TWI318212B - N-sulfonylaminothiazole and use thereof - Google Patents

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1318212 办厂 νύ::: 第092131800號專利申請案 L·一—^一一― 中文說明書替換頁(93年6月） 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於Ν-磺醯胺嘧唑，其可，例如，用以治療藉 由類固醇硫酸酯酶作用所媒介之病症。 [先前技術】WO 01/90094Α描述ll-β-羥基類固醇脫氫酶 第I型的抑制劑及其醫藥上可接受的鹽，水合物及溶劑化 物，其係特別用於製備治療及預防糖尿病、併發症狀χ、肥 胖、青光眼、高脂血症、高血糖症、高胰島素血症、骨質 疏鬆症、痴呆症、抑鬱症、病毒疾病及發炎疾病之藥劑。 DE 353333 1Α描述吡啶并唑偶氮之衍生物；以作為環氧化酶 及/或脂氧化酶之抑制劑。〇ta，T〇shiaru等人（Jpn κ〇]^ Tokkyo Koho, 284 PP_)及 JP 2003_183286A 揭示二胺衍生物 疋製備，作為因子父3抑制劑。w〇 〇1/〇36398揭示 及冬并噻唑，其係在位置2經取代並經由氧原子與苯環上部 份<結合而攜帶一個氨基礦酸酯基團。 【發明内容】 本發明一万面係提供使用N-(4,5,6,7-四氫塞峻并_[5,4_ 比疋2·基）-(C6-18)芳基磺醯胺（其中例如，該吡啶之氮原4 可取代’且其中該吡啶環可視需要經橋接)以製備用於《 療藉由類固醇錢_作用所媒介病症（·，痤瘡）之藥物 文中該 N-(4,5 6 7 ， # 甘 ，，7-四氧-噻唑并-[5,4-c]吡啶 _2_1)_(C6_u 方基磺醯胺（其中例如 、、 、 ’孩p比咬之氮原子可經取代，且並q 孩咐啶環可視需要缺抹 八 橋接）¾為”（根據）本發明嘧唑并_吡咬 88668-930621.doc 13 1 82$392I31_ 號專利 _請案「了―'' 中文說明書替換頁(93年6月）B年έ月乂日f . : . Ϊ 芳基磺醯胺”。該吡啶之氣 虱原子可經，例如，（C| |2)烷氧羰 基’（C卜6)坑幾基’（C 3 、提，卜甘/门 -)衣k基（C丨·6)烷羰基，未經取代戒 經取代（C6_18)芳基，例如，經—或多倍取代之苯基（例如， 經由胺羰基’画素或商(Cl-6)烷基(例如，胺羰基或齒(Cl-6) 烷基）取代KCws)芳基。該吡啶之氮原子較佳經由（c"j 烷氧羰基，（C3·6)環烷基（Cl_6)烷羰基，未經取代或經取代 (Cw8)芳基取代。該吡啶環可未經橋接或經橋接，例如，經 由（Ci.4)伸烷基（例如，（Cl_2)伸烷基，例如，伸乙基）橋接。 本發明之邊唑并-吡啶-芳基橫醯胺包括，例如，n_(4,5,6,7_ 四氫-嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）-苯磺醯胺。與該磺醯胺連接 之該（C6·!8)芳基可未經取代或經取代，例如，經由如有機化 學習知之基團（例如，鹵（Ci-4)燒基或鹵素）取代。 在另一方面，本發明提供作為本發明一種P塞嗅并_p比咬 芳基磺醯胺為以下式化合物

其中 R,為未經取代或經取代（C6·18)芳基，例如，經由胺羰基， 鹵素或鹵（CP6)烷基（較佳為鹵素或鹵（Cl-0)烷基）取代 之（C6-18)芳基’ R2為（Cm2)烷氧羰基，（Cl.6)烷藏基’（C3_6)環烷基（Cl-6) 烷羰基或未經取代或經取代（C6_18)芳基，例如，經由 88688-930621.doc 131821292丨3 _號專利t請案 中文說明書替換頁(93年6月） 胺羰基’ #素或由（CM垸基取代之U芳基，且 ，R4及R5為氫 或 -心及115合併為（C1·4)伸烷基，且R4為氫。 用於製備冶療藉由類固醇硫酸g旨酶作用所媒介病症之藥 物之本發明噻唑并_吡4_芳基磺醯胺(其&括式!化合物)在 文中稱為用於（根據）本發明之化合物（群），，。 在本發明·》塞吐并比咬_芳基橫縫胺中所定義之各單一取 代基與所定義其它取代基互相獨立可本質上為-種較佳取 代基。 本發明另一方面係提供式〗化合物，其係為式化合物

其中

Rl為未經取代或經取代之（C6·,8)芳基，例如，經由胺羰 基’画素或鹵（Ci6)烷基取代之（C^8)芳基， R2'為（CN12)烷氧羰基，（Ci6)烷羰基’.·((：3.6)環烷基 烷羰基，或未經取代或經取代（(：6·18)芳基，例如，經 由胺羰基，鹵素或鹵（Cm)烷基取代之（C6.u)芳基，且 R·3及R5合併為（Cm)伸烷基，且R4為氮。 本發明又另一方面係提供式II化合物，其係為式IIA化合物 88688-930621.doc 13182去石21318〇〇號專利申請案 中文說明書替換頁(93年6月） 其中

II

A

Ri為經鹵（Ci-4)烷基或鹵素取代之苯基，且 R2'為（Cl·8)烷氧羰基’（C3-6)環烷基（C!·4)烷羰基或未經取 代或經取代苯基，例如，經由胺羰基，鹵素或鹵（C 1 6) 烷基一或多倍取代之苯基。 本發明另一方面係提供式„或„4化合物，其係為式MM 化合物

其中

Rl為未經取代或經取代（C^8)芳基，例如，經由胺羰基， 鹵素或鹵（C^)烷基取代之（c㈡8)芳基，且 為（CN12)^氧羰基，環烷基烷羰基，未經取 代(C6-18)芳基，或經由胺羰基，自素或卣（cl-6)烷基取 代之（c6_18)芳基。 本發明另一 士二& 万面係提供式111化合物，其係為式IIIA化合物 88688-93062l.doc -9- 13 1 82 3^92131800 號專利申請案 「一—-— --------- 中文說明書替換頁(93年6月）| β年έ月y\日修(::t

其中

Rl為虻（Cl-4)烷基或鹵素一或多倍取代之苯基，且 R2為（^-^兄氧幾基，（C3-6)環烷基（Cu)烷羰基，或經由 胺羰基或_ (Ci.4)烷基取代之苯基。 本發明另一方面係提供式ΙΠ〜化合物

本發明另一方面係提供式II化合物，其係為Ν-(3-嘍-5,11- 一氮雜二餐[6.2.1 _〇*2,6*]十--2(6),4-二烯-4-基）-苯石黃醯胺。 本發明另一方面係提供式ΙΠ化合物，其係為選自以下所 組成之群組： 2 [2_(3,5-雙-二氟甲基_苯續g蠢胺基）_6,7_二氫_4η_^峻并 [5,4-c]吡哫-5-基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺， -2-[2-(2,3-二氯-苯績疏胺基）_6,7_ 二氫 _4H_4 a坐并[5,4_c] 叶匕咬-5-基]_4_三氟甲基-苯甲醯胺， -2-[2-(3,5-一氣-苯橫醯胺基）_6,7-二氫-4H-。塞 σ坐并[5,4-c] 峨读>5-基]-4-三氟曱基-苯甲醯胺， -2-(3,5-雙-三氟甲基-苯續s產胺基）_6,7_二氫_4H_p塞咬并 [5,4-c]p比啶-5-幾酸第三-丁酯， -2-(2,3-二氯_苯績@蠢胺基）_6,7-二氫-411-邊吐并[5,4-(：]。比症 88688-930621 .doc -10- 1318212 -5-幾酸第三·丁酯， -2-(3,5-二氯-苯磺醯胺基）_6,7_二氫_4H_嘧唑并[5,4<]吡啶 -5-羧酸第三-丁酯，及 -N-[5-(2-環戊基-乙醯基）_4,5,6,7_四氫-嘧唑并[5,4<]吡啶 -2-基]-3,5-雙-三氟甲基-苯磺醯胺。 若文中沒有另外定義 -(c^8)芳基包括未經取代及經取代（c^8)芳基，例如，苯 基，例如，經由如有機化學所習知之基團（例如，其包括胺 羰基，鹵素或鹵（Cw)烷基）一或多倍取代之（C6i8)芳基， -鹵（CU6)燒基包括鹵（C丨_4)燒基，例如，， -鹵素包括氟，氯，溴及磺，例如，氯， -(G-U)烷氧基包括（C1_8)烷氧基，例如，（C1，4)烷氧基，例 如，第三-丁氧基， -(C3-6)環烷基包括（匸5 6)環烷基，例如，苯基， -(C,-6)烷羰基包括（Cl·4)烷羰基，例如，甲基羰基。 藉由本發明提供之化合物（例如’式„，ΙΙΑ，ΙΙΑ1，ΠΙ， nu及ΙΙΙΑ1化合物在下文中稱為"（根據）本發明之化合物 (群）。在本發明化合物中如上文所定義之各單一取代基可 本質上與所定義其它取代基獨立為較佳取代基。式π化合物 包括式ΠΑ及πΑ1化合物。細化合物包括式πΐΑ及心化合 物。 本發月化。物包括主任何型式之化合物，例如，呈游離 態型式，呈鹽型式，呈媒合物型式，呈鹽及媒合物型式。 本發明另-方面係提供呈鹽型式之本發明化合物。 88668 !318212 用於本發明之化入 ^σ物可以呈任何型式使用，例如，呈港 離態型式，呈鹽型★ , Q 王斿 八’王媒合物型式，呈鹽及媒合物彳 本發明化合物哎用认士 * 主武。 确， 一 &本發明之化合物之鹽包括醫藥上可 又皿，，其包括金屬鹽及酸加成鹽。金屬鹽包括 例如，鹼或鹼土全屬蹄 仆八^ m、 、屬风，例如，鈉；酸加成鹽包括本發明 化0物用於本發明 > 办 月疋化合物與酸（例如，HC1)之加成_。 可以使呈游離刑彳士士於 ^ 土式<本發明化合物或用於本發明 物轉化成呈鹽型式夕蚪 匕& 離刑+應化合物；反之亦然。可以使呈游 土” -¾式及呈媒合物型式之本發明 發明之化合物轉化成„ή 初次用於本 應化合物；反之亦然。 子 本發明化合物或用於本 混合物型式存在。若需ΓΓ 呈異構物及其 显㈣，… 而要可，例如，根據習用方法分離 j性:物（例如’其包括鏡像異構性或非鏡像異構性混 θ物）’侍到純異構物。本 田嫌、…h 伞發月包括主任何異構型式及任何 物型式之本發明化合物或祕本發明之化合物。

::又另-万面係提供-種製備本發明化合物之方 1 ? 或一種製備用於本發明之化合物之古，，兵，甘A 括使，例如，式IV4,5,6,7_四氫如并[5,4斗

88668 -12- 1318212 (其中χ具有如上述定義之R2，R2、或R2'、，且&，〜及〜如 上迷定義）與適合績醯齒化物（例如，氯化物，例如，式 υ〇2α化合物’其中Ri如上述定義)反應，得到本發明化 合物，例如，或用於本發明之化合物。 【實施方式】 在本U貞車乂佳具體實施例中，可藉由以下步驟製備 本發明化合物或用於本發明之化合物： a. 使式IV化合物（其中x為第三丁氧基藏基，而R3, 如上述定義）與式Rl-S〇2C1化合物（其中&如上述定義）反 應，得到式I或式II或式ΙΠ化合物，其中Ri，R3，1及化 如上文定義，且X為第三丁氧基羰基，並 b. 例如，藉由經醚系HC1處理，分離該第三丁氧基羰基， 传'到式V化合物

其中R!如上述定義，例如，呈鹽型式，例如，鹽酸鹽， c使式V化合物

Cl·與（經取代）苯基氟化物反應，得到式I或式II或式III化合 物’其中1如上述定義，且R2，r2'或''為（經取代）苯 基，或 c2.與（Cw)環烷基（Cw)烷羰基鹵化物（例如，氯化物）反應， 得到式I或式II或式III化合物，其中I如上述定義，且 R2 ’ R2'或R2''為（c3_6)環烷基（Cu)烷談基，且 88668 •13· 1318212 d.離析自該反應混合物所得到之式1或式m化合物。 式IV及V化合物可作為製備式〗或式m化合物之中間物 式IV化合物亦可形成部份本發明。 本發明另一方面係提供式IV化合物

其中X具有如上文定義之R 例如 呈鹽型式，例如， 鹽 酸鹽，例如，可作為製備式III化合物之中間物。 本發明另—万面係提供一種製備本發明化合物（例如tt、 用於本發明之化合物）之方法，其包括使例如，式VI4564 四氫-嘍唑并[5,4-c]吡啶_2_基_胺 ，，，7、

NH, V) (其中X具有如上文定義之R2')與續酸基齒化物（例如 物，例如’式一化合物，其中Rl如上文定義)反Γ 得到本發明化合物，例如，或料本發明之化） 式I或式II化合物。 观列如’ 式^及Vn化合物可作為製備式I或式II或式m化合物、 中間物，且其亦形成部份本發明。 < 本發明另—方面係提供式VI化合物

88668 V! -14- 1318212 :ή x具有如上文定義之R2'，例如，呈鹽型式，例如，鹽 酸鹽，例如，可作為製備式I或式II化合物之中間物。爲 本發明另—方面係提供式VII化合物

VII 其中K如上述定義，例如，呈鹽型式，例如，鹽酸鹽，例 女 了作為製備式I或式II化合物之中間物。 ,上述反應為醯化反應，且若需要可，例如，根據(例如， 類似）習用或如文中所述方法，在’例如，適合溶劑中及於 通合溫度下進行該反應。 刑:藉由例如，錢顧(例如，在E魏中）處理呈游離態驗 »式1或式II或式m化合物以轉化呈納鹽型式之 仙或式111化合物，得到式1或式II或式ΙΠ化合物，其中該 〜Si胺基團之氮係呈具有Na作為陽離予之陰離子型式。 需要，例如，可根據，例如，類似於習用方法，：如， 於硫存在下，在極性溶劑(例如’吡啶)中，使N 哌啶酮與氰胺反應，得到式IV化合物。 、右適口可，例如，根據，例如，類似於習用或，例如， 又中詳述之方法製備文中所述任何化合物，例如， :Γ:Γ或用於本發明之化合物，及用於其飯中 間物，例如，並念 ”包括式IV，V，VI或VII化合物。 二種中間物中，官能基(若存在)可視需要呈經保 或右存在鹽形成基團’則呈鹽型式。可，例如，根 88668 -15· 1318212 需要存在 據，例如，類似於習用方法於適合階段時移除视 之保護基團。 特定組織内之類固醇激素與幾種疾病有關連，這些疾病 包括’例如，乳房腫瘤，子宮内膜腫瘤，攝護腺腫瘤及： :與皮脂腺單體之疾病，例如，痤瘡，雄性激素的禿髮及 夕毛症△局邵性產生這些類固醇激素之重要先質為類固醇 I酸a，其可藉由該目標組織内之酶（類固醇硫酸酯酶） 去硫酸化。抑制該酶可以減少該對應活性類固醇激素之局 p «里其被涊為具治療適切性。而且，類固醇硫酸酯酶 抑制劑可用作免疫抑制劑，且已證明當遞送至腦部時可增 /瘡為—種經由許多因素之互相作用(例如，遺傳，皮 脂’激素及細菌)所引起之多病因疾症。痤瘡之最主要起因 :皮脂f生；在幾乎所有痤瘡患者中’其皮脂腺比‘康皮 胃勺人還纟JL產生更多的皮脂。可藉由雄激素激素性控 制孩皮脂腺之形成及皮脂之製造量；因此，在痤瘡之發病 原理中’雄激素扮演重要角&。在男人中，有兩種可供應 素至目‘組織之主要來源：⑴可分泌睪酮之睪丸，⑴) ^生脫氫異雄固醇（麵A，其會隨著結合硫酸鹽（dheas) 分泌）之腎上腺。在該目標组織中（例如，在皮膚内），畢嗣 及MEAS皆可轉化成最具活性之雄激素（二氫畢嗣， DH:)。有證據顯示這些在皮膚内局部合成麗之方法比自 ，環作用直接供應活性雄激素還更重要。因此，藉由特定 中制劑減少該目標组織中雄激素之内源性含量應該在症瘡 88668 -16- 1318212 其可藉由局部治療調 :台療以影響循環的激 及皮脂漏之治療上具有療效。而且，其可 節局部雄激素含量（而非藉由全身性治療 素量）’開始治療這些病症之希望。

雄性激素的男性禿髮在白種人中很普遍 類之約95%。男性型先髮之起因為進入毛 知禿髮男性之血清卿A含量高，但是相含量正常，其意 指在雄性激素之禿髮中，目標組織之雄«產生很重要。 多毛症為毛髮之病理性增稠及增強，其特性為兒童及婦 女之顽髮生長呈男性型態。多毛症為雄激素誘發之病症， 其係由雄激素之形成增加或毛囊對雄激素之敏感性增加而 產生。因此，可以減少該目標組織（皮膚）中之雄激素及/或 隹激素之内源性含1之治療法應該能有效治療痤瘡，雄性 激素的禿髮及多毛症。 如上述’可以自豐富的全身性先質DHEAS，在皮膚内合 成該最具活性之雄激素（DHT)，且自DHEAS產生DHT之代謝 途徑中的第一步驟為藉由該類固醇硫酸酯酶使DHEAS進行 去硫酸化作用以產生DHEA。已描述在角化細胞及皮膚衍生 的纖維母細胞中該酶之存在。可使用已知類固醇硫酸酯酶 抑制劑（例如，雌酮3-0-胺基磺酸鹽及4-香豆素-7-0-胺基磺 酸鹽）確認類固醇硫酸酯酶抑制劑用以減少皮膚中類固醇 激素之内源性含量之潛在用途。我們頃發現胎盤類固醇硫 酸酯酶之抑制劑亦可抑制得自人類角化細胞（HaCaT)或人 88668 •17· I318212 類皮膚衍生的纖維母細胞細胞株（1BR3GN)之類固醇硫酸 酉旨酶。亦證明此種抑制劑可阻斷該HaCaT角化細胞之完整 單層中之類固醇硫酸酯酶。 因此’可使用類固醇硫酸酯酶之抑制劑以減少皮膚中之 雄激素及雌激素含量。其可作為用於局部治療該毛髮與皮 脂腺單位的雄激素依賴性病症（例如，痤瘡，皮脂漏，雄性 激素的禿髮，多毛症）及局部治療鱗狀細胞瘤的該類固醇硫 酸酯酶之抑制劑。 而且’已預期非類固醇性類固醇硫酸酯酶抑制劑可用於 治療經由類固醇激素之作用而媒介之病症，其中該硫酸酯 酶刀裂之類固醇性產物佔重要地位。這些新種類抑制劑之 k ^症包括該毛髮與皮脂腺單位之雄激素依賴性病症（合 如，痤瘡，皮脂漏，雄性激素的亮髮，多毛症）；雄激素 或偉激素-依賴性腫瘤，例如，鱗狀細胞瘤及例如乳房，^ 宮内膜’攝護腺之贅瘤；炎症及自體免疫病，例如，風消 性關節炎，第！及第„型糖尿病，全身性紅斑狼瘡，多發括 ::重肌無力症’甲狀腺炎，血管炎，潰瘍性結腸癌， =氏病（‘Μ咖），牛皮癖，接觸性皮炎，移植物 二《病症’濕珍’氣喘及移植後之器官排斥症。類固 酿酶抑制劑亦可用於治療癌症，特別為可用於治療 症，鱗狀細胞瘤及攝^ 乳房及子宮内膜癌 用於增強認知機能^憑。類固醇硫酸義抑制劑亦可 DHEAS之本量以、4 別4精由增加中樞神經系中該 〇 療老年癡呆症’其包括阿滋海默氏症 88668 •18· 1318212 (Alzheimer丨s disease)。 可以在下述試驗系統中證明抑制兮 1利效類固醉硫酸酯酶活性 之化合物活性： 人類類固醇硫酸酯酶之純化 分娩並剝掉膜及結缔组織後，得到新鮮的人類胎盤。於 _7〇°C下凍結該物質以便貯存。解凍後，於4。〇下進行全部 其它步驟，並於2(rC下調整？11值。在丨·2升緩衝劑a(5〇毫莫 耳濃度Tris-HCh pH 7_4，〇.25莫耳濃度薦糖）中使楊克該 組織均質化。以ιο,οοοχ克離心處理所得到該均漿，費時45 分鐘。擱置該上層澄清液，並在500毫升緩衝劑Α中使所得 到該小粒再均質化。離心後，合併所得到這兩種上層澄清 液’並使其進行超離心作用（10〇,〇〇〇x克，1小時）。使所得 到該小粒再懸浮於緩衝劑A中’並重複離心步驟。使所得到 該小粒懸浮在50毫升50毫莫耳濃度TriS-HCl(pH 7.4)内，並 貯存於-20°C下，直到進一步處理為止。 解凍後’藉由超離心作用（如上述）收集微粒體，並使其懸 浮在50毫升緩衝劑B(10毫莫耳濃度Tris-HCl，pH 7.0，1毫莫 耳濃度EDTA，2毫莫耳濃度2-窥基乙醇，1% Triton X-100， 0.1 %抑肽酶）内。在冰上溫和檀拌一小時後，使該懸浮液經 離心處理（100,000x克，1小時）。收集含該酶活性之上層澄 清液’並以1莫耳濃度Tris調整該pH至8.0。將所得到該溶液 塗敷至經基鱗灰石柱（2.6x20厘米），並經緩衝劑B(pH 8.0) 平衡。經緩衝劑B以2毫升/分鐘流率洗滌該柱。在該溢流道 中回復該活性。調整該液池至pH 7.4 ’並在緩衝劑c(20毫莫 88668 -19· 1318212 耳濃度 Tris-HCl ’ pH 7_4，0.1% Triton X-100，〇,5 莫耳濃度

NaCl)中已經過平衡之刀且球蛋白a瓊脂糖凝膠柱 (sepharose) (1.6x10厘米）上進行層析。以缓衝劑c洗滌該 柱，並在緩衝劑C中以10%曱基甘露苷洗提該結合蛋白質。 匯集活性溶離份，並透析緩衝劑D(20毫莫耳濃度Tris-HCl， pH 8.0 ’ 1 毫莫耳濃度EDTA，0.1% Triton X-100，10%甘油 (v/v))。 將所得到該濃縮液塗敷至已經過緩衝劑D平衡之藍色瓊 脂糖凝膠柱（sepharose)柱（0.8x10厘米）；洗滌該柱，並以直 線梯度之緩衝劑D至2莫耳濃度NaCl之缓衝劑d進行溶析。 匯集活性溶離份，若需要經濃縮（Centric〇n i 〇)，透析緩衝 劑D，並以整份辟存於-20°C下。 人類類固醇硫酸酯酶之分析 已知純的人類類固醇硫酸酯酶不僅可分裂類固醇硫酸 酯’而且很谷易分裂芳基硫酸酿，例如，可用於本試驗系 統作用活性指示劑之4-香豆素硫酸酯。可藉由連續將下述 溶液分散入白色微量滴定盤之各井内以製備分析混合物： 1) 50微升基質溶液G.5毫莫耳濃度4-香豆素硫酸酯之〇.1 莫耳濃度Tris-HCl，pH 7.5) 2) 50微升試驗化合物之〇·1莫耳濃度Tris-HCl，pH 7.5， 〇_1% Triton X-100稀釋液（在DMSO中製備該試驗化合 物之餘備溶液；該分析混合物中該溶劑之最終濃度不 超過1%) 3) 50微升酶稀釋液（每毫升約丨2個酶單位） 88668 -20- 1318212 我們將一個酶單位定義為於37 C下在0.1莫耳濃度 Tris-HCl ’ pH 7.5，0.1% Triton X-100 内以 500 微莫耳濃度初 基質濃度，每小時水解1當微莫耳4-香旦素硫酸酿之該類固 醇硫酸醋酶用量。 於37°C下培育該盤，費時一小時。接著藉由添加} 〇〇微升 0.2莫耳濃度]sfaOH中止該反應。在Titertek Fluoroskan II儀器 内以λεχ=355奈米及Xem=460奈米測定螢光強度。 相對1C5。值之計算法 自在如上述該人類類固醇硫酸酷酶分析中於不同濃度（c) 該試驗化合物得到之該螢光強度資料⑴可知，利用下述方 程式可計算抑制該酶催活性50%(IC5Q)之濃度： Ιιοο I =........... l+(c+IC5〇)s 其中11〇〇為於無抑制劑之情況下所觀測的強度且8為斜面因 數。使用雌酮胺基磺酸鹽作為參考化合物，且其1(：5〇值與全 部其它試驗化合物同時測定。相對1(：5。值之定義如下： 試驗化合物之IC50 rel IC5〇 =....................... 雌酮胺基磺酸鹽之IC5〇 根據我們進行之測試及計算，雕酮胺基績酸鹽《a。值約 為60毫微莫耳濃度。 用於本發明之各該化合物（其包括本發明各該化合物）顯 示在上述分析中具活性 CHO/STS 分析 將已經過人類類固醇硫酸酯酶安定轉移感染之CHO細胞 88668 -21- 1318212 (CHO/STS)接種在微量滴定盤内。達約90%群集率後，使其 經級配濃度之試驗物質（例如，本發明各該化合物或用於本 發明之各該化合物）培育一夜。然後於室溫下使其經4%多聚 甲醛固定10分鐘，並經PBS洗滌4次，然後經100微升/井0.5 毫莫耳濃度4-香豆素硫酸酯（MUS)之0.1莫耳濃度Tds-HCl (pH 7.5)培育。於37°C下進行該酶反應，費時30分鐘。然後 添加50微升/井中止溶液（1莫耳濃度Tris-HCl，pH 10.4)。將 該酶反應溶液移至白色微量滴定盤（Microfluor, Dynex, Chantilly, VA)内，並使用Fluoroskan II螢光微量滴定盤讀數 器讀數。自全部值扣除掉試劑空白值。就藥物測試而言， 石黃縫羅丹明B(sulforhodamine B)(OD55〇)將細胞蛋白質染色 後，將該螢光單位（FU)除以該光學密度讀數以矯正細胞數 之變數。藉由兩個劃分點間之直線内插法測定IC5〇值。在使 用抑制劑之各分析中，使用雌酮3-0-胺基磺酸鹽作為參考 化合物，並使該IC5Q值合乎雌酮3-0-胺基磺酸鹽之標準（相 對IC5G=IC5()化合物/IC5G雌酮3-0-胺基磺酸鹽）。 在上述分析中，用於本發明之各該化合物（其包括本發明 各該化合物）顯示活性。 使用人類皮膚均漿之分析 使用銳利剪刀將人類屍體皮膚之冷凍檢體（每一試樣約 100毫克）剁成小碎片（約1x1毫米）。使所得到小碎片懸浮在 10體積（w/w)含0.1% Triton X-100之缓衝劑（20毫莫耳濃度 Tris-HCl，pH 7.5)内。以級配濃度自儲備溶液之乙醇或 DMSO添加試驗化合物（例如，本發明各該化合物或用於本 8866S -22- 1318212 發明之各該化合物）。接著，添加作為該基質之DHEAS(1微 C/晕升[3H]DHEAS，比活性：約60居里/毫莫耳及20微莫耳 濃度未標記之DHEAS)。於37。(：下培育試樣，費時18小時。 於该培育期結束時，添加5〇微升！莫耳濃度Tris，pH 1〇.4及 3¾升甲苯。移除丨毫升整份該有機相，並進行液體閃爍計 數。使各孩整份中所測得dpm_值轉化成每小時每克皮膚所 裂解之DHEA毫微莫耳數。 在上述分析中，用於本發明之各該化合物（其包括本發明 各該化合物）顯示活性。 在如上文定義之試驗系統巾，用於本發明之各該化合物 (其包括本發明各該化合物）顯示活性。呈鹽及/或媒合物型 式之用於本發明之化合物（其包括本發明化合物）具有與呈 游離態及/或非媒合型式之本發明化合物或用於本發明之 化合物大約相同之活性。 囚此，用 月〈各該化合物(其包括本發明各該化合 、）可作為治療經由類固醇硫酸酷酶作用所媒介之 症(其包括，例如，該毛髮與皮脂腺的雄激 '"類固醇硫酸㈣抑制劑，這些病症包括，例/权 ' 痤瘡， ' 皮脂漏， -雄性激素的禿髮， 多毛症； 癌症’例如， 認知機能障礙 雌激素及雄激素-依賴性癌症； ，例如，老年癡呆症，其包括阿滋海默 88668 -23- 1318212 症（Aizheimer’s disease)。 用於本發明之各該化合物 ^ m 、匕括本發明各該化合物）鮫 佳用以治療痤瘡，皮脂漏，雄性激素之錢，多毛症；例 如^激素及雄激素·依賴性癌症，更佳用以治療痤磨。治 療法括治療性治療及預防法。 孩實例1化合物為本發明一種較佳化合物。例如，已確定 在如又中所述使用人類皮膚均漿之該分析中，實例i化合物 之IC5〇為160毫微莫耳濃度。 本發明另-方面係提供可作為藥劑使用以治療，例如， 經由類固醇硫酸酿酶作用所媒介之病症之切或式m化合 物。 月另方面係提供一種治療經由類固醇硫酸酯酶作 用所媒介（病症之方法，這些病症包括，例如痤瘡，皮脂 漏’雄性激素的充髮’多毛症；例如，雌激素及雄激素_依 員f癌症，這方法包括對需要此種療法之患者投予治療上 有效I本發明嘧唑并-吡啶-芳基磺醯胺，例如，式I或式II 或式ΠΙ化合物。 就此種用途而言，當然’欲使用之劑量可根據，例如， 斤使用特疋化合物，用藥方式及所要治療而不同。然而’ L系，右以每公斤動物體重約〇.1毫克至約1〇〇毫克（例如， 每A斤體重約0 0625毫克至約62 5毫克）之劑量投予各該化 σ物（例如’最好以每天2至4次之分配劑量投予）時，可得到 Τ人滿意的結果。就大部份哺乳動物而言，該每曰總劑量 為、毫克至約5〇〇〇毫克，最好，例如，以每曰高至4次之 88668 -24· 1318212 分配劑量或以遲緩型式 - 。單位劑量型式包括，例如’ 、社广克至約觸毫克本❹化合物與至少-種醫藥上 可接受賦形劑(例如’載劑，稀釋劑)混八。 醫藥上可接受鹽型式(例如，酸加成鹽或金屬鹽) 或’广型式’且可視需要呈媒合物型式投予用於本發明 之各-化合物，其包括本發明各該化合物。本發明 明類似用於此種適效之已知標準方法投予用於本發 化合物合物包括本發明各該化合物。本發明各該 ;:彳本發明之各該化合物可以與習用(例如，醫藥 接雙m形劑(例如，載劑或稀釋劑)及視需要選用之其 :::::合。可…述醫藥組合物之型式投予用： 各該化合物，其包括本發明各該化合物： 服方式，例如，呈錠劑，膠囊型式； 腸万式，靜脈内注射方式’例如，呈液體型式 如，溶液，懸浮液； :邵方式，例如，呈油膏，乳劑型式。 :然’醫藥組合物中該活性物質之濃度可根據，例如， 通〜化口物’所要治療及所使用組合物之性質而不同。 〇 1会在局部用組合物中，於約0.05至約5% w/w(例如，約 服1至約1% WW)濃度下即可得到令人滿意的結果，且在口 ’非經腸或靜脈内用之组合物中，約1%w/w至約9 即可得到令人滿意的結果。 本發明另—、 万面係提供—種醫藥組合物，其含醫藥上有 效夏之至少—-c^ . 種本發明化合物及至少一種醫藥上可接受賦 88668 -25- 1318212 形劑。 本發明醫藥虹合物可含有一或多種（例如，至少一種）本發 明化合物作為活性成份。 除了本發明該至少一種化合物外，本發明醫藥組合物尚 可含有-或多種其它具醫藥活性之藥劑。此種另外的醫藥 活性劑包括，例如，類視色素，例如，視黃酸，例如，異 維生素A酸；維生素a酸（R〇che);阻腸劑金剛烷 基）-4-曱氧基苯基]-2-苯曱酸）；口服避孕藥，例如，19_正 -17a-孕-1，3,5(1〇)-三晞-20-in-3，17-二醇，6-氣-17-羥基 -U，2a·亞甲基_4,6_孕二烯_3,2〇_二酮，例如，以⑽， (Schering);抗菌劑，例如，紅黴素，其包括紅黴素a，阿 齊黴素（azithromycin)，澄清血黴素，羅西紅黴素 (roxythromycin);四環素，林可斯密德（linc〇samid)_抗生素， 例如，克林達黴素（clindamycin)(甲基7-氯-6,7,8-三去氧 -6-(反式-1-甲基-4-丙基-L-2-吡哈啶-叛醯胺基）_1_硫_l-異 赤蘚式-a-D-半乳糖-辛吡喃糖苷），壬二酸（n〇nanedi〇nic acid) ’ 耐地福拉辛（nadifloxacin);達波松（dapsone)，過氧 化一豕甲酿；角質溶解劑，例如，柳酸；抗炎劑，例如， 皮質類固醇，匹美克麗莫斯（pimecrolimus);類固醇5α-還原 酶抑制劑。 就乳癌及子宮内膜之治療而言，其它具醫藥活性之藥劑 包括芳香環酶抑制劑，例如，安美達錠（anastrozole)，雷托 吐（letrozole)，依曼適達（exemestane)。 其組合物包括 88668 -26 - 1318212 口足，、’且δ物，其中二或且 醫藥組合物内， -資樂活性<藥劑在相同 中在個別組合物中之二或更多種具醫藥活性之 =相同包裝銷售’例如，具共投藥之指示說明之包 :=，其中該具醫藥活性之藥劑可分開包裝， 疋棱供同時或連續用藥之指示說明。 之===:—種本發明化合物或用於本發明 、’ /、 人至/ —種可作為藥劑之其它醫藥上者 組合丄例如’提供含至少一種本發明化合物或用 :"明：化合物及至少-種其它醫藥上有效之藥劑與至 少-種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組合物。 、 本發明另一方面係提供式IP1化合物

1P1 lp1 其中

RlPl為（C6-18)芳基，且 R2pi為（Cm2)垸氧羰基劣去么·g賀 ,._ ^ 4禾^取代或經取代（苯基，例如， 經由一或多種選自以下所έ 士、 卜所組成·^群組之基團取代之笨基 -胺談基^ _鹵素， -(C 1-6)鹵统基。 88668 -27- 方面係提供式Ip2化合物 ^2P2^

Ip2 1318212 本發明另一· 其中

Ri為（C6.l8)芳基，且 I為（c^2)烷氧羰基 苯基’例如，經由一 _胺羰基， "•鹵素， ’（匸^彡坡羧基或未經取代或經取代之 或多種以下基團取代之笨基 -(Ci-6)画烷基。 在說明本發明之以下實例中，有關溫度之參考係以攝氏 度數表示’且其並未經校正。 使用以下縮寫： BOC 第三-丁氧基羰基 c-Hex 環己醇 DMSO 二甲基亞颯 DMAP Ν,Ν-二甲基胺基吡啶 DIEA 二異丙基乙胺 EtAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 m.p. 熔點 RT 室溫 88668 •28- I318212 、，5-雙-三氟甲基-苯磺醯胺基）·6,7_二氫_4H-嘧唑并 [5 ’4 c]吡啶-5-基]-4-三氟甲基-苯醯胺 於bO °c下，使3.3克2-(3,5-雙-三氟曱基-苯磺醯胺 基）4,5,6,7-四氫-p塞吐并[5,4-c>比啶-5-鏆鹽酸鹽，1_545克2-氣_4-三氟曱基-苯甲醯胺及3.3克K2C03在DMSO中經加熱5 小時。自所得到該混合物内蒸發溶劑，使所得到該蒸發殘 邊物落解在EtAc/MeOH(9/l)内，並使所得到該混合物經5〇 毫升1莫耳濃度HC1及鹽水萃取。得到雙相，並分離雙相， 濃縮所得到該有機層，並使其進行層析。得到2-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯磺醯胺基）-6,7-二氫-4H-嘧唑并-[5,4-c]吡啶-5-基]-4-三氟曱基-苯醯胺，並使其自EtAc再晶化。 m.p.:225-228°; ^-NMR/CDsOD: 8.35 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.06 (t, J=1.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.69 (m, 2H); 13C-NMR/CD3〇D: 168.83, 149.35, 144.47, 133.37, 133.11, 131.99, 131.72, 131.08, 130.83, 126.07, 124.89, 123.27, 119.90, 116.27, 116.24, 113.20, 49.44, 47.90, 22.76。 B. 麵鹽 添加1·9毫升〇·1莫耳濃度NaOH水溶液至ns毫克 2-[2-(3,5-雙-三氟曱基-苯磺醯胺基）-6,7-二氫-4H-嘧唑并 [5,4-〇]?比症-5-基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺之1〇毫升別〇；^溶 液内，於RT下揽拌所得到該混合物’費時5分鐘。自所得到 88668 -29- 1318212 該混合物内蒸發溶劑，並使所得到該蒸發殘留物進行冷凍 乾燥。得到[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯磺醯胺基）-6,7-二氫-4H-嘧唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-4-三氟曱基-苯醯胺鈉鹽。 除了使用適合起始物質不同外，以類似實例1A所述之方 法得到式EX1化合物

EX 1 其中，Ri如表1之定義。1H-NMR及13C-NMR資料亦表示在表

表1 實例 Ri l-NMR in CDCI3 或 13C-NMR 1 Λ cf3 Ή-ΝΜΡ/ CDCI3/CD3OD: 8.45 (s, 2 H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.9, Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2 H); 13C-NMR/ CDCI3/CD3OD: 168.92,168.35, 151.59, 146.76,141.82,134.49,134.17, 132.56, 132.30, 132.22, 131.89,131.55, 130.91,127.55, 125.16, 124.60, 122.45, 121.95,120.89,117.75,115.34, 51.78, 50.04, 26.71. 2 Cl Cl 13C-NMR： 168.92, 168.81, 150.39,14257, 135.40,134.21, 133.35,132.01, 131.02,129.24, 128.11, 120.15,117.01, 113.68, 50.35,48.84,24.27. 3 Cl Cl 13C-NMR: 168.64,154.30, 145.48, 135.73, 132.77,132.43, 127.25,125.62,115.24, 81.45, 52.24,49.95, 34.89, 33.98, 31.79, 28.71. -30- 88668 1318212 實例4 2-(3,5-雙-二氟甲基-苯績醯胺基）_6,7_二氫_4η· p塞唆并 -[5,4-c]吡啶-5-幾酸第三-丁酯 於80°C下攪拌8.5克2-胺基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡 啶-5-羧酸第三-丁醋，15.6克3,5_雙-三氟甲基_苯磺醯氯及 8.1克DMAP之100耄升吡啶混合物，費時4小時。自所得到 该混合物内潘發溶劑，並以EtAc處理所得到該蒸發殘留 物，然後以NaHS〇4水溶液及鹽水萃取所得到該混合物◊乾 燥所得到該有機層，自所得到該溶液内蒸發溶劑，並以mAc 及c-Hex(+5% MeOH)混合物處理所得到該殘留物。過濾 2-(3,5-雙-二氟甲基苯磺醯基_胺基）_6,7•二氫_4h_噻唑并 [5,4-C]吡啶-5-羧酸第三_丁酯沉澱物，並乾燥。 除了使用適合起始物質不同外，使用類似實例4所述之方 法得到式EX 2化合物

其中R,如表2之定義。資料亦表示在表2 中。 88668 -31 - 1318212 表2 實例 Ri Ή-NMR in CDCI3 或.13C-NMR 4 ^-NMR/CDCIa： 11.40 (bs, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.72 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.48 (s, 9 H); 13C-NMR/CDCI3： 169.79, 154.58, 144.23, 133.52,133.18,132.84, 132.50,131.61,127.26, 126.97, — 5 \ cf3 126.34,124.25,121.54, 118.82, 81.48, 28.68, 24.04. ciwci -ο 13C-NMR： 169.71, 140.50, 136.08, 134.48, 131.98, 130.93, 129.81,127.26, 81.29, 28.72, 24.25. 6 13C-NMR: 169.84, 154.65, 136.16, 132.79, 131.63, 125 46 Cl 81.45,28.73,24.16. ' 實例7 同外，以類似實例4之方法得到 除了使用適合起始物質不 下式化合物

13C-NMR: 133.04, 132.70, 132.36, 129.39, 127.24, 126 〇9 124.33, 121.61, 81.24, 52.70, 51.50, 32.30, 28.64 〇 實例8 N-[5-(2-環戊基_乙醯基）_4,5,6,7_四氫_嘧唑并[5,4<]吡啶 2-基]-3,5-雙-三氟甲基-苯磺醯胺 疋 於〇 C下添加DIEA及環戊基-乙醯氯至75毫克2_(3 雙 二氟甲基-苯磺醯胺基）_4,5,6,7-四氫-嘧唑并[5,4-c]吡啶5 88668 -32- 1318212 鑌鹽酸鹽之CH2C12混合物内。於RT下攪拌所得到該混合 物’費時4小時，添加2毫升1莫耳濃度NaHS〇4水溶液，迷 分離所形成之雙相。濃縮所得到該有機層，並使其進行製 備HPLC(RP-18)。得到N-[5-(2-環戊基_乙醯基）-4,5,6,7-四氫 -嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3,5-雙-三氟曱基-苯磺醯胺。 W-NMR/CDCIW旋聚物）：12.3 (bs, 1H)，8.28 (s，2H)，7.92 〇, 1H), 4.44 (s, 1.2H), 4.32 (s, 0.8H), 3.79 (t, J=5.5 Hz, 0.8 H), 3.16 (t, J=5.6 Hz, 1.2H), 2.55 (m, 1.2H), 2.48 (m, 0.8H), 2.32 (t, J=6.3 Hz, 1.2H), 2.17 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.07 (m, 2H); 13C-NMR/CDC13: 172.12, 168.95, 145.48, 132.84，132.50, 129.85，127.03，125.64，124.40, 121.68, 114.06, 43.27, 42.49, 40.41，40.18, 39,69, 38.65, 36.90, 33.08, 25.28, 24.44, 23.37 ° 起始物質之製備 SI. 2-胺基- 6,7-二氫- 4H-p塞峻并[5,4-c]p比淀-5-叛酸第三_丁 酯（式IVA化合物，其中Y為第三-丁氧基羰基） 於惰性氣氛下使19.9克1-BOC-哌啶-4·酮，8.4克氰胺及6.4 克硫之100毫升p比淀混合物回流100分鐘。自所得到該混合 物内蒸發溶劑，並使該蒸發殘留物在矽石溶膠上進行驟層 分析。得到2-胺基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羧酸 第三·丁酯。 1H-NMR/CDCl3/d6-DMSO: 5.95 (bs, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.67 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.08 (bs, 2H), 1.43 (s5 9H); I3C-NMR/CDC13/ d6-DMSO: 166·17, 153.87, 79.19, 28.86, 27.69, 26.01。 88668 -33- 1318212 除了使用適合起始物質不同外，以類似實例s丨所述之方 法製備實例S2及S3化合物： S2. 4-胺基-3 -嘧-5，11-二氮雜-三環[6.2·1·〇*2,6*]十— -2(6),4-二婦-11-叛酸第三·丁酯 13C-NMR: 80.24, 53.09, 52.67, 36.70, 36.19, 28.78。 S3· 2-(3,5-雙-二氟甲基-苯績酸胺基）_4,5,6,7-四氫塞唆并 [5,4-c]吡啶-5-鏘鹽酸鹽（式v化合物，其中1為3,5_三氟 甲基苯） 添加50毫升飽和醚系鹽酸至9.95克2-(3,5_雙-三氣甲基_ 冬石灵疏胺基）-6,7 -二氫-4H-p塞吐并[5,4-c]p比淀-5-羧酸第：； 丁酯之150毫升CHzCl2溶液内，並於RT下攪拌所得到該混合 物，費時4小時。自所得到該混合物内蒸發溶劑，並以二乙 酸處理所得到該蒸發殘留物。過濾固體沉澱物，並乾燥。 知·到2-(3,5-雙-二氟甲基-苯績驢胺基）_4,5,6,7-四氫塞峻 并[5,4-c]吡啶-5-錯鹽酸鹽。 ^-NMR/CDCb/^-DMSO: 13.30 (bs, 1H), 9.86 (bs, 2H), 8.43 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.21 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.7〇 (t, J=5.7 Hz, 2H); 13C-NMR/CDCl3/d6-DMSO: 168.35, 145.15 132.17，131.83，131.50，131.17，130.20, 127.02，126.66 126.47, 124.31, 121.59, 118.87, 109.47, 20.30。 除了使用適合起始物質不同外，以類似實例S3所述之方 法’得到實例S4及S5化合物： S4. 2-(2,3-二氯-苯續醯胺基）-4,5,6,7-四氫心塞也并[5,4-c]p比 啶-5-鑕鹽酸鹽（式V化合物，其中{^為2,3-二氯笨基） 8866B • 34- 1318212 13C-NMR: 168.03, 141.31，134.17，134.06，129.33, 129.23, 128.56, 128.33, 108.80, 19.95 ° 35.2-(3,5-雙-二氯-苯磺醯胺基）-4,5,6,7-四氫-嘧唑并[5,4-(；] 吡啶-5-鑌鹽酸鹽（式V化合物，其中1為3,5-二氯苯基） 13C-NMR: 168.03, 141.31, 134.17, 134.06, 129.33, 129.23, 128.56, 128.33, 108.80, 19.95 ° 88668 35-

Claims (1)

131咖 _ ίΓΓΓΓ^'— 中文申請專利範圍替換本(98年7月）|^々· 7乃冲日伎(5 拾、申請專利範圍： —F== 1 · 一種式I之化合物 丨Ί…广i

其中 A) Rl 為未經取代之（C6-】8)芳基，或經由胺羰基，鹵素或 鹵（Cw)烷基取代之（c6_18)芳基， R2 為（Cm2)烷氧羰基’（Ch-6)烷羰基，（C3-6)環烷基（Cw) 烷羰基或未經取代之（C6_18)芳基，或經由胺羰基， 鹵素或鹵（Cu)烷基取代之（c6_18)芳基， R3及R_5—起為（Ci-4)伸烧基，且 R4為虱；或 B) Ri 為未經取代之（C6-1S)芳基，或經由胺羰基，鹵素或 鹵（Cu)烷基取代之（c6.18)芳基， R2 為（C!-!2)烷氧羰基’（C3-6)環烷基（C^)烷羰基，未經 取代之（匸6-18)芳基，或經由胺幾基，鹵素或鹵 烷基取代之（C6-18)芳基，且 R3，R4及R5為氫。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為 8866B-980724.doc 1318212 ^^-(3-嘍-5,11-二氮雜-三環[6.2丄0*2,6*]十一-2(6)，4-二 烯-4-基）-苯磺醯胺，或一種式III化合物，其係為選自以 下所組成之群組： -2-[2-(3,5-雙-二氣甲基-苯石黃酿胺基）-6，7 -二鼠-4 Η - p塞 唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-4-三氟曱基-苯曱醯胺， -2-[2-(2,3-二氯-苯磺醯胺基）-6,7-二氫-4Η-嘧唑并 [5,4-c]吡啶-5-基]-4-三氟曱基-苯甲醯胺， -2-[2-(3,5-二氯-苯磺醯胺基）-6,7-二氫-4H-嘧唑并 [5,4-c]吡啶-5-基]_4_三氟甲基-苯甲醯胺， -2-(3,5-雙-三氟甲基-苯磺醯胺基）-6,7-二氫-4H-嘧唑 并[5,4-c]吡啶-5-羧酸第三-丁酯， 2-(2,3-二氣-苯磺醯胺基）-6,7-二氫-4Η-ΡΪ唑并 [5,4-c]p比咬-5-魏酸第三-丁酯， 2-(3,5-二氯-苯磺醯胺基）-6,7-二氫-4H-嘧唑并 [5,4-c]叶(：唆-5-缓酸第三-丁酯，及 -N-[5-(2-環戊基-乙醯基）-4,5,6,7-四氫-嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-基]-3,5-雙-三氟曱基-苯磺醯胺。 3 .根據申請專利範圍第1或2項中任一項之化合物，其如式 ΙΙΙαι ·

88668-980724.doc 1318212 可接受賦形劑 一種如下式之化合物 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係呈睡型式 【根=請專利範圍第工項之化合物，其可^藥劑使用。 邊樂組合物’其含醫藥上有效量之至少一種根 專利範圍第⑴項中任一項之化合物，及至少: 可桩吞絲，似九， w ^ -t X、 其中X具有如申請專利範圍第1項所述之尺2定義 8. 一種如下式之化合物

中Rl之疋義如申請專利範圍第1項所述 88668-980724.doc