ES2305542T3

ES2305542T3 - N-sulfonilaminotiazol.

Info

Publication number: ES2305542T3
Application number: ES03779918T
Authority: ES
Inventors: Erwin Paul Schreiner
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2002-11-14
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2023-11-13
Also published as: PE20040693A1; WO2004043968A1; MY135750A; DE60321209D1; TW200504081A; US7291734B2; EP1562958B1; AU2003288056A1; BR0316205A; AR041952A1; PT1562958E; EP1562958A1; US20060247268A1; HK1081541A1; JP2006507321A; JP4551767B2; CA2505249A1; ATE396192T1; TWI318212B

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en donde A) R1 es arilo(C6 - 18) no sustituido, o arilo(C6 - 18) sustituido por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C1 - 6), R2 es alcoxicarbonilo(C1 - 12), alquilcarbonilo(C1 - 6), cicloalquil(C3 - 6) alquilcarbonilo (C1 - 6) o arilo(C6 - 18) no sustituido, o arilo(C6 - 18) sustituido por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C1 - 6), R3 y R5 ambos son alquileno(C1 - 4), y R4 es hidrógeno; O B) R1 es arilo(C6 - 18) no sustituido, o arilo(C6 - 18) sustituido por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C1 - 6), R2 es alcoxicarbonilo(C1 - 12), cicloalquil(C3 - 6)alquilcarbonilo(C1 - 6), arilo(C6 - 18) no sustituido, o arilo(C6 - 18) sustituido por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C1 - 6), y R3, R4 y R5 son hidrógeno.

Description

N-Sulfonilaminotiazol.

La presente invención se relaciona con N-sulfonilaminotiazol, por ejemplo, útil en el tratamiento de trastornos mediados por la acción de la sulfatasa esteroide.

WO 01/90094 describe inhibidores de la 11-Beta-hidroxi deshidrogenasa esteroidea tipo 1 de fórmula (I).

WO 01/36398 describe benzoxa- y benztiazoles de fórmula (I).

En un aspecto, una tiazolo-piridin-arilsulfonamida de la presente invención para el uso previsto por la presente invención es un compuesto de fórmula

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en donde

A)

R_{1}: es arilo(C_{6-18}) no sustituido, o arilo(C_{6-18}) sustituido por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C_{1-6}),

R_{2}: es alcoxicarbonilo(C_{1-12}), alquilcarbonilo(C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-6}) alquilcarbonilo(C_{1-6}) o arilo(C_{6-18}) no sustituido, o arilo(C_{6-18}) sustituido por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C_{1-6}),

R_{3} y R_{5} ambos son alquileno(C_{1-4}), y

R_{4}: es hidrógeno; O

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B)

R_{2}: es alcoxicarbonilo(C_{1-12}), cicloalquil(C_{3-6})alquilcarbonilo(C_{1-6}), arilo(C_{6-18}) no sustituido, o arilo(C_{6-18}) sustituido por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C_{1-6}), y

R_{3}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno.

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Las tiazolo-piridin-arilsulfonamidas de la presente invención, incluidos los compuestos de fórmula I, para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por la acción de sulfatasa esteroide, son designadas de aquí en adelante como "compuesto(s) para uso en (de acuerdo con) la presente invención".

Cada sustituyente único definido en una tiazolo-piridin-arilsulfonamida de la presente invención puede ser por si mismo un sustituyente preferido, independientemente de los otros sustituyentes definidos.

En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula I que es un compuesto de fórmula

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en donde

R_{1}: es arilo(C_{6-18}) sustituido o no sustituido, por ejemplo sustituido por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C_{1-6}),

R_{2}: es alcoxicarbonilo(C_{1-12}), alquilcarbonilo(C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-6})alquilcarbonilo(C_{1-6}), o arilo(C_{6-18}) sustituido o no sustituido, por ejemplo sustituido por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C_{1-6}), y

R_{3} y R_{5} ambos son alquileno(C_{1-4}) y R_{4} es hidrógeno.

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En un aspecto adicional, la presente invención provee un compuesto de fórmula II, que es un compuesto de fórmula

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en donde

R_{1}: es fenilo sustituido por halo alquilo(C_{1-4}) o halógeno, y

R_{2}: es alcoxicarbonilo(C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-6})alquilcarbonilo(C_{1-4}), o fenilo sustituido o no sustituido, por ejemplo fenilo sustituido una o más veces por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C_{1-6}).

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En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula II o II_{A}, que es un compuesto de fórmula

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En un aspecto adicional, la presente invención provee un compuesto de fórmula I, que es un compuesto de fórmula

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en donde

R_{1}: es arilo(C_{6-18}) sustituido o no sustituido, por ejemplo sustituido por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C_{1-6}), y

R_{2}'': es alcoxicarbonilo(C_{1-12}), cicloalquilo(C_{3-6})alquilcarbonilo(C_{1-6}), arilo(C_{6-18}) no sustituido, o arilo(C_{6-18}) sustituido por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C_{1-6}).

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En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula III, que es un compuesto de fórmula

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en donde

R_{1}: es fenilo sustituido una o más veces por halo alquilo(C_{1-4}) o halógeno, y

R_{2}'': es alcoxicarbonilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-6})alquilcarbonilo(C_{1-2}), o fenilo sustituido por aminocarbonilo o halo alquilo(C_{1-4}).

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En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula

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En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula II, que es N-(3-tia-5,11-diaza-triciclo[6.2.1.0*2,6*]undeca-2(6),4-dien-4-il)-bencenosulfonamida.

En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula III, que se selecciona del grupo que consiste de

- 2-[2-(3,5-Bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-4-trifluorometil-
benzamida,

- 2-[2-(2,3-Dicloro-bencenosulfonilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-4-trifluorometil-benzamida,

- 2-[2-(3,5-Dicloro-bencenosulfonilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-4-trifluorometil-benzamida,

- Tert-butil éster del ácido 2-(3,5-Bis-trifluorometil-bencenosulfonamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxílico,

- Tert-butil éster del ácido 2-(2,3-Dicloro-bencenosulfonamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxílico,

- Tert-butil éster del ácido 2-(3,5-Dicloro-bencenosulfonamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxílico, y

- N-[5-(2-Ciclopentil-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]-3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonamida.

Si no se define otra cosa aquí

- arilo(C_{6-18}) incluye arilo(C_{6-18}) sustituido y no sustituido, por ejemplo fenilo, tal como arilo(C_{6-18}), sustituido una o más veces por grupos convencionales en química orgánica, por ejemplo incluyendo aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C_{1-6}).

- halo alquilo(C_{1-6}) incluye halo alquilo(C_{1-4}), tal como CF_{3},

- halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo, tal como cloro,

- alcoxi(C_{1-12}) incluye alcoxi(C_{1-8}), tal como alcoxi(C_{1-4}), por ejemplo, tert-butoxi,

- cicloalquilo(C_{3-6}) incluye cicloalquilo(C_{5-6}), tal como pentilo,

- alquilcarbonilo(C_{1-6}) incluye alquilcarbonilo(C_{1-4}), tal como metilcarbonilo,

Los compuestos proveídos por la presente invención, tal como los compuestos de fórmula II, II_{A}, II_{A1}, III, III_{A} y III_{A1}, son designados de aquí en adelante como "compuesto(s) de (de acuerdo con) la presente invención". Cada sustituyente sencillo definido anteriormente en un compuesto de la presente invención puede ser por si mismo un sustituyente preferido, independientemente de los otros sustituyentes definidos. Un compuesto de fórmula II incluye compuestos de las fórmulas II_{A} y II_{A1}. Un compuesto de fórmula III incluye compuestos de las fórmulas III_{A} y III_{A1}.

Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo en forma libre, en forma de una sal, en la forma de un solvato y en la forma de una sal y un solvato.

En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la presente invención en la forma de una sal.

Un compuesto para ser usado en la presente invención puede ser utilizado en cualquier forma, por ejemplo en forma libre, en forma de una sal, en la forma de un solvato y en la forma de una sal y un solvato.

Una sal de un compuesto de la presente invención o de un compuesto para ser utilizado en la presente invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, incluyendo sales metálicas, y sales de adición ácida. Las sales metálicas incluyen por ejemplo sales alcalinas o sales alcalinotérreas, por ejemplo, sodio; las sales de adición ácida incluyen sales de un compuesto de la presente invención o un compuesto para uso en la presente invención con un ácido, por ejemplo, HCl.

Un compuesto de la presente invención o un compuesto para uso en la presente invención en forma libre pueden ser convertidos en un compuesto correspondiente en la forma de una sal, y viceversa. Un compuesto de la presente invención o un compuesto para uso en la presente invención en forma libre o en la forma de una sal y en la forma de un solvato pueden ser convertidos en un compuesto correspondiente en forma libre o en la forma de una sal en forma no solvatada, y viceversa.

Un compuesto de la presente invención o un compuesto para uso en la presente invención puede existir en la forma de isómeros y mezclas de los mismos. Las mezclas isoméricas, por ejemplo incluyendo mezclas enantioméricas o diasteroméricas, se pueden separar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método como el convencional, para obtener isómeros puros. La presente invención incluye un compuesto de la presente invención o un compuesto para uso en la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica.

En un aspecto adicional, la presente invención provee un proceso para la producción de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, o un proceso para la producción de un compuesto para uso en la presente invención, que comprende la reacción de una 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina, por ejemplo de fórmula

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en donde X tiene el significado de R_{2}, R_{2}' o R_{2}'' como se definió anteriormente y R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definió anteriormente, con un sulfonilhalogenuro apropiado, por ejemplo cloruro, tal como un compuesto de fórmula R_{1}-SO_{2}Cl, en donde R_{1} es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de la presente invención, por ejemplo, o un compuesto para uso en la presente invención.

En una modalidad preferida de la presente invención, un compuesto de la presente invención o un compuesto para uso en la presente invención pueden ser preparados por medio de las siguientes etapas:

a.: hacer reaccionar a un compuesto de fórmula IV, en donde X es tert-butoxicarbonilo y R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R_{1}-SO_{2}Cl, en donde R_{1} es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula I o de fórmula II o de fórmula III, en donde R_{1}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definió anteriormente y X es tert-butoxicarbonilo, y

b.: fraccionar al grupo tert-butoxicarbonilo, por ejemplo por medio de tratamiento con HCl etérico, para obtener un compuesto de fórmula

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: en donde R_{1} es como se definió anteriormente, por ejemplo en la forma de una sal, tal como un clorhidrato,

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c.: hacer reaccionar a cualquier compuesto de fórmula V

c1.: con un fenilfluoruro (sustituido) para obtener un compuesto de fórmula I o de fórmula II o de fórmula III, en donde R1 es como se definió anteriormente y R_{2}, R_{2}' o R_{2}'' es un fenilo (sustituido), o

c2.: con un cicloalquilo(C_{3-6})alquilcarbonilalogenuro(C_{1-6}), por ejemplo cloruro, para obtener un compuesto de fórmula I o de fórmula II o de fórmula III, en donde R1 es como se definió anteriormente y R_{2}, R_{2}' o R_{2}'' es cicloalquilo(C_{3-6})alquilcarbonilo(C_{1-6}), y

d.: aislar un compuesto de fórmula I o de fórmula III obtenido a partir d la mezcla de reacción.

Los compuestos de las fórmulas IV y V son útiles como intermediarios para la preparación de un compuesto de fórmula I o de fórmula III. Un compuesto de fórmula IV también forma parte de la presente invención.

En otro aspecto, la presente invención provee un proceso para la producción de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, o un compuesto para uso en la presente invención, que comprende la reacción de una 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina, por ejemplo de fórmula

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en donde X tiene el significado de R_{2}' como se definió anteriormente, con un sulfonilhalogenuro, por ejemplo cloruro, tal como un compuesto de fórmula R_{1}-SO_{2}Cl, en donde R_{1} es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de la presente invención, por ejemplo, o un compuesto para uso en la presente invención, por ejemplo un compuesto de fórmula I o de fórmula II.

Los compuestos de fórmula VI y VII son útiles como intermediarios para la preparación de un compuesto de fórmula I o de fórmula II o de fórmula III, y también forman parte de la presente invención.

En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula

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en donde X tiene el significado de R_{2}' como se definió anteriormente, por ejemplo en la forma de una sal, tal como un clorhidrato, por ejemplo como un intermediario en la preparación de un compuesto de fórmula I o de fórmula II.

En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula

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en donde R_{1} es como se definió anteriormente, por ejemplo en la forma de una sal, tal como un clorhidrato, por ejemplo como un intermediario en la preparación de un compuesto de fórmula I o de fórmula II.

Las reacciones anteriores son reacciones de acilación y pueden ser llevadas a cabo según sea apropiado, por ejemplo en un solvente apropiado y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de acuerdo, por ejemplo en forma análoga, a un método como el convencional o como el descrito aquí.

Un compuesto de fórmula I o de fórmula II o de fórmula III puede ser convertido en su sal sódica, por ejemplo, por medio de tratamiento de un compuesto de fórmula I o de fórmula II o de fórmula III en forma de una base libre con NaOH, por ejemplo en EtOH, para obtener un compuesto de fórmula I o de fórmula II o de fórmula III, en donde el nitrógeno del grupo sulfonamida está en la forma de un anión con Na como catión.

Un compuesto de fórmula IV puede ser obtenido según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo, por ejemplo en forma análoga, a un método como el convencional, por ejemplo por medio de la reacción de una piperidona N-sustituida con cianamida en presencia de azufre en un solvente polar, por ejemplo piridina.

Cualquier compuesto descrito aquí, por ejemplo incluyendo los compuestos de la presente invención, o compuestos para uso en la presente invención, e intermediarios en su preparación, por ejemplo incluyendo compuestos de fórmulas IV, V, VI o VII, pueden ser preparados según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo, por ejemplo en forma análoga, con un método como el convencional, por ejemplo, o como se especificó aquí.

En un intermediario de la presente invención, los grupos funcionales, si están presentes, pueden estar opcionalmente en forma protegida o en forma de una sal, si está presente un grupo que forma sales. Los grupos de protección, opcionalmente presentes, pueden ser removidos en una etapa apropiada, por ejemplo de acuerdo, por ejemplo en forma análoga, o un método como el convencional.

Las hormonas esteroideas en tejidos particulares están asociadas con diferentes enfermedades, tales como tumores de mama, de endometrio y de próstata, y trastornos de la unidad pilosebácea, por ejemplo acné, alopecia androgénica, e hirsutismo. Los precursores importantes para la producción local de estas hormonas esteroideas son 3-O-sulfatos esteroideos que son desulfatados por la enzima esteroidea sulfatasa en los tejidos objetivo. La inhibición de esta enzima resulta en niveles locales reducidos de las correspondientes hormonas esteroideas activas, que se espera que sean de relevancia terapéutica. Además, los inhibidores de la sulfatasa esteroidea pueden ser útiles como agentes inmunosupresores, y se ha observado que mejoran la memoria cuando se los suministra al cerebro.

El acné es una enfermedad polietiológica causada por la interacción de numerosos factores, tales como la herencia, el sebo, las hormonas y las bacterias. El factor mas importante causante del acné es la producción de sebo; en casi todos los pacientes con acné las glándulas sebáceas son más grandes y se produce más sebo que en personas con piel sana. El desarrollo de la glándula sebácea y el grado de la producción de sebo son controlados hormonalmente por andrógenos; por lo tanto, los andrógenos juegan un papel crucial en la patogénesis del acné. En el hombre, existen dos fuentes principales de suministro de andrógenos a los tejidos objetivo: (i) las gónadas que segregan testosterona, (ii) las adrenales que producen deshidroepiandrosterona (DHEA) que es segregada como un conjugado de sulfato (DHEAS). La testosterona y el DHEAS se convierten ambos al andrógeno más activo, dihidrotestosterona (DHT), en el tejido objetivo, por ejemplo en la piel. Existe evidencia de que estas rutas de síntesis local de DHT en la piel son más importantes que el suministro directo con andrógenos activos en la circulación. Por lo tanto, la reducción de los niveles endógenos de andrógenos en el tejido objetivo por medio de inhibidores específicos debe ser de beneficio terapéutico en acné y seborrea. Además, abre la perspectiva para tratar estos desordenes a través de la modulación de los niveles locales de andrógeno por medio de tratamiento tópico, en vez de influenciar los niveles de hormona en circulación por medio de terapias sistémicas.

La alopecia androgénica masculina es muy común en las razas blancas, dando cuenta aproximadamente del 95% de todos los tipos de alopecia. La calvicie de patrón masculino es causada por un número creciente de folículos capilares en el cuero cabelludo que entran a la fase telogénica y por medio de la fase telogénica más duradera. Es una perdida del cabello determinada genéticamente a través de los andrógenos. Se han reportado niveles elevados de DHEA en suero pero normales de testosterona en hombres en hombres que pierden cabello comparados con los controles que no pierden cabello, lo cual implica que la producción de andrógeno en el tejido objetivo es importante en la alopecia androgénica.

El hirsutismo es el engrosamiento patológico y el fortalecimiento del pelo que es caracterizado por un patrón masculino de crecimiento del cabello en niños y en mujeres. El hirsutismo es inducido por andrógenos, ya sea por una mayor formación de andrógenos o por una mayor sensibilidad del folículo capilar a los andrógenos. Por lo tanto, una terapia que se traduzca n una reducción de los niveles endógenos de andrógenos y/o de estrógenos en el tejido objetivo (piel) debe ser efectiva en el acné, la alopecia androgénica y el hirsutismo.

Como se describió anteriormente, DHT, el andrógeno más activo, es sintetizado en la piel a partir del abundante precursor sistémico DHEAS y la primera etapa en la ruta metabólica desde DHEAS hasta DHT es la desulfatación de DHEAS por medio de la enzima sulfatasa esteroidea para producir DHEA. Se ha descrito la presencia de la enzima en queratinocitos y en fibroblastos derivados de la piel. El uso potencial de inhibidores de la sulfatasa esteroidea para la reducción de los niveles endógenos de hormonas esteroideas en la piel fue confirmada utilizando inhibidores conocidos de la sulfatasa esteroidea, tales como el 3-O-sulfamato de estrona y el 4-metilumbelilferil-7-O-sulfamato. Hemos encontrado que lo inhibidores de la sulfatasa esteroidea de la placenta también inhiben a la sulfatasa esteroidea preparada a partir ya sea de un queratinocito humano (HaCaT) o de una línea celular humana de fibroblastos derivados de la piel (1 BR3GN). Se ha observado también que dichos inhibidores bloquean a la sulfatasa esteroidea en monocapas intactas de los queratinocitos HaCaT.

Por lo tanto, los inhibidores de la sulfatasa esteroidea pueden ser utilizados para reducir los niveles de andrógeno y de estrógeno en la piel. Ellos pueden ser utilizados como inhibidores de la enzima sulfatasa esteroidea para el tratamiento local de trastornos que dependen de los andrógenos de la unidad pilosebácea (tales como acné, seborrea, alopecia androgénica, hirsutismo) y para el tratamiento local de carcinoma de células escamosas.

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Además, se espera que los inhibidores no esteroideos de la sulfatasa esteroidea sean útiles para el tratamiento de trastornos mediados por la acción de hormonas esteroideas en los cuales los productos esteroideos de la escisión de la sulfatasa juegan un papel. Los síntomas de esta nueva clase de inhibidores incluyen a los trastornos que dependen de los andrógenos de la unidad pilosebácea (tales como acné, seborrea, alopecia androgénica, hirsutismo); los tumores que dependen del estrógeno o del andrógeno, tales como el carcinoma de células escamosas y neoplasmas, por ejemplo de mama, endometrio, y próstata; enfermedades inflamatorias y autoinmunes, tales como la artritis reumatoide, la diabetes tipo I y tipo II, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia grave, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerativa, y enfermedad de Crohn, soriasis, dermatitis de contacto, enfermedad injerto versus huésped, eczema, asma y rechazo de órganos después de un trasplante. Los inhibidores de la sulfatasa esteroidea son también útiles para el mejoramiento de la función cognitiva, especialmente en el tratamiento de demencia senil, incluida la enfermedad de Alzheimer, por medio del incremento de los niveles de DHEAS en el sistema nervioso central.

Las actividades de los compuestos en la inhibición de la actividad de las sulfatasa esteroide se pueden observar en los siguientes sistemas de ensayo:

Purificación de sulfatasa esteroidea humana

Se obtiene placenta humana fresca después del parto y de retirar las membranas y los tejidos colectivos. Para el almacenamiento, se congela el material a -70ºC. Después de descongelar, se llevan a cabo todas las etapas adicionales a 4ºC, mientras que los valores de pH se ajustan a 20ºC. Se homogenizan 400 g del tejido en 1,2 l de amortiguador A (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, sacarosa 0,25 M). Se centrifuga el homogenato a 10.000 x g durante 45 min. Se retira el sobrenadante y el precipitado obtenido es homogenizado nuevamente en 500 ml de amortiguador A. Después de la centrifugación, se combinan los dos sobrenadantes obtenidos y se los somete a ultracentrifugación (100.000 x g, 1 hora). Se resuspende el precipitado obtenido en amortiguador A y se repite la centrifugación. Se suspende el precipitado obtenido en 50 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y se almacena a -20ºC hasta consumo adicional.

Después de descongelar, se recolectan los microsomas por medio de ultracentrifugación (como se describió anteriormente) y se los suspende en 50 ml de amortiguador B (Tris-HCl 10 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM, Triton X-100 al 1%, aprotinina al 0,1%). Después de 1 hora sobre hielo con agitación suave, se centrifuga la suspensión (100.000 x g, 1 hora). Se recoge el sobrenadante que contiene la actividad de la enzima y se ajusta el pH a 8,0 con Tris 1 M. Se aplica la solución obtenida a una columna de hidroxiapatita (2,6 x 20 cm) y se equilibra con amortiguador B, pH 8,0. Se lava la columna con amortiguador B con una velocidad de flujo de 2 ml/min. Se recupera la actividad a través del flujo. Se ajusta el pH de la reserva en 7,4 y se la somete a cromatografía sobe una columna de sefarosa-concavalina A (1,6 x 10 cm) equilibrada en amortiguador C (Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, Triton X-100 al 0,1%, NaCl 0,5 M). Se lava la columna con amortiguador C, y se eluye la proteína enlazada con metil manosido al 10% en amortiguador C. Se reúnen las fracciones activas y se dializa contra amortiguador D (Tris-HCl 20 mM, pH 8,0, EDTA 1 mM, Triton X-100 al 0,1%, glicerol al 10% (v/v)).

Se aplica el retentato obtenido a una columna de sefarosa azul (0,8 x 10 cm) equilibrada con amortiguador de D; la cual es lavada y se lleva a cabo la elusión con un gradiente lineal de amortiguador D a NaCl 2 M en amortiguador D. Se reúnen las fracciones activas, se las concentra según se requiera (Centricon 10), se las dializa contra amortiguador D y se almacena en alícuotas a -20ºC.

Ensayo de la Sulfatasa Esteroidea Humana

Se sabe que la sulfatasa esteroidea humana purificada no solamente es capaz de escindir sulfatos esteroideos, sino que también escinde fácilmente sulfatos de arilo tales como el 4-metilumbeliferil sulfato que es utilizado en el presente sistema de ensayo como un indicador de actividad. Las mezclas para ensayo se preparan dispensando consecutivamente las siguientes soluciones en los pozos de las placas blancas de microtitulación:

1): 50 \mul de solución de sustrato (4-metilumbeliferil sulfato 1,5 mM en Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5).

2): 50 \mul de la dilución del compuesto de prueba en Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5, Triton X-100 al 0,1% (las soluciones patrón de los compuestos de prueba se preparan en DMSO; concentraciones finales del solvente en la mezcla de ensayo no exceden el 1%).

3): 50 \mul de la dilución de la enzima (aproximadamente 12 unidades/ml de la enzima).

Definimos una unidad de la enzima como la cantidad de sulfatasa esteroidea que hibrida 1 nmol de 4-metilumbeliferil sulfato por hora con una concentración inicial de sustrato de 500 \muM en Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5, Triton X-100 al 0,1%, a 37ºC.

Se incuban las placas a 37ºC durante 1 hora. Luego se detiene la reacción por medio de la adición de 100 \mul de NaOH 0,2 M. Se determina la intensidad de la fluorescencia en un instrumento Titertek Fluoroskan II con \lambda_{ex} = 355 nm y \lambda_{em} = 460 nm.

Cálculo de los valores relativos de IC_{50}

A partir de los datos de intensidad de fluorescencia (I) obtenidos a diferentes concentraciones (c) del compuesto de prueba en el ensayo de la sulfatasa esteroidea humana como se describió anteriormente, se calcula la concentración que inhibe la actividad enzimática en un 50% (IC_{50}) utilizando la ecuación:

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en donde I_{100} es la intensidad observada en ausencia de inhibidor y s es un factor de pendiente. Se utiliza el sulfamato de estrona como un compuesto de referencia y se determina su valor de IC_{50} en paralelo a todos los otros compuestos de prueba. Los valores relativos de IC_{50} se definen de la siguiente manera:

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De acuerdo con nuestro análisis y cálculo, el sulfamato de estrona muestra un valor de IC_{50} aproximadamente de 60 nM.

Los compuestos para uso en la presente invención, incluidos los compuestos de la presente invención, muestran actividad en ese ensayo descrito.

Ensayo CHO/STS

Se siembran células CHO transfectadas en forma estable con sulfatasa esteroidea humana (CHO/STS) en placas de microtitulación. Después de alcanzar aproximadamente 50% de confluencia, se incuban durante la noche con concentraciones escalonadas para sustancias de prueba (por ejemplo, compuestos de la presente invención o compuestos para uso en la presente invención). Se las fija luego con paraformaldehido al 4% durante 10 minutos a temperatura ambiente y se lava 4 veces con PBS, antes de incubación con 100 \mul/pozo de 4-metilumbelilferil sulfato (MUS) 0,5 mM, se disuelve en Tris-HCl 0,1M, pH 7,5. La reacción de la enzima se lleva a cabo a 37ºC durante 30 minutos. Luego se añaden 50 ml/pozo de solución de bloqueo (Tris-HCl 1 M, pH 10,4). Se transfieren las soluciones de reacción de la enzima a placas blancas (Microfluor, Dynex, Chantilly, VA) y se lee en un lector de placas de microtitulación para fluorescencia Fluoroskan II. Se restan los blancos de reactivos de todos los valores. Para el análisis de la droga, se dividen las unidades de fluorescencia (FU) por las lecturas de densidad óptica después de colorear la proteína celular con sulforhodamina B (OD550), con el propósito de corregir las variaciones en el número de células. Los valores de IC_{50} se determinan por medio de interpolación lineal entre dos puntos entre paréntesis. En cada ensayo con inhibidores, se corre la estrona 3-O-sulfamato como compuesto de referencia, y se normalizan los valores de IC_{50} con la estrona 3-O-sulfamato (IC_{50} relativo= IC_{50} del compuesto /IC_{50} de la estrona 3-O-sulfamato).

Ensayo Utilizando Homogenato de Piel Humana

Se pican en pequeños pedazos los especímenes congelados de piel humana de cadáver (aproximadamente 100 mg por muestra) (aproximadamente 1 x 1 mm) utilizando tijeras puntiagudas. Se suspenden las piezas obtenidas en diez volúmenes (p/p) de amortiguador (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5), que contiene Triton X-100 al 0,1%. Se añaden los compuestos de prueba (por ejemplo, compuestos de la presente invención o compuestos para uso en la presente invención) en concentraciones escalonadas a partir de soluciones patrón en etanol o DMSO. Segundo, se añade DHEAS como el sustrato (1 \muC/ml [^{3}H]DHEAS, actividad específica: aproximadamente 60 Ci/mmol, y DHEAS no marcado 20 \muM). Se incuban las muestras durante 18 horas a 37ºC. Al final del período de incubación, se añaden 50 \mul de Tris 1 M, pH 10,4 y 3 ml de tolueno. Se remueve una alícuota de 1 ml de la fase orgánica y se la somete a recuento por centelleo líquido. Los valores de dpm determinados en las alícuotas se convierten a nmoles de DHEA escindida por g de piel por hora.

Los compuestos para uso en la presente invención, incluidos los compuestos de la presente invención, muestran actividad en los sistemas de prueba como se definió anteriormente. Un compuesto para uso en la presente invención incluido un compuesto de la presente invención en forma de un solvato y/o de una sal exhibe el mismo orden de actividad que un compuesto de la presente invención o un compuesto para uso en la presente invención en forma libre y/o no solvatada.

Los compuestos para uso en la presente invención, incluidos los compuestos de la presente invención, son por lo tanto apropiados para uso como inhibidores de la sulfatasa esteroidea en el tratamiento de trastornos mediados por la acción de la sulfatasa esteroidea, por ejemplo incluyendo los trastornos que dependen de andrógenos de la unidad pilosebácea, tales como

-: acné,

-: seborrea,

-: alopecia androgénica, hirsutismo;

-: cánceres, tales como los cánceres que dependen de estrógeno y de andrógeno;

-: disfunciones cognitivas, tales como la demencia senil incluida la enfermedad de Alzheimer.

Los compuestos para uso en la presente invención, incluidos a los compuestos de la presente invención, son usados preferiblemente en el tratamiento de acné, seborrea, alopecia androgénica, hirsutismo; cánceres que dependen del estrógeno, por ejemplo, y del andrógeno, más preferiblemente en el tratamiento del acné. El tratamiento incluye tratamiento terapéutico y profilaxis.

El compuesto del ejemplo 1 es un compuesto preferido de la presente invención.

Se ha determinado, por ejemplo, que un compuesto del ejemplo 1 muestra un IC_{50} de 160 nm en el ensayo, utilizando homogenato de piel humana como se describió aquí.

En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula II o de fórmula III para uso como compuesto farmacéutico, por ejemplo en el tratamiento de trastornos mediados por la acción de sulfatasa esteroidea.

Para un uso así, la dosis a ser utilizada variará, desde luego, dependiendo por ejemplo del compuesto particular empleado, de la forma de administración y del tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se pueden obtener resultados satisfactorios si se administran los compuestos en una dosis diaria aproximadamente desde 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal del animal (por ejemplo, aproximadamente desde 0,0625 mg/kg hasta aproximadamente 62,5 mg/kg), por ejemplo, administrados convenientemente en dosis divididas dos a cuatro veces al día. Para mamíferos más grandes, la dosis diaria total es aproximadamente de 5 mg hasta aproximadamente 5000 mg, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas d dosificación unitaria comprenden, por ejemplo aproximadamente desde 1,25 mg hasta aproximadamente 2000 mg de un compuesto de la presente invención en mezcla al menos con un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo portador, diluyente.

Los compuestos para uso en la presente invención, incluidos los compuestos de la presente invención, se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de adición ácida o una sal metálica; o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato.

Los compuestos para uso en la presente invención, incluidos los compuestos de la presente invención, se pueden administrar en forma similar a los estándares conocidos para uso en tales indicaciones. Los compuestos de la presente invención o los compuestos para uso en la presente invención, se pueden administrar con excipientes convencionales, por ejemplo farmacéuticamente aceptables, tal como los portadores y diluyentes y opcionalmente excipientes adicionales. Los compuestos para uso en la presente invención, incluidos los compuestos de la presente invención, se pueden administrar, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas,

-: oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, cápsulas;

-: en forma parenteral, intravenosa, por ejemplo en la forma de líquidos, tales como soluciones, suspensiones;

-: en forma tópica, por ejemplo en la forma de ungüentos, cremas.

Las concentraciones de la sustancia activa en una composición farmacéutica variarán desde luego, por ejemplo dependiendo del compuesto utilizado, del tratamiento deseado y de la naturaleza de la composición utilizada. En general, se pueden obtener resultados satisfactorios con concentraciones aproximadamente de 0,05 hasta aproximadamente 5% tal como aproximadamente desde 0,1 hasta aproximadamente 1% p/p en composiciones tópicas, y aproximadamente desde 1% p/p hasta aproximadamente 90% p/p en composiciones orales, parenterales o intravenosas.

En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la presente invención en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender como ingrediente activo uno o más compuestos de la presente invención, por ejemplo al menos uno.

Al menos junto con un compuesto de la presente invención, una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos. Tales agentes farmacéuticamente activos adicionales incluyen, por ejemplo, retinoides, por ejemplo, ácido retinoico, tal como isotretinoína; tretinoína (Roche); adapaleno (ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico); anticonceptivos orales, por ejemplo 19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3,17-diol, 6-Clor-17-hidroxi-1a, 2a-metilen-4,6-pregnadien-3,20-dion, tal como Diane® (Sobering), antibacteriales, tales como eritromicinas, incluyendo eritromicina A, azitromicina, claritromicina, roxitromicina; tetraciclinas, antibióticos lincosamida, tal como clindamicina (metil 7-clor-6,7,8-tridesoxi-6-(trans-1-metil-4-propil-L-2-pirrolidin-carboxamido)-1-tio-L-treo-a-D-galacto-octopiranosido), ácido azeláico (ácido nonanodiónico), nadifloxacina; dapsona, peróxido de benzoilo; queratolíticos, tales como el ácido salicílico; agentes antiinflamatorios, tales como corticosteroides, pimecrolimus; inhibidores de la 5\alpha-reductasa esteroidea.

Para el tratamiento del cáncer de mama y endometrial, otros agentes farmacéuticamente activos incluyen inhibidores de aromatasa, tales como anastrozol, letrozol, exemestano.

Las combinaciones incluyen:

-: combinaciones fijas, en las cuales dos o más agentes farmacéuticamente activos están en la misma composición farmacéutica,

-: kits, en los cuales dos o más agentes farmacéuticamente activos en composiciones separadas son vendidos en el mismo empaque, por ejemplo con instrucciones para coadministración; y

-: combinaciones libres en las cuales los agentes farmacéuticamente activos son empacados separadamente, pero se dan instrucciones para administración simultanea o secuencial.

En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la presente invención o un compuesto para uso en la presente invención en combinación con al menos otro agente farmacéuticamente efectivo para uso como una composición farmacéutica que comprende una combinación de al menos un compuesto de la presente invención o un compuesto para uso en la presente invención con al menos otro agente farmacéuticamente efectivo en asocio con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula

15

en donde

R_{1P1}: es arilo(C_{6-18}), y

R_{2P1}: es alcoxicarbonilo(C_{1-12}), o fenilo sustituido o no sustituido, por ejemplo fenil sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de

-: \vtcortauna aminocarbonilo,

-: \vtcortauna halógeno,

-: \vtcortauna haloalquilo(C_{1-6}).

En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula

16

R_{1}: es arilo(C_{6-18}), y

R_{2}: es alcoxicarbonilo(C_{1-12}), alquilcarbonilo(C_{1-4}), o fenilo sustituido o no sustituido, por ejemplo fenil sustituido por uno o más

-: \vtcortauna aminocarbonilo,

-: \vtcortauna halógeno,

-: \vtcortauna haloalquilo(C_{1-6}).

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En los siguientes ejemplos que ilustran la invención, las referencias a la temperatura se hacen en grados Centígrados y no son corregidos.

Se utilizan las siguientes abreviaturas:

BOC: tert-butiloxicarbonilo

c-Hex: ciclohexanol

DMSO: dimetilsulfóxido

DMAP: N,N-dimetilaminopiridina

DIEA: diisopropiletilamina

EtAc: acetato de etilo

EtOH: etanol

p.f.: punto de fusión

RT: temperatura ambiente.

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Ejemplo 1 2-[2-(3,5-Bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo-[5,4-c]piridin-5-il]-4-trifluorometil-ben- zamida A. Base libre

Se calientan 3,3 g de clorhidrato de 2-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-5-io, 1,545 g de 2-fluoro-4-trifluorometil-benzamida y 3,3 g de K_{2}CO_{3} en DMSO a 150º durante 5 horas. A partir de la mezcla obtenida se evapora el solvente, se disuelve el residuo obtenido después de la evaporación en EtAc/MeOH (9/1) y se extrae la mezcla obtenida con 50 ml de HCl 1 M y salmuera. Se obtienen dos fases y se las separa y se concentra la capa orgánica obtenida y se la somete a cromatografía. Se obtiene 2-[2-(3,5-Bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo-[5,4-c]piridin-5-il]-4-trifluorometil-benzamida y se recristaliza a partir de EtAc.

p.f.: 225-228º; RMN ^{1}H/CD_{3}OD: 8.35 (s, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.06 (t, J = 1.8 Hz, 2 H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.69 (m, 2 H); RMN ^{13}C/CD_{3}OD: 168.83, 149.35, 144.47, 133.37, 133.11, 131.99, 131.72, 131.08, 130.83, 126.07, 124.89, 123.27, 119.90, 116.27, 116.24, 113.20, 49.44, 47.90, 22.76.

B. Sal sódica

Se añaden 1,9 ml de una solución acuosa de NaOH 0,1M a una solución de 118 mg de 2-[2-(3,5-bis-trifluorometilbencenosulfonilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo-[5,4-c]piridin-5-yl]-4-trifluoro-methylbenzamida en 10 ml de EtOH, y se agita la mezcla obtenida a RT durante 5 minutos. A partir de la mezcla obtenida se evapora el solvente y el residuo obtenido por evaporación es sometido a liofilización. Se obtiene la sal sódica de [2-(3,5-Bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo-[5,4-c] piridin-5-il]-4-trifluorometil-benzamida.

\newpage

En forma análoga al método descrito en el ejemplo 1A, pero utilizando materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos de fórmula

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17

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en donde R_{1} es como se define en la Tabla 1. Los datos de RMN ^{13}C aparecen indicados también en la Tabla 1.

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TABLA 1

18

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Ejemplo 4 Tert-butil éster del ácido 2-(3,5-Bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxilico

Se agita una mezcla del éster tert-butílico del ácido 8,5 g de 2-amino-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxílico, 15,6 g del cloruro de 3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilo, y 8,1 g de DMAP en 100 ml de piridina a 80º durante 4 horas. A partir de la mezcla obtenida se evapora el solvente, se trata el residuo obtenido por evaporación con EtAc y se extrae la mezcla obtenida con solución acuosa de NaHSO_{4} y salmuera. Se seca la capa orgánica obtenida, a partir de la solución obtenida se evapora el solvente y se trata el residuo obtenido con una mezcla de EtAc y c-Hex (+ 5% MeOH). Se precipita el éster tert-butílico del ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonil-amino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxílico, se lo filtra y se lo seca.

\newpage

En forma análoga al método descrito en el ejemplo 4, pero utilizando materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos de fórmula

19

en donde R_{1} es como se define en la Tabla 2. Los datos de RMN ^{1}H y de RMN ^{13}C aparecen indicados también en la Tabla 2.

TABLA 2

20

Ejemplo 7

Un compuesto de fórmula

21

es obtenido en forma análoga al método descrito en el ejemplo 4, pero utilizando materiales de partida apropiados

RMN ^{13}C: 133:04, 132.70, 132.36, 129.39, 127.24, 126.09, 124.33, 121.61, 81.24, 52.70, 51.50, 32.30, 28.64.

Ejemplo 8 N-[5-(2-Ciclopentil-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]- 3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonamida

Se añaden DIEA y cloruro de ciclopentilacetilo a 0º a una mezcla de 75 mg de la sal del clorhidrato de 2-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-5-io en CH_{2}Cl_{2}. Se agita la mezcla obtenida a RT durante 4 horas, se añaden 2 ml de solución acuosa de NaHSO4 1 M y se separan las dos fases formadas. Se concentra la capa orgánica obtenida y se la somete a HPLC preparativa (RP-18). Se obtiene N-[5-(2-Ciclopentil-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]-3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonamida.

RMN ^{1}H/ CDCl_{3} (2 rotámeros): 12.3 (bs, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 4.44 (s, 1.2 H), 4.32 (s, 0.8 H), 3.79 (t, J = 5.5 Hz, 0.8 H), 3.16 (t, J = 5.6 Hz, 1.2 H), 2.55 (m, 1.2 H), 2.48 (m, 0.8 H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 1.2 H), 2.17 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.52 (m, 4 H), 1.07 (m, 2 H); RMN ^{13}C/ CDCl_{3}: 172.12, 168.95, 145.48, 132.84, 132.50, 129.85, 127.03, 125.64, 124.40, 121.68, 114.06, 43.27, 42.49, 40.41, 40.18, 39.69, 38.65, 36.90, 33.08, 25.28, 24.44, 23.37.

Preparación de los materiales de partida S1. Éster tert-butílico del ácido 2-Amino-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxílico (compuesto de fórmula IV_{A} en donde Y es tert-butoxicarbonilo)

Se somete a reflujo una mezcla de 19,9 g de 1-BOC-piperidin-4-ona, 8,4 g de cianamida, y 6,4 g de azufre en 100 ml de piridina bajo una atmósfera inerte durante 100 minutos. A partir de la mezcla obtenida se evapora el solvente y el residuo obtenido después de la evaporación es sometido a cromatografía flash sobre gel de sílice. Se obtiene el éster tert-butílico del ácido 2-Amino-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxílico.

RMN ^{1}H/CDCl_{3}/d_{6}-DMSO: 5.95 (bs, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.08 (bs, 2 H), 1.43 (s, 9 H); RMN ^{13}C/CDCl_{3}/d_{6}-DMSO: 166.17, 153.87, 79.19, 28.86, 27.69, 26.01.

En forma análoga al método descrito en el Ejemplo S1, pero utilizando materiales de partida apropiados, se preparan los compuestos de los Ejemplos S2 y S3:

S2. Éster tert-butílico del ácido 4-Amino-3-tia-5,11-diaza-triciclo[6.2.1.0*2,6*]undeca-2(6),4-dieno-11-carboxílico

RMN ^{13}C: 80.24, 53.09, 52.67, 36.70, 36.19, 28.78.

S3. Sal clorhidrato de 2-(3,5-Bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-5-io (compuesto de fórmula V, en donde R_{1} es 3,5-trifluorometilbenceno)

Se añaden 50 ml del ácido clorhídrico etérico saturado a una solución de 9,95 g del éster tert-butílico del ácido 2-(3,5-bis-trifluorometilbencenosulfonilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxílico en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agita la mezcla obtenida a RT durante 4 horas. A partir de la mezcla obtenida se evapora el solvente y se trata el residuo obtenido después de la evaporación con dietiléter. Se precipita un sólido, se lo filtra y se lo seca. Se obtiene la sal clorhidrato de 2-(3,5-Bis-trifluorometilbencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-5-io.

RMN ^{1}H/ CDCl_{3}/d_{6}-DMSO: 13.30 (bs, 1 H), 9.86 (bs, 2 H), 8.43 (s, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.21 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2 H); RMN ^{13}C/ CDCl_{3}/d_{6}-DMSO: 168.35, 145.15, 132.17, 131.83, 131.50, 131.17, 130.20, 127.02, 126.66, 126.47, 124.31, 121.59, 118.87, 109.47, 20.30.

En forma análoga a como se describió en el ejemplo S3, pero utilizando materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos de los ejemplos S4 y S5 son:

S4. Sal clorhidrato de 2-(2,3-Dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-5-io (compuesto de fórmula V, en donde R_{1} es 2,3-diclorofenilo)

RMN ^{13}C: 168.03, 141.31, 134.17, 134.06, 129.33, 129.23, 128.56, 128.33, 108.80, 19.95.

S5. Sal clorhidrato de 2-(3,5-Dicloro-bencenosulfonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-5-io (compuesto de fórmula V, en donde R_{1} es 3,5-diclorofenilo)

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Referencias citadas en la descripción

Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet WO 0190094 A [0002]: \bullet WO 0136398 A [0003]

Claims

1. Un compuesto de fórmula

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1

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en donde

A)

R_{2}: es alcoxicarbonilo(C_{1-12}), alquilcarbonilo(C_{1-6}), cicloalquil(C_{3-6}) alquilcarbonilo (C_{1-6}) o arilo(C_{6-18}) no sustituido, o arilo(C_{6-18}) sustituido por aminocarbonilo, halógeno o halo alquilo(C_{1-6}),

R_{3} y R_{5} ambos son alquileno(C_{1-4}), y

R_{4}: es hidrógeno; O

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B)

R_{3}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno.

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2. Un compuesto de la reivindicación 1, que es

N-(3-tia-5,11-diaza-triciclo[6.2.1.0*2,6*]undeca-2(6),4-dien-4-il)-bencenosulfonamida, o un compuesto de fórmula III, que se selecciona del grupo que consiste

- 2-[2-(2,3-Dicloro-bencenosulfonilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-4-trifluorometilbenzamida,

- 2-[2-(3,5-Dicloro-bencenosulfonilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-4-trifluorometilbenzamida,

\newpage

3. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 de fórmula

22

4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la forma de una sal.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como una composición farmacéutica.

6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por la acción de sulfatasa esteroidea.

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de fórmula

23

en donde X tiene el significado de R_{2} como se define en la reivindicación 1 A), o

un compuesto de fórmula

24

en donde R_{1} es como se define en la reivindicación 1.