odstřeďuje (140 000 x g, 60 minut). Tím se promyje a oddělí sraženina, která je považována za přípravek krysí 5a-reduktasy. Přidá se takové množství shora popsaného pufru, aby obsah proteinu v roztoku byl mezi 20 a 40 mg/ml. Tento roztok se zmrazí a skladuje při - 80 °C. Obsah proteinu se stanoví proteinovou analýzou Βίο-Rad, při které se jako proteinový standard použije hovězí gama-globulin (Cohn Fraction II, Sigma).

Testovací inhibice krysí 5a-reduktasy

Testovací sraženina se rozpustí v 5 μΐ dimethylsulfoxidu. Tento roztok se přidá k 0,5 ml 40mM pufru fosforečnanu draselného (pH 6,5), který obsahuje krysí 5a-reduktasu (s obsahem proteinu 1 mg), 1 μΜ [¹⁴C]-testosteron, lmM dithiothreitol a 500 μΜ NADPH (konečná koncentrace testované sloučeniny byla 10^-8 M). Směs se inkubuje patnáct až třicet minut při teplotě 37 °C. Jako kontrola se k jednomu vzorku přidá pouze rozpouštědlo. Aby se reakce zastavila, přidají se dva mililitry ethylacetátu, který obsahuje po 10 mikrogramech testosteronu, 5a-dihydrotestosteronu a androstendionu. Tato směs se odstřeďuje (1400 x g, pět minut). Ethylacetátová vrstva se oddělí a přenese se do jiné zkumavky. V této zkumavce se proudem vzduchu odpaří dosucha. Steroidy se rozpustí ve 40 μΐ ethylacetátu. Tento roztok se nanese (natečkováním) na chromatografickou desku s tenkou vrstvou silikagelu (silikagelové desky LK5DF, Whatman) a eluuje se dvakrát směsí ethylacetátu s cyklohexanem (objemové díly 1 : 1) za teploty místnosti. Steroidní frakce se identifikuje podle zabarvení pod ultrafialovým zářením nebo zahřátím postříkáním (před zahřátím) roztokem 1% síranu česného v 10% kyselině grafické desce s tenkou bio-image (Fuji-Film Co., množstvím [množství konverse inhibice krysí 5a-reduktasy testovaného vzorku následující rovnice:

zahřátím) roztokem sírové. Radioaktivita na chromatovrstvou se změří analyzátorem Ltd.). Enzymová aktivita je dána (%)] [¹⁴C]-testosteronu. Aktivita se vypočte podle

Aktivita inhibice krysí 5a-reduktasy = množství konverse ve skupině s testovaným vzorkem = --------------------------------------------------------------- . 100 (%).

množství konverse v kontrolní skupině

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

-87CZ 279312 B6

Tabulka IV

Aktivita inhibice krysí 5a-reduktasy

testovací sloučenina	inhibiční aktivita (%) (10-8 M)
příklad č. 1	89,2
přiklad č. 3	89,1
příklad č. 4	74,1
příklad č. 8	74,6
příklad č. 12	78,4
příklad č. 20	86,7
příklad č. 26	87,3
příklad č. 37	82,2
příklad č. 40	88,6
příklad č. 42	72,3
příklad č. 44	73,2
příklad č. 62	90,1
příklad č. 65	80,0
příklad č. 73	80,5
sloučenina A2	30,0

-88CZ 279312 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

1. Azasteroidní sloučeniny obecného vzorce I v němž

R znamena atom vodíku, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo nerozvětvenou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z fenylových skupin uvedených níže a thienylových skupin,

R² znamená nerozvětvenou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, sestávající z fenylových skupin, uvedených níže a thienylových skupin a která není dále substituována nebo je dále substituována alespoň jedním dalším substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z karboxylových skupin a hydroxylových skupin, nebo R² znamená difenylaminovou skupinu,

R znamena atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z fenylových skupin uvedených níže, _Λ o karboxylových skupin a hydroxylovych skupin, nebo R znamená alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, každá vazba, která je označena α-β a ý^-S, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, uvedené fenylové skupiny jsou nesubstituované nebo substituované substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z nerozvětvené či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylových skupin, atomů halogenů a skupin obecného vzorce -NHR^a, kde R^a znamená

-89CZ 279312 B6 alifatickou karboxylovou acylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

2. Azasteroidní sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu se třemi atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z níže uvedených substituentů (a), furylmethylovou skupinu nebo thienylmethylovou skupinu, při čemž substituenty (a) znamenají substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenů, hydroxylových skupin, alkoxykarbonylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku a alifatických karboxylových acylaminových skupin s jedním až pěti atomy uhlíku.

3. Azasteroidní sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se t í m, že

R znamena substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny substituentů, sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z níže uvedených substituentů (a), furylových skupin, furylových skupin substituovaných alkylovým substituentem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, thienylových skupin a thienylových skupin substituovaných alkylovým substituentem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, kde alkylové skupiny buď nenesou žádný další substituent, nebo jsou substituovány alespoň jedním subtituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z karboxyskupin a hydroxylových skupin, při čemž substituenty (a) znamenají substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenů, hydroxylových skupin, alkoxykarbonylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku a alifatických karboxylových acylaminových skupin s jedním až pěti atomy uhlíku.

4. Azasteroidní sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že

R₂ znamená difenylaminovou skupinu, kde každá fenylová skupina buď není substituována, nebo jedna nebo obě fenylové skupiny jsou subtituovány alespoň jedním níže uvedeným aubstituentem (a), při čemž substituenty (a) znamenají substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenů, hydroxylových skupin, alkoxykarbonylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku a alifatických karboxylových acylaminových skupin s jedním až pěti atomy uhlíku. ¹

5. Azasteroidní sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se t í m, že

3 ' '

R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi

-90CZ 279312 B6 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alespoň jednou fenylovou skupinou, substituovanou fenylovou skupinou s alespoň jedním substituentem (a) uvedeným níže, karboxyskupinou a hydroxylovou skupinou, nebo alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, při čemž substituenty (a) znamenají substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenů, hydroxylových skupin, alkoxykarbonylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku a alifatických karboxylových acylaminových skupin s jedním až pěti atomy uhlíku.

6. Azasteroidní sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že vazba, která je označena α-β, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba, která je označena 'Κ-δ, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo vazba, která je označena α-β, znamená dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba, která je označena ý^-δ, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku.

7. Azasteroidní sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že ί

R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu se třemi atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním z níže uvedených substituentů (a), furylmethylovou skupinu nebo thienylmethylovou skupinu, o ,

R znamena substituovanou alkylovou skupinu s jedním az čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin, které jsou substituovány alespoň jedním z níže uvedených substituentů (a), furylových skupin, furylových skupin, které jsou substituovány alkylovým subtituentem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, thienylových skupin a thienylových skupin, které jsou substituovány alkylovým substituentem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, uvedené alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem, vybraným z karboxyskupin a hydroxylových skupin, nebo R² znamená difenylaminovou skupinu, v níž každá fenylová skupina nezávisle na sobě bud' není substituována, nebo jedna či obě fenylové skupiny jsou substituovány alespoň jedním z níže uvedených substituentů (a),

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin, které jsou substituovány alespoň jedním z níže uvedených substituentů (a), karboxyskupin a hydroxylových skupin, nebo alkenylovou skupinu se třemi až čtyřmi atomy uhlíku, uvedené substituenty (a) znamenají substituenty, které jsou . vybrány ze skupiny, sestávající z. alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenů, hydroxylových skupin, alkoxykarbonylo

-91CZ 279312 B6 vých skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku a alifatických karboxylových acylaminových skupin s jedním až pěti atomy uhlíku a vazba, která je označena α-β, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba, která je označena f-8, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, nebo vazba, která je označena α-β, znamená dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, a vazba která je označena V^-8, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku. ⁰

8. Azasteroidní sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že

R¹ znamená atom vodíku, isopropylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním z níže uvedených substituentů (b), nebo thienylmethylovou skupinu a uvedené substituenty (b) jsou vybrány ze skupiny, sestávající z methylových skupin, ethylových skupin, ethoxyskupin, methoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu, hydroxylových skupin, ethoxykarbonylových skupin, methoxykarbonylových skupin, formamidových skupin a acetamidových skupin.

9. Azasteroidní sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se t í m, že

O

R znamena substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny níže uvedených substituentů (b), furylových skupin, substituovaných furylových skupin s methylovým substituentem, thienylových skupin a substituovaných thienylových skupin s methylovým substituentem, uvedené alkylové substituenty jsou popřípadě subtituovány alespoň jedním hydroxylovým substituentem, nebo difenylaminovou skupinu, v níž každá fenylová skupina buď není substituována nebo jedna nebo obě fenylové skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z níže uvedených substituentů (b) a uvedené substituenty (b) jsou vybrány ze skupiny, sestávající z methylových skupin, ethylových skupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu, hydroxylových skupin, ethoxykarbonylových skupin, methoxykarbonylových skupin, formamidových skupin a acetamidových skupin.

10. Azasteroidní sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že

O

R znamena atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, subtituovanou benzylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním níže uvedeným substituentem (b) , substituovanou alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním hydroxylovým substituentem, nebo allylovou skupinu a

-92CZ 279312 B6 uvedené substituenty (b) znamenají skupinu, která je vybrána ze skupiny, sestávající z methylových skupin, ethylových skupin, ethoxyskupin, methoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu, hydroxylových skupin, ethoxykarbonylových skupin, methoxykarbonylových skupin, formamidových skupin a acetamidových skupin.

11. Azasteroidní sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že

Ί

R znamena atom vodíku, isopropylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním z níže uvedených substituentů (b), nebo thienylmethylovou skupinu,

O >

R znamena substituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny níže uvedených substituentů ad (b), furylových skupin, substituovaných furylových skupin s methylovým substituentem, thienylových skupin a substituovaných thienylových skupin s methylovým substituentem, uvedené alkylové substituenty jsou popřípadě substituovány alespoň jedním hydroxylovým substituentem, nebo difenylaminovou skupinu, v níž každá fenylová skupina bud' není substituována nebo jedna nebo obě fenylové skupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny substituentů ad (b),

O

R znamena atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním níže uvedeným substituentem (b), subtituovanou alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, která je subtituována alespoň jedním hydroxylovým substituentem, nebo allylovou skupinu, uvedené substituenty (b) jsou vybrány ze skupiny, sestávající z methylových skupin, ethylových skupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomů bromu, hydroxylových skupin, ethoxykarbonylových skupin, methoxykarbonylových skupin, formamidových skupin a acetamidových skupin a vazba, která je označena α-β, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba, která je označena ^*-δ, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, nebo vazba, která je označena α-β, znamená dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba, která je označena ^*-δ, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku.

12. Azasteroidní sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že ί o , «►

R a R znamenají nezávisle na sobe stejnou nebo ruznou skupinu, kterou je benzylová nebo subtituovaná benzylová skupina, subtituovaná alespoň jedním z níže uvedených substituentů (c) a