PT97294A - Processo para a preparacao de novos derivados da fenilalquiletilenodiamina-platina (ii ou iv)substituidos no radical etileno e de fenilalquil-etilenodiaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados da fenilalquiletilenodiamina-platina (ii ou iv)substituidos no radical etileno e de fenilalquil-etilenodiaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Peter Hankofer
Friedrich Maiterth
Wolfgang Schumacher
Peter Hilgard
Rainer Voegeli
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Asta Pharma Ag
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Description

Descrição referente à patente de invenção de ASTA-Pharma Aktien-gesellschaft, alemã, industrial e comercial, com sede em Weis-raallerstr. 45» D-6000 Frankfurt am Hain 1, República Federal A· lemã, (inventores: Lr. Peter Hankofer, Priedrich. Maiterth, Prof. Jurgen Bngel, Dr. Wolf-gang Schumacher, Dr. Peter Hil-gard e Dr. Rainer Voegeli, resi dentes na República Federal Ale raã), para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DA PE-ΝΙΜΙΟϋΙΡΕΤΙΡΕΝΟΡΙΑΜΙΝΑ-ΡΡΑΙΙΝΑ (II OU IY) SUBSTITUÍDOS RO RADICAL· EIIXiEHO S m FENIIiALQUIL·--ElIDENODIAMINAS E DE COMPOSI-QQES FARMACÊUTICAS QUE OS CON«* Tufo".
DESCRIÇÃO
Na DOS 36 05 191 são descritos complexos de (1--benzil-etilenodiaraina)-platina(II) com acção anti-tumoral e com a formula geral M.A. - 1 -
J B
CH, GH — CH,
I I
W
X \ / Pt/ \ NR^Rg
X na qual os radicais H^, Rg, R^ e R^ podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, um grupo alquilo com C1-C6, um grupo benzilo ou um grupo fenil-etil©, e B representa um radical Henilo, ura radical indolilo, ura radical iraidazolilo ou um radical fenilo substituído com os radicais R^, Rg e Rj, e os radicais R^, Rg e R^ podem ser iguais ou diferentes e re presentao hidrogénio, halogéneo, trihalogeno-raetilo, alquilo com C1-C6, hidróxi, alcóxi com G1-G6, fenoxi, benziloxi, alca no-sulfoniloxi cora 01-06, carbóxi, earbaleóxi cora Cl-06, eia-no, amino-carbonilo que pode apresentar um ou dois radicais alquilo com 01-06, alquil-carbonil© cora 01-06 no radical alquilo, nitro, araino, alquil-amino cora 01-06, dialquil-amino com 01-C6 nos radicais alquilo, (alquil)^ com G1-C6 nos ra dicais alquilo, alcanoil-amino cora 01-06, alquil-alcanoilamin© com G1-C6 nos radicais alquilo e alcanoilo, alquil-sulfonil--araino com 01-06, alquil-alcanoil-arain© cora C1-C6 nes radicais alquilo e alcanoilo, araino-sulfonilo, amino-sulfonilo contendo um ou dois radicais alquilo com 01-06, alcóxi-sulfonilo com Cl-06, (-SOg-Oalquilo com G1-G6), sulfonilo (-SO^H) ou al quil-sulfonilo com Cl-06, e dois desses radicais podem também representar o grupo raetileno-dioxi, e X representa o equivalente de ura anião fisiologicamente tolerável.
As seguintes indicações referem-se a formas de e-xecução preferidas da presente invenção:
Os grupos alquilo, alcóxi e alcanoil-óxi com C1-G6 presente podem ser de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquilo e - 2 -
alcóxi têm de preferência 1-4 átomos de carbono, e os grupos alcanoil-óxi de preferência 2-4 átomos de carbono. Como grupos aleanoil-óxi considera-se em especial o grupo acetóxi. Co mo substituintes halogênio consideram-se de preferência bromo, cloro e/ou flúor. No caso do grupo fenil-alquilo cóm C1-C4, o radical alquilo tem de preferência 1,2 ou 3 átomos de earbono; trata-se de preferência do grupo benzilo (fenil-metilo) ou 1--fenil-etilo, podendo o radical fenilo ser substituído respee tivamente conforme indieado, apresentando-se os substituintes de preferência na posição 4.
Apresentam um efeito especialmente favorável os compostos da fórmula geral I, na qual os radicais e R^ re* presentam hidrogénio ou alquilo com G1-C4, em especifl. metilo e/ou Rg representa um grupo alquilo com C1-G4 (em especial me tilo ou etile) um grupo fenile ou um grupo fenilo substituído com hidróxi (de preferência p-hidróxi), e B representa um radical benzilo ou fenil-etilo-(l), podendo o anel fenilo de B ser eventualmente substituído com halogênio (Cl) ou hidróxi. Este substituinte (halogênio ou OH) apresenta-se de preferência na posição 4).
Se B representar ura radical fenil-alquilo com Cl--04 no radical alquilo, este é de preferência de cadeia linear e o grupo fenilo apresenta-se de preferência na posição , 0 mesmo se aplica se Rg representar fenil-alquilo com G1-C4 no radical alquilo. No caso do grupo ciclo-alquilo com C^-C8 (R^ e R^), trata-se de preferência dos grupos ciclo-butilo, ciclo -pentilo, ciclo-hexilo ou eiclo-heptilo. No caso de se tratar de complexo de platina (IV), 2 dos grupos X representam de preferência respee tivamente GH ou halogênio (Cl, Br), enquanto que para os outros dois X podem considerar-se todas as definições apresentadas.
No caso de B representar em conjunto com a parte - 3 - f
estrutural -CR2^um anel bicíclico, trata-se de preferencia dos seguintes radicais: indanilo, de preferência indanilo-(2) (ver fórmula abaixo); tetrahidro-naftilo, de preferência te-trahidro-naftilo-(l) ou tetrahidro-naftilo-(2) (ver fórmulas abaixo); 1-oxatetrahidronaftilo, de preferência 1-oxa-tetrahi dronaftilo-(4), decaiiidro-naf tilo, de preferência decahidro--naftilo-(l).
cr3r4
X
1 / \ X X
Complexo indanilo-(2) Complexo tetrahidronaftilo-(2 ) (No caso do radical oxa-tetrahidro-naftilo, na fórmula da direita um grupo CHg do anel bicíclico é substituido por um áto mo de oxigénio); no caso do radical deeahidro-naftilo, o radi cal fenilo d© anel bicíclico apresenta-se também totalmente hidrogenado).
Rb caso de B representar em conjunto com a parte estrutural HgN-CRg'—. um anel bicíclico (radical tetrahidro-isoquinolina), trata-se de compostos com a seguinte estrutura:
- 4 -
Os radicais X, que podem ser iguais ou diferentes, representam os aniões conhecidos e usuais, fisiologicamente toleráveis de ácidos mono- ou poli-carboxílicos, ou também o anião hidr£ xílico (OH"). No caso de tais ácidos apresentarem átomos de carbono assimétricos, estes podem apresentar-se sob a forma de racematos, formas opticamente puras ou sob a forma dos res pectivos diastereomeros, Em especial podem considerar-se os aniões dos seguintes ácidos; HBr, H01, HJ, HE, HNO^, HgSO^, (S04’")j H3P04 (HP04""); H2003 (003 ); HSON, ácido cánforo- sulfánico, ácidos sulfonicos alifáticos ou aromáticos, p.e. á eidos alquil-sulfánicos com 01-06 (p.e. ácido metano-sulfoni-co, etano-, propano- ou hexano-sulfonieo), ácido benzil- ou naftalino-sulfonico, que podem eventualmente ser substituídos uma ou duas vezes com grupos metilo (ácido tolueno-sulfónico, em especial ácido o- ou p-tolueno-sulfonico), ácidos mono-car boxílioos alifáticos com 01-020, em especial ácidos mono-car-boxílicos com C1-C18, eventualmente substituídos uma, duas ou trés vezes com átomos de halogénio (em especial 01, E), ou também com um radical fenilo (na posição ν-υ) - p.e. ácido for mico, acético, propionico, palraitico, esteárico, cloro-acético, dieloro-acético, trifluor-acético, tricloroacétieo, -fe nil-esteárico; ácidos di-earbox£lieos cera C2-C11, eventualraen te contendo uma ligação dupla (p.e. ácido oxálloo, malénico, 2-amino-malonico, malónieo substituído na posição 2 com um gru po benzilo ou com 1 ou 2 grupos alquilo cora 01-04, ácido ma- 5
leínico, fumárico, succínico); ácidos monohidróxi-raonocarboxí licos ou ácidos dihidróxi-monocarboxílicos alifáticos, com 2--8, era especial 2-6 átomos de carbono, tratando-se em especial de ácidos o(-monohidróxi-carboxílicos, tais com· ácido láctico, glicerínico, mandélico ou glicólico; ácidos di- ou tricarboxílicos com 05-08, em especial 03-06 (p.e. ácido máli co, tartárico, malónico), que podem também ser substituidos num átomo de carbono cora um grupo hidróxi e/ou eventualmente com ura grupo alquilo cora 01-04 (ácido iso-cítrioo, áoido cítrico); ácido itálico, eventualmente substituid© com ura grup· carboxi (em especial na posição 4·)* ácido glueónico, ácid· glu eurónico, ácido azetidino-carboxílieo, ácido quadrado (3,4-di hidroxi-3-ciclobuteno-l,2-diona); os ot-aminoácidos naturais (p.e. ácido I-asparagínico); ácido 1,1-eielobutano-dicarboxí-lico, ácidos ©rgano-fosfóricos, tais como ácidos aldose- e ce tose-fosfóricos (p.e. os respectivos ácidos mono- ou difosfó-ricos), p.e. ácidos aldose-6-fosfóricos tais como ácido D- ou L-glucose-6-fosfórico, ácido oí-D-glueose-l-fosfórico, ácido D-fructose-6-fosfórico, ácido D-galaetose-6-fosfórico, ácido D-ribose-5-fosfórico, ácido D-fruetose-l,6-difosfórico, áci-dos-glicerino-fosfóricos (podendo o radical do ácido fosfórico estar ligado a ura átomo de oxigénio terminal ou ao átomo de oxigénio intermédio do radical glicerínico), tais como áci do Oí-D,Ii-glicerino-fosfórleo, ácido φ-glicerino-fosfórico; á eido N-fosfono-aeetil-asparagínieo, ácido nitrilo-trismetil-fosfónico. X representa de preferência cloro, bromo, iodo ou -SCR (roda-nido), ou o anião X deriva de um ácido hidróxi-carboxílico com a fórmula estrutural R5-GH(OH)-(GH2)n-COQH, na qual n pode representar 0, 1, 3 ou 4, e R5 representa hidrogénio, hal<5 génio, hidróxi, aleanoil-óxi com C2-C6, alcóxi com C1-C6, alquilo com C1-G6 ou fenilo, que pode eventualraente ser substituído com halogénio, hidróxi, alcóxi cora C1-C6, alquilo com 01-06 ou alcanoil-óxi com Cl-06,
Ro caso de um tal ácido oxi-earboxílico, a parte - 6 - do complexo
X
Pt
X X tem a seguinte estrutura
X 0
II ;(ch0) 2'n c ^ CH< l5
No caso dos complexos de platina(II) não existem dois dos gru pos X, ou sã® de preferência OH, Cl ou Br.
De preferência, X deriva do ácido láctico, mandêlico ou glicó lico (respectivamente, racematos, forma D ou forma li).
Como ácidos para os aniões X podem considerar-se ainda: ácidos carboxílicos aromáticos contendo um ou mais grupos carbóxi, bem como ainda um ou mais (p.e. 1,2,3,4 ou 5) grupos alccxi com C1-C4 e/ou hidroxi (p.e. ácido salicílico). No caso de © radical aromático (p.e. anel benzênico) apresentar vários gru pos carboxílicos, pelo menos 2 grupos carboxílicos apresentam -se ao lado um do outro. No caso de o anel benzênico apresentar p.e. 4 ou 5 grupos earboxílicos, podem formar-se comple-xos que por mol de anião benzo-carboxílico, liguem 2 mol da componente de platina. Dois grupos carboxílicos vizinhos neutralizam respectivamente 1 mol da componente de platina, pelo que p.e. no caso do ácido benzo-pentaearboxílico, os grupos carboxílicos nas posições 1 e 2, e 4 e 5, neutralizam respectivamente 1 mol da componente de platina (portanto em conjunto 2 mol), enquanto que o grupo carboxílico livre na posição 3 se apresenta livre, ou sob a forma de sal com um catião fi-siologicamente tolerável (p.e. catião alcalino, em especial ura oatiã© de sedio). 0 mesmo se aplica em geral quando os a- 7
nlões X possuem ainda funções ácidas adicionais, que não sejam necessárias para saturação da platina. 0 mesmo se aplica também ao ácidos benzo-hexaearboxílic©, podendo neste caso 1 mol desse ácido neutralizar 3 m®l da componente de platina. São exemplos de tais ácidosi os ácidos benzo-mono carboxílicos, benzo-dicarboxílicos, benzo-tricarboxílicos (p. e. ácido trimelito-carboxílico), benzo-tetracarboxílicos, ben zQ-penta-earboxílico, benzo-hexaearboxílico, siringo-earboxíli co, orático.
Podem igualmente considerar-se como ácidos que formam anioes X, aminoácidos ou derivados de amino-ácidos, cu jo grupo amino básico esteja protegido por um grupo ácida. Trata-se p.e. dos aminoácidos com a seguinte estrutura:
R» - OH - GO„H
I 11¾ na qual R* representa hidrogénio, um radical fenilo, indolil--3-metilo, imidazolil-4-metilo, um grupo alquilo com C1-C10 ou um grupo alquilo com G1-G10 substituído com um grupo hidro xi, amino, carboxi, alcáxi com G1-G6, mercapto, alquil-tiol com G1-C6, fenilo, hidróxi-fenilo, alcanoil-amino com C2-G6 ou alcóxi-carbonilo com Gl-06. 0 grupo amino básico na posição 2 apresenta-se aqui protegido com um grupo de protecção usual para aminoácidos (aeilade), p.e. com um grupo alcanoilo com G2-G6, um grupo benzoilo ou butiloxi-earbonilo. No caso de na fórmula acima R* representar um grupo alquile, trata-se de preferencia de um grupo alquilo com Gl-06, que apresenta p.e. na posição 2,3t4,5 ou 6 (a contagem inicia-se no ponto de ligação do radical alquilo à molécula) um grupo alcanoil-amino com G2-C6, um radical imi dazolil-4-metilo ou um radical indolil-3-metilo. São exemplos • de tais aminoácidos: leucina (de preferencia forma D ou i), - 8 -
valina (de preferência forma D ou li), fenil-alanina (de prefb rência forma D ©ú I»), fenil-glicina (de preferência forma B ou L), alanina (de preferência forma B ou 1), isoleueina (de preferência forma B ou I), asparagina (de preferência forma B ou 1), lisina (de preferência forma B ou L), triptofano (de preferência forma B ou B), tiro sina (de preferência forma B ou B), ornitina (de preferência forma B ou I), hidréxi-proli-na (de preferência forma D ou B).
Os grupos amino básicos eneontram-se protegidos pelo usual grupo de protecção aeil-aaino, em especial pelo grupo acetilo, cloro-acetilo, benzoilo ou butilóxi-carbonilo.
Os respectivos sais de adição a ácidos podem even tualmente ser também preparados utilizando ácidos fisiológica mente toleráreis, se os grupos de eliminação X apresentarem grupos básicos (p.e. grupos amino).
Se X representar uma molécula de água, podem eon-siderar-se para a neutralização da earga positiva do átomo de platina, os ácidos referidos, em especial ácidos fortes, de preferência H^SO^.
As formulas gerais I e II abrangera igualmente os possíveis enantiómeros e diastereomeros. Se os compostos fo-rem racematos, estes podem ser separados nos isémeros optica-mente activos pelos processos conhecidos, p.e. com um ácido opticamente activo ou por meio de fases quirálicas. No entanto é também possível utilizar desde o início compostos de partida enantiomericamente puros ou também diastereomeros, obtendo -se depois como composto final, compostos optieament· puros ou compostos diastereoméricos. Independentemente da estrutura dos radicais X, também o ligante de platina apresenta átomos de carbono assimétricos, e pode portanto apresentar-se sob a forma de racematos ou de formas opticamente aetivas ou diaste • re-isomeras. - 9 -
No que se refere ao átomo de platina, os compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção são em especial compostos cis. A amina de partida da fórmula II é utilizada p.e. sob a forma de raceoato, sob a forma de composto dextrógiro ou levórigo puro, na sua forma cis ou trans (relativamente à posição dos grupos amino-metilo), ou sob outra das suas formas diastereo-isómeras·
Estas configurações mantem-se quando da preparação do complexo de platina. 0 processo para preparação dos complexos de platina(H) da fórmula geral I a que se refere a presente invenção, é reali-zado num solvente a temperaturas entre 10 e 80 C, de preferen cia 20 a 40°0, em especial 25 a 30°C. Como solventes podem considerar-se, por exemplo; água, alcanóis com C1-C6 (metanol, etanol, tert.-butanol), éteres cíclicos tais como tetrahidro-furano, dioxano, éteres saturados de alcoóis mono ou polivalentes, tais como éter etileno-glieol-dimetílieo, éter dietí-leno-glicol-dimetílico, cetonas saturadas de cadeia curta (a-cetona, metil-etil-eetona), solventes apróticos, tais como di metil-sulfóxido ou dialquil-amidas de ácidos carboxílieos ali fáticos de cadeia curta (ácido fórmico, ácido acético) com ra dicais alquilo com C1-C6, como dimetil-formamida, dimetil-ace tamida, bem como misturas destes solventes, em especial mistu ras com água.
Os dois componentes de reacção (composto de platina e composto da fórmula geral II) são utilizados de preferencia em quan tidades equimolares. 0 pH da mistura de reacção deve situar--se entre 5 e 9, de preferencia a pH 6. 0 aceto do pH é feito através da adição de alcális, de preferência solução aquosa de hidróxido de sódio ou de hidróxido dê potássio, ou p.e. também através de carbonato de sódio, ou da adição de ácidos, de preferência ácido clorídrico diluído. 0 acerto do pH pode também ser efectuada por meio de resinas de permuta iónica. Como compostos tetrahalogeno-platina(II) (ácidos ou sais eom-• plexos) podem considerar-se os respeétivos compostos tetraclo - 10 -
ratados, tetrabromados ou tetra-iodados. ΗΌ caso da saram uti lizados como compostos de partida os halogenetos de platina-(II), podem oonsidarar-se os mesmos átomos da halogénio.
Como catiões monovalentes podam considerar-sa: iões alcalinos, em especial sodio e potássio; podam no entanto ser também utilizados lítio, rubídie, césio, bem como NH^+, NRj*, PR^+ ou AsR^+, nos quais R representa um radical alquilo com C1-C6 ou um radical fenilo. Catiões bivalentes podam ser: iões de terras alcalinas, em especial Mg ou Ca , mas também Zn . Como halogenetes de platina podem considerar-se p.e. PtClg, ftBrg e PtJg.
Os compostos II são utilizados ou sob a forma da diamina, ou sob a forma de ura dos sais de adição a ácidos: p. e. mono-cloridrato eu bicloridrato, mono-bromidrato ou bibro-midrato, mono-iodidrato ou bi-iodidrato, ou de ura sal com um outro ácido orgânico ou inorgânico. Podem considerar-se em β£ pecial também os ácidos cujos'aniões formara radicais X. Para além disso, a diamina pode ser utilizada sob a forma de acata to ou de diaeetato, sendo eventualmente adicionado cloreto de potássio antes de misturar as componentes de reacção (p.e. 2 mol por 1 mol de composto II). Pa mesma forma, a diamina II pode p.e. ser utilizada sob a forma do cloridrato, carbonate, oxalato ou malonato. A preparação de ligantes etileno-diamínicos da formula 11 faz-se p.e. através da redução de um composto da formula
B- C -Z III kh2 - 11 -
©u dos seus sais, na qual Z representa ou ura grupo eiano ou o grupo -OONHg, ou o grupo
-CR,R e B, bem com© os radicais Rg, R? e R^ têm as definições indicadas anteriormente.
Este processo é realizado num solvente ou num meio de suspensão, a temperaturas p.e. entre 20 e 150°C, de preferência 40 a 150°0. Eventualmente pode também trabalhar--se sob pressão aumentada (atê 150 bar). Como solventes eu meios de suspensão podem considerar-se, por exemplo: agua, e-teres alquílicos simétricos ou assimétricos com grupos alquilo com C1-G6, éteres ciclo-alif áticos saturados, tais como tetra hidro-f urano, dioxano, alcanéis com C1-C6 (metanol, etanol, i sopropanol), alquil-amidas de eadeia curta ou dialquil-amidas de ácidos earboxílieos alifátieos com G1-C2, amidas cíclicas alifáticas (anéis com 5 ou 6 átomos) tais como N-metil-pirro-lidona, bem como misturas destes solventes.
Gomo agentes de redução podem considerar-se: hidrogénio acti-vado cataliticamente, utilizando os usuais catalisadores meta licos (com ou sem suporte), tais como catalizadores de metais nobres (paládio, paládio/carvão, paládio sobre sulfato de bário, platina, oxido de platina, rédio, ruténie) ou também catalizadores de niquel ou de cobalto, p.e. misturas destes catalizadores. Os catalizadores de metais não nobres podem ser utilizados também metalicamente sobre suportes (p.e. sobre Si02, silicagel, AlgO^), era especial nas suas formas aetiva-das (p.e. do tipo Raney). A quantidade de catalizador pode ser aplicada p.e. era excesso, p.e. de 1-80%, de preferência 2-40%» era especial 10-30% do composto de partida utilizado. Como solventes podem considerar-se de preferência meios pola- - 12 -
res, tais como álcoois ou misturas de álcoois e água, Â redução é também possível eom hidretos de metais leves, em especial hidretes complexos de metais leves, (hidreto de sódio, hidreto de lítio hidreto de alumínio e lítio, hidreto de sódio e trietóxi-aluraínio, dhidreto de sódio e bis-2-metóxi-etó xi-alumínio, hidreto de lítio e tri-tert.-butóxl-alumínio, e outros semelhantes), utilizando-se como solventes de preferên cia éteres alieíclicos ou cíclicos a temperaturas de preferen cia de 20- 1Q0®C.
Ho caso de a redução ser feita com hidrogénio, em lugar dos u suais catalizadores de hidrogenação, pode também trabalhar-se sob pressão. Por exemplo podem considerar-se pressões de 1--300 bar, de preferência 150 bar, em especial 70-100 bar,
Ho caso de os compostos de partida da fórmula II serem nitrilos ou carboxamidas (-GÔHHg), a redução faz-se de preferência cora um hidreto metálico complexo (p.e. IíAIH^) num éter cíclico (tetrahidrofurano), a temperaturas entre 40--100°0, ou com hidrogénio na presença de um eatalizador de platina. Se como composto de partida III for reduzida uma azi da, esta redução faz-se de preferência também com um hidreto metálico complexo tal como LÍA1H4 e temperaturas entre 10-50 G (solvente em especial éteres alifáticos, eventualmente hidratados, como p.e. éter dietílico com água).
Ho caso de a reacção ser efectuada eom hidretos metálicos complexos, é depois necessária uma hidrólise. Esta faz-se p.e. com água ou éteres cíclicos ou acíclicos contende água (p.e. éter dietílico), a temperaturas entre 0-30®G, de preferência 0-20°G, e em especial G-5°C.
Uma outra via para a preparação de ligantes diamí nicos da fórmula II é a seguinte:
Gicliza-se uma cetona da fórmula geral - 13 -
ο
II Β-C-ΟΗ, ο na qual 1 representa p.e. um radical fenil-alquilo (p.e. fenil -etilo), peles processos conhecidos com ácido cianídrico e car bonato de amónia, de modo a obter uma hidantoina da formula geral 3
OH B-0 -- 00
ΪΤΗ HH \/ 0
Limites da temperatura: 0- 50°0, de preferência 20°0 para a adição de ácido cianídrico, 1- 80°G, de preferência 60°0 para o posterior tempe de reaeção.
Abertura do anel A abertura do anel no autoclave faz-se de preferência sob pressão normal (desenvolve-se uma certa pressão própria, de alguns bar), a temperaturas de 100-250°C, de preferencia 180® 0.
Bsteriflcação com SOClg conforme descrito para a preparação des compostos de partida. - 14 -
Processo para preparação da amida em autoelave de vidro (ou outro autoelave metálico) em solução alcoólica (de preferência metanólica), saturada com amoníaco · temperatura: -20° - +50°C (de preferência temperatura ambiente).
Redução da amida para obter a diamida com I1A1H. (temperatura de adição, p.e. -10°0) em éter dietí-* ^ ^ lico ou tetrahidro-furano. Precipitação da amina de preferencia sob a forma de oxalato ou cloridrato.
Como solvente podem considerar-se miaturas de álcool/água ou metanol/água.
Processo para preparação de 5-metil-5-fenetil-hidantoina * (5-metil-5-fenetil-imidazolina-2,4-diona)
Num balão de 2 1 com 3 gargalos prepara-se uma suspensão de 144,1 g (1,5 mol) de carbonato de amónia em 800 ml de metanol/ /água 1:1. A uma temperatura de 20°C juntar 43,2 ml (1,1 mol) de ácido cianídrico) ao longo de 1 minuto. Depois ;juntar gota a gota 152,8 g (1,0 mol) de 4-fenil-2-butanol (benzil-aceto-na), o que provoca uma reacção ligeiramente exotermiea (subi-da da temperatura para aprox. 30°C); Manter a emulsão branca durante lha 40°C, e depois 2,5 h a 60°C. Piltrar o precipitado por aspiração, lavar duas vezes com 50 ml de metanol/água 1:1 e secar no vácuo a 60°C,
Rendimento: 212,3 g 97,3% do valor teórico P.f.: 178-179°C.
Ot-Metil-homo-fenilalanina
Pazer reagir em autoelave durante 3,5 h, a uma temperatura do banho de óleo de 180°C, 54,6 g de 5-metil-5-feneti1-hidantoi-* na (0,25 mol) com 30 g de hidróxido de sódio (0,75 mol) e 150 - 15
ml de água. Depois de arrefecer, juntar 350 ral de água e acer tar a solução límpida, castanha clara, a pH 7,0 com ácido cio rídrico. Filtrar o precipitado "branco por aspiração, lavar com 20 ml de água, e secar em estufa com vácuo a 65°C. Recris talizar o composto 2x com água.
Rendimento: 46,2 g 95,7% do valor teórico éster metílico da (X-metil-hoiao-fenllalanina
Ruma mistura de gelo/sal arrefecer 450 ml de metanol a -10°0, e juntar 21,3 ml de cloreto de tionilo (reacção exotérmica). Adicionar gota a gota, à temperatura ambiente, 44,5 g (0,23 m$ de Qí-metil-horao-fenilalanina. Ferver sob refluxo durante 8,5 h, evaporar a mistura no rotavapor, retomar com água (350 ml) e juntar 150 ml de solução de NH^OH a 25%. Extrair 5x com di-cloro-metano e secar os extractos reunidos sobre carbonato de petássio, e evaporar no rotavapor. óleo amarelo.
Rendimento: 32 g 67% do valor teórico
Amida da QUmctil-homo-fenilalanina
Rum auto clavo de vidro, fazer reagir durante 2 dias à tempera tura ambiente, 32 g de ester metílico da ot-metil-homo-fenila lanina (0;15 mol), com 2 litros de solução de metanol saturada com amoníaco. Evaporar e lavar o resíduo cem 300 ml de é-ter dietílico. Gristás brancos.
Rendimento: 18,6 g 62,6% do valor teórico
Oxalato de 1-feniletil-l-metiletileno-diaaina
Numa mistura de gelo/sal arrefecer 240 ml de tetrahidro-furano anidro a -10®0, juntar cuidadosamente 10,96 g (0,289 mol) de hidreto de lítio e alumínio. A -1G°C juntar euidadosamente 18,5 g de amida, agitar durante 30 minutos a frio e depois a-
% oC quecer a fervura. Passadas 6,5 h arrefecer a -10 e juntar gota a gota 19 ml de acetato de etilo e depois cuidadosamente • 41 ml de água. Filtrar por aspiração, lavar com THF e evapo- — 16 —
rar. Retomar a amina com 100 ml de álcool absoluto e precipitar o oxalate 8,64 g de ácido oxálico.
Rendimento: 13,4 g. 0 precesso para preparaça© de complexos de plati-na(lV) com a fórmula geral I faz-se p.e. nos mesmos solventes utilizados no processo para preparação de complexos de plati-na(ll) da fórmula geral I. As transformações fazem-se aqui a temperaturas entre 20-100°C, de preferência 40-80ôC. Como a-gentes oxidantes podem considerar-ses halogenetos tais com® gás de cloro, bromo, iodo, peróxido de hidrogénio (p.e. 3·*60%; de preferência 10-40%, em especial 35%), dirrodano (gasoso), ácidos halogenídrieos (HC1, HBr, HJ). N© caso de a oxidação ser efectuada com halogénio, dirrodano ou ácidos halogenídri-cos, não é eventualmente necessária a presença de um composto HX.
No caso dos complexos de platina(lY) são de preferência 2 radicais X, respectivamente ou halogénio ou hidróxi. No case dos complexos de platina(XI) trata-se de complexos quadrados planos; no caso dos complexos de platina(lV) um dos novos substituintes X situa-se acima, e o outro abaixo do plano. A substituição dos ligantes X por outros ligantes pode fazer-se, p.e., através de precipitação com halogeneto de prata. Para tal, faz-se reagir p.e. um composto dihalogeno -platina(II ou IV) da fórmula I, na qual X representa halogénio (cloro, bromo ou iodo), num solvente ou meio de suspensão a temperaturas entre G-90°G, de preferência 10-50°C, em especial 30-40°C, e de preferência a 40°C, com os sais de prata de ura outro ácido, correspondente à definição de X. Também se pode utilizar nitrato de prata como sal de prata (p.e. solução aquosa de nitrato de prata) e obtém-se p.e. quando se tra ta de um complexo de platina(Il) da fórmula I, um complexo di aquoso iónico da formula - 17 -
2+ í2 *3 - CH - — fi4 m0 / Pt / \ h20 h20 Β
Deste complexo, é possível eliminar © ligante á-gua, fracamente ligado, por meio de aniões oom uma maior afinidade (p.e. 01", Br“, sol) a forma de NaOl, KG1, UaBr, KBr, malonato^”, cloroacetato, oxalato*”, 1,1-ciclobutano-dicar-boxilato , glicolato, lactato e mandelato), bem como os restantes radicais ácidos X indicados, utilizados sob a forma dos ácidos ou dos seus sais, em especial dos seus sais alcali nos.
Os mesmos compostos podem também ser obtidos da seguinte formai tratamento do complexo nitrato diaquoso com u ma resina de permuta anioniea na sua forma hidréxido (p,e. Dowex 1-8X), sendo as duas moléculas de água substituídas por -0Ή, e posterior transformação dos compostos complexos assim obtidos (X respectivamente OH) com a quantidade equimolar de HX, em que X é um anião de ácido fisi©logicamente tolerável, A substituição do grupo de eliminação (p.e. anião sulfato ou oxalato) é, no caso dos compostos de sulfato- ©u ©xalato-pla-tina(ll), também possível através da transformação com sais de terras alcalinas, que contenham o ligante X desejado (p.e. ácido glicerínico), desde que o complexo assim formado seja hidrossolúvel, possibilitando assim a separação do sulfato ou . oxalato de terras alcalinas muito pouco hidrossolúvel. Ligan- 18 -
tes X adequados para este processo são de preferência anioes de ácidos Mdroxi-earboxílieos, ácidos sulfonicos, ácidos ha-logeno-acéticos e ácido nítrico.
Os solventes ©u meios de suspensão, indicados para o processo de preparação dos compostos I, podem também ser considerados para a reacção de substituição (são especialmente indicados água, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, dirae til-sulfoxido, metanol, etanol, tert.-butanol, acetena, metil -etil-cetona). A reacção de permuta faz-se p.e. a um pH de 3--9.
No caso dos complexos de platina que são pouco ou mesmo mada solúveis em etanol ou noutros solventes orgânicos, adiciona-se p.e. a solução aquosa de ©(-ciclo-dextrina à suspensão do complexo de platina e aquece-se a mistura assim obtida, em banho-maria a 60°C até se formar uma solução límpida. As solubilidades que se podem obter são apresentadas p.e. na Tabela seguinte.
Tabela
As quantidades indicadas sã© completamente solúveis em 10 ml de uma mistura de solventes de 1,8% de solução de NaCl e poli etileno-glieol 400 (1:1).
Utilização de o(-ciclodextrina em dupla quantidade equivalente ao complexo de platina.
Composto de exemplo sem ciclodextrina cem ciclodextrina 2 6 mg 18 mg
Esta mistura de solventes foi seleccionada por ser utilizada p.e. nos ensaios da aplicação in vivo. 0 aumento da percentagem de PEGr na mistura de sol - 19
rentes melhora o comportamento de solubilidade. Por motivos fisiológicos, tal na© é no entanto possível nas preparações a aplicar.
As proporções de cielodextrina e complexo de platina é de pre ferência de 2:1,
Polivinil-pirrolidona A polivinil-pirrolidona (PVP) é um polímero hidros solúvel que é utilizado na teenologia farmacêutica, entre outros, come substância para aumentar a viscosidade, como agente formador de geles e adjuvantes para a produção de comprimi dos. Podem considerar-se polivinil-pirrolidonas com pesos moleculares de 5000 a 400000.
Com os complexos de platina a que se refere a pr£ sente invenção formam-se ©©-precipitados. Para preparação dos mesmos 0 complexo de platina ó primeiro dissolvido em etanol ou noutro solvente orgânico. A solução do complexo de platina é depois adicionada a solução etanólica de PVP, e evapora-se e solvente.
As cadeias da PVP impedem a formação de inter-acções entre as moléculas do complexo de platina, formamdo-se assim um vidrado amarelado, no qual 0 complexo se encontra distriduido na matrix de PVP, 0 complexo de platina eneorfra-se inalterado dentro da matrix de PVP. 0 aniã© X (grupo de eliminação) não é permutado duran te a co-precipitação.
Ha Tabela seguinte são apresentadas p.e. as quantidades de complexo de platina, que podem p.e. ser dissolvidas como co-precipitado em 10 ml de solução salina a 1,8% / polietileno-glicol 400 (1:1).
Tabela
As quantidades indicadas são completamente solúveis em 10 ml da mistura de solventes (sol. de NaCi a 1,8% e polietileno- 20 -
glicol 400 1:1).
Composto do exemplo sem PYP como co-precipitado 10 8,5 mg 18 mg 11 4,5 mg 18 mg 12 sem solução <5 mg 2 10 mg <18 mg A proporção de PYP para complexo do platina é sele£ cionada para o precipitado de forma a atribuir 50 unidades de PVP para uma molécula de complexo de platina. 0 PYP seleeeiena do apresentara um peso molecular médio de 10 000. A preparação de soluções, suspensões ou emulsões dos complexos de platina(II) utilizando agentes de dissolução, faz-se p.e. aquecendo os componentes a temperaturas entre 40-100°G, de preferencia 50-80°0, erentualmente sob agitação ou por meio de ultrasons em água ou num solrente orgânico usual (em espe-ciql etanol) ou suas misturas. 0 solvente pode ser eliminado por evaporação ou sob pressão reduzida. Isto é necessário p.e. quando o solvente/mistura de solvente não é fisiologicamente tolerável. 0 resíduo obtido é depois retomado sob agitação ou por meio de ultrasons num solvente ou meio de suspensão fisio logicamente tolerável, eventualmente aquecendo a 4Ô-100°C, de preferencia 40-8G°G.
Os compostos a que se refere a presente invenção possuem propriedades inibideras de tumores, e são adequados para a quimioterapêutica de doenças tumorais. Por exemple, obtêm-se com os compostos a que se refere a presente invenção nã leucemia linfática P 388 do ratinho fêmea, um tempo de sobrevivência médio, expresso em % (% T/C, definição ver abai- 21 -
xe), superior a 125%, p.e.de 200-300%. Os complexos dos compostos a que se refere a presente invenção com heaato-porfiri na apresentam p.e. na leucemia P 388 uma elevada eficácia an-tituraoral com doses de 1x10”^ a 4x10"*^ mol/kg de pese corporal do ratinho. 0 estudo do efeito anti-tumoral sobre a leucemia P 388 do ratinho faz-se de acerdo com o seguinte método: A leucemia linfática P 388 fei estabelecida em 1955 no Hatienal Câncer Institute dos EUA. A linha tumoral foi induzida em ratinhos DBA/2 através de aplicação local de metil-eolantreno, e na transferida para a forma de ascite na primeira passagem (Dawe, Potter, Am. Ass. Scientific Preceedings; Patologists and Bacteriologista, 33 (1957), 603). À manutenção da estirpe faz-se através de ratinhos DBA/2 fêmeas. Uma vez que o tempo de sobrevivência deste tumor é apenas de aprox. 10 dias, a estirpe tumoral tem de ser transplantada todas as semanas. Para tal, o animal portado; do tumor é sacrificado por fraetura do pescoço, e recolhe-se era condições asséticas a ascite turva e leitosa, através de punção abdominal. As células tumorais são diluídas com solução gelada de PBS (phosphate-buffered saline), filtrada de mo do a esteriliza-la, por forma a obter uma contagem celular de 1x10/0,1 ml de volume de injecçao, e implantadas por via in-tra-peritoneal em animais com 6-10 semanas de idade. 0 ensaio dos compostos faz-se em ratinhos fêmeas Ol^i (Zen-tralinstitut fur Versuchstiere, Hannover) com um peso corporal de 17-21 g e uma idade de 6-10 semanas. 0 tumor é retirado conforme descrito para a manutenção da estirpe, no dia 0 do ensaio, e transplantado. Em seguida ©s animais sã© distri-buidos de forma aleatória por grupos com 6 ratinhos cada.
No dia seguinte (dia 1), bem como nos dias 5 e 9, designados abreviadamente por d^, e d^, os compostos a tejs ter são aplicados a grupos diferentes, em 3 concentrações dis - 22 -
to 3 grupos por cada composto - segundo o peso corporal.
Por grama de peso corporal do ratinho são infectados 0,01 ml de uma solução contendo em 10 ml, respeetivamente 1x10, 2x10 e 4x10 col de complexo de platina, portanto a dose para 1 kg de ratinho.
Como parâmetros para o efeito anti-tumoral de um composto é indicado© chamado tempo de sobrevivência média de grupe testado em comparação com o controle não tratados tempo médio de sobrevivência (teste)
% T/G --- x ioo tempo médio de sobrevivência (controle)
Para o tempo médio de sobrevivência aplica-se: - em caso de número par de animais N: x + y 2 em que x representa o dia no qual o número de animais perecidos é >N/2, e y representa o primeiro dia em que o número de animais perecidos é >(N/2)+l; - em caso de número impar de animais Ni x.
De acordo com o protocolo NCI, um composto é considerado com eficácia anti-tumoral, quando o valor T/C é suçe rior a 125%. Outras conclusões podem ser colhidas da comparação do peso corporal dos animais nos dias 1 e 5· Os animais de controle aumentam 1,5-3 g era consequência do eresoiment© da ascite. Pelo contrário, uma perca de peso indica a presença de efeitos seeundários tóxicos. Um composto é considerado tóxico numa determinada concentração, quando a perca de peso é superior a 4 g ou o valor T/C é inferior a 85%· - 23 -
Os compostos a que se refere a presente invenção apresentam p.e. na leucemia P388 do ratinho (implantação in-traperitoneal do tumor, tratamento 1 x intra-peritoneal), um bom efeito anti-tumoral. Por exemplo, obtém-se com o método de ensaio acima descrito e com uma dese de 21,3 mg/kg de peso corporal do ratinho, um prolongamento do tempo de sobrevivência de 57%. A menor dose já eficaz nos ensaios animais acima referidos é p.e. 2 mg/kg por via oral 0,5 mg/kg por via sublingual 0,5 mg/kg por via intravenosa.
Gomo limites gerais de dosagens para o efeito (en saio animal eemo acima), podem considerar-se p.e.: 2-2000 mg/kg por via oral, em especial 50-500 mg/kg 0,5-1000 mg/kg por via sublingual, era especial 3-100 mg/ /kg 0,5-1000 mg/kg por via intravenosa, em especial 3-100 mg/kg. Á forma de acção dos compostos a çjue se mfere a presente invenção é comparável à do ingrediente activ© farmacêutico conhecido cisplatina, cárbeplatina, ne entanto apresenta as seguintes diferenças: relativamente à cisplatina: praticamente não nefro-téxicos relativamente à carboplatina: mielo-toxicidade e hemato-texi-cidade bastante inferior.
Indicações que podem ser consideradas para os com postos a que se refere a presente invenção: quimio-terapêuti-ea de doenças malignas (cancro).
As composições farmacêuticas contêm em geral 1-. -20GQ de preferência 10-1000 mg dós compostos activos a que 24 -
se refere a presente invenção. A administração pode ser feita p.e. sob a forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, drageias, supositorioa, pomadas, geles, cremes, pás, pes para nebulizaçoes, aerossois, liofiliza dos, ou sob forma líquida. Como formas de aplicação líquidas podem considerar-se p.e. soluções oleosas, alcoólicas ou aqu© sas, bem como suspensões e emulsões. Formas de aplicação preferidas são os comprimidos contendo 1-1000 mg, soluções contendo 5-200 mg ou liofilizados contendo 5-400 mg, de preferen cia 5-200 mg de composto activo. A dose individual dos componentes activos a que se refere a presente invenção pode situar-se p.e.: a) para formulações galénicas de aplicação oral entre 2 e 2000 mg, de preferência 10 - 1000 mg; b) para formulações galénicas de aplicação parentérica (p.e. intravenosa ®u intramuscular) entre 1 e 1000 mg de preferência 5 - 400 mg, e em especial 5 a 200 mg; c) para formulações galénicas de aplicação rectal ou vaginal entre 2 e 2000 mg, de preferência 10-1000 mg; d) para formulações galénicas de aplicação local sobre a pele e mucoas (p.e. sob a forma de soluções, loções, emulsões, pomadas, etc.) entre 0,01 e 10%, de preferencia 0,1 a 2%.
Por exemplo, podem recomendar-se 1-4 comprimidos 3x a© dia, com um teor de 10-500 mg de cemposto activo, ou p. e. era caso de in^ecção intravenosa, l-4x ao dia uma ampola ou frasco para injecção, cora ura conteúdo de 0,5-500 ml, com 1--200 mg de composto. Em caso de administração oral, a dose diária mínima é p.e. de 1 mg; a dose diária máxima em caso de administração oral não deve ultrapassar os 2000 mg.
Para o tratamento de cães e gatos, a dose individu al oral situa-se em geral entre aprox. 10 e 2000 mg/kg; e a dose individual parentériea entre aprox. 1 e 1000 mg/kg de pe so corporal. A toxicidade aguda dos compostos a que se refere a presente - 25 -
invenção no ratinho (expressa através da DL 50 mg/kg; método segundo Miller e Tainteri Proc. Soe. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944·) 261) situa-se p.e. em caso de administração intraperi-toneal, entre 20-2000 mg/kg (consoante & eomposto activo).
As composições farmacêuticas podem ser utilizadas em medicina, em veterinária hem como na agricultura, por si so ou em mis tu ra com outros compostos farmacologicamente activos. -(As doses referem-se respectivamente às bases livres)-
Processo para preparação dos compostos de partida para os li-gante s feni1-alquil-e tilenodiamina
Compostos de partida para as fenil-alquil-etilenodiaminas subs-tituidas em 02
Parte-se p.e. de um aminoacido com a formula b — o(a2) — co2h HHr (p.e. fenil-alanina, ou fenil-alanina substituída em conforrai dade no anel fenilo), e esterifiea-se em primeiro lugar este composto pelos processos conhecidos, com cloreto de tionilo e metanol.
Através de reacção de Grignard são introduzidos os futuros substituintes no átomo de carbono C2 da benzil-eti lenodiamina, e obtêm-se assim os respectivos amino-alcoóis da formula
B 0(ÍU)
OH HH, 26 —
0 amino-álcool assim obtido podem então ser trans formado na aziridina, através de trans-eliminação com Ph.^F r 2 e Et^N em acetonitrilo. Para tal, o reagente liga-se ao grupe -OH do álcool, e depois é eliminado Ph^PO, com eiclizaçio do anel. 0 Ph^0Br2 é preparado in situ para esta reaeção, a partir de
Ph,P e Brn. A abertura do anel da aziridina faz-se com Nau,, 3 , ^ 3 através da formaçao da amino-azida, que depois pode ser reduzida com MAIH^ de modo a obter o ligante diamina. Esta via de síntese é considerada em especial quando os radicais R^ e R^ são radicais alquilo.
No caso de os radicais R^ e R^ serem p.e. fenilo, p-anisilo ou eiclo-hexilo, i.e. radicais não lineares, reco-menda-se uma substituição directa do grupo -OH pelo grupo azi da, com o sistema de trés componentes azo-diearboxilato de dle tilo, trifenil-fosfiná e álcool, adicionando um quarto parceiro de reaeção HX, A partir da trifenil-fosfina e do eompojs to azo forma-se uma estrutura tipo betaina, que aetiva fortemente o grupo -OH da componente alcoólica para ser eliminado, pelo que pode verificar-se a substituição com o agente núcleo filo azida do ácido nitrídico. 0 acido nitrídico necessário é aplicado sob a forma de solução em tolueno, cujo teor tem de ser determinado de cada vez que é usada.
Por fim, a amino-azida é isolada, evaporando em primeiro lugar cuidadosamente o solvente, e aplieando o resíduo sobre u-ma coluna de silioagel. A cromatografia com Iter/tolueno 1:1 separa o composto de reaeção com um grau de pureza suficiente. As amino-azida de partida assim obtidas têm a formula geral B-0Ro-CR,R,
I I NHg N3 A fim de,se obter a diamina, reduz-se novamente • com IdÁlH^. Em seguida são ilustradas estas reacções com base 27 -
em exemplos
Oloridrato de D.Ir-fcnil-alaninato de me tilo A aprox. 150 ml de metanol juntar gota a gota, lentamente, através de funil, 115 mMol (13.68 gj 8.3 ml) de SOGlg, arrefecendo com gelo. Juntar ©s 110 raMol (18.17 g) de D,L-fenilalanina sob forma de composto sólido. Deixar ferver sob refluxo durante 24 boras. Depois de evaporar o solvente obtém-se um resíduo incolor, que é seco no alto vácuo (10“^ Torr). 0 oloridrato do éster é tratado sem qualquer purificação prévia.
Rendimento: quantitativo.
Sm analogia obtém-se p.e.s
Oloridrato de 4-cloro-feni1-alaninat0 de metilo Oloridrato de 4-metóxi-fenil-alaninato de metile.
Reaoção de Grignard
Cobrir com éter 0,1 mel de D,L-2-metil-3-amin©-4--fenilbutan-2-ol (2.43 g) e limalha de magnésio. Através de funil, juntar aprox. 1/3 da solução 2M de 0.1 mol (14.2 g; 6.2 ml) de iodeto de metilo em éter. Aquecendo ligeiramente desencadeia-se a reaeção de Grignard. Juntar gota a gota a restante solução de iodeto de metilo, agitando ligeiramente, de forma a manter ainda a fervura da solução. Depois de completada a adição, ferver ainda durante mais aprox. 10 minutos. Depois de arrefecer, juntar pouco a pouco, em banho de gelo, 0.017 mol (3.6 g) de oloridrato de D,L-fenil-alaninate de metilo sólido. Ferver então a mistura durante 15 minutos.
Proceder à hidrólise eom uma solução saturada de 0,17 mol (9,1 g) de cloreto de amónia em água. Filtrar ouidadosamente a solução, agitando vigorosamente, a fim de separar o composto de hidrólise insolúvel, e transferir 0 filtrado para uma . ampola de decantação. - 28 -
Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, e evaporar o solvente no rotavapor. Obtém-se um óleo ineolor.
Alcalinizar a fase aquosa com solução concentrada de amoníaco, e extrair com éter. Depois de evaporar o solvente, obtém-se um composto oleoso. Os resíduos oleosos das fases aquosa e or gânica são destilado no alto vácuo (10”^ Torr ) a 120°C, em destilador de esferas. Rendimento: 70% de óleo incolor.
Em analogia procede-se à reacção de Grignard utilizando outros halogenetos de alquilo, halogenetos de cielo--alquilo, ou halogenetos de compostos aromáticos (p.e. bromo--benzeno, bromo-anisol, ete.). A via da aziridina (D.L-benzil-3.3-dimetil-aziridlna)
Dissolver 40 mmol (10.48 g) de Ph^P em 100 ml de acetonitrilo. A esta solução juntar lentamente, gota a geta, 40 mmol (6.40 g; 2.06 ml) de bromo em 40 ml de acetenitrile. Dissolver 40 mmol (7.17 g) d© amino-álcool D,L-2-metil-3-ami-ηο-4-fenilbutan-2-ο1 em aprox. 100 ml de acetonitrilo e juntar gota a gota à solução de Ph^PBRg. Durante esta adição, ar refecer em banho "de gelo. A esta mistura juntar gota a gota, lentaraente e agitando sempre, 80 mmol (8.08 g; 11.1 ml) de Et^R em 10 ml de acetonitri lo. Passado pouco tempo observa-se um precipitado incolor de
Et^NH_7+ £" Bc_7”.
Depois de deixar repousar durante a noite, filtrar o bromidrato de trietil-amina e evaporar o filtrado no rotava por.
Transferir o resíduo para um aparelho de extraeção líquido/lí-quido e extrair durante 24 horas com 250 ml de hexano. Pil-trar o novo precipitado de bromidrato de trietil-amina e lavar com hexano. Evaporar © solvente do filtrado no rotavapor, e destilar no alto vácuo (10”^ Torr) a 90°G, em destilador de . esferas. Rendimentos 40% de óleo incolor. 29 -
Abertura das aziridinas de modo a obter as amino-azidas (D.L--l-fenil-2-amino-3-azido-3-fflctil-butano)
Dissolver 10 mmol (1.61 g) de aziridina em 40 al de etanol, juntar 40 mmol (2.60 g) de NaN^ e 40 mmol (2.14 g) de cloreto de amónia em 15 ml de água, e ferver sob refluxo durante 14-18 horas. Depois diluir com água e extrair com cl© reto de metileno. Secar a fase orgânica sobre sulfate de sódio e evaporar o solvente. Rendimento2 60% de óleo amarelo es curo. A via do azo-dicarboxilato de dietilo Preparação de ácido nitrídieo:
Retomar 0.1 mol (6.5 g) de laETj em 6.5 ml de água destilada. A esta solução juntar 40 ml de tolueno. Depois de arrefecer a mistura a 0°C, juntar gota a gota 5.16 ml de ácido sulfurico concentrado (9590» em banho de gelo, de modo que a temperatura no recipiente de reacção não ultrapasse os 5°C. Depois de terminada a adição, deixar arrefecer à temperatura ambiente e transferir para uma ampola de decantação, a fim de separar a fase aquosa. Secar a fase do tolueno sobre sulfato de sódio. 0 teor de HN^ na solução de tolueno á determinado por titrimetria com NaOH 0.1N. D. L-l. l-Diciclohexil-l-azido-2-amino-3-fenilpropano A uma solução de 22 mmol (5.77 g) de Ph^P e 20 mmol )6.4 g) de D,L-diciclohexil-2-amino-3-fenilpropano-l-ol em 100 ml de tolueno juntar gota a gota, de uma ampola de decantação 22 mmol (3.89 g) de azodicarboxiiato de dietilo, di£ solvidos em 20 ml de tolueno.
Após adição de 22 mmol de HEI^ era solução de tolueno, forma-se um precipitado incolor. Agitar a mistura durante 15 horas à temperatura ambiente, por fim filtrar o precipitado por aspiração e evaporar o solvente. - 30 -
0 óleo acastanhado que se obtém como resíduo, é novamente dis solvido nura pouco de tolueno, e aplicado sobre una coluna de silicagel (50 cm x 5 em). Depois de o composto entrar na colu na, cromatografar cora tolueno/éter (1:1). Recolher o eluado em 4 porções de aprox. 70 ml. Depois de evaporar o solvente, os espectros de IV das fTacções 3 e 4 apresentara a banda de a zida do composto amino-azida. Rendimento: 30% de óleo amarelo acastanhado· A preparação de outros l-*azido-2-araino-3-fenil-pro panos com 2 substituintes (p.e. 2 radicais fenile eventualmen te substituidos) na posição 1, é feita era analogia.
Compostos de partida para fenil-alquil-ctileno-diaminas substituídas em 01
Partindo das respectivas fenil-alquil-cetonas, os amino-nitrilos podem ser preparados e isolados pelos processos usuais para o feito, através de síntese de Streeker com NaCN e cloreto de amónia/amoníaco.
h Rp NaCR 1 B — G- 0 -> B - C BH 0 isolamento faz-se acertando a pH 6 cora HC1 IN depois de terminada a reacção, transformando assim o amino-ni trilo no seu cleridrato. A cetona ainda presente pode então ser extraída cora éter, antes de se libertar a araina com amoníaco, que é depois igualmente extraída cora éter. e e A redução do amino-nitrilo cora MAIH^ fornece a-pés hidrólise, as respectivas diaminas. Esta redução conduz era todos os casos também a ura composto secundário. A diamina - 31 -
desejada pede, no entanto, em todos os casos ser obtida com um grau de pureza p.a. através de simples destilação com condensador de esferas.
Método geral para preparação dos complexos cis-diaraino-diclo-ro-platina(ll) da formula I A. Realização em água
Dissolver 5 mmol da respectiva diamina (composto II) em aprox. 25 ml de água destilada. Acertar a solução a pH 6 com H01 IN. Dissolver 5 mmol de ]y?tCl^ (2,08 g) em 25 »1 de água e juntar à solução neutra de diamina, agitando sempre. Aquecer a misturada aprox. 20° 0 em banho-raaria e controlar sempre o pH. Se necessário, acertar a pH 6 com NaOH IN. A re-acção está terminada quando o pH praticamente não se altera com © decorrer d© tempo. 0 complexo precipita sob forma finamente cristalina, e é filtrado (p.e. sobre eadinho com filtro de membrana). Depois lavar com água e um pouco de etanol, e por fim secar no alto •mcuo (1Q“^ lorr). O composto de reacção pode p.e. ser recristalizado, através de dissolução de 50 mg do memsoem 10 ml de acetonitrilo quente, e arrefecendo depois à temperatura ambiente e por fim no congelador a -10°C. B. Realização em água/tert.-butanol
Dissolver 5 mmol da respectiva diamina em 50 ml de tert.-butanol. Juntar uma solução de 0,5 mmol de ]y?tCl^ dissolvidos em 5 ml de água. Porma-se um precipitado, que se dissolve após adição de mais 25 ml de água. Neutralizar a solução assim obtida com HC1 IN. Passado algum tempo (p.e. 30 minutos), o composto de reacção (complexo de platina) precipi ta. Ao fira do algumas horas (p.e. 3 horas), filtra-se o preei pitado por aspiração, seca-sé e eventualmente recristaliza-se como indicado em A. - 32 -
Exemplo 1 D.L-1— (4-01orobenzil )~2.2-dimetil-e tilenodiamina-dleloronla-tina(II)
Método A
Rendimento: 76%, po amarei® ciar©; p.f.: >300°0 (decomposição)
GllH17C13N2Pt (Peso »©leeular 478,7 g) IR (KBr): 3240, 3110 cm"1 (MH), 3040 (GH arom.), 2980 (OH ali fático), 1580 (MH), 330, 320 (PtCl).- 1H-RMN 250 MHz):$* 7.34-7.44 (AA»BBl, 4H, fenil©), 5.43 (a, 4H, NH2), 3.13 (m, 1H, GH-M), 2.73-3.00 (m, CH2-feni lo, encoberte por sinais do solvente), 1.49 (s, 3H, CH^), 1.40 (s, 3H, CH5). (As letras ΑΑ'ΒΒ’, AB representam padrões de acoplaçã© para diferentes agrupamentos de protões)
Análise: G H H calculado; 27.60 3.58 5.85 obtido: 27.58 3.50 5.76
Exemplo 2
3).IÍ-l-Benzil-2.2-dimetil-etilenodiamina-dioloro--platina(II) Método A
Rendimento: 37%, agulhas amarelas claras; p.f.: > 300®C (decomposição )
CllH18C12lí2Pt (peso molecular 444,3 g) IR (KBr): 3190, 3110 cm"1 (MH), 3020 (GH arom.), 2980 (GH ali fático), 1570 (NH), 300 (PtCl).- hí-wm (CD^GN, 250 MHz)t <J= 7.21-7.29 (m, 5H, fenilo), 4,72, 4.44, 4.26, 4.07, 3.91 (5m, 4H, MHg), 3.21 (m, 1H, 3JCH-GH * - 3.8, 3jqjj^qh 11.0, * 3.8, * 18.0, GH-N), 2.88 (AB, 1H, J m 14.3, CH-fenilo), 2.61 (AB, 1H, CH-fenilo), 1.40 (s, 3H, GH5), 1,31 (s, 5H, CH3). - 33 —
Análises C calculados 29.74 obtido; 29.82
H 4.08 4.18 N 6.31 6.23
Exemplo 3 E.3^-l-Benzll-2.2-dietll-etllenodiamina--dioloro--T)latina(ll) Método Á
Rendimentos 68%, pó amarelo claro; p.f.: ^300°0 (decomposição) σΐ3Η22012Ν2Ρΐ ^peS0 ffioleCíular 472,3 g) IR (KBr)s 3190, 3120 cm-1 (NH), 3030 (OH arom.), 2970 (CH ali fático), 1590 (NH), 330, 320 (PtCl).- ^-RMN 250 MHz):Ô = 7.25-7.49 (m, 5H, fenilo), 5.37, 5.40 (2m, 1H, HHg), 5,20, 5.25 (2ra, 1H, HH ), 5.06, 5.11 (2m, 1H, NHg), 4.28, 4.32 (2m, 1H, NHg), 2.93-3.12 (m, 3H, CHg-fenilo, CH-H), 1.95-2.23, 1.72-1.91 (2m, 4H, CHg), 0.97-1.08 (2t, 6H, 3J « 7.6, 0H3).
Análises 0 Η N calculado; 33.06 4.70 5,93 obtido: 33.22 4.67 5.93
Exemplo 4 D.l^l-Bengil-2,2-dipentil-etilenodiamina-dieloro-T)latina(XI)
Método B
Rendimento. 37%, po amarelo claro; p.f,; y 300^0 (decomposição) C^H^ClgNgPt (peso molecular 556,5 g) IR (KBr)s 3240, 3110 cm 1 (NH), 3040 (OH arom.), 2960, 2940, (CH alifático), 1580 (NH), 330, 320 (ptCl).-
- 34 -
Análise: C H N calculado: 41.01 6.16 5.04 obtido: 41.43 5.93 4.66
Exemplo 5 D.Ifl-Benzil-2.2-dioiclõ&exll-etllenodiamina-dlcloroplatina ílii
Método B
Rendimento: 32%, pó amarelo elaro; p.f.: >30Q°C (decomposição) °21H ^^Gl^NgPt (peso molecular 580,5 g). 0 complexo pode ser precipitado da solução de aeetonitrilo, através da adição de éter, à temperatura ambiente. IR (EBr): 3200 cm’1 (HH), 3040 (GH arora.), 2940, 2860 (CH alifático), 1610 (HH), 320 (PtGl).
Analise: C H H calculado: 43.45 5.90 4.83 obtido: 43.15 4.60 5.13
Exemplo 6 D.Ir»l-Benzil-2.2-difenil-etllenodiaiaina-dieloro-platina(lI) A 5 mmol (1.51 g) de D,L-l-benzil-2,2-difenil-eti lenodiamina juntar tanto HC1 IN até dissolver a rilamina semi--sólida. Neutralizar esta solução cem HaOH, formando-se assim uma emulsão turva. A essa emulsão juntar 5 mmol de KgPtOl^ dissolvidos era 25 ml de agua. Agitar durante aprex. 5 Horas mantende um pH constante de 6.5-7, ate ser possível filtrar o complexo precipitado. Lavar o precipitado cora éter e água dest. e secar no alto vácue (10’^ ÍDorr).
Rendimento: 56%, pó amarelo claro; p.f.: >300®C Og-jHggClgHgiPt (peso molecular 558.4 g) IR (KBr): 3220, 3160 cm’1 (HH) 3110 (CH arom.), 2960 (CH ali- - 35 -
fatio©), 1580 (NH), 330, 320 (PtCl).- 1H-EMN (/“Dy-JDMF, 250 MHz): 8= 7.95-8.13 (m, 5H, fenilo), 7.33-7.56 (m, 10H, fenilo), 6.62 (n, 2H, NH^), 4.94, 5.00 (2m, 1H, KH2), 4.32, 4.38 (2m, 1H, HH2)f 3.92 (a, 1H, 5J<3, 3J - 14.8, CM), 3.26 (AB, 1H, 2J * ll.l, CH-fenilo), 3.11 (AB, 1H, CH-fenilo).
Analise: C H H calculado s 44.36 3.90 4.93 obtido: 44.13 4.11 4.83
Exemplo 7 D,L-l-Benzil-2,2-di(4-metéxifenil)-etilenodiaiBlna-dioloroOla- tina(II) Método B (tempo de reacção aprox. 5 horas)
Rendimento: 56%, pó amarelo olaro; p.f, : >300®C (decomposição) ^23^26^^2^2^2^^ (Peso molecular 628.5 g) IR (KBr): 3260, 3160 cm”1 (NH), 3090 (CH arom.), 2960, 2940 (CH alifátieo), 1610, 1580 (NH), 330 (PtCl).-^H-BMN (CDC15, 250 MHz):<$ * 6.87-8.31 (ΑΑ'ΒΒ*, 4H, fenilo), 7.23-7.32 (m, 5H, fenilo), 6.89-7.17 (ΑΑ'ΒΒ», 4H, fenilo), 6.11, 6.19 (2m, OH, NHg), 4.83, 4.79 (2m, 2H, NHg), 3.97, 3*87 (2m, 1H, NH2), 3.89, 3.80 (2s, 6H, OOH^), 3.26 (AB, 1H, CH-fenilo), 2.46 (m, 1H, OH-N), 2.22 (AB, 1H, CH-fenilo),
Análise: C H N calculado: 43.95 4.17 4.46 obtido: 44.49 4.54 4.19
Exemplo 8 D. 3Í-1- (4-Metéxibenzil )-2.2-di (4-metóxifenil )-etilenodiamina-dicloro-platina(lI)
Método B (Precipitação do composto de reacção como no exemplo 5) Rendimento: 32%, po amarelo claro; p.f.: >300°C (decomposição) - 36 -
^4^280½¾¾1^ (peso molecular 658.5 g) IR (KBr): 3240, 3180 cm"1 (MH), 3100 (GH arom.), 2960, 2940 (CH alifátice), 1610, 1580 (MH), 330 (PtGl).-1H-RMM (CBG13, 250 ΜΗζ):$« 6.86-8.32 (ΑΑ'ΒΒ», 4H, fenilo), 7.01-7.29 (ΑΑ'ΒΒ·, 4H, fenilo), 6.80-7.0? (ΑΑ'ΒΒ', 4H, fenil©) 6.14, 6.22 (2m, 1H, NHg), 4.82, 4.79 (2m, 2H, UHg), 3.95, 4.02 (2m, 1H, MHg), 3.89, 3.80, 3.20 (3s, 9H, OCH5), 3.20 (AB, 1H, GH-fenilo), 2.46 (m, IH, GH-N), 2.12 (AB, 1H, CH-feni lo).
Exemplo 9 D.Ii-l-Benzll-l-fenil-etllenodiaiaina-dlcloro-platina(lI)
Método B
Rendimento: 62%, po amarelo clare; p.f.: >300 C (decomposição)
Ci^HigOlgNgPt (peso molecular 492.3 g) IR (KBr): 3280, 3200 cm”1 (MH), 3060 (OH arom.), 2960, 2920 (OH alifátiee), 1610, 1580 (MH), 330 (PtOl).-1H-RMM (fVrfJWI, 250 MHz):6» 7.59-7.64, 7.38-7.48, 7.08-7.34, 6.92-6.96 (4m, 10H, fenilo), 5.52-5.57 (ra, 4H, NH^), 3.65 (AB, 1H, 2J - 13.4, OH-fenilo), 3.53 (AB, 1H, CH-fenil©), 3.13-3.30 (m, 2H, CH2).
Análise: C Η M calculado: 36.59 4.23 6.53 oBtido: 36.53 3.71 5.36
Exemplo 10 D.Jj-l-Benzil-l-metil-etilenodiamina-dicloro-platinaf TT)
Método A
Rendimento: 73%, pó amarelo claro; p.f.: >300®G (decomposição) °10Ií16C:!12N2'Pt (Peso molecular 430.3 g) IR (KBr): 3300, 3200 cm”1 (MH), 3140 (CH arom.), 2960, 2940 (CH alifátice), 1610, 1580 (MH), 320 (PtCl).- 37 -
1H-RMN 25O MHz): δ» 7.26-7.42 (m, 5H, fenilo),
Análise: C H calculado: 27.92 3.75 6. .51 obtido: 28.11 3.66 6. ,42 5.37-6.07 (m, 2H, HHg), 5.37, 5.41 (2m, 1H, NHg), 5.02, 5.06 (2m, 1H, HHg), 3.21 (e, 2H, CH-fenilo), 2.86-2.95, 2.53-2.58 (2m, 2H, encoberto por sinais do solventet CH2-N), 1.39 (s, 3H, CH3).
Exemplo 11 D.L-l-Benzil-l-etil-etilenodiamina-dicloro-platina(II)
Método A
Rendimento: 54%, pó amarelo claro; p.f.: >300°C (decomposição) ^11^180½¾^ (peso molecular 444.3 g) IR (ZBr): 3200, 3280 cnf1 (NH), 3140 (OH arom.), 2960, 2940 (CH alifático), 1610, 1580 (RH), 320 (PtCl).
Analise: 0 H N calculado: 29.74 4.08 6. 31 obtido: 29.91 4.13 6. 28 1H-SMN (/”d7_7M, 250 MHz): 6 = 7.46-7.56, 7.33-7.37 (2m, 5H, fenilo), 5.54 (m, 2H, KHg), 5.08, 5.11 (2b, 1H, KHg), 4.72-4.77 (2m, 1H, NHg), 3.33 (AB, 1H, 2J= 13.8 CH-fenilo), 3.10 (AB, 1H, CH-fenilo), 2.72-2.76 (encoberto por sinais do solvente, 2H, GHg-H), 1,67-1.86 (m, 2H, GHg), 1.06, 1.12 (t, 3H, 5J * 7.6, GHj).
Exemplo 12 1.l-Dibenzil-etilenodiamina-dlcloro-platina(lI) Método A (diamina solúvel em agua após ligeiro aquecimento) Rendimento: 63%, pó amarelo claro; p.f.: >30O°C (decompesi-ção) ^16^20^½¾^ (peso molecular 506.4 g) IR (ZBr): 3260, 3220 cm-1 (NH), 3120 (OH arom.), 2960 (CH ali . fátieo), 1610, 1580 (NH), 330 (PtCl).- - 38 -
•’ή-ΒΜΝ 250 ΜΗζ):<£ = 7.44-7.59, 7.31-7.43 (2m, 10H, fenilo), 5.60 (m, 2H, NHg ), 4.63 (m» 2H, 2J » 13.7 , CHp-fenilo), , 3.10 (AB, 2H, lo), 2.67 (m, 2H, CH2- •N). Análise s C H N calculado s 37.95 3. .98 5.53 obtido s 38.32 4. .27 5.47 2H, NEL), 3.37
2X Ίί „ „TT
Exemplo 13 2-Amino-2-amlnoffletil-indado-»dicloro-,platina(II)
Método A
Rendimentos 80$, pó amarei© claro; p.f.s >300®C (decomposição) ^10^14^½¾^ ^P®80 m0le°ular 428.2 g) IR (KBr): V(NH) CH CH $(HH) V(0=C) OH VPtCl simetri aram. alifá simetri aromáti ]_ ΟπΓ^_7 00 © as tio® simetri co co e a£ c®, f£ simétri ra d® co plano 13 3240s 3050m 2920w 1590m 1490m 750s 3180m 2840 158Gm 1460 800m 1H-RMN (f DrjJlMV, 250 MHz): ô Cpp®_7 Correspondência 7.25-7.15 (m, fenilo), 5.74 (m, hh2)> 3.38 (s, CHp-indano), 2.92 (m, CH2), 310m - 39 -
Análise: C H N calculado: 28.05 3.30 6. .54 obtido: 28.10 3.34 6. ,27
Exemplo 14 D. L-3-Aminometil-l. 2.3.4-tetrahidroisoquin©lina-dicloro--p latina (II)
Metedo A
Rendimento: 65$, pó amarelo claro; p.f.: >3OO0C (decomposi-ção)
OioHi^ClgNgPt (peso molecular 428.2 g) IR (KRr): V(EH) OH CH ,S(m) V (0«0) CH VPtCl simetri arom. alifá simótri aremáti o B, H o Θ loa tico cô e as co, fo simetri simetri ra d® co c© plan® 14 3260ra 520s 2960w 1590m 150Qm 760s 310m 3200m 2860w 1580m 1460m 710w 330m 1H-RMN 250 MHz):
Correspondenc ia 6 Γpp“_7 7.11-7.22 (m, 6.33 (m, 5.57 (m, 4,68 (AB-Syst 4.54 (AB-Syst 4.03-4.14 (m, fenil©),
hh2,nh), CHg, tetrahidro-isoquinolinaj CH2, t e trahidro-iso quinolina) GH-tetrahidre-isoquinolina-Ií - 40 -
Exemplo 15 I), 1-1- Amino- 1-aminome tl 1-1 e tr alina- dl e loro -p lat ina (II)
Método A
Rendimento: 77%, p© amarei© ^11^160½¾^ (peso molecular 442.3 g) IR (KBr): 3280, 3220 cm’1 (HH), 3060 (0H arom.), 2970, 2920 (CH alifático), 1590 (HH), 320 (PtCl).-^H-BMN (33MF-d7, 250 MHz):Ó7.30-7.14 (m, 4H, fenilo), 5.54 (m, 4H, NH2), 3.75-3.68 (m, 2H, OHg-fenilo), 2.71 (m, CH2-N, encoberto por sinais do solvente), 2.29-1.28 (m, 4H, GHg).
Análise: 0 H H calculado: 29.87 3.65 6, .34 obtido: 30.22 3.64 6. ,29
Exemplo 16
3.02-3.24 (m, 0H-N/CH2-tetrahidre-ise- quinolina-N) Análise: 0 H N calculado: 28.05 3.30 6.54 obtido: 28.94 3.39 6.33 D,L-4-Amino-4-aminometil-cromano-diclorQ-platina(II)
Método A
Rendimento: 52%, po amarelo G10H14G12]!í20Pt (Pes® Molecular 444.2 g) IR (KBr): 3240, 3200 cm’1 (RH), 3070 (GH arom.), 2960 (CH ali fático), 1590 (RH), 320 (PtCl).- 2H, OHg-N), solvente). 2.78-2.73 (m, 2H, OHg, encoberto por sinais do Análise: C H H calculado: 24.04 3.18 6.31 obtido: 27.39 3.20 6.09 1H-RMR (DMF-dy, 250 MHz):07.28-6.81 (ra, 4H, fenilo), 5.79, 5.64 (2m, 4H, HH2), 4.48-4.20 (m, 2H, GHg-O), 3.37-3.25 (m, - 41 -
b líKlitíítWíHMHWKííSSÍí
Exemplo 17 D.L-2-Amino-2-aminometil-deealina-dicloro--platina(Xl)
Método A
Rendimento: 62%, pó amarelo °11H ggClgNgPt (pes© molecular 448.3 g) IR (KBr): 3200, 3140 cm”1 (EH), 2920, 2860 (CH alifátioo), 1580 (EH), 320 (PtCl).-
Análise: C H E calculado: 29.47 4.95 6. 25 obtido: 30.28 5.07 6. 18 %-RMN (DME-d7, 250 MHz ):<$5.40-5.02 (3m, 4H, NHg), 2.78-2.73 (m, OHg-E, 2H encoberto por sinais do solvente), 2.22-0.89 (m, 16H, OH, CH2).
Exemplo 18
Dt3j-l-(p-Metóxi)benzil-l-metil-etilenodiafflina-diclore-platina (II)
Método A
Rendimento: 68%, agulhas amarelas, recristalizadas com aceto-nitrilo 0-^H.jpQlpHpOPt (peso molecular 460.3 g) IR (KBr): 3260, 3210 cm-1 (EH), 3050 (CH arom.), 2960, 2930 (CH alifático). 1610, 1570 (EH), 320 (PtCl).- (BMP-d7, 250 MHz):67.32-6.39 (AA'BBr, 4H fenilo), 5.58-4.95 (4», 4H, HHg), 3.80 (s, 3H, CH^O), 3.15 (AB, 2H, CHg-fenilo), 2.90-2.81 (m, CHg-N, eneebert® por sinais do sol vente), 1.37 (s, 3H, CH3).'
Análise: C H E calculado: 28.70 3.94 6.09 obtido: 28.78 4.00 6.05
Exemplo 19
D.L-2-Amino-2-aminometil-tetrallna-dicloro-platina(lI) Método A - 42 -
Rendimento: 39%, agulhas amarelas CiiHigClgNgPt (peso molecular 442.3 g) IR (KBr): 3240, 3195 cm"1 (HH), 3060 (CH arom.), 2950, 2910 (CH alifátice), 1580 (RH), 330 (PtCl).-1H-RMN (Μϊ-drjf 250 MHz)s&7.14 (m, 4H, fenilo), 5.54-5.47 (m, 4H, HHg), 3.26 (AB, 2H, CHg-fenilo), 3*07-3.00 (ra, 2H, OHg-fenilo, encoberto por sinais do solvente), 2.45-2.40 (m, 2-H, CH2-H), 2.40-2.19 (m, 2H, OHg).
Análises Ο Η N calculado: 29.87 3.65 6.34
Obtido: 30.42 4.05 6.24
Exemplo 20
l-fa-Hidroxi )benzil-l-metil-etilenodiamina-diclQro-'platina(ll) Método A
Rendimento: 57%, agulhas amarelas OioHigOlgNgOPt (peso molecular 446.2g) IR (KBr): 3350 cm”1 (OH), 3270, 3250 (RH), 3020 (OH arem.), 2960, 2920 (CH alifático), 1585, 1620 (NH), 360 (PtCl).-1H-BMN (EME-d?, 250 MHz):<S9.51 (s, 1H, OH), 7.22-6.80 (AA*-BB·, 4H, fenilo), 5.55-4.89 (m, 4H, RH2), 3.09 (AB, 2H, 0Η£--fenilo), 2.87-2.54 (m, 2H, CHg-R, encoberto por sinais de solvente), 1,37 (s, 3H, CH^).
Exemplo 21
Dicloro-(l-fenetil-l-metll-etilenodiamina)-Olatina(II) 3 CH,
CcHc—- CHn 6 5 2
CH 2
CH
C 2 WH WH
43
Dissolver 5 g )0,02 raol) de ©xalato de 1-fenetil--1-metil-etilenodiamina com 4»5 g dé EOH em 50 ml de agua, A-dicionar gota a gota uma solução de 8.26 g (0,02 mol) de te-tracloro-platinato de potássio em 50 ml de água, agitando sem pre, e continuar a agitar durante 2 horas a 50θ0· Filtrar o precipitado por aspiração, lavar com água e secar no vacuo a 40° 0.
Po amarelo, pf-: 298°C (decomposição)
Rendimento: 6,21 g 0 complexo glicolato (substituição des 2 Cl por ácido glieólico), é obtido p.e. como segue:
Suspender 12,5 g de complexo cloreto cora 9,56 g de nitrato de prata em 80 ral de água e 8 ml de etanol. Agitar vários dias a 45 C ao abrigo da luz, filtrar o precipitado por aspiraçao e juntar ao filtrado 2.13 g (0,028 mol) de ácido glieólico). Depois de agitar durante vários dias à temperatura ambiente, evaporar no rotavapor, lavar o resíduo’ cora éter dietílieo e secar no vácuo.
Po branco, p.f.: 219-221°C (decomposição). 0 composto contém 2 mol de água. Rendimento: 9,5 g.
Em analogia com o complexo glicolato, obtém-se o complexo D-lactato, utilizando em lugar do ácido glieólico 12,6 g (0,028 mol) de ácido D-láctico a 20%. Tratamento idêntico . P.f,: 206-207°C (decomposição). 0 composto contém 1 mol de á-gua. Rendimento: 9,8 g. A preparação do complexo L-lactato faz-se em analogia com o complexo D-lactato, com 12,6 g (0,028 mol de ácido Ir-láctico a 20%.
Po branco, p.f.: 203-204°C (decomposição). Rendimento: 10,5 g. A preparação do complexo estearinat© faz-se em a-. nalogia eora o complexo lactato, com 14,34 g (0,056 raol) de á- - 44 -
eido esteárico. P© amarelo, p.f·; 228^0 (decomposição} ehif-fre D 21 393).
Rendimento: 8,3 g A preparação do complexo neodeoanato faz-se em a-nalogia com © complexo D-lactato, com 0,056 mol de ácido neo-deoano-earboxílioo.
Composto amarelo, pastoso (chiffre D 21 392),
Rendimento; 9.4 g; sem p.f. A preparação do complexo w-fenil-oetanodeeanat® (w-fenil-estearinat©) faz-se em analogia com © complexo D-lacta to, com 20,1 g (0,056 mol) de ácido w-fenil-octanodecano-car-boxílico (ácido w-fenil-estearínico).
Composto amarelado, pastoso (chiffre D 21 394).
Rendimento: 24 gj sem p.f. 0 complexo sulfato obtém-se através de transforma ção de 2 g (0,0045 mol) de complexo cloreto com 1,25 g (0,004 mol) de sulfato de prata numa mistura de 800 ml de água/100 ml de etanol, 0 tempo de reacção é de 4 dias a 45-50°C. Depois de aspirar através de filtro de membrana obtém-se 2,1 g de composto branco (chiffre D 21 407). P.f.: 243 0 (decomposição).
Em analogia com a preparação do complexo D-lactato, fazem-se reagir 10 g de complexo cloreto (0,0225 mol) com 5,9 g (0,045 mol) de N-aeetil-L-alanina.
Rendimento: 5,8 g; pé branco (chiffre D 21 476). P.f.: 225°C (decomposição)l 0 complexo contém ainda 1 mol de água. 0 complexo nitrolotris(metilfosfato) obtém-se em analogia com o complexo D-lactato, através de transformaçao com 0,056 mol (16,7 g) de ácido nitrolotris-metilfosfénice. | Po branco, p.f.: 254°C (chiffre D 21 569). Rendimento: 7,8 g. - 45 -
0 complexo apresenta a seguinte estruturai 0
Exemplo 22 (Complexos de platina(lV)
Dicloro-dihidroxi-(1-fenetil-l-metil-etilenodiamina)-platA-na(IV) GH- I 3 OX-0Ho -0Ho- C -GH9 6 5 2 2 j | ^ HH0 IÍH0 < /
OH -- Pt-OH / \ 01 01
Suspender 1 g (0,002 mol) de dicloro-(l-fenetil--l-metil-etilenodiamina-platina(ll) em 30 ml de água. Adicionar gota a geta, a 70°C, 10 ml de solução de peróxido de hidr£ génio a 35%. Agitar a suspensão que apresenta uma forte espuma, durante 4 h a 70°C, obtendo-se assim uma solução límpida, Destruir cuidadosamente o excesso de peroxido de hidrogénio com 600 mg de platina/earvão activo (sob agitação), Apos filtração através de um filtro de membrana, evaporar e lavar © resíduo com éter dietílico. - 46
PÓ amarei© claro (Ghiffre D20 975); p.f.í 208-2G9®C (decomposição ).
Rendimentos 600 mg
Dihidróxi-diestearato-(1-fenetil-l-metil-etilenediamlna)plati-na(IY) 0 respeetiv© complexo diestearinato (substituição dos 2 átomos Cl por 2 aniões de ácido esteárico) faz da seguinte forma:
Suspender 1 g de complexo estearinato-platina(ll) (Ghiffre D 21 393) em 30 ml de água e adicionar cuidadosamente gota a go ta, a 70*0, 10 ml de solução de peróxido de hidrogénio a 35% (formação acentuada de espuma). Depois de agitar durante 5 h© ras a 70eG, juntar 600 mg de platina/carvão activo, .filtrar a-través de um filtro de membrana, evaporar e lavar © resíduo oom éter. PÓ amarelo (Ghiffre D 21 406); p.f.: 2QQ-2O20C (decomposição).
Rendimentos 400 mg
Dihidróxi-dineodeoanato-(l-fenetil-l-metil-etilenodiamina)-platina(IY)
Em analogia com o complexo dihidroxi-diestearinato (ver acima, oxidar 1 g (0,001 mol) de complexo neodecanato--platina(ll) (Ghiffre D 21 392) com 10 ml de solução de HgOg a 35%.
Composto amarelo, que solidifica formando uma massa gomosa. Rendimentos 1,0 g (Chiffce D 21 423)* sem p.f..
Exemplo 23 (Outros exemplos para a substituição do grupo X)
Preparação dos complexos lactato 0 ácido láctico utilizado para esta reacçao tem de ser destilado de fresco, pois quando armazenado por algum - 47 -
tempo podem formar-se ésteres polímeros. O complexo de platina com o anião X (p.e. X * Cl) é em primei ro lugar transformado nos respectivos complexos diamina-di-aqua-platina(ll), p.e. pelo seguinte processoi Suspender 5 mmol de complexo de platina (p.e. complexo cloreto) em aprox. 25 ml de água. Para tal, agitar e colocar alter nadamente em banho ultrassónico durante 1 h, sendo o complexo que se deposita nas paredes do recipiente sempre introduzido de novo na suspensão. Depois de repetir este procedimento 3-4 vezes, obtém-se uma suspensão adequada. Em seguida, adicionar ao abrigo da luz uma solução de 10 mmol (1.86 g) de nitrato de prata em aprox. 5 ml de água. Depois de agitar a mistura durante 1 semana, filtrar o cloreto de prata cinzento claro precipitado através de um cadinho com filtro de porcelana. 0 complexo di-aquoso mantém-se em solução. D.lr-l-Benzil-2.2-dimetil-etilenodiamino-L·-lactato de platl-na(ll)
Dissolver 5 mmol (0.45 g) de ácido L-(+)-láctico em 10 ml de água destilada, pára servir de líquido de recepção para a coluna de resina de permuta iónica. Fuma coluna de cr® matografia, vazar 25 g de resina de permuta iónica fortemente alcalina (Firma Merck; resina III; capacidade de permuta 4 mVal/g); ou se;ja 25 g * 100 mVal, portanto um excesso de lOx relativamente ao complexo de platina)? A proporção entre o diâmetro e o comprimento da coluna deve ser de 1:4 a 1:10. A fim áe saturar a resina de permuta cora OH" lavar em primeiro lugar coa 8x o volume de resina de FaOH 2N. Depois acertar o pH da água de lavagem a aprox. 9 através de lavagem com água. Por fim, aplicar sobre a coluna assim prepa rada, o filtrado do complexo D,L-l-benzil-2,2-dimetil-etilen© diamina diaquos®, e deixar cair gota a gota no líquido de recepção com uma velocidade de passagem de aprex. 2 cm/minuto. . Depois de terminada a passagem, agitar ainda durante 3-4 h a - 48 -
4-0°C. Para isolar o complexo, é necessário eliminar primeiro completamente a água. Retomar então o resíduo vidrado com a-prex. 5 ml de etanol e juntar 100 ml de éter à solução. Obtém -se assim um precipitado incolor, floculado. Á© filtrar © pre cipitado sob gás de azoto para protacção, o bolo de filtração deve ser aspirado rapidamente até à secagem, pois enquanto hú mido torna-se rapidamente castanho ao ar e começa a derreter. Rendimento: 67% (relativamente ao complexo cloreto) de pó in color. G14H22IÍ203'P^: (Pes0 molecular 461.4 g) IR (KBr): 3200, 3080 em**1 (M), 3060 (CH arom.), 2980 (CH ali fático), 1680, 1610 (C*0), 380 (PtO).- hi-ROT (D20, 250 MHz):£« 7.25-7.34 (m, 5H, fenil), 4.35, 4.02, 3.57 (3m, 1H, CH), 2.83-2.93 (m, 1H, CH-N), 2.46-2.72 (m, 2H, CH2-fenilo), 1.09-1.46 (m, 9H, CH3). Análise: C H calculado: 36.50 4.80 6.07 obtido: 36.34 5.04 5.84
Em analogia obtém-se os seguintes complexos lactato. D,I»-1-Benzil-l-metil-etilenodiamino-L··.lactato de platina(II)
Rendimento: 32% (relativamente ao complexo cloreto) de pó incolor. °13H20N2G3^ (Pes0 molecular 447.4 g) IR (KBr): 3200, 3100 cm-1 (NH), 5040 (CH arom.), 2980, 2940 (CH alifátice), 1750, 1610 (C«Q), 370 cnf1 (PtO),-1H-RMN (D20, 250 fflz):6* 7.23-7.32 (ra, 5H, fenile), 3.98--4.02 (m, 1H, CH), 2.83-3.55, 2.38-2.62 (2m, 4H, CH2-fenilo, CH2-N), 1.14-1.35 (a, 6H, CH3).
Análise: C H calculado: 34.90 4.51 6.26 obtido: 34.79 5.04 6.01 - 49 B.Ir-l-Benzil-l-etil-etilenodiamino-Ir-lactato de platina(H)
Rendimentos 54% (relativamente ao complexo cloreto) de pó incolor, ^14^22^2^3^5 (Peso molecular 461·4 g) IR (KBr): 3200, 3080 cm"1 (NH), 3040 (CH arom.), 2980, 2940 (CH alifático), 1730, 1610 (C=0), 760, 700 (PtO).-1H-RMN (D20, 250 MHz): 7.21 (m, 5H, fenilo), 4.34, 4.10, 3.99, 3.56 (4m, 1H, OH), 2.88-2.99, 2.41-2.55 (2m, 4H, CHg-fe nilo, 0H2-N), 1.46-1.76 (m, 2H, CH2), 1.34, 1.22, 1.17, 1.10 (4d, 3H, 3J - 6.9, CH), 0.91-0.96 (m, 3H, CH^).
Análise: C H N calculado: 36.44 4.81 6.07 obtido: 35.73 4.99 5.55 l.l-Dibenzil-etilenodiamino-li-lactato de platina(II)
Rendimentos 32% (relativamente ao complexo cloreto) de pó incolor. ^19^24^2^3^ (Peso molecular 523.5 g) IR (KBr): 3200, 3080 cm"1 (NH), 3040 (CH arom.), 2980 (CH ali fático), 1730, 1610 (C«0), 370 (£tO).
Análise: valores calculados para o complexo com 2 HgO G H H calculado: 40.78 5.04 5,00 obtido: 40.60 4.92 5.00 Β,Ιι-1-Benzil-l-etil-etilenodiamino-glicolato de platina(ll) Rendimentos 58%, pó incolor. ^13^20¾^^ (Pes® molecular 447.4 g) IR (KBr): 3220, 3110 cm"1 (NH), 3040 (CH arom.), 2980, 2950 (CH alifático), 1640 (CO), 370 (PtO).- 1H-RMN (D20, 250 MHz): 7.31 (m, 5H, fenilo), 3.94 (AB, 2H, CH2-0), 3.04-2.83 (m, 2H, CHg-fenilo), 2.49-2.47 (m, 2H, CHg-N), 1.85-1.51 (m, 2H, CHg), 1.08, 0.96 (2t, 3H, CH^). - 50 -
Análise: 0 H M calculado: 34.90 4.51 6. .26 obtido: 34.44 4.82 5. .35 D.L-l-Benzil-l-etil-etilenodiamino-mandelato de platina(II) Rendimento: 47%> pó incolor. ^9^24^2^3^ ^es0 523*5 g)
IR (KBr): 3220, 3100 cm-1 (RH), 3060, 3040 (GH arora.), 2980, 2940 (OH alifático), 1640 (GO), 360 (PtQ).-1H-KMN (0D30D, 250 MHz): 7.72, 7.31 (2m, 10H, fenilo), 4.86, 4.88 (2s, 1H, GH-fenilo), 3.11-2.96 (m, 2H, CHg-fenilo), 2.51 -2.43 (m, 2H, CH2-R), 1.89-1.55 (m, 2H, CHg), 1.07, 1.06 (2t, 3H, CH3).
Análise: C H M calculado: 43.59 4.63 5. .35 obtido: 43.56 4.88 5. .49 2-Amino-2-aminometllllndano-L-lactato de platina(ll)
Rendimento: 56%, (relativamente ao complexo cloreto), pó inco lor. G13H18N2°3'P^ ^eso “oleculap 445.4 g) IR (KBr): 3280, 3220 cm-1 (MH), 3060 (GH aromático), 2970, 2920 (OH alifático, 1590 (MH), 320 (PtCl).
Análise: valores calculados para o complexo com 2 HgO G H M calculado: 32.40 4«61 5.81 obtido: 31.95 4.43 5.44 A permuta do grupo X utilizando outros grupos ani ónieos ou ácidos faz-se p.e. por processo análogo ao anterior mente descrito.
Exemplo 24 . (Exemplos para a preparação de complexos de ciclodextrina- - 51 -
•platina)
Preparação de D,I»“1—benzil-2,2-dimetil—etilenodiamina—diclore to de platina(II) cora o(-ciclodextrina
Dissolver 1x10"5 mol (4.4 mg) do complexo de plati na anteriormente referido em aprox. 50 ml de etanol, aquecendo ligeiramente (30°C). Dissolver o dobro da quantidade equivalente de o<-ciclodextrina, ou seja, 2x10 ^ mol (19 mg) em aprox. 10 ml de água dest.
Juntar as duas soluções, e evaporar o solvente no rotavapor. Secar o resíduo vidrado no alto vácuo (10“^ Torr), e p.e. para o teste da leucemia P 388 do ratinho, dissolver era banho ultrassónico, em 10 ml de uma mistura de polietileno-glicol 400 e solução salina a 1,8% (1:1).
Exemplo 25 (Exemplos para a preparação de coprecipitados com pollvinil-pirrolldona) -5
Dissolver 1x10 raol de D,L-l-benzil-l-raetil-eti-lenodiamina-dicloreto de platina(II) em aprox. 50 ml de etanol aquecendo ligeiramente (30°0), Dissolver 56 mg de polivinil--pirrolidona 10 (peso molecular médio 10.000) era 10 ml de eta nol e juntar à solução do complexo de platina.
Depois de evaporar o solvente obtém-se um resíduo vidrado ama relo, que é seco no alto vácuo. Para a preparação da solução de aplioaçao, este eo-precipitado é p.e. dissolvido em banho ultrassónico, em 10 ml da mistura de polietileno-glicol 400 e solução salina a 1,8% (1:1).
Preparação dos ligantes benzil-etileno substituídos em C2, com a fórmula CH -GR,R. 1 hh2 1 m2 - 52 - 3ΓΠ
!S2Si'!n5«ilm.. bem como de ligantes amino cíclicos, bem como de ligantes ben zil-etilenodiamínicos substituídos em 01, substituídos no radical benzilo.
Exemplo 26 D.L-l-Benzil-2.2- dime t i 1- e 11 leno diamina
Dissolver 9 mmol (1,8 g) de amino-azida D,L-l-fe-nil-2-amino-3-azido-3-metil-butano em aprox. 30 ml de éter e juntar gota a gota a uma suspensão de 20 mmol (0,76 g de IdAlH^ em 30 ml de éter, em banho de gelo. Depois de ferver sob refluxo durante 4-5 horas, deixar arrefecer e hidrolizar a 0-5°0 com éter e um pouco de água. Filtrar por aspiração o composto pastoso da hidrólise e secar o filtrado sobre sulfato de sódio* Depois de evaporar o solvente, destilar ® resíduo no alto vácuo (10“4 Torr) a aprox. 90°G, em destilador de esferas . 0 resíduo da hidrólise é extraído durante a noite num Soxhlet com 100 ml de cloreto de metileno. Depois de seco, evaporar © solvente do extracto e destilar o resíduo no alto vácuo a 90°0.
Rendimentoí 50% de óleo incolor IR; ver Tabela 1.
Exemplo 27 D* D—1—(4-01orobenzil)-2 * 2-dimetil-etilenodiamlna
Preparação em analogia com o exemplo 26, utilizan do 9 mmol (1.8 g) de D,L-l-(4-clorofenil)-2-amino-3-azido-3--metilbutano. Destilação em destilador de esferas, no alto vá cuo (10"4 Torr) a 120°0.
Rendimento: 54% de óleo incolor IR: ver Tabela 1.
Exemplo 28 Ρ.Ιι-Ι-ΒβηζίΙ-^ττίϊί-άΙθίΙΙ-θίίΙοηοάΙηιηίηΕ - 53 -
Preparação em analogia com o exemplo 26, utilizan do 9 mmol (2.1 g) de D,Ij-l-fenil-2-amino-3-azid©-3“-etil-n-pen tano» Destilação em destilador de esferas, na alto vácuo (IO”4 Torr) a 90°C.
Rendimento: 90% de óleo incolor IR: ver Tabela 1.
Exemplo 29
Dtl-l-:Benzil-2.2-di-n-pentil-etilenodiafflina
Preparação em analogia com o exemplo 26, utilizan do 9 mmol (2.8 g) de D,L-l-fenil-2-amina-3-azid©-3-etil-n-pen til-n-oetano. Destilação em destilador de esferas, no alto vá cuo (IO-4 Torr) a 140°C.
Rendimento: 90% de óleo incolor IR; ver Tabela 1.
Exemplo 30 D,L-l-Benzil-2t2-diciclohexil-etilenodiamina
Preparação em analogia com o exemplo 26, utilizan do 9 mmol (2.8 g) de D,L-l,l-diciclohexil-l-azido-2-&mino-3--fenilpropano. IR: ver Tabelo 1,
Preparação do dicloridrato:
Dissolver 1,5 g de diamina em 10 ml de éter, e ar refecer a solução a -70°G, Depois de introduzir gás H01, obtém-se um precipitado amarelo, que é filtrado, lavado com é-ter e seco. 0 dicloridrato é um pó amarelo claro, higroseópi-co.
Exemplo 31
DtIr-l-Benzil-2t2-difenil-etilenodiamina
Preparação em analogia com o exemplo 26, utilizan - 54 -
do 9 «moí (3.0 g) de D,Ir-l,l-difenil-l-azido-2-amino-3-fenil--propano. Destilação em destilador de esferas, no alto vacuo (IO"4 Torr) a 130°C.
Rendimento: 67% de óleo eastanho, semi-sólido. IR: ver Tabela 1.
Exemplo 32 D,h-l-Benzll-2,2-di(4-metoxifenil)-etllenodiamina
Preparação em analogia com o exemplo 26, utilizan do 9 mmol (83.2 g) de D,L-l,l-di(4-metoxi-fenil)-l-azido-2-ami no-3-fenil-propano. Destilação em destilador de esferas, no alto vácuo (10“4 Torr) a 200°0.
Rendimento: 30% de óleo semi-sólido. IR: ver Tabela 1.
Exemplo 33 D.L-1-(4-Metoxibenzil)-2,2-di(4-metoxifenil)-etilenodiamina
Preparação em analogia com o exemplo 26, utilizan do 9 mmol (3,8 g) de D,Ir-l,l-di(4-metoxi-fenil)-l-azido-2-ami no-3-(4-metoxifenil)-propano. Purificação através de cromato-grafia sobre coluna de silioagel (50 em x 5 cm). Aplicar o composto em toluene/éter (1:1), Separar a 1® zona com este e-luente, que é rejeitada. A diamina é por fim lavada da coluna cora metanol.
Rendimento: 20% de óleo semi-sólido, amarelo, IR: ver Tabela 1.
Exemplo 34 D.h-l-Amino-l-arainometil-tetralina
Dissolver 69.7 mmol (2.6 g) de IdAlH. em 10 ml de - ^ tetrahidrofurano, A esta suspensão, em banho de gelo, juntar gota ,a gota 34.8 mmol (6.0 g) de D,L-l-amino-l-cianotetralina em 30 ml de tetrahidrofurano. Depois de retirado o banho de • gelo, ferver sob refluxo durante a noite. A hidrólise faz-se - 55 -
adicionando gota a gota 20 ml de água, arrefecendo com gelo. Filtrar por aspiração o composto pastoso da hidrólise e extrair durante a noite num Soxhlet, com 250 ml de tetrahidro--furano. Reunir o filtrado e a solução de extracção, e evaporar o solvente. Ohtém-se um óleo castanho, que é destilado no alto vácuo (1(T4 Torr ) em destilador de esferas. 0 composto secundário destila a 60°G. A diamina obtém-se a u-raa temperatura de 90°0.
Rendimento: 18% de óleo incolor; ^11^16¾ (Peso molecular 176.5 g) IR: ver Tabela 1.
Exemplo 35 I).lr-4“Amino-4-aminometil-cromano
Preparação em analogia com o exemplo 26, utilizan do 20.1 mmol (3.5 g) de D,L-4-amino-4-ciano-cromano. Destilação em destilador de esferas (IO”4 Torr): 1* fracção a 70° C (composto secundário) 2a fracção a 100°C (diamina).
Rendimento: 27% de óleo amarelo; C10H14¾0 (peso molecular 178.2 g) IR: ver Tabela 1.
Exemplo 36 D«I»-2-Amino-2-aminometil-deoalina
Preparação em analogia com o exemplo 26, utilizando 62.8 mmol (11.2 g) de D,Ii-2-amino-2-ciano-decalina. Des, tilação em destilador de esferas (10“4 Torr)s 1¾ fracção a 60°C (composto secundário) 2¾ fracção a 100°G (diamina).
Rendimento: 10% de óleo incolor; G11H22N2 molecular 182.3 g) IR: ver Tabela 1. - 56 -
Exemplo 37 D,L-l-(p-Metóxi )benzil-l-metil-etilenodiamina
Preparação em analogia com o exemplo 26, utilizan do 33.6 mmol (6.4 g) de D,L-l-(p-metóxi)fenil-2-amino-2-cian© -propano.
Destilação em destilador de esferas (!(T^ Torr): 1* fracçã© a 65°0 (composto secundário) 2¾ fracção a 90° C (diamina).
Rendimento: 15% de óleo incolor; ^11^18¾^ (Peso m°lecu-lar 194.3 g) IR: ver Tabela 1.
Exemplo 38 2-Amino-2-aminometil-tetralina
Preparação em analogia com o exemplo 26, utilizan do 31.0 mmol (5.9 g) de tetralina-2-araino-2-carb©xaraida. Destilação em destilador de esferas: P.e.í 110°0 (10~^ Torr). Rendimentos 45%, óleo incolor °11Η11Ν2 ÍPes® molecular 176.3 g) IR: ver Tabela 1.
Exemplo 39 1-(p-Hidróxi)benzil-l-metil-etilenodiamlna
Dissolver 7.21 mmol (1.4 g) de l-(p-metóxi)benzil -1-metil-etilenodiamina em 150 ml de cloreto de metilen© e ar refecer a -78®C. Em seguida, juntar gota a gota à mesma temperatura 43.21 mmol (4.1 ml) de BBr^, e agitar lha -78° C e de pois 20 h a 20°C. Hidrolizar com 30 ml de metanol a OeC, veri ficando-se cristalização de uma parte d® composto. Depois de evaporar o solvente obtém-se o composto com rendimento quanti tativo, sob a forma de composto sólido incolor.
Rendimento: quantitativo, eomposto sólido incolor. C10H16N20 (psso molecular 180.2 g) - 57 - IR: ver Tabela 1.
Tabela 1
Dados dos espectros de IR de benzil-etilenodiaminas substitui das em 02 (filme) /~cm~2J
Exemplo \)(HH) CH OH V(c*c) GH RS simétrico aroma alifá- simétrico arom. fí» e assimé- tico tico e assimé- ra do trico trico plano 26 3390m 3020m 2980s 1600s 1500s 700s 3300m 1450s 750s 27 3360m 3040w 2980s 16O0s 1500s 840m 3280m 2960m 1450m 810s 28 3380m 3040s 2980s 1610s 1500s 700s 3320m 2960s 1460s 750s 29 3400m 3040s 2980s 1610s 1500s 710s 3320m 2960s 1460s 750s 30 3340m 3040m 2940s 1660m 1500ra 700s 2860s 1460s 730ia 31 3380m 3040s 2920s 1610s 1500s 700s 3300m 3060s 2860m 1450s 750s 32 3400m 3020b 2960s 1620s 1510S 700s 3340m 3040s 2920s 1620s 1450s 750s - 58 -
* J
Exemplo NS
V (NH) GH simétrico aroma e assimé- tico trico GH <$ (HH) ν(&°) CH alifá- simétrico arom. fo tico e assimé- ra do trico plano 33 3360b 3020m 3040m 2960s 2920m 1620s 1580m 1510s 1470m 830s Exemplo NS V (M) simétrico e assimétrico V(CH) aroma tico V(GH) alifá tico 6(BH) V(O-O) <$(CH) .fora d© plano 34 3370 sb 3060 m 2930 s 1600 s 1480 s 740 s 3300 sb 3020 m 2860s I44O s 35 3380 sb 3080 m 2950 s 1620 s 1500 s 770 s 3300 sb 3040 m 2880 s 02 O 00 LTV 1—1 1460 s 36 3280 sb 2900 s 1600 s 2860 s 37 3360 sb 3040 w 2910 s 1615 s 1510 s 840 s 3280 sb 3000 w 2820 s 1590 s 1565 s 38 3100" 3020 w 2920 s 1600 s 1500 s 740 s 3400 sb 2850 m 1460 s 39 3360 sb 3030 w 2920 w 1620 s 1525 s 835 s IR em 3310 sb 3010 w 2850 w 1585 s KBr 3530 (OH) sb - 59 -
Preparaçao dos ligantes benzi1-etilenodiamina substituídos em Cl, com a fórmula B - C(R2)-CH2 - ffl2 m2
Exemplo 40 E.If 1-Benzll-l-feniletilenodiamina
Preparação em analogia com o exemplo 26, utilizan do 9 mmol (2.3 g) de D,L-1.2-difenil-2-azido-3-*aminopropano. Destilação em destilador de esferas no alto vácuo (10“^ Torr), a 180°C.
Rendimento: 83%, óleo incolor; IR: ver Tabela 2.
Exemplo 41 D.Ii-l-Benzil-l-metil-etilenodiamina
Suspender 0.4 mol (15.2 g) de IdAlH. em aprox. 100 ml de tetrahidro-furano. A esta suspensão, em banho de ge lo, juntar gota a gota através de uma ampola de decantação, 0,1 mol (16.02 g) de D,L-l-fenil-2-amino-2-cianopropano dissolvidos em 150 ml de tetrahidro-furano. Depois de completada a adição, retirar 0 banho de gelo e ferver sob refluxo durante 15 horas. A hidrólise faz-se adicionando cuidadosameiie'gota a gota 1,6 mol (28,8 ml) de água destilada, arrefecendo com gelo e agitando vigoroaamente. filtrar por aspiração o composto pastoso da hidrólise e extrair durante 15 h num Soxhlet, com 250 ml de tetrahidro-fura no. 0 resídua obtido após evaporação do solvente, é destilado no alto vácuo (10”^ Torr) em destilador de esferas. A fracção do composto secundário é totalmente eliminada a uma temperatura de 70°C. A diamina obtém-se por fim a uma tempera tura de 100°C. 60 -
IR;: ver Tabela 2.
Exemplo 42 D.D-l-Benzil-l-etil-etilenodiamina
Preparação em analogia com o exemplo 41, utilizan do 0.1 mol (17.4 g) de D,L-l-fenil-2-amino-2-ciano-butano. Destilação era destilador de esferas no alto vácuo (10“^ Torr)í is fracção a 60°C (composto secundário) 2* fracção a 95°0 (diamina).
Rendimento: 28% de óleo incolorj IR: ver Tabela 2.
Exemplo 43 1.1-Dibenzil-etilenodiamina
Preparação em analogia com o exemplo 41, utilizan do 0.1 mol (23.6 g) de l,3-difenil-2-araino-2-ciano-propano. Destilação era destilador de esferas no alto vácuo (10“^ Torr)s 13 fracção: 100°C (composto secundário) 23 fracção: 150° 0 (diamina).
Rendimento: 32% de óleo ligeiramente amarelado; IR: ver Tabela 2.
- 61 - $abela 2
Dados dos espectros de IR de benzil-etilenodiaminas substitui das em 01 (filme) £~cm“"*_7
Exemplo NS V (HH) simétrico e assimétrico OH aromá tico OH alifá- tieo 6(MH) V(c-o) simétrico e assimétrico . CH arom. fora do plano 40 3390ra 3040 292Qm 1610s 1500s 710s 3300m 2860m 1590w 1460s 760s 41 3290m 3020s 2920s 1610s 1500s 710s 3300m 2860m 1590m 1460s 760m 42 3390m 3020s 2920s 1610s 1500s 710s 3300m 2860 1590m 1460s 760a 43 3390m 3040s 2920s 1610s 1500s 710s 3300 2860s 1590m 1460s 760m
Preparação de benzil-etilenodiaminas eíclicas Exemplo 44 2-Amino-2-aminometi1-indano
Preparaçao em analogia com o exemplo 41, itilizan do 0.1 mol (15.8 g) de 2-amino-2-eiano-indan©. Destilação em destilador de esferas no alto vácuo (10~^ Torr) a 150°C. •.tKBníJsrttuía··*·^
Rendimento; 46%, composto solido incolor; IR (KBr): ["cm" ver Tabela seguinte; CH arom. fo ra do plano V(HH) simétrico e. assimétrico CH CH aroma- alifáti-tico co <$(HH) V)G»C) simétrico e assimétrico 3320m 3080m 2900s 1610m 1490s 750s 3240m 3020m 2840m 1580m 1440s 710w
Exemplos de composições galénicas Exemplo para cápsulas
Tamizar através de tamis com uma malha de 0.8 mm, 1 kg de composto do exemplo 21 sob a forma de complexo 1-lacta to, 625 g de celulose microcristalina e 11 g de dióxido de si lício de alta dispersão, e homogeneizar. Em seguida, juntar a esta mistura, 39 g de estearato de magnésio (tamizado a 0.8 mm) e misturar durante mais 1 minuto.
Para preparação das cápsulas, vazar a massa pelos processos conhecidos em cápsulas de gelatina dura, numa máquina de capsular equipada com cápsulas do tamanho 00. A quantidade de massa por cápsula e de 670 mg, correspondentes a 400 mg de in grediente activo.
Exemplo para um liofilizado com agente estruturante;
Em 900 ml de água para injecção dissolver sob agi tação 20 g de composto do exemplo 21 e 94 g de manitol. Em se. guida completar a 1 litro com água para injecção. Eiltrar esta solução em condições assépticas através de um filtro de membrana com uma dimensão dos poros de 0,2 jim, para esterili-. zar, e vazar em porções de 2 ml para ampolas injeetáveis de - 63 - 10 ml da classe hidrolítica I. Tapar as ampolas com uma rolha para liofilização e liofilizar em aparelho adequado. Depois da secagem, vaporizar com azoto esterilizado, anidro, e fechar as ampolas na aparelhagem. As rolhas são fixadas por meio de anilhas. Para aplicação intravenosa, dissolver o lio-filizad© em 4 ml de água para injecção. Uma ampola para injec ção contem 40 mg de ingrediente activo, 1 ml de solução contém 10 mg de ingrediente activo.
Exemplo para um liofilizado sem agente estrututante:
Em 3900 ml de água para injecção dissolver sob agi tação 20 g de composto do exemplo 21. Em seguida completar a 4 litros com água para injecção. Eiltrar esta solução em con-dições assépticas através de um filtro de membrana com uma di mensão dos poros de 0,22 μιη, para esterilizar, e vazar em per ções de 8 ml para ampolas infectáveis de 30 ml da classe hidr£ lítica I. Tapar as ampolas cora uma rolha para liofilização e liofilizar em aparelho adeguado. Depois da secagem, vaporizar com azoto esterilizado, anidro, e fechar as ampolas na aparelhagem. As rolhas são fixadas por meio de anilhas. Para aplicação intravenosa, dissolver o liofilizado era 8 ml de água pa ra injecção. Uma ampola para injecção contem 40 mg de ingrediente activo, 1 ml de solução contém 5 mg de ingrediente activo.
Exemplo para uma dispersão de fosfolipídeos;
Dissolver sob agitação 20 g de composto do exemplo 21, apresentando era lugar de 2 ioes 01 dois aniões d© áci do esteárico, era 4 kg de cloreto de metileno. Em seguida juntar 399,8 g de leeitina de soja e 0,2 g de Of-tocoferol, e dissolver sob agitação. Evaporar o solvente orgânico no vácuo (p.e. em rotavapor). Ao filme lipídic© juntar 9,58 kg de solu ção de NaCl a 0,9%, agitar durante 3 horas e filtrar em condi ções assépticas através de filtros de membrana de 0,8 e 0,2 - 64 -

Claims (1)

  1. um. Vazar em condições assépticas em porções de 2 g em ampolas injeetáveis da classe hidrolítica I. Tapar as ampolas cem uma rolha para injecção. Uma ampola para injecção contém 40 mg de ingrediente activo em 2 g de dispersão de f©sf©lipídeos. reivindicaqOes - 1* - Processo para preparação de complexos de platina-(II ou IV) com a fórmula geral I
    m0 nh0 ^ / X -Pt -X / \ x x na qual B representa nm radical fenil-alquilo com 01-04 no radical al quilo, que é eventualmente substituido no radical fenilo cem um radical RI, que representa hidrogénio, halogénio, trihalo-genometilo, alquilo cora C1-C6, hidróxi, alcóxi com G1-C6 ou alcanoilóxi com C2-C6, ou na qual B representa em conjunto com a parte estrutural H2N-CR2^ um radical tetrahidro-isoquinolino, se B representar henzilo e R2 representar hidrogénio e 0 radical benzilo a * presentar na posição 2 0 radical CH2, - 65 -
    ou na qual B representa em conjunto com a parte estrutural -CR2 um radical tetrahidro-naftil®, no qual eventualmente ura grupo CHg é substituído por oxigénio, ou na qual B representa em conjunto cora a parte estrutural -CR2 um radical deeahidro-naftilo ou ura radical indanilo; R2 representa hidrogénio, alquilo com G1-C6, fenilo ou fenil-alquilo com C1-G4 no radical alquilo, podendo o radical fenilo deste grupo R2 ser também substituído com hidróxi, alcóxi com C1-C4, alquilo cora Gl-04, alcanoilóxi com G2-G6 ou halogénio; os radioais R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e represen tam hidrogénio, alquilo cora Cl-(32, ciclo-alquilo eera G3-C8, fenilo, que pode eventualmente ser substituído cora alcóxi com G1-G6, e se B representar um radical benzilo (eventualmente substituído como já indicado), pelo menos um dos radicais R2, R3 e R4 não representar hidrogénio e X representar o equivalente de um anião fisiologicamente tolerável, podendo X repr^ sentar também uma molécula de água, sendo neste ultimo caso a carga negativa que falta saturada por um anião de ácido fisi© logicamente tolerável, caracterizado por se fazer reagir um ácido tetrahalogeno-platínico(ll), ura sal complexo de tetrahalogeno-platina(ll) com dois catiões raonova lentes ou com um catiio bivalente, ou ura halogeneto de platinai II) com ura composto da fórmula geral II B - í* - C- 'R3 1 “2 n m2 II ou cora um sal de adição de ácidos do composto da fórmula II na qual B, R2, R3 e R4 tem as definições acima indicadas, eventualmente se oxidarem os complexos de platina(ll) assim obtidos na presença ou não deuum composto HX para obter os complexos de platina(IY), - 66 -
    e eventualmente se permutarem nes complexos de platina(II ou I?) assim obtidos o radical X ou os radicais X por ©utros a-niões fisiologicamente toleráveis e/ou eventualmente se trans formarem os compostos obtidos nos seus sais com aniões ou ca- tiões fisiologicamente toleráveis. - 2* - Processo para preparação de fenilalquil-etileno-diaminas substituidas no radical alquilo com a fórmula geral II I2 .R, 1 ^ 3 c- 1 — Γ' "R4 II HHg nh2 na qual B representa um radical fenil-alquilo com G1-G4 no ra dical alquilo, que é eventualmente substituido no radical fe-nilo com um radical Rl, que representa hidrogénio, halogéni®, trihalogenometilo, alquilo com C1-G6, hidróxi, alcóxi com 01--C6 ou alcanoilóxi com 02-06, ou na qual B representa em conjunto com a parte estrutural H21T-0R2 ^ um radical tetrahidro-isoquinolino, se B representar benzilo e R2 representar hidrogénio e o radical benzilo apresentar na posição 2 o radical 0H2, ou na qual B representa em conjunto com a parte estrutural -GR2 ^um radical tetrahidro-naftilo, no qual eventualmente um grupo CH2 é substituído por oxigénio, ou na qual B representa em conjunto com a parte estrutural -0R2 ^um radical deeahidro-naftilo ou um radical indanilo; R2 representa hidrogénio, alquilo com C1-G6, fenilo ou fenil-alquilo com C1-C4 no radical alquilo, podendo o radical fenilo deste grupo R2 ser também substituido com hidróxi, alcóxi com - 67 -
    C1-C4, alquilo com Cl-04, alcanoilóxi com G2-C6 ou halogénio; os radicais R^ e R^ podem ser iguais ou diferentes e represen tam hidrogénio, alquilo com G1-G12, cielo-alquilo com C3-C8, fenilo, que pode eventualmente ser suhstituido com alcóxi com Cl-06, e se B representar um radical henzilo (eventualmente suhstituido como já indicado), pelo menos um dos radicais R2, R3 e R4 não representar hidrogéni e X representar o equivalen te de um aniao fisiologicamente tolerável, ou os seus sais, caracterizado por se reduzirem compostos da formula geral III B - G - Z III I hh2 na qual Z representa ou o grupo ciano ou o grupo -C0NH2 ou o grupo -CR3R4 ou os seus sais, de modo a obter as respectivas diaminas, em que na fórmula geral III B representa um radical fenil-alquilo com Cl-04 no radical al quilo, que é eventualmente suhstituido no radical fenilo com um radical Rl, que representa hidrogénio, halogénio, trihalo-genometilo, alquilo com 01-06, hidróxi, alcóxi com C1-C6 ou alcanoilóxi com C2-G6, ou na qual B representa em eonjunto com a parte estrutural H2N-GR2<^ um radical tetrahidro-isoquinolino, se B representar henzilo e R2 representar hidrogénio e o radical henzilo a presentar na posição 2 o radical CH2, ou na qual B representa em conjunto com a parte estrutural -CR2<^ um radical tetrahidro-naftilo, no qual eventualmente um grupo CH2, é suhstituido por oxigénio, - 68 -
    ou na qual B representa em conjunto com a parte estrutural -CR2 ^um radical decahidro-naftilo ou um radical indanilo; R2 representa hidrogénio, alquilo com 01-06, fenilo ou fenil-alquilo cora 01-04 no radical alquilo, podendo o radical fenilo deste grupo R2 ser tarahém substituído com hidróxi, aleoxi com C1-C4, alquilo com C1-C4, aleanoilóxi cora C2-C6 ou halogénio; os radicais R3 e R4 .podem ser iguais ou diferentes e represen tam hidrogénio, alquilo com 01-012, eielo-alquilo com C3-C8, fenilo, que pode eventualmente ser substituído com aleoxi com C1-C6, e se B representar um radical benzilo (eventualraen te substituído como já indicado), pelo menos um dos radicais R2, R3 e R4 não representar hidrogénio. - 3* - Processo para preparação de composições farmacêuticas contendo como ingrediente aetivo um composto da formula geral I, earacterizado por se incorporar como ingrediente ac-tivo um composto da fórmula geral I quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em conjunto com os excipientes ou diluentes farmacêuticos usuais, eventualmente com outros adju vantes, de modo a obter formulações terapeuticamente utilizáveis. - 4a - Processo para preparação de soluçoe^ emulsões ou suspensões de complexos de platina(II ou IV) da formula geral I em água ou noutros meios fisiologicamente toleráveis ou em misturas dos meios acima indicados, earacterizado por se aquecerem os complexos de platina(II ou IV) da fórmula geral I e um agente de dissolução num(a) sol-vente/mistura de solventes usual/usuais, a uma temperatura en tre 40°C e 100°0, eventualmente se eliminar o solvente ou meio de suspençao, e neste caso se dissolver ou suspender o re — 69 “ « síduo num meio fisiologicamente tolerável, ou se preparar uma emulsão, - 5& - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte rizado por se utilizar como agente de dissolução ciclodextri-nas ou polivinilpirrolidonas. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 10 de Abril de 1990, sob ο N2 P 40 11 520.8. Idsboa, 9 de Abril de 1991 J
    - 70 -
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