JP2006507321A

JP2006507321A - Ｎ−スルホニルアミノチアゾール

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Publication number: JP2006507321A
Application number: JP2004551017A
Authority: JP
Inventors: エルヴィン・パウル・シュライナー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2002-11-14
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2023-11-13
Also published as: JP4551767B2; US7291734B2; PT1562958E; BR0316205A; TWI318212B; TW200504081A; AR041952A1; ATE396192T1; AU2003288056A1; PE20040693A1; MY135750A; CA2505249A1; HK1081541A1; DE60321209D1; EP1562958A1; WO2004043968A1; ES2305542T3; US20060247268A1; EP1562958B1

Abstract

ステロイドスルファターゼに関連した医薬として有用である、ピリジンの窒素原子が置換され、そしてピリジン環が任意に架橋されているＮ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−（Ｃ_６−１８）アリールスルホニウムアミド類。
【化１】

Description

発明の詳細な説明

本発明は、例えばステロイドスルファターゼの作用を介した障害の処置に有用なＮ−スルホニルアミノチアゾール類に関する。

一つの局面として、本発明は、例えば、ステロイドスルファターゼの作用を介した障害、例えば、にきびの処置のための医薬の製造における、Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−（Ｃ_６−１８）アリールスルホンアミド類（ここで、ピリジンの窒素原子が置換され、そして例えばピリジン環が任意に架橋されている）の使用を提供する。

例えば、Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−（Ｃ_６−１８）アリールスルホンアミド類（ここで、ピリジンの窒素原子が置換され、そして例えばピリジン環が任意に架橋されている）は、本明細書中、「本発明の（による）チアゾロ−ピリジン−アリールスルホンアミド」と示す。ピリジンの窒素原子は、例えば、（Ｃ_１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、非置換または置換（Ｃ_６−１８）アリール、一回以上置換された、例えばフェニル、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンまたはハロ（Ｃ_１−６）アルキル、例えばアミノカルボニルまたはハロ（Ｃ_１−６）アルキルなどによって置換された（Ｃ_６−１８）アリール、によって置換される。好ましくは、ピリジンの窒素原子は、（Ｃ_１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、非置換または置換（Ｃ_６−１８）アリールによって置換される。ピリジン環は、非架橋または架橋され、例えば、（Ｃ_１−４）アルキレン、例えば、（Ｃ_１−２）アルキレン、例えばエチレンによって架橋される。本発明のチアゾロ−ピリジン−アリールスルホンアミド類は、例えば、Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド類を含む。
スルホンアミドに結合した（Ｃ_６−１８）アリール基は、非置換または置換され、例えば、ハロ（Ｃ_１−４）アルキルまたはハロゲンのような有機化学にて慣用的な基によって置換されていてもよい。

もう一つの局面にて、本発明によって提供される使用を目的とした本発明のチアゾロ−ピリジン−アリールスルホンアミド類は、式

［式中、
Ｒ_１は、非置換もしくは置換（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキル、好ましくは、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換された（Ｃ_６−１８）アリールであり、
Ｒ_２は、（Ｃ_１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、または非置換もしくは置換（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換された（Ｃ_６−１８）アリールであり、そして
−Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は水素であるか、
もしくは
−Ｒ_３およびＲ_５は共に（Ｃ_１−４）アルキレンであり、そしてＲ_４は水素である］
で示される化合物である。

ステロイドスルファターゼの作用を介した障害の処置のための医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を含む、本発明のチアゾロ−ピリジン−アリールスルホンアミド類は、以下「本発明における（による）使用のための化合物（類）」と示す。
本発明のチアゾロ−ピリジン−アリールスルホンアミド類に定義される単一の置換基はそれぞれ、定義される他の置換基から独立して、それ自体好ましい置換基であり得る。

もう一つの局面にて、本発明は、式

［式中、
Ｒ_１は、非置換もしくは置換（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換された（Ｃ_６−１８）アリールであり、
Ｒ_２’は、（Ｃ_１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、または非置換もしくは置換（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換された（Ｃ_６−１８）アリールであり、
Ｒ_３およびＲ_５は共に、（Ｃ_１−４）アルキレンであって、そしてＲ_４は水素である］
で示される化合物である、式Ｉの化合物を提供する。

さらなる局面にて、本発明は、式

［式中、
Ｒ_１は、ハロ（Ｃ_１−４）アルキルもしくはハロゲンによって置換されたフェニルであり、そして
Ｒ_２’は、（Ｃ_１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、または非置換もしくは置換フェニル、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって１回以上置換されたフェニルである］
で示される化合物である、式ＩＩの化合物を提供する。

もう一つの局面にて、本発明は、式

で示される化合物である、式ＩＩまたはＩＩ_Ａの化合物を提供する。

さらなる局面にて、本発明は、式

［式中、
Ｒ_１は、非置換もしくは置換（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換された（Ｃ_６−１８）アリールであり、そして
Ｒ_２”は、（Ｃ_１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、非置換（Ｃ_６−１８）アリール、またはアミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換された（Ｃ_６−１８）アリールである］
で示される化合物である、式Ｉの化合物を提供する。

もう一つの局面にて、本発明は、式

［式中、
Ｒ_１は、ハロ（Ｃ_１−４）アルキルもしくはハロゲンによって一回以上置換されたフェニル、そして
Ｒ_２”は、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−２）アルキルカルボニル、またはアミノカルボニルもしくはハロ（Ｃ_１−４）アルキルによって置換されたフェニルである］
で示される化合物である、式ＩＩＩの化合物を提供する。

もう一つの局面にて、本発明は、式

で示される化合物を提供する。

もう一つの局面にて、本発明は、Ｎ−（３−チア−５，１１−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０^＊２，６^＊］ウンデカ−２（６），４−ジエン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドである、式ＩＩの化合物を提供する。

もう一つの局面にて、本発明は、
−２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
−２−［２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
−２−［２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
−２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
−２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および
Ｎ−［５−（２−シクロペンチル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ビス−トリフロロ−メチル−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選ばれる、式ＩＩＩの化合物を提供する。

本明細書中他に定義しない限り、
−（Ｃ_６−１８）アリールは、非置換および置換（Ｃ_６−１８）アリール、例えばフェニル、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルを含む、有機化学にて慣用的な基によって一回以上置換された、例えば（Ｃ_６−１８）アリール、を含む。
−ハロ（Ｃ_１−６）アルキルは、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、例えばＣＦ_３を含み、
−ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、例えばクロロを含み、
−（Ｃ_１−１２）アルコキシは、（Ｃ_１−８）アルコキシ、例えば（Ｃ_１−４）アルコキシ、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシを含み、
−（Ｃ_３−６）シクロアルキルは、（Ｃ_５−６）シクロアルキル、例えばペンチルを含み、
−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルは、（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルを含む。

本発明によって提供される化合物、例えば式ＩＩ、ＩＩ_Ａ、ＩＩ_Ａ１、ＩＩＩ、ＩＩＩ_ＡおよびＩＩＩ_Ａ１の化合物は、以下「本発明の（による）化合物（類）」と示す。本発明の化合物において上記に定義される単一の置換基はそれぞれ、定義される他の置換基から独立して、それ自体好ましい置換基であり得る。式ＩＩの化合物は、式ＩＩ_ＡおよびＩＩ_Ａ１の化合物を含む。式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ_ＡおよびＩＩＩ_Ａ１の化合物を含む。

本発明の化合物は、例えば遊離形、塩の形態、溶媒和物の形態、および塩と溶媒和物の形態である如何なる形態の化合物をも含む。

もう一つの局面にて、本発明は、塩の形態の本発明の化合物を提供する。

本発明における使用のための化合物は、如何なる形態、例えば、遊離形、塩の形態、溶媒和物の形態および塩と溶媒和物の形態であっても使用できる。

本発明の化合物または本発明における使用のための化合物の塩は、薬学的に許容される塩、例えば、金属塩および酸付加塩を含む。金属塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩、例えばナトリウムを含み、酸付加塩は、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物と酸、例えばＨＣｌとの塩を含む。
遊離形の本発明の化合物または本発明における使用のための化合物は、対応する塩の形態の化合物に転換され得る；そして逆もまた同様である。
遊離形または塩の形態および溶媒和物の形態の本発明の化合物または本発明における使用のための化合物を、対応する遊離形または非溶媒和物の塩の形態の化合物に変換できる；そして逆もまた同様である。

本発明の化合物または本発明における使用のための化合物は、異性体およびその混合物の形態で存在できる。例えば、光学異性体またはジアステレオマーの混合物を含む異性体は、必要に応じて、例えば、常套方法に従って分離され、純粋な異性体を得ることが可能である。本発明は、異性体の形態、および異性体の混合物として本発明の化合物および本発明における使用のための化合物を含む。

さらなる局面にて、本発明は、本発明の化合物の製造方法として、例えば、式

［式中、Ｘは上記のＲ_２、Ｒ_２’およびＲ_２”の意義を有し、そしてＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５は上記と同様である］
で示される４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミンを、式：Ｒ_１−ＳＯ_２Ｃｌ［式中、Ｒ_１は上記のとおりである］
で示される適当なスルホニルハロゲニド、例えば、クロリドを反応させることを含む、本発明の化合物の製造方法、例えば、または本発明における使用のための化合物の製造方法、を提供する。

本発明の好ましい態様にて、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物は、以下の工程によって製造され得る：
ａ．式ＩＶの化合物
［式中、Ｘはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５は上記のとおりである］
を、式：Ｒ_１−ＳＯ_２Ｃｌ
［式中、Ｒ_１は上記のとおりである］
で示される化合物と反応させて、式Ｉまたは式ＩＩもしくは式ＩＩＩ
［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は上記と同様であり、そしてＸはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである］
で示される化合物を得、そして
ｂ．例えば、エーテル性ＨＣｌでの処理により、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を分解し、式

［式中、Ｒ_１は上記のとおりである］
で示される化合物を、例えば、塩酸塩などの塩の形態として得、
ｃ．式Vの化合物を、
ｃ１．（置換）フッ化フェニルと反応させて、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩ
［式中、Ｒ_１は上記のとおりであり、そしてＲ_２、Ｒ_２’またはＲ_２”は（置換）フェニルである］
で示される化合物を得、もしくは
ｃ２．ハロゲン化（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、例えば、クロリドと反応させて、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩ
［式中、Ｒ_１は上記のとおりであり、そしてＲ_２、Ｒ_２’またはＲ_２”は（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルである］
で示される化合物を得、そして
ｄ．反応混合物から得られる式Ｉまたは式ＩＩの化合物を単離する。

式ＩＶまたはＶの化合物は、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の製造のための中間体として有用である。式ＩＶの化合物もまた、本発明の一部を形成する。

もう一つの局面にて、本発明は、例えば、式ＩＩＩの化合物の製造における中間体としての、式

［式中、Ｘは上記のＲ_２”と同意義を有する］
で示される化合物を、例えば、塩の形態で、例えば塩酸塩として提供する。

もう一つの局面にて、本発明は、例えば、式

［式中、Ｘは上記のＲ_２’と同意義を有する］
の４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミンを、式Ｒ_１−ＳＯ_２Ｃｌ
［式中、Ｒ_１は上記のとおりである］
で示される化合物などのスルホニルハロゲニド、例えば、クロリドと反応させて、例えば、本発明の化合物または本発明で使用のための化合物、例えば式Ｉまたは式ＩＩの化合物を得ることを含む、例えば、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物の製造方法を提供する。

式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の製造のための中間体として有用であり、そして本発明の一部もまた形成する。

もう一つの局面にて、本発明は、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の製造における中間体としての、式

［式中、Ｘは上記のＲ_２’と同意義を有する］
で示される化合物を、例えば、塩の形態、例えば塩酸塩として提供する。

［式中、Ｒ_１は上記のとおりである］
で示される化合物を、例えば、塩の形態、例えば塩酸塩として提供する。

上記の反応はアシル化反応であり、そして必要に応じて、例えば、従来からの方法に従って、例えば同様にして、または本明細書に記載されるようにして、例えば、適当な溶媒中で、そして適当な温度で実施可能である。

式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、例えば、遊離形の式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を、例えば、ＥｔＯＨ中でＮａＯＨと処理することにより、そのナトリウム塩に変換され、ここでスルホンアミド基の窒素が、カチオンとしてＮａを有するアニオンの形態である、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を得る。

式ＩＶの化合物は、例えば、適した従来法に従って、例えば、これと同様にして、極性溶媒中、例えばピリジン中で硫黄の存在下にＮ−置換ピペリドンをシアナミドと反応させることにより得られ得る。

例えば、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物を含む、本明細書に記載される如何なる化合物および、例えば、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物を含む、それらの製造における中間体を、例えば、適した従来の方法に従って、例えば、これと同様にして、もしくは、本明細書にて特定されるようにして製造可能である。

本発明の中間体において、もし存在すれば、官能基は所望により、保護された形態または、塩形成基が存在するならば、塩の形態であってもよい。所望により存在する場合の保護基は、例えば、従来法に従って、例えば、これと同様にして、適した段階で除去可能である。

特定の組織におけるステロイドホルモンは、様々な疾患、例えば、乳癌、子宮内膜癌、前立腺癌、毛嚢脂腺構成単位の障害、例えば、にきび、男性型脱毛症および多毛症に関連する。これらのステロイドホルモンの局部生産のための重要な前駆体は、標的組織における酵素ステロイドスルファターゼによって脱硫酸されるステロイド３−Ｏ−硫酸塩である。この酵素の阻害は、対応する活性ステロイドホルモンの局部濃度の低下を導き、それは治療の妥当性があると期待される。さらに、ステロイドスルファターゼ阻害剤は免疫抑制剤として有用であり得、そして脳に送達されると、記憶を向上させることが明らかになっている。

にきびは、多数の要因、例えば遺伝、皮脂、ホルモン類および細菌の相互作用によって生じる多病因疾病である。にきびにおける最も重要な原因因子は、皮脂生産であり、ほとんどすべてのにきび患者で、皮脂腺は健康な皮膚をもつヒトよりも大きくて、そしてより多くの皮脂が生産される。皮脂腺の発達および皮脂生産の程度は、アンドロゲンによってホルモン的に制御される；従って、アンドロゲンは、にきびの病因にて重要な役割を果たす。ヒトにて、標的組織にアンドロゲンを供給している２つの主な供給原がある：（ｉ）テストステロンを分泌する生殖腺、（ｉｉ）硫酸抱合体（ＤＨＥＡＳ）として分泌されるデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を生産する副腎である。標的組織、例えば皮膚において、テストステロンおよびＤＨＥＡＳは両方とも、最も活性なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。皮膚におけるＤＨＴの局所合成のこれらの経路は、循環系からの活性アンドロゲンの直接供給よりも重要である、という証拠がある。従って、特定の阻害剤による標的組織におけるアンドロゲンの内生濃度の低下が、にきびおよび脂漏症において治療上有益であるはずである。さらにまた、それは、全身治療により循環ホルモン濃度に影響を与えるよりむしろ、局所処置により局所アンドロゲン濃度の調節によってこれらの疾患を処置するための展望を開く。

男性の男性型脱毛症は、白人種において非常に一般的であり、全種類の脱毛症の約９５％に達する。男性型禿頭症は、休止期に入っている頭皮での毛嚢の数の増加、および長く持続している休止期によって生じる。それは、アンドロゲンを介して影響を与える遺伝的に決定された脱毛である。正常テストステロン濃度を除く、高い血清ＤＨＥＡ濃度が、はげていない対照との比較においてはげている男性で既に報告されており、それは標的組織アンドロゲン生産が男性型脱毛症において重要なことを意味する。

多毛症とは、子供および女性における男性型発毛により特徴づけられる、毛髪の病理学的濃化および強化である。多毛症は、アンドロゲン生成の増加か、もしくはアンドロゲンに対する毛嚢の感度の増加のいずれかにより、アンドロゲンで誘発にされる。従って、標的組織（皮膚）におけるアンドロゲンおよび／またはエストロゲンの内生濃度の減少を生じる治療は、にきび、男性型脱毛症および多毛症に有効に違いない。

上記のように、最も活性なアンドロゲンであるＤＨＴは、豊富な全身性前駆体ＤＨＥＡＳから皮膚にて合成され、そしてＤＨＥＡＳからＤＨＴへの代謝経路の第一段階は、ＤＨＥＡを産する酵素ステロイドスルファターゼによるＤＨＥＡＳの脱硫酸である。ケラチン生成細胞および皮膚派生した繊維芽細胞における酵素の存在が記載されている。皮膚のステロイドホルモンの内生濃度の減少に関するステロイドスルファターゼ阻害剤の潜在的用途は、既知のステロイドスルファターゼ阻害剤、例えばエストロン３−Ｏ−スルファミン酸エステルおよび４−メチルアンベリフェリル−７−Ｏ−スルファミン酸エステルを使用して確認された。我々は、胎盤ステロイドスルファターゼ阻害剤もまた、ヒトケラチン生成細胞（ＨａＣａＴ）もしくはヒト皮膚派生した繊維芽細胞系（１ＢＲ３ＧＮ）のどちらかから調製されるステロイドスルファターゼを阻害することを見いだした。かかる阻害剤もまた、完全な単層のＨａＣａＴケラチン生成細胞中のステロイドスルファターゼを遮断することが示された。

従って、ステロイドスルファターゼ阻害剤を、皮膚中のアンドロゲン濃度およびエストロゲン濃度を減らすために使用することができる。それらを、毛嚢脂腺構成単位（例えば、にきび、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症）のアンドロゲン依存性疾患の局所処置のための、および扁平上皮細胞癌の局所処置のための酵素ステロイドスルファターゼの阻害剤として使用することができる。

さらに、非ステロイド系ステロイドスルファターゼ阻害剤は、スルファターゼ切断のステロイド系生成物が役割を果たす、ステロイドホルモンの作用を介した障害の処置に役立つことが期待される。これらの新規な種類の阻害剤の適応疾患としては、毛嚢脂腺構造単位のアンドロゲン依存性疾患（例えば、にきび、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症）；エストロゲン依存性またはアンドロゲン依存性腫瘍、例えば扁平上皮細胞癌および、例えば、乳房、子宮内膜および前立腺の腫瘍；炎症性および自己免疫性疾患、例えば関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病、乾癬、接触皮膚炎、移植片対宿主疾患、湿疹、喘息並びに移植後の臓器拒絶を含む。ステロイドスルファターゼ阻害剤は、また、癌の処置、特にエストロゲン依存性およびアンドロゲン依存性癌、例えば、乳癌および子宮内膜癌および扁平上皮細胞癌、および前立腺癌の処置のために有用である。ステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、中枢神経系におけるＤＨＥＡＳ濃度を増加させることによって認知機能の強化させるため、特にアルツハイマー病を含む老人性痴呆の処置に有用である。

以下の試験システムにおいて、ステロイドスルファターゼの活性を示すことができる：

ヒトステロイドスルファターゼの精製
ヒト胎盤を、出産後に新たに得、膜類および結合組織を剥離する。貯蔵のために、前記材料を−７０℃に冷凍する。解凍後に、全てのさらなる工程を４℃で実行するが、その一方で、ｐＨ値の調整は２０℃で行う。組織４００ｇを緩衝液Ａ（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．２５Ｍショ糖）１．２Ｌ中で均質化する。得られたホモジネートを１０，０００×ｇで４５分間遠心分離する。上清を取り置き、そして得られたペレットを緩衝液Ａ５００ｍｌ中に再均質化する。遠心分離後、得られた２つの上清を併せ、そして超遠心分離（１００，０００×ｇ、１時間）に付す。得られたペレットを緩衝液Ａに再懸濁し、そして遠心分離を繰返す。得られたペレットを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍｌに懸濁し、そしてさらなる後処理まで−２０℃で貯蔵する。
解凍後、ミクロソームを超遠心分離（上記のとおり）によって集め、そして緩衝液Ｂ（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１ｍＭＥＤＴＡ、２ｍＭ２−メルカプトエタノール、１％トリトンＸ−１００、０．１％アプロチニン）５０ｍｌに懸濁する。氷上で１時間穏やかに撹拌後に、懸濁液を遠心分離する（１００，０００×ｇ、１時間）。酵素活性を有する上清を集め、そして１Ｍトリスを用いてｐＨ８．０に調整する。得られた溶液をヒドロキシアパタイト・カラム（２．６×２０ｃｍ）に適用し、そして緩衝液Ｂ、ｐＨ８．０で平衡化する。カラムを流速２ｍｌ／分にて緩衝液Ｂで洗浄する。活性は、貫流液に回収する。集めた液をｐＨ７．４に合わせ、そして緩衝液Ｃ（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％トリトンＸ−１００、０．５ＭＮａＣｌ）で平衡化したコンカナバリンＡ・セファロース・カラム（１．６×１０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付す。カラムを緩衝液Ｃで洗浄し、そして結合したタンパク質を緩衝液Ｃ中の１０％メチルマンノシドで溶出する。活性画分を集め、そして緩衝液Ｄ（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１ｍＭＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセリン（ｖ／ｖ））で透析する。

得られた捕捉物を、緩衝液Ｄで平衡化したブルー・セファロース・カラム（０．８×１０ｃｍ）に適用する；そのカラムを洗浄し、次いで緩衝液Ｄから、緩衝液Ｄ中の２ＭＮａＣｌの線形勾配によって溶出を行う。活性画分を集め、必要に応じて、濃縮し（１０倍濃縮）、緩衝液Ｄで透析し、次いで−２０℃で分液にして貯蔵する。

ヒトステロイドスルファターゼの検定
精製したヒトステロイドスルファターゼは、ステロイド硫酸を切断できるだけでなく、現在の試験システムにおいて活性指標として用いられる、アリール硫酸、例えば、４−メチルウンベリフェリル・スルフェートを容易に切断することも知られている。検定混合物は、白色ミクロタイタープレートのウェル中に、以下の溶液を、連続的に分配することによって調製される：
１）５０μｌ基質溶液（０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中の１．５ｍＭ４−メチルウンベリフェリル硫酸エステル）
２）０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中、０．１％トリトンＸ−１００の５０μｌ供試化合物希釈液（供試化合物の保存液は、ＤＭＳＯ中で調製される；検定混合物中の溶媒の最終濃度は１％未満である）
３）５０μｌ酵素希釈液（ほぼ１２酵素単位／ｍｌ）

３７℃で０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１％トリトンＸ−１００中における初期基質濃度５００μＭで、４−メチルウンベリフェリル硫酸エステル毎時１ｎｍｏｌを加水分解する一定のステロイドスルファターゼを１酵素単位として定義する。
プレートを３７℃で１時間インキュベートする。それから、０．２ＭＮａＯＨ１００μｌを添加して反応を停止する。蛍光強度を、Titertek Fluoroskan II装置にてλｅｘ＝３５５ｎｍおよびλｅｍ＝４６０ｎｍで定量する。

相対的なＩＣ_５０値の算出
上記のとおり、ヒトステロイドスルファターゼ検定において、相異する濃度（ｃ）の供試化合物について得られる蛍光強度データ（Ｉ）から、酵素活性を５０％まで阻害する濃度（ＩＣ_５０）が次の等式を使用して計算される：

［式中、Ｉ_１００は、阻害剤を使用しない場合の強度であり、そしてｓは傾斜因子である］
エストロン・スルファメートを引用化合物として使用し、そしてそのＩＣ_５０値を、他の全ての供試化合物と並行して判定する。相対的なＩＣ_５０値は、以下のとおりに定められる：

我々の試験と計算によれば、エストロン・スルファメートは、ほぼ６０ｎＭのＩＣ_５０値を示す。
本発明の化合物を含む本発明における使用のための化合物は、記載されている検定法において活性を示す。

ＣＨＯ／ＳＴＳ検定法
ヒトステロイドスルファターゼによって安定して形質転換したＣＨＯ細胞（ＣＨＯ／ＳＴＳ）を、ミクロタイタープレートに接種する。ほぼ９０％のコンフルエンシーに達した後に、それらは、段階的濃度の供試物質（例えば、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物）と一緒に一晩培養する。それから、それらを室温にて１０分間４％パラホルムアルデヒドで固定し、そしてＰＢＳで４回洗浄し、次いで０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５に溶かした１００μｌ／ウェルの０．５ｍＭ４−メチルウンベリフェリル・スルフェート（ＭＵＳ）を加えてインキュベートする。酵素反応を３７℃で３０分間実施する。それから、５０μｌ／ウェルの停止液（１Ｍトリス−ＨＣ１、ｐＨ１０．４）を加える。酵素反応溶液を白色プレート（Microfluor,Dynex,Chantilly,VA）に移し、そしてFluoroskan II蛍光ミクロタイタープレートリーダーで読み取る。試薬ブランクは、全ての値から減算される。薬物試験に当たり、細胞数の変化を修正するために、細胞タンパク質をスルホロダミンＢ（ＯＤ_５５０）で染色した後に、蛍光構造単位（ＦＵ）を光学濃度表示によって分割する。ＩＣ_５０値は、２つのブラケッティング点間の線形補間により判定される。阻害剤による各々の検定にて、エストロン３−Ｏ−スルファメートは引用化合物として働き、そしてＩＣ_５０値はエストロン３−Ｏ−スルファメートに対し標準化される（相対的なＩＣ_５０値＝供試化合物のＩＣ_５０値／エストロン３−Ｏ−スルファメートのＩＣ_５０値）。

本発明の化合物を含む本発明における使用のための化合物は、上記記載の検定における活性を示す。

ヒト皮膚ホモジェネートを用いる検定
ヒト死体皮膚の冷凍標本（１サンプルにつき約１００ｍｇ）を、鋭いハサミを使用して、小さい断片（約１×１ｍｍ）に細かく切り刻む。得られた断片を、０．１％トリトンＸ−１００を含む、緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）１０容量（ｗ／ｗ）に懸濁する。供試化合物（例えば、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物）を、エタノールまたはＤＭＳＯ中、保存液から段階的な濃度で加える。第二に、基質としてのＤＨＥＡＳを加える（１μＣ／ｍｌ［^３Ｈ］ＤＨＥＡＳ、比活性：約６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、および２０μＭ非標識ＤＨＥＡＳ）。試料を、３７℃で１８時間培養する。培養期間の終わりに、５０μｌの１Ｍトリス、ｐＨ１０．４および３ｍｌのトルエンを加える。有機相１ｍｌのアリコートを取り出し、そして液体シンチレーション計数法に付す。アリコートの定量されたｄｐｍ値を、毎時皮膚１ｇ当たり切断されたＤＨＥＡのｎｍｏｌに換算する。

本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、上記記載の検定における活性を示す。

本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、上記記載の試験システムで活性を示す。塩および／または溶媒和化合物の形態で本発明の化合物を含んでなる本発明における使用のための化合物は、遊離形および／または非溶媒和の形態にて、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物と同程度の活性を呈する。

従って、本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、ステロイドスルファターゼの作用に介在される疾患、例えば、毛嚢脂腺構造単位のアンドロゲン依存性疾患、例えば、にきび、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症；
癌、例えばエストロゲン依存性癌およびアンドロゲン依存性癌；
認知機能障害、例えばアルツハイマー病を含む老人性痴呆
の処置におけるステロイドスルファターゼ阻害剤としての使用に用いられる。

本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、好ましくは、にきび、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症；例えば、エストロゲン依存性癌およびアンドロゲン依存性癌の処置、より好ましくは、にきびの処置に使用される。処置とは、治療的処置および予防を含む。

実施例１の化合物は、好ましい本発明の化合物である。
実施例１の化合物は、例えば、本願明細書に記載のようなヒト皮膚ホモジェネートを使用する検定において、１６０ｎｍのＩＣ_５０を示すことが明らかになった。

もう一つの局面にて、本発明は、例えば、ステロイドスルファターゼの作用を介した障害の処置における、医薬として使用を目的とした式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を提供する。

もう一つの局面にて、本発明は、ステロイドスルファターゼの作用を介した障害、例えば、にきび、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症；例えば、エストロゲン依存性癌およびアンドロゲン依存性癌の処置にて、例えば、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を含む、治療的有効量の本発明のチアゾロ−ピリジン−アリールスルホンアミドを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む処置方法を提供する。

かかる使用のために使用される投与量は、勿論、例えば、使用される特定の化合物、投与方法および要求される処置に依存して変化する。しかしながら、一般に、日用量として、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重（例えば、約０．０６２５ｍｇ／ｋｇ〜約６２．５ｍｇ／ｋｇ）、例えば、毎日２〜４回に分割して都合良く化合物を投与する場合、満足な結果を得ることができる。大部分の大きな哺乳動物では、１日の総投与量は、約５ｍｇ〜約５０００ｍｇであって、例えば、１日当たり４回までの分割量でまたは徐放形態で都合良く投与される。単位投与形態は、例えば、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤、具体的には担体、希釈剤と混合して、約１．２５ｍｇ〜約２０００ｍｇの本発明の化合物を含む。

本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩または金属塩の形態；または遊離形；所望によれば、溶媒和化合物の形態で投与される。

本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、かかる適応疾患における使用のための既知の基準に類似した方法で投与される。本発明の化合物または本発明における使用のための化合物は、常套の、例えば、薬学的に許容される賦形剤、具体的に担体、希釈剤、そして所望によればさらなる賦形剤と混合できる。本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、例えば、医薬組成物の形態、
経口的に、例えば錠剤、カプセルの形態；
非経口的に、静脈内に、例えば液剤、具体的に溶液、懸濁液の形態；
局所的に、例えば軟膏、クリームの形態で投与される。

医薬組成物の活性物質の濃度は、勿論、例えば、使用する化合物、要求される処置および使用する組成物の性質に依存して変化する。一般に、局所用組成物では、濃度約０．０５〜約５％、例えば、約０．１〜約１％ｗ／ｗ、そして経口、非経口または静脈内用組成物では、約１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗで満足な結果が得られる。

もう一つの局面にて、本発明は、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と結合して、少なくとも一つの本発明の化合物の薬学的有効量を含有してなる医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は、活性成分として本発明の一つ以上の化合物、例えば、少なくとも一つを含有することができる。
本発明の少なくとも一つの化合物の他に、本発明の医薬組成物は、一つ以上の他の薬学的に活性な薬剤を含有することができる。かかるさらなる薬学的に活性な薬剤は、例えば、レチノイド、例えば、レチノイン酸、具体的にはイソトレチノイン；トレチノイン（Ｒｏｃｈｅ）；アダプレネ（６−［３（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸）；経口避妊薬、例えば、１９−ノル−１７ａ−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール、６−クロロ−１７−ヒドロキシ−ｌａ，２ａ−メチレン−４，６−プレグナジエン−３，２０−ジオン、具体的にダイアン（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、抗菌剤、例えば、エリスロマイシンＡ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシンを含むエリスロマイシン類；テトラサイクリン類、リノキサミド抗生物質、具体的にはクリンダマイシン（メチル７−クロル−６，７，８−トリデオキシ−６−（トランス−ｌ−メチル−４−プロピル−Ｌ−２−ピロリジン−カルボキサミド）−１−チオ−Ｌ−トレオ−ａ−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド）、アゼライン酸（ノナン二酸）、ナジフロキサシン；ダプソン、ベンゾイルペルオキシド；角質溶解剤、具体的にはサリチル酸；消炎剤、具体的にはコルチコステロイド類、ピメクロリマス；ステロイド５α−レダクターゼ阻害剤を含む。

胸部および子宮内膜癌の処置のため、さらなる薬学的に活性薬剤には、アロマターゼ阻害薬、例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、エキセメスタン（exemestane）が含まれる。

組み合わせ剤には、
二つ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ医薬組成物に存在する、固定された組み合わせ剤、
例えば、同時投与のための使用説明書を伴って、別々の組成物中の二つ以上の薬学的に活性な薬剤が同じパッケージで販売される、キット；そして、
薬学的に活性な薬剤が別々に包装される自由な組み合わせ剤であるが、同時または順次の投与を行うべき使用説明書が付与されるもの、が含まれる。

もう一つの局面にて、本発明は、少なくとも一つの薬学的に有効な薬剤と組合わせた本発明の化合物または本発明における使用のための化合物、例えば少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と結合させて、少なくとも一つの他の薬学的に有効な薬剤と一緒に、少なくとも一つの本発明の化合物または本発明における使用のための化合物を含有してなる医薬組成物を医薬として使用のために提供する。

もう一つの局面にて、本発明は、式

［式中、
Ｒ_１Ｐ１は、（Ｃ_６−１８）アリールであり、そして
Ｒ_２Ｐ１は、（Ｃ_１−１２）アルコキシカルボニル、または非置換もしくは置換フェニル、例えば、アミノカルボニル、ハロゲン、（Ｃ_１−６）ハロアルキルからなる群から選ばれた一つ以上の基によって置換されたフェニルである］
で示される化合物を提供する。

もう一つの局面にて、本発明は式

［式中、
Ｒ_１は、（Ｃ_６−１８）アリールであり、そして
Ｒ_２は、（Ｃ_１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル、または非置換もしくは置換フェニル、例えば、一つ以上のアミノカルボニル、ハロゲン、（Ｃ_１−６）ハロアルキルによって置換されたフェニルである］
で示される化合物を提供する。

本発明を例示する以下の実施例において、温度は摂氏で表示され、そして補正されてない。
以下の略語が用いられる：
ＢＯＣｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル
ｃ−Ｈｅｘシクロヘキサノール
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ｍ．ｐ．融点
ＲＴ室温

［実施例］
２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ａ．遊離塩基
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム塩酸塩３．３ｇ、２−フロロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド１．５４５ｇおよびＫ_２ＣＯ_３３．３ｇをＤＭＳＯ中にて１５０℃で５時間加熱する。得られた混合物から溶媒を留去し、得られた留去残渣をＥｔＡｃ／ＭｅＯＨ（９／１）に溶解し、そして得られた混合物を１ＭＨＣｌおよび食塩水５０ｍｌで抽出する。２層を得、そして分離し、次いで得られた有機層を濃縮し、さらにクロマトグラフィーに供する。２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得、そしてＥｔＡｃから再結晶する。
融点：２２５〜２２８°：¹H−NMR/CD₃OD:8.35(s,2H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.35(s,1H),4.06(t,J＝1.8Hz,2H),3.44(t,J＝5.6Hz,2H),2.69(m,2H)；¹³C-NMR／CD₃OD:168.83,149.35,144.47,133.37,133.11,131.99,131.72,131.08,130.83,126.07,124.89,123.27,119.90,116.27,116.24,113.20,49.44,47.90,22.76.

Ｂ．ナトリウム塩
０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍｌを、２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド１１８ｍｇのエタノール溶液１０ｍｌに加え、そして得られた混合物を室温で５分間撹拌する。得られた混合物から溶媒を留去し、次いで得られた留去残渣を凍結乾燥に供する。［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドナトリウム塩を得る。

実施例１Ａに記載した方法と同様にして、適した出発物質を用いると、式

［式中、
Ｒ_１は表１に定義したとおりである］
で示される化合物が得られる。^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータもまた表１に示される。

実施例４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．５ｇ、塩化３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル１５．６ｇ、およびＤＭＡＰ８．１ｇのピリジン混合物１００ｍｌを、８０℃で４時間撹拌する。得られた混合物から溶媒を留去し、得られた留去残渣をＥｔＡｃで処理し、そして得られた混合物をＮａＨＳＯ_４溶液および食塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥し、得られた溶液から溶媒を留去し、次いで得られた残渣をＥｔＡｃおよびｃ−Ｈｅｘ（＋５％ＭｅＯＨ）の混合溶液で処理する。２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル沈殿物を濾別し、そして乾燥する。

実施例４に述べた方法と同様にして、適切な出発物質を用いると、式

［式中、Ｒ_１は表２に定義したとおりである］
で示される化合物が得られる。^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータもまた表２に示される。

実施例７
式

で示される化合物は、実施例４に記載の方法と同様にして、適切な出発物質を用いることで得られる。
¹³C−NMR：133.04,132.70,132.36,129.39,127.24,124.33,121.61,81.24,52.70,51.50,32.30,28.64.

実施例８
Ｎ−［５−（２−シクロペンチル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＩＥＡおよび塩化シクロペンチル−アセチルを、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム塩酸塩７５ｍｇのＣＨ_２Ｃｌ_２中混合物に０℃で加える。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、１ＭＮａＨＳＯ_４水溶液２ｍｌを加え、そして生成した２相を分離する。得られた有機層を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８）に付す。Ｎ−［５−（２−シクロペンチル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドが得られる。
¹H−NMR／CDCl₃(2回転異性体)：12.3(bs,1H),8.28(s,2H),7.92(s,1H),4.44(s,1.2H),4.32(s,0.8H),3.79(t,J=5.5Hz,0.8H),3.16(t,J＝5.6Hz,1.2H),2.55(m,1.2H),2.48(m,0.8H),2.32(t,J＝6.3Hz,1.2H),2.17(m,1H),1.78(m,2H),1.52(m,4H),1.07(m,2H)；¹³C−NMR／CDCl₃：172.12,168.95,145.48,132.84,132.50,129.85,127.03,125.64,124.40,121.68,114.06,43.27,42.49,40.41,40.18,39.69,38.65,36.90,33.08,25.28,24.44,23.37.

出発物質の製造
Ｓ１．２−アミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｙがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式ＩＶ_Ａの化合物）
１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−オン１９．９ｇ、シアナミド８．４ｇ、硫黄６．４ｇのピリジン混合物１００ｍｌを、不活性雰囲気下で１００分間還流する。得られた混合物から溶媒を留去し、そして得られた留去残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付す。２−アミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
¹H−NMR／CDCl₃／d₆−DMSO：5.95(bs,2H),4.39(s,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.08(bs,2H),1.43(s,9H)；¹³C-NMR／CDCl₃／d₆−DMSO：166.17,153.87,79.19,28.86,27.69,26.01

実施例Ｓ１に記載の方法と同様にして、適切な出発物質を用いることで、実施例Ｓ２およびＳ３の化合物を製造する：

Ｓ２．４−アミノ−３−チア−５，１１−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０^＊２，６^＊］ウンデカ−２（６），４−ジエン−１１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
¹³C−NMR：80.24,53.09,52.67,36.70,36.19,28.78.

Ｓ３．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム塩酸塩（Ｒ_１が３，５−トリフルオロメチルベンゼンである式Vの化合物）
飽和エタノール性塩酸５０ｍｌを、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．９５ｇのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液１５０ｍｌに加え、そして得られた混合物を室温で４時間撹拌する。得られた混合物から溶媒を留去し、そして得られた留去残渣をジエチルエーテルで処理する。固形沈殿物を濾別し、次いで乾燥する。２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム塩酸塩を得る。
¹H−NMR/CDCl₃／d₆-DMSO：13.30(bs,1H),9.86(bs,2H),8.43(s,2H),8.29(s,1H),4.04(s,2H),3.21(t,J＝5.8Hz,2H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H)；¹³C-NMR／CDCl₃／d₆−DMSO：168.35,145.15,132.17,131.83,131.50,131.17,130.20,127.02,126.66,126.47,124.31,121.59,118.87,109.47,20.30.

実施例Ｓ３に記載の方法と同様にして、適切な出発物質を用いることで、実施例Ｓ４およびＳ５の化合物を得る：
Ｓ４．２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム塩酸塩（Ｒ_１が２、３−ジクロロフェニルである式Vの化合物）
¹³C−NMR：168.03,141.31,134.17,134.06,129.33,129.23、128,56,128.33,108.80,19.95.

Ｓ５．２−（３、５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム塩酸塩（Ｒ_１が３、５−ジクロロフェニルである式Vの化合物）
¹³C−NMR：168.03,141.31,134.17,134.06,129.33,129.23、128,56,128.33,108.80,19.95.

Claims

ステロイドスルファターゼの作用を介した障害を処置するための医薬の製造における、Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−（Ｃ_６−１８）アリールスルホンアミド類（ここで、ピリジンの窒素原子が置換され、そしてピリジン環が任意に架橋されている）の使用。
Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−（Ｃ_６−１８）アリールスルホンアミドが式

［式中、
Ｒ_１は、非置換（Ｃ_６−１８）アリールであるか、またはアミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換された（Ｃ_６−１８）アリールであり、
Ｒ_２は、（Ｃ_１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは非置換（Ｃ_６−１８）アリールであるか、もしくはアミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換された（Ｃ_６−１８）アリールであり、そして
−Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は水素であるか、
もしくは
−Ｒ_３およびＲ_５は共に（Ｃ_１−４）アルキレンであり、そしてＲ_４は水素である］
で示される化合物である、請求項１記載の使用。
式

［式中、
Ｒ_１は、非置換（Ｃ_６−１８）アリールであるか、またはアミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換された（Ｃ_６−１８）アリールであり、
Ｒ_２’は、（Ｃ_１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは非置換（Ｃ_６−１８）アリールであるか、もしくはアミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換された（Ｃ_６−１８）アリールであり、
Ｒ_３およびＲ_５は共に（Ｃ_１−４）アルキレンであって、そして
Ｒ_４は水素である］
で示される化合物。
式

［式中、
Ｒ_１は、非置換（Ｃ_６−１８）アリールであるか、またはアミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換された（Ｃ_６−１８）アリールであり、そして
Ｒ_２”は、（Ｃ_１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、非置換（Ｃ_６−１８）アリールであるか、もしくはアミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ_１−６）アルキルによって置換された（Ｃ_６−１８）アリールである］
で示される化合物。
Ｎ−（３−チア−５，１１−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０^＊２，６^＊］ウンデカ−２（６），４−ジエン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドである式ＩＩの化合物または、
−２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
−２−［２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
−２−［２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
−２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
−２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および
Ｎ−［５−（２−シクロペンチル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ビス−トリフロロ−メチル−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選ばれる式ＩＩＩの化合物。
式

で示される請求項４または５のいずれか一項記載の化合物。
塩の形態である、請求項３〜６のいずれか一項記載の化合物。
医薬としての使用のための、請求項３〜７のいずれか一項記載の化合物。
少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と一緒に、薬学的に有効量の請求項３〜７のいずれか一項記載の少なくとも一つの化合物を含有してなる医薬組成物。
ステロイドスルファターゼの作用を介した障害の処置を必要とする患者に、治療的に有効量のＮ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−（Ｃ_６−１８）アリールスルホンアミド（ここで、ピリジンの窒素原子が置換され、そしてピリジン環が任意に架橋されている）を投与することを含む、処置の方法。
式

［式中、Ｘは請求項４のＲ_２”と同意義である］
で示される化合物、または
式

［式中、Ｘは請求項３のＲ_２’と同意義である］
で示される化合物、もしくは
式

［式中、Ｒ_１は請求項２と同意義である］
で示される化合物。