PT1399444E - Compostos heterocíclicos, sua preparação e sua utilização como medicamentos, nomeadamente, como anti-bacterianos. - Google Patents

Compostos heterocíclicos, sua preparação e sua utilização como medicamentos, nomeadamente, como anti-bacterianos. Download PDF

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Maxime Lampilas
David Alan Rowlands
Joseph Aszodi
Branislav Musicki
Pascal Collette
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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTOS, NOMEADAMENTE COMO ANTI-BACTERIANOS" A invenção refere-se a novos compostos heterocíclicos, sua preparação e sua utilização como medicamentos, nomeadamente, como anti-bacterianos.
No jornal J. Org. Chem., Vol. 37, N° 5, 1972, páginas 697 a 699 está descrita, nomeadamente, a preparação de um derivado biciclico de fórmula molecular Ci0Hi8N2O.
No jornal J. Org. Chem., Vol. 45, N° 26, 1980, páginas 5325-5326 está descrita, nomeadamente, a preparação de derivados biciclicos de fórmulas moleculares C6H9N02 e C7H11NO2.
Na revisão da Chemical Reviews, 1983, vol. 83, N° 5, páginas 549 a 555 está descrita, nomeadamente, a preparação de derivados biciclicos de fórmulas moleculares CioHi8N20 e C7Hi2N20.
No jornal Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, n° 3, páginas 625 a 628 está descrita, nomeadamente, a preparação de um composto de fórmula molecular Ci2Hi2N20. Não foi descrita nenhuma utilização, em particular, no domínio terapêutico desses compostos, nesses documentos. 1 0 documento WO-A-9518129 anti-bacterianos nomeadamente um descreve compostos m derivado de 1,6-Diazabiciclo[3.2.1]octano. A invenção tem por objecto os compostos que respondem à seguinte fórmula (I): R1 R2
(I) em que: a) ou RI representa um átomo de hidrogénio, um radical COOH, CN,
R é seleccionado do grupo que contituído por um radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído com um radical piridilo, radical -CH2-alcenilo contendo, no total, 3 a 9 átomos de carbono, grupo (poli)alcoxialquilo contendo 1 a 4 átomos de oxigénio e 3 a 10 átomos de carbono, radical arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono ou aralquilo contendo 7 a 11 átomos de carbono, estando o anel do radical arilo ou aralquilo eventualmente substituído com um radical OH, NH2, N02, alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono ou com um ou vários átomos de halogéneo, 2 R.5 é seleccionado do grupo constituído por um radical COOH, CN, OH, nh2, co-nr6r7, coor, or, ocoh, ocor, ocoor, oconhr, oconh2, OSO2R, NHR, NHCOR, NHCOH, NHS02R, NH-COOR, NH-CO-NHR, NH-CO-NH2 ou N3, sendo R como definido acima, R6 e R7, iguais ou diferentes, são seleccionados do grupo constituído por um átomo de hidrogénio, radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono e aralquilo contendo 7 a 11 átomos de carbono e um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono substituído com um radical piridilo, n' é igual a 1 ou 2, R3 e R4 formam, em conjunto, um fenilo ou um heterociclo com carácter aromático, de 5 ou 6 vértices, contendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, e eventualmente substituído com um ou vários grupos R', sendo R' seleccionado do grupo constituído por um átomo de hidrogénio e radicais alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído com um ou vários radicais hidroxilo, oxo, halogéneo ou ciano, ou com um radical nitro, alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, halogéneo, amino, OH, -OR, -NHCOH, -NHCOR, NHCOOR, COOH, -COOR, -C(C6H5)3 e -CH2-CH2-S (O)m-R, sendo R tal como definido anteriormente e sendo m igual a 0, 1 ou 2, b) ou, então, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (CH2)nr1R5, sendo n'l igual a 0, 1 ou 2 e sendo R5 tal como definido acima, e Ri e R3 formam, em conjunto, um fenilo ou um heterociclo eventualmente substituído, tal como definido acima, 3 nos dois casos a) e b) R2 é seleccionado do grupo constituído por um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo e radicais R, S(0)mR, OR, NHCOR, NHCOOR e NHS02R, sendo m e R tais como definidos anteriormente, X representa um grupo divalente -C(0)-B- ligado ao átomo de azoto pelo átomo de carbono, B representa um grupo divalente -0-(CH2)n"- ligado ao carbonilo pelo átomo de oxigénio, grupo -NR8- (CH2) n-- ou -NR8-0- ligado ao carbonilo pelo átomo de azoto, n'' é igual a 0 ou 1 e R8 é seleccionado do grupo constituído por um átomo de hidrogénio, radical OH, R, OR, Y, OY, Yi, OYi, Y2, 0Y2, Y3, 0-CH2-CH2-S (0) m-R, SiRaRbRc e OSiRaRbRc, sendo que Ra, Rb e Rc representam, individualmente, um radical alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical arilo contendo de 6 a 10 átomos de carbono, e sendo R e m como definidos anteriormente. Y é seleccionado do grupo constituído pelos radicais COR, COOR, conh2, conhr, conhoh, conhso2r, ch2cooh, ch2coor, ch2conhoh, CH2C0NHCN, CH2tetrazole, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO(OR)2, CH2P0 (OR) (OH) , CH2P0(R) (OH) eCH2PO(OH)2,
Yi é seleccionado do grupo constituído pelos radicais S02R, so2nhcoh, so2nhcor, so2nhcoor, so2nhconhr, S02NHC0NH2 e S03H, Y2 é seleccionado do grupo constituídos pelos radicais P0(0H)2, P0(0R)2, PO (OH) (OR) e P0(0H)(R), 4 Y3 é seleccionado do grupo constituído pelos radicais tetrazole, tetrazole substituído com o radical R, esquarato, NH ou NR tetrazole, NH ou NR tetrazole substituídos com o radical R, NHS02R e NRS02R, sendo R definido como acima, n é igual a 1 ou 2. É preferida uma subclasse de compostos de fórmula I, tal como definida anteriormente, em que R8 em -NR8-(CH2)n" não pode ser metilo quando, por outro lado, n = 1, é hidrogénio e Ri e R3 formam, em conjunto, um fenilo. A invenção também tem por objecto os sais desses compostos que podem ser obtidos com bases ou ácidos minerais ou orgânicos. É evidente que os compostos de acordo com a invenção se distinguem estruturalmente dos compostos do estado da técnica referidos mais acima.
Os átomos de carbono assimétricos contidos nos compostos de fórmula (I) podem apresentar, independentemente uns dos outros, a configuração R, S ou RS e, assim, a invenção também tem por objecto os compostos de fórmula (I) que se apresentam sob a forma de enantiómeros puros ou de diastereoisómeros puros ou sob a forma de uma mistura de enantiómeros, nomeadamente, de racematos ou de misturas de diastereoisómeros.
Resulta, daquilo que precede, que os substituintes Ri, R2, ou R4 tomados individualmente, por um lado, e X por outro lado, podem estar em posição cis e/ou trans relativamente ao ciclo no qual estão fixos e que, assim, a invenção tem por objecto os 5 compostos de fórmula (I) que se apresentam sob a forma de isómeros cis ou de isómeros trans ou de misturas.
Por radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, entende-se o radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, bem como butilo, pentilo ou hexilo linear ou ramificado.
Por radical -CH2-alcenilo contendo 3 a 9 átomos de carbono, entende-se, por exemplo, o radical alilo ou um radical butenilo, pentenilo ou hexenilo.
Por radical arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, entende-se um radical fenilo ou naftilo.
Por radical aralquilo contendo 7 a 11 átomos de carbono, entende-se um radical benzilo, fenetilo ou metilnaftilo.
Por radical alcoxilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, entende-se, nomeadamente, o radical metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo ou terc-butoxilo.
Por radical halogeno ou por átomo de halogéneo, entende-se flúor, cloro, bromo ou iodo. 6
Por radical esquarato, entende-se o radical de fórmula:
Por heterociclo com carácter aromático, entende-se nomeadamente os seleccionados na lista a seguir, sendo que as duas ligações simbolizam a junção com o ciclo azotado (R3R4 ou R1R3) :
7
Ν=\
Ν-Χ
Ν
X com X = NR', S, 0
De entre os sais de ácidos dos produtos de fórmula (I), pode citar-se, entre outros, os formados com os ácidos minerais, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico ou fosfórico ou com os ácidos orgânicos como o ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcanossulfónicos, tais como os ácidos metano e etanossulfónicos, arilsulfónicos, tais como os ácidos benzeno e para-toluenossulfónicos.
De entre os sais de bases dos produtos de fórmula (I), pode citar-se, entre outros, os formados com as bases minerais, tais como, por exemplo, o hidróxido de sódio, de potássio, de lítio, de cálcio, de magnésio ou de amónio ou com as bases orgânicas, tais como, por exemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclo-hexilamina, morfolina, benzilamina, procaína, lisina, arginina, histidina, N-metilglucamina ou, ainda, os sais de 9 fosfónio, tais como os alquil-fosfónio, aril-fosfónio, alquil-aril-fosfónio, alcenil-aril-fosfónio ou os sais de amónio quaternários, tal como o sal de tetra-n-butil-amónio.
De entre os compostos de fórmula (I) , a invenção tem por objecto, nomeadamente, aqueles em que n é igual a 1, bem como aqueles em que R2 é um átomo de hidrogénio. São preferidos os compostos de fórmula (I) em que R3 e R4 formam, em conjunto, um fenilo ou um heterociclo, eventualmente substituído, tal como definido anteriormente. De entre esses últimos, citam-se, em particular, os compostos de fórmula (I) , na qual R3 e R4 formam, em conjunto, um fenilo ou um heterociclo seleccionado do grupo constituído por tienilo, imidazolilo, furilo, pirazolilo e triazolilo, eventualmente substituído.
De entre os compostos de fórmula (I), a invenção tem por objecto, nomeadamente, aqueles em que Rl é seleccionado do grupo constituído pelo átomo de hidrogénio e pelos grupos COOCH3, COOC2H5, CONH2, CONHCH3, CONHCH2-fenilo e CONHCH2-piridilo.
De entre os compostos de fórmula (I), a invenção tem ainda por objecto, nomeadamente, aqueles em que X representa um grupo divalente -CO-B-, no qual B representa um grupo -NR8- (CH2) n"-, tal como definido mais acima, no qual n'' é igual a 0.
De entre esses últimos pode citar-se, em particular, aqueles em que R8 é um grupo Y4 ou OY4, no qual Y3 é seleccionado de entre os grupos S02R, S02NHC0R, S02NHC00R, S02NHC0NHR e S03H e R tal como definido mais acima; ou aqueles em que o grupo R8 é seleccionado do grupo constituído pelo átomo de hidrogénio e 10 pelos grupos hidroxilo, CO-fenilo, O-alilo, OPO3H, 0P03-benzilo, OCH2COOH e O-benzilo.
De entre os compostos de fórmula (I), a invenção tem por objecto, de um modo muito particular, os compostos com os seguintes nomes: sal de sódio de trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida; sal de sódio de 3-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro- 4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepina-6(3H)-ona; sal de sódio de trans-l-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,5,6,8- tetra-hidro-4,7-metano-lH-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8(7H)-carboxamida; sal de sódio de trans-N-metil-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5- tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida; sal de sódio de 5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-6-ona; sal de piridinio de l-propil-5-(sulfoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-imidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona; sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo; 11 sal de sódio de l-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4, 7-metano-4H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona; sal de sódio de trans-3-οχο-Ν-(4-piridinilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida; sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra- hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida; sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra- hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida. sal de sódio de trans-1,2,3, 5-tetra-hidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida sal de sódio de trans-7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetra-hidro-8-hidroxi-3-oxo-2- (sulfoxi) -1, 4-metano-4fí-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida sal de sódio de trans-1,5-di-hidro-5-(hidroximetil)-2- (sulfoxi) -1,4-metano-4íí-2,4-benzodiazepin-3 (2H) -ona sal de sódio de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-N-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida sal de sódio de 7,8-di-hidro-7-(sulfoxi)-5,8-metano-5H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6(4H)-ona 12 sal de trietilamónio de trans-2-bromo-4,5,6,8-tetra-hidro-β-οχο-5- (sulfoxi) -4,7-metano-7íí-tieno [2,3-e] [1,3] diazepina-8-carboxamida
Um outro objecto da invenção é um processo que permite a preparação dos compostos de fórmula (I).
Esse processo caracteriza-se por compreender: a) um passo durante o qual se faz reagir, com um agente de carbonilação, se necessário, na presença de uma base, um composto de fórmula (II) :
(II) na qual: a) ou, entã, R'i representa um átomo de hidrogénio, um radical
CN, COOH protegido, COOR", (CH2)n'R'5, CONR6R7, cT
Njhr7 R'' é seleccionado do grupo constituído por um radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído com um radical piridilo, radical -CH2-alcenilo contendo, no total, de 3 a 9 átomos de carbono, arilo contendo de 6 a 10 átomos de carbono ou aralquilo contendo de 7 a 11 átomos de carbono, estando o anel do radical arilo ou aralquilo eventualmente substituído com um radical N02, OH protegido, NH2 protegido, alquilo contendo de 1 a 6 átomos de 13 carbono, alcoxilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou com um ou vários átomos de halogéneo, R's é seleccionado do grupo constituído por um radical OH protegido, CN, NH2 protegido, CO-NRêR7, COOH protegido, COOR'', OR" , OCOH, OCOR" , OCOOR' ' , OCONH2, OCONHR" , NHR' ' protegido, NHCOR'', NHS02R' ' , NH-COOR'', NH-CO-NHR'' ou NH-CONH2, sendo R'' como definido acima, n', R6, R7 e R3 são, tais como definidos acima e R'4 representa um radical R4, tal como definido acima; b) ou, então, R'4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (CH2)n'iR'5, sendo n'l igual a 0, 1 ou 2 e sendo R' 5 tal como definido acima, e R'i e R3 formam, em conjunto, um fenilo ou um heterociclo eventualmente substituído, tal como definido acima para R3 e R4, nos dois casos a) e b) R'2 é seleccionado do grupo constituído por um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo e radicais R", S(0)mR", OR'', NHCOH, NHCOR'', NHCOOR'' e NHS02R'' , sendo R'' tal como definido anteriormente, ZH representa um grupo H0-(CH2)n", HNR' 8- (CH2) ou HNR8-0-, n'' é tal como definido acima e R'8 representa um átomo de hidrogénio, um radical R", OH protegido, OR'', Y', ΟΥ', Υ'ι, OY'i, Y'2, OY'2, Y'3, O-CH2-CH2-S (0)m-R", SiRaRbRc e 14 sendo que OSiRaRbRc, Ra, Rb e Rc representam, individualmente, um radical alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical arilo contendo de 6 a 10 átomos de carbono e sendo R' ' em definidos como anteriormente; com, de um modo preferido, os compostos em que R' 8, em -NR' 8- (CH2) n' rr não pode ser metilo quando por outro lado n = 1, R'4 é hidrogénio e R'i e R3 formam, em conjunto, um fenilo, Y' é seleccionado do grupo constituído pelos radicais COH, COR", COOR", CONH2, CONHR" , C0NHS02R" , CH2COOR" , CH2tetrazole protegido, CH2S02R" , CH2PO(OR")2, CONHOH protegido, CH2COOH protegido, CH2CONHOH protegido, CH2S03 protegido, CH2PO (OR) (OH) protegido, CH2PO(R)(OH) protegido e CH2PO(OH)2 protegido, Y'i é seleccionado do grupo constituído pelos radicais S02R", SO2NHCOH, S02NHC0R" , S02NHC00R", S02NHC0NH2, S02NHC0NHR" e so3h protegido, Y'2 é seleccionado do grupo constituído pelos radicais P0(0R")2, PO(OH)2 protegido, PO (OH) (OR) protegido e PO(OH) (R) protegido, Y'3 é seleccionado do grupo constituído pelos radicais tetrazole protegido, tetrazole substituído com o radical R'', esquarato protegido, NH tetrazole protegido, NR'' tetrazole protegido, NH protegido, NR'' tetrazole substituído com o radical R'', NHS02R' ' e NS02R'', sendo R'' como definido acima. n é tal como definido acima; para obter um composto intermediário de fórmula: 15 X, ' 'Ri
Vv (ÇH2)n
X 2 (III) na qual: R'i, R'2, R3, R'4 e n têm os mesmos significados que acima e em que Xi é um átomo de hidrogénio e X2 representa um grupo -Z-CO-X3, X3 representa o resto do agente de carbonilação, ou X2 é um grupo -ZH e XI representa um grupo CO-X3, sendo X3 como definido acima; b) um passo durante o qual se cicliza o intermediário obtido anteriormente, na presença de uma base; e em que: c) se necessário, o passo a) é precedido e/ou o passo b) é seguido de uma ou de várias das seguintes reacções, numa ordem apropriada: - protecção das funções reactivas, - desprotecção das funções reactivas, - esterificação - saponificação, 16 sulfatação, fosfatação amidificação, acetilação, sulfonilação; alquilação; formação de um grupo ureia; introdução de um grupo tetrazole; redução de ácidos carboxilicos; desidratação de amida a nitrilo; salificação; troca iónica; resolução ou separação de diastereoisómeros; oxidação de sulfureto a sulfóxido e/ou sulfona; nitração; redução de um nitro a amino; 17 - halogenação; - tioalquilação; - carbamoilação; - formação de um grupo azido; - redução de um azido a amina; - reacções de acoplamento de halogenetos aromáticos com reagentes de estanho; - hidrogenação de ligações duplas; - di-hidroxilação de ligações duplas; - clivagem de dióis por oxidação; - cianetação.
Como agente de carbonilação, pode utilizar-se um reagente, tal como o fosgénio, difosgénio, trifosgénio, um cloroformiato de arilo, tal como cloroformiato de fenilo ou de p-nitrofenilo, cloroformiato de aralquilo, tal como cloroformiato de benzilo, cloroformiato de alquilo ou de alcenilo, tal como cloroformiato de metilo ou de alilo, dicarbonato de alquilo, tal como dicarbonato de terc-butilo, carbonil-diimidazole e suas misturas. 18 A reacção ocorre, de um modo preferido, na presença de uma base ou de uma mistura de bases que neutraliza o ácido formado. Pode ser, nomeadamente, uma amina, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilaminopiridina. No entanto, também se pode proceder utilizando, como base, o produto de partida de fórmula II. Nesse caso, utiliza-se um excesso.
Se necessário, o produto de fórmula II é utilizado sob a forma de um sal de ácido, por exemplo, um cloridrato ou um trifluoroacetato.
Como base no passo b), também se pode utilizar aminas ou, ainda, hidretos, alcoolatos, amidetos ou carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos.
As aminas podem ser seleccionadas, por exemplo, da lista acima.
Como hidreto, pode utilizar-se, nomeadamente, hidreto de sódio ou de potássio.
Como alcoolato de metal alcalino, utiliza-se, de um modo preferido, t-butilato de potássio.
Como amideto de metal alcalino, pode utilizar-se, nomeadamente, bis(trimetilsilil)amideto de litio.
Como carbonato, pode utilizar-se, nomeadamente, carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio. 19
Se necessário, o intermediário de fórmula III pode ser obtido sob a forma de um sal de ácido formado aquando da reacção de carbonilação e, nomeadamente, um cloridrato. Em seguida, é utilizado na reacção de ciclização sob esta forma.
Se necessário, a ciclização pode ser realizada sem isolamento do intermediário de fórmula III.
De um modo geral, as reacções mencionadas no passo c) são reacções clássicas, bem conhecidas pelo perito na técnica.
As funções reactivas que convém proteger, se necessário, são as funções de ácidos carboxilicos, aminas, amidas, hidroxilo e hidroxilaminas. A protecção da função ácido é realizada, nomeadamente, sob a forma de ésteres de alquilo, ésteres alilicos, de benzilo, benzidrilo ou p-nitrobenzilo. A desprotecção é realizada por saponificação, hidrólise ácida, hidrogenólise ou, ainda, clivagem com o auxilio de complexos solúveis de Paládio 0.
Exemplos dessas protecções e desprotecções são apresentados a seguir na parte experimental. A protecção das aminas, azotos heterociclicos e amidas é realizada, nomeadamente, conforme os casos, sob a forma de derivados benzilados ou tritilados, sob a forma de carbamatos, nomeadamente, de alilo, benzilo, fenilo ou terc-butilo ou, ainda, sob a forma de derivados sililados, tais como os derivados terc-butilo, dimetilo, trimetilo, trifenilo ou, ainda, 20 difenilterc-butil-sililo, ou de derivados fenilsulfonilalquilo ou cianoalquilo. A desprotecção é realizada, de acordo com a natureza do grupo protector, com sódio ou o litio em amoníaco líquido, por hidrogenólise ou com o auxílio de complexos solúveis de Paládio 0, por acção de um ácido ou por acção de fluoreto de tetrabutilamónio ou de bases fortes, tais como hidreto de sódio ou t-butilato de potássio. São apresentados exemplos a seguir na parte experimental. A protecção das hidroxilaminas é realizada, nomeadamente, sob a forma de éteres de benzilo ou de alilo. A clivagem dos éteres é realizada por hidrogenólise ou com o auxílio de complexos solúveis de Paládio 0.
Uma ilustração é apresentada mais à frente na parte experimental. A protecção dos álcoois e fenóis é realizada de um modo clássico, sob a forma de éteres, ésteres ou carbonatos. Os éteres podem ser éteres de alquilo ou de alcoxialquilo, de um modo preferido, éteres de metilo ou de metoxietoximetilo, éteres de arilo ou, de um modo preferido, de aralquilo, por exemplo, de benzilo ou de éteres sililados, por exemplo, os derivados sililados acima referidos. Os ésteres podem ser qualquer éster susceptível de clivagem, conhecidos pelo perito na técnica e, de um modo preferido, acetato, propionato ou benzoato ou p-nitrobenzoato. Os carbonatos podem ser, por exemplo, 21 carbonatos de metilo, terc-butilo, alilo, benzilo ou p-nitrobenzilo. A desprotecção é realizada pelos meios conhecidos pelo perito na técnica, nomeadamente, saponificação, hidrogenólise, clivagem com complexos solúveis de Paládio 0, hidrólise em meio ácido ou, ainda, para os derivados sililados, o tratamento com fluoreto de tetrabutilamónio. São apresentados exemplos na parte experimental. A reacção de sulfatação é realizada por acção de complexos S03-aminas, tais como S03-piridina ou S03-dimetilformamida, procedendo em piridina, podendo o sal formado, por exemplo, o sal de piridina, em seguida, ser trocado, por exemplo, por um sal de outra amina, de um amónio quaternário ou de um metal alcalino. São apresentados exemplos na parte experimental. A reacção de fosfatação é realizada, por exemplo, por acção de um clorofosfato, tal como o dimetilo, dibenzilo ou difenilclorofosfato. A reacção de amidificação é realizada começando com ácido carboxilico com o auxilio de um agente de activação, tal como um cloroformiato de alquilo, EDCI ou BOP, por acção de amoníaco ou de uma amina apropriada, ou de seus sais de ácidos. São apresentados exemplos a seguir na parte experimental.
As reacções de acetilação e de sulfonilação são realizadas nas hidroxiureias, álcoois, aminas ou azotos heterocíclicos, por acção, conforme os casos, de um halogeneto ou de um anidrido de ácido carboxilico ou de ácido sulfónico apropriado, se 22 necessário, na presença de uma base. São apresentados vários exemplos a seguir na parte experimental. A reacção de alquilação é realizada por acção, nos derivados hidroxilados, enolatos de ésteres ou de cetonas, aminas ou azotos heterocíclicos, conforme os casos, de um sulfato de alquilo ou de um halogeneto de alquilo ou de alquilo substituído, nomeadamente, com um radical carboxilo livre ou esterifiçado. São apresentadas ilustrações a seguir na parte experimental. A redução de ácidos a álcoois pode ser realizada por acção de um borano ou via um anidrido misto intermediário, por acção de um boro-hidreto alcalino. 0 anidrido misto é preparado, por exemplo, com o auxílio de um cloroformiato de alquilo. A redução de aldeído a álcool é realizada, de um modo preferido, por acção de boro-hidreto de sódio. São apresentadas ilustrações na parte experimental. A desidratação de amida a nitrilo pode ocorrer nas condições das reacções de carbonilação e ciclização. A oxidação dos sulfuretos a sulfóxido e/ou sulfona pode ser realizada por acção de um perácido, tal como o ácido metacloroperbenzóico ou perftálico ou de qualquer outro reagente conhecido pelo perito na técnica. A salificação pelos ácidos é realizada, se necessário, por adição, ao composto, de um ácido em fase solúvel. A salificação pelas bases pode referir-se aos compostos que têm uma função ácido e, nomeadamente, os compostos que têm uma função 23 carboxilo, os que têm uma função sulfoxilo ou derivada do ácido fosfórico ou os que têm um heterociclo com carácter ácido.
No caso de uma função carboxilo, procede-se por adição de uma base apropriada, tal como as referidas anteriormente. No caso de uma função sulfoxilo ou derivada do ácido fosfórico, obtém-se directamente o sal de piridínio aquando da acção do complexo S03-piridina e obtém-se os outros sais a partir desse sal de piridínio. Em qualquer um dos casos, pode ainda proceder-se por troca de iões em resina. São apresentados exemplos de salificações pelos ácidos ou pelas bases e compreende heterociclo com carácter ácido, inclusivé, a seguir na parte experimental. A nitração pode ser realizada pelo ácido nítrico, ou por um dos seus sais metálicos, em meio ácido. A redução de um grupo nitro pode ser realizada pelo ditionito de sódio ou, ainda, pelo zinco em ácido acético.
Por halogenação, entende-se a introdução de um substituinte halogenado a partir de um hidroxilo ou halogenação directa de um ciclo aromático. Conforme o caso, a reacção pode ser realizada, por exemplo, por acção de iodo ou na presença de trifenilfosfina, por acção de bromo em ácido acético ou, ainda, de iodo na presença de CêH5I (OCOCF3) 2 ou, ainda, por reacção de um reagente halogenado electrófilo, tal como a N-fluorossulfonilimida, na presença de uma base forte.
Os referidos reagentes são conhecidos pelo perito na técnica e são apresentados exemplos a seguir na parte experimental. 24 A reacção de tioalquilação pode ser realizada pela execução de um reagente, tal como o metiltiossulfonato de metilo na presença de uma base forte, ou seja, por uma reacção de natureza electrófila. A reacção de carbamoilação pode ser realizada pela execução de um cloroformiato e de uma amina ou, se necessário, de amoníaco. A introdução de um grupo azido pode ser realizada, por exemplo, por acção de nitrido de sódio num intermediário de tipo mesilato. A redução de um grupo azido pode ser realizada por acção de trialquilo ou triarilfosfina. A reacção de acoplamentos de halogenetos aromáticos com derivados de estanho é realizada por um método designado de Stille que consiste em formar, inicialmente, um halogeneto aromático, um derivado alcenilo e em reduzir o alcenilo em alquilo, por exemplo, com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como o paládio sobre carvão. É apresentada uma ilustração na parte experimental. A di-hidroxilação de ligação dupla carbono-carbono é realizada, nomeadamente, por acção de tetróxido de ósmio. A clivagem dos dióis é realizada, de um modo preferido, pelo periodato de sódio. A introdução de um ciano é realizada por substituição nucleófila com o auxílio de um cianeto alcalino. 25 São apresentadas ilustrações dessas reacções a seguir na parte experimental. A separação dos enantiómeros e diastereoisómeros pode ser realizada de acordo com as técnicas conhecidas pelo perito na matéria, nomeadamente, cromatografia.
Além dos processos descritos anteriormente, os compostos de fórmula (I) podem, então, ser obtidos, evidentemente, por métodos que utilizam, no inicio, um composto de fórmula (II), na qual R'i, R'2, R3, R4 e HZ têm os valores que levam directamente (sem transformação) às dos compostos que se pretendem preparar. Se necessário, as daqueles valores que contêm funções reactivas, tais como as referidas mais acima são, então protegidas, ocorrendo a desprotecção no fim do passo de ciclização b ou em qualquer outro momento oportuno da sintese. As protecções e desprotecções são então realizadas como descrito acima.
Os referidos métodos são apresentados a seguir na parte experimental. A invenção tem ainda por objecto um processo de acordo com o anterior, caracterizado por o composto de fórmula (II), na qual ZH representa um grupo HO-(CH2)n"_ ou HNR' 8- (CH2) n>>, no qual n'' é igual a 0, ou um grupo HNR'8-0-, ser obtido por um processo de acordo com o qual se trata um composto de fórmula (IV): 26 (IV)
na qual R'i, R'2, R3, R'4 e n são como definidos anteriormente, e A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do azoto, com um agente de redução, para obter um composto de fórmula (V):
(V) na qual A, R'1, R'2, R3, R' 4 e n mantêm o seu significado anteriormente referido, no qual, se necessário, se substitui o grupo OH por um grupo abandonante, para obter um composto de fórmula (VI):
(VI) na qual A, R' lf R3, R'4 e n mantêm o seu significado anteriormente referido e R9 representa um grupo abandonante, que se trata com um composto de fórmula Ζ2Η2, na qual Z2 representa um grupo divalente -NR' 8- ou -ONR'8-, R'8 mantém o significado 27 anteriormente referido e, se necessário, com um agente de desprotecção do átomo de azoto apropriado. A invenção tem ainda por objecto um processo de acordo com o anterior, caracterizado por o composto de fórmula (II) , na qual ZH representa um grupo NHR' 8- (CH2)n"no qual n'' é igual a 0, ser obtido por um processo, de acordo com o qual se trata um composto de fórmula (IV), tal como definido anteriormente, com um composto de fórmula H2NR'8, para obter um composto de fórmula (VII):
(VII) na qual A, R'i, R'2, R3, R' 4, n e R' 8 são como definidos anteriormente, que se faz reagir com um agente de redução para obter um composto de fórmula (VIII):
28 na qual A, R'i, R'2, R3, R'4, n'' e R' e são como definidos anteriormente, tratando-se, se necessário, com um agente de desprotecção do átomo de azoto apropriado.
Os compostos de fórmula (II), na qual ZH representa um grupo HO-(CH2)n"f no qual n'' é igual a 1, podem ser obtidos de acordo com os métodos descritos, por exemplo, por S. Shiotani et al. Chem. Pharm. Buli. 15(1) 88-93 (1967) (composto "IV" p. 89) ou, ainda, por N. Itoh. Chem. Pharm. Buli 16(3) 455-470 (1968) (composto "XVIII" p. 461) utilizando um composto de partida apropriado. Os compostos de fórmula (II), na qual ZH representa um grupo NHR' 8- (CH2) n", no qual n'' é igual a 1, podem ser obtidos, começando com os compostos acima por um processo idêntico ao descrito mais acima para a preparação dos compostos nos quais n'' = 0. O grupo protector do azoto é, nomeadamente, um dos referidos mais acima. O agente de redução é, nomeadamente, um boro-hidreto alcalino. O grupo abandonante é, nomeadamente, um sulfonato, por exemplo, um mesilato ou um tosilato, obtido por acção do cloreto de sulfonilo correspondente, na presença de uma base, ou um halogéneo, de um modo mais particular, cloro, bromo ou um iodo, obtido, por exemplo, por acção do cloreto de tionilo ou de P(C6H5)3CBr4 ou PBr3 ou, no caso de um átomo de iodo, por acção de um iodeto alcalino num sulfonato. O agente de desprotecção é, nomeadamente, um dos referidos mais acima. 29 0 agente de redução que se faz actuar no composto de fórmula (VII) é, nomeadamente, ciano ou acetoxiboro-hidreto de sódio.
Os produtos de fórmula geral (I) têm uma excelente actividade antibiótica nas bactérias gram ( + ), tais como os estafilococos. A sua eficácia nas bactérias gram (-) , nomeadamente, nas enterobactérias é particularmente notável.
Essas propriedades tornam os referidos produtos aptos, bem como os seus sais de ácidos e de bases farmaceuticamente aceitáveis, para serem utilizados como medicamentos no tratamento das afecções sensíveis a germes e, nomeadamente, na da estafilococia, tais como septicemias estafilocócicas, estafilococias malignas da face ou cutânea, piodermites, feridas sépticas ou supurativas, antraz, fleimões, erisipelas, estafilococias agudas primitivas ou pós-gripe, broncopneumonias, supurações pulmonares.
Esses produtos também podem ser utilizados como medicamentos no tratamento das colibaciloses e infecções associadas, nas infecções por proteus, klebsiella e salmonella e noutras afecções provocadas por bactérias gram (-).
Assim, a presente invenção também tem por objecto, como medicamentos e, nomeadamente, medicamentos antibióticos, os produtos de fórmula (I) , tal como definido acima, bem como os seus sais com ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis.
De um modo ainda mais particular, a invenção tem por objecto, como medicamentos, os produtos de fórmula (I), tal como 30 descrita acima, nos quais n é igual a 1, bem como aqueles em que R2 é um átomo de hidrogénio. A invenção tem por objecto, como medicamentos, muito particularmente os produtos de fórmula (I) , nos quais R3 e R4 formam, em conjunto, um fenilo ou um heterociclo, eventualmente substituído, tal como definido anteriormente e, nomeadamente, um fenilo ou um heterociclo seleccionado do grupo que consiste em tienilo, imidazolilo, furilo, pirazolilo e triazolilo, eventualmente substituído.
De entre esses últimos, pode citar-se, em particular, aqueles em que Ri é seleccionado do grupo que consiste no átomo de hidrogénio e nos grupos COOCH3, COOC2H5, CONH2, CONHCH3, CONHCH2-fenilo e CONHCH2-piridilo.
De entre os compostos de fórmula (I) , a invenção tem ainda por objecto, nomeadamente, como medicamentos, os produtos de fórmula (I), nos quais X representa um grupo divalente -CO-B, no qual B representa um grupo -NR8- (CH2) n"-, tal como definido mais acima, no qual n'' é igual a 0.
De entre esses últimos, pode citar-se, em particular, aqueles em que R8 é um grupo Y2 ou OY2, no qual Y2 é seleccionado de entre os grupos S02R, S02NHC0R, S02NHC00R, S02NHC0NHR e SO3H e R é tal como definido mais acima; ou aqueles em que 0 grupo R8 é seleccionado do grupo que consiste no átomo de hidrogénio e nos grupos hidroxilo, CO-fenilo, O-alilo, 0P03H, 0P03-benzilo, 0CH2C00H e 0-benzilo. 31
De entre os compostos de fórmula (I), a invenção tem por objecto, de um modo muito particular, como medicamentos, os compostos com os nomes seguintes: sal de sódio de trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida; sal de sódio de 3-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro- 4.7- metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepina-6(3H)-ona; sal de sódio de trans-l-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,5,6,8-tetra-hidro-4,7-metano-lH-pirazolo [3,4-e] [1,3]diazepina-8(7H)-carboxamida; sal de sódio de trans-N-metil-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida; sal de sódio de 5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo [2,3—e] [1,3]diazepina-6-ona; sal de piridínio de l-propil-5-(sulfoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-imidazo[4,5-e][1,3]diazepina-6(1H)-ona; sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo; sal de sódio de l-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro- 4.7- metano-4H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-6(1H)-ona; 32 sal de sódio de trans-3-οχο-Ν-(4-piridinilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2, 4-benzodiazepina-l-carboxamida; sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra- hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida; sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra- hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida. sal de sódio de trans-1,2,3, 5-tetra-hidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida sal de sódio de trans-7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetra-hidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1, 4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida sal de sódio de trans-1,5-di-hidro-5-(hidroximetil)-2- (sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona sal de sódio de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-N-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e] [1,3]diazepina-8-carboxamida sal de sódio de 7,8-di-hidro-7-(sulfoxi)-5,8-metano-5H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6(4H)-ona sal de trietilamónio de trans-2-bromo-4,5, 6,8-tetra-hidro-β-οχο-5- (sulfoxi) -4,7-metano-7Jí-tieno [2,3-e] [1,3] diazepina-8-carboxamida 33 A invenção também tem por objecto as composições farmacêuticas contendo, como principio activo, pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção, tais como definidos acima.
Essas composições podem ser administradas por via bucal, rectal, parentérica, nomeadamente, intramuscular, ou por via local, em aplicação tópica na pele e mucosas.
As composições de acordo com a invenção podem ser sólidas ou liquidas e apresentarem-se sob as formas farmacêuticas frequentemente utilizadas em medicina humana como, por exemplo, comprimidos simples ou revestidos, cápsulas, grânulos, supositórios, preparações injectáveis, pomadas, cremes, géis; são preparadas de acordo com os métodos correntes. 0 ou os princípios activos podem ser incorporados em excipientes frequentemente utilizados nessas composições farmacêuticas, tais como talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não, substâncias gordas de origem animal ou vegetal, derivados de parafina, glicóis, vários agentes molhantes, dispersantes ou emulsificantes, conservantes.
Essas composições podem apresentar-se, nomeadamente, sob a forma de um pó para ser dissolvido extemporaneamente num veículo apropriado, por exemplo, água esterilizada apirogénica. A dose administrada varia de acordo com a afecção tratada, do indivíduo em causa, via de administração e produto considerado. Por exemplo, pode estar compreendida entre 0,250 g e 10 g por dia, por via oral no homem, com o produto descrito no 34 exemplo 1 ou, ainda, compreendida entre 0,25 g e 10 g por dia por via intramuscular ou intravenosa.
Os produtos de fórmula (I) também podem ser utilizados como desinfectantes de instrumentos cirúrgicos.
Os produtos de fórmula (IV) podem ser preparados, por exemplo, de acordo com métodos apresentados a seguir na parte experimental.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção, sem contudo limitar o seu âmbito.
EXEMPLOS
Na descrição que precede, bem como nos exemplos que seguem, foram utilizadas as seguintes abreviaturas: DEAD: azo-dicarboxilato de dietilo TEA: trietilamina DMAP: 4-dimetilamino-piridina EDCI: cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbo-diimida THF: tetra-hidrofurano AcOEt: acetato de etilo 35 DMF: N,N-dimetilformamida AIBN: 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo M: massa molar molecular MS: espectrometria de massa EI: impacto electrónico SIMS: espectrometria de massa de iões secundários FAB: bombardeamento com átomos rápidos BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirolidino-fosfónio HOBt: hidrato de 1-hidroxibenzotriazole DBU: diazabiciclo-undeceno (BOO2O: dicarbonato de t-butilo
NaBH3CN: cianoboro-hidreto de sódio DMSO: sulfóxido de dimetilo DIEA: diisopropiletildiamina C1MEM: cloreto de 2-metoxietoximetilo TMSCN: cianeto de trimetilsililo 36 BOC-ON: 2- (terbutoxicarboniloxi-imino)-2-fenilacetonitrilo
Exemplo 1 3-benzoil-l,3,4,5-tetra-hidro-l,4-metano-2H-l,3-benzodiazepin-2-ona
Fase A
Dissolve-se 50 mg (0,19 mmol) de N-(1,2,3,4-tetra-hidro-3-quinoleinil)-benzamida (descrita em Chem. Pharm. Buli., 12(6), 647-651, (1964)) em 2 mL de diclorometano e adiciona-se 25 pL de TEA. Arrefece-se a 0 °C sob azoto e, depois adiciona-se 22 pL de difosgénio.
Em seguida, dilui-se em diclorometano e, depois lava-se com ácido tartárico a 10%, recupera-se a fase orgânica e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Purifica-se por cromatografia em sílica, eluindo com diclorometano e depois com uma mistura de diclorometano/AcOEt 98/2.
Recolhe-se, assim, 46 mg do produto de fórmula molecular Ci7Hi6N202Cl (M = 315,5 g) . 0 rendimento correspondente é de 76%. 37
Fase B
Dissolve-se, sob atmosfera de árgon, 119 mg (0,38 mmol) do composto obtido na fase A em 5 mL de THF anidro e arrefece-se sob árgon a -78 °C.
Depois, adiciona-se 380 pL de uma solução de bis (trimetilsilil)amideto de litio a 1 M em THF. Deixa-se reagir a -78 °C durante 15 minutos.
Em seguida, dilui-se com AcOEt, lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, seca-se sobre sulfato de sódio e, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio.
Separa-se a fase orgânica e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se um produto em bruto que se submete a cromatografia em sílica eluindo com diclorometano e com uma mistura de diclorometano/AcOEt 98/2.
Recolhe-se, assim, 94 mg de produto que se purifica novamente por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/tolueno 50/50 e com diclorometano apenas.
Recupera-se, assim, 67 mg do produto desejado, de produto de fórmula molecular C17H14N2O2 (M = 278,31 g) . O rendimento correspondente é de 63%. 38
Espectro RMN de protão
Em CDCI3, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,16 (dd) , 3,21 (d), 3,49 (d) e 3,83 (ddd) : CH-CH2-N e CH-CH2-C=; 4,94 (td) : CH-N; 7,40 (d), 7,50 (tt) e 7,61 (d): CO-C6H5; 7,13 a 7,32 (m) : C6H4 (aromáticos). MS (EI) m/z: [M]+ = 278, 130, 105.
Exemplo 2 4-benzoil-l,2,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-3H-2, 4-benzodiazepin-3-ona
Fase A
Faz-se reagir, de um modo análogo ao indicado na fase A do Exemplo 1, 288 mg (1 mmol) de cloridrato de N-(1,2,3,4-tetra-hidro-4-isoquinoleinil)-benzamida (descrita em Yakugaku Zasshi, 87, 547, (1967)) com 280 pL de TEA e 60 pL de difosgénio.
Recolhe-se, assim, 132 mg de cloreto de 4-(benzoilamino)-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinoleinacarbonilo (M = 314,5 g) . O rendimento correspondente é de 42%. 39
Fase B
Faz-se reagir, como indicado na fase B do Exemplo 1, 127 mg (0,4 mmol) do composto obtido na fase A com 400 pL de uma solução de bis(trimetilsilil)amideto de litio.
Obtém-se 103 mg de um produto em bruto que se submete a cromatografia em sílica eluindo com diclorometano.
Recupera-se, assim, 41 mg de produto de fórmula molecular C17H14N2O2 (M = 278,31 g) . O rendimento correspondente é de 37%.
Espectro RMN de protão
Em CDCI3, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,34 (d) e 3,90 (dd) CO-CH2-CH; 4,49 (AB) : CO-N-Cíb-Cetb; 5,24 (d): CO-CH2-CH; 7,62 (m): 2H aromáticos em posição orto de CO; 7,03 (dl) e 7,22 a 7,56 (m): 7H aromáticos. MS (SIMS) m/z: [M]+ = 279.
Exemplo 3
Sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-1-carboxilato de metilo 40
Fase A
Introduz-se, num balão, 43,0 g de cloridrato de alfa-amino-benzenoacetato de metilo C9H11CINO2 (M = 165,19 g, descrito em J. Med. Chem., 26, 1267-1277, (1983)), 35,9 g de carbonato de potássio e 430 mL de DMF.
Em seguida, adiciona-se 65,6 mL de bromoacetato de terc-tiobutilo e aquece-se durante 5 horas, a 30 a 50 °C.
Filtra-se o insolúvel e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 101,4 g de um óleo que se purifica por cromatografia em silica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 95/5.
Recolhe-se 60,6 g de alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil] metil]amino]-benzenoacetato de metilo de fórmula molecular C15H21NO4 (M = 279, 34 g) . O rendimento correspondente é de 83,4%.
Fase B
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de árgon, 61,9 g (0,22 mol) do produto obtido na fase A, 620 mL de THF anidro, 50 mL de diisopropiletilamina. 41
Arrefece-se a cerca de 0-5 °C, , depois adiciona-se 20,6 mL de cloroformiato de metilo. Deixa-se em contacto 1 hora e 30 a 20 °C.
Em seguida, dilui-se com AcOEt e, depois lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e com água desmineralizada.
Em seguida, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 72,8 g de alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil]metil](metoxicarbonil)amino]-benzenoacetato de metilo de fórmula molecular C17H23NO6 (M = 337,37 g) . O rendimento correspondente é de 97%.
Fase C
Introduz-se, num balão, 72,8 g do produto obtido na fase B e, depois, arrefece-se a cerca de 0-5 °C e adiciona-se 730 mL de mistura de ácido trifluoroacético/diclorometano 1/1.
Deixa-se em contacto a 20 °C durante 1 hora.
Evapora-se os solventes sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 60,7 g de alfa- [(carboximetil)(metoxicarbonil)amino]-benzenoacetato de metilo 42 de fórmula molecular C13H15NO6 (M = 281,27 g) sob a forma de um óleo. 0 rendimento é quantitativo.
Fase D
Introduz-se, num balão equipado com um agitador magnético, um condensador e uma armadilha de cloreto de cálcio, 60,7 g do ácido obtido na fase C e 730 mL de S0C12.
Aquece-se a 70 °C e mantém-se durante 4 horas.
Evapora-se à secura sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 54,8 g de cloridrato de 2,5-dioxo-alfa-fenil-3-oxazolidina-acetato de metilo de fórmula molecular C12H11NO5 (M = 249 g). O rendimento é quantitativo.
Fase E
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 54,8 g de cloreto de ácido obtido na fase D (0,22 mol) e 500 mL de diclorometano.
Em seguida, adiciona-se 105 g de cloreto de alumínio.
Mantém-se, sob agitação durante uma noite a 20 °C e, depois, dilui-se com diclorometano e leva-se a pH 8-9 por adição de carbonato de sódio a 2 N, com arrefecimento. Em seguida, dilui-se com 1 L de água e 1 L de diclorometano. 43
Decanta-se, extrai-se várias vezes com diclorometano, reúnem-se as fases orgânicas e secam-se sobre sulfato de sódio.
Em seguida, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 35,6 g de 4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-l- isoquinoleinacarboxilato de metilo de fórmula molecular C11H11NO3 (M = 205,22 g). O rendimento correspondente é de 88%.
Fase F
Introduz-se, num balão, 35,6 g do produto obtido na fase E (0,173 mol) e 360 mL de THF.
Arrefece-se a 0 °C e, depois, adiciona-se 41,5 g de (BOC)20 e deixa-se reagir durante 2 horas e 30 a 20 °C.
Em seguida, dilui-se com AcOEt, lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e, depois, com água desmineralizada.
Em seguida, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio.
Evapora-se 0 solvente sob pressão reduzida e, em seguida, purifica-se por cromatografia em silica. 44
Obtém-se, assim, 48,9 g de 3,4-di-hidro-4-oxo-l, 2(1H) -isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-metilo de fórmula molecular C16H19NO5 (M = 305,33 g) O rendimento correspondente é de 92%.
Fase G
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto e arrefecido num banho de gelo, 20,5 g do produto obtido na fase F (67,1 mmol) e 40 mL de metanol.
Em seguida, adiciona-se 2,67 g de NaBH4.
Agita-se, deixando voltar a 20 °C, durante 30 minutos.
Em seguida, dilui-se com 200 mL de diclorometano, lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e, depois, com água desmineralizada, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 19,8 g de cis-3,4-di-hidro-4-hidroxi-1,2(1H)-isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-metilo de fórmula C16H21NO5, (M = 307,25 g) . O rendimento correspondente é de 96%. 45
Fase Η
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de árgon, 19,8 g do produto obtido na fase G (64,4 mmol) e 300 mL de diclorometano.
Arrefece-se a cerca de 0-5 °C e, depois, adiciona-se sucessivamente 10,8 mL de TEA e 5,3 mL de cloreto de metanossulfonilo. Deixa-se a temperatura voltar a 20 °C e mantém-se sob agitação durante 1 h 20 a 20 °C.
Dilui-se com diclorometano e lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e com água desmineralizada. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio.
Em seguida, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 23,7 g de cis-3,4-di-hidro-4- [(metilsulfonil)oxi]-1,2(1H)-isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-metilo de fórmula molecular C17H23NO7S (M = 385,44 g). O rendimento correspondente é de 95%.
Fase I
Adiciona-se, ao mesilato acabado de preparar na fase H, 24,5 mL de O-alil-hidroxilamina e, depois, deixa-se em contacto a 0-5 °C durante 72 horas. 46
Em seguida, dilui-se com diclorometano e lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e, depois, com água desmineralizada.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O extracto seco obtido é purificado por cromatografia em silica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 98/2.
Recolhe-se 12,3 g de trans-3,4-di-hidro-4-[(2-propeniloxi)amino-1,2(1H)-isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-metilo de fórmula molecular C19H26N2O5 (M = 362,43 g). O rendimento correspondente é de 55,3%.
Fase J
Dissolve-se 12,3 g (33,9 mmol) do produto obtido na fase I em 12 mL de AcOEt e arrefece-se a 0 °C.
Adiciona-se 74 mL de solução de cloreto de hidrogénio em AcOEt a 4,6 mol/L. deixa-se em contacto durante 1 hora a 20 °C.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e, depois, cristaliza-se o produto de éter etílico.
Obtém-se, assim, 11,2 g de cloridrato de trans-4-[(2-propeniloxi)amino]-1,2,3,4-tetra-hidro-l- 47 isoquinoleinacarboxilato de metilo de fórmula molecular Ci4H2oC12N203 (M = 335,23 g) . 0 rendimento correspondente é de 98%.
Fase K
Coloca-se os 11,2 g (33,4 mmol) do produto obtido na fase J em suspensão em 500 mL de diclorometano.
Adiciona-se 67 mL de carbonato de sódio a 1 N.
Decanta-se, lava-se com água desmineralizada e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio.
Em seguida, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 7,86 g de trans-4-[(2-propeniloxi)amino]-1,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinoleinacarboxilato de metilo de fórmula molecular Ci4Hi8N203 (M = 262,31 g) . O rendimento correspondente é de 90%.
Fase L
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de árgon e arrefecido num banho de gelo, 7,86 g (29,9 mmol) da diamina obtida na fase K, 300 mL de acetonitrilo e 8,3 mL de TEA. 48
Agita-se durante 2 minutos e, em seguida, introduz-se 1,8 mL (14,6 mmol) de difosgénio.
Agita-se a solução a 20 °C durante 1 hora.
Dilui-se com AcOEt e lava-se com uma solução de ácido tartárico a 10% e, depois, com água.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O produto em bruto é dissolvido em 500 mL de diclorometano com 0,45 mL de DBU. Após 10 minutos de contacto, a mistura reaccional é lavada com uma solução de ácido tartárico a 10% e com água. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, obtém-se 8,6 g de produto em bruto que é purificado por cromatografia para dar 6,45 g de trans-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo de fórmula molecular C15H16N2O4 (M = 288,30 g) . 0 rendimento correspondente é de 75%.
Fase M
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de árgon, 140 mg (0,486 mmol) do produto obtido na fase L, 1,4 mL de diclorometano e, depois, adiciona-se 56 pL de ácido acético e 280 mg de Pd [P (CêHs) 3] 4. 49
Após 15 minutos de contacto, adiciona-se 232 mg de complexo S03-piridina em solução em 1,4 mL de piridina.
Deixa-se sob agitação a 20 °C, durante 1 hora e 30, e, depois, evapora-se sem aquecer sob pressão reduzida.
Adiciona-se 50 mL de diclorometano e, depois, lava-se com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, evapora-se à secura sob pressão reduzida. O extracto seco obtido é purificado por cromatografia em silica eluindo progressivamente com uma mistura de diclorometano/acetona contendo 0,1% em volume de TEA: 100/0 e 80/20 e 50/50.
Obtém-se, assim, 132 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo de fórmula molecular C33H31N2O7PS (M = 630,66 g) . O rendimento correspondente é de 43,1%. IV (CHCI3) : 1753, 1638, 1611, 1603, 1587 cm-1. MS_(Electropulverização em modo negativo) m/z: [M anião]" = 327 MS_(Electropulverização em modo positivo) m/z: [M catião]+ = 303 50
Exemplo 4
Sal de sódio de trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo
Dissolve-se 132 mg (0,209 mmol) do sal de fosfónio obtido na fase M do Exemplo 3, em 0,5 mL de água contendo 10% de THF.
Faz-se passar a solução obtida numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, eluindo com água contendo 10% de THF.
Liofiliza-se o produto recolhido para obter 58 mg do sal de sódio desejado, de fórmula molecular C^Hn^CDSNa (M = 350,28 g) . 0 rendimento correspondente é de 79,1%.
Exemplo 5
Sal de sódio de l-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-pirazolo[3,4-e] [1,3]diazepin-6 (1H)-ona
Fase A
Coloca-se em suspensão 12,8 g (60 mmol) de 3,5-dioxo-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C10H15NO4 (preparado por um processo análogo ao descrito em Heterocycles, 22, 2769-2773, (1984), substituindo o cloroformiato de metilo por (B0C)20) em 128 mL de tolueno). 51
Adiciona-se, à temperatura ambiente, 12,65 mL de Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal a 95%.
Agita-se durante uma meia hora a 80 °C e durante 3 horas a 50 °C.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 18,03 g de 4-[(dimetilamino)metileno]-3,5-dioxo-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C13H20N2O4.
Fase B
Dissolve-se 18,03 g da resina obtida na fase A em 146 mL de etanol absoluto e, depois, adiciona-se 3,55 mL de metil-hidrazina.
Agita-se durante 3 horas e 30 à temperatura ambiente.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 1/1.
Recolhe-se, assim, 12,47 g de 4,7-di-hidro-l-metil-4-oxo-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C12H17N3O3 (M= 251,29 g) . O rendimento correspondente é de 83%. 52
Fase C
Introduz-se, num balão sob atmosfera de azoto, 2,99 g (11,9 mmol) de produto preparado na fase B em 30 mL de etanol, 1,32 g (12,1 mmol) de O-alil-hidroxilamina e 2,9 mL de piridina.
Deixa-se sob agitação durante 1 hora e, depois, dilui-se o meio reaccional com 250 mL de diclorometano, lava-se com uma solução de ácido tartárico a 10% e, depois, com água.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se 3,46 g de 4,7-di-hidro-l-metil-4-[(2- propeniloxi)imino]-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C15H22N4O3 (M = 306, 37 g) . O rendimento correspondente é de 95%.
Fase D
Introduz-se, num balão sob atmosfera de azoto e arrefecido a 0 °C, 3,02 g (9,86 mmol) do produto obtido na fase C em 30 mL de etanol, alguns grãos de laranja de metilo e, em várias vezes, 3,52 g (62,2 mmol) de cianeto de sódio. A cada adição de cianeto de sódio, adiciona-se também uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2 N para manter o pH a 4-5. 53
Deixa-se reagir durante 5 horas e, depois, adiciona-se uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e agita-se durante 15 minutos.
Extrai-se com diclorometano e lava-se com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida. 0 produto obtido é purificado por cromatografia em silica eluindo sucessivamente com uma mistura de diclorometano/AcOEt 9/1, depois, 8/2.
Obtém-se, assim, 1,49 g de 4,7-di-hidro-l-metil-4-[(2-propeniloxi)amino]-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (M = 308,38 g). O rendimento correspondente é de 46%.
Fase E
Introduz-se, num balão, 1,4 g (4,5 mmol) do produto obtido na fase B e 12 mL de uma solução de cloreto de hidrogénio em solução a 140 g/L (0,046 mol) em AcOEt.
Deixa-se reagir durante 30 minutos, a 0 °C, e, depois, deixa-se voltar à temperatura ambiente. 54
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida para obter 1,5 g de cloridrato de 1-metil-N-(2-propeniloxi)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4—c]piridin-4-amina. 0 rendimento correspondente é quantitativo.
Fase F
Introduz-se, num balão, 980 mg (3,08 mmol) do produto obtido na fase E e 20 ml de diclorometano, adiciona-se 1,62 mL (9,25 mmol) de carbonato de sódio.
Deixa-se sob agitação durante alguns minutos e, depois, evapora-se a fase aquosa sob pressão reduzida e dissolve-se o resíduo em 40 mL de uma mistura de diclorometano/etanol 9/1.
Após filtração e enxaguamento com diclorometano, evaporação do solvente sob pressão reduzida, obtém-se 741 mg de produto. O rendimento correspondente é de 98%.
Fase G
Introduz-se num balão colocado sob atmosfera de azoto e arrefecido a 0 °C, 100 mg (0,43 mmol) do produto obtido na fase F em 40 mL de acetonitrilo e 300 pL (2,08 mmol) de TEA e 30 pL (0,24 mmol) de difosgénio.
Deixa-se voltar à temperatura ambiente e reagir durante 30 minutos. 55
Em seguida, dilui-se com AcOEt e lava-se com água.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 1/1 contendo 0,1% em volume de TEA.
Recolhe-se, assim, 63,7 mg de l-metil-5-(propeniloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona. O rendimento correspondente é de 66%.
Fase H
Introduz-se num balão colocado sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente, 86 mg (0,367 mmol) do produto obtido na fase G em 2 mL de diclorometano, 42 pL de ácido acético e 225 mg de Pd[P(Ph)3]4.
Após 15 minutos de reacção, adiciona-se 1 mL de piridina e 275 mg (1,723 mmol) de complexo S03-piridina.
Deixa-se reagir durante 4 horas e, depois, dilui-se com diclorometano. 56
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida, toma-se novamente em diclorometano, lava-se com água.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Em seguida, purifica-se o residuo por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona 3/7 contendo 0,1% de TEA.
Obtém-se, assim, 99 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de l-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H- pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona. O rendimento correspondente é de 46%.
Fase I
Dissolve-se o produto obtido na fase H em 1 mL de água contendo 10% de THF.
Faz-se passar a solução obtida numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, eluindo com água contendo 10% de THF.
Liofiliza-se o produto recolhido para obter 42 mg de sal de sódio desejado, de fórmula molecular CsHgN^sSNa (M = 296, 24 g) . O rendimento correspondente é de 84%. 57
Espectro RMN de protão
Em D20, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,33 (d) e 3,78 (dd) : N-CH^-CH; 3,69 (s) : NCH3; 4,52 (s) : N-CH2-C=; 4,93 (d): N-CH-C=; 7,58 (s): N=CH.
Exemplo 6
Trans-3-oxo-4-(fenilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo
Fase A
Introduz-se, num balão, 50,0 g (0,163 mol) da cetona obtida na fase F do Exemplo 3, de fórmula molecular C16H19NO5, e 500 mL de etanol.
Em seguida, adiciona-se 28,7 g de O-benzil-hidroxilamina e, depois, 40 mL de piridina.
Agita-se durante 1 hora a 20 °C.
Em seguida, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e dilui-se com diclorometano, lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e, depois, com água desmineralizada.
Em seguida, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 58
Em seguida, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em silica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 95/5 para dar 65,4 g de 3,4-di-hidro-4-[(fenilmetoxi)imino]-1,2(1H)-isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-metilo de fórmula molecular C23H26N2O5 (M = 410,47 g). O rendimento correspondente é de 97,3%.
Fase B
Introduz-se 65,4 g (0,160 mol) do produto obtido na fase A em 670 mL de metanol.
Arrefece-se a cerca de 0-5 °C e, depois, adiciona-se 108 g de NaBíbCN e 103 mL de eterato de trifluoreto de boro em éter etílico.
Agita-se durante 30 minutos mantendo a 0-5 °C e, depois, deixa-se a temperatura voltar a 20 °C e agita-se a esta temperatura durante 30 minutos.
Em seguida, verte-se o meio reaccional em água saturada em hidrogenocarbonato de sódio. Agita-se durante 45 minutos e, depois, decanta-se, lava-se a fase orgânica com água desmineralizada e seca-se sobre sulfato de sódio.
Em seguida, evapora-se o solvente sob pressão reduzida para obter 67,9 g de produto em bruto que se purifica por cromatografia em sílica eluindo com diclorometano contendo 2% de acetona. 59
Recolhe-se, assim, 8,62 g de produto de fórmula molecular C23H28N2O5 (M = 412,49 g) e 54,5 g de uma mistura de produto de partida e do produto desejado. Esta última fracção é novamente tratada nas mesmas condições que anteriormente com 50 g de cianoboro-hidreto de sódio. Obtém-se, assim, no total, 52,0 g de 3, 4-di-hidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-1,2(1H)-isoquinoleina-dicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-metilo. O rendimento correspondente é de 77,4%.
Fase C
Introduz-se, lentamente, 300 mL de AcOEt saturado com HC1 gasoso numa solução contendo 52 g da amina obtida na fase B e 150 mL de AcOEt, que se arrefeceu a 0 °C. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e continua-se a agitação durante 1 hora. Evapora-se os solventes sob pressão reduzida, depois, e dilui-se com água, neutraliza-se com 40 mL de amoníaco e extrai-se com diclorometano após se ter saturado a fase aquosa com cloreto de sódio. Recupera-se, assim, 38,97 g de um óleo amarelo que se purifica por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 95/5.
Obtém-se 34,48 g de 3,4-di-hidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-1,2(1H)-isoquinoleinacarboxilato de metilo de fórmula molecular
Ci8H2oN203 (M = 312,37 g) . O rendimento correspondente é de 87,5%. 60
Fase D
Arrefece-se a 0 °C uma solução contendo 34,48 g do produto obtido na fase C, 1,3 litro de acetonitrilo, 32 mL de TEA e introduz-se, em 10 minutos, 6,6 mL (0,055 mol) de difosgénio.
Deixa-se voltar à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Dilui-se a mistura reaccional com 1 L de acetato de etilo e lava-se a fase orgânica três vezes com 500 mL de água.
Evapora-se os solventes sob pressão reduzida e, depois, toma-se novamente o resíduo em 200 mL de diclorometano e 17 mL de DBU.
Agita-se durante 45 minutos e lava-se 3 vezes a fase orgânica com água.
Evapora-se sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, uma espuma bege que se purifica por cromatografia. A fracção pura é novamente tomada em éter.
As águas-mãe obtidas são purificadas por cromatografia.
Obtém-se 21,975 g de cristais brancos do produto desejado de fórmula molecular C19H18N2O4 (M = 338,37 g) . O rendimento correspondente é de 68%.
Espectro RMN de protão
Em CDCI3, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 61 3,51 (dd) e 3,64 (d): N-CH2-CH; 3,79 (d): N-CH2-CH; 3,82 (s) : CH3-0-C (0) -CH; 5,15 (s) : CH3-O-C (0) -CH; 4,87 e 4,99 (AB) :
O-CH2-C6H5; 6,98 (dl), 7,21 (td) e de 7,30 a 7,50 (m) : 9 H aromáticos.
Exemplo 7
Sal de sódio de trans-3-οχο-Ν-(fenilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida
Fase A
Num balão equipado com um agitador magnético, introduz-se 2,7 g (9,36 mmol) do éster metilico obtido na fase L do Exemplo 3 e 54 mL de mistura dioxano/água 50/50.
Em seguida, adiciona-se 9,4 mL de carbonato de sódio a 1 N e agita-se durante uma hora a 20 °C.
Em seguida, dilui-se com AcOEt e acidifica-se com uma solução aquosa saturada em NaH2P04. Decanta-se e extrai-se novamente com AcOEt. Reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com água e secam-se sobre sulfato de magnésio.
Evapora-se 0 solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 2,11 g de ácido trans-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2, 5-metano-lH-2,4- 62 benzodiazepina-l-carboxílico de fórmula molecular C14H14N2O4 (M = 274,28 g). 0 rendimento correspondente é de 82,2%.
Fase B
Num balão colocado sob atmosfera de árgon, mistura-se 152 mg (0,554 mmol) do ácido obtido no passo A e 5 mL de diclorometano.
Arrefece-se a -20 °C e adiciona-se 71 pL de 2,6-lutidina e 78 pL de cloroformiato de isobutilo. Após 5 minutos de contacto, adiciona-se 67 pL de benzilamina e deixa-se reagir durante 30 minutos a -20 °C e, depois, deixa-se subir a temperatura até 20 °C. Continua-se a agitação durante 1 hora e meia e dilui-se com diclorometano, lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e, depois, com um tampão fosfato a pH 7, por fim, com uma solução saturada de cloreto de sódio.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 215 mg de produto em bruto que se purifica em silica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 98/2 contendo 0,1% de TEA, depois, com uma mistura de diclorometano/AcOEt 95/5 contendo também 0,1% de TEA.
Recolhe-se 146 mg de trans-3-οχο-Ν-(fenilmetil)-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4- 63 benzodiazepina-l-carboxamida de fórmula molecular C21H21N3O3 (M = 363,42 g). 0 rendimento correspondente é de 72%.
Fase C
Num balão colocado sob atmosfera de árgon, dissolve-se 146 mg (0,4 mmol) do produto obtido na fase B em 1,5 mL de diclorometano.
Adiciona-se, a 20 °C, 46 pL de ácido acético e 232 mg de Pd[P (C6H5) 3]4. Agita-se durante 15 minutos a 20 °C.
Em seguida, adiciona-se 200 mg de complexo SCb-piridina em solução em 1,4 mL de piridina. Deixa-se sob agitação a 20 °C durante 5 horas.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e toma-se novamente com 50 mL de diclorometano. Lava-se com água e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 400 mg do produto em bruto que se purifica por cromatografia em coluna de sílica eluindo progressivamente com uma mistura de diclorometano/acetona contendo 0,1% de TEA: 100/0, depois, 80/20 e 50/50.
Recolhe-se o sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de trans-3-oxo-N-(fenilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano- 64 1Η-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida que se dissolve em 1 mL de água contendo 10% de THF.
Faz-se passar a solução obtida numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, eluindo com água contendo 10% de THF.
Liofiliza-se o produto recolhido para obter 89 mg de sal de sódio de trans-3-οχο-Ν-(fenilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida, de fórmula molecular Ci8Hi6N306SNa (M = 425, 40 g) . O rendimento global da fase C é de 52%.
Espectro RMN de protão
Em CDCI3, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,52 (dl) e 3,79 (dl): OC-N-CH2; 4,50 (AB) : N-CH2-C6H5; 5,21 (s): N-CH-CO-N; 4,94: CH2-CHN; 7,30 a 7,75: H aromáticos. IV (CHCI3) : 1754, 1670, 1515, 1496 cm-1. MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [M] = 402.
Exemplo 8
Sal de sódio de trans-3-οχο-Ν-(4-piridinilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida 65
Fase A
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 7 com 142,5 mg (0,52 mmol) do produto de fórmula molecular C14H14N2O4 (M = 274,28 g) obtido na fase A do Exemplo 7, 67 pL de 2,6-lutidina, 72 pL de cloroformiato de isobutilo e 58 pL de aminometilpiridina.
Obtém-se, assim, 75 mg de trans-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-N-[(4-piridinil)metil]-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida de fórmula molecular C20H20N4O3 (M = 364,41 g). O rendimento correspondente é de 40%.
Fase B
Num balão colocado sob atmosfera de árgon, dissolve-se 75 mg (0,205 mmol) do produto obtido na fase A em 1 mL de diclorometano.
Adiciona-se, a 20 °C, 23 pL de ácido acético e 120 mg de Pd [P (C6H5) 3] 4. Agita-se durante 1 hora a 20 °C. A hidroxiureia intermediária precipita. Filtra-se o precipitado, e, depois, dissolve-se novamente em 4 mL de piridina e adiciona-se 100 mg do complexo S03-piridina. Deixa-se sob agitação a 20 °C durante 4 horas.
Em seguida, o meio reaccional é concentrado sob vácuo. 66
Obtém-se, assim, 250 mg de sal de piridínio em bruto que se dissolve em 12 mL de uma solução aquosa de KH2PO4.
Agita-se durante 15 minutos a 20 °C e lava-se três vezes com 5 mL de AcOEt.
Em seguida, trata-se com 60 mg de n-Bu4N+HS04~, ajusta-se o pH a 5 com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se 8 vezes com 5 mL de AcOEt e reúnem-se as fases extraídas, secam-se e evapora-se o solvente sob vácuo.
Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob vácuo.
Purifica-se em sílica com, como eluente, uma mistura de diclorometano/acetona 10/90 contendo 2% de TEA.
Obtém-se, assim, 16,8 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de trans-3-οχο-Ν-[(4-piridinil)metil]-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida de fórmula molecular C33H51N5O6S (M = 645,867 g). O sal obtido é trocado em 4,5 g de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, para dar, após liofilização, 7,5 mg de sal de sódio de trans-3-οχο-Ν-(4-piridinilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida de fórmula molecular Ci7Hi5N4Na06S (M = 426, 39 g) . O rendimento correspondente é de 8,5%. 67 403. MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [M]
Exemplo 9
Sal de sódio de trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida A partir de 110 mg (0,40 mmol) do produto de fórmula molecular C14H14N2O4 (M = 274,28 g) obtido na fase A do Exemplo 7, procede-se de um modo semelhante ao indicado nas fases B e C do Exemplo 7, com a excepção de que na fase B, em vez de utilizar benzilamina, utiliza-se 335 pL de amoníaco concentrado.
Obtém-se um sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida que se liofiliza.
Obtém-se, assim, após liofilização, 46 mg do sal de sódio desejado, de fórmula molecular CntíioNsOeSNa (M = 335,27 g) . 0 rendimento correspondente é de 70,1%.
Espectro RMN de protão
Em D20, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,56 (dl) e 3,81 (dl): OC-N-CH2; 4,83: CH2-CHN; 5,19 (s) : N-CH-CO-N; 7,30 a 7,52: H aromáticos. IV (CHCI3) : 1749, 1680, 1585 cm-1. 68 MS (Electropulverizagão em modo negativo) m/z: [M] = 312.
Exemplo 10
Trans-4-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida
Fase A
Procede-se como na fase A do Exemplo 7 com 676 mg (2 mmol) de trans-3-oxo-4-(fenilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo de fórmula molecular C19H18N2O4 (M = 338,37) obtido na fase D do Exemplo 6.
Obtém-se, assim, 620 mg de ácido trans-3-oxo-4-(fenilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepina-l-carboxílico de fórmula C18H16N2O4 (M = 324,34 g) . 0 rendimento correspondente é de 95%.
Fase B
Num balão equipado com um agitador magnético e sob atmosfera de azoto, introduz-se os 620 mg de produto em bruto obtido na fase A em 10 mL de DMF.
Adiciona-se 1,27 g de BOP e, depois, 0,387 g de HOBt, 0,204 g de NH4CI e 1,33 mL de N,N-diisopropiletilamina. 69
Após reacção, dilui-se com AcOEt e lava-se com 10 mL de HC1 a 0,1 N e com 10 mL de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio.
Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e elimina-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 800 mg de um sólido que se cristaliza numa mistura de éter etílico e de acetona e, depois, seca-se sob pressão reduzida.
Recupera-se assim, 249,6 mg de trans-3-oxo-4-(fenilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida sob a forma de um sólido incolor de ponto de fusão 104-106 °C, de fórmula molecular C18H17N3O3 (M = 323, 35 g) . O rendimento correspondente é de 40%.
Fase C
Num balão equipado com um agitador magnético, introduz-se 763 mg (2,36 mmol) do produto obtido na fase B, 35 mL de etanol, 35 mL de THF e 80 mg de catalisador Pd/C a 10% em peso.
Agita-se sob atmosfera de hidrogénio a uma pressão de 1,9 bar durante uma noite.
Em seguida, filtra-se o catalisador, lava-se com etanol e evapora-se os solventes sob pressão reduzida. 70
Cristaliza-se o produto de éter.
Obtém-se, assim, 550 mg do produto desejado de fórmula molecular C11H11N3O3 (M = 233,23 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Espectro RMN de protão
Em DMSO d6, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,43 (dd) e 3,75 (d): N-CH2-OH; 4,26 (d): N-CH2-OH; 4,77 (s) : CH-CO-NH2; 7,49 e 7,92: CH-CO-Nfb; de 7,16 a 7,38 (m) : 4H aromáticos; 9,73 (sl): N-OH. IV (CHCI3) : 1749, 1680, 1585 cm-1. MS (Electropulverização em modo positivo) m/z: [2M+Na]+ = 489; [M+H]+ = 234, 189.
Exemplo 11
Sal de dissódio do ácido trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxílico 71
Fase A
Introduz-se, num balão, 155 mg de ácido trans-3-oxo-4-(fenilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxílico, de fórmula molecular 0ΐ8Ηι6Ν2Ο4 (0,5 mmol) obtido no final da fase A do Exemplo 10 em solução em 2 mL de etanol, introduz-se 55 mg de Pd/C a 10% em peso e coloca-se sob atmosfera de hidrogénio à pressão normal.
Deixa-se reagir durante 3 horas e 30.
Em seguida, filtra-se o catalisador e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 98 mg de ácido trans-4-hidroxi-3-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxílico de fórmula molecular C11H10N2O3 (M = 218 g) . O rendimento correspondente é de 89%.
Fase B
Num balão colocado sob atmosfera inerte, introduz-se 96 mg (0,44 mmol) do produto obtido na fase A, 209 mg do complexo S03-piridina e 2 mL de piridina.
Deixa-se reagir durante uma noite e filtra-se e evapora-se 0 solvente sob pressão reduzida. 72
Obtém-se, assim, 370 mg de ácido trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxílico, que se transforma em sal de sódio por passagem em resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+.
Em seguida, é purificado em resina Diaion HP20 eluindo com água para dar 79 mg do sal de dissódio desejado, de fórmula molecular CnH8Na2N207S (M = 358,24 g) . O rendimento correspondente é de 50%.
Espectro RMN de protão EM DMSO d6, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,30 e 4,07 (d): N-CH2-CH-N; 4,46 (sl) : CH-C02; 4,51 (d): N-CH2-CH-N; 7,01 (dl), 7,09 (tl) , 7,22 (td) e 7,52 (dl): H aromáticos. MS (Electropulverizagão em modo negativo) m/z: [M]" = 313, 269.
Exemplo 12
Sal de dissódio de trans-3-oxo-4-(fosfonoxi)-2,3, 4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxato de metilo 73
Fase A
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11, com 1 g de produto obtido na fase D do Exemplo 6 de fórmula molecular C19H18N2O4 (M = 338,37) utilizando uma mistura de etanol, THF e 150 mg de catalisador Pd/C a 10% em peso.
Recolhe-se, assim, 0,75 g de trans-4-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo de fórmula molecular C12H12N2O4 (M = 248,24 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Fase B
Num balão colocado sob atmosfera inerte, dissolve-se 350 mg do produto obtido na fase A em 12 mL de acetonitrilo.
Arrefece-se a 0 °C e adiciona-se 1,3 mL de N,N-diisopropiletilamina e, depois, 34 mg de DMAP, 153 mL de tetracloreto de carbono e 1,5 mL de dibenzilfosfito.
Deixa-se voltar à temperatura ambiente.
Em seguida, verte-se numa mistura de heptano/AcOEt 33/66 e lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de NaH2P04 a 1 M e seca-se sobre sulfato de magnésio.
Obtém-se, assim, 0,8 g de produto em bruto que se purifica em silica eluindo, em primeiro, com uma mistura de 74
AcOEt/diclorometano 7/93, depois, com uma mistura de heptano/AcOEt 1/1.
Recolhe-se, assim, 0,140 mg de trans-4- [[di(fenilmetoxi)fosfinil]oxi]-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-2, 5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo de fórmula molecular C26H25N2O7P. (M= 508,47 g) . O rendimento correspondente é de 20%.
Fase C
Dissolve-se 14 0 mg do produto obtido na fase B em 3 mL de etanol.
Adiciona-se 46 mg de hidrogenocarbonato de sódio, introduz-se 15 mg de catalisador Pd/C a 10% em peso e coloca-se sob atmosfera de hidrogénio.
Deixa-se reagir durante 2 horas, depois, filtra-se, lava-se o catalisador com 5 mL de etanol e com 2 mL de água.
Evapora-se à secura arrastando o tolueno.
Forma-se uma pasta do resíduo com éter, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 63 mg do sal de dissódio desejado de fórmula molecular Ci2HiiN207PNa2 (M = 372 g) . 75 0 rendimento correspondente é de 58%. IV (CHC13) : 1746, 1622 a 1695 cm'1. MS (Electropulverizagão em modo negativo) m/z: [M2'+H]' = 327,1.
Exemplo 13
Trans-4-[[hidroxi(fenilmetoxi)fosfinil]oxi]-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo
Dissolve-se 150 mg de trans-4- [[di(fenilmetoxi)fosfinil]oxi]-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-2, 5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo obtido na fase B do exemplo 12 em 3 mL de acetonitrilo.
Adiciona-se 77 mg de brometo de litio. Aquece-se a suspensão durante 2 horas ao refluxo.
Em seguida, evapora-se o acetonitrilo sob pressão reduzida, e dissolve-se o resíduo com AcOEt. Lava-se a solução com uma solução aquosa de NaH2P04 a 1 M, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se à secura sob pressão reduzida.
Toma-se novamente numa mistura de éter/pentano. Depois, filtra-se a suspensão.
Obtém-se, assim, 55 mg de cristais bege do produto desejado de fórmula molecular C19H19N2O7P (M = 418,34 g) . 76 0 rendimento correspondente é de 42%. MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [M] = 417, 187, 79.
Exemplo 14
Sal de sódio de trans-N-metil-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida
Fase A
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 109 mg (0,4 mmol) do produto de fórmula molecular C14H14N2O4 obtido na fase A do Exemplo 7 e 2 ml de THF.
Arrefece-se a solução a -8 °C e adiciona-se 0,83 mL de TEA em solução em 1 mL de diclorometano.
Adiciona-se 0,3 mL de uma solução de metilamina a 2 M em THF e uma solução de 62 mg de HOBt em 2 mL de THF e 114,70 mg de EDCI.
Mantém-se sob agitação a 0 °C durante 2 horas.
Verte-se em água, extrai-se com AcOEt, lava-se com água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, obtém-se cerca de 300 mg de um óleo que se purifica por cromatografia em silica eluindo com AcOEt. 77
Recolhe-se 91 mg de trans-N-metil-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida de fórmula molecular C15H17N3O3 (M = 287,321 g) . 0 rendimento correspondente é de 79%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 83 mg (0,288 mmol) do produto obtido na fase A, 2,5 mL de diclorometano, 33 yL de ácido acético, 166 mg de Pd [P (C6H5) 3] 4 e 137 mg do complexo S03-piridina.
Obtém-se, assim, em primeiro, 100 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de trans-N-metil-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida de fórmula molecular C33H32N3O6PS (M = 629, 68 g, o rendimento correspondente é de 55%) , depois, após passagem numa coluna DOWEX 50WX8 sob a forma Na+ e liofilização, 40 mg de sal de sódio desejado de fórmula molecular Ci2Hi2N3Na06S (M = 349, 30 g) e que se apresenta sob a forma de um sólido amorfo amarelo. O rendimento correspondente à operação de troca é de 72%.
Espectro RMN de protão
Em DMSO d6, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade em PPm: 78 2,67 (d): CH3-NH-C=0; 8,46 (ql) : CH3-NH-C=0; 3,43 (dd) e 3,79 (d): N-CH2-CH; 4,64 (d): N-CH2-CH; 4,80 (s) : CH-CO-NHCH3; 7,12 (dl), 7,23 (m) e 7,33 (td): H aromáticos. MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [M] “ = 326
Exemplo 15
Trans-4-(2-hidroxi-2-oxoetoxi)-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo
Fase A
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de árgon, 92 mg (0,319 mmol) do produto obtido na fase L do Exemplo 3, 1,5 mL de THF e, depois, adiciona-se, a 20 °C, 36 yL de ácido acético e 184 mg de Pd [P (ΟδΗ5) 3] 4.
Deixa-se sob agitação, a 20 °C durante 1 hora, depois, adiciona-se novamente 1 mL de diclorometano e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Em seguida, dissolve-se o resíduo em 1,5 mL de THF e, depois, adiciona-se 132 mg de carbonato de potássio, 2,5 mL de água e 152 pL de bromoacetato de benzilo.
Deixa-se sob agitação durante 4 horas a 20 °C. Dilui-se com AcOEt e lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% 79 e, depois, com um tampão fosfato a pH 7 e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 490 mg de produto em bruto que se purifica em silica eluindo com diclorometano contendo 0,1% de TEA e com uma mistura de diclorometano/AcOEt 95/5 contendo 0,1% de TEA.
Recolhe-se 62 mg de trans-3-oxo-4-[[(fenilmetoxi) carbonil]metoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo de fórmula molecular C21H20N2O6 (M = 396, 402 g) . O rendimento correspondente é de 49%.
Fase B
Introduz-se, num balão, 30 mg (7,56 mmol) do produto da fase A em 1,5 mL de AcOEt.
Adiciona-se 15 mg de catalisador Pd/C a 10% em peso. Coloca-se sob atmosfera de hidrogénio, à pressão normal, e deixa-se reagir à temperatura ambiente durante 30 minutos.
Filtra-se e enxagua-se o catalisador com AcOEt.
Evapora-se o solvente, sob pressão reduzida, para recolher 25 mg de produto que se lava com 0,5 mL de éter etílico. 80
Evapora-se o éter, sob pressão reduzida, para obter 20,3 mg do produto desejado, de fórmula molecular C14H14N2O6 (M = 306,277 g) · O rendimento correspondente é de 87%. Espectro RMN de protão
Em CDCI3, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,58 (dd) e 3,88 (d): N-CH2-CH; 3,87 (s) : 0-CH3; 4,56 (d): N-CH-CH2; 4,59 (AB): 0-CH2-C0; 5,22 (s): N-CH-C=0; 7,27 e 7,42: H aromáticos. IV (CHCI3) : 1749, 1600 cm'1. MS_(Electropulverização em modo negativo) m/z: [2M-H]' = 611; [M]" = 305, 231, 199, 171.
Exemplo 16
Sal de sódio de trans-3-oxo-4-sulfo-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo
Fase A
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de árgon, 5,98 g (15,51 mmol) do produto obtido na fase H do Exemplo 3, de fórmula molecular C17H23NO7S (M = 385, 44 g) e 40 mL de DMSO. 81
Adiciona-se, a 20 °C, 1,1 g de nitrito de sódio e deixa-se sob agitação a 20 °C durante 18 horas.
Dilui-se o meio reaccional com AcOEt e lava-se com uma solução diluída de hidrogenocarbonato de sódio e, depois, 3 vezes com água, depois, com uma solução saturada de cloreto de sódio.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 6 g de produto em bruto sob a forma de óleo, que se purifica em sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 99/1.
Recolhe-se 4,15 g de trans-4-azido-3,4-di-hidro-l,2(1H)-isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-metilo de fórmula molecular C16H20N4O4 (M = 332, 362 g) . O rendimento correspondente é de 80%.
Fase B
Num balão equipado com um agitador magnético, dissolve-se 4,15 g (12,48 mmol) da azida obtida na fase A em 110 mL de metanol.
Adiciona-se 470 mg de catalisador Pd/C a 10% em peso, coloca-se sob atmosfera de hidrogénio, à pressão normal, e deixa-se reagir à temperatura ambiente durante 30 minutos. 82
Filtra-se e enxagua-se o catalisador com metanol.
Evapora-se o solvente do filtrado para recolher 4 g de um óleo que se toma novamente com diclorometano, filtra-se novamente e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 3,65 g de trans-4-amino-3,4-di-hidro-1,2(1H)-isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-metilo de fórmula molecular CK5H22N2O4 (M = 306,364 g) . 0 rendimento correspondente é de 95%.
Fase C
Num balão equipado, colocado sob atmosfera de árgon, dissolve-se 2,57 g (8,39 mmol) da amina obtida na fase B em 25 mL de diclorometano.
Em seguida, adiciona-se sucessivamente, a 5 °C, 0,85 mL de piridina, 1,5 mL de cloroformiato de benzilo e, depois, deixa-se reagir a 20 °C durante 2 horas.
Dilui-se com diclorometano, lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e, depois, com hidrogenocarbonato de sódio diluido, depois, com água.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se 0 solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 4 g de um óleo que se purifica em silica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 9/1. 83
Recolhe-se 2,98 g de trans-3,4-di-hidro-4-[[(fenilmetoxi) carbonil]amino]-1,2(1H)-isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-metilo de fórmula C24H28N2O6 (M = 440,5 g) . O rendimento correspondente é de 80%.
Fase D
Num balão arrefecido num banho de gelo, dissolve-se 2,96 g (6,71 mmol) do carbamato obtido na fase C em 4 ml de AcOEt.
Arrefece-se a cerca de 0-5 °C e adiciona-se, a esta temperatura, 14,6 mL de uma solução de cloreto de hidrogénio em
AcOEt a 4,6 mol/L.
Deixa-se a temperatura voltar a 20 °C durante uma hora e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Cristaliza-se o cloridrato de éter etílico.
Obtém-se, assim, 2,55 g de cloridrato de trans-4-[ [ (fenilmetoxi)carbonil]amino]-1,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinoleinacarboxilato de metilo de fórmula molecular C19H21N2O4CI (M = 376,843 g) . O rendimento correspondente é quantitativo. 84
Fase E
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 1, com 2,62 g (6,68 mmol) do produto obtido na fase D, 1,08 mL de piridina e 443 pL de difosgénio.
Obtém-se, assim, 2,29 g de trans-2-(clorocarbonil)-4-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinoleinacarboxilato de metilo de fórmula molecular C20H19N2O5CI (M = 402,837 g) . O rendimento correspondente é de 85%.
Fase F
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 1, com 1,79 g (4,438 mmol) do produto obtido na fase E e 5,8 mL de uma solução de bis(trimetilsilil)amideto de litio a 1 M em THF.
Obtém-se, assim, após purificação, 373 mg de produto. O rendimento correspondente é de 22,9%.
Dissolve-se esses 373 mg (1,02 mmol) em 20 mL de diclorometano. Adiciona-se 30 pL de DBU e agita-se a 20 °C durante 30 minutos.
Dilui-se com diclorometano, lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e, depois, com um tampão fosfato a pH 7 e com uma solução saturada de cloreto de sódio. 85
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 358 mg de trans-3-oxo-2,3-di-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l,4(5H)-dicarboxilato de 1-metilo e de 4-fenilmetilo de fórmula molecular C20H18N2O5 (M = 366, 376 g) . 0 rendimento correspondente a este passo é de 96%.
Fase G
Dissolve-se 357 mg (0,974 mmol) do carbamato obtido na fase F em 30 mL de AcOEt.
Adiciona-se 212 mg de catalisador Pd/C a 10% em peso. Deixa-se reagir à temperatura ambiente durante 1 hora e 45 minutos, sob uma pressão de hidrogénio de 1 atmosfera.
Filtra-se e enxagua-se o catalisador com AcOEt.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida para recolher 223 mg de trans-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo de fórmula molecular C12H12N2O3 (M = 232,241 g) . O rendimento correspondente é de 98,6%. 86
Fase Η
Num balão colocado sob atmosfera de árgon, dissolve-se 180 mg (0,775 mmol) do produto obtido na fase G em 2 mL de DMF.
Adiciona-se a 20 °C, 7 mL de uma solução de complexo SO3-piridina em DMF a 0,33 M.
Deixa-se sob agitação, a 20 °C, durante 6 horas.
Em seguida, evapora-se o solvente sob pressão reduzida para obter 672 mg de um sal de piridinio de fórmula molecular C17H17N3O6S (M = 391,40 g) .
Esses 672 mg (0,775 mmol) são dissolvidos em 45 mL de uma solução a 0,5 M de KH2PO4 em água. A fase aquosa é lavada 3 vezes com 15 mL de AcOEt.
Em seguida, adiciona-se 237 mg de HSO-TNBu/ à fase aquosa, depois, extrai-se 10 vezes com 15 mL de AcOEt, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 259 mg de um produto que se purifica em silica eluindo com diclorometano e, depois, com uma mistura de diclorometano/acetona 6/4 contendo 0,1% de TEA.
Recupera-se 170 mg de um produto que se faz passar numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, eluindo com água contendo 10% de THF. 87
Liofiliza-se o produto recolhido.
Obtém-se 91 mg de sal de sódio de trans-3-oxo-4-sulfo-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxilato de metilo, de fórmula molecular Ci2HnN2OêSNa (M = 334,29 g) . 0 rendimento correspondente é de 35%.
Espectro RMN de protão
Em D20, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,60 (d) e 3,76 (dd) : NCí^-CH; 3,87 (s) : C02CH3; 5,00 (d): NCH2-CH; 5,32 (s): NCH-C=0; 7,37 e 7,48: H aromáticos. IV (nujol) : 1738, 1634 cm-1. MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [M]~ = 311, 279, 171.
Exemplo 17
Sal de sódio de l-propil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-pirazolo[3, 4—e] [1,3]diazepin-6-ona
Fase A
Num balão colocado sob atmosfera inerte, dissolve-se 50 g de B0C-NH-NH2 em 250 mL de DMF anidro. Arrefece-se a -10 °C, 88 depois, adiciona-se em pequenas porções 16,5 g de hidreto de sódio a 50% em óleo.
Em seguida, adiciona-se brometo de propileno e deixa-se sob agitação, durante uma noite, à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se lentamente água e uma solução a 1 M de hidrogenofosfato de sódio e, depois, 200 mL de uma mistura de AcOEt/heptano 2/1, depois extrai-se e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio.
Filtra-se e, em seguida, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o produto em bruto obtido em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 95/5.
Recolhe-se, assim, 24 g de 2-(2-propenil)- hidrazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo puro. 0 rendimento correspondente é de 76%.
Fase B
Dissolve-se 24 g do produto obtido na fase A em 80 mL de AcOEt.
Arrefece-se a 0 °C depois, adiciona-se 332 mL de uma solução de ácido clorídrico a 5,5 N em AcOEt. Agita-se durante 1 hora e 30 à temperatura ambiente e, depois, filtra-se e lava-se com éter.
Obtém-se, assim, 15 g de (2-propenil)-hidrazina de fórmula molecular C3H8N2,2HC1 sob a forma de cristais brancos. 89 0 rendimento correspondente é de 84%.
Fase C
Dissolve-se 11 g do produto de fórmula molecular C14H21N3O4 obtido na fase A do Exemplo 5 em 130 mL de etanol.
Adiciona-se 6,51 g do produto obtido na fase B e 11,33 g de carbonato de potássio.
Agita-se a suspensão durante 45 minutos, depois, evapora-se o etanol sob pressão reduzida. Solubiliza-se o resíduo em AcOEt, depois, lava-se a fase orgânica com água, em seguida, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 10,8 g de 3,5-dioxo-4-[[2-(2-propenil)hidrazino]metileno]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C14H21N3O3 (M = 295,34 g) . O rendimento correspondente é de 80%.
Fase D
Dissolve-se 10,8 g do produto obtido na fase C em 120 mL de tolueno.
Adiciona-se 1 g de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado e aquece-se ao refluxo durante uma hora. 90
Deixa-se arrefecer, verte-se em AcOEt, lava-se a fase orgânica com água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 8,5 g de produto em bruto que se purifica por cromatografia em silica eluindo com uma mistura de heptano/AcOEt 2/1.
Recolhe-se, assim, 7,5 g de 4,7-di-hidro-4-oxo-l-(2-propenil)-lH-pirazolo[3,4—c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C14H19N3O3 (M = 277,33 g) . 0 rendimento correspondente é de 74%.
Fase E
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6, com 7,5 g do produto obtido na fase D em 150 mL de piridina e 4,74 g de O-benzil-hidroxilamina.
Obtém-se, assim, 9,72 g de 4,7-di-hidro-4-[(fenilmetoxi)imino]-1-(2-propenil)-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C2iH26N403 (M = 382,47 g) . O rendimento correspondente é de 90%. 91
Fase F
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 6 com 9,2 g do produto obtido na fase E em 750 mL de metanol, 24,2 g de NaBH3CN e 36,51 mL de eterato de trifluoreto de boro.
Obtém-se, assim, 5,3 g de 4,7-di-hidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-1-(2-propenil)-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C2iH28N403 (M= 384,48 g) . 0 rendimento correspondente é de 60%.
Fase G
Procede-se como indicado nas fases J e K do Exemplo 3 com 5,25 g do produto obtido na fase F e uma solução de cloreto de hidrogénio a 5,5 N.
Obtém-se, assim, 3,95 g de N-(fenilmetoxi)-1-(2-propenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-4-amina de fórmula molecular Ci6H2oN40 (M = 284,36 g) . O rendimento correspondente é de 90%.
Fase H
Procede-se como indicado na fase L do Exemplo 3 com 3,8 g do produto obtido na fase G, 4,2 mL de TEA e 0,8 mL de difosgénio. 92
Obtém-se, assim, 2,5 g de 5-(fenilmetoxi)-1-(2-propenil)-4,5,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-pirazolo [3,4-e] [1,3]diazepin-6(lH)-ona de fórmula molecular C17H18N4O2 (M = 310,36 g) . O rendimento correspondente é de 68%.
Fase I
Procede-se como na fase A do Exemplo 11, com 0,1 g do produto obtido na fase H e 20 mg de catalisador Pd/C a 10% em peso.
Obtém-se, assim, 75 mg de 5-hidroxi-l-propil-4,5,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona de fórmula molecular C10H14N4O2 (M = 222,25 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Fase J
Num balão colocado sob atmosfera inerte, dissolve-se 75 mg do produto obtido na fase I em 3 mL de piridina. Adiciona-se 0,161 g do complexo S03-piridina e deixa-se reagir durante uma noite à temperatura ambiente.
Evapora-se 0 solvente sob pressão reduzida e faz-se passar o resíduo numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, eluindo com água contendo 10% de THF. 93
Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o produto é solubilizado em acetona e o sulfato de sódio é eliminado por filtração. Em seguida, o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o produto cristalizado de éter etílico.
Obtém-se, assim, 80 mg do sal de sódio desejado, de fórmula molecular CioHi3N405SNa (M = 301, 30 g) . O rendimento correspondente é de 80%.
Espectro RMN de protão
Em DMSO d6, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 0,80 (t) : CH3-CH2-CH2-N; 1,69 (m) : CH3-CH2-CH2-N; 3,86 (m) : CH3-CH2-CH2-N; 3,12 (d) e 3,47 (dd) : N-CH2-CH; 4,67 (sl) :
N-CH2-CH; 4,33 (sl): N-CH2-C=; 7,36 (s): N=CH IV (CHCI3) : 1752, 1644, 1540, 1505 cm-1. MS (Electropulverização em modo negativo) m/z [M]~ = 301
Exemplo 18
Sal de sódio de trans-l-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-pirazolo[3,4—e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo 94
Fase A
Num balão colocado sob atmosfera de azoto, dissolve-se 12,05 g da cetona obtida na fase B do exemplo 5 em 157 mL de metanol, depois, arrefece-se em banho de gelo e introduz-se, em pequenas porções, durante 20 minutos, 1,82 g de boro-hidreto de sódio.
Deixa-se voltar à temperatura ambiente durante duas horas e, depois, adiciona-se sucessivamente 1 litro de diclorometano e 354 mL de solução aquosa de ácido tartárico a 10%.
Agita-se vigorosamente e, depois, decanta-se e extrai-se novamente com diclorometano.
Reúnem-se as fases orgânicas e secam-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente do filtrado sob pressão reduzida.
Toma-se novamente o residuo em cerca de 500 mL de diclorometano, filtra-se e evapora-se novamente o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 11,36 g de 4, 7-di-hidro-4-hidroxi-l-metil-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C12H19N3O3 (M = 253, 3 g) . O rendimento correspondente é de 94%. 95
Fase B
Num balão colocado sob atmosfera de azoto, dissolve-se 3,03 g (12 mmol) do álcool obtido na fase A em 52 mL de THF, depois, arrefece-se a -78 °C e introduz-se 18 mL de terc-butil-litio em solução a 1,7 M em pentano.
Deixa-se reagir 15 minutos a -78 °C e introduz-se gás carbónico em excesso durante 10 minutos, depois, deixa-se voltar à temperatura ambiente.
Em seguida, adiciona-se 95 mL de AcOEt e, depois, acidifica-se a pH = 4 com 31 mL de HC1 a 1 N.
Satura-se com cloreto de sódio e extrai-se novamente com AcOEt. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 3,37 g de 4,7-di-hidro-4-hidroxi-l-metil-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(5H),7-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) . O rendimento correspondente é de 95%.
Fase C
Em seguida, dissolve-se o ácido em bruto obtido na fase B em 10 mL de diclorometano e, depois, adiciona-se um excesso de diazometano em solução em diclorometano, deixa-se reagir durante 20 minutos e, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 96
Obtém-se, assim, 3,34 g de 4,7-di-hidro-4-hidroxi- 1-metil-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(5H),7-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo de fórmula molecular C14H21O5N3 (M = 311,34 g). O rendimento correspondente é de 90%.
Fase D
Introduz-se, num balão, 3,30 g de clorocromato de piridinio, 6,6 g de peneiros moleculares de 4 Â em pó e 60 mL de diclorometano.
Agita-se durante 40 minutos e, depois, adiciona-se uma solução contendo 3,34 g do produto obtido na fase C e 40 mL de diclorometano.
Agita-se durante 1 hora e 20. Em seguida, filtra-se a mistura reaccional e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Toma-se novamente em AcOEt, filtra-se novamente e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o residuo por cromatografia em sílica eluindo com diclorometano contendo 15% de AcOEt.
Recolhe-se, assim, 1,33 g de 4,7-di-hidro-l-metil-4-oxo-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(5H),7-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo de fórmula molecular C14H19N3O5 (M = 309,32 g). 97 0 rendimento correspondente é de 36%.
Fase E
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6 com 2,63 g (8,5 mmol) do produto obtido na fase D, 26,3 mL de etanol, 6,2 mL de piridina e 2,85 g (25,5 mmol) de cloridrato de hidroxilamina.
Obtém-se, assim, 1,68 g de 4,7-di-hidro-l-metil-4-[(2- propeniloxi)imino]-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(5H) , 7-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo de fórmula molecular C17H24N4O5 (M = 364,4 g) . 0 rendimento correspondente é de 54%.
Fase F
Num balão equipado com um agitador magnético, introduz-se 1,34 g (3,68 mmol) do produto obtido na fase E, 13,4 mL de ácido acético e 3 mL de diclorometano.
Diminui-se a temperatura para 10 °C e, depois, adiciona-se 1,04 g de NaBHsCN e agita-se à temperatura ambiente durante 7 horas.
Em seguida, verte-se numa mistura de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio em água e AcOEt.
Agita-se durante 40 minutos até cessar a libertação de gás. 98
Decanta-se e extrai-se 4 vezes com AcOEt.
Secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio e, depois, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 1,4 g de um produto que se purifica em silica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 50/50.
Recolhe-se 0,493 g de cis-4,7-di-hidro-l-metil-4-[(2-propeniloxi)amino]-lH-pirazolo[3,4 — c]piridina-6 (5H),7-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo de fórmula molecular C17H26N4O5 (M = 366,48 g) . O rendimento correspondente é de 36%.
Fase G
Procede-se como indicado nas fases J e K do Exemplo 3, com 0,704 g (1,92 mmol) do produto obtido na fase F, 15 mL de uma solução de cloreto de hidrogénio a 143 g/L em AcOEt e substituindo o carbonato de sódio por amoníaco.
Obtém-se, assim, 0,519 g de cis-l-metil-4-[(2-propeniloxi)amino-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,ίο] piridina-7-carboxilato de metilo de fórmula molecular C12H18N4O3 (M = 266,3 g) . O rendimento correspondente é quantitativo. 99
Fase Η
Procede-se como indicado na fase L do Exemplo 3 com 0,519 g (1,92 mmol) do produto obtido na fase G, 1,33 mL de TEA e 131 pL de difosgénio.
Obtém-se 0,557 g de trans-l-metil-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-4,5,6,8-tetra-hidro-4,7-metano-lH-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8 (7H)-carboxilato de metilo de fórmula molecular Ci3H16N404 (M = 292,30 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Em seguida, dissolve-se 0,540 g (1,85 mmol) do produto obtido em 35,7 mL de diclorometano.
Adiciona-se 55,3 pL de DBU e deixa-se sob agitação durante uma hora.
Lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e com água desmineralizada.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, enxagua-se e, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 472,3 mg de produto que se purifica por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 80/20.
Recolhe-se, assim, 0,194 g de trans-l-metil-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-4,5,6,8-tetra-hidro-4,7-metano-lH-pirazolo[3,4- 100 e][1,3]diazepina-8(7Η)-carboxilato de metilo purificado de fórmula molecular C13H16N4O4 (M = 292,30 g) . O rendimento correspondente é de 48%.
Fase I
Procede-se como indicado na fase C do exemplo 7 com 80 mg (0,274 mmol) do produto obtido na fase H, 50 pL de ácido acético, 158,3 mg de Pd[P(C6H5)3]4, 2,4 mL de piridina e 126 mg do complexo piridina-S03.
Obtém-se, assim, 0,246 g de um produto em bruto que se purifica por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 94/6, depois, com uma mistura de diclorometano/acetona/TEA 1/1/2%.
Recolhe-se 9,8 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de trans-l-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,5,6,8-tetra-hidro-4,7-metano-lH-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8(7H)-carboxilato de metilo de fórmula molecular C31H31N4O7PS (M = 634,65 g) . O rendimento correspondente é de 6%.
Após passagem numa coluna de resina DOWEX 50WX8, sob a forma Na+, e liofilização, recupera-se 3,5 mg do sal de sódio desejado de fórmula molecular Ci0HnN4O7SNa (M = 331 g) . O rendimento correspondente a esta operação de troca é de 101 64%. 331 MS (Electropulverizagão em modo negativo) m/z: [M]
Exemplo 19
Sal de sódio de trans-l-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,5, 6, 8-tetra-hidro-4,7-metano-lH-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8(7H)-carboxamida
Fase A
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 7 com 189 mg (0,646 mmol) do produto obtido na fase H do exemplo 18.
Obtém-se 17,6 mg de ácido trans-l-metil-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-4,5,6,8-tetra-hidro-4,7-metano-lH-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8(7H)-carboxílico de fórmula molecular C12H14N4O4 (M = 278,27 g). O rendimento correspondente é de 84%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 10 com 149,3 mg (0, 536 mmol) do produto obtido na fase A, 355, 6 mg de BOP, 111 mg de HOBT, 57,3 mg (1,07 mmol) de cloreto de amónio e 0,373 mL de DIPEA.
Recupera-se assim 81,1 mg de trans-l-metil-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-4,5,6,8-tetra-hidro-4,7-metano-lH-pirazolo [3,4- 102 e] [1,3] diazepina-8(7H)-carboxamida de fórmula molecular C12H15N5O3 (M = 277,29 g) . 0 rendimento correspondente é de 55%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 80 mg (0,288 mmol) do produto obtido na fase B, 35,2 yL de ácido acético e 44 mg de Pd[P (C6H5) 3] 4.
Obtém-se, assim, 17,4 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de trans-l-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,5,6,8-tetra-hidro-4,7-metano-lH-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8 (7H) -carboxamida de fórmula molecular C30H30N5O6PS (M = 619,64 g) · O rendimento correspondente é de 10%.
Após passagem numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+ e liofilização, recolhe-se 6,8 mg do sal de sódio desejado, de fórmula molecular CgHioNsOeSNa (M = 339,26 g) . O rendimento correspondente a este passo de troca é de 78%.
Espectro RMN de protão
Em D20, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,32 (d) e 3,75 (dd) : 0=C-NCH2-CH; 4,99 (d): 0=ONCH2-CH;
5,50 (s): N-CH-C=0; 7,67 (s): N=CH; 3,81 (s): CH3-N 103
Exemplo 20
Sal de sódio de 6-oxo-7-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,8-metano-4H-tiazolo[4,5-e][1,3]diazepina-2-carbamato de fenilmetilo
Fase A
Num balão colocado sob atmosfera inerte e arrefecido num banho de gelo, introduz-se 21,3 g (100 mmol) de 3,5-dioxo-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C10H15NO4 (M = 213,24 g) utilizado na fase A do exemplo 5 e 532 mL de tetracloreto de carbono.
Adiciona-se, com arrefecimento, 21,35 g de N-bromossuccinimida (120 mmol) e 1,6 g de AIBN.
Agita-se a mistura durante 1 hora e 30 a uma temperatura de 10-15 °C.
Em seguida, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Adiciona-se 40 mL de AcOEt e, depois, 300 mL de água, extrai-se, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se 0 solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 30 g de 4-bromo-3,5-dioxo-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular CioHi4BrN04 (M = 292,13 g) . O rendimento correspondente é guantitativo. 104
Fase B
Introduz-se 30 g (100 mmol) do produto obtido na fase A, 300 mL de etanol e 15,2 g de tioureia (200 mmol). A solução é aquecida ao refluxo durante 5 horas. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e o precipitado que se formou é lavado com etanol, filtrado e seco sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 15 g de bromidrato de 2-amino-5,6-di-hidro-tiazolo[4,5 —c]piridin-7(4 H)-ona de fórmula molecular C6H8BrN3OS (M = 250 g) . O rendimento correspondente é de 60%.
Fase C
Num balão colocado sob atmosfera inerte e arrefecido num banho de gelo, introduz-se 15 g do produto obtido na fase B e 150 mL de DMF.
Em seguida, adiciona-se 19 mL de TEA e 16,2 g de (BOC)20, agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente.
Em seguida, verte-se a mistura reaccional em 600 mL de água e enxagua-se o precipitado formado, lava-se com água e seca-se sob pressão reduzida. 105
Obtém-se, assim, 16,5 g de 2-amino-6,7-di-hidro-7-oxo-tiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C11H15N3O3 (M = 269,32 g) . 0 rendimento correspondente é quantitativo.
Fase D
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 6,9 g do produto obtido na fase C e 140 mL de THF.
Arrefece-se a -20 °C e, depois, adiciona-se 6,1 g (50 mmol) de 4-dimetilaminopiridina e 7,11 mL (50 mmol) de cloroformiato de benzilo em solução em 35 mL de THF.
Em seguida, deixa-se voltar à temperatura ambiente durante uma hora.
Verte-se em 300 mL de água contendo gelo, extrai-se com AcOEt, lava-se 3 vezes com água, depois, reúnem-se as fases orgânicas e secam-se sobre sulfato de sódio. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 11 g de 6,7-di-hidro-7-oxo-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-tiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula C19H21N3O5S (M = 403, 46 g) . O rendimento correspondente é quantitativo. 106
Fase E
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6, com 11 g do produto obtido na fase D, 18 mL de piridina e 8,2 g de cloridrato de O-alil-hidroxilamina.
Obtém-se, assim, 7,9 g de 6,7-di-hidro-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-7-[(2-propeniloxi)imino]-tiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo. 0 rendimento correspondente é de 69%.
Fase F
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 6 com 2,29 g do produto obtido na fase E, 5,02 g de cianoboro-hidreto de sódio e 7,3 mL de eterato de trifluoreto de boro.
Obtém-se, assim, 1,2 g de 6,7-di-hidro-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-7-[(2-propeniloxi)amino]-tiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C22H28N4O5S (M = 460,56 g) . O rendimento correspondente é de 52%.
Fase G
Procede-se como indicado nas fases J e K do Exemplo 3 com 1,2 g do produto obtido na fase F e 12 mL de cloreto de hidrogénio e substituindo o carbonato de sódio por amoníaco. 107
Obtém-se, assim, 800 mg de [7-[ (2-propeniloxi)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-tiazolo[4,5—c]piridin-2-il]-carbamato de fenilmetilo de fórmula C17H20N4O3S (M = 360,44 g) . O rendimento correspondente é de 85%.
Fase H
Num balão colocado sob atmosfera inerte, introduz-se 720 mg (2 mmol) do produto obtido na fase G e 240 mL de acetonitrilo.
Arrefece-se a solução a 0 °C e adiciona-se 140 pL de difosgénio (1,16 mmol).
Após a adição, deixa-se voltar à temperatura ambiente e adiciona-se uma solução de 840 pL de TEA em 8 mL de acetonitrilo. A solução é agitada durante uma noite à temperatura ambiente.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e dissolve-se novamente com AcOEt, lava-se com água, decanta-se, filtra-se e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 860 mg de uma espuma amarela clara que se purifica por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de acetona/diclorometano 1/9. 108
Recolhe-se, assim, uma fracção principal de 370 mg de [6-oxo-7-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,8-metano-4H-tiazolo[4,5-e][1,3]diazepin-2-il]-carbamato de fenilmetilo de fórmula molecular C18H18N4O4S (M = 386, 43 g) . 0 rendimento correspondente é de 48%.
Fase I
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7, com 58 mg (0,15 mmol) do produto obtido na fase H, 17 pL de ácido acético, 86 mg de Pd [P (C6H5) 3] 4 e 72 mg de S03-piridina.
Obtém-se, assim, 24 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de [6-OXO-7-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-5,8-metano-4H- tiazolo[4,5-e] [1,3]diazepin-2-il]-carbamato de fenilmetilo de fórmula molecular C36H33N4O7PS2. 0 rendimento correspondente é de 22%.
Após passagem numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+ e liofilização, obtém-se 12,5 mg do sal de sódio desejado, de fórmula molecular C15H13N4O7S2 (M = 448, 41 g) . 0 rendimento deste passo de troca é de 86%.
Espectro RMN de protão
Em DMSO d6, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 109 3,32 (d) e 3,55 (d): N-CH2-CH-C; 4,85 (d): N-CH2-CH-C; 4,07 (d) e 4,28 (d): N-CH2-C=; 5,24 (AB) : OC-OCH2-C6H5; 7,40 (m) : C6H5
Exemplo 21
Sal de sódio de 2-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-oxazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6-ona
Fase A
Num balão arrefecido num banho de gelo e colocado sob atmosfera de árgon, introduz-se 5,44 g (23,9 mmol) de p-carboxibenzeno sulfonazida (M 227,20 g), 55 mL de acetonitrilo e 3,33 mL de TEA.
Arrefece-se a 0-5 °C e adiciona-se, sob agitação, 5,096 g de 3,5-dioxo-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C10H15NO4 (23,9 mmol - M = 213,24 g) utilizado na fase A do exemplo 5, 51 mL de acetonitrilo e 3,33 mL de TEA.
Deixa-se em contacto durante 30 minutos a 0-5 °C, depois, durante 40 minutos à temperatura ambiente.
Filtra-se, enxagua-se o sólido com AcOEt e, depois, dilui-se o filtrado com 400 mL de AcOEt.
Em seguida, lava-se sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois, com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10% e com água saturada em cloreto de sódio. 110
Decanta-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, um produto de óleo castanho que se purifica por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 90/10.
Recolhe-se 4,13 g de 4-azo-3,5-dioxo-l- piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C10H13N3O4 (M= 239,23 g) . O rendimento correspondente é de 72,3%.
Fase B
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de árgon, 3,07 g (12,83 mmol) da diazocetona obtida na fase A e 40 mL de acetonitrilo e 153 mg de tetra-acetato de ródio.
Aquece-se a 60 °C durante 9 horas.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 9/1.
Recolhe-se 742 mg de 6, 7-di-hidro-2-metil-7-oxo-oxazolo[5,4 —c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular Ci2Hi6N204 (M = 252,27 g) . O rendimento correspondente é de 22,9%. 111
Fase C
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6 com 740 mg (2,93 mmol) do produto obtido na fase B, 321 mg de cloridrato de O-alil-hidroxilamina e 0,7 mL de piridina.
Obtém-se, assim, 760 mg de 6,7-di-hidro-2-metil-7-[(2-propeniloxi)imino]-oxazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C15H21N3O4 (M = 307,35 g) .
Fase D
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 6 com 600 mg (1,95 mmol) do produto obtido na fase C, 1,84 g de cianoboro-hidreto de sódio e 2,96 mL de eterato de trifluoreto de boro.
Obtém-se, assim, 386 mg de 6,7-di-hidro-2-metil-7-[ (2-propeniloxi)amino]-oxazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C15H23N3O4 (M = 309,37 g) . O rendimento correspondente é de 63,9%.
Fase E
Procede-se como indicado nas fases J e K do Exemplo 3 com 410 mg (1,32 mmol) do produto obtido na fase D, 3,1 mL de solução de cloreto de hidrogénio em AcOEt.
Obtém-se, assim, 239 mg de 2-metil-N-(2-propeniloxi)-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazolo[5,4-c]piridin-7-amina de fórmula 112 C10H15N3O2 (Μ = 209,25 g) . Ο rendimento correspondente é de 86,2%.
Fase F
Procede-se como indicado na fase L do Exemplo 3 com 204 mg (0,975 mmol) do produto obtido na fase E, 680 pL de TEA e 59 pL de difosgénio.
Obtém-se, assim, 109 mg de 2-metil-5-(2-propeniloxi) -4,5,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-6H-oxazolo[4,5-e] [1,3]diazepin-6-ona de fórmula molecular C11H13N3O3 (M = 235,24 g) . O rendimento correspondente é de 41,1%.
Fase G
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 39 mg (0,166 mmol) do produto obtido na fase F, 19 pL de ácido acético, 96 mg de Pd[P (C6H5) 3]4, 79 mg de complexo S03-piridina.
Obtém-se, assim, 53 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de 2-metil-5-(sulfoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-6H-oxazolo[4,5-e] [1,3]diazepin-6-ona de fórmula molecular C8H8N306S+, PC2iH20 (M = 577,6 g) . O rendimento correspondente é de 55,4%. 113
Após passagem do produto numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, recolhe-se 56 mg de sal de sódio desejado, de fórmula molecular C8H8N306SNa (M = 297,22 g) . 0 rendimento correspondente a este passo de troca é de 84,3%.
Espectro RMN de protão
Em DMSO d6, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 2,39 (s) : CH3-C=N; 3,24 (d) e 3,50 (dd) : N-CHz-CH; 4,19 e
4,37 (AB): N-CH2-C=; 4,63 (d): N-CH2-CH IV (CHCla) : 1761, 1648, 1569 MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [2M-H]" = 549; [M]" = 274
Exemplo 22
Sal de piridínio de l-propil-5-(sulfoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-imidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona
Fase A
Introduz-se 15 g (0,089 mol) de 5-formil-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo de fórmula molecular C7H8N2C>3 (M = 168,15 g, preparado de acordo com um método análogo ao descrito em 114 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 495-505 (1980), substituindo o butanol pelo etanol) em DMF.
Adiciona-se 12,31 g de carbonato de potássio, depois, gota a gota, 7,5 mL de brometo de alilo.
Agita-se durante 1 hora e 30, depois, verte-se em água, extrai-se três vezes com uma mistura de heptano/AcOEt 2/8, depois, lava-se a fase orgânica com água, separa-se e seca-se sobre sulfato de magnésio.
Filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona 95/5.
Obtém-se, assim, 10,1 g de um primeiro isómero de 5-formil-1-(2-propenil)-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo, de fórmula molecular C10H12N2O3 (M = 208,22 g) sob a forma de cristais brancos (10,1 g) e 4,5 g de um segundo isómero sob a forma de um óleo amarelo (4,5 g) .
Fase B
Dissolve-se 9,5 g (0,045 mol) dos cristais brancos obtidos na fase A em 100 mL de etanol.
Arrefece-se a 0 °C, depois, adiciona-se 0,52 g de NaBH4 e, depois, deixa-se reagir durante uma hora a 0 °C. 115
Em seguida, adiciona-se AcOEt e verte-se numa solução saturada de cloreto de sódio, extrai-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 10,1 g de 5-(hidroximetil)-1-(2-propenil)-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo de fórmula molecular C10H14N2O3 (M = 210,23 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Fase C
Dissolve-se 10,1 g (0,048 mol) de cristais brancos obtidos na fase B em 100 mL de triclorometano.
Arrefece-se a -10 °C, adiciona-se 17,5 mL de SOCI2, depois, deixa-se reagir durante 30 minutos a -10 °C e deixa-se o meio reaccional voltar à temperatura ambiente.
Em seguida, adiciona-se 300 mL de tolueno e evapora-se 0 solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 12,8 g de 5-(clorometil)-1-(2-propenil)-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo de fórmula molecular C10H13N2O2Cl,HCl. O rendimento correspondente é quantitativo. 116
Fase D
Dissolve-se 12,8 g (0,048 mol) dos cristais brancos obtidos na fase C em acetonitrilo.
Adiciona-se, à temperatura ambiente, 29,83 g de carbonato de potássio e 16,4 g de glicinato de t-butilo.
Deixa-se reagir uma noite à temperatura ambiente.
Filtra-se o insolúvel e, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Solubiliza-se o resíduo em 200 mL de mistura de
AcOEt/heptano 2/1 e lava-se com uma solução de NaH2P04 a 1 M, separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de magnésio.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 14,1 g de 5-[[[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil]metil]amino]metil]-1-(2-propenil)-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo de fórmula molecular C16H25N3O4 (M = 323, 40 g) . O rendimento correspondente é de 91%.
Fase E
Num balão colocado sob atmosfera de árgon, introduz-se 14,1 g (0,043 mol) do óleo amarelo obtido na fase D em 150 mL de THF. 117
Adiciona-se, à temperatura ambiente, 10,2 g de (BOC) e deixa-se reagir uma hora e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Solubiliza-se o resíduo numa mistura de heptano/AcOEt 10/20, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de NaH2P04 a 1 M e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio.
Em seguida, purifica-se o produto em bruto obtido em sílica, eluindo com uma mistura de heptano/AcOEt 2/1.
Recolhe-se, assim, 15,07 g de 5—[[[ (1,1 — dimetiletoxi)carbonil] [ [ (1,1 — dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]metil]-1-(2-propenil)-1H-imidazole-4-carboxilato de etilo de fórmula molecular C21H33N3O6 (M = 423, 51 g). 0 rendimento correspondente é de 82%.
Fase F
Dissolve-se 6,5 g (0,015 mol) do óleo incolor obtido na fase E em 400 mL de THF.
Adiciona-se 0,65 g de catalisador Pd/C a 10% em peso. Coloca-se sob atmosfera de hidrogénio e deixa-se reagir à temperatura ambiente durante uma hora e 30 minutos.
Filtra-se o catalisador e evapora-se sob pressão reduzida para recolher 6,6 g de 5-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil] [[ (1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]metil]-1-propil-lH-imidazole- 118 4-carboxilato de etilo de fórmula molecular C21H37N3O6 (M = 427,55 g) . 0 rendimento correspondente é quantitativo.
Fase G
Num balão colocado sob atmosfera de árgon e arrefecido num banho de gelo, introduz-se 6,6 g (0,0174 mol) da goma obtida na fase F em 100 mL de THF.
Em seguida, adiciona-se 3,85 g de t-BuOK e deixa-se reagir durante 1 hora a 0 °C.
Em seguida, dilui-se com uma mistura de heptano/AcOEt 10/20, lava-se com uma solução de hidrogenofosfato de sódio a 1 M, separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de magnésio.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 5,62 g de 7-hidroxi-3-propil-3H- imidazo[4,5-c]piridina-5(4H) , 6-dicarboxilato de 5,6—di(1,1 — dimetiletilo) de um óleo de fórmula molecular C19H29N3O5 (M = 379,46 g). O rendimento correspondente é quantitativo. 119
Fase Η
Dissolve-se 5,62 g (0,0174 mol) do óleo obtido na fase G em 60 mL de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente.
Deixa-se reagir à temperatura ambiente durante 45 minutos, depois, adiciona-se tolueno e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Em seguida, solubiliza-se o resíduo em 120 mL de THF. Adiciona-se 7,5 mL de TEA e, depois, 4,55 g de (Boc)20.
Deixa-se reagir durante 1 hora à temperatura ambiente, depois, extrai-se com uma mistura de heptano/AcOEt 10/20, lava-se com uma solução de NaíbPCh a 1 M, separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de magnésio.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 5,2 g de 7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro-3H-imidazo [4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1- dimetiletilo de fórmula molecular C14H21N3O3 (M = 279,34 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Fase I
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6 com 5,2 g (0,0146 mol) do produto obtido na fase H e 2,56 g de cloridrato de O-benzil-hidroxilamina. 120
Obtém-se, assim, 4,1 g de 7-[ (fenilmetoxi)imino]-3-propil-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C21H28N4O3 (M = 384,48 g) . 0 rendimento correspondente é de 73%.
Fase J
Dissolve-se 4,1 g (0,0106 mol) do produto obtido na fase I em 8 mL de ácido acético.
Arrefece-se a 0 °C e adiciona-se 1,98 g de cianoboro-hidreto de sódio em porções de 0,33 g, a cada 30 minutos, depois, deixa-se reagir à temperatura ambiente durante 30 minutos.
Em seguida, neutraliza-se o meio reaccional com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, extrai-se com uma mistura de AcOEt/heptano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona 90/10.
Recolhe-se, assim, 3,5 g de 7-[(fenilmetoxi)amino]-3-propil-β,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C21H30N4O3 (M = 386, 5 g) . O rendimento correspondente é de 81%. 121
Fase K
Introduz-se 3,5 g (0,009 mol) do produto obtido na fase J em 7 mL de AcOEt.
Arrefece-se a 0 °C e adiciona-se 17,5 mL de cloreto de hidrogénio em solução a 5,3 N em AcOEt.
Deixa-se reagir sob agitação durante uma hora e meia à temperatura ambiente.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 0 produto cristalizado obtido é solubilizado em 900 mL de
acetonitrilo, depois, arrefece-se a 0 °C e adiciona-se 5,22 mL de TEA.
Em seguida, adiciona-se, gota a gota, 0,55 mL de difosgénio, agita-se durante 45 minutos. Adiciona-se 1,3 mL de TEA, agita-se 30 minutos e evapora-se à secura. Adiciona-se diclorometano e lava-se com uma solução de hidrogenofosfato de sódio e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio.
Em seguida, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Purifica-se o produto em bruto obtido por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de tolueno/isopropanol 80/20.
Recolhe-se, assim, 0,46 g de 5-(fenilmetoxi)-1-propil-4,5,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-imidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6(lH)-ona de fórmula molecular C17H20N4O2 (M = 312,37 g) . 122 0 rendimento correspondente é de 16%.
Fase L
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 0,46 g do produto obtido na fase K e 0,9 g de catalisador Pd/C a 10% em peso e utilizando ácido acético em vez de etanol.
Obtém-se, assim, 0,32 g de 5-hidroxi-l-propil-4,5,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-imidazo[4,5-e] [1,3]diazepin-6(1H)-ona de fórmula molecular C10H14N4O2 (M = 222,25 g) . O rendimento correspondente é de 98%.
Fase M
Procede-se como indicado na fase J do Exemplo 17 com 0,314 g (0,0014 mol) do produto obtido na fase L, 10 mL de piridina e 0,675 g de complexo S03-piridina.
Obtém-se 0,215 g do sal de piridina desejado de fórmula molecular C10H14N4O5S (M = 302,31 g) . O rendimento correspondente é de 50,8%.
Espectro RMN de protão
Em DMSO d6, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 123 0,84 (t) : CH3-CH2-CH2-N; 1,73 (m) : CH3-CH2-CH2-N; 4,03 (m) : CH3-CH2-CH2-N; 3,34 (d) e 3,63 (dd) : N-CH2-CH-N; 4,92 (d):
N-CH2-CH-N; 4,40 e 4,47 (AB) : N-CH2-C=; 8,99 (s) : N=CH IV (Nujol) : 1766, 1615, 1520 cm"1 MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [2M+H]" = 603; [M]' = 301
Exemplo 23
Sal de sódio de 6, 8-dimetoxi-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-pirido[3,4-e][1,3]diazepina-1-carboxilato de etilo
Fase A
Dissolve-se 2,9 g (17,35 mmol) de 3,5-dimetoxi-4-piridina carboxaldeído de fórmula molecular C8H9NO3 (M = 167,166 g, descrito em J. Heterocycl. Chem., 11, 251, (1974)), 30 mL de diclorometano e 2,3 mL de cianeto de trimetilsililo.
Leva-se a 0 °C e, depois, adiciona-se 0,120 mL de TEA.
Agita-se durante 15 minutos e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Dissolve-se novamente o resíduo em 30 mL de etanol e 30 mL de ácido clorídrico concentrado. Leva-se ao refluxo durante 1 hora. 124
Leva-se o meio reaccional à temperatura ambiente, dilui-se com gelo, adiciona-se AcOEt, depois amoníaco, com arrefecimento simultâneo. A fase orgânica decantada é lavada 3 vezes com água e, depois, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, obtém-se 2,34 g de 2,6-dimetoxi-alfa-hidroxi-4-piridina-acetato de etilo de fórmula molecular C11H15NO5 (M = 241,24 g) . 0 rendimento correspondente é de 55,9%.
Fase B
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 5,34 g (17,35 mmol) do produto obtido na fase A em 55 mL de diclorometano.
Adiciona-se 4 mL de TEA, 0,270 g de DMAP.
Arrefece-se a 0 °C e, depois, introduz-se 1,85 mL de cloreto de mesilo. Agita-se 1 hora a 0 °C.
Em seguida, verte-se o meio reaccional numa mistura de água e de diclorometano.
Extrai-se 2 vezes com diclorometano, lava-se 2 vezes com água, reúnem-se as fases orgânicas e secam-se sobre sulfato de sódio, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 125
Obtém-se, assim, 7,34 g de 2,6-dimetoxi-alfa-[(metilsulfonil)oxi]-4-piridina-acetato de etilo de fórmula molecular C12H17NO7S (M = 319,34 g) .
Fase C
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 8,38 g (24,4 mmol) do produto obtido na fase B e 40 mL de DMF. Adiciona-se 3,6 mL de 2,6-lutidina e 6,5 mL de glicinato de terc-butilo.
Leva-se a 80 °C durante 6 horas.
Deixa-se voltar à temperatura ambiente e adiciona-se 1,3 mL de glicinato de terc-butilo e leva-se a 80 °C durante 4 horas e 30.
Deixa-se voltar à temperatura ambiente e verte-se numa mistura de gelo e de éter sulfúrico. Extrai-se uma vez com éter.
Lava-se 4 vezes a fase etérea com água.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, depois, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Arrasta-se com tolueno. O produto em bruto é novamente tomado com AcOEt, lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, depois, duas vezes com água e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. 126
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Recolhe-se 7,65 g de 2,6-dimetoxi-alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]-4-piridina-acetato de etilo de fórmula molecular C17H26N2O6 (M = 354,41 g) . 0 rendimento correspondente é de 97,6%.
Fase D
Num balão arrefecido num banho de gelo, introduz-se 4,68 g (13,21 mmol) do produto obtido na fase C, 2,2 mL de trietilamina e 60 mL de diclorometano.
Arrefece-se a 0 °C e adiciona-se 2,4 mL de anidrido trifluoroacético.
Deixa-se em contacto durante 2 horas e 30.
Em seguida, verte-se o meio reaccional numa mistura gelo/amoníaco/diclorometano. Lava-se com água, extrai-se com diclorometano. Secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio. Filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 5,86 g de 2,6-dimetoxi-alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil](trifluoroacetil)amino]-4-piridina-acetato de etilo de fórmula molecular C19H25F3N2O7 (M = 450,42 g) . O rendimento correspondente é de 98,5%. 127
Fase E
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 5,86 g (13 mmol) do produto obtido na fase D e 40 mL de diclorometano.
Arrefece-se a 0 °C e introduz-se rapidamente 40 mL de ácido trifluoroacético.
Deixa-se voltar à temperatura ambiente e deixa-se sob agitação durante 4 horas.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O produto é dissolvido em AcOEt, lavado sucessivamente com uma solução diluída de amoníaco e com uma solução aquosa saturada em NaH2P04.
Em seguida, secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 4,54 g de um óleo que é purificado por passagem por um sal de ciclo-hexilamina. Depois de voltar ao ácido desejado, obtém-se 3,84 g de alfa-[(carboximetil)(trifluoroacetil)amino]-2,6-dimetoxi-4-piri-dina-acetato de etilo sob a forma de cristais incolores que fundem a 134-136 °C, de fórmula molecular C15H17F3N2O7 (M = 394,31 g) · O rendimento correspondente é de 74,9%. 128
Fase F
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 1,97 g (5 mmol) do produto obtido na fase E, 10 mL de diclorometano e 77 pL de DMF.
Arrefece-se a 0 °C e introduz-se uma solução de 480 pL de cloreto de oxalilo em 2 mL de diclorometano.
Após o final da libertação de gás, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Após o final da segunda libertação de gás, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, o alfa-[(2-cloro-2-oxoetil) (trifluoroacetil)amino-2,6-dimetoxi-4-piridina-acetato de etilo.
Fase G
Num balão colocado sob atmosfera de azoto, introduz-se o cloreto de ácido preparado na fase F, colocado previamente em solução em 30 mL de clorobenzeno.
Leva-se a 90 °C, depois, adiciona-se rapidamente 12 mL de uma solução de tricloreto de boro a 1 M em diclorometano.
Mantém-se ao refluxo durante 5 minutos e verte-se o meio reaccional numa mistura de gelo/AcOEt, extrai-se duas vezes com AcOEt e lava-se com água salgada. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 129
Obtém-se 1,96 g de produto em bruto que se purifica por cromatografia em silica eluindo com uma mistura de diclorometano/isopropanol 95/5.
Recolhe-se, assim, 1,41 g de 5-hidroxi-7-metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-2-(trifluoroacetil)-2,6-naftiridina-1-carboxilato de etilo, de fórmula molecular C14H13F3N2O6 (M = 362,26 g). 0 rendimento correspondente é de 78%.
Fase H
Procede-se como na fase A do Exemplo 6 com 1,81 (5 mmol) do produto obtido na fase G, 0, 603 g (5,5 mmol) de cloridrato de O-alil-hidroxilamina e 1,2 mL de piridina.
Obtém-se 2,14 g de 5-hidroxi-7-metoxi-4-[(2-propeniloxi)imino]-1,2,3,4-tetra-hidro-2-(trifluoroacetil)-2,6-naftiridina-l-carboxilato de etilo de fórmula molecular C17H18F3N3O6 (M = 417,34 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Fase I
Num balão arrefecido num banho de gelo, introduz-se 24 mL de metanol e 500 mg de NaBH4. 130
Introduz-se, mantendo a temperatura a 0 °C, 2,14 g (5 mmol) do produto preparado na fase H, previamente colocada em solução em 26 mL de diclorometano e 4 mL de metanol.
Após o final da libertação de gás, dilui-se com AcOEt, lava-se com uma solução saturada de Naí^PCb, extrai-se duas vezes com AcOEt, depois, lavam-se as fases orgânicas com água salgada e secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se 1,86 g de 5-hidroxi-7-metoxi-4-[ (2-propeniloxi)imino]-1,2,3,4-tetra-hidro-2,6-naftiridina-l-carboxilato de etilo de fórmula molecular C15H21N3O5 (M = 325,35 g) ·
Fase J
Dissolve-se 1,86 g do produto obtido na fase I em 20 mL de THF.
Arrefece-se a -10 °C e, depois, adiciona-se 2,18 g de (Boc)20 e 1,5 mL de TEA.
Agita-se durante 1 hora e 30 mantendo abaixo de 0 °C e adiciona-se novamente 1,09 de carbonato de diterbutilo e 0,75 mL de TEA.
Repete-se ainda a operação duas vezes e agita-se durante 2 horas a -10 °C. 131
Em seguida, dilui-se o meio reaccional com AcOEt e, depois, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio.
Separa-se e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 6,52 g de um óleo que se purifica por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 9/1.
Recolhe-se 1,66 g de 5-hidroxi-7-metoxi-4-[(2-propeniloxi)imino]-3,4-di-hidro-2,6-naftiridina-l,2(1H)-dicarboxilato de 1-etilo e de 2-(1,1-dimetiletilo) de fórmula molecular C20H27N3O7 (M = 421,25 g) . 0 rendimento correspondente é de 78,8%.
Fase K
Dissolve-se 1,66 g do produto obtido na fase J em 33 mL de metanol e adiciona-se um excesso de diazometano em solução em diclorometano até ao desaparecimento do produto de partida.
Adiciona-se, ao meio reaccional, sílica até o final da libertação de gás. Em seguida, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 0 produto em bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de AcOEt/hexano 3/7. 132
Recolhe-se 1,18 g de 5,7-dimetoxi-4-[ (2-propeniloxi)imino]-3,4-di-hidro-2,6-naftiridina-l,2(1H)-dicarboxilato de 1-etilo e de 2-(1,1-dimetiletilo) de fórmula molecular C21H29N3O7 (M = 435, 48 g) . O rendimento correspondente é de 69%.
Fase L
Dissolve-se 399 mg (0,92 mmol) do produto obtido na fase K em 5 mL de metanol e adiciona-se 288 mg de NaBH3CN.
Ajusta-se o pH a cerca de 2 com o auxilio de uma solução de cloreto de hidrogénio em metanol. Agita-se duas horas à temperatura ambiente.
Em seguida, dilui-se o meio reaccional com diclorometano, adiciona-se uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio para trazer o pH a cerca de 9 e, depois, lava-se com água salgada, extraem-se as fases aquosas com diclorometano.
Separam-se e secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtram-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 388 mg de 5,7-dimetoxi-4-[(2-propeniloxi)amino-3,4-di-hidro-2,6-naftiridina-l, 2(1H) -dicarboxilato de 1-etilo e de 2-(1,1-dimetiletilo) de fórmula molecular C21H31N3O7 (M = 437,50 g) . O rendimento correspondente é de 96%. 133
Fase Μ
Dissolve-se 690 mg (1,58 mmol) do produto obtido na fase L em 4 mL de diclorometano.
Arrefece-se a 0 °C e, depois, adiciona-se 24 mL de cloreto de hidrogénio em solução em AcOEt a 4 mol/L. Deixa-se em contacto durante 3 horas.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Toma-se novamente com AcOEt, adiciona-se hidrogenocarbonato de sódio e água. Separa-se e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 0,49 g de 5,7-dimetoxi-4-[(2- propeniloxi)amino-1,2,3,4-tetra-hidro-2,6-naftiridina-l-carboxi-lato de etilo de fórmula molecular C16H23N3O5 (M = 337,38 g) . O rendimento correspondente é de 92%.
Fase N
Procede-se como indicado na fase L do Exemplo 3 com 102 mg (0,3 mmol) do produto obtido na fase M, 168 pmL de TEA e 20 yL de difosgénio.
Obtém-se 70 mg de 6,8-dimetoxi-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-pirido[3,4-e][1,3]diazepina-1- 134 carboxilato de etilo de fórmula molecular C17H21N3O6 (M = 363,37 g) . 0 rendimento correspondente é de 63,6%.
Fase 0
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 94 mg (0,26 mmol) do produto obtido na fase N, 44 pL de ácido acético, 14 9 mg de Pd[P (06¾) 3] 4, 123 mg de complexo S03-piridina.
Obtém-se 53 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de 6,8-dimetoxi-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-pirido[3,4-e][1,3]diazepina-l-carboxilato de etilo. 0 rendimento correspondente é de 29%.
Após passagem numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, obtém-se 26 mg do sal de sódio desejado, de fórmula molecular Ci4Hi6N3Na09S (M = 425, 35 g) . 0 rendimento correspondente a esta troca é de 81%.
Espectro RMN de protão
Em CDCI3, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 1,24 (t) : CH3-CH2-0-C=0; 4,21 (q) : CH3-CH2-0-C=0; 3,38 (d) e 3,50 (dd): N-CH2-CH-N; 4,93 (d): N-CH2-CH-N; 3,89 (s) e 3,86 (s): C(0)0-CH3; 4,99 (s) : N-CH-C=0; 6,33 (s) : CH3-0-C(N)=CH. 135
Exemplo 24
Trans-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3—e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo
Fase A
Dissolve-se 48,14 g (0,281 mol) de alfa-amino-2-tiofenoacetato de metilo de fórmula molecular C7H19NO2S (preparado a partir do ácido alfa-aminotiofenoacético comercial, de acordo com uma técnica análoga à descrita em J. Med. Chem., 26, 1267-1277 (1983)) em 930 mL de acetonitrilo.
Adiciona-se 38,8 g de carbonato de potássio (0,281 mol) e 55,5 mL de BrCíbCC^tBu (0, 337 mol).
Aquece-se a 70 °C durante 6 horas e meia, depois, deixa-se voltar a 20 °C e eliminam-se os insolúveis por filtração. Concentra-se parcialmente sob pressão reduzida, toma-se novamente em 550 mL de AcOEt, lava-se com água e, depois, com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 90 g de alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil]metil]amino]-2-tiofenoacetato de metilo de fórmula molecular C13H19NO4S (M = 285,36 g) . O rendimento correspondente é quantitativo. 136
Fase B
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 3 com 90 g de éster obtido na fase A, 61,7 mL (0,354 mol) de diisopropiletilamina e 25,2 mL (0,326 mol) de cloroformiato de metilo.
Recolhe-se 70,9 g de alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil]metil](metoxicarbonil)amino]-2-tiofenoacetato de metilo de fórmula molecular C15H21NO6S (M = 343, 40 g) . O rendimento correspondente nas fases A e B é de 73,4%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 3 com 70 g (0,203 mol) do éster butilico obtido na fase B e uma solução de 450 mL de ácido trifluoroacético em 450 mL de diclorometano.
Obtém-se, assim, 75 g de produto em bruto.
Esse produto em bruto é purificado do seguinte modo.
Introduz-se os 75 g de produto em bruto em 300 mL de éter e adiciona-se a 20 °C, gota a gota, 33 mL de ciclo-hexilamina (0,29 mol). O sal que tiver precipitado é filtrado e lavado 2 vezes com 50 mL de éter. 137 0 produto obtido é novamente dissolvido em 200 mL de água, depois, adiciona-se a 20 °C, gota a gota, 36 mL de ácido clorídrico a β N e decanta-se, extrai-se a fase aquosa 2 vezes com 300 mL de AcOEt.
Reúnem-se as fases aquosas e lavam-se com água e com uma solução de cloreto de sódio saturado.
Filtra-se e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 59,95 g de alfa-[(carboximetil) (metoxicarbonil)amino]-2-tiofenoacetato de metilo de fórmula molecular C11H13NO6S (M = 287,29 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Fase D
Procede-se como indicado na fase D do Exemplo 3 com 49,76 g (0,173 mol) do ácido obtido na fase C e 57 mL de cloreto de tionilo.
Obtém-se, assim, 44,50 g de 2,5-dioxo-alfa-(2-tienil)-3-oxazolidina-acetato de metilo de fórmula molecular CioH9N05S (M = 255,25 g) . O rendimento correspondente é quantitativo. 138
Fase E
Procede-se como indicado na fase E do exemplo 3 com 44,5 g (0,173 mol) do anidrido em bruto obtido na fase D, 92,3 g de tricloreto de alumínio e substituindo o tratamento com carbonato de sódio por um tratamento com ácido tartárico e com amoníaco.
Obtém-se, assim, 32,5 g de 4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridina-7-carboxilato de metilo de fórmula molecular C9H9N03S (M = 211,24 g) . O rendimento correspondente é de 88%.
Fase F
Procede-se como indicado na fase F do Exemplo 3 com 30 g (0,142 mol) do produto obtido na fase E e 93 g de (Boc)20.
Obtém-se, assim, 27,91 g de 4,5-di-hidro-4-oxo-tieno[2,3-c] piridina-6(7H),7-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo de fórmula molecular C14H17NO5S (M = 311,36 g) . O rendimento correspondente é de 63%.
Fase G
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6 com 6 g (19,3 mmol) do produto obtido na fase F e 2,11 g (19,3 mmol) de cloridrato de O-alil-hidroxilamina. 139
Obtém-se, assim, 7,26 g de 4,5-di-hidro-4-[(2-propeniloxi)imino]-tieno[2,3-c]piridina-6(7H),7-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo de fórmula molecular C17H22N2O5S (M = 366, 44 g) . 0 rendimento correspondente é quantitativo.
Fase H
Procede-se como indicado na fase B do exemplo 6 com 7,25 g (0,0198 mol) da óxima obtida na fase G, 32,3 g de cianoboro-hidreto de sódio e 53,7 mL de trifluoreto de boro em éter.
Obtém-se, assim, 7,28 g de cis-4,5-di-hidro-4-[ (2- propeniloxi)amino]-tieno[2,3-c]piridina-6(7H),7-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo de fórmula molecular C17H24N2O5S (M = 368,45 g) . O rendimento correspondente é quantitativo. 140
Fase I
Procede-se como indicado nas fases J e K do Exemplo 3 com 7,26 g (19,7 mmol) do produto obtido na fase H e 65 mL de solução a 4,3 M de cloreto de hidrogénio em AcOEt e, depois, 20 mL de carbonato de sódio a 2 N.
Obtém-se, assim, 4,87 g de cis-4-[(2-propeniloxi)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridina-7-carboxilato de metilo de fórmula molecular Ci2Hi6N203S (M = 268,33 g) . 0 rendimento correspondente é de 92%.
Fase J
Procede-se como indicado na fase L do Exemplo 3 com 2,16 g (8,04 mmol) do produto obtido na fase I, 2,24 mL de TEA, 535 pL de difosgénio e 98 mg de DMAP.
Obtém-se 1,227 g de trans-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo de fórmula molecular Ci3Hi4N204S (M = 294,33 g) O rendimento correspondente é de 51%.
Espectro RMN de protão
Em CDCI3, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 141 2,53 (d), 3,65 (dd) : N-CEb-CH; 3,85 (s) : CH3-0; 4,42 (m) : N-CH2-CH; 4,43 (m) : 0-CH2-CH=CH2; 5,31 (dl) e 5,36 (dl): 0-CH2-CH=CH2,· 5,34 (s) : CH-C(0)-0; 6,02 (m) : 0-CH2-CH=CH2; 6,95 (d) e 7,25 (d): tiofeno MS (EI) m/z: [M]+ = 294, 266, 238, 235, 199, 41
Exemplo 25
Sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida
Fase A
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 7 com 1,55 g (5,26 mmol) do éster metilico obtido na fase J do Exemplo 24 e 5,3 mL de carbonato de sódio a 1 N.
Obtém-se, assim, 1,357 g de ácido trans-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno [2,3-e] [1,3] diazepina-8-carboxílico de fórmula molecular Ci2Hi2N204S (M = 280,30 g). O rendimento correspondente é de 92%. 142
Fase B
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 10 com 327 mg (1,16 mmol) do ácido obtido na fase A, 774 mg de BOP, 236 mg de HOBt, 125 mg de cloreto de amónio e 0,81 mL de N,N-diisopropiletilamina.
Obtém-se 305 mg de trans-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3—e] [1,3]diazepina-8-carboxamida de fórmula molecular C12H13N3O3S (M = 279,32 g) . O rendimento correspondente é de 93,7%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 481 mg (1,722 mmol) da amida obtida na fase B, 196 yL de ácido acético, 1 g de Pd [P (C6H5) 3] 4 e 1 g de complexo S03-piridina.
Obtém-se, assim, 464 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida de fórmula molecular C3oH28N306PS2 (M = 621,67 g) . O rendimento correspondente é de 43%.
Esse produto é transformado em sal de sódio por passagem numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+.
Obtém-se, assim, 164 mg do sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3- 143 e] [1,3] diazepina-8-carboxamida, de fórmula molecular CgHeNaOêS^a (M = 341,30 g) . O rendimento correspondente a este passo de troca é de 85%. Espectro RMN de protão
Em D20, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,46 (d), 3,80 (dd): N-CH^-CH; 4,96 (d): N-CH2-CH; 5,36 (s): CH-CO-NH2; 7,15 (d) e 7,51 (d): S-CH=CH- MS (SIMS) m/z: [M+Na]+= 364
Exemplo 26
Sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 255 mg (0,866 mmol) do éster metílico obtido na fase J do Exemplo 24, 100 yL de ácido acético, 505 mg de Pd [P (C6H5) 3] 4 e 484 mg de complexo S03-piridina.
Obtém-se, assim, 395 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo de fórmula molecular C3iH29N207PS2 (M = 636,69 g). 144 0 rendimento correspondente é de 71%.
Esse produto é transformado em sal de sódio por passagem numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+.
Obtém-se, assim, 182 mg do sal de sódio desejado, de fórmula molecular CioH9N207S2Na (M = 356, 31 g) . 0 rendimento correspondente a este passo de troca é de 74%.
Espectro RMN de protão
Em D20, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,60 (d), 3,79 (dd) : N-Cíb-CH; 3,89: COOCH3; 4,96 (d): N- CH2-CH; 5,58 (sl): N-CH-C=0; 7,14 (dl) e 7,51 (dl): S-CH=CH- MS (Electropulverização em modo negativo) m/z [M]”= 333
Exemplo 27
Sal de sódio de trans-6-οχο-Ν-(fenilmetil)-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida
Fase A
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 7 com 102 mg (0,36 mmol) do produto obtido na fase A do Exemplo 25, 46 pL de 145 dimetilpiridina, 50 pL de cloroformiato de isobutilo e 44 pL (0,396 mol) de benzilamina.
Obtém-se, assim, 100 mg de trans-6-οχο-Ν-(fenilmetil)-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e] [1,3] diazepina-8-carboxamida de fórmula molecular C19H19N3O3S (M = 369, 45 g) . O rendimento correspondente é de 83%.
Fase B
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de árgon, 150 mg (0,4 06 mmol) do produto obtido na fase B em 2 mL de diclorometano.
Adiciona-se 46 pL de ácido acético e, depois, 237 mg de Pd[P(C6H5) 3]4. Deixa-se reagir durante 10 minutos.
Em seguida, evaporam-se os solventes sob pressão reduzida.
Toma-se novamente o resíduo em diclorometano e lava-se com água. Separa-se e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona 95/5 contendo 0,1% de TEA e, depois, com uma mistura de diclorometano/Acetona 90/10 contendo 0,1% de TEA. 146
Obtém-se, assim, 95 mg de trans-5-hidroxi-6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo de fórmula molecular C16H15N3O3S (M = 329,38 g) contendo 63% em peso de óxido de trifenilfosfina.
Esse produto é utilizado tal e qual na fase seguinte.
Fase C
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera inerte, 51 mg (0,057 mmol) do produto obtido na fase B em 1 mL de piridina.
Adiciona-se 71 mg (0,446 mmol) de complexo S03-piridina.
Agita-se durante 3 horas.
Em seguida, filtra-se a mistura reaccional, enxagua-se com diclorometano e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Toma-se novamente o resíduo com 9 mL de uma solução de KH2PO4 em água (0,5 M) .
Agita-se durante 15 minutos à temperatura ambiente e lava-se 3 vezes com AcOEt.
Adiciona-se 47 mg de tetrabutilamónio e extrai-se 8 vezes com AcOEt. 147
Reúnem-se as fases orgânicas e secam-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Coloca-se o resíduo numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+ e elui-se com água contendo 10% de THF.
Liofiliza-se o produto recolhido para obter 8,5 mg do sal de sódio desejado, de fórmula molecular Ci6Hi4N306S2Na (M = 431,43 g) · 0 rendimento correspondente é de 34%. MS (Electropulverizagão em modo negativo) m/z: [M] “ = 408
Exemplo 28
Sal de sódio de 5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-6-ona
Fase A
Introduz-se, num balão arrefecido num banho de gelo, 4,34 mL (30 mmol) de cloroacetaldeído a 45% em água, 2,52 g de hidrogenocarbonato de sódio e 20 mL de água.
Em seguida, adiciona-se uma suspensão de 5,33 g (25 mmol) de 3,5-dioxo-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo de 148 fórmula molecular C10H15NO4 (utilizado como produto de partida na fase A do exemplo 5) em 100 mL de THF.
Deixa-se voltar à temperatura ambiente e deixa-se uma noite sob agitação.
Em seguida, verte-se 0 meio reaccional numa mistura de gelo e de 30 mL de ácido clorídrico a 1 N, depois, extrai-se 6 vezes com AcOEt, lavam-se as fases orgânicas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 6,78 g de uma espuma amarela que se purifica por cromatografia em sílica eluindo com diclorometano contendo 3% de metanol.
Recolhe-se, assim, 2,86 g de 2-hidroxi-2,3,4,7-tetra-hidro-4-oxo-furo[2,3—c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula C12H17NO5 (M = 255,27 g) que é utilizado tal e qual no passo seguinte.
Fase B
Dissolve-se os 2,86 g obtidos na fase A (11 mmol) em 40 mL de tolueno.
Adiciona-se 418 mg de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado e lava-se ao refluxo durante 1 hora.
Em seguida, verte-se numa mistura de carbonato de sódio a 1 N e de gelo e extrai-se 3 vezes com 50 mL de AcOEt e lavam-se 149 novamente as fases orgânicas com uma solução saturada de cloreto de sódio.
Reúnem-se as fases orgânicas e secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. A resina amarela obtida é purificada por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de AcOEt/hexano 2/8.
Recolhe-se, assim, 1,23 g de 4,7-di-hidro-4-oxo-furo[2,3-c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C12H15NO4 (M = 237,26 g) . 0 rendimento correspondente nas fases A e B é de 20%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6 com 6,12 g do produto obtido na fase B (25,8 mmol), 2,90 g (25,9 mmol) de cloridrato de O-alil-hidroxilamina e 2,12 mL de piridina.
Obtém-se, assim, 6,8 g de 4,7-di-hidro-4-[ (2-propeniloxi)imino]-furo[2,3-c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C15H20N2O4 (M = 292,34 g) . O rendimento correspondente é de 96%. 150
Fase D
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 6 com 6,50 g do produto obtido na fase C (23 mmol) e 22,11 g de cianoboro-hidreto de sódio e 33,5 mL de eterato de trifluoreto de boro.
Obtém-se, assim, 5,9 g de 4,7-di-hidro-4-[ (2-propeniloxi)amino]-furo[2,3-c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C15H22N2O4 (M = 294,35 g) . O rendimento correspondente é de 87%.
Fase E
Procede-se como indicado nas fases J e K do Exemplo 3 com 5,98 g do produto obtido na fase D (19,6 mmol) e 42,9 mL de cloreto de hidrogénio a 5 M em AcOEt e substituindo o carbonato de sódio pelo amoníaco.
Obtém-se, assim, 3,54 g de N-(2-propeniloxi)-4,5,6,7-tetra-hidro-furo[2,3-c]piridin-4-amina de fórmula molecular C10H14N2O2 (M = 194,24 g). O rendimento correspondente é de 93%.
Fase F
Procede-se como indicado na fase L do Exemplo 3 com 1,10 g do produto obtido na fase E (6,19 mmol), 1,58 mL de TEA e 0,34 mL de difosgénio. 151
Obtém-se, assim, 709 mg de 5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-6-ona de fórmula molecular C11H22N2O3 (M = 220,23 g) . O rendimento correspondente é de 52%.
Fase G
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 418 mg do produto obtido na fase F (1,9 mmol) , 0,217 mL de ácido acético, 1,10 g (0,95 mmol) de Pd[P (C6H5) 3] 4 e 1,2 g de complexo S03-piridina.
Obtém-se, assim, 251 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de 5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-6-ona de fórmula molecular C29H27N2O6PS (M = 562,59 g). O rendimento correspondente é de 24%.
Após passagem de uma solução da espuma castanha numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, recolhe-se 92 mg do sal de sódio desejado, de fórmula molecular C8H7N206SNa (M = 282,21 g) O rendimento correspondente a este passo de troca é de 73%.
Espectro RMN de protão 152
Em DMSO d6, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,20 (d) e 3,45 (dd) : N-Cfb-CH; 4,65 (d): N-CH2-CH; 4,15 e 4,35 (AB): N-CH2-C=; 6,52 (d) e 7,55 (d): 0-CH=CH- MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [M]~ = 259,96
Exemplo 29
Trans-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo
Fase A
Num balão colocado sob atmosfera de azoto, dissolve-se à temperatura ambiente, 24,9 g (0,177 mol) de ácido α-oxo 2-furan-acético em 500 mL de metanol.
Depois, adiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente em 5 minutos, 3,5 mL de cloreto de tionilo.
Leva-se ao refluxo durante 2 horas, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida, adiciona-se bicarbonato de sódio, extrai-se com AcOEt, lava-se com água salgada, seca-se e, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, em 280 mL de éter, depois, adiciona-se 100 de ácido clorídrico a 6 M. 153
Agita-se durante 45 minutos à temperatura ambiente, decanta-se, lava-se com bicarbonato de sódio, com água salgada, separa-se a fase orgânica, seca-se, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 24,45 g de cristais de alfa-oxo-2-furanacetato de metilo de fórmula molecular C7H604 (M = 154,12 g) . 0 rendimento correspondente é de 89%.
Fase B
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 10,65 g (69,1 mmol) do produto obtido na fase A, 9,6 g de cloridrato de hidroxilamina, 50 mL de etanol e 50 mL de piridina.
Leva-se ao refluxo durante 55 minutos e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Dissolve-se o resíduo em 200 mL de diclorometano, lava-se com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, depois, com água, separa-se, seca-se e filtra-se a fase orgânica e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 11,43 g de alfa-(hidroxi-imino)-2-furanacetato de metilo de fórmula molecular C7H7NO4 (M = 161,14 g) O rendimento correspondente é de 98%. 154
Fase C
Num balão colocado sob atmosfera de azoto, dissolve-se 25,86 g (0,152 mol) do produto obtido na fase B em 100 mL de etanol.
Depois, adiciona-se 100 mL de água e 100 mL de ácido fórmico a 99%.
Em seguida, adiciona-se durante 5 horas, a 15-20 °C (banho de água gelada), 37 g (0,566 mol) de zinco em pó de 325 mesh.
Agita-se durante 5 horas e 45, depois, filtra-se, lava-se com metanol e com AcOEt, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Em seguida, torna-se alcalino com uma solução de carbonato de potássio a 10%, extrai-se duas vezes com 500 mL de uma mistura de AcOEt/THF 1/1, lava-se com água salgada, separa-se a fase orgânica, seca-se, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 21,13 g de alfa-amino-2-furanacetato de metilo de fórmula molecular C7H9N03 (M = 155,16 g) . O rendimento correspondente é de 90%. 155
Fase D
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 3 com 21,13 g (0,136 mol) do produto obtido na fase C, 31 mL de TEA e 38 mL (0,24 mol) de bromoacetato de t-butilo.
Obtém-se, assim, 21,65 g de alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil]metil]amino]-2-furanacetato de metilo de fórmula molecular Ci3Hi9N05 (M = 269, 30 g) . O rendimento correspondente é de 59%.
Fase E
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 3 com 26,31 g (0,0977 mol) do produto obtido na fase D, 22,19 mL de N-etildiisopropilamina e 9,31 mL (0,117 mol) de cloroformiato de metilo.
Obtém-se, assim, 31,87 g de alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil]metil](metoxicarbonil)amino-2-furanacetato de metilo de fórmula molecular C15H21NO7 (M = 327,34 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Fase F
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 3 com 31,87 g (0,0977 mol) de éster terc-butilico obtido na fase E e 127 mL de ácido trifluoroacético. 156
Obtém-se, assim, 26,45 g de alfa-[(carboximetil) (metoxicarbonil)amino]-2-furanacetato de metilo de fórmula molecular CuHi3N07 (M = 271,23 g) . O rendimento correspondente é guantitativo.
Fase G
Dissolve-se 10 g (0,037 mol) do produto obtido na fase F em 13 mL de cloreto de tionilo.
Leva-se a 70 °C durante 5 horas.
Em seguida, adiciona-se diclorometano e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 9,99 g de um resíduo oleoso.
Introduz-se num balão 26 g de tricloreto de alumínio e 1,2 litro de diclorometano.
Adiciona-se, gota a gota, durante uma hora, o resíduo oleoso obtido anteriormente, em solução em 800 mL de diclorometano.
Leva-se ao refluxo durante 1 hora e 30 e deixa-se em repouso toda a noite à temperatura ambiente.
Em seguida, verte-se em 1,4 L de uma solução molar de tartarato duplo de sódio e de potássio contendo gelo e amoníaco. 157
Em seguida, extrai-se 3 vezes com 700 mL de diclorometano e lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio.
Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, 3,681 g de 4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-furo [2,3-c]piridina-7-carboxilato de metilo de fórmula molecular C9H9NO4 (M = 195,17 g) . 0 rendimento correspondente é de 51%.
Fase H
Procede-se como indicado na fase F do Exemplo 3 com 3,68 g (0,019 mol) do produto obtido na fase G e 14,61 g de (BOC)20.
Obtém-se, assim, 1,77 g de 4,7-di-hidro-4-oxo-furo[2,3-c] piridina-6(5H),7-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo de fórmula molecular C14H17NO6 (M = 295,29 g) . O rendimento correspondente é de 31%.
Fase I
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6 com 3,36 g (11,34 mmol) do produto obtido na fase H, 1,27 g de cloridrato de O-alil-hidroxilamina (11,62 mmol) e 2,75 mL de piridina. 158
Obtém-se, assim, 3,97 g de 4,7-di-hidro-4-[(2-propeniloxi)imino]-furo[2,3-c]piridina-6(5H),7-dicarboxilato de 6- (1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo de fórmula molecular C17H22N2O6 (M = 350,37 g) . O rendimento correspondente é de 99%.
Fase J
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 6 com 3,70 g (0,0105 mol) do produto obtido na fase I, 9,92 g de cianoboro-hidreto de sódio e 16 mL de eterato de trifluoreto de boro em éter.
Obtém-se, assim, 3,83 g de produto que contém uma mistura de produto de partida e de produto reduzido. Esse produto em bruto é novamente colocado a reagir nas mesmas condições que anteriormente.
Obtém-se, assim, 3,92 g de um óleo amarelo que se purifica por cromatografia eluindo com uma mistura de etanol/AcOEt 8/2.
Recolhe-se, assim, 3,36 g de cis-4,7-di-hidro-4-[ (2-propeniloxi)amino]-furo[2,3-c]piridina-6(5H),7-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo de fórmula molecular C17H24N2O6 (M = 352,29 g) . O rendimento correspondente é de 90%. 159
Fase K
Procede-se como indicado nas fases J e K do Exemplo 3 com 3,36 g (0,0095 mol) do produto obtido na fase J e 36 mL de uma solução a 4 M de cloreto de hidrogénio em AcOEt e o carbonato de sódio a 2 N.
Obtém-se, assim, 1,81 g de cis-4-[(2-propeniloxi)amino]-4,5,6, 7-tetra-hidro-furo[2,3—c]piridina-7-carboxilato de metilo de fórmula molecular Ci2Hi6N204 (M = 252,27 g) . O rendimento correspondente é de 75%.
Fase L
Procede-se como indicado na fase L do exemplo 3 com 0,842 g (3,33 mmol) do produto obtido na fase K, 1,2 mL de TEA e 0,2 mL de difosgénio.
Em seguida, o produto obtido é epimerizado do seguinte modo.
Adiciona-se 0,1 mL de DBU e agita-se durante 40 minutos.
Em seguida, adiciona-se 50 mL de AcOEt e lava-se com 20 mL de uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%, depois, com 20 mL de uma solução de tampão fosfato de pH 7 e com 50 mL de uma solução de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio. Filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 160
Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOET 97/3 contendo 0,1% de TEA.
Recolhe-se, assim, 0,431 g de um produto ligeiramente amarelo de fórmula molecular C13H14N2O5 (M = 278,27 g) . O rendimento correspondente é de 46%.
Espectro RMN de protão
Em CDCI3, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,48 (dl) e 3,54 (dd) : N-CH2-CH-N; 4,39 (d): N-CH2-CH-N; 4,40 e 4,47: 0-CH2-CH=CH2; 6,01 (m) : 0-CH2-CH=CH2; 5,31 (m) e 5,36 (m) : 0-CH2-CH=CH2,· 3,89 (s) : CH3-O-CO; 6,45 (d) e 7,34 (d): 0-CH=CH- MS (Electropulverizagão em modo positivo) m/z: [MH]+ = 279
Exemplo 30
Sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6, 7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 0,120 g (0,43 mmol) do produto obtido na fase L do Exemplo 29, 0,05 mL de ácido acético, 0,25 g (0,21 mmol) de Pd[P (C6H5) 3] 4 e 0,20 g (1,29 mmol) de complexo S03-piridina. 161
Obtém-se, assim, 0,133 g de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5, 6, 7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo sob a forma de um óleo. O rendimento correspondente é de 49%.
Após passagem do óleo amarelo numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, recolhe-se 54 mg do sal de sódio desejado de fórmula molecular CioHglNbOsSNa (M = 340,245 g) . O rendimento correspondente é de 74%.
Espectro RMN de protão
Em D20, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,53 (d) e 3,71 (dd) : N-CHg-CH; 3,88 (s) : OCH3; 4,91 (d):
N-CH2-CH; 5,42 (s): CH-C(O); 6,66 (d) e 7,54 (d): 0-CH=CH MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [M]" = 317 162
Exemplo 31
Sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida
Fase A
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 7 com 0,718 g (0,026 mol) do produto obtido na fase N do Exemplo 29 e 2,84 mL de carbonato de sódio a 1 N.
Obtém-se, assim, 0,538 g de ácido trans-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-5, 6,7, 8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxílico de fórmula molecular C12H12N2O5 (M = 264,24 g).
Fase B
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 10 com 0,284 g (0,0011 mol) do produto obtido na fase A, 0,71 g de BOP, 0,22 g de HOBt, 0,12 g (0,0022 mol) de cloridrato de amónio e 0,77 mL de N,N-diisopropiletilamina.
Obtém-se, assim, 0,173 g de cristais de trans-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e] [1,3]diazepina-8-carboxamida de fórmula molecular C12H13N3O4 (M = 263,26 g) . O rendimento correspondente é de 75%. 163
Fase C
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 0,173 g (0,66 mmol) do produto obtido na fase B, 0,075 mL de ácido acético, 0,38 g (0,33 mmol) de Pd[P (0δΗ5) 3] 4 e 0,31 g (1,97 mmol) de complexo S03-piridina em 6 mL de piridina.
Agita-se a 20 °C durante 5 horas e, depois, adiciona-se novamente 0,104 g (0,66 mmol) de complexo S03-piridina.
Obtém-se, assim, 0,177 g de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-8-carbo-xamida de fórmula molecular C3oH28N307PS (M = 605,61 g) . O rendimento correspondente é de 44%.
Após passagem da espuma branca numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, recolhe-se 87 mg do sal de sódio desejado, de fórmula molecular C9H8N307SNa (M = 325,234 g) . O rendimento correspondente a este passo de troca é de 91%.
Espectro RMN de protão
Em D20, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,41 (d) e 3,70 (dd) : N-CHs-CH; 4,90 (d): N-CH2-CH; 5,26 (s) : CH-C(O)-NH2; 6,69 (m) e 7,54 (d): 0-CH=CH- MS (Electropulverizagão em modo negativo) m/z: [M]" = 302 164
Exemplo 32 6,8-dimetoxi-4-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-pirido[3, 4—e] [1,3]diazepina-l-carboxamida
Fase A
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 7 com 135 mg (0,37 mol) do produto obtido na fase N do Exemplo 23 e 0,4 mL de carbonato de sódio a 1 N.
Obtém-se, assim, 103 mg de ácido 6,8-dimetoxi-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-pirido[3,4-e][1,3]diazepina-l-carboxílico de fórmula molecular C15H17N3O6 (M = 335,32 g). O rendimento correspondente é de 83%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 10 com 29 mg (0,1 mmol) do produto obtido na fase A, 66 mg de BOP, 20 mg de HOBt, 11 mg (0,2 mmol) de cloreto de amónio e 70 pL de N, N-diisopropiletilamina.
Obtém-se, assim, 15 mg de 6, 8-dimetoxi-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-pirido[3,4-e] [1,3] diazepina-l-carboxamida de fórmula molecular C15H18N4O5 (M = 334,33 g). 165 0 rendimento correspondente é de 45%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 8 com 41 mg (0,12 mmol) do produto obtido na fase B, 21 pL de ácido acético, 71 mg (0,06 mmol) de Pd [P (06Η5) 3] 4 e 58,5 mg de complexo S03-piridina e 41 mg de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio.
Após o passagem numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+ e a liofilização, recolhe-se 5 mg do sal de sódio desejado de fórmula molecular Ci2Hi3N408SNa (M = 396, 31 g) . O rendimento correspondente a este passo de troca é de 10,4%.
Espectro RMN de protão
Em DMSO d6, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,42 (dd) e 3,65 (d): N-Ctb-CH; 4,90 (d): N-CH2-CH; 4,77 (s) : N-CH-C (0)-NH2; 7,45 e 7,89: N-CH-C (Ο)-NH2; 6,24 (s) : CH= aromático; 3,84 (s) e 3,85 (s): OCH3 MS (Electropulverizagão em modo negativo) m/z: [2M+Na]~ 769; [M]" = 373 166
Exemplo 33
Sal de sódio de 5- (sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona
Fase A
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de árgon, 850 mg (5 mmol) de 3,4-furanodicarboxilato de 4-metilo de fórmula molecular C7H605 (M = 170,12 g) e 25 mL de THF anidro.
Arrefece-se a 0 °C e adiciona-se, com o auxilio de uma seringa, 0,728 mL de N-metilmorfolina e 0,778 mL de cloroformiato de isobutilo.
Arrefece-se a -70 °C, depois, introduz-se 9 mL de metanol e adiciona-se 700 mg (17,5 mmol) de boro-hidreto de sódio (NaBH4) a 95%.
Deixa-se reagir durante 4 horas e, depois, adiciona-se, sempre a -70 °C, 7,5 mL de ácido acético glacial.
Deixa-se voltar à temperatura ambiente, depois, verte-se em 100 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano, lava-se com uma solução de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio.
Filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 97/3. 167
Recolhe-se, assim, 675 mg de 4-(hidroximetil)-3- furancarboxilato de metilo de fórmula molecular C7H8O4 (M = 156,14 g). 0 rendimento correspondente é de 86%.
Fase B
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 0,77 g (4,9 mmol) do produto obtido na fase A e 16 mL de diclorometano.
Baixa-se a temperatura a -25 °C e, depois, introduz-se 2,04 g (6,2 mmol) de tetrabromometano.
Arrefece-se a -40 °C e, depois, introduz-se 1,6 g (6,2 mmol) de trifenilfosfina.
Deixa-se reagir 15 minutos a -40 °C e, depois, deixa-se a temperatura voltar a 0 °C.
Após 30 minutos de reacção, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica eluindo com diclorometano.
Recolhe-se 960 mg de 4-(bromometil)-3-furancarboxilato de metilo de fórmula molecular C7H7Br03 (M = 219,04 g) . 168 0 rendimento é quantitativo.
Fase C
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 960 mg (4,4 mmol) do produto obtido na fase B, 18 mL de DMF, 1,82 g de carbonato de potássio e 1,2 mL de glicinato de t-butilo.
Deixa-se sob agitação durante 30 minutos.
Filtra-se para recuperar o precipitado que se lava com AcOEt. Verte-se o filtrado numa solução saturada de hidrogenofosfato de sódio, extrai-se 3 vezes com 50 mL de AcOEt, lava-se 2 vezes com 50 mL de água, seca-se, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Purifica-se o residuo por cromatografia em silica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 80/20.
Recolhe-se, assim, 570 mg de 4—[[[[(1,1— dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]metil]-3-furancarboxilato de metilo de fórmula molecular C13H19NO5 (M = 269, 30 g) . O rendimento correspondente é de 48%.
Fase D
Procede-se como indicado na fase E do Exemplo 22 com 660 mg (2,45 mmol) do produto obtido na fase C e 0,588 g (2,7 mmol) de (Boc)20. 169
Obtém-se, assim, 1,01 g de 4-[ [ [ (1,1-dimetiletoxi)carbonil] [ [ (1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]metil]-3-furancarboxilato de metilo de fórmula molecular C18H27NO7 (M = 369,42 g). O rendimento correspondente é quantitativo.
Fase E
Procede-se como indicado na fase G do Exemplo 22 com 185 mg (0,5 mmol) do produto obtido na fase D e 1 mL de solução de t-butilato de potássio a 1 M em THF.
Obtém-se, assim, 150 mg de cristais de 4,7-di-hidro-7-oxo-furo[3,4-c]piridina-5(6H),6-dicarboxilato de bis-(1,1-dimetiletilo) de fórmula molecular C17H23NO6 (M = 337,38 g) . O rendimento correspondente é de 89%.
Fase F
Procede-se como indicado na fase H do Exemplo 22 com 540 mg (1,6 mmol) do produto obtido na fase E e 5,4 mL de ácido trifluoroacético.
Num segundo tempo, 0 produto intermediário é feito reagir com 418 mg de (Boc)20 e 0,67 mL de TEA. 170
Obtém-se, assim, 345 mg de 4,7-di-hidro-7-oxo-furo[3,4-c]piridina-5(6H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C12H15NO4 (M = 237,26 g) . 0 rendimento correspondente é de 90%.
Fase G
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6 com 345 mg (1,45 mmol) do produto obtido na fase G e 174 mg de cloridrato de O-alil-hidroxilamina.
Obtém-se, assim, 320 mg de 4,7-di-hidro-7-[ (2-propeniloxi)imino]-furo[3,4 —c]piridina-5(6H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C15H20N2O4 (M = 292,34 g) . O rendimento correspondente é de 75%.
Fase H
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 118 mg (0,403 mmol) do produto obtido na fase H e 1 mL de ácido acético glacial.
Arrefece-se a 10 °C e adiciona-se cerca de 183 mg de cianoboro-hidreto de sódio.
Deixa-se voltar à temperatura ambiente e deixa-se reagir durante 5 horas. 171
Toma-se novamente com 20 mL de AcOEt, verte-se em 50 mL de carbonato de sódio a 1 N, decanta-se, extrai-se várias vezes com AcOEt, lava-se novamente com carbonato de sódio a 1 N, depois, com água e com uma solução de cloreto de sódio.
Seca-se a fase aquosa sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Purifica-se o residuo por cromatografia em silica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 97/3.
Recolhe-se, assim, 80 mg de 4,7-di-hidro-7-[(2-propeniloxi)amino]furo[3,4-c]piridina-5-(6H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C15H22N2O4 (M = 294,35 g) . O rendimento correspondente é de 67%.
Fase I
Procede-se como indicado nas fases J e K do Exemplo 3 com 180 mg (0,61 mmol) do produto obtido na fase I e 1,5 mL de uma solução de ácido clorídrico em AcOEt a 5,5 M e 1 mL de carbonato de sódio a 2 N.
Obtém-se, assim, 100 mg de N-(2-propeniloxi)-4,5,6,7-tetra-hidro-furo[3,4-c]piridin-7-amina de fórmula molecular Ci0H14N2O2 (M = 194,24 g). O rendimento correspondente é de 84%. 172
Fase J
Procede-se como indicado na fase H do Exemplo 20 com 1,037 g (5,38 mmol) do produto obtido na fase J, 0,333 mL de difosgénio, 2,222 mL de TEA e 656 mg de DMAP.
Obtém-se, assim, 690 mg de 5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[3, 4-e] [1,3]diazepin-6-ona de fórmula molecular C11H12N2O3 (M = 220,23 g) . O rendimento correspondente é de 58%.
Fase K
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 310 mg (1,4 mmol) do produto obtido na fase K, 0,790 g de catalisador de Pd [P (C6H5) 3] 4 (0,7 mmol) e 0, 650 g (4,2 mmol) de complexo SCt-piridina.
Obtém-se, assim, 320 mg de sal de 1-propeniltrifenilfosfónio de 5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona de fórmula molecular C29H27N2O6PS (M = 562,59 g) . O rendimento correspondente é de 41%.
Após passagem da resina numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, recolhe-se 60 mg do sal de sódio desejado de fórmula molecular CsHv^OêSNa (M = 282,21 g) . O rendimento correspondente a este passo de troca é de 70%. 173
Espectro RMN de protão
Em D20, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade:
3,38 (d) e 3,82 (dd) : N-CH2-CH; 5,02 (d): N-CH2-CH; 4,36 e 4,46 (AB): N-CH2-C=; 7,35 (sl) e 7,63 (sl) : C=CH-0-CH=C MS (electropulverização de modo negativo) m/z: [M]" = 259
Exemplo 34 5-(fenilmetoxi)-2-[2-(feniltio)etil]-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona
Fase A
Introduz-se 19,88 g de ácido 1H-1,2,3-triazole-4,5-dicarboxílico complexado com lH-benzotriazole e obtido de acordo com Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transi.), 17, 510-515, (1981), em 600 mL de água, adiciona-se 148 mL de carbonato de sódio a 1 N.
Extrai-se três vezes com, de cada vez, 600 mL de acetato de etilo.
Acidifica-se a fase aquosa por adição de 163 mL de ácido clorídrico aquoso a 1 N (163 mmol) e evapora-se à secura, toma-se novamente com 200 mL de tolueno que, em seguida, se evapora sob vácuo. Repete-se esta operação duas vezes. 174
Obtém-se, assim, 19,86 g de produto em bruto.
Adiciona-se, a esse produto em bruto, 245 mL de metanol saturado em ácido clorídrico e agita-se durante 20 horas à temperatura ambiente.
Dilui-se a mistura reaccional com 490 mL de metanol, agita-se a suspensão durante 10 minutos, filtra-se, lava-se três vezes com 20 mL de metanol.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se um produto que se toma novamente com 650 mL de AcOEt, lava-se três vezes com 100 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se um resíduo que se recristaliza de tolueno.
Após secagem sob pressão reduzida, obtém-se 10,92 g de 1H-1,2,3-triazole-4,5-dicarboxilato de metilo de fórmula molecular C6H7N3O4 (M = 185,41 g) . O rendimento correspondente é de 81,9%. 175
Fase B
Num balão equipado, colocado sob atmosfera de árgon, introduz-se 16,9 mL de 2-hidroxietilfenilsulfureto (0,125 mol) , 21,21 g (0,114 mol) do produto obtido na fase B e 672 mL de THF anidro.
Em seguida, adiciona-se, gota a gota, 60,11 g (0,209 mol) de trifenilfosfina.
Arrefece-se a 3,5 °C e, depois, adiciona-se 19,6 mL (125,91 mmol) de azodicarboxilato de dietilo e, depois, deixa-se o meio reaccional voltar à temperatura ambiente.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida, depois, toma-se novamente o resíduo com 368 mL de diclorometano, filtra-se e, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se um produto em bruto ao qual se adiciona 200 mL de mistura de diclorometano/AcOEt 97,5/2,5, filtra-se para eliminar o precipitado. O filtrado é purificado por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 97,5/2,5.
Recolhe-se 15,07 g de um isómero A, o 1-[2-(feniltio)etil]-1H-1,2,3-triazole-4,5-dicarboxilato de dimetilo e 10,64 g de um isómero B desse produto, o 2-[2-(feniltio)etil]-2H-1,2,3-triazole-4,5-dicarboxilato de dimetilo bem como 5,66 g de uma mistura desses dois isómeros A e B. 176
Submete-se a mistura a cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOET 97,5/2,5, para obter, ainda, 2,84 g de isómero A e 1,97 g de isómero B.
Assim, o rendimento total em isómero A é de 37% e o rendimento total em isómero B é de 46%.
Fase C
Num balão equipado, colocado sob atmosfera de árgon, introduz-se 17,04 g do diéster B obtido na fase B em 341 mL de metanol e, depois, 55,7 mL de carbonato de sódio a 1 N.
Agita-se, à temperatura ambiente durante 15 horas e, depois, adiciona-se 61,3 mL de ácido clorídrico a 1 N.
Evapora-se o metanol sob pressão reduzida, depois, adiciona-se, ao resíduo, 250 mL de água, extrai-se com AcOEt, lava-se com água e com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, 15,97 g de 2-[2-(feniltio)etil]-2H-1,2,3-triazole-4,5-dicarboxilato de 4-metilo de fórmula molecular C13H13N3O4 (M = 307,33 g) . O rendimento correspondente é de 98%. 177
Fase D
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 33 com 15,97 g (51, 963 mmol) do monoéster obtido na fase C, 6,3 mL de N-metilmorfolina e 7,1 mL de cloroformiato de isobutilo.
Obtém-se, assim, 10,39 g de 5-(hidroximetil)-2-[2-(feniltio)etil]-2H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de metilo de fórmula molecular C13H15N3O3S (M = 293, 34 g) . O rendimento correspondente é de 68,1%.
Fase E
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 33 com os 10,39 g (35,41 mmol) do produto obtido na fase D, 14,68 g (44,27 mmol) de tetrabromometano e 11,61 g de trifenilfosfina (44,27 mmol).
Obtém-se, assim, 10,04 g de 5-(bromometil)-2-[2-(feniltio)etil]-2H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de metilo de fórmula molecular Ci3Hi4N302SBr (M = 356,25 g) . O rendimento correspondente é de 79,6%.
Fase F
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 33 com 9,71 g (27,25 mmol) do produto obtido na fase E e 7,45 mL (54,51 mmol) de glicinato de t-butilo e substituindo o DMF por acetonitrilo. 178
Obtém-se, assim, 7,47 g de 5-[[[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil]metil]amino]metil]-2-[2-(feniltio)etil]-2H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de metilo de fórmula molecular C19H26N4O4S (M = 406, 50 g) . O rendimento correspondente é de 67,4%.
Fase G
Procede-se como indicado na fase E do Exemplo 22 com 7,57 g (18,62 mmol) do produto obtido na fase F e 5,28 g (24,20 mmol) de (Boc)20.
Obtém-se, assim, 10,66 g de 5—[[[(1,1— dimetiletoxi)carbonil] [[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]metil]-2 - [2-(feniltio)etil]-2H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de metilo de fórmula molecular C24H34N4O6S (M = 506, 62 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Fase H
Procede-se como indicado na fase G do Exemplo 22 com 10,66 g (18,62 mmol) do produto obtido na fase G e 41 mL de uma solução a 1 M de t-butilato de potássio em THF.
Obtém-se, assim, 5,35 g de 4,7-di-hidro-7-oxo-2-[2-(feniltio)etil]-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina-5(6H),6- 179 dicarboxilato de bis (1,1-dimetiletilo) de fórmula molecular C23H30N4O5S (M = 474,58 g) . 0 rendimento correspondente é de 60,5%.
Fase I
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de árgon, 5,35 g do produto obtido na fase H e 54 mL de ácido trifluoroacético.
Após 45 minutos de contacto à temperatura ambiente, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 116 mL de THF, adiciona-se 4,7 mL de TEA e 2,95 de (Boc)20.
Deixa-se reagir à temperatura ambiente durante 1 hora e 30 e, depois, dilui-se com 700 mL de AcOEt, lava-se com uma solução aquosa de hidrogenofosfato de sódio a 1 M, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se, assim, um produto em bruto que se purifica por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/AcOEt 97,5/2,5.
Obtém-se, assim, 4,05 g de 4,7-di-hidro-7-oxo-2-[2-(feniltio)etil]—2H—[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina-5(6H)- 180 carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C18H22N4O3S (M = 374,46 g). 0 rendimento correspondente é de 95,9%.
Fase J
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6 com 3,03 g (8,09 mmol) do produto obtido na fase I e 1,42 g (8,90 mmol) de cloridrato de O-benzil-hidroxilamina.
Obtém-se, assim, 3,82 g de 4,7-di-hidro-7-[(fenilmetoxi)imino]-2-[2-(feniltio)etil] -2H-[1,2,3] — triazolo[4,5-c]piridina-5(6H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C25H29N5O3S (M = 47 9, 60 g) . O rendimento correspondente é de 98,4%.
Fase K
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 6 com 3,82 g (7,96 mmol) do produto obtido na fase J, 7,51 g de cianoboro-hidreto e 12,1 mL de eterato de trifluoreto de boro.
Obtém-se, assim, 3,29 g de 4,7-di-hidro-7-[(fenilmetoxi)amino]-2-[2-(feniltio)etil]—2H—[1,2,3]— triazolo[4,5-c]piridina-5(6H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C25H31N5O3S (M = 481, 62 g) . O rendimento correspondente é de 85,7%. 181
Fase L
Procede-se como indicado nas fases J e K do Exemplo 3 com 3,26 g (6,8 mmol) do produto obtido na fase K e 29,7 mL (216,71 mmol) de ácido clorídrico a 7,3 M em AcOEt e, depois, 13,6 mL de carbonato de sódio a 1 N.
Obtém-se, assim, 2,46 g de 4,5,6,7-di-hidro-N-(fenilmetoxi)-2-[2-(feniltio)etil]-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin-7-amina de fórmula molecular C20H23N5O5 (M = 381,50 g) . O rendimento correspondente é de 95%.
Fase M
Procede-se como indicado na fase H do Exemplo 30 com 2,44 g (6,41 mmol) do produto obtido na fase L, 425 pL (3,52 mmol) de difosgénio, 2,68 mL (19,23 mmol) de TEA e 783 mg de 4-DMAP.
Recolhe-se, assim, 1,66 g de 5-(fenilmetoxi)-2-[2-(feniltio)etil]-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]— triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona de fórmula molecular C2iH21N502S (M = 407, 49 g) . O rendimento correspondente é de 63,4%.
Dissolve-se 1,64 g do óleo obtido num balão, colocado sob atmosfera de árgon, com 66 mL de diclorometano.
Depois, adiciona-se à temperatura ambiente, 2,38 g de ácido metacloroperbenzóico a 70%, agita-se durante 1 hora. 182
Em seguida, dilui-se com 210 mL de AcOEt e verte-se o meio reaccional numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, extrai-se com AcOEt, lava-se com uma solução aquosa de Na2S203, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Purifica-se a espuma branca obtida por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 97,5/2,5 contendo 0,1% de TEA.
Recolhe-se, assim, 1,32 g de 5-(fenilmetoxi)-2-[2- (fenilsulfonil)etil]-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]— triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona, de fórmula molecular C21H21O4N5S (M = 439, 496) . O rendimento correspondente é de 74,4%.
Espectro RMN de protão
Em CDCI3, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 2,90 (d) e 3,59 (dd) : N-CH2-CH; 4,19 (d): N-CH2-CH; 3,78 (tl) : S-CH2-CH2-N; 4,12 e 4,43 (AB) : N-Cfb-O; 4,73 (m) : S-CH2-CH2-N; 4,88 e 4,98 (AB) : O-Cíb-CgHs; 7,82 (dl), 7,65 (tl) , 7,53 (tl) : S02-C6H5; de 7,34 à 7,46 (m) : 0-CH2-C6H5 183 MS (Electropulverizagão em modo positivo) m/z: [2M+H]+ 879; [M+H+CH3CN]+ = 481; [M+Na]+ = 462; [M+H]+ = 440, 332, 291, 142
Fase N
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 419 mg (0,953 mmol) do produto obtido na fase M e 419 mg de catalisador Pd/C a 10% em peso.
Obtém-se 303 mg de 5-hidroxi-2-[2-(fenilsulfonil)etil]-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e] [1,3] diazepin-6 (2H)-ona de fórmula molecular C24H15N5O4S (M = 349,37 g). O rendimento correspondente é de 88,7%.
Fase O
Num balão equipado, colocado sob atmosfera de árgon, introduz-se 303 mg (0,867 mmol) do produto obtido na fase N.
Arrasta-se 3 vezes com tolueno e, depois, adiciona-se 3,45 mL de piridina e 414,4 mg (2,60 mmol) de complexo SC>3-piridina.
Agita-se a suspensão branca obtida à temperatura ambiente durante 18 horas e, depois, adiciona-se 0,5 mL de água, agita-se 5 minutos e evapora-se sob pressão reduzida. 184
Purifica-se em seguida o resíduo por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/etanol 70/30 contendo 0,5% de TEA.
Recolhe-se, assim, 377 mg de sal de trietilamónio de 2-[2-(fenilsulfonil)etil]-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-β(2H)-ona de fórmula molecular C20H30N6O7S2 (M = 530,62 g) . O rendimento correspondente é de 81,8%.
Dissolve-se os 377 mg do sal obtido em 3 mL de água contendo 10% de THF.
Faz-se passar a solução obtida numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, eluindo com água contendo 10% de THF.
Liofiliza-se 0 produto recolhido para obter 288 mg de sal de sódio de 2-[2-(fenilsulfonil)etil]-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona de fórmula molecular Ci4Hi4N507S2Na (M = 451,41 g) . 0 rendimento correspondente a esta operação de troca é de 73,6%.
Espectro RMN de protão
Em D20, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,22 (d) e 3,86 (dd): N-CH2-CH; 4,19 (m) e 4,88 (m): 0-CH2-CH2-S02-CêH5; 4,29 (sl) : N-CH2-C=; 4,96 (d): N-CH2-CH; 7,58 (m) e 7,72 (m) :-S02-C6H5 185 MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [M+HC02H] 474; [M]' = 428
Exemplo 35
Sal de bis(trietilamónio) de 5- (sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4Η-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona
Num balão colocado sob atmosfera de árgon, dissolve-se 97,7 mg (0,216 mmol) do produto obtido na fase C do Exemplo 36 em 2,5 mL de DMF.
Arrefece-se a -10 °C e adiciona-se 12,4 mg de hidreto de sódio a 50% em óleo e, depois, agita-se durante 1 hora a -10 °C.
Em seguida, adiciona-se 50μ L de ácido acético (0,873 mmol), evapora-se à secura sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 70/30 contendo 0,1% de TEA.
Recolhe-se, assim, 33,6 mg do produto desejado de fórmula molecular C18H37N7O5 (M = 463, 604 g) . O rendimento correspondente é de 42,8%. 186
Espectro RMN de protão
Em D20, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 1,29 (tl) : CH3-CH2-N; 3,21 (ql) : CH3-CH2-N; 3,50 (d) e 3,94
(dd): N-CH2-CH; 4,60 (sl): N-CH2-C=; 5,19 (d): N-CH2-CH IV (nujol): 1765, 1695, 1560, 1540 cm-1. MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [M2"+H] =
Exemplo 36
Sal de sódio de 2-metil-5-(sulfoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona
Fase A
Num balão equipado, colocado sob atmosfera de árgon, dissolve-se 1,23 g (2,81 mmol) do produto obtido na fase N do Exemplo 34 em 41 mL de THF.
Arrefece-se a solução a -40 °C e, depois, adiciona-se 3,36 mL de uma solução de t-butilato de potássio a 1 M em THF.
Agita-se a -40 °C durante 25 minutos, depois, verte-se numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extrai-se com AcOEt, lava-se com uma solução aquosa de hidrogenofosfato de 187 sódio a 1 M e, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 95/5.
Recolhe-se, assim, 623 mg de 5-(fenilmetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e] [1,3]diazepin-6(1H)- ona de fórmula molecular C13H13N5O2 (M = 271,28 g) . 0 rendimento correspondente é de 81,8%.
Fase B
Num balão colocado sob atmosfera de árgon, dissolve-se 200 mg (0,737 mmol) do produto obtido na fase A em 6,7 mL de DMF.
Arrefece-se a 0 °C e adiciona-se 140 pL de iodeto de metilo (2,21 mmol), 46 mg de hidreto de sódio a 50% em óleo.
Deixa-se sob agitação durante 1 hora, depois, verte-se numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extrai-se com AcOEt, lava-se com uma solução aquosa de NaH2P04 a 1 M, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 188
Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 97,5/2,5.
Recolhe-se, assim, 82 mg de um primeiro isómero, o 2-metil-5-(fenilmetoxi)-5, 6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3] — triazolo[4,5-e] [1,3]diazepin-6(2H)-ona e 57 mg de uma mistura dos dois outros isómeros, o l-metil-5-(fenilmetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(lH)-ona e o 3-metil-5-(fenilmetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(3H)-ona. 0 rendimento correspondente ao primeiro isómero é de 34%. 0 rendimento correspondente à mistura de isómeros é de 24%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 73,1 mg (0,256 mmol) do primeiro isómero obtido na fase B e 146 mg de catalisador Pd/C a 10% em peso.
Obtém-se, assim, 47,5 mg de 5-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona de fórmula molecular C7H9N5O2 (M = 195,18 g) . O rendimento correspondente é de 95%. 189
Fase D
Procede-se como indicado nas fases 0 e P do Exemplo 34 com 47,5 mg (0,2433 mmol) do produto obtido na fase C, e 116,2 mg (0,730 mmol) de complexo S03-piridina.
Obtém-se, assim, 66,3 mg de sal de trietilamónio de 2-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3] -triazolo[4,5-e] [1,3]diazepin-6(2H)-ona de fórmula molecular C13H24N605S (M = 376, 41 g) . O rendimento correspondente é de 72,4%.
Após a passagem numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, obtém-se 48,7 mg do sal de sódio desejado de fórmula molecular C7H8N505SNa (M = 297,22 g) . O rendimento correspondente é de 93%.
Espectro RMN de protão
Em D20, a 400 MHz, desvios quimicos e multiplicidade:
3,51 (d) e 3,94 (dd) : N-Cíb-CH; 4,17 (s) : N-CH3; 4,55 (s) : N-CH2-ON; 5,14 (d): N-CH2-CH MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [M] = 274 190
Exemplo 37
Sal de sódio de l-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona
Procede-se como indicado nas fases 0 e P do Exemplo 34 com 55 mg (0,192 mmol) da mistura de isómeros obtida na fase B do Exemplo 36 e 110 mg de catalisador Pd/C a 10% em peso e 92 mg (0,578 mmol) de complexo S03-piridina.
Obtém-se, assim, 16,6 mg de um primeiro isómero, o sal de trietilamónio de l-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e] [1,3]diazepin-6(1H)-ona e 17,3 mg de um segundo isómero, o sal de trietilamónio de 3-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(3H)-ona. O rendimento correspondente ao primeiro isómero é de 22,9%. O rendimento correspondente ao segundo isómero é de 23,8%.
Dissolve-se os 17,3 mg do segundo isómero em 3 mL de água contendo 10% de THF.
Faz-se passar a solução obtida numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, eluindo com água contendo 10% de THF.
Liofiliza-se o produto recolhido para obter 11,3 mg do sal de sódio desejado, o sal de sódio de l-metil-5-(sulfoxi)-5, 6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e] [1,3] diazepin-6 (1H)-ona, de fórmula molecular C7H8N505SNa (M = 297,22 g). 191 0 rendimento correspondente é de 82,7%.
Espectro RMN de protão
Em D20, a 400 MHz, desvios quimicos e multiplicidade: 3,41 (d) e 3,91 (dd) : N-CH2-CH; 3,97 (s) : N-CH3; 4,61 (s) :
N-CH2-C=; 5,15 (d) N-CH2-CH MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [2M+Na]~ = 571; [M]" = 274
Exemplo 38
Sal de sódio de 3-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(3H)-ona
Dissolve-se os 16,6 mg do primeiro isómero obtido na fase B do Exemplo 37 em 1 mL de água contendo 10% de THF.
Faz-se passar a solução obtida numa coluna de resina DOWEX 50WX8 sob a forma Na+, eluindo com água contendo 10% de THF.
Liofiliza-se o produto recolhido para obter 11,9 mg do sal de sódio desejado de fórmula molecular C7H8N505SNa (M = 297,22 g) - O rendimento correspondente é de 90,8%. 192
Espectro RMN de protão
Em D20, a 400 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,48 (d) e 3,93 (dd): N-CH2-CH; 4,11 (s) : N-CH3; 4,56 [AB]: N-CH2-C=; 5,34 (d): N-CH2-CH; MS (Electropulverização em modo negativo) m/z: [2M+Na]‘ = 571; [M]" = 274
Exemplo 39
Trans-1,2,3, 5-tetra-hidro-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-8- (2-propeniloxi)-1, 4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo.
Fase A
Passo 1
Numa solução de 48 g (0,253 mol) de cloridrato de D,L-Norfenilefrina em 94 mL de metanol aquecida ao refluxo, introduz-se, a quente, 51,72 g de uma solução de glioxalato de etilo a 50 % em tolueno.
Após 30 minutos de refluxo, o cloridrato do produto desejado precipita. A suspensão é novamente deixada 30 minutos ao refluxo antes de ser arrefecida num banho de gelo para fazer cristalizar o cloridrato desejado. 193
Após adição de 50 mL de éter, o precipitado filtrado, lavado com éter proporciona 46 g de 1,2,3,4-tetra-hidro-4,6-di-hidro-l-isoquinoleinacarboxilato de etilo.
Passo 2
Adiciona-se 25 mL de TEA a uma suspensão, arrefecida a 0 °C, de 44 g (0,160 mol) do composto obtido no passo anterior em 500 mL de THF. Depois, após alteração do aspecto da suspensão, adiciona-se 38,7 g (0,177 mol) de (BOC)20. Em seguida, agita-se durante 2 horas, a 20 °C, antes de verter o meio reaccional numa solução aquosa de hidrogenossulfato de sódio a 10%.
Após extracção com THF e com acetato de etilo, a fase orgânica é novamente lavada com uma primeira solução de hidrogenossulfato de sódio e uma segunda solução de di-hidrogenofosfato de sódio a 1 molar. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para obter 60,2 g de 3,4-di-hidro-4,6-dihidroxi-l,2(1H)-isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-etilo de fórmula molecular C17H23NO6 (M = 337,38 g).
Fase B
Introduz-se 60 g (1,177 mol) do composto obtido na fase A em 600 mL de acetona. Depois, adiciona-se 49,4 g de carbonato de potássio e, gota a gota, 29 mL de brometo de alilo. Aquece-se ao 194 refluxo durante 2 horas e 30, depois, filtram-se os sais, evapora-se a acetona. O resíduo é dissolvido numa mistura de heptano/ACOEt. Em seguida, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida.
Obtém-se 66 g de 3,4-di-hidro-4-hidroxi-6-(2-propeniloxi)-1,2(1H)-isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-etilo de fórmula molecular C2oH27N06 (M = 377,44 g) . O rendimento correspondente é de 98%.
Fase C
Introduz-se 57,5 g de clorocromato de piridínio e 120 g de peneiros moleculares em 1 litro de diclorometano. Depois, introduz-se, a 0 °C, uma solução de 65,5 g (0,178 mol) do composto obtido na fase B em 300 mL de diclorometano. Agita-se a solução durante 1 hora e 30 deixando-a voltar à temperatura ambiente e, depois, filtra-se sobre 1 kg de Florisil eluindo com diclorometano.
Após evaporação do solvente sob pressão reduzida obtém-se 49, 92 g de 3,4-di-hidro-4-oxo-6-(2-propeniloxi)-1,2(ltf) -isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-etilo de fórmula molecular C2oH25N06 (M = 375,40 g) . O rendimento correspondente é de 78%. 195
Fase D
Introduz-se 49,9 g do composto obtido na fase C em 500 mL de piridina, depois, adiciona-se 23,3 g de PhCíbONEh, HC1 e agita-se o meio reaccional durante 1 hora.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e, depois, o resíduo é dissolvido numa mistura de solvente heptano/ACOEt-1/2.
Lava-se a fase orgânica 3 vezes com uma solução de hidrogenossulfato de sódio a 10% e seca-se sobre sulfato de magnésio.
Obtém-se 57 g sob a forma de óleo de 3,4-di-hidro-4- [(fenilmetoxi)-imino]-6-(2-propeniloxi)-1,2(1H) -isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-etilo de fórmula molecular C27H32N2O6 (M = 480, 57 g) . O rendimento correspondente é de 89%.
Fase E
Procede-se como indicado em H do Exemplo 33 com 56 g do produto obtido na fase D, 44 g de cianoboro-hidreto de sódio e 500 mL de ácido acético glacial.
Obtém-se 22 g de 3, 4-di-hidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-6-(2-propeniloxi)-1,2(1H)-isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-etilo de fórmula molecular C27H34N2O6 (M = 482,58 g). 196 0 rendimento correspondente é de 40%.
Fase F
Dissolve-se 22 g do produto obtido na fase E em 22 mL de acetato de etilo a 0 °C e adiciona-se 95 mL de uma solução a 4,59 M de ácido clorídrico em ACOEt.
Agita-se 1 h a 20 °C e filtram-se os cristais obtidos.
Em seguida, introduzem-se os cristais obtidos em 180 mL de diclorometano e adiciona-se 45 mL de carbonato de sódio a 2 N.
Após agitação durante 45 minutos a 20 °C, decanta-se e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio.
Depois, após evaporação do solvente sob pressão reduzida obtém-se 16,5 g de 1,2,3,4-tetra-hidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-6-(2-propeniloxi)-1-isoquinoleinacarboxilato de etilo de fórmula molecular C22H26N2O4 (M = 382,46 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Fase G
Introduz-se 16,4 g (0,043 mol) do produto obtido na fase F em 3,5 litros de acetato de etilo, depois, adiciona-se, a 0 °C, 14,2 mL de TEA e, por fim, adiciona-se, gota a gota, 4,2 g de difosgénio. 197
Agita-se 3 horas a 20 °C, depois, evapora-se o acetato de etilo e adiciona-se diclorometano. A fase orgânica é lavada com uma solução de sulfato de sódio a 10%, depois, seca sobre sulfato de magnésio e, por fim, o solvente é evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é solubilizado em 500 mL de diclorometano e isomerizado por agitação na presença de 1 equivalente de DBU durante 1 hora.
Purifica-se o produto em bruto obtido por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de heptano/acetato de etilo - 1/1.
Obtém-se 3,5 g de Trans-1,2,3,5-tetra-hidro-3-oxo-2- (fenilmetoxi) -8- (2-propeniloxi) -1,4-metano-4íí-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo de fórmula molecular C23H24N2O5 (M = 408 g) . O rendimento correspondente é de 20%.
Espectro RMN de protão
Em CDCI3, a 300 MHz, desvio químicos e multiplicidade: 1,31 (t) : CH3-CH2-O; 4,25 (m) : CH3-CH2-O; 3,47 (dd) e 3,63 (d): N-CH2-CH; 3,68 (d): N-CH2-CH; 4,50 (dt): O-CH2-CH; 4,93 (AB) : O-CH^-Ph; 5,03 (s) : N-CH-CO; 5,30 (qd) e 5,40 (qd) : CH2-CH; 6,03 (m); CH2-CH; 6,53 (d) e 6,84 (dd) : H2 e H6 aromáticos em posição orto de C-0-; 7,27 (m) : H5 em posição meta de C-O- e 7,44 (m): H aromático de 0-CH2-Ph 198 MS (Electropulverização em modo positivo) m/z: [MH]+ = 409, [MNa]+ = 431. IV (CHC13) : 1755, 1746, 1649, 1617, 1611, 1573, 1495 cm"1
Exemplo 40
Sal de sódio de trans-1,2,3, 5-tetra-hidro-3-oxo-8-propoxi-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo
Fase A
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 0,15 g do produto obtido no exemplo 39, 35 mg de Pd/C a 10% em peso e 3 mL de etanol.
Obtém-se 0,12 g de 1,2,3,5-tetra-hidro-2-hidroxi-3-oxo-8-propoxi-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo de fórmula molecular C16H20N2O5 (M = 320, 35 g) . O rendimento é quantitativo.
Fase B
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 11 com 0,12 g do produto obtido no passo A anterior e 0,172 g do complexo S03-piridina e 1,5 mL de piridina. 199
Obtém-se 0,106 g de sal de sódio de trans-1,2,3,5-tetra-hidro-3-oxo-8-propoxi-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo de fórmula molecular Ci6H19N208S.Na (M = 436, 42 g) . O rendimento correspondente é de 93 %.
Espectro RMN de protão
Em DMSO-d6, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 0,97 (t) : CH3-CH2-CH2-0-C=; 1,73 (m) : CH3-CH2-CH2-0-C=; 3.91 (t) : CH3-CH2-CH2-0-C=; 1,24 (t) : CH3-CH2-0-C=; 4,20 (q) : CH3-CH2-0-C=; 3,51 (m) : N-CHz-CH-N; 4,63 (d): N-CH2-CH|-N) (C=) ; 4.92 (s) : =C-CH(N-) (-C=) ; 6,67 (d) e 6,94 (dd) : H2 e H6 aromáticos em posição orto de C-O; 7,23 (d): H5 aromático em posição meta de C-O. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: (2M+Na)~ = 821,3; M" = 399,1 IV (CHC13) : 1745, 1611, 1575, 1499 cm'1 200
Exemplo 41
Sal de sódio de trans-1,2,3,5-tetra-hidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida
Fase A
Dissolve-se 3,5 g do produto obtido no Exemplo 39 em 35 mL de tolueno. Introduz-se, sob árgon a 0 °C, 0,191 g de Pd(PPh3)4 e, depois, 0,52 g de ácido acético e, por fim, gota a gota, 2,89 g de Bu3SnH.
Agita-se 45 minutos, a 0 °C, e evapora-se o solvente sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica com uma mistura de heptano/AcOEt - 1/1.
Obtém-se 2,92 g sob a forma de cristais brancos de 1,2,3,5-tetra-hidro-3-oxo-8-hidroxi-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4fí-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo de fórmula molecular C20H20N2O5 (M = 368 g) . O rendimento correspondente é de 96%.
Fase B
Dissolve-se 3,68 g do produto obtido na fase A em 40 mL de diclorometano, depois, adiciona-se 2,72 g de C1MEM e, gota a gota,2,84 g de DIEA. 201
Agita-se 1 hora a 0 °C, depois, verte-se o meio reaccional em água e, em seguida, a fase orgânica é lavada com uma solução dedi-hidrogenofosfato de sódio a 1 molar.
Em seguida, a fase orgânica extraída é evaporada sob pressão reduzida e, depois, o resíduo é purificado em sílica eluindo com uma solução de diclorometano a 5% em acetona.
Obtém-se 2,8 g de 1,2,3,5-tetra-hidro-8-[ (2-metoxietoxi)metoxi] -3-oxo-2- (fenilmetoxi) -1,4-metano-4íí-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo de fórmula molecular C24H28N2O7 (M = 456, 50 g) . O rendimento correspondente é de 63%.
Fase C
Dissolve-se 2,8 g (0,0061 mol) do produto obtido na fase B em 30 mL de dioxano e 30 mL de água e adiciona-se, gota a gota, 6,13 mL de hidróxido de sódio a N sem ultrapassar os 15 °C.
Agita-se a solução 45 minutos e adiciona-se 15 mL de água e extrai-se a fase orgânica básica com 100 mL de acetato de etilo. A fase aquosa é acidificada a pH = 4, depois, extrai-se a fase orgânica com 5 x 100 mL de AcOEt.
Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e obtém-se 2,18 g de Ácido 1,2,3,5-tetra-hidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4tf-2,4-benzodiazepina-5-carboxílico de fórmula C22H24N2O7 (M = 428,45 g) . 202 0 rendimento correspondente é de 86%.
Fase D
Procede-se como na fase B do exemplo 10 com 1,83 g (4,27 mmol) do produto obtido na fase C anterior, 2,71 g de BOP, 0,865 g de HOBt, 0,456 g de NH4C1, 2,97 mL de DIEA e 30 mL de DMF.
Obtém-se 1,22 g de 1,2,3,5-tetra-hidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4tf-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida de fórmula C22H25N3O6 (M = 427,46 g) . O rendimento correspondente é de 67%.
Fase E
Procede-se como na fase A do Exemplo 11 com 0,15 g do produto obtido na fase D anterior com 20 mg de Pd/C a 10% em peso e 2 mL de ácido acético.
Obtém-se 0,12 g sob a forma de cristais brancos de 1,2,3,5-tetra-hidro-2-hidroxi-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-l,4-metano-4B-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida de fórmula molecular
Ci5H19N306 (M = 337,34 g) . O rendimento é quantitativo. 203
Fase F
Procede-se como na fase B do Exemplo 11 com 0,12 g do produto obtido na fase E anterior, 0,170 g do complexo S03-piridina e 1,5 mL de piridina.
Obtém-se 0,12 g sob a forma de pó bege de sal de sódio de trans-1,2,3,5-tetra-hidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(sulfoxi) -1,4-metano-4fí-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida de fórmula molecular Ci5Hi8N309S .Na. O rendimento correspondente é de 78%.
Espectro RMN de protão.
Em DMSO dg, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,23 (s) : CHs-O-(CH2)2-0-CH2-0-; 3,46 (m) e 3,72 (m) : CH3-0- (Ctb) 2-O-CH2-O-; 5,23 (se): CH3-0- (CH2) 2-O-CH2-O-; 3,42 (dd) e 3,74 (m) : N-CH^-CH-N; 4,59 (d) N-CH2-CH-N; 6,76 (d) e 7,01 (dd), H2 e H6 aromáticos em posição orto de C-O; 7,17 (d): H5 aromático em posição meta de C-O; 7,41 e 7,88: NH2-C(=0)CH; 4,74 (s) : NH2-C(=0)CH. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: M~ = 416,1.
Exemplo 42
Sal de trietilamónio de trans-1,2,3,5-tetra-hidro-8-hidroxi-3-oxo-2- (sulfoxi) -1,4-metano-4íf-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida 204
Dissolve-se 90 mg do produto obtido no Exemplo 41 em 2 mL de uma mistura de diclorometano/ácido trifluoroacético - 1/1 contendo 0,4 mL de anisole.
Agita-se durante 30 minutos a 20 °C, depois, introduz-se tolueno e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo, tomado novamente em éter para eliminar o anisole, cristaliza sob a forma de cristais verdes. Depois, purifica-se numa placa de sílica de 0,5 mm eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 70/30 e 0,1% de trietilamina.
Obtém-se 20 mg de sal de trietilamónio de trans-1,2,3,5-tetra-hidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida de fórmula molecular C11H10N3O7S.C6H16N (M = 328 g) . 0 rendimento correspondente é de 30%
Espectro RMN de protão.
Em DMSO d6, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,38 (m) e 3,75 (d): N-CH2-CH-N; 4,50 (d) N-CH2-CH-N; 4,67 (s): CH-C (=0)-NH2; 7,36 (sl) e 7,83 (sl): CH-C(=0)-NH2
6,55 (d) e 6,71 (dd) : H2 e Hí aromáticos em posição orto de C-O; 7,03 (d): H5 aromático em posição meta de C-O; 9,52 (s): Ph-OH MS (electropulverização em modo negativo) m/z: (2M"+Na)~ = 678,9, M" = 328,1. 205
Exemplo 43
Sal de sódio de trans-7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetra-hidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4Jí-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida.
Fase A
Dissolve-se 3,69 g do produto obtido na fase A do Exemplo 41 em 40 mL de etanol e 40 mL de diclorometano. Esta solução é adicionada a uma solução contendo 0,84 g de NaN03 em 12 mL de água e 7,9 mL de ácido clorídrico concentrado.
Após adição de 200 pL de AC2O, agita-se durante 5 horas a 20 °C. O meio reaccional é diluído com cloreto de metileno e uma solução a 1 M de NaH2PC>4. Depois, decanta-se e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e, depois, o isómero desejado cristaliza numa mistura de éter/diclorometano - 1/1.
Obtém-se 1,24 g de 1,2,3,5-tetra-hidro-8-hidroxi-7-nitro-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4A-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo de fórmula molecular C20H19N3O7 (M= 413 g) . O rendimento correspondente é de 30%. 206
Fase B
Procede-se como na fase B do Exemplo 41 com 0,71 g do produto obtido na fase A anterior, 0,218 mL de C1MEM, 0,313 mL de DIEA e 12 mL de diclorometano.
Obtém-se 0,88 g de 1,2,3,5-tetra-hidro-8-[ (2-metoxietoxi)metoxi]-7-nitro-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo de fórmula molecular C24H27N3O9 (M— 501 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Fase C
Procede-se como na fase A do Exemplo 7 com 0,88 g do produto obtido na fase B anterior, 1,8 mL de carbonato de sódio a 1 N, 25 mL de uma mistura de dioxano/água - 15 mL/10 mL.
Obtém-se 0,688 g de ácido 1,2,3,5-tetra-hidro-8-[(2- metoxietoxi)-metoxi]-7-nitro-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4i7-2,4-benzodiazepina-5-carboxílico de fórmula molecular C22H23N3O9 (M = 473 g) .
Fase D
Procede-se como na fase C do Exemplo 10 com 0,68 g do produto obtido na fase C anterior, 0,911 g de BOP, 0,28 g de HOBT e 0,153 de NH4C1 e 0,995 mL de DIEA. 207
Obtém-se 0,290 g sob a forma de cristais amarelos de 1,2,3, 5-tetra-hidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-7-nitro-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4fí-2,4-benzodiazepina-5-carboxiamida, de fórmula molecular C22H24N4O8 (M = 472 g) .
Fase E
Dissolve-se 0,265 g (0,56 mmol) do produto obtido na fase D anterior em 6,5 mL de uma mistura de etanol/água 4:1. Aquece-se a 60 °C, depois, adiciona-se 0,66 g de ditionito de sódio e, depois, aquece-se a 60 °C durante 45 minutos. Em seguida, verte-se a solução sobre H20 e extrai-se várias vezes com acetato de etilo saturando a fase aquosa com NaCl.
Seca-se sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Obtém-se 0,125 g sob a forma de cristais brancos de 7-amino-l,2,3,5-tetra-hidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4E-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida, de fórmula molecular C23H28N3O6 (M = 442 g).
Fase F
Dissolve-se 80 mg do produto obtido na fase E anterior em piridina, depois, adiciona-se 8 mg de DMAP e um equivalente de anidrido acético a 0 °C e, depois, agita-se durante 30 minutos. Em seguida, evapora-se a piridina sob pressão reduzida e solubiliza-se o residuo numa mistura de acetato de etilo/THF. A solução é lavada com uma solução de NaH2P04 a 1 M, depois, esta é 208 seca sobre MgS04 antes de ser evaporada sob pressão reduzida. Forma-se uma pasta do produto em bruto com éter.
Obtém-se 88 mg sob a forma de cristais brancos de 7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetra-hidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida, de fórmula molecular C24H28N4O7 (M = 484 g) . 0 rendimento correspondente é quantitativo.
Fase G
Procede-se como na fase A do Exemplo 11 com 88 mg do produto obtido na fase E anterior, 20 mg de paládio sobre carvão a 10% em peso e com 2 mL de ácido acético.
Obtém-se o 7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetra-hidro-2-hidroxi-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-l,4-metano-4i7-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida, de fórmula molecular C17H22N4O7 (M = 394 g) .
Fase H
Procede-se como na fase B do Exemplo 11 com 65 mg do produto obtido na fase G anterior, 1,5 mL de piridina, 80 mg do complexo piridina-S03.
Obtém-se 61 mg sob a forma de cristais amarelos claros de sal de sódio de 7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetra-hidro-8[ (2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4- 209 benzodiazepina-5-carboxamida de fórmula molecular C17H21N4O10S .Na (M = 473 g, M = 496 g) . 0 rendimento correspondente é de 75%.
Fase I
Procede-se como indicado no Exemplo 42 com 60 mg do produto obtido na fase H anterior e com 0,4 mL de anisole, 1 mL de ácido trifluoroacético e 1 mL de diclorometano.
Obtém-se 40 mg de sal de sódio de trans-7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetra-hidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida, de fórmula molecular C13H13N4O8S.Na (M = 409 g) . O rendimento correspondente é de 81%.
Espectro RMN de protão
Em DMSO-d6 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,35 (m) e 3,85 (d): N-CH2-CH; 4,50 (d): N-CH2-CH; 4,67 (s) : CH-O0-NH2; 7,36 (se) e 7,89 (se): CH=CO=NH2; 2,07 (se): CH3C=ON; 6,65 (s) e 7,63 (s) para os H aromáticos; 9,26 (s) e 9,94 (s) : NH-C=0 e Ph-OH. MS (electropulverização em modo negativo) m/z M' = 385 g; 2 M' + Na (-) = 793 g. 210
Exemplo 44
Sal de sódio de 4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-1H-4,7-metanoimidazo[4,5-e][1,3]diazepina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Fase A
Solubiliza-se em 100 mL de DMF, 20 g do composto lH-imidazole-4,5-dicarboxilato de etilo, 26 g de K2C03, 42,4 g de Nal e, depois, adiciona-se, gota a gota, 27,6 mL do sulfureto de 2-cloroetilfenilo. Em seguida, aquece-se a solução a 60 °C e deixa-se reagir durante uma noite. Extrai-se com uma mistura acetato de etilo/heptano 2:1 e fosfato. Depois, lava-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se em sílica eluindo com uma mistura de heptano/acetato de etilo 1:1. Após evaporação do solvente, obtém-se 29,84 g de 1-[2-(feniltio) etil]-li7-imidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo, de fórmula molecular C17H20N2O4S (M = 348,42 g) . O rendimento correspondente é de 91%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 34 com 33, 84 g (0, 0971 mol) do produto obtido na fase A anterior, 102 mL de carbonato de sódio e 280 mL de etanol. Obtém-se 23 g de uma mistura dos compostos de 1-[2-(feniltio)etil]-lH-imidazole-4,5-dicarboxilato de 4-etilo e de 1-[2-(feniltio)etil]-1H- 211 imidazole-4,5-dicarboxilato de 5-etilo, de fórmula molecular Ci5Hi6N204S (M = 320, 37 g) . O rendimento é de 93%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 33 com 10,1 g (0,031 mol) do composto obtido na fase B anterior com 0,902 g de N-metil-morfolina, 4,52 g de cloroformiato de isobutilo, 3,5 g de boro-hidreto de sódio, 60 mL de metanol e 170 mL de THF.
Obtém-se 10,5 g de 5-(hidroximetil)-1-[2-(feniltio)etil]-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo, de fórmula molecular
Ci5H2oN203S (M = 308,40 g) . O rendimento é quantitativo.
Fase D
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 22 com 18,1 g do produto obtido na fase C anterior, 21,7 mL de S0C12 e 300 mL de clorofórmio.
Obtém-se 23,5 g sob a forma de cristais brancos de 5-(clorometil)-1-[2-(feniltio)etil]-lH-imidazole-4-carboxilato de etilo, de fórmula C15H19CIN2O2S (M = 326, 85 g) . O rendimento é quantitativo. 212
Fase E
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 33 com 23 g (63,66 mmol) do composto obtido na fase C anterior, com 35,4 g de K2CO3, 17,4 mL de glicinato de terc-butilo com 250 mL de acetonitrilo.
Obtém-se 29 g sob a forma de óleo de 5-[[[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetil]amino]metil]-1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazole-4-carboxilato de etilo, de fórmula molecular C21H31N3O4S (M = 421,56 g) . O rendimento é quantitativo.
Fase F
Procede-se como indicado na fase E do Exemplo 22, com 29 g do composto obtido na fase E anterior, 16,5 g de (Boc^O e 300 mL de THF.
Obtém-se 20,8 g sob a forma de óleo de 5-[[[(1,1— dimetiletoxi)carbonil][2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetil] amino] metil] -1- [2- (feniltio) etil] -li7-imidazole-4-carboxilato de etilo, de fórmula molecular C26H39N3O10S (M = 521,68 g) . 213
Fase G
Procede-se como indicado na fase G do Exemplo 22, com 20,2 g do produto obtido na fase F anterior, dois equivalentes de terc-butilato de potássio e 400 mL de THF.
Obtém-se 13,9 g sob a forma de cristais brancos de 3,4,6,7-tetra-hidro-7-oxo-3-[2-(feniltio)etil]-5ff-imidazo[4,5-c]piridina-5,6-dicarboxilato de bis(1,1-dimetiletilo), de fórmula molecular C24H31N3O5S (M = 473, 60 g) . O rendimento correspondente é de 76%.
Fase H
Procede-se como indicado na fase H do Exemplo 22, com 13,9 g (0,029 mol) do composto obtido na fase G anterior e com 140 mL de ácido trifluoroacético, 7,58 g de (BOC)20, 12,4 mL de trietilamina e 300 mL de tolueno e 130 mL de tetra-hidrofurano.
Obtém-se 10,5 g sob a forma de cristais beges de 3,4,6,7-tetra-hidro-7-oxo-3- [2- (feniltio) etil] -5i7-imidazo [4,5-c]piridina-5,6-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C19H23N3O3S (M = 373, 48 g) . O rendimento correspondente é de 96%. 214
Fase I
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6 com 10,4 g (0,0278 mol) do produto obtido na fase H anterior e com 30 mL de piridina e 4,88 g de cloridrato de 2-O-benzil-hidroxilamina.
Obtém-se 11,1 g sob a forma de cristais brancos de 3,4,6,7-tetra-hidro-7-[(fenilmetoxi)imino]-3-[2-(feniltio)etil]-5£f-imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C26H30N4O3S (M = 478,62 g) . O rendimento correspondente é de 84%.
Fase J
Procede-se como indicado na fase J do Exemplo 22 com 11 g do produto obtido na fase I anterior, 2,1 g de cianoboro-hidreto de sódio, 30 mL de ácido acético.
Obtém-se 9,5 g sob a forma de óleo de 3,4,6,7-tetra-hidro-7-[(fenilmetoxi)amino]-3-[2-(feniltio)etil]-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C26H32N4O3S (M = 480, 63 g) . O rendimento é de 82%. 215
Fase K
Dissolve-se em 20 mL de acetato de etilo a 0 °C, 9,5 g do produto obtido na fase J anterior e, depois, adiciona-se 46 mL de uma solução de ácido clorídrico a 4,3 M em acetato de etilo. Agita-se durante 45 minutos a 20 °C e arrefece-se a 0 °C. O precipitado obtido é filtrado rapidamente e lavado com éter e seco sob vácuo sobre P2O5.
Obtém-se 8,33 g sob a forma de cristais brancos de cloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidro-7-[(fenilmetoxi)amino]-3-[2-(feniltio) etil]-3íf-imidazo [4,5-c] piridina, de fórmula molecular C21H24N4OS (M = 417, 02 g) . O rendimento é quantitativo.
Fase L
Dissolve-se 8,1 g (0,018 mol) do produto obtido na fase K anterior em 1,7 litros de acetonitrilo e adiciona-se, a 0 °C, 9 mL de trietilamina. Em seguida, adiciona-se, gota a gota, 1,75 mL de difosfogénio. Depois, agita-se durante duas horas à temperatura ambiente. Em seguida, adiciona-se dois equivalentes de trietilamina e agita-se a solução durante 45 min. Depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida, o resíduo é solubilizado em diclorometano contendo 6% de metanol . Depois, lava-se a fase orgânica com uma solução de NaH2PC>4 a 1 Μ. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. 216
Obtém-se um resíduo que é purificado em sílica eluindo com uma mistura de tolueno/álcool isopropílico a 20%. Em seguida, os solventes são evaporados sob pressão reduzida e a goma é cristalizada numa mistura de acetato de etilo/éter.
Obtém-se 1,5 g sob a forma de cristais de 1,4,5,8-tetra-hidro-5-(fenilmetoxi)-1-[2-(feniltio)etil]-6H-4,7-metanoimidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6-ona, de fórmula molecular C22H22N402S (M = 406, 51 g) . O rendimento é de 20%.
Fase M
Dissolve-se 1,5 g do produto obtido na fase L em diclorometano. Depois, adiciona-se à temperatura ambiente 1,85 g de ácido metacloroperbenzóico e agita-se a solução durante 3 horas. Após se ter adicionado 50 mL de diclorometano à solução, esta é lavada com uma solução aquosa de bissulfito de sódio e, depois, NaHC03. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto é purificado em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano a 3% em metanol.
Obtém-se 1,33 g sob a forma de espuma branca cristalina de 1,4,5,8-tetra-hidro-5-(fenilmetoxi)-1-[2-(fenilsulfonil)etil]-6H-4,7-metanoimidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6-ona, de fórmula molecular C22H22N4O4S (M = 438,51 g) . O rendimento correspondente é de 84%. 217
Fase N
Dissolve-se 1,1 g do produto obtido na fase M anterior em 15 mL de DMF anidro. Depois, adiciona-se, sob árgon a -10 °C, 0,11 g de hidreto de sódio. Após 45 minutos, adiciona-se 0,4 mL de ácido acético e 50 mL de tolueno. Eliminam-se os solventes sob pressão reduzida, o resíduo obtido é purificado em sílica eluindo com uma mistura de tolueno/álcool isopropílico a 30%.
Obtém-se 0,41 g de l,4,5,8-tetra-hidro-5-(fenilmetoxi)-6H-4,7-metanoimidazo[4,5-e] [1,3]diazepin-6-ona, de fórmula molecular C14H14N4O2 (M = 270,29 g) . O rendimento correspondente é de 61%.
Fase O
Dissolve-se 0,385 g do produto obtido na fase N anterior em 10 mL de THF e adiciona-se 0,31 g de (Boc)20. Em seguida, adiciona-se 0,2 mL de trietilamina e agita-se durante 2 horas e 30. Evapora-se os solventes sob pressão reduzida e 0 resíduo é purificado em sílica com uma mistura de cloreto de metileno/acetona a 5%.
Obtém-se 0,44 g sob a forma de óleo de 4,5,6,8-tetra-hidro-6-OXO-5- (fenilmetoxi)-1H-4, 7-metanoimidazo[4,5-e] [1,3]diazepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C19H22N4O4 (M = 370,41 g) . O rendimento é quantitativo. 218
Fase P
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11, com 0,44 g do produto obtido na fase O anterior, 12 mL de etanol, 60 mg de paládio sobre carvão a 10% em peso.
Obtém-se 0,3 g sob a forma de cristais brancos de 4,5,6,8-tetra-hidro-5-hidroxi-6-oxo-li7-4,7-metanoimidazo [4,5-e][1,3]diazepina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular Ci2Hi6N404 (M = 280,29 g) . O rendimento correspondente é de 91%.
Fase Q
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 11 com 0,3 g do produto obtido na fase P anterior, 3 mL de piridina e 3 equivalentes do complexo SCg-piridina.
Obtém-se 0,196 g sob a forma de cristais amarelos de sal de sódio de 4,5, 6, 8-tetra-hidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-1H-4,7-metanoimidazo[4,5-e][1,3]diazepina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular Ci2Hi5N407S.Na (M = 382,33 g) · O rendimento correspondente é de 50%.
Espectro RMN de protão
Em DMS-d6 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 219 1,56 (s): BOC; 3,22 (d) e 3,24 (d) e 3,52 (dd) e 3,53 (dd): N-CH2-CH 4,62 (d) e 4,71 (d): N-CH2-ÇH; 4,11 e 4,24, 4,28, 4,31: N-CH2-C=; 7,66 (s) e 8,08 (s): N=CH-N. MS (electropulverizagão em modo negativo) m/z:. (2M+Na)" = 741; (2M+H)' = 719; (M)' = 359
Exemplo 45
Sal de sódio de 1,4,5,8-tetra-hidro-5-(sulfoxi)-6tf-4,7- metanoimidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6-ona
Dissolve-se 0,155 g do produto obtido no Exemplo 44, em 2 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se 5 minutos e evapora-se o solvente sob pressão reduzida arrastando-o com 2 x 10 mL de tolueno. Após secagem, o resíduo é cristalizado de acetona.
Obtém-se 120 mg sob a forma de cristais beges de sal de sódio e de trifluoroacetato de 1,4,5,8-tetra-hidro-5-(sulfoxi)-6H-4,7-metanoimidazo[4,5—e] [1,3]diazepina-6-ona, de fórmula molecular C7H7N4O5S .Na.CF3CO2H (M = 282,21 g) . O rendimento é quantitativo. MS (electropulverizagão em modo negativo) m/z: (2M+Na)" = 541; (2M+H)" = 519; (M)' = 259. 220
Exemplo 46
Sal de sódio de trans-1,2,3,5-tetra-hidro-3-oxo-9-propoxi-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo
Fase A
Dissolve-se 50 g de 3-metoxi-benzaldeído em 245 mL de ácido acético. A 0 °C, adiciona-se, gota a gota, 22 mL de bromo, agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas e, depois, deixa-se uma noite à temperatura ambiente. Adiciona-se, à solução, 300 mL de água e o produto desejado cristaliza. Após filtração e lavagem com água e secagem, obtém-se 68 g de 2-bromo-5-metoxi-benzaldeído, de fórmula molecular CsibBr.C^ (M = 114 g). O rendimento correspondente é de 87%.
Fase B
Dissolve-se 30 g do produto obtido no passo anterior B em 200 mL de diclorometano. Adiciona-se, a 0 °C, 0,4 g de Znl2 e, gota a gota, 20,86 mL de TMSCN. Agita-se durante 1 h 30 e verte-se a mistura numa solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio. Após decantação, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto é solubilizado em 9 mL de etanol e 6 mL de ácido clorídrico concentrado. Após aquecimento ao refluxo durante 1 h, verte-se o meio reaccional numa solução saturada 221 em NaHC03 e, depois, extrai-se com acetato de etilo. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, obtém-se 41 g de 2-bromo-a-hidroxi-5-metoxi-benzenoacetato de etilo, de fórmula molecular CnHuBrC^ (M = 288 g) . 0 rendimento correspondente é de 63%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 23 com 23,5 g do produto obtido no passo C anterior, 100 mL de piridina, 6,31 mL de cloreto de mesilo.
Obtém-se 32 g sob a forma de óleo do composto desejado de fórmula molecular Ci7H24N.Br05 (M = 401 g) .
Fase D
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 23 com 30 g do produto obtido na fase C anterior, 130 mL de DMF, 16 g de glicinato de terc-butilo e 9,66 mL de lutidina.
Obtém-se 15,3 g sob a forma de óleo de 2-bromo-a- [ [2- (1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetil]amino]-5-metoxi-benzenoacetato de etilo, de fórmula molecular C^H^BrNOs (M = 4 02,29 g) . O rendimento correspondente é de 47%. 222
Fase E
Procede-se como indicado na fase D do Exemplo 23 com 6 g do produto obtido na fase D anterior, 60 mL de diclorometano, 1,2 equivalente de trietilamina, 1,3 equivalente de anidrido trifluoroacético.
Obtém-se 6,05 g de 2-bromo-a-[[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetil](trifluoroacetil)amino]-5-metoxi-benzenoacetato de etilo, de fórmula molecular Ci9H23BrF3N06 (M = 498,30 g) . O rendimento correspondente é de 81%.
Fase F
Procede-se como indicado na fase E do Exemplo 23 com 6,05 g do produto obtido na fase E anterior, 30 mL de diclorometano, 30 mL de ácido trifluoroacético.
Obtém-se 5,2 g sob a forma de cristais brancos de 2-bromo-a-[[(carboximetil)(trifluoroacetil)amino]-5-metoxi-benzenoacetato de etilo, de fórmula molecular CisHisBrFsNOe (M = 442,19 g) . O rendimento correspondente é de 97%. 223
Fase G
Passo 1 - Preparação do cloreto de ácido É solubilizado 61 g do produto obtido na fase F em 120 mL de S0C12. Aquece-se a 80 °C durante 2 h e, depois, evapora-se à secura.
Passo 2 O cloreto de ácido é solubilizado em 300 mL de CH3N02. Depois, adiciona-se, em fracções, 76 g de cloreto de alumínio e agita-se uma noite à temperatura ambiente. Depois, verte-se o meio reaccional numa mistura de heptano/acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com NaH2P04 a 1 M. Após secagem da fase orgânica sobre MgSCL e evaporação do solvente sob pressão reduzida, purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de heptano/acetato etilo 4:1. Obtém-se um resíduo que é cristalizado numa mistura de pentano/éter.
Obtém-se 31 g de 8-bromo-l, 2,3,4-tetra-hidro-5-hidroxi-4-oxo-2-(trifluoroacetil)-1-isoquinoleinacarboxilato de etilo, de fórmula molecular Ci4HiiBrF3N05 (M = 409, 15 g) . 0 rendimento correspondente é de 55%. 224
Fase Η
Dissolve-se 30 g do produto obtido na fase G anterior em 250 mL de etanol. Depois, adiciona-se 3 g de paládio sobre carvão a 10% em peso e 21,1 mL de trietilamina. O meio é colocado sob pressão de hidrogénio. Após 1 h 30, filtra-se o catalisador e o filtrado é vertido numa mistura de heptano/acetato de etilo, a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de NaH2P04 a 1 M, depois, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto obtido é purificado em silica eluindo com uma mistura de heptano/acetato de etilo 4/1.
Obtém-se 22,2 g de 1,2,3,4-tetra-hidro-5-hidroxi-4-[(fenilmetoxi)imino]-2-(trifluoroacetil)-1- isoquinoleinacarboxilato de etilo de fórmula molecular C14H12F2NO5 (M = 331,25 g). O rendimento correspondente é de 92%.
Fase I
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6 com 2 g do produto obtido na fase H anterior, 1,05 g de cloridrato de O-benzil-hidroxilamina. Agita-se durante 1 h 30 à temperatura ambiente e, depois, verte-se a solução numa mistura de acetato de etilo/heptano 2/1. Lava-se a fase orgânica com água e, depois, com uma solução aquosa de NaH2P04 a 1 M. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação do solvente sob pressão reduzida, obtém-se 2,95 g de um composto em bruto que é cristalizado numa mistura de éter/pentano. 225
Obtém-se 2,85 g sob a forma de cristais beges de 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(2-propeniloxi)-4-[(fenilmetoxi)imino]-2-(tri-fluoroacetil)-1-isoquinoleinacarboxilato de etilo, de fórmula molecular C21H19F3N2O5 (M = 436,39 g) . 0 rendimento correspondente é de 94%.
Fase J
Solubiliza-se 2,45 g (5,61 mmol) do produto obtido na fase I anterior em 30 mL de acetona, depois, adiciona-se 9,16 g de K2C03 e 3,5 equivalentes de brometo de alilo. Aquece-se uma noite ao refluxo, depois, verte-se a solução em água e extrai-se a fase orgânica com uma mistura de acetato de etilo/heptano. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de NaH2PC>4 a 1 M, depois, após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação do solvente sob pressão reduzida, obtém-se um produto em bruto que é purificado por cromatografia em silica eluindo com uma mistura de heptano/acetato de etilo 4/1.
Obtém-se 2,35 g sob a forma de óleo amarelo de 1,2,3,4-tetra-hidro-4-[(fenilmetoxi)imino]-5-(2-propeniloxi)-2-(trifluoroacetil)-1-isoquinoleinacarboxilato de etilo, de fórmula molecular C24H23F3N2O5 (M = 476,47 g) . O rendimento correspondente é de 88%. 226
Fase K
Solubiliza-se 25,2 g do produto obtido na fase J anterior em 300 mL de etanol. Faz-se borbulhar, a 0 °C, NH3 gasoso durante 5 minutos na solução. Depois, agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida, a solução é vertida em acetato de etilo e a fase orgânica lavada com uma solução aquosa de NaH2P04 e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente é evaporado sob pressão reduzida com um arrastamento com tolueno.
Obtém-se 21,2 g sob a forma de óleo amarelo de 1,2,3,4-tetra-hidro-4-[(fenilmetoxi)imino]-5-(2-propenilOxi)-1-isoquinoleinacarboxilato de etilo, de fórmula molecular C22H24N2O4 (M = 300,45 g) . 0 rendimento obtido é quantitativo.
Fase L
Procede-se como indicado na fase J do Exemplo 23 com 22,5 g do produto obtido na fase K anterior, e 1,1 equivalente de (Boc)20 e 300 mL de THF.
Obtém-se 19,3 g sob a forma de cristais brancos de 3,4-di-hidro-4-[(fenilmetoxi)imino]-5-(2-propeniloxi)-1,2(1H)-isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-etilo, de fórmula molecular C27H32N206 (M = 480,57 g) . O rendimento é de 67%. 227
Fase Μ
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 6 com 19,3 g do produto obtido na fase L anterior, 250 mL de metanol, 40,5 g de cianoboro-hidreto de sódio, 59 mL de eterato de trifluoreto de boro.
Obtém-se 21 g de 3,4-di-hidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-5-(2-propeniloxi)-1,2(1H)-isoquinoleinadicarboxilato de 2-(1,1-dimetiletilo) e de 1-etilo, de fórmula molecular C27H34N2O6 (M = 482,58 g) . 0 rendimento correspondente é de 79%.
Fase N
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 6 com 15,3 g do produto obtido na fase M anterior, 83 mL de uma solução de ácido clorídrico a 140 g/L solubilizado em 10 mL de acetato de etilo, 35 mL de carbonato de sódio a 2 N e 130 mL de cloreto de metileno.
Obtém-se 12,1 g sob a forma de óleo incolor de 1,2,3,4-tetra-hidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-5-(2-propeniloxi)-1-isoquinoleinacarboxilato de etilo, de fórmula molecular C22H26N2O4 (M = 382,46 g). 228
Fase Ο
Procede-se como indicado na fase N do Exemplo 3 com 12,1 g do produto obtido na fase N anterior, 3 L de acetonitrilo, 1,92 mL de difosgénio e 9 mL de trietilamina.
Obtém-se 7 g de 1,2,3,4-tetra-hidro-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-9-(2-propeniloxi)-1,4-metano-4i7-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo, de fórmula molecular C23H24N2O5 (M = 408,48 g)
Espectro RMN de protão
Em CDCI3 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,10 (d) e 3,60 (dd) : N-CH2-CH-Q; 4,80 (d): N-CH2-CH Φ; 4,26 e 4,41: Ν-0Η2~Φ; 4,56 (m) : 0-CH2-CH=CH2; 6,05 (m) : 0-CH2-CH=CH2; 5,31 (qd) e 5,41 (qd): 0-CH2-CH=CH2; 4,92 e 4,96: Q-CH2 Φ; 6,61 (d) e 6,71 (d) e 7,19 (t) para os três hidrogénios aromáticos; 7,35 (m) e 7,44 (m) para os hidrogénios do grupo fenilo. IV (CHCI3) : 1755, 1645, 1600, 1583, 1497 cm'1.
Exemplo 47
Trans-1,2,3, 5-tetra-hidro-3-oxo-9-(fenilmetoxi)-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de metilo 229
Fase A
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6 com 21,9 g do produto obtido no Exemplo 46, 7,25 g de cloridrato de O-alil-hidroxilamina e 200 mL de piridina.
Obtém-se 25,5g de 1,2,3,4-tetra-hidro-5-hidroxi-4-[ (2-propeniloxi)imino]-2-(trifluoroacetil)-1- isoquinoleinacarboxilato de etilo, de fórmula molecular Ci7H17F3N205 (M = 386,33 g) . O rendimento obtido é quantitativo.
Fase B
Procede-se como indicado na fase J do exemplo 46 com 29,4 g do produto obtido na fase A anterior, 126 g de K2CO3, 32 mL de brometo de benzilo e 450 mL de acetona.
Obtém-se 34,75 g sob a forma de óleo amarelo de 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(fenilmetoxi)-4-[(2-propeniloxi)imino]-2-(trifluoroacetil)-1-isoquinoleinacarboxilato de etilo, de fórmula molecular C24H23F3N2O5 (M = 476 g) . O rendimento correspondente é de 85%. 230
Fase C
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 6 com 2 g do produto obtido na fase B anterior, 3,97 g de cianoboro-hidreto de sódio, 6,17 mL de eterato de trifluoreto de boro e 100 mL de metanol.
Obtém-se 1,42 g sob a forma de óleo de 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(fenilmetoxi)-4-[(2-propeniloxi)amino]-2-(trifluoroacetil)-1-isoquinoleinacarboxilato de etilo, de fórmula molecular C24H25F3N205 (M = 478,47 g) . 0 rendimento correspondente é de 70%.
Fase D
Num balão mantido a 0 °C sob atmosfera de árgon, introduz-se 1,4 g do produto obtido na fase C anterior em 25 mL de etanol. Depois, adiciona-se, duas vezes, 120 mg de boro-hidreto de sódio. Após 20 minutos, a reacção é parada por adição, a 0 °C, de uma mistura de heptano/acetato de etilo (1/1) . Depois, adiciona-se uma solução aquosa saturada de NaHCCb. Agita-se 5 minutos, depois, decanta-se e extrai-se novamente com uma mistura de heptano/acetato de etilo (1/1) . Em seguida, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado sob pressão reduzida.
Obtém-se 1,18 g sob a forma de óleo de 1,2,3,4-tetra-hidro-5-(fenilmetoxi)-4-[(2-propeniloxi)amino]-1- isoquinoleinacarboxilato de etilo, de fórmula molecular C22H26N2O4 (M = 382,46 g). 231 0 rendimento obtido é quantitativo.
Fase E
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 3, com 1,15 g do produto obtido na fase D anterior, 18 mL de acetonitrilo, 0,2 mL de difosgénio e 0,88 mL de trietilamina.
Obtém-se 0,41 g de 1,2,3,5-tetra-hidro-3-oxo-9-(fenilmetoxi) -2- (2-propeniloxi) -1,4-metano-4tf-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C23H24N2O5 (M = 408,46) . 0 rendimento correspondente é de 33%.
Fase F
Dissolve-se, sob atmosfera de árgon, 0,524 g do produto obtido na fase E anterior em 50 mL de diclorometano. Depois, adiciona-se 0,307 mL de ácido acético e 741 mg de Pd(PPh3)4. Após 10 minutos de agitação, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e o produto em bruto obtido é purificado em sílica eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/acetona (9/1).
Obtém-se 0,4 g de 1,2,3,5-tetra-hidro-2-hidroxi-3-oxo-9-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4í/-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo, de fórmula molecular C20H20N2O5 (M = 368,39 g) . O rendimento correspondente é de 83%. 232
Fase G
Dissolve-se 0,090 g do produto obtido na fase F anterior em 4 mL de piridina na presença de peneiros moleculares. Depois, adiciona-se sob árgon, 3 equivalentes do complexo piridina-S03 e agita-se durante duas horas à temperatura ambiente. Depois, evapora-se a piridina e o produto em bruto obtido é purificado em sílica eluindo com uma mistura de acetona/acetato de etilo/água (5/4/0,5).
Obtém-se 32 mg de trans-1,2,3,5-tetra-hidro-3-oxo-9- (fenilmetoxi) -2- (sulfoxi) -1,4-metano-4íf-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C2oH2oN208S (M = 448,48 g) . RMN do protão
Em CDCI3 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 1,20 (t) : CH3-CH2-Q-C=0; 4,17 (q) CH3-CH2-0-C=Q; 3,34 (dl) e 3,71 (tl) : N-CH2-CH; 5,30 (sl) : N-CH2-CH; 4,99 e 5,13: Φ- CH2-Q; 5,09 (sl) : CH-C02-Et; 6,88 (d), 6,75 (d), 7,07 (t) : para os 3H aromáticos; 7,16 (t), 7,29 (d), 7,45 (d): para os 5H aromáticos. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: (M-H)" = 447.
Infravermelho (CHC13) : 1745, 1646, 1601, 1582, 1496 cm-1. 233
Exemplo 48
Trans-1,2,3,5-tetra-hidro-9-hidroxi-3-oxo2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo
Dissolve-se 0,1 g do produto obtido no Exemplo 47 em 4 mL de THF. Depois, adiciona-se 25 mg de paládio sobre carvão a 10% e coloca-se a solução sob atmosfera de hidrogénio. Agita-se durante 5 horas à temperatura ambiente, depois, filtra-se o catalisador, evapora-se o solvente e o resíduo é recristalizado de éter.
Obtém-se 77 mg sob a forma de cristais cinzentos de trans-1,2,3,5-tetra-hidro-9-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4A-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C14H16N2O5 (M = 292,09 g) . O rendimento é quantitativo. RMN do protão
Em DMSO-d6 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 1,25 (t) : CH3-CH2-0-C=0; 4,20 (q) : CH3-CH2-0-C=0; 3,52 (m) : N-CH2-CH; 5,10 (d): N-CH2-CH; 4,88 (s): CH-C02-Et; 6,71 (d), 6,74 (d) e 7,13 (t) para os 3H aromáticos; 9,56 (sl) H lábil. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: M" = 357. 234
Exemplo 49
Sal de sódio de trans-1,2,3,5-tetra-hidro-3-oxo-9-propoxi-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo
Fase A
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 150 mg (0,367 mmol) do produto obtido no Exemplo 46, 6 mL de THF, 30 mg de paládio sobre carvão a 10% em peso.
Obtém-se 120 mg de produto em bruto 1,2,3,5-tetra-hidro-2-hidroxi-3-oxo-9-propoxi-l,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-6-carboxilato de etilo, de fórmula molecular C16H20N2O5 (M = 320, 35 g) ·
Fase B
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 11 com 117,6 mg do produto obtido na fase A anterior com 2 mL de piridina e 175,2 mg de complexo piridina-S03.
Obtém-se 143 mg de sal de sódio de trans-1,2,3,5-tetra-hidro-3-oxo-9-propoxi-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4tf-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de etilo, de fórmula molecular CieHig^NaOsS (M = 422,39 g) . O rendimento correspondente é de 93%. 235
Espectro RMN de protão
Em CDCI3 a 300 MHz, desvios químicos, multiplicidade: 0,98 (t) : CH3=CH=CH2-0; 1,78 (m) CH3=CH2=CH2-Q; 3,89 (m) : CH3=CH2-CH2-Q; 1,26 (r) : CH3-CH2; 4,22 (q) : CH3-CH2; 3,25 (sl) e 3,71 (sl) : N-CH2; 5,13 (singleto), 5,19 (singleto) : os CH dos ciclos; 6,72 (d) e 6,86 (d) e 7,08 (r): os 3H do ciclo aromático. MS (SIMS) m/z: (M+Na)+ = 445. IV CHCI3: 1746, 1639, 1602, 1584 cm'1.
Exemplo 50
Sal de sódio de 5-fluoro-l,2,3,5-tetra-hidro-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4fí-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de metilo
Fase A
Dissolve-se 1 g do composto preparado na fase L do Exemplo 3 em 15 mL de THF anidro. Adiciona-se, a uma temperatura de -78 °C, 6,9 mL de uma solução a 0,5 M de bis-trimetilsililamida de potássio. Depois, após 10 minutos de contacto, adiciona-se, de uma só vez, 1,09 g de N-fluorobenzenossulfonimida. Após 30 minutos de agitação, verte-se o meio reaccional numa mistura de heptano/acetato de etilo 1/2 e lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de NaH2P04 a 1 M. Após secagem sobre sulfato 236 de magnésio e evaporação do solvente sob pressão reduzida, obtém-se 1,3 g de produto em bruto que é purificado em silica eluindo com diclorometano. Após recristalização de éter, obtém-se 0,1 g do sal de sódio de 5-fluoro-l,2,3,5-tetra-hidro-3-oxo-2-(2-propeniloxi)-1,4-metano-4íf-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C15H15F.N2O4 (M = 306,30 g) . O rendimento correspondente é de 62%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 0,4 g do produto obtido na fase A anterior, 148 pL de ácido acético, 756 mg de Pd[PPh3]4, 8 mL de piridina e 832 mg de complexo S03-piridina.
Obtém-se 0,21 g de sal de sódio de 5-fluoro-l,2,3,5-tetra-hidro-3-oxo-2- (sulfoxi) -1,4-metano-4Í7-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C12H10FN2O7S .Na (M = 368,28 g) . O rendimento correspondente é de 23%.
Espectro RMN de protão
Em DMSO-d6 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,65 (sl) : N-CHz-CH; 4,78 (sl) : N-CH2-CH; 3,72 (s) : CH3-0-C=0-; de 7,21 a 7,68 (m, 4H aromático). IV (Nujol) : 1761,1632 cm’1. 237 345. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: M'
Exemplo 51
Sal de sódio de 1,2,3,5-tetra-hidro-5-(metiltio)-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4i7-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de metilo
Fase A
Dissolve-se 1 g do produto preparado na fase L do Exemplo 3 em 15 mL de THF. Depois, adiciona-se, gota a gota, 6,9 mL de bis-trimetilsililamida de potássio e agita-se 10 minutos a -78 °C. Adiciona-se, de uma só vez, 437 mg de CH3SO2SCH3.
Agita-se a solução durante 30 minutos e, depois, verte-se numa mistura de heptano/acetato de etilo 1/2. O meio é lavado com uma solução a 1 N de NaH2P04 e seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto obtido é purificado por passagem numa coluna de silica eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona 99/1. Depois, após recristalização de éter, obtém-se 0,65 g de 1,2,3,5-tetra-hidro-5- (metiltio) -3-oxo-2- (2-propeniloxi) -1, 4-metano-4fí-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de metilo, de fórmula molecular Ci6Hi8N204S (M = 334,40 g) . O rendimento correspondente obtido é de 56%. 238
Fase B
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 0,443 g do produto obtido na fase A anterior, 10 mL de diclorometano, 0,151 mg de ácido acético, 0,765 mg de Pd(PPh3)4 e 10 mL de piridina e 0,845 g do complexo S03-piridina.
Obtém-se 0,250 g de sal de sódio de 1,2,3,5-tetra-hidro-5-(metiltio)-3-oxo-2(sulfoxi)-1,4-metano-4tf-2,4-benzodiazepina-5-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C13H13N2O7S2 .Na (M = 396, 38 g) . MS (electropulverizagão em modo negativo) m/z: M“ = 373. RMN do protão
Em DMSO-d6 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 2,31 (s) : CH3-S; 3,56 (dd) e 4,10 (d): N-CH2-CH; 4,70 (d): N-CH2-CH; 3,73 (s) : CH3-0-C=0; 7,15 (dl) e 7,31 (m) e 7,39 (tl) : 4H aromático. IV (nujol): 1760, 1736, 1635, 1576 cm"1. 239
Exemplo 52
Sal de trietilamónio de trans 4,5,6,8-tetra-hidro-8-metil-β-οχο-5- (sulfoxi) -4,7-metano-7ií-tieno [2,3-e] [1, 3]diazepina-8-carboxilato de metilo
Fase A
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 6 a partir de 4,5 g do produto preparado na fase F do Exemplo 24, 19 mL de piridina e 22,87 g de PhCH2ONH2, HC1.
Obtém-se 6,89 g de 4,7-di-hidro-4-(fenilmetoxi)imino]-tieno[2,3-c]piridina-6,7(5H)-dicarboxilato de 6-(1,1- dimetiletilo) e de 7-metilo, de fórmula molecular C2iH24N205S (M = 416,50 g). O rendimento correspondente é de 88%.
Fase B
Num balão sob atmosfera inerte, introduz-se 6,89 g do produto obtido na fase A anterior em 70 mL de DMF. Arrefece-se o meio reaccional a -5 °C, adiciona-se 1,03 mL de CH3I e, 785 mg de NaH a 50% em óleo. Depois, agita-se durante uma hora a 20 °C e adiciona-se, ao meio reaccional, uma mistura de heptano/acetato de etilo, 1/2. Lava-se a fase orgânica, várias vezes, com água bem como com uma solução de NaH2PC>4 a 1 N. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto é purificado por 240 cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de heptano/acetato de etilo, 4/1.
Obtém-se 6,14 g de 4,7-di-hidro-7-metil-4- [(fenilmetoxi)imino]-tieno[2,3-c]piridina-6,7(5H)-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo, de fórmula molecular C22H26N2O5S (M = 430, 53 g) . O rendimento correspondente é de 56%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 6 com 6,14 g do produto obtido na fase B anterior, 14,4 g de cianoboro-hidreto de sódio, 22 mL de eterato de trifluoreto de boro e 60 mL de metanol.
Obtém-se 4,72 g de mistura cis e trans-4,7-di-hidro-7-metil-4-[(fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridina-6,7(5H) -dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo, de fórmula molecular C22H28N2O5S (M = 432,54 g) .
Fase D
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 6 com 4,62 g do produto obtido na fase C anterior, 10 mL de acetato de etilo, e de uma solução a 4,3 N de 25 mL de ácido clorídrico em acetato de etilo. 241
Obtém-se 4,29 g sob a forma de cristais brancos de uma mistura dos cloridratos cis e trans. 0 cloridrato é libertado de um modo análogo ao da fase C do exemplo 6 e os 2 isómeros cis e trans são separados por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de heptano/Acetonitrilo: 1/2.
Obtém-se 0,7g de trans-4,5,6,7-tetra-hidro-7-metil-4-[(fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridina-7-carboxilato de metilo e 2,36 g de cis-4,5,6,7-tetra-hidro-7-metil-4- [(fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridina-7-carboxilato de metilo de fórmula molecular C17H20N2O3S (M = 332,42 g) . 0 rendimento global é de 87%.
Fase E
Procede-se como indicado na fase D do Exemplo 6 com 0,7 g do produto obtido na fase D anterior, 175 mL de acetonitrilo, 0,607 mL de trietilamina e 0,126 mL de difosgénio.
Obtém-se 0,52 g de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-8-metil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C18H18N2O4S (M = 358,42 g). O rendimento correspondente é de 67%. 242
Fase F
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 0,1 g do produto obtido na fase E anterior, 0,1 g de paládio sobre carvão a 30% em peso e 2 mL de metanol e 1 mL de THF.
Obtém-se 81 mg de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-5-hidroxi-8-metil-6-oxo-4,7-metano-7fí-tieno [2,3-e] [1,3] diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C11H12N2O4S (M = 268,29 g) . O produto é utilizado tal e qual no passo seguinte.
Fase G
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 11 com o produto em bruto obtido na fase F anterior, 0,133 g do complexo piridina-S03 e 1 mL de piridina. Após purificação do produto em sílica, obtém-se 0,015 g sob a forma de cristais brancos de sal de trietilamónio de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-8-metil-6-oxo-5-(sulfoxi) -4,7-metano-7i7-tieno [2,3-e] [1, 3] diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C11H11N2O7S2. . CeHieN (M = 347,35 g, 102,21 g). O rendimento obtido é de 15%. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: M” = 347. 243
Exemplo 53
Sal de trietilamónio do cis-4,5,6,8-tetra-hidro-8-metil-6-oxo-5- (sulfoxi) -4,7-metano-7i7-tieno [2,3-e] [1,3] diazepina-8-carboxilato de metilo
Fase A
Introduz-se 2,35 g de cis-4,5,6,7-tetra-hidro-7-metil-4-[(fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridina-7-carboxilato de metilo, preparado na fase D do exemplo 52, e procede-se como na fase D do exemplo 46 com 600 mL de acetonitrilo, 3,0 mL de TEA e 0,42 mL de difosgénio.
Obtém-se o cis-4,5,6,8-tetra-hidro-8-metil-6-oxo-5- (fenilmetoxi)-4,7-metano-TH-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular Ci8Hi8N204S (M = 358,42).
Fase B
Procede-se como indicado na fase F do exemplo 52 com 1,1 g do produto obtido na fase A anterior, 2 mL de metanol e 100 mg de paládio sobre carvão a 10% em peso. Obtém-se 75 mg de cis-4,5,6,8-tetra-hidro-5-hidroxi-8-metil-6-oxo-4,7-metano-7B-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C11H12N2O4S (M = 268,29 g) . 0 rendimento é quantitativo. 244
Fase C
Procede-se como indicado na fase G do exemplo 52 com 75 mg do produto obtido na fase B anterior, 1 mL de piridina e 0,33 g do complexo S03-piridina. Obtém-se 48 mg sob a forma de cristais brancos do sal de trietilamónio do cis-4,5,6,8-tetra-hidro-8-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno [2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo de fórmula molecular CiiHnN207S2 (M = 347,35 g) . O rendimento obtido correspondente é de 50%. RMN do protão
Em DMSO-dê a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 1,75 (s) : CH3-C; 3,21 (dd) e 3,50 (dd) : N-CH2-CH-C=; 4,73 (d): N-CHz-CH-O; 3,74 (s) : ÇHa-O-CO; 6,92 (d) e 7,53 (d): H tiofeno. MS (electropulverizagão em modo negativo) m/z: M" = 347 245
Exemplo 54
Sal de sódio de trans-1,5-di-hidro-5-[(fenilmetoxi)metil]-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4Jí-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona
Fase A
Solubiliza-se 1,55 g do produto preparado na fase A do Exemplo 7 em 20 mL de THF. Adiciona-se, gota a gota a 0 °C, 0,69 mL de N-metilmorfolina e, depois, 0,89 mL de cloroformiato de isobutilo. Em seguida, a mistura reaccional é arrefecido a -78 °C e adiciona-se 7 mL de metanol. Depois, adiciona-se, de uma vez só, 0,45 g de NaBH4. Agita-se 1 hora a -78 °C. Uma vez a reacção terminada, adiciona-se acetato de etilo e uma solução aquosa saturada em NaHCCh. Após extracção, secagem e evaporação, obtém-se 1,65 g de produto em bruto que é purificado por cromatografia em silica eluindo com uma mistura de heptano/acetato de etilo, 1/4.
Obtém-se 0,95 g de 1,5-di-hidro-5-(hidroximetil)-2- (2-propeniloxi) -1,4-metano-4i7-2,4-benzodiazepin-3 (2i7) -ona, de fórmula molecular C14H17N2O2 (M = 245,30 g) . O rendimento obtido correspondente é de 69%.
Fase B
Solubiliza-se 0,4 g do produto obtido na fase A anterior em 10 mL de DMF, depois, a 20 °C, adiciona-se 1,2 equivalente de brometo de benzilo e 1 equivalente de hidreto de sódio. Agita-se 246 a -20 °C e após duas horas, verte-se a solução numa mistura de heptano/acetato de etilo, 1/2. Após lavagem da fase orgânica com uma solução aquosa de di-hidrogenofosfato de sódio a 1 M, depois, secagem sobre MgSCg e filtração, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se 0,6 g de produto em bruto que é purificado por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de heptano/acetato de etilo, 3/1.
Obtém-se 0,42 g sob a forma de óleo incolor de 1,5-di-hidro-5-[(fenilmetoxi)metil]-2-(2-propeniloxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona, de fórmula molecular C2iH22N203 (M = 350,42 g) . O rendimento obtido é de 74%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 0,4 g do composto obtido na fase B anterior, 0,136 mL de ácido acético, 5 mL de diclorometano, 0,69 g de Pd(PPh3)4, 0,57 g do complexo piridina-S03 e 5 mL de piridina.
Obtém-se 0,130 g sob a forma de cristais beges de sal de sódio de trans-1,5-di-hidro-5-[(fenilmetoxi)metil]-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona, de fórmula molecular Ci8Hi7N206S.Na (M = 389, 41 g, 22, 99 g) . RMN do protão
Em DMSO-d6 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 247 3,40 (dd) e 3,60 (d): N-CH2-CH-N; 4,61 (d): N-CH2-CH-N; 3,87 (dd) e 3,96 (dd) : Q-CH2CH-N; 4,46 (dd) : 0-CH2-CH-N; 4,56: OCH2Ph e de 7,10 a 7,40 para os 4 hidrogénios aromáticos. MS (electropulverizagão em modo negativo) m/z: M” = 389.
Infravermelho (Nujol): 1755, 1608, 1494 cm"1.
Exemplo 55
Sal de sódio de trans-1,5-di-hidro-5-(hidroximetil)-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4tf-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona
Solubiliza-se, em 2 mL de metanol, 0,110 g do produto obtido no Exemplo 54 e, depois, adiciona-se 0,020 g de paládio sobre carvão a 10% em peso. Após 6 horas de reacção sob atmosfera de hidrogénio, adiciona-se, então, 2 equivalentes de ácido acético e agita-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Após filtração do meio reaccional sobre ? ?, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo é solubilizado em 2 mL de metanol. Adiciona-se, então, novamente, 100 mg de paládio sobre carvão a 10% e introduz-se novamente hidrogénio durante 4 horas. Após filtração do catalisador e lavagem com metanol e com THF, evapora-se a solução à secura, o resíduo é cristalizado de éter e isola-se 25 mg de sal de sódio de trans-1,5-di-hidro-5-(hidroximetil)-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona, de fórmula molecular
CiiHnN206S.Na (M = 299,28 g, 22, 99 g) . O rendimento correspondente é de 30%. 248
Espectro RMN de protão
Em DMSO-dê a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,35 (dd) e 3, 55 (d) : =CN-CH2-CH-N; 4,25 (dd) : =C-N-CH2-CH-N; 4,60 (d) : C-N-CH(C=)-CH2OH; 3,82 (m) : C-N-CH(O)-CH20H; 5,04 (d) : C-N-CH(C=)-CH2OH; 7,10 (dl) e 7,20 (m) e 7,3 (dt): os 4H aromáticos. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: M" = 299.
Exeinplo 56
Sal de sódio de trans-5-[((aminocarbonil)oxi]metil]-1,5-di-hidro-2- (sulfoxi) -1,4-metano-4íí-2,4-benzodiazepin-3 (2H) -ona
Fase A
Num balão colocado sob árgon, introduz-se 0,4 g do produto preparado na fase A do Exemplo 54 em 8 mL de diclorometano na presença de peneiros moleculares. Depois, arrefece-se a 0 °C e adiciona-se 0,239 g de DMAP e 0,39 g de 4-nitrofenilcloroformato. Agita-se durante 45 minutos e, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e adiciona-se 4 mL de DMF. Obtém-se uma suspensão viscosa na qual se faz borbulhar amoníaco gasoso a 0 °C durante 20 segundos. Depois, adiciona-se acetato de etilo e uma solução aquosa de NaHC03. Extrai-se novamente a fase aquosa com THF e, depois, as fases orgânicas reunidas são lavadas várias vezes com uma solução aquosa saturada em NaHC03. Após secagem sobre sulfato de magnésio, 249 filtração e evaporação do solvente sob pressão reduzida, obtém-se 0, 650 g de produto em bruto que se purifica numa coluna de silica eluindo com diclorometano contendo 10% de acetona.
Obtém-se 0,365 g sob a forma de espuma incolor da 5-[[(aminocarbonil)oxi]metil]1,5-di-hidro-2-(2-propeniloxi)-1,4-metano-4ií-2,4-benzodiazepin-3 (2H) -ona, de fórmula molecular C15H17N3O4 (M = 303,32 g) . O rendimento correspondente é de 72%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 0,33 g do produto obtido na fase A anterior, 0,13 mL de ácido acético, 0,63 g de Pd(PPh3)4, 0,517 g de complexo piridina-SC>3 e 4 mL de piridina.
Obtém-se 188 mg sob a forma de cristais brancos de sal de sódio de trans-5-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-1,5-di-hidro-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona, de fórmula molecular C12H12N3O7S .Na (M = 342,31 g, 22,99 g) . RMN do protão
Em DMSO-d6 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,38 (dd) e 3,57 (d): =C-N-CH2-CH-N; 4,62 (d): =C-N-CH2-CH- N; 4,32 (dd) e 4,44 (dd) : COQ-CH2-CH (-N) -C=; 4,35 (t) : COO-CH2-CH (-N)-C=; 7,13 (dl) e 7,24 (tl) e 7,27 (dl) e 7,35 (tl): 250 para os 4H aromáticos; 6,52 (sl) e 6,80 (sl) : NH2 absorções lábeis. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: M- = 342.
Exemplo 57
Sal de sódio de [ [trans-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-il]metil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
Fase A
Procede-se como indicado na fase G do Exemplo 3 com 50 g (160,58 mmol) de produto preparado na fase F do exemplo 24, 1500 mL de metanol, 225 mL de CH2CI2, 1,6 g de NaBH4 a 95%, obtém-se 51,4 g de 4,7-di-hidro-4-hidroxi-tieno[2,3-c]piridina-6, 7(5H)-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo, de fórmula molecular C14H15NO5S (M = 313,38 g) .
Fase B
Procede-se como indicado nas fases H e I do Exemplo 3 com 59,7 g de produto obtido da fase A, 583 mL de CH2C12, 39,3 mL de trietilamina, 48,7 g de (CH3S02)20, 68, 9 g de benzil-0-NH2.
Obtém-se 47,0 g de 4,7-di-hidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridina-6, 7(5H)-dicarboxilato de 6-(1,1- 251 dimetiletilo) e de 7-metilo, de fórmula química C21H26O5N2S (M = 418,515 g) . 0 rendimento correspondente é de 60,2%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase J do Exemplo 3, com 4 7 g do produto obtido da fase B, 79 mL de acetato de etilo, 261 mL de uma solução saturada de HC1 gasoso em acetato de etilo.
Obtém-se 44,12 g de cloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-[fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridina-7-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C16H20N2O3S2CI2 (M = 391,318 g) .
Fase D
Procede-se como indicado na fase K do Exemplo 3 com 44,1 g do produto obtido da fase C, 250 mL de água, 1000 mL de CH2CI2, 35 mL de uma solução de amoníaco concentrado.
Obtém-se 34,6 g de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridina-7-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C16H18N2O3S (M = 318,4 g) . O rendimento correspondente é de 96,7%. 252
Fase E
Procede-se como indicado na fase L do Exemplo 3, com 34,1 g do produto obtido da fase D, 8,8 L de CH3CN, 30,8 mL de TEA, 6,5 mL de difosgénio.
Obtém-se 37,2 g de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi) -4,7-metano-7i7-tieno [2,3-e] [1,3] diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular Ci7Hi6N204S (M = 344,39 g) . O rendimento correspondente é de 80%.
Fase F
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 7, com 3,35 g do produto obtido na fase E, 10,7 mL de NaOH a 1 N, 20 mL de dioxano, 16 mL de H20. Obtém-se 2,25 g de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5- (fenilmetoxi) -4,7-metano-7íí-tieno [2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo de fórmula química molecular Ci6Hi4N204S (M = 330,36 g) . O rendimento é de 71%.
Fase G
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 54, com 1 g do produto obtido da fase F, 1,1 equivalente de N-metilmorfolina, 1,05 equivalente de cloroformato de isobutilo, 4 mL de metanol, 0,23 g de NaBH4 e 15 mL de THF. 253
Obtém-se 0,7365 g de 4,8-di-hidro-8-(hidroximetil)-5- (fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6(5H)-ona, de fórmula molecular Ci6Hi6N203S (M = 316,38 g) . O rendimento correspondente é de 77%.
Fase H
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 23, com 0,635 g (0,2 mmol) do produto obtido da fase G, 10 mL de CH2C12, 0,324 mL de TEA, 0,171 mL de cloreto de mesilo (1,1 equivalente).
Obtém-se 0,790 g de 4,8-di-hidro-8- [ [ (metilsulfonil) oxi] metil] -5- (fenilmetoxi) -4,7-metano-7íí-tieno [2,3-e] [1,3]diazepin-6(5H)-ona, de fórmula molecular Ci7H18N205S2 (M = 394,47 g) . O rendimento correspondente é quantitativo.
Fase I
Coloca-se em solução 0,780 g do produto obtido na fase H em 8 mL de DMF, adiciona-se 0, 320 g de NaN3 (2,5 equivalentes) e aquece-se o meio reaccional a 60 °C. Após 15 horas de aquecimento, adiciona-se novamente 2,5 equivalentes de NaN3 e prolonga-se o aquecimento a 60 °C durante mais 8 horas. Verte-se o meio reaccional em CH2C12, lava-se com uma solução de NaH2P04 e, 254 depois, com H2O. Seca-se sobre MgS04 e, depois, concentra-se por evaporação do solvente sob vácuo.
Obtém-se 0,61 g de (azidometil)-4,8-di-hidro-5-(fenilmetoxi) -4,7-metano-7Jí-tieno [2,3-e] [1,3] diazepin-6 (5H) -ona de fórmula molecular Ci6Hi5N502S (M = 341,39 g) . 0 rendimento correspondente é de 82%.
Fase J
Dissolve-se 0,736 g do produto obtido da fase I em 10 mL de tolueno e, depois, adiciona-se, a 20 °C, gota a gota, 2,26 mL de uma solução de Me3P a 1 M em THF. Ao fim de 60 minutos, a reacção é terminada. Arrefece-se, então, o meio reaccional a 0 °C e adiciona-se 0,256 g de BOC-ON (1,05 eq.). Ao fim de 1 hora a 20 °C, verte-se a mistura reaccional numa mistura de heptano/acetato de etilo (1/1) e lava-se com uma solução de NaH2P04 a 1 M. Depois, seca-se sobre MgS04 e evapora-se à secura. O sólido em bruto é purificado em sílica eluindo com uma mistura de heptano/acetato de etilo (2/1) .
Obtém-se 0,66 g de [[4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi) -4,7-metano-7íí-tieno [2,3-e] [1,3] diazepin-8-il]metil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular CnH25N3N4S (M = 415,52 g) . 255
Fase K
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 0,09 g do produto obtido na fase J anterior, 100 mg de paládio sobre carvão a 30% e 2 mL de metanol.
Obtém-se 79 mg de produto em bruto, [[4,5,6,8-tetra-hidro-5-hidroxi-6-oxo-4,7-metano-7i7-tieno [2,3-e] [1,3] diazepin-8-il] -metil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo utilizado, tal e qual, no passo seguinte, de fórmula molecular C14H19O3N4S (M = 325,39 g) . O rendimento é quantitativo.
Fase L
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 11 com 0,51 g do produto obtido na fase K anterior, 5 mL de piridina, 0,75 g do complexo piridina-SC>3.
Obtém-se 0,250 g sob a forma de cristais beges do sal de sódio de [[trans-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7fí-tieno [2,3-e] [1,3] diazepin-8-il]metil] -carbamato de 1,1-dimetiletilo. O rendimento correspondente é de 54%.
Espectro RMN de protão
Em DMSO-d6 a 300 MHz, desvios quimicos e multiplicidade: 256 3,32 (m) : NH-CH2-CH; 4,47 (tl) : NH-CH2-CH; 7,19 (tl) : NH-CHz-CH; 3,31 (m) : N-CH2-CH; 4,70 (sl) N-CH2-CH; 6,96 (d) e 7,43 (d): os hidrogénios do tiofeno; 1,41 (s): OC(CH3) 3. MS (electropulverizagão em modo negativo) m/z: M" = 404.
Exemplo 58
Sal de sódio e de trifluoroacetato de trans-8-(aminometil)-4,8-di-hidro-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e] [1,3]diazepin-6(5H)-ona
Procede-se como indicado de acordo com o Exemplo 45 com o produto obtido no Exemplo 57, fase L, em 0,5 mL de ácido trifluoroacético.
Obtém-se 32 mg sob a forma de cristais beges de sal de sódio e de trifluoroacetato de trans-8-(aminometil)-4,8-di-hidro-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7tf-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6(5H)-ona. O rendimento é quantitativo.
Espectro RMN de protão
Em DMSO-d6 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,25 (dd) e 3,38 (m) : NH2-CH2-CH; 4,71 (ed) : NH2-CH2-CH; 3,39 (dl) e 3,51 (d): N-CH2-CH; 4,77 (d): N-CH2-CH; 7,01 (d) e 7,52 (d): os 2H do tiofeno; 7,94 (sl): NH2. 257 Μ'
Espectro MS (electropulverizagão em modo negativo) m/z: 304.
Exemplo 59
Sal de sódio de N-[[trans-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(sulfoxi) - 4,7-metano-7fí-tieno [2,3-e] [1,3] diazepin-8-il] metil] -acetamida
Solubiliza-se, em 1 mL de piridina, 100 mg do produto obtido no Exemplo 58 e adiciona-se, a 0 °C, 1,5 equivalente de anidrido acético e 5 mg de DMAP e, depois, agita-se à temperatura ambiente. Em seguida, evapora-se os solventes sob pressão reduzida e solubiliza-se o residuo numa mistura de cloreto de metileno/etanol/trietilamina, 70/30/05. Em seguida, o produto é trocado por passagem numa resina Dowex 50WX8 sob a forma Na+ e, depois, a solução é liofilizada.
Obtém-se 35 mg de sal de sódio de N-[ [trans-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-il]metil]-acetamida, de fórmula molecular C11H12N3O6S2 (M = 346,36 g).
Espectro RMN de protão
Em DMSO-d6 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,38 (m) e 3,51 (m) : NH-CH2-CH-N; 4,49 (dd) : NH-CH2-CH-N; 8,10 (tl) : NH-CH2-CH-N; 3,33 (m) : N-CH2-CH; 4,73 (dd) : N-CH2-CH; 6,96 (d) e 7,40 (d) para os H do tiofeno; 1,89 (s): CH3-CO. 258 MS (electropulverizagão em modo negativo) m/z: M = 346.
Exemplo 60
Sal de sódio de trans-4,5, 6, 8-tetra-hidro-N-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e] [1,3]diazepina-8-carboxamida
Fase A
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 10, com 0,15 g do produto preparado na fase F do exemplo 57, 0,285 g de BOP, 0,091 g de HOBT, 60 mg de NH2Me,HC1, 0,313 mL de DIEA.
Obtém-se 0,115 g de 4,5, 6, 8-tetra-hidro-N-metil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7#-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida, de fórmula molecular C17H17N3O3S (M = 343, 41 g) . O rendimento correspondente é de 73%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 0,15 g do produto obtido na fase A anterior, 20 mg de paládio sobre carvão a 30% e 2 mL de etanol e 1 mL de ácido acético.
Obtém-se 90 mg de 4,5,6,8-tetra-hidro-5-hidroxi-N-metil-6-oxo-4,7-metano-7i7-tieno [2,3-e] [1,3] diazepina-8-carboxamida, de fórmula molecular Ci0HnO3S (M = 253,28 g) . 259 0 rendimento correspondente é de 90%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 11 com 90 mg do produto obtido na fase B anterior, 170 mg do complexo SCp-piridina e 2 mL de piridina.
Obtém-se 30 mg sob a forma de cristais amarelos claros de sal de sódio de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-N-metil-6-oxo-5-(sulfoxi) - 4,7-metano-7fí-tieno [2,3-e] [1,3] diazepina-8-carboxamida, de fórmula molecular CioHioN306S2.Na (M = 332,34 g, 22, 99 g) . O rendimento correspondente é de 24%. RMN do protão
Em DMSO-d6 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 2,67 (dl): CH3-NH-CO-CH; 8,35 (ql) : CH3-NH-CO-CH; 4,94 (s) : CH3-NH-CO-CH; 3,36 (d) e 3,48 (dd) : N-CH2-CH; 4,73: N-CH2-CH; 6,94 (d) e 7,45 (dl) para os hidrogénios do tiofeno. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: M~ = 332. 260
Exemplo 61
Trans-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi) -1H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo
Fase A: Preparação da [2-(feniltio)etil]hidrazina.
Passo 1
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 100 g de sulfureto de 2-bromoetilfenilo dissolvidos em 1 L de etanol e adiciona-se 184,2 g de hidrato de hidrazina. Aquece-se a 100 °C durante a noite. Depois, uma vez a reacção terminada, destila-se o solvente sob pressão reduzida a 80 °C-90 °C.
Depois, adiciona-se, ao meio, 65 g de carbonato de potássio e 1 L de cloreto de metileno. Agita-se durante 15 minutos e extrai-se a fase orgânica com 2 x 500 mL de água e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. Em seguida, toma-se novamente o resíduo em 750 mL de uma mistura de etanol/água, ao qual se adiciona, gota a gota, 12 mL de ácido sulfúrico concentrado. O produto cristaliza e o precipitado é filtrado e, depois, enxaguado com uma solução de etanol/água, 80/20 e com éter. Em seguida, o produto é seco sob pressão reduzida.
Obtém-se 81,84 g de sal de hemissulfato de [2-(feniltio)etil]-hidrazina, de fórmula molecular, C8Hi2N2S +1/2 de H2S04. (M = 217,3 g) . O rendimento obtido é de 81%. 261
Passo 2
Dissolve-se 79,7 g do produto obtido no passo 1 anterior, em 1,9 L de diclorometano. Depois, adiciona-se 400 mL de carbonato de sódio a 1 N e agita-se fortemente. Em seguida, extrai-se a fase orgânica com diclorometano e seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se sob pressão reduzida.
Obtém-se com um rendimento quantitativo a [2-(feniltio)etil]-hidrazina de fórmula molecular C8Hi2N2S (M 168,26 g). O rendimento obtido é de 89%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 5 com 79 g do produto preparado na fase A do exemplo 5, 54,5 g de [2-(feniltio)etil]-hidrazina e 1 L de metanol.
Obtém-se o composto 1,4,5,7-tetra-hidro-4-oxo-l-[2-(feniltio)etil]-6A-pirazolo[3, 4-c]piridina-6-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular Ci9H23N303S (M = 373, 48 g) . O rendimento obtido correspondente é de 57,6%. 262
Fase C
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 18 com 74,5 g do produto obtido na fase B anterior, 7,58 g de boro-hidreto de sódio e 372,5 mL de metanol.
Obtém-se 72,5 g do composto 1,4,5,7-tetra-hidro-4-hidroxi-1- [2 - (feniltio) etil] -6i7-pirazolo [3, 4-c] piridina-6-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C19H25N3O3S (M = 375, 49 g) . 0 rendimento correspondente é de 97%.
Fase D
Dissolve-se 75 g do produto obtido na fase C anterior em 1 L de diclorometano a 0 °C. Adiciona-se 118 g de ácido metacloroperbenzóico a 70% e, depois, agita-se 1 h 30 à temperatura ambiente. Adiciona-se, ao meio reaccional, 1,5 L de diclorometano e 1,6 L de tiossulfato de sódio a 0,5 N. Após extracção da fase orgânica, lava-se novamente com 1 L de tiossulfato de sódio, depois, com 1 5 L de NaHCCb e, por fim, com 1,5 L de água. As fases aquosas são então extraídas novamente com diclorometano, depois, as diferentes fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, depois, o solvente é evaporado sob pressão reduzida. o produto em bruto é recristalizado de éter isopropílico para dar 81 g de composto 1,4,5,7-tetra-hidro-4-hidroxi-l-[2-[1-propenilsulfonil]etil]-6H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-carboxilato de 1,1-dimetiletilo de fórmula molecular C19H25N3O5S (M = 407,49 g) . 263 0 rendimento correspondente é de 99%.
Fase E
Num balão colocado sob atmosfera inerte e a uma temperatura de -30 °C, dissolve-se 57,2 g do produto obtido na fase D anterior, em 572 mL de THF anidro. Depois, adiciona-se 337 mL de uma solução de terc-butilato de potássio a 1 M em THF. Agita-se durante 1 hora e adiciona-se, ao meio reaccional, 20 mL de ácido acético. Em seguida, adiciona-se uma solução aquosa de bicarbonato de NaHC03 e NaCl e, depois, extrai-se a fase orgânica, várias vezes, com acetato de etilo. As fases orgânicas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Recupera-se 57,4 g de produto em bruto que, em seguida, é purificado em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona, 4/6.
Obtém-se após evaporação do solvente 38,6 g de 1,4,5,7-tetra-hidro-4-hidroxi-6H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C11H17N3O3 (M = 239,28 g) . O rendimento correspondente é de 84%.
Fase F
Num balão colocado sob atmosfera de azoto, dissolve-se 35 g do produto obtido na fase E anterior, em 890 mL de diclorometano. Adiciona-se 49,77 g de (PPh3)CCl e, depois, arrefece-se a solução a -30 °C com uma mistura gelo 264 seco/acetona. Em seguida, adiciona-se 24,7 mL de trietilamina e agita-se o meio reaccional deixando-a voltar à temperatura ambiente durante 4 h 30. Depois, após evaporação do solvente sob pressão reduzida, verte-se o resíduo em 1,6 L de acetato de etilo e lava-se com 1,8 L de água. Em seguida, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é novamente tomado em éter etílico e o precipitado obtido é lavado com pentano. Após secagem, obtém-se 62,5 g de 2,4,5,7-tetra-hidro-4-hidroxi-2-(trifenilmetil)-6H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C30H31N3O3 (M = 481, 60 g) . O rendimento é de 87%.
Fase G
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 18 com 26,6 g do produto obtido na fase F e 81 mL de terc-butil-lítio, 1,7 mol/L em pentano, 230 mL de THF e dióxido de carbono. A mistura reaccional é submetida a hidrólise por adição de 100 mL de água e 300 mL de acetato de etilo e, depois, acidificada a pH = 4 por adição de ácido fórmico. A fase aquosa é extraída várias vezes com acetato de etilo e a fase orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 29,8 g de produto em bruto. Este último é dissolvido em 300 mL de éter e, depois, extraído com 3 x 200 mL de uma solução saturada de NaHC03. A fase aquosa é acidificada a pH = 4 por adição de ácido fórmico e, depois, extraído com acetato de etilo. Após secagem sobre MgS04, filtração e evaporação sob pressão reduzida obtém-se 14,8 g de ácido de fórmula molecular C31H31N3O5 (M = 525, 61 g) . 265
Em seguida, os 15 g do composto obtido são esterificados na presença de 3,7 g de K2CO3 e 4,9 mL de sulfato de dimetilo. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente e, depois, adiciona-se 7,4 mL de trietilamina. Após 40 minutos, adiciona-se 300 mL de acetato de etilo e 200 mL de água. Após agitação, decanta-se e, depois, extrai-se novamente a fase aquosa com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com uma solução de água saturada em NaCl. Em seguida, as fases orgânicas são secas sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida.
Obtém-se 11,23 g de 2,4,5,7-tetra-hidro-4-hidroxi-2-(trifenilmetil)-6H-pirazolo[3,4-c]piridina-6,7-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo, de fórmula molecular C32H33N3O5 (M = 739, 64 g) . O rendimento correspondente aos dois passos é de 42%.
Fase H
Num balão sob atmosfera de árgon, solubiliza-se 1 g do produto obtido na fase G anterior em 50 mL de diclorometano. Adiciona-se 2,8 g de trietilamina e 4,8 g de CH3S02) diluídos em 1 mL de diclorometano. Agita-se uma hora a -70 °C e, depois, adiciona-se 0,68 g de O-benzil-hidroxilamina. Agita-se ainda 10 minutos a -78 °C, 1 h 20 a -50 °C e, por fim, a 0 °C durante toda a noite. Deixa-se ainda uma hora a 20 °C e adiciona-se diclorometano e lava-se a fase orgânica com uma solução de ácido tartárico, depois, uma solução aquosa de NaCl e, por fim, com água pura. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e 266 evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se 11,9 g de produto que é purificado em sílica eluindo com uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo, 8/2.
Obtém-se 8,9 g de 2,4,5,7-tetra-hidro-4- [(fenilmetoxi)amino]-2-(trifenilmetil)-6H-pirazolo[3,4-c]piridina-6,7-dicarboxilato de 6-(1,1-dimetiletilo) e de 7-metilo, de fórmula molecular C39H40N4O5 (M = 644,78 g) . 0 rendimento correspondente é de 75%.
Fase I
Num balão mantido a 0 °C, dissolve-se 10 g do produto obtido na fase H anterior em 70 mL de acetato de etilo. Adiciona-se 35 mL de uma solução saturada de ácido clorídrico em acetato de etilo e agita-se durante 3 horas. Após evaporação do solvente, toma-se novamente em água e lava-se a fase aquosa com acetato de etilo. Em seguida, a fase aquosa é conduzida a pH = 10 com uma solução de amoníaco a 20% e extraída três vezes com acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação do solvente sob pressão reduzida, obtém-se 4,21 g de 4,5, 6, 7-tetra-hidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-7-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C15H18N4O3 (M = 302,34 g) . O rendimento correspondente é de 89,7%. 267
Fase J
Procede-se como indicado na fase L do Exemplo 3 com 9,24 g do produto obtido na fase J anterior, 12,3 g de trietilamina, 1,85 mL de difosgénio e 3 L de acetonitrilo.
Obtém-se 9,6 g de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi) -lfí-4,7-metanopirazolo [3, 4-e] [1,3] diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular Ci6Hi6N404 (M = 328,33 g) . 0 rendimento correspondente é de 95%. RMN do protão DMSO-dg a 300 MHz, a 60 °C, desvios químicos e multiplicidade: 3,37 (dd) e 3,42 (d): N-CH2-CH; 4,54: N-CH2-CH; 3,74 (s) : CH3-O-CO; 4,90 (Sl) 0-0Η2-Φ; 7,29 a 7,44 (m) : 5H aromáticos; 5,02 (s) : CH-COO; 7,69 (s): N=CH; 7,83 (sl) e 12,7 (1): H lábil.
Exemplo 62
Sal de trietilamónio de trans-l-etil-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5- (sulfoxi) -lfí-4,7-metanopirazolo [3,4-e] [1,3] diazepina-8-carboxilato de metilo 268
Fase A
Num balão mantido a 0 °C e sob atmosfera de azoto, introduz-se 0,1 g do produto obtido no Exemplo 61 em 0,8 mL de DMF. Adiciona-se 0, 052 g de iodoetano e 0,015 g de NaH a 50% em óleo, depois, agita-se 15 minutos a 0 °C, e deixa-se voltar o meio reaccional à temperatura ambiente. Agita-se 1 h 30 e adiciona-se acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de NH4C1 e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Após secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e filtração, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se 102 mg de produto que é purificado numa coluna de sílica eluindo com uma mistura de heptano/acetato de etilo 1/1 a 1,1% de trietilamina.
Obtém-se 22,4 mg de l-etil-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-1H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo e 29 mg de 2-etil-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular Ci8H2oN404 (M = 358,38 g).
Fase B
Procede-se como na fase A do Exemplo 11 com 22 mg de l-etil-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-1B-4,7-metanopirazolo [3,4-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo em 1 mL de metanol e com 0,0132 g de paládio sobre carvão a 10% em peso. 269
Obtém-se 15,8 mg de l-etil-4,5,6, 8-tetra-hidro-5-hidroxi-6-oxo-lJí-4,7-metanopirazolo[3,4 — e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C11H14N4O4 (M = 266, 26 g) . O rendimento correspondente é de 88%.
Fase C
Num balão colocado sob atmosfera inerte, introduz-se 0,0158 g do produto obtido na fase B anterior em 1 mL de piridina e, depois, adiciona-se 0,028 g do complexo piridina-S03. Agita-se uma noite à temperatura ambiente, depois, filtra-se, dilui-se a solução com cloreto de metileno, depois, lava-se com água e evapora-se o solvente sob pressão reduzida e obtém-se um produto em bruto que se purifica em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/etanol 95/5, com 0,1% de trietilamina.
Obtém-se 11 mg de sal de trietilamónio de trans-l-etil-4,5,6, 8-tetra-hidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-1H-4,7-metanopirazolo[3,4-e] [1,3] diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C11H13N4O7S, C6Hi6N (M = 447,51 g, 102,20 g) . O rendimento é de 41,4%. LC/MS: Condições gerais:
Coluna kromasil C18 4,6 x 250 mm, 5 μ Forno a 30 °C
Fluxo = 1 mL/minuto. Vinj = 15 pL
Detecção λ = 200-400 mm 270
MS/ESP modo +/- CV = 50 V
Eluente: A = H20 (HC02H B = CH3CN a 0,1%) Gradiente: temps. A% B% 0,00 80,0 20,0 15, 00 50,0 50,0 25, 00 20,0 80,0 O O o 80,0 20,0 50,00 80,0 20,0 LC/ESP m/z = (2M+Na)~ = 713; (M)“ =345; (M-CH3OH)
Exemplo 63
Sal de trietilamónio de trans-2-etil-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4A-4,7-metanopirazolo[3,4-e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo 271
Fase A
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 0,029 g de 2-etil-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4A-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, 0,5 mL de metanol e 0,0174 g de paládio sobre carvão.
Obtém-se 20,1 mg de 2-etil-4,5,6,8-tetra-hidro-5-hidroxi-6-oxo-4A-4,7-metanopirazolo[3,4-e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C11H14N4O4 (M = 266, 26 g) . O rendimento correspondente é de 85%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 62 com 0,02 g do produto obtido na fase A anterior, 0,036 g do complexo piridina-SC>3 e 1 mL de piridina.
Obtém-se 21 mg de sal de trietilamónio de trans-2-etil-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C11H13N4O7S + C6Hi6N (M = 345, 31 g + 102,20 g) . O rendimento correspondente é de 62%. LC/ESP: ver condições gerais do exemplo 62. TR = 5,01 min. m/z: M" = 345. 272
Exemplo 64
Sal de sódio de N-[4,6,7,8-tetra-hidro-6-oxo-7-(sulfoxi)-5, 8-metano-5ií-tiazolo [4,5-e] [1,3] diazepin-2-il] -acetamida
Fase A
Introduz-se, num balão colocado sob atmosfera de azoto, 2,69 g do produto preparado na fase C do Exemplo 20 em 50 mL de THF. Depois, adiciona-se 1,22 g de DMAP e arrefece-se a solução a 0 °C. Em seguida, adiciona-se 0,94 mL de anidrido acético e, depois, agita-se durante 1 h 30, deixando voltar a mistura reaccional à temperatura ambiente. Uma vez a reacção terminada, adiciona-se, à solução, acetato de etilo e gelo. A fase orgânica é lavada três vezes com água e seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Isola-se 2,95 g de produto em bruto que é recristalizado de acetonitrilo. Após enxaguamento e secagem sob vácuo, obtém-se 2,39 g de 2-(acetilamino)-6,7-di-hidro-7-oxo-tiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C13H17N3O4S (M = 311,36 g) . O rendimento obtido é de 77%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 18 com 2,39 g do produto obtido na fase A anterior, 290 mg de NaBH4, 15 mL de metanol e 15 mL de THF. 273
Obtém-se 2,024 g sob a forma de cristais incolores de 2- (acetilamino)-6,-7-di-hidro-7-hidroxi-tiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular, Ci3H19N304S (M = 313, 38 g) . O rendimento obtido é de 84%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase H do Exemplo 61, com 900 mg do produto obtido na fase B anterior, 750 mg de (CH3S02) 20, 15 mL de DMF, 600 pL de trietilamina e 1,061 g de O-benzil-hidroxilamina.
Obtém-se 0,617 mg do sal de piridinio de 2-(acetilamino)-6,7-di-hidro-7-[(fenilmetoxi)amino]-tiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C20H26N4O4S (M = 418,51 g) . O rendimento é de 25%.
Fase D
Introduz-se, num balão, 559 mg do produto obtido na fase C anterior, em 15 mL de diclorometano na presença de 293 pL de anisole. Depois, a solução é arrefecida a 0 °C e adiciona-se rapidamente 14 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se duas horas a solução, deixando-a voltar à temperatura ambiente e, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O meio reaccional é diluído com acetato de etilo e lava-se duas vezes com água e 274 extraem-se as fases aquosas com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio e, depois, evaporadas sob pressão reduzida. 0 produto em bruto obtido é novamente tomado em acetato de etilo e extraído duas vezes com uma solução de ácido clorídrico a 1 M. Em seguida, a fase aquosa é lavada com acetato de etilo e, depois, a fase aquosa é conduzida a pH 12 com uma solução de carbonato de sódio a 2 M. Extrai-se novamente duas vezes com acetato de etilo e lava-se com água. Em seguida, as fases orgânicas são reunidas para serem secas sobre sulfato de sódio, filtradas e, depois, o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Isola-se 184 mg de N-[4,5,6,7-tetra-hidro-7-[(fenilmetoxi)amino]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il]-acetamida, de fórmula molecular Ci5Hi8N402S (M = 318,40 g) . O rendimento é de 43%.
Fase E
Procede-se como indicado na fase L do Exemplo 3 com 184 mg do produto obtido na fase D anterior, 241 pL de trietilamina, 38 pL de difosgénio e 125 mL de acetonitrilo.
Obtém-se 70 mg do N-[4,6,7,8-tetra-hidro-6-oxo-7-(fenilmetoxi) -5,8-metano-5Jí-tiazolo [4,5-e] [1,3] diazepin-2-il] -acetamida, de fórmula molecular Ci6Hi6N403S (M = 344,39 g) . O rendimento correspondente é de 35%. 275
Fase F
Introduz-se, num balão, 43 mg do composto obtido na fase E anterior em 4,5 mL de metanol e, depois, adiciona-se, em várias vezes, 215 mg de paládio sobre carvão a 30%. Mantém-se o meio sob hidrogénio durante várias horas. Uma vez a reacção terminada, filtra-se o catalisador e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se 20 mg de produto desejado N-(4,6,7,8-tetra-hidro-7-hidroxi-6-oxo-5,8-metano-5tf-tiazolo[4,5-e][1,3]diazepin-2-il)-acetamida, de fórmula molecular C9H10N4O3S (M = 254,26 g) .
Fase G
Utiliza-se o produto em bruto obtido na fase F anterior que se dissolve em 0,4 mL de piridina. Depois, adiciona-se 41 mg do complexo piridina-S03. Agita-se uma noite à temperatura ambiente e evapora-se a piridina sob vácuo. Toma-se novamente o resíduo em acetato de etilo na presença de uma solução aquosa de NaEpPCh saturado. Extrai-se duas vezes com acetato de etilo e com uma solução aquosa de NatbPCL. Por fim, adiciona-se, à fase aquosa, 25,7 mg de di-hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre Na2S04 e filtrada e evaporada sob pressão reduzida. Isola-se 17 mg de produto em bruto que são purificados em sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio/acetonitrilo (4/6). Após evaporação das fracções, recolhe-se 8 mg de sal de tetrabutilamónio de N-[ 4,6,7,8-tetra-hidro-6-oxo-7-(sulfoxi)-5, 8-metano-5H-tiazolo[4,5-e] [1,3]diazepin-2-il]-acetamida que são transformados em sal de sódio de N- [4,6,7,8-tetra-hidro-6-oxo-7-(sulfoxi)-5,8-metano-5H-tiazolo[4,5-e] [1,3]diazepin-2-il]- 276 acetamida, de forma molecular CgHgNaOgSí .Na+ (M = 333,23 g) por passagem numa resina Dowex 50WX8 sob a forma Na+. 0 rendimento obtido para os dois passos F e G é de 6,7%. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: M" = 333.
Exemplo 65
Sal de sódio de 7,8-di-hidro-7- (sulfoxi) -5,8-metano-5tf-tieno [2,3-e] [1,3]diazepin-6(4tf)-ona
Fase A
Dissolve-se 3,9 g (22,89 mmol) de 3-formil-2-tiofenocarboxilato de metilo em 39 mL de metanol. Arrefece-se num banho de água gelada e adiciona-se, em cinco vezes e em cinco minutos, 305 mg (7,66 mmol) de NaBH4 a 95%. Agita-se uma hora a 2 °C. Depois, adiciona-se 39 mL de acetato de etilo e 39 mL de uma solução aquosa a 1 M de NaH2PC>4. Após decantação, extrai-se a fase orgânica com 20 mL de acetato de etilo e lava-se com 20 mL de água meia saturada com HC1.
Após secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação do solvente sob vácuo, obtém-se 3,9 g de 3-(hidroximetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo, de fórmula molecular C7H803S (M = 172,20 g). O rendimento obtido é quantitativo. 277
Fase B
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 22 com 3,9 g (22,65 mmol) do produto obtido na fase A anterior, 39 mL de diclorometano e 7,8 mL (107,56 mmol) de S0C12.
Obtém-se 3,85 g de 3- (clorometil)-2-tiofenocarboxilato de metilo, de fórmula molecular C7H7CIO2S (M = 190, 65 g) . O rendimento é de 89%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase D do Exemplo 22 com 3,84 g (20,4 mmol) do produto clorado obtido na fase B anterior, 41,5 mL de acetonitrilo, 11,15 g de K2C03 e 8,45 mL de glicinato de terc-butilo.
Obtém-se, após purificação, 3,76 g de 3—[[[(1,1— dimetiletoxi)carbonil]amino]metil]-2-tiofenocarboxilato de metilo, de fórmula molecular C13H19NO4S (M = 285,36 g) . O rendimento correspondente é de 65%.
Fase D
Procede-se como indicado na fase E do Exemplo 22 com 3,73 g (13,07 mmol) do produto obtido na fase C anterior, 37 mL de THF e 3,17 g (14,38 mmol) de (B0C)20 a 99%. 278
Obtém-se 5,35 g de 3-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil][2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetil]amino]metil]-2-tiofenocarboxilato de metilo, de fórmula molecular C18H27NO6S (M = 385,48 g) . 0 rendimento obtido é quantitativo.
Fase E
Procede-se como indicado na fase F do Exemplo 22, com 5,3 g (12,95 mmol) do produto obtido na fase D anterior, 21 mL de THF anidro, 2,97 g (25,9 mmol) de terc-butilato de potássio a 98%.
Obtém-se 3,74 g sob a forma de cristais amarelos de 6, 7-di-hidro-7-oxo-tieno [3, 2-c] piridina-5, 6 (6i7) -dicarboxilato de bis (1,1-dimetiletilo) , de fórmula molecular C7H20NO5S (M = 353,44 g) · 0 rendimento correspondente é de 82%.
Fase F
Procede-se como indicado na fase H do Exemplo 22, com 3,65 g (10,33 mmol) do produto obtido na fase E anterior, 29 mL de ácido trifluoroacético.
Obtém-se 2,76 g sob a forma de cristais amarelos de sal trifluoroacético de 4,5,6,7-tetra-hidro-7-oxo-tieno[3,2-cjpiridínio, de fórmula molecular C7H7NO5S, CF3C02H (M = 267,23 g) . 279 0 rendimento correspondente é de 82,6%.
Coloca-se em suspensão 2,24 g (8,38 mmol) do produto obtido anteriormente, em 22,5 mL de THF. Depois, adiciona-se à temperatura ambiente, 1,4 mL (10 mmol) de trietilamina. Após dissolução dos componentes, introduz-se 2,03 g (9,22 mmol) de carbonato de di-terc-butilo. Agita-se uma hora à temperatura ambiente, depois, introduz-se 30 mL de uma solução aquosa saturada em dois terços de NaCl, extrai-se com 15 mL de acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com 15 mL de uma solução aquosa de NaH2P04 a 0,1 M e 10 mL de uma solução de água salgada. Após secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação dos solventes sob pressão reduzida, obtém-se 2,3 g sob a forma de resíduos amarelos claros de 6,7-di-hidro-7-oxo-tieno [3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C12H15N3S (M = 253,32 g) . O rendimento correspondente é de 92%.
Fase G
Procede-se como indicado na fase I do Exemplo 22 com 253 mg do produto obtido na fase F anterior, 181 mg de cloridrato de O-alquil-hidroxilamina, 243 pL de piridina e 5 mL de etanol.
Obtém-se 328 mg de 6,7-di-hidro-7-[(2-propeniloxi)imino]-tieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetilo, de fórmula molecular C15H20N2O3S (M = 308,40 g) . O rendimento é quantitativo. 280
Fase Η
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 6, com 1 g (3,24 mmol) do produto obtido na fase G, 32 mL de metanol, 3,26 g (51,84 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio e 4,93 mL (38,88 mmol) de eterato de trifluoreto de boro.
Obtém-se 664 mg sob a forma de óleo amarelo de 6,7-di-hidro-7-[(2-propeniloxi)amino]-tieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C15H22N2O3S (M = 310,4182 g). O rendimento correspondente é de 66%.
Fase I
Procede-se como indicado na fase D do Exemplo 64 com 588 mg do produto obtido na fase H anterior, 20 mL de cloreto de metileno, 0,38 mL de anisole e 19 mL de ácido trifluoroacético.
Obtém-se 326 mg sob a forma de óleo incolor de 4,5,6,7-tetra-hidro-7-[(2-propeniloxi)amino]-tieno[3,2-c]piridina, de fórmula molecular Ci0Hi4N2OS (M = 210,29 g) . O rendimento correspondente é de 82%. 281
Fase J
Procede-se como indicado na fase L do Exemplo 3 com 307 mg do produto obtido na fase I anterior, 609 pL de TEA, 97 pL de difosgénio e 150 mL de acetonitrilo.
Obtém-se 128 mg sob a forma de óleo de 7,8-di-hidro-7-(2-propeniloxi) -5, 8-metano-5i7-tieno [3, 2-e] [1,3] diazepin-6 (4H) -ona, de fórmula molecular C11H12N2O2S (M = 236,29 g) . O rendimento correspondente é de 37%.
Fase K
Procede-se como indicado no Exemplo C do Exemplo 7, com 128 mg do produto obtido na fase J anterior, 2 mL de diclorometano, 93 pL de ácido acético, 313 mg de Pd(PPh3)4, 295 mg do complexo piridina-SC>3 e 2 mL de piridina.
Obtém-se 58 mg de sal de sódio de 7,8-di-hidro-7-(sulfoxi) -5,8-metano-5íí-tieno [2,3-e] [1, 3] diazepin-6 (4H) -ona, de fórmula molecular C8H7N2Na05S2 (M = 298,27 g) . O rendimento é de 36%. RMN do protão
Em DMSO-d6 a 300 MHz, desvios quimicos e multiplicidade: 3,30 (d), 3,60 (dd) : N-CH2-CH; 4,78 (d): N-CH2-ÇH; 4,19 e 4,28: N-CH2-C=; 6,88 (d), 7,45 (d), os H do tiofeno. 282 MS (electropulverização em modo negativo): m/z: (2M+Na) = 573; (2M+H)” = 551 (M)" = 275
Exemplo 66
Sal de sódio de 4,8-di-hidro-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7i7-isoxazole[4,5-e][1,3]diazepin-6(5H)-ona
Fase A
Introduz-se, num balão, em 144 mL de metanol 12 g de 4-[(dimetilamino)metileno]-3,5-dioxo-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo com 7,82 (112 mmol) de cloridrato de hidroxilamina, em seguida, agita-se 16 horas a 20 °C e, em seguida, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. A mistura é vertida em 10 mL de água, em seguida, procede-se à extracção com acetato de etilo (3 x 10 mL). Reúnem-se as fases orgânicas obtidas, secam-se sobre Na2S04, filtram-se e, depois, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O produto em bruto é purificado por cromatografia em sílica eluindo com CH2Cl2/isopropanol 97/3. Obtém-se 3,93 g de 4,7-di-hidro-4-(hidroxi-imino)-isoxazolo[5,4-c]piridina-6(5H) -carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C11H15N3O4 (M = 253,26 g) . O rendimento é de 35%. 283
Fase B
Num balão colocado sob atmosfera de azoto, coloca-se 3,5 g (14 mmol) do composto obtido na fase A em 60 cm3 de DMF. Após dissolução, arrefece-se a solução a 0 °C, depois, adiciona-se 2,26 mL de brometo de alilo e 1,01 g de NaH a 50% em óleo, agita-se a 20 °C durante 1 hora e, depois, pára-se a reacção vertendo a suspensão numa mistura de gelo-água. Adiciona-se acetato de etilo e deixa-se a decantar. Extrai-se novamente 3 vezes com acetato de etilo, reúnem-se as fases de acetato de etilo e lavam-se duas vezes com água desmineralizada. Reúnem-se as fases orgânicas e secam-se sobre MgS04, filtram-se, enxaguam-se e evaporam-se sob pressão reduzida. Obtém-se 6,57 g de óleo amarelo que se purifica por cromatografia, sob pressão, em silica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo (6/4).
Obtém-se 3,43 g de 4,7-di-hidro-4-(hidroxi-imino)-isoxazolo[5,4-c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C14H19N3O4 (M = 293, 33 g) . O rendimento correspondente é de 77,3%.
Fase C
Coloca-se, num balão de três tubuladuras, 2,71 g (9,24 mmol) do composto obtido na fase B e 38 mL de metanol. Arrefece-se a mistura a -5 °C-10 °C e, depois, adiciona-se 9,14 g (0,138 mmol) de NaBH3CN. Em seguida, adiciona-se, gota a gota, 14,05 cm3 (0,111 mol) de eterato de trifluoreto de boro. Agita-se durante 5 minutos a -5 °C e a 20 °C durante 1 hora, em seguida, 284 verte-se o meio reaccional numa mistura de NaHC03 saturado/acetato de etilo, agita-se 10 minutos. Após decantação, procede-se a uma extracção com 4 x 150 cm3 de acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas com 1 x 150 cm3 de uma solução de NaOH a 2 N e, depois, com 2 x 150 cm3 de água (até um pH neutro). Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, enxagua-se com acetato de etilo e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para obter 4,2136 g de um óleo amarelo claro que é purificado por cromatografia em sílica utilizando uma mistura eluente de hexano/acetato de etilo (8/2) .
Obtém-se 1,11 g de 4,7-di-hidro-4-[(2-propeniloxi)amino]-isoxazolo[5,4-c]piridina-6(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C14H21N3O4 (M = 295, 34 g) . O rendimento correspondente é de 41%.
Fase D
Coloca-se, num balão de três tubuladuras de 50 cm3, equipado com um agitador magnético, uma sonda de temperatura, 1,24 g do composto obtido na fase C (4,21 mmol) e 8,7 cm3 de acetato de etilo. Arrefece-se a solução a 0 °C e, depois, adiciona-se, gota a gota, 8,7 cm3 de uma solução saturada de HC1 gasoso em acetato de etilo. Deixa-se agitar 5 minutos a 0 °C e leva-se novamente a temperatura da solução a 20 °C. Ao fim de duas horas de agitação a 20 °C, evapora-se o solvente sob pressão reduzida para obter um pó branco ao qual se adiciona uma mistura de acetato de etilo/água e adiciona-se uma solução de amoníaco a 20%. Após dissolução e agitação durante 10 minutos, procede-se a uma decantação e, depois, extrai-se novamente 3 x com acetato de 285 etilo. Seca-se a fase orgânica sobre MgSO^, filtra-se e enxagua-se com acetato de etilo. Por fim, evapora-se o solvente sob pressão reduzida para obter 0,740 g de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-[(2-propeniloxi)amino]-isoxazolo[5,4-c]piridina, de fórmula molecular C9H13N3O2 (M = 195,22 g) . O rendimento correspondente é de 90%.
Fase E
Coloca-se, num balão de três tubuladuras colocado sob atmosfera de azoto, 0,661 g (3,38 mmol) do composto obtido na fase D e 227 mL de CH3CN, bem como 1,24 mL (8,8 mmol) de TEA. Adiciona-se, a - 5°C/-10 °C, de uma só vez, ao meio reaccional, 0,209 mL (1,72 mmol) de difosgénio. Em seguida, agita-se durante 5 minutos a esta temperatura e mantém-se a 20 °C. O meio reaccional é então vertido em 150 mL de acetato de etilo e procede-se à lavagem com 100 mL de água desmineralizada. São realizadas duas outras lavagens com água desmineralizada. Após decantação, extraem-se as fases aquosas com 1 x 100 mL de acetato de etilo e, depois, deixa-se a decantar. Reúnem-se as fases orgânicas, depois, secam-se sobre MgSCú, enxaguam-se com acetato de etilo e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para obter 0,894 g de cristais brancos que se purificam por cromatografia em sílica com o auxílio de um eluente de CH2Cl2/acetona (97/3).
Obtém-se 0,5573 g de 4,8-di-hidro-5-(2-propeniloxi)-4,7-metano-7H-isoxazolo[4,5-e] [1,3]diazepin-6(5H)-ona, de fórmula molecular CioHnN303 (221,22 g) . 286 0 rendimento correspondente é de 74,8%.
Fase F
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 7 com 250 mg do produto obtido na fase E, 4 mL de CH2C12, 0,038 mL de etanol, 0,653 g de Pd(PPh3)4, bem como 4,8 mL de piridina e 566,5 mg de p-sulfato de piridinio, para obter 0,133 g de sal de sódio de 4,8-di-hidro-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7fí-isoxazolo [ 4,5-e][1,3]diazepin-6(5H)-ona, de fórmula molecular C7H6N3Na.06S (283,20 g). O rendimento correspondente é de 41%.
Espectro RMN de protão.
Em D20, a 300 MHz, desvios quimicos e multiplicidade: 3,40 (d) e 3,88 (dd) : N-CH2-Q-CH; 5,15 (d): N-CH2-CH; 4,66: N-CH2-C=; 8,77 (s): HC= MS (electropulverização em modo negativo) m/z: (M) = 4,60 e 260 287
Exemplo 67
Sal de sódio de 5,9-di-hidro-6-(sulfoxi)-5, 8-metano-8fí-pirido[2,3-e][1,3]-diazepin-7(6H)-ona]
Fase A
Dissolve-se 8 mL (51,6 mmol) de 2-metilnicotinato de etilo em 93 mL de tetracloreto de carbono. Depois, adiciona-se 2,9 mL de ácido acético, 17,73 g de N-bromossuccinimida e 0,185 g de AIBN. Coloca-se a mistura sob uma lâmpada de 500 W durante 4 horas. Depois, verte-se a solução vermelha e a goma obtida numa solução gelada de bicarbonato de sódio. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, seca-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se 14,74 g de óleo vermelho contendo o derivado bromado desejado. Depois, o óleo obtido é dissolvido em 90 mL de THF anidro na presença de 6 mL de trietilamina e 15 g (72 mmol) de N-benzil-glicinato de terc-butilo. Agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente, dilui-se com água e, depois, extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Obtém-se 25 g de produto sob a forma de resina que se purifica por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (80/20) . Após evaporação do solvente, obtém-se 14,18 g sob a forma de óleo alaranjado do 2-[[[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetil](fenilmetil)aminojmetil]-3-piridinacarboxilato de etilo, de fórmula molecular C21H26N2O4 (M = 370,45 g) . O rendimento obtido é de 71,6%. 288
Fase B
Dissolve-se 0,740 g do produto obtido na fase A anterior em 8 mL de THF e coloca-se sob atmosfera inerte. Depois, arrefece-se esta solução a -70 °C e introduz-se, em 15 minutos, uma solução contendo 0,448 g de terc-butilato de potássio em 4 mL de THF. Agita-se duas horas, a -78 °C, e, depois, a solução castanha é vertida numa solução saturada de fosfato monossódico. Extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. Obtém-se 0, 664 g sob a forma de óleo amarelo de 7,8-di-hidro-5-hidroxi-7-(fenilmetil)-1,7-naftiridina-6-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C20H22N2O3 M - 338,41 g). O rendimento obtido é de 98%.
Fase C
Dissolve-se 4,26 g de produto obtido, como descrito na fase D anterior, em 6 mL de diclorometano e arrefece-se a solução a 0 °C. Adiciona-se lentamente 20 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se uma meia hora a 0 °C e durante 1 hora a 20 °C e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo obtido é dissolvido em 20 mL de metanol, depois, introduz-se lentamente nesta solução boro-hidreto de sódio até saturação e deixa-se agitar uma noite a 0 °C. Em seguida, dilui-se a solução com uma solução aquosa de fosfato monossódico, extrai-se com diclorometano. Obtém-se 2,742 g de produto em bruto que se purifica por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5). Obtém-se 1,99 g de produto 289 7,8-di-hidro-7-(fenilmetil)-1,7-naftiridin-5-(6H) -ol, de fórmula molecular C15H16N2O (M = 240,31 g) . O rendimento correspondente é de 65,8%.
Fase D
Coloca-se sob atmosfera de hidrogénio, durante 4 horas, uma mistura contendo 0,980 g do produto obtido na fase anterior, 30 mL de etanol, 8,16 mL de ácido cloridrico a 2 N e 0,445 g de paládio sobre carvão a 10%. Depois, após 4 horas, filtra-se o catalisador, lava-se com etanol e uma solução de HC1 a 0,1 M e evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. Depois, submete-se novamente a uma hidrogenólise nas mesmas condições que anteriormente. O produto em bruto obtido, 5,6,7,8-tetra-hidro-l,7-naftiridin-5-ol, é utilizado sem purificação no passo seguinte.
Fase E
Dissolve-se o produto em bruto obtido na fase D anterior em 3 mL de THF, 18 mL de trietilamina e adiciona-se 1,520 g de carbonato de di-terc-butilo. Agita-se durante 72 horas a 0 °C. Em seguida, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5) . Obtém-se, após evaporação dos solventes, 0,771 g sob a forma de óleo castanho de 5,8-di-hidro-5-hidroxi-l,7-naftiridina-7(6H)- 290 carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C13H18N2O3 (M = 250,30 g) . O rendimento correspondente é de 75%.
Fase F
Arrefece-se a -70 °C, sob atmosfera inerte, uma solução contendo 0,5 g do produto obtido na fase E anterior, 10 mL de diclorometano, 2 mL de acetonitrilo e 3 mL de trietilamina. Em seguida, introduz-se, de uma só vez, 0,52 g de anidrido mesílico. Agita-se durante uma meia hora, a -70 °C, e, depois, introduz-se 1 mL de O-alil-hidroxilamina. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e continua-se a agitação durante uma noite. Adiciona-se DMAP e leva-se a solução a 30 °C durante 5 horas, depois de se ter eliminado o solvente sob pressão reduzida. Em seguida, dilui-se com diclorometano, lava-se com uma solução de HC1 diluída e, depois, lava-se com água. Da fase orgânica, depois de seca sobre sulfato de magnésio e os solventes evaporados sob pressão reduzida, obtém-se 0,6 g de produto em bruto que são purificados por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (5/5) . Obtém-se 0,35 g de 5,8-di-hidro-5-[(2-propeniloxi)amino]-1,7-naftiridina-7(6H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C16H23N30 (M = 305,38 g) . O rendimento correspondente é de 57%. 291
Fase G
Dissolve-se 0,330 g do produto obtido na fase F anterior em 4 mL de acetato de etilo. Adiciona-se 7 mL de uma solução saturada de HC1 gasoso em acetato de etilo. Agita-se a suspensão branca durante duas horas. Depois, ajusta-se a suspensão a pH alcalino com amoníaco. Dilui-se com água, depois, extrai-se com acetato de etilo e a fase orgânica é evaporada sob pressão reduzida e obtém-se 0,176 g de produto em bruto que são purificados por cromatografia em silica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5). Obtém-se 0,156 g de 5,6,7,8-tetra-hidro-5-[(2-propeniloxi)amino-1,7-naftiridina. O rendimento obtido correspondente é de 70%.
Fase H
Arrefece-se a 0 °C, sob atmosfera inerte, uma solução contendo 0,114 g (0,55 mmol) do produto obtido na fase G anterior, 5 mL de acetonitrilo. Adiciona-se lentamente 0,034 mL de difosgénio e, depois, agita-se durante uma meia hora a 0 °C. Em seguida, introduz-se, gota a gota, 0,16 mL de trietilamina e agita-se durante uma noite. Dilui-se o meio reaccional com água e, depois, extrai-se com diclorometano. A fase orgânica é seca e, depois, evaporada sob pressão reduzida. Obtém-se 0,189 g sob a forma de óleo que se toma novamente em 1 mL de piridina e uma quantidade catalítica de DMAP. Esta solução é levada a 30 °C durante uma meia hora e a piridina é evaporada sob pressão reduzida e o resíduo é diluído com água e extraído com diclorometano. Após secagem e evaporação do solvente, obtém-se 0,1 g de resina que é purificada por cromatografia em silica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5). 292
Recupera-se 0,085 g de 5,9-di-hidro-6-(2-propeniloxi)-5,8-metano-8H-pirido[2,3-e] [1,3]diazepin-7(6H)-ona, de fórmula molecular C12H13N3O2 (M = 231,26 g) . O rendimento correspondente é de 66%.
Fase I
Procede-se como indicado na fase M do Exemplo 3 com 0,039 g do produto obtido na fase H anterior, 0,6 mL de diclorometano, 0,1 g de tetraquistrifenilfosfina paládio, 0,081 g do complexo S03-piridina e 0,6 mL de piridina e resina Dowex 50W8. Obtém-se 0,030 g de sal de sódio de 5, 9-di-hidro-6-(sulfoxi)-5,8-metano-8H-pirido[2,3-e] [1,3]diazepin-7(6H) -ona, de fórmula molecular CgHsNsNaOsS (M = 293,24 g) . O rendimento correspondente é de 48%.
Espectro RMN de protão
Em DMSO-d6 a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,57 (d) e 3,76 (dd) : N-CH2 —CH; 4,94 (d): N-CH2-CH; 4,31 e 4,58: N-CH2-C=; 7,44 (dd) e 7,72 (dd) e 8,67 (dd) para os 3H aromáticos. 293
Exemplo 68
Sal de sódio de trans-2,5,6,8-tetra-hidro-2-metil-6-oxo-5-sulfoxi)— 4 Jí — 4,7-metanopirazolo[3,4 — e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo
Fase A
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 62 com 600 mg (1,83 mmol) do produto obtido do Exemplo 61, 80 mg de NaH a 50% em óleo, 174 pL de sulfato de dimetilo para obter 72 mg de 2,5,6,8-tetra-hidro-2-metil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4H-4, 7-metanopirazole[3,4 — e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C17H18N4O4 (M = 342,36 g) . O rendimento correspondente é de 11,5%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 52 mg (0,155 mmol) de produto obtido da fase A, 1 mL de mistura CH3OH/THF: 2/1, 10 mg de Pd/C a 30%, para obter 37 mg de 2,5,6,8-tetra-hidro-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-4f/-4,7-metanopirazolo [3,4-e] [1,3] diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular CioH12N404 (M = 252,23 g) . O rendimento correspondente é de 96,6%. 294
Fase C
Introduz-se 37 mg (0,146 mmol) do composto obtido na fase B em 0,75 mL de piridina e, depois, adiciona-se 70 mg de complexo piridina-S03. Agita-se uma noite a 20 °C. Adiciona-se 0,15 mL de água desmineralizada, depois, agita-se durante 10 minutos, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O produto em bruto é purificado numa camada de resina XAD4 eluindo com H20 a 5% de acetona, evapora-se a acetona das fracções contendo o produto e liofiliza-se. A solução de sal de piridinio é trocada numa resina Dowex 5W8 sob a forma Na+. Após liofilização das fracções sulfato e sal de sódio, recolhe-se 18 mg de sal de sódio de 2,5, 6, 8-tetra-hidro-2-metil-6-oxo-5- (sulfoxi) -4Ή-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular CioHuN407S .Na (M = 354,27 g) . O rendimento correspondente é de 34,8%.
Espectro RMN de protão em D20 a 400 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,54 (d) e 3,79 (dd) : N-CH2-CH; 4,97 (d) N-CH2-CH; 3,88 (s) : N-CH3; 3,89 (S) : Q-CH3; 5,43 (s) : N-CH-CO; 7,73 (s) : N-CH=C. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: (M)“ = 331.
Exemplo 69
Sal de trietilamónio de trans-2-etil-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5- (sulfoxi) -4,7-metano-7fí-tieno [2,3-e] [1,3] diazepina-8-carboxilato de metilo 295
Fase A
Dissolve-se sob árgon, num balão de 60 mL equipado com agitação magnética, 5,09 g (14,7 mmol) de 4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7tf-tieno [2,3-e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, preparado na fase E do exemplo 57, em 100 mL de CC14, arrefece-se em banho de gelo e adiciona-se 1,87 g (7,4 mmol) de iodo, 3,813 g de Phl (0C0CF3) 2. Deixa-se voltar a 20 °C. Após 2 a 3 h de agitação a 20 °C, verte-se a solução numa solução aquosa a 0,5 N de tiossulfato de sódio, extrai-se com acetato de etilo, depois, lava-se novamente com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 0,5 N, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e com uma solução de tampão fosfato, pH = 7,0 e, por fim, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e evaporação do solvente sob pressão reduzida, obtém-se o produto em bruto que é purificado por cromatografia em silica eluindo com uma mistura de CfbCWacetato de etilo (95/5), TEA = 0,1%.
Obtém-se 4,88 g de 4,5,6,8-tetra-hidro-2-iodo-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C17H15N2IO4S (M = 470,289 g) . 0 rendimento é de 70%.
Fase B
Num balão colocado sob atmosfera de árgon, dissolve-se 300 mg (0, 6379 mmol) de produto obtido na fase A, 12 mL de DMF previamente desgaseificados com árgon e adiciona-se 372,5 yL 296 (1,2758 mmol) de vinil-tributilestanano e, depois, 36,7 mg (0,0637 mmol) de cloreto de bis-1,2-difenilfosfinoetanopaládio. Após agitação da solução durante 17 horas, elimina-se o solvente por evaporação, dilui-se com 60 mL de acetato de etilo, adiciona-se 60 mL de uma solução aquosa de KF e agita-se energeticamente durante 30 minutos, filtra-se e extrai-se novamente a fase aquosa com acetato de etilo, por fim, lavam-se os extractos orgânicos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e evaporação do solvente sob pressão reduzida e purificação por cromatografia em silica, eluindo inicialmente com a mistura de CH2CI2 a 0,1% de TEA e, em seguida, com a mistura CH2Cl2/acetato de etilo (95/5), TEA a 0,1%, obtém-se 208,7 mg de 2-etenil-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3—e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular, C19H18N2O4S (M = 370,43 g) .
Fase C
Num balão de 30 mL, dissolve-se 51,1 mg (0,1379 mmol) do produto obtido na fase B, em 5 mL de metanol e adiciona-se 51,1 mg de paládio a 30% sobre carvão activado, coloca-se sob atmosfera de hidrogénio durante 20 horas. Após diluição da suspensão reaccional, por adição de 5 mL de CH2C12, agita-se 10 minutos e, depois, filtra-se. Extrai-se com a mistura de CH2Cl2/metanol (1/1) e, depois, evapora-se à secura sob vácuo. Obtém-se 37,1 mg de 2-etil-4,5,6,8-tetra-hidro-5-hidroxi-6-oxo-4,7-metano-7í/-tieno [2,3-e] [1,3] diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C12H14N2O4S (M = 282,321 g) . O rendimento correspondente é de 95,2%. 297
Fase D
Passo 1
Procede-se como indicado na fase C do Exemplo 62 com 37,1 mg (0,1314 mmol) do produto obtido a partir da fase C, 0,85 mL de piridina e 62,7 mg (0,3942 mmol) de complexo S03-piridina.
Obtém-se 7,3 mg de sal de trietilamónio de 2-etil-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5- (sulfoxi) -4,7-metano-7íf-tieno [2,3-e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de 8-metilo, de fórmula molecular Ci8H2907N3S2 (M = 463, 57 g) . MS (electropulverização em modo negativo) m/z: (M“) = 361
Exemplo 70
Sal de trietilamónio de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-2-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo
Fase A
Num balão colocado sob atmosfera de árgon, dissolve-se 330 mg (0,70 mmol) de produto obtido no passo A do Exemplo 69 em 12 mL de DMF previamente desgaseificados com árgon e, depois, adiciona-se 972 pL de tetrametilestanho (7 mmol), depois, adiciona-se 49,5 mg de cloreto de bis-(trifenilfosfeno)paládio (0,07 mmol). Leva-se a mistura a 75 °C, durante 6 horas, depois, 298 evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Dilui-se 0 extracto seco com 10 mL de acetato de etilo, adiciona-se 10 mL de uma solução aquosa saturada de KF e agita-se energeticamente durante 30 minutos. Após filtração, extrai-se novamente a fase aquosa com acetato de etilo, lavam-se os extractos orgânicos numa solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre MgS04 e evapora-se sob vácuo. Após cromatografia numa coluna de silica eluindo com a mistura de CíbC^/acetato de etilo (95/5), TEA = 0,1%, obtém-se 40,8 mg de 4,5,6,8-tetra-hidro-2-metil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7tf-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular Ci8Hi8N204S (M = 358,419 g) . 0 rendimento correspondente é de 16,2%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 52,2 mg (0,1456 mmol) , 5 mL de metanol, 52,2 mg de produto obtido no passo A.
Obtém-se 34,2 mg de 4,5,6,8-tetra-hidro-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-4,7-metano-7i7-tieno [2,3-e] [1, 3] diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C11H12N2O4S (M = 268,294 g) . 0 rendimento correspondente é de 87,5%. 299
Fase C
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 62 com 34,2 mg de produto da fase B, 0,8 ml de piridina conservada sobre peneiros, 60,9 mg de complexo S03-piridina (0,3824 mmol) . Após purificação numa coluna de sílica, utilizando como eluente uma mistura de CH2Cl2/metanol (80/20), TEA = 0,5%, obtém-se 8,5 mg de sal de trietilamónio de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-2-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7tf-tieno[2,3-e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular Ci7H2707N3S2 (449, 55 g) . O rendimento correspondente é de 14,5%. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: (M)' = 347
Exemplo 71
Trans-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-[(fenilsulfonil)oxi] -4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida
Fase A
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 40 mg (0,12 mmol) de 4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e] [1,3]diazepina-8-carboxamida, obtida de acordo com a fase A do exemplo 60, substituindo o NH2Me,HCl por NH4CI, 2,1 mL de etanol, 40 mg de paládio a 30% sobre carvão activado. 300
Obtém-se 30 mg do produto acima mencionado. O rendimento correspondente é de 46%.
Fase B O produto obtido na fase A é dissolvido em 1 mL de piridina com 15 pL de PhS02Cl, a 20 °C, durante 1 hora. Dilui-se com CH2C12 e com uma solução aquosa de ácido tartárico a 10%. Depois, após evaporação do solvente sob pressão reduzida, procede-se a uma purificação por cromatografia em sílica eluindo com CH2Cl2/acetato de etilo a 20%.
Obtém-se 20,9 mg de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5- [ (fenilsulfonil) oxi] -4,7-metano-7íí-tieno [2, 3-e] [1,3] diazepina-8-carboxamida, de fórmula molecular Ci5Hi3N305S2 (M = 371,42 g) . O rendimento correspondente é de 46%.
Espectro RMN de protão
Em DMSO, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 3,47 (dd) e 3,53 (d): N-CHz-CH; 4,45 (d): CH2-CH; 5,04 (s) : N-CH-CO-; 7,61 (sl) e 7,84 (sl) : CQ-NH2; 7,01 (d) e 7,53 (d): os 2 hidrogénios do tiofeno; 7,74 (dl), 7,88 (tl) e 8,03 (dl) para os 5 hidrogénios aromáticos. MS (electropulverização em modo positivo) m/z: [2M+H]+ = 759 [M+H]+ = 380. 301
Exemplo 72
Sal de sódio de N-[5, 6, 7, 9-tetra-hidro-7-oxo-6-(sulfoxi)-5,8-metano-8tf-pirimido[4,5-e][1,3]diazepin-2-il]-acetamida
Fase A
Leva-se ao refluxo durante 1 h 30 uma mistura reaccional compreendendo 5 g (18,6 mmol) de composto preparado na fase A do exemplo 5 na presença de 4,9 g de acetilguanidina e 150 mL de tolueno. Depois, concentra-se sob pressão reduzida e purifica-se o residuo obtido por cromatografia em sílica eluindo com mistura de diclorometano/metanol (95/5). Obtém-se assim 11% de produto desejado e 63% de produto desacetilado. Tomam-se novamente 3,07 g de produto desacetilado intermediário obtido em 2 mL de anidrido acético, colocado num banho de óleo a 130 ou 140 °C, durante 20 minutos, e arrefecido e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é tomado novamente numa solução de bicarbonato de sódio, extraído com diclorometano, seco sobre Na2S04. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e, depois, purifica-se por cromatografia. Obtém-se, assim, no total, 3,49 g de 2-(acetilamino)-5,8-di-hidro-5-oxo-pirido[3,4-d]pirimidina-7 (6fí)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C14H18N4O4 (M = 306, 32 g) . O rendimento global é de 61%. 302
Fase B
Arrefece-se a 0 °C, sob atmosfera inerte, uma solução contendo 0,65 g do produto obtido na fase A anterior em 15 mL de etanol. Introduz-se lentamente 0,088 g de boro-hidreto de sódio e, depois, agita-se durante uma meia hora a 0 °C. Verte-se a solução numa solução gelada saturada com fosfato monossódico e, depois, extrai-se com diclorometano. Após secagem eevaporação dos solventes sob pressão reduzida, obtém-se 0,546 g de 2-(acetilamino)-5, 8-di-hidro-5-hidroxi-pirido[3,4-d]piridina-7(6H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C14H20N4O4 (M = 308,34 g) . 0 rendimento correspondente é de 84%.
Fase C
Arrefece-se a -20 °C, sob atmosfera inerte, uma solução contendo 1,54 g do álcool obtido na fase B anterior, 15 mL de diclorometano e 0,86 mL de trietilamina. Em seguida, introduz-se lentamente 0,42 mL de cloreto de mesilo. Deixa-se voltar a 0 °C e, depois, adiciona-se 15 mL de O-alil-hidroxilamina. Agita-se ainda a mistura durante 4 dias a 0 °C. Evapora-se os solventes sob pressão reduzida e, depois, o resíduo é purificado por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5).
Obtém-se 0,870 g de 2-(acetilamino)-5,8-di-hidro-5-[(2-propeniloxi)-amino]-pirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, de fórmula molecular C17H25N5O4. C3H7NO (M = 363,42 g, 73,10 g). 303 0 rendimento correspondente é de 50%.
Fase D
Dissolve-se 1,368 g (3,76 mmol) do composto obtido na fase C anterior em 5 mL de acetato de etilo. Introduz-se, durante 5 minutos, na solução anterior, 10 mL de acetato de etilo saturado com HC1 gasoso. Agita-se durante uma meia hora e concentra-se até um volume pequeno antes de adicionar 5 mL de água, 2 mL de amoníaco, depois, satura-se a solução com NaCl e extrai-se com diclorometano.
Obtém-se 0,991 g de resíduo que se purifica por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (90/10/1).
Obtém-se 0,313 g de N-[5, 6,7,8-tetra-hidro-5-[(2-propeniloxi)amino]pirido[3, 4-d]pirimidin-2-il]-acetamida, de fórmula molecular C12H17N5O2 (M = 263,30 g) . O rendimento obtido correspondente é de 32%.
Fase E
Dissolve-se 0,413 g (1,58 mmol) do composto obtido na fase D anterior em 14 mL de acetonitrilo. Arrefece-se a 0 °C e coloca-se sob atmosfera inerte antes de adicionar 0,07 mL de difosgénio. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e introduz-se 0,33 mL de trietilamina. Depois, agita-se durante 4 horas. Elui- 304 se com acetato de etilo e lava-se com água. Após secagem da fase orgânica e evaporação sob pressão reduzida do solvente, purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (90/10) .
Obtém-se 0,127 g N-[5, 6,7,9-tetra-hidro-7-oxo-6-(2-propeniloxi)-5,8-metano-8H-pirimido[4,5-e][1,3]diazepin-2-il]-acetamida, de fórmula molecular C13H15N5O3 (M = 289, 30 g) . O rendimento correspondente é de 28%.
Fase F
Coloca-se, sob atmosfera inerte, 0,12 g do produto obtido na fase E anterior, 1,4 mL de diclorometano, 0,05 mL de ácido acético, 0,240 g de tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio. Após 30 minutos de reacção, introduz-se 1 mL de piridina e 0,196 g do complexo S03_piridina. Continua-se a agitação durante 20 horas e, depois, submete-se a hidrólise com gelo e, em seguida, evapora-se os solventes sob pressão reduzida. Obtém-se 630 mg de produto em bruto que se purifica por cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona/trietilamina (60/40/1) . Recupera-se 68 mg do produto desejado com um rendimento de 26%. Em seguida, esse produto é transformado em sal de sódio por passagem numa resina Dowex 50WX8 sob a forma Na+. Recolhe-se 28 mg do sal de sódio de N-[5,6,7,9-tetra-hidro-7-oxo-6-(sulfoxi)-5,8-metano-8H-pirimido[4,5-e] [1,3]diazepin-2-il]-acetamida, de fórmula molecular C10H10N5O6S .Na (M = 328,29 g, 22, 99 g) . O rendimento correspondente é de 76%. 305 RMN do protão
Em DMSO-cU a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 2,16 (sl) : CH3-CO-NH: 3,40 (d) e 3,60 (dd) : N-CH2-CH; 4,04 e 4,40: N-CH2=C; 4,79 (d): N-CH2-CH; 8,34 (s) : N-CH2=C; 10,63: CH3-CO-NH. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: M" = 328. 306
Espectro RMN de protão
Em D20, a 300 MHz, desvios químicos e multiplicidade: 1,29 (t) : CH3-CH2; 3,21 (q) : CH3-CH2; 3,48 (d) e 3,79 (dd) : N-CHz-CH; 5,29 (s): CH-CO-NH2; 7,20 (s): HC=CBr. MS (electropulverização em modo positivo) m/z: [M]+ = 102 MS (electropulverização em modo negativo) m/z [M]" = 396.
Exemplo 74
Sal de trietilamónio de trans-2,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4H-4, 7-metanopirazolo[3, 4-e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo
Fase A
Num balão colocado sob atmosfera de árgon a 0 °C, mistura-se 0,157 g (0,478 mmol) de composto preparado no exemplo 61, 0,8 mL de CH2C12, 0,101 g (0,717 mmol) de C6H5C0C1 e 0,073 g (0,717 mmol) de TEA. Deixa-se a temperatura voltar a 20 °C, depois, após uma hora, evapora-se a mistura reaccional à secura sob pressão reduzida. Toma-se novamente o resíduo em acetato de etilo, lava-se com H20 e seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de CH2Cl2/acetona 98/2 a 0,1% de TEA, obtém-se 58,4 mg de 307 2-benzoil-2,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4H-4,7-me-tanopirazolo[3,4 — e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula molecular C23H20N4O5 (M = 433,4 g) . 0 rendimento correspondente é de 60%.
Fase B
Procede-se como indicado na fase A do Exemplo 11 com 55 mg (0,127 mmol) do produto obtido na fase A, 17 mg de paládio a 30% sobre carvão activado e 2 mL de THF.
Obtém-se 42 mg de 2-benzoil-2,5,6,8-tetra-hidro-5-hidroxi-6-oxo-4H-4, 7-metanopirazolo[3,4-e] [1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula química CisH^NaOs (M = 342,31 g) . O rendimento correspondente é de 97%.
Fase C
Procede-se como indicado na fase B do Exemplo 62 com 42 mg (0,123 mmol) do produto obtido da fase B, 59 mg (0,368 mmol) de complexo piridina/S03 e 2 mL de piridina. Após purificação por cromatografia numa coluna de sílica, eluindo com uma mistura de CH2Cl2/metanol 85/15) a 0,1% de TEA, obtém-se 16,6 mg de sal de trietilamónio de trans-2,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo, de fórmula química C16H13N4O3S .C6Hi6N. (M = 421, 37, 102,20). 308 0 rendimento correspondente é de 31%. LC/MS: ver condições gerais no exemplo 62
Resultados: TR = 3,71 min.: m/z: [2M+Na]‘ = 657, [M] = 317
Exemplo 75
Sal de sódio de 1,4,5,8-tetra-hidro-5- (sulfoxi) — 6íf — 4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona
Fase A São colocados, em solução, 6 g (19,33 mmol) do produto obtido na fase H do Exemplo 17 em 180 mL de THF, 180 mL de terc-butanol e 60 mL de água. Introduz-se 3,92 g (29 mmol) de N-óxido de N-metil-morfolina e 2,98 mL (0,579 mmol) de tetraóxido de ósmio. Agita-se 54 horas à temperatura ambiente. Após evaporação do THF, o meio é novamente tomado numa solução aquosa a 1 M de NaH2PC>4. Extrai-se com uma mistura de acetato de etilo/heptano a 20% e, depois, com diclorometano/cloreto de metileno e THF. Após secagem da fase orgânica sobre MgS04 e, depois, evaporação dos solventes sob pressão reduzida, obtém-se 6,16 g de l-(2,3-di-hidroxipropil)-1,4,5,8-tetra-hidro-5-(fenilmetoxi)-6H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona, de fórmula molecular C17H20N4O4 (M = 344,37 g) . O rendimento correspondente obtido é de 93%. 309
Fase B É dissolvido, em 140 mL de THF, 6,13 g (17,8 mmol) do produto obtido na fase A anterior. Depois, adiciona-se 45 mL de metanol seguido de 45 mL de água. A solução obtida é arrefecida a 0 °C. Depois, adiciona-se 6,08 g de metaperiodato de sódio. Agita-se durante 2 horas deixando a temperatura subir até 20 °C. Ao fim de 2 horas, adiciona-se mais 1,52 g de metaperiodato de sódio e agita-se novamente durante 40 minutos. Uma vez a reacção terminada, adiciona-se 260 mL de uma solução aquosa de NaH2P04 a 1 M, depois, satura-se a solução com NaCl sólido e extrai-se com THF e com uma mistura de acetato de etilo/heptano a 30%. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de NaH2P04 saturada e, depois, seca sobre MgS04. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida obtém-se 9,98 g de 4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-1A-4,7-metanopirazolo [3,4-e] [1,3]diazepina-1-acetaldeído, de fórmula molecular Ci6Hi6N404 (M = 342,39 g) . O rendimento obtido é quantitativo.
Fase C
Dissolve-se 5,6 g do produto obtido na fase A anterior em 100 mL de etanol e, depois, adiciona-se, a 0 °C, em porções, 2,71 g de NaBH4. Agita-se 2 horas a 0 °C e evapora-se o etanol, adiciona-se gelo, cloreto de metileno e, pouco a pouco, uma solução aquosa a 1 M de NaH2P04. A libertação de gás é importante. Depois, extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno e procede-se a uma lavagem da fase orgânica com uma solução de tiossulfato para eliminar os resíduos de NaI04. Após 310 secagem da fase orgânica sobre MgS04, evapora-se os solventes sob pressão reduzida.
Obtém-se um resíduo sólido que é cristalizado numa mistura de éter etílico e de isopropanol. Após filtração, obtém-se 3,45 g de 1,4,5,8-tetra-hidro-l-(2-hidroxietil)-5-(fenilmetoxi)-6H-4,7-metano-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona, de fórmula molecular Ci6Hi8N403 (M = 314,35 g) . 0 rendimento correspondente é de 62%.
Fase D
Dissolve-se 1,35 g (4,29 mmol) do produto obtido na fase C anterior em 50 mL de THF. Depois, adiciona-se, à temperatura ambiente, 0,69 mL de piridina, seguido de 1,46 g de trifenilfosfina. Adiciona-se, em porções, 1,42 g de iodo e, depois, após 2 horas, adiciona-se mais 200 mg de iodo, 220 mg de trifenilfosfina e 0,13 mL de piridina. Verte-se, para o meio, por uma solução de NaíbPCV, depois, extrai-se com uma mistura de acetato de etilo/heptano e lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaCl. Após evaporação dos solventes sob pressão reduzida da fase orgânica, obtém-se 1,6 g de produto em bruto que é purificado por cromatografia líquido eluindo com uma mistura de diclorometano/acetonitrilo a 10%. Obtém-se 1,60 g do produto 1,4,5,8-tetra-hidro-l-(2-iodoetil)-5-(fenilmetoxi)-6H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona, de fórmula molecular Ci7H17IN402 (M = 424,24 g) . O rendimento obtido é de 80%. 311
Fase E
Dissolve-se 1,6 g (3,77 mmol) do produto obtido na fase D anterior em 16 mL de DMF anidro. Adiciona-se 260 mg de cianeto de potássio e agita-se, à temperatura ambiente, durante 20 horas. Lava-se o meio reaccional com água e extrai-se com uma mistura de acetato de etilo/heptano a 20%. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e, depois, após evaporação dos solventes sob pressão reduzida, obtém-se um resíduo em bruto que é purificado por cromatografia em sílica eluindo, primeiro, com diclorometano, depois, com uma mistura de diclorometano/metanol a 10%. Após evaporação das fracções contendo o produto desejado, obtém-se 1,20 g de 4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-1H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-l-propanonitrilo, de fórmula molecular C17H17N5O2 (M = 323,36 g). 0 rendimento correspondente é de 98%.
Fase F
Dissolve-se 500 mg (1,546 mmol) do produto obtido na fase E anterior em 5 mL de DMF. Arrefece-se a solução a 0 °C e adiciona-se 68 mg de hidreto de sódio. Agita-se durante 3 horas a 0 °C. Depois, verte-se o meio reaccional numa solução aquosa de NaH2P04 e extrai-se com uma mistura de acetato de etilo/heptano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e, depois, os solventes são evaporados sob pressão reduzida. 448 mg de produto em bruto obtido são purificados em sílica eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol a 10%. Obtém-se 177 mg de 1,4,5, 8-tetra-hidro-5-(fenilmetoxi)-6H-4,7- 312 metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona, de fórmula molecular C14H14N4O2 (M = 270,29 g) . O rendimento correspondente é de 42%.
Fase G
Dissolve-se 163 mg do produto obtido na fase F anterior em 8 mL de etanol na presença de uma gota de ácido acético. Em seguida, introduz-se 400 mg de paládio sobre carvão a 10% em peso e, depois, mantém-se o meio sob atmosfera de hidrogénio durante 20 minutos. Uma vez a reacção terminada, elimina-se o catalisador por filtração e evapora-se o THF sob pressão reduzida na presença de tolueno para arrastar, de um modo azeotrópico, o ácido acético restante. Obtém-se 92,8 mg sob a forma de pó branco de 1,4,5, 8-tetra-hidro-5-hidroxi-6Jí-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona, de fórmula molecular C7H8N402 (M = 180,17 g) . O rendimento correspondente é de 85%.
Fase H
Dissolve-se 92 mg do produto obtido na fase G anterior em 2 mL de piridina. Depois, adiciona-se 325 mg do complexo piridina-S03. Após uma noite a 20 °C, evapora-se a piridina com um arrastamento com tolueno. Em seguida, o produto é tomado novamente em água e, depois, passado em resina Dowex 50WX8 sob a forma Na+. Após evaporação das fracções contendo o produto 313 desejado, toma-se novamente o resíduo em metanol, depois, após filtração e evaporação do solvente sobre pressão reduzida, obtém-se um resíduo que uma vez concretizado em éter proporciona 140 mg de sal de sódio de 1,4,5,8-tetra-hidro-5-(sulfoxi)-6H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona, de fórmula molecular C7H7N405S.Na (M = 282,21 g) . O rendimento correspondente é de 97,3%.
Espectro RMN de protão EM DMSO-dê, desvios químicos e multiplicidade: 3,14 (d) e 3,50 (dd): N-CH2-CH; 4,71 (d): N-CH2-CH; 4,22 (m): N-CH2C=; 7,68 (sl): N=CH; 12, 64 (sl) H lábil. MS (electropulverização em modo negativo) m/z: [2M+Na]‘ = 541; [2M+H]" = 519; [M+MeOH]- = 291; [M]“ = 259
ESTOPO FARMACOLÓGICO DOS PRODUTOS DA INVENÇÃO
Actividade in vitro, método das diluições em meio liquido
Prepara-se uma série de tubos, nos quais se reparte a mesma quantidade de meio nutritivo esterilizado. Distribui-se, em cada tubo, quantidades crescentes do produto a estudar e cada tubo é colocado em cultura com uma estirpe bacteriana.
Após incubação de vinte e quatro horas na estufa a 37 °C, a inibição do crescimento é avaliada por transiluminação, o que permite determinar as concentrações inibitórias mínimas (C. M. I.) expressas em pg/mL. 314
Assim, realizam-se ensaios com os seguintes produtos da invenção: sal de sódio de trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida; sal de sódio de 3-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro- 4.7- metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepina-6(3H)-ona; sal de sódio de trans-l-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,5,6,8-tetra-hidro-4,7-metano-lH-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8(7H)-carboxamida; sal de sódio de trans-N-metil-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida; sal de sódio de 5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-6-ona; sal de piridinio de l-propil-5-(sulfoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-imidazo[4,5-e][ 1,3]diazepina-6(1H)-ona; sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo; sal de sódio de l-metil-5-(sulfoxi)-5,6, 7,8-tetra-hidro- 4.7- metano-4H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-6(1H)-ona; 315 sal de sódio de trans-3-οχο-Ν-(4-piridinilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2, 4-benzodiazepina-l-carboxamida; sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2, 3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida; sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e] [1,3]diazepina-8-carboxamida.
Esses compostos têm as actividades agrupadas na seguinte tabela:
Gram-positivo CMI pg/mL a 24 horas S. aureus SG511 1,25-40 S. aureus Exp54146 1,25-40 S. pyogenes A561 < 0,08-20 Gram-negativo CMI pg/mL a 24 horas E. coli UC1894 < 0,15-10 E. coli 250HT7 < 0,15-20 E. cloacae 1321E < 0,15-40
Assim, os compostos de acordo com a invenção apresentam uma actividade anti-bacteriana. 316
Exemplo 76
Neste exemplo, preparou-se uma composição farmacêutica para injecção.
Esta composição farmacêutica continha: - o composto do exemplo 9: 500 mg - um excipiente aquoso esterilizado: q.s.p. 10 mL.
Lisboa, 20 de Abril de 2007 317

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral, ou um dos seus sais com uma base ou um ácido:
    (I) na qual: a) ou Ri representa um átomo de hidrogénio, um radical COOH, ^NRe CN, COOR, (CH2)n'R5, CONRg, R7 ou cT R é seleccionado do grupo constituído por um radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído com um radical piridilo, radical -CH2-alcenilo contendo, no total, de 3 a 9 átomos de carbono, grupo (poli)alcoxialquilo contendo de 1 a 4 átomos de oxigénio e 3 a 10 átomos de carbono, radical arilo contendo de 6 a 10 átomos de carbono ou aralquilo contendo de 7 a 11 átomos de carbono, estando o anel do radical arilo ou aralquilo eventualmente substituído com um radical OH, NH2, N02, alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou com um ou vários átomos de halogéneo, 1 R.5 é seleccionado do grupo constituído por um radical COOH, CN, OH, nh2, co-nr6r7, coor, or, ocoh, ocor, ocoor, oconhr, OCONH2, OSO2R, NHR, NHCOR, NHCOH, NHS02R, NH-COOR, NH-CO-NHR, NH-CO-NH2 ou N3, sendo R definido como acima, R6 e R7, iguais ou diferentes, são seleccionados do grupo constituído por um átomo de hidrogénio, radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo contendo de 6 a 10 átomos de carbono e aralquilo contendo de 7 a 11 átomos de carbono e um radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono substituído com um radical piridilo, n' é igual a 1 ou 2, R3 e R4 formam, em conjunto, um fenilo ou um heterociclo com carácter aromático, de 5 ou 6 vértices, contendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, e eventualmente substituído com um ou vários grupos R', sendo R' seleccionado do grupo constituído por um átomo de hidrogénio e radicais alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituídos com um ou vários radicais hidroxilo, oxo, halogéneo ou ciano, ou com um radical nitro, alcenilo contendo de 2 a 6 átomos de carbono, halogéneo, amino, OH, -OR, -NHCOH, -NHCOR, NHCOOR, COOH, -COOR, -C(C6H5)3 e -CH2-CH2-S (0)m-R, sendo R tal como definido anteriormente e sendo m igual a 0, 1 ou 2, b) ou então R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (CH2)n' 1R51 sendo n'l igual a 0, 1 ou 2 e sendo R5 tal como definido acima, 2 e Ri e R3 formam, em conjunto, um fenilo ou um heterociclo eventualmente substituído, tal como definido acima, nos dois casos a) e b) R2 é seleccionado do grupo constituído por um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo e radicais R, S(0)mR, OR, NHCOR, NHCOOR e NHS02R, sendo m e R tais como definidos anteriormente, X representa um grupo divalente -C(0)-B- ligado ao átomo de azoto pelo átomo de carbono, B representa um grupo divalente -0-(CH2)n^- ligado ao carbonilo pelo átomo de oxigénio, grupo -NR8- (CH2)n"~ ou -NR8-0-ligado ao carbonilo pelo átomo de azoto, n'' é igual a 0 ou 1 e R8 é seleccionado do grupo constituído por um átomo de hidrogénio, radical OH, R, OR, Y, OY, Yi, OYi, Y2, 0Y2, Y3, 0-CH2-CH2-S (0) m-R, SiRaRbRc e OSiRaRbRc, sendo que Ra, Rb e Rc representam, individualmente, um radical alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical arilo contendo de 6 a 10 átomos de carbono, e sendo R e m definidos como anteriormente. Y é seleccionado do grupo constituído por radicais COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, C0NHS02R, CH2C00H, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazole, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO (OR) 2, CH2PO(OR) (OH) , CH2PO(R)(OH) eCH2PO(OH)2, Yi é seleccionado do grupo constituído pelos radicais S02R, S02NHC0H, S02NHC0R, S02NHC00R, S02NHC0NHR, S02NHC0NH2 e S03H, 3 Υ2 é seleccionado do grupo constituído pelos radicais PO (OH) 2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) e PO (OH) (R) , Y3 é seleccionado do grupo constituído pelos radicais tetrazole, tetrazole substituído com o radical R, esquarato, NH ou NR tetrazole, NH ou NR tetrazole substituído com o radical R, NHS02R e NRS02R, sendo R definido como acima, n é igual a 1 ou 2.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por R2 representar um átomo de hidrogénio.
  4. 4. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 e R4 formarem, em conjunto, um fenilo ou um heterociclo, eventualmente substituído, tal como definido na reivindicação 1.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R3 e R4 formarem, em conjunto, um fenilo ou um heterociclo seleccionado do grupo constituído por tienilo, furilo, pirazolilo e triazolilo, eventualmente substituído. 4
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por Ri ser seleccionado do grupo constituído pelo átomo de hidrogénio e nos grupos COOCH3, COOC2H5, CONH2, CONHCH3, CONHCH2-fenilo e CONHCH2-piridilo.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por B representar um grupo -NR8- (CH2) n'', em que n'' é igual a 0.
  8. 8. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o grupo R8 ser um grupo Y2 ou OYi, em que Yi é seleccionado de entre os grupos S02R, S02NHC0R, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR e S03H e R é tal como definido na reivindicação 1.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o grupo R8 é seleccionado do grupo constituído pelo átomo de hidrogénio e pelos grupos hidroxilo, CO-fenilo, O-alilo, OPO3H, 0P03-benzilo, OCH2COOH e O-benzilo.
  10. 10. Compostos de fórmula (I), tal como definida na reivindicação 1, tendo os seguintes nomes: sal de sódio de trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-l-carboxamida; sal de sódio de 3-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepina-β(3H)-ona; 5 sal de sódio de trans-l-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)- 4,5,6,8-tetra-hidro-4,7-metano-lH-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-8(7H)-carboxamida; sal de sódio de trans-N-metil-3-oxo-4-(sulfoxi)- 2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-1-carboxamida; sal de sódio de 5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo [2,3-e] [1,3]diazepina-6-ona; sal de piridinio de l-propil-5-(sulfoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-imidazo[4,5-e][1,3]diazepina-6 (1H)-ona; sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxilato de metilo; sal de sódio de l-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepina-6(1H)-ona; sal de sódio de trans-3-οχο-Ν-(4-piridinilmetil)-4-(sulfoxi) -2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-metano-lH-2,4-benzodiazepina-1-carboxamida; sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida; 6 sal de sódio de trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida; sal de sódio de trans-1,2,3,5-tetra-hidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida; sal de sódio de trans-7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetra-hidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepina-5-carboxamida; sal de sódio de trans-1,5-di-hidro-5-(hidroximetil)-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona. sal de sódio de trans-4,5,6,8-tetra-hidro-N-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepina-8-carboxamida; sal de sódio de 7,8-di-hidro-7-(sulfoxi)-5,8-metano-5H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6(4H)-ona; sal de trietilamónio de trans-2-bromo-4,5,6,8-tetra-hidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3— e][1,3]diazepina-8-carboxamida;
  11. 11. Processo de preparação de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, compreendendo: a) um passo durante o qual se faz reagir, com um agente de carbonilação, se necessário, na presença de uma base, um composto de fórmula (II) : 7 Η
    (XI) na qual: a) ou R' i representa um átomo de hidrogénio, um radical CN, COOH protegido, COOR" , (CH2)n<R'5, CONR6R7, <^NRs ; N^hr, R' ' é seleccionado do grupo constituído por um radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído com um radical piridilo, radical -CH2-alcenilo contendo, no total, de 3 a 9 átomos de carbono, arilo contendo de 6 a 10 átomos de carbono ou aralquilo contendo 7 a 11 átomos de carbono, estando o anel do radical arilo ou aralquilo eventualmente substituído com um radical N02, OH protegido, NH2 protegido, alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou com um ou vários átomos de halogéneo, R' 5 é seleccionado do grupo constituído por um radical OH protegido, CN, NH2 protegido, CO-NR6R7, COOR'', OR'', OCOH, OCOR' ' , OCOOR' ' , OCONH2, OCONHR' ' , NHR" protegido, NHCOR' ' , NHS02R' ', NH-COOR'', NH-CO-NHR'' ou NH-CONH2, sendo R'' definido como acima, n', Rê, R7 e R3 são tais como definidos na reivindicação 1 e R'4 representa um grupo R4, tal como definido na reivindicação 1; b) ou então, R' 4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (CH2)n'iR,5, sendo n'l igual a 0, 1 ou 2 e sendo R'5 tal como definido acima, e R'i e R3 formam, em conjunto, um fenilo ou um heterociclo, eventualmente substituído, tal como definido para R3 e R4 na reivindicação 1, nos dois casos a) e b) R'2 é seleccionado do grupo constituído por um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo e radicais R'', S(0)mR'', OR' ' , NHCOH, NHCOR' ' , NHCOOR' ' e NHS02R' ' , sendo R' ' tal como definido anteriormente, ZH representa um grupo HO-(CH2)n", HNR' 8- (CH2) n^- ou HNR'-O-, n'' é tal como definido na reivindicação 1 e R'8 representa um átomo de hidrogénio, um radical R", OH protegido, OR", Y', ΟΥ', Υ'ι, OY'i, Y'2, OY'2, Y'3, 0-CH2-CH2-S (O) m-R'', SiRaRbRc e OSiRaRbRc, sendo que OSiRaRbRc, Ra, Rb e Rc representam, individualmente, um radical alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical arilo contendo de 6 a 10 átomos de carbono e sendo R'' definido como anteriormente e m como na reivindicação 1; Y' é seleccionado do grupo constituído pelos radicais COH, COR", COOR" , CONH2, CONHR" , C0NHS02R" , CH2COOR" , CH2tetrazole protegido, CH2S02R" , CH2PO(OR")2, CONHOH 9 protegido, CH2COOH protegido, CH2CONHOH protegido, CH2SO3 protegido, CH2PO(OR)(OH) protegido, e CH2PO(OH)2 protegido, Y'i é seleccionado do grupo constituído pelos radicais S02R" , SO2NHCOH, S02NHC0R" , S02NHC00R" , S02NHC0NH2, S02NHC0NHR'' e S03H protegido, Y'2 é seleccionado do grupo constituído pelos radicais PO(OR'' )2, PO(OH)2 protegido, PO(OH)(OR) protegido e PO(OH)(R) protegido, Y'3 é seleccionado do grupo constituído pelos radicais tetrazole protegido, tetrazole substituído com o radical R'', NH tetrazole protegido, NR'' tetrazole protegido, NH protegido, NR'' esquarato protegido, tetrazole substituído com o radical R'', NHS02R'' e NS02R'', sendo R'' definido como acima. n é tal como definido na reivindicação 1; para obter um composto intermediário de fórmula:
    (III) na qual: 10 R'i, R'2, R'3, R'4 e n têm os mesmos significados que acima e ou Xi é um átomo de hidrogénio e X2 representa um grupo -Z-CO-X3, sendo que X3 representa o resto do agente de carbonilação, ou X2 é um grupo -ZH e XI representa um grupo CO-X3, sendo X3 definido como acima; b) um passo durante o qual se cicliza o intermediário obtido anteriormente, na presença de uma base; e em que: c) se necessário, o passo a) é precedido e/ou o passo b) é seguido de uma ou de várias das seguintes reacções, numa ordem apropriada: - protecção das funções reactivas, - desprotecção das funções reactivas, - esterificação - saponificação, - sulfatação, - fosfatação - amidificação, - acetilação, - sulfonilação; 11 alquilação; formação de um grupo ureia; introdução de um grupo tetrazole; redução de ácidos carboxilicos; desidratação de amida a nitrilo; salificação; troca iónica; resolução ou separação de diastereoisómeros; oxidação de sulfureto a sulfóxido e/ou sulfona; nitração; redução de um nitro a amino; halogenação; tioalquilação; carbamoilação; formação de um grupo azido; redução de um azido a amina; 12 - reacções de acoplamento de halogenetos aromáticos com reagentes de estanho; - hidrogenação de ligações duplas; - di-hidroxilação de ligações duplas; - clivagem de dióis por oxidação; - cianetação.
  12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o agente de carbonilação ser seleccionado do grupo constituído por fosgénio, difosgénio, trifosgénio, cloroformiatos de arilo, de aralquilo, de alquilo e de alcenilo, dicarbonatos de alquilo, carbonil-diimidazole e suas misturas.
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou com a reivindicação 12, caracterizado por a reacção de carbonilação se realizar na presença de uma base.
  14. 14. Processo de acordo com uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado por, no passo b), a base ser seleccionada no grupo constituído por aminas, hidretos, alcoolatos, amidetos ou carbonatos de metais alcalinos ou alcalino- terrosos .
  15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a base ser uma amina. 13
  16. 16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizado por o composto de fórmula (II), na qual ZH representa um grupo HO-(CH2)n"- ou HNR' 8- (CH2) n", em que n'' é igual a 0, ou um grupo HNR'8-0-, ser obtido por um processo de acordo com o qual se trata um composto de fórmula (IV):
    (IV) na qual R'i, R'2, R3, R' 4 e n são como definidos na reivindicação 11, e A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do azoto, com um agente de redução, para obter um composto de fórmula (V):
    (V) na qual A, R'i, R'2, R3, R'4 e n mantêm o seu significado anteriormente referido, no qual, se necessário, se substitui o grupo OH por um grupo abandonante, para obter um composto de fórmula (VI) : 14 (VI)
    na qual A, R' lf R' 2, R3, R'4 e n mantêm o seu significado anteriormente referido e R9 representa um grupo abandonante, que se trata com um composto de fórmula ZiH2, na qual Z4 representa um grupo divalente -NR'8 ou -0-NR'8, R' 8 mantém o seu significado anteriormente referido e, se necessário, com um agente de desprotecção do átomo de azoto apropriado.
  17. 17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizado por o composto de fórmula (II), na qual ZH representa um grupo HNR' 8- (CH2)n"~, no qual n'' é igual a 0, é obtido por um processo de acordo com o qual se trata um composto de fórmula (IV) , tal como definida na reivindicação 16, com um composto de fórmula H2NR' 8, para obter um composto de fórmula (VII):
    (VII) na qual A, R'1, R'2, R3, R' 4, n e R' 8 são como definidos na reivindicação 16, que se faz reagir com um agente de redução para obter um composto de fórmula (VIII): 15 (VIII)
    na qual A, R' i, R' 2, R3, R'4, n'' e R's mantêm o seu significado anteriormente referido, que se trata, se necessário, com um agente de desprotecção do átomo de azoto apropriado.
  18. 18. Produtos tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, bem como os seus sais com ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis, como medicamentos.
  19. 19. Produtos tais como definidos na reivindicação 10, bem como os seus sais com ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis, como medicamentos.
  20. 20. Composições farmacêuticas contendo, como principio activo, pelo menos, um medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 ou 19. Lisboa, 20 de Abril de 2007 16
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