HUT57788A - Process for producing phenylalkyl ehtylenediamine platinum (ii or iv) derivatives substituted in the ethylene part, as well as pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing phenylalkyl ehtylenediamine platinum (ii or iv) derivatives substituted in the ethylene part, as well as pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57788A HUT57788A HU911145A HU114591A HUT57788A HU T57788 A HUT57788 A HU T57788A HU 911145 A HU911145 A HU 911145A HU 114591 A HU114591 A HU 114591A HU T57788 A HUT57788 A HU T57788A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- group
- hydrogen
- platinum
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 102
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 title claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 62
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 59
- -1 alkanoyl fluoride Chemical compound 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 10
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 3
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 77
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 43
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M (R)-lactate Chemical compound C[C@@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M 0.000 description 6
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- YDSWCNNOKPMOTP-UHFFFAOYSA-N mellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1C(O)=O YDSWCNNOKPMOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid group Chemical group C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- IQVLXQGNLCPZCL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2,6-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NCCCCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O IQVLXQGNLCPZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNSOHXTZPUMONC-UHFFFAOYSA-N benzene pentacarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1C(O)=O QNSOHXTZPUMONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- NDVRKEKNSBMTAX-NQZVPSPJSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-NQZVPSPJSA-N 0.000 description 1
- ACJVQOJFUUHRDU-NSHDSACASA-N (2s)-2-amino-2-methyl-4-phenylbutanamide Chemical compound NC(=O)[C@](N)(C)CCC1=CC=CC=C1 ACJVQOJFUUHRDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDMNJAIIVBOHI-UHFFFAOYSA-N 1-azido-1,3-bis(4-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(C(CC1=CC=C(C=C1)OC)N)N=[N+]=[N-] HBDMNJAIIVBOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SALQRPXUIRUFAP-UHFFFAOYSA-N 1-azido-1-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(C(CC1=CC=CC=C1)N)N=[N+]=[N-] SALQRPXUIRUFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEXYWNARVQJCTP-UHFFFAOYSA-N 1-azido-3-phenylpropan-2-amine Chemical class [N-]=[N+]=NCC(N)CC1=CC=CC=C1 PEXYWNARVQJCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNEPDEQJSZAMHK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-benzyl-3-phenylpropanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C#N)(N)CC1=CC=CC=C1 MNEPDEQJSZAMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQULXIOYDDCNGR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(N)C#N JQULXIOYDDCNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQFXKIUXBVUTC-UHFFFAOYSA-N 2-benzylprop-2-enylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CC(=C)CC1=CC=CC=C1 BVQFXKIUXBVUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGXPBHKDGWXBI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methyl-4-phenylbutan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 OOGXPBHKDGWXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ABQYGDKEPFRUBO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-5-(2-phenylethyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC1(C)NC(=O)NC1=O ABQYGDKEPFRUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIFGDQKSSMYHQ-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyloctanoic acid Chemical compound CC(C)(C)CCCCCC(O)=O YPIFGDQKSSMYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCNHWMNUIHUXBT-UHFFFAOYSA-N CC(O)CCC1=CC=CC=C1.CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(O)CCC1=CC=CC=C1.CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 QCNHWMNUIHUXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMABFMBLZCRJEG-UHFFFAOYSA-L Cl[Pt]Cl.C(C1=CC=CC=C1)C(CN)(N)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl[Pt]Cl.C(C1=CC=CC=C1)C(CN)(N)CC1=CC=CC=C1 OMABFMBLZCRJEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N D-threo-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- 235000016936 Dendrocalamus strictus Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical class OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000693444 Homo sapiens Zinc transporter ZIP2 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical group C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KTHDTJVBEPMMGL-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-L-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKBLJQADGZYMKA-UHFFFAOYSA-N OPOP Chemical compound OPOP SKBLJQADGZYMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025451 Zinc transporter ZIP2 Human genes 0.000 description 1
- GCBCWTWQAFLKJG-UHFFFAOYSA-N [3-(4-chlorophenyl)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC(=O)C([NH3+])CC1=CC=C(Cl)C=C1 GCBCWTWQAFLKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIXKCDRRZNGSO-UHFFFAOYSA-N [O].OCC(O)CO Chemical compound [O].OCC(O)CO SAIXKCDRRZNGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUTZHBKDQXZBS-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].C(C1=CC=CC=C1)C(CN)N Chemical class [Pt+2].C(C1=CC=CC=C1)C(CN)N LPUTZHBKDQXZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZPVAIBXPRLFD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.N.CC(O)=O GPZPVAIBXPRLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZZOVSQSDIWNIP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].CC([O-])=O.CC([O-])=O OZZOVSQSDIWNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose 5-phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- GCAIEATUVJFSMC-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3,4-tetracarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1C(O)=O GCAIEATUVJFSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMDYLWCYJJYMO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O UJMDYLWCYJJYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDFRRQWKKLIKV-UHFFFAOYSA-M chloroplatinum Chemical compound [Pt]Cl QCDFRRQWKKLIKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical class CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-3-phenylpropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSXOAOHZAIYLCY-HSUXUTPPSA-N keto-D-fructose 6-phosphate Chemical compound OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O GSXOAOHZAIYLCY-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 108700001232 mouse P Proteins 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- LOEIZBNJCZKXFJ-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methoxyphenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=C(NCCN)C=C1 LOEIZBNJCZKXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- MUTQTHUBSRXFQO-UHFFFAOYSA-L oxalate;platinum(2+) Chemical class [Pt+2].[O-]C(=O)C([O-])=O MUTQTHUBSRXFQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMNZKICGJJSHN-UHFFFAOYSA-N phenyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 NUMNZKICGJJSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000005076 polymer ester Substances 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NMNAURDDHOXIDH-UHFFFAOYSA-N sodium;triethoxyalumane Chemical compound [Na].CCO[Al](OCC)OCC NMNAURDDHOXIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N squaric acid Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N threo-D-isocitric acid Natural products OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229910052845 zircon Inorganic materials 0.000 description 1
- GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N zirconium(iv) silicate Chemical compound [Zr+4].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A találmány tárgyát (I) általános képletű, tumor-ellenes hatású platlna(ll vagy (IV)-komplexek képezik, mely képletben B jelentése fenLl*-(l4 szénatomos)-alkilcsoport, mely adott esetben fenilmagjában R^ csoporttal lehet helyettesítve, és R.j jelentése hidrogénatom, halogénatom, trihalogénezett metil—, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi—, 1-6 szénatomos alkoxí- vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxl-osoport vagy B a HgN—CRg szerkezeti elemmel tetrahidro—izokinolin—csoportot képez, abban az esetben, ha B jelentése benzilesöpört és Rg jelentése hl drogéta tóm és a benzilcsoport 2—helyzetében CHg-csoportot tartalmaz vagy B a -CRg szerkezetelemmel tét— rahidronaftil-csoportot képez, amelynél adott esetben egy CHg-csoportot oxigénatom helyettesit vagy B a -CRg szerkezeti elenmiel dekafaidronaf til- vagy indanilesöpörtót képez; Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil—, fenti- vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkilcsoport, mimellett ezen Rg szubsztituens fenLlgyürÜje még hidroxi—, 1—4 szénatomos
- 2 alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomom alkanoiloxL-csoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve; az R^ és R^ szubsztituensek jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom, 1~12 szénatomos alkilesöpört, 3-8 szénatomos dkloalki lesöpört, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttál helyettesitett fenilcsoport és X jelentése valamely fiziológiailag elviselhető anion ekvivalense vagy X jelentése is vizmolekula/lehet, ez utóbbi esetben a hiányzó negatív töltést megfelelő, fiziológiailag elviselhető savanion telíti, Ilyenkor a platina(ll)-komplexek esetében két X szubsztituens elesik.
/lhI ( íl s
53,796/ΜΑ
KÖZZÉTÉTELI -TELI PÉLDÁNY
S.B.G.&K.
BUDAPESTI NEMZETKÖZI ÜGYVÉDI ÉS SZABADALMI IRODA
1061 BUDAPEST, DALSZÍNHÁZ U. 10. TELEFON: 153-3733
-c<^ 1 ^/00 /4 é> [ (2. s /y
Uj, az etilén-részben szubsztituált fenil-alkil-etilén-diamin-platina (ll vagy IV)-származékok és fenil-nAtótiz-etiiJra—diamínők ’··'/ ' ,,· · 1
Ásta—Pharma Aktiengesellsohaft, FRANKFURT AM MAIN,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Feltalálók:
Prof .BRUNNER Henri, LAPPERSDORF, dr, HANKOFER. Peter, KÖLN,
MAITERTH Friedrioh, HAGELSTADT,
Prof.ENGEL Jtírgen, ALZENAU, dr, SCHUMACHER Wolfgang, LÁNGÉN, dr, HILGARD Peter, BIELEFELD, dr· VOEGELI Rainer, BIELEFELD,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A bejelentés napja: 1991· 04? 09?
Elsőbbsége: 1990? 04? 10, (P 40 11 520,8),
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A 3 605 191 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi leírásban (TV)általános képletű (1—benzil-etiléndiamin)-platina(II)-komplexeket írtak le, ahol a képletben
Rp Rg, R^ és R^ szubsztituensek jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcso— port, benzilesöpört vagy fenil-etil-csoport, és B jelentése tienilesöpört, indölilesöpört, inri.daz öli lesöpört vagy valamely R^, Rg vagy R? csoporttal szubsztituált fenilesöpört és
R^, R^ és R? szubsz ti tuensek jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom, halogénatom, trihalogénezett metil-, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi—, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi-, 1-6 szénátotnos alkánszulfonil—oxl-, karboxi—, 1-6 szénatomos karbalkoxi-, ciano-, aminokarbonil-, egy vagy két, 1—6 szénatomos alkilesöpörtot tartalmazó aminokarbonil, 1-6 szénatomos alkilkarboni1-, nitro-, ami no-, 1-6 szénatomos alkil-ami no-, di (1-6 szénatomos)-alkil-amino-, (1-6 szénátomos)—alkil2 1-6 szénatomos alkanoi1-anri.no-, 1-6 szénatomos alki1-(1-6 szénatomos)-alkanoi1-anri.no-, 1-6 szénatomos alkánszulfonil-anri.no-, (1—6 szénatomos)-alkil-( 1-6 szénatomos)—alkanoi1— -amino-, aminoszulfönti-, egy vagy két 1-6 szénatomos alkilesöpörtót tartalmazó ami nos zulf onil—,
1-6 szénatomos alkoxl-szulfonil [-S0^-0—( 1-6 szénatomos alkil] -, 3zulfo-(-S0^H) vagy 1-6 szénatomos alkánszulfonll-csoport, és e szubsztituensek közül kettőnek a jelentése metilén-dioxi—csoport is lehet, és
X jelentése valamely fiziológiásán elviselhető anion*
A következő adatok a találmány szerinti vegyületek előnyös alakjaira vonatkoznak*
Az ”1-6 szénatomos alkilesöpörtök”, ”1-6 szénatomos alkoxicsoportok” és az”1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport ok” egyenes vagy elágazó szénláncuak lehetnek. Az alkil—, illetve alkoxi csoport ok előnyösen 1-4 szénatomosak, az alkanoil-oxl-csoportok előnyösen 2—4 szénatomosak,
Alkanoil-oxi-csoportként különösen acetoxiosoport jön számításba. Halogénatom szubsztituensként különösen bróm-, kló^- és/vagy fluoratom jön számításba, A feni1-(1-4 szénatomos)-alkilesöpört esetében az alkil—rész előnyöse n egy, két vagy három szénatomos, előnyösen a benzilosoportról (fenll-metil-csoportról) vagy az 1-fenil-etil-osoportról van szó, ahol a feni lesöpört a fent megadott módon szubszti tuált lehet és a szubsztituens előnyösen 4-helyzetü,
Különösen előnyös hatásúak az olyan (I) általáaz nos képletü vegyületek, ahol/R^ és szubsztituensek jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesöpört, különösén metilosoport és/vagy R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilosopOrt
(különösen metil- vagy etilcsoport), fenilesöpört vagy hidroxicsoporttal (előnyösen p-hidioxí csoporttal) helyettesített fenilesöpört, és B jelentése benzilcsoport vagy feni 1- 1- éti lesöpört, mimellett B fenilgyürüje adott esetben különösen halogénatommal (Cl) vagy hidroxicsoporttal van szubsztituálva, Ez a szubsztituens (a halogénatom vagy hidroxiesoport) itt előnyösen 4~helyzetü,
Abban az esetben, ha B jelentése fenil-( 1-4 szénatomos )-alkilesöpört, akkor ez előnyösen egyenes szénláncu, a fenilesöpört, előnyösen co-helyzetben van. Ugyanez érvényes akkor is, ha Rg jelentése feni l-( 1-4 szénatomos)-alkilcsoport, A 3-8 szénatomos cikloalkLlcsoportnál (R^, R^) előnyösen ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy clkloheptiles©portról van szó.
Abban az esetben, ha platina(IV)-komplexről van szó, akkor az X szubsztituensek közül 2-nek a jelentése OH-csoport vagy halogénatom (Cl, Br), mig a másik két X szubsztituens jelentése valamennyi itt megadott lehet.
Ha B a -CRgx, szerkezeti elemmel biciklusos gyűrűt képez, akkor előnyösen a következő csoportokról van szó: indanil-, előnyösen indanil-2-csoport (V,képlet); tetrahidronaf til-, előnyösen tetrahidronaf til-1- vagy tetrahidro— nafti1-2—csoport (VI, képlet); 1-oxa-tetrahidronaftil-csoport, előnyösen 1-oxa-tetrahidronaftil-4“csoport, dekahidronaftil-csoport, előnyösen dekahidronaftil-1-osoport, (Az oxa-tetrahidronaftil—csoport esetében a (VI) képletű vegyü-
let biciklusos gyűrűjének egy CH^-osöpörtja egy oxigénatommal van kicserélve; a dekahidronaftil-csoport esetében a biciklusos gyűrű fenilgyürüje is teljesen hidrogénezett). Abban az esetben, ha B a H^N-CRg^ szerkezeti elemmel biciklusos gyűrűt képez, akkor a (VII) általános képletü vegyületekről van szó. Az X szubsztituensek - melyek azonosak vagy különbözőek lehetnek - jelentései egy- vagy többértékü savak ismert és fiziológiásán elviselhető és gyógyszerészeti lég használható anionjai vagy a hidroxanlon (OH ), Ha az ilyen savaknak aszimmetriáé szénatomja van, akkor ezek raoemátok, optikailag tiszta izomerek vagy a megfelelő diasztereomerek alakjában lehetnek jelen. Különösen a következő savak anionjai jöhetnek például számításba: HBr, HC1, HF, HJ,HNO3, I^SO^ (SO^2**); H^O^ (HPO^2);
(co 3 ); HSON, kámforszulfonsav, alifás vagy aromás s zulf onsav ak, például 1-6 szénatomos alkilszulfonsavak (például metánszulfonsav, etán-, propán- vagy hexánszulfonsav), benzolvagy naftalinszulfonsav, mely adott esetben metilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált (toluolszulfonsav, különösen o- vagy p-toluolszulfonsav), 1-20 szénatomos alifás monokarbonsavak, különösen 1-18 szénatomos, halogénatommal (különösen Cl, F atommal) egyszeresen vagy többszörösen vagy fenilcsoporttal (to-helyzetben) egyszeresen szubsztituált monokarbonsavak (például hangyasav, eoetsav, propionsav, palmitinsav, sztearinsav, klórecetsav, dlklórecetsav, trifluor—ecetsav, triklór—ecetsav,oü-feni1-szteari nsav);
2-11 szénatomos, adott esetben egy kettőskötést tartalmazó alifás dikarbonsavak (például oxálsav, malonsav, 2-ann.no-malonsav, 2-helyzetben egy benzilcsoporttál vagy egy vagy két, 1—4 szénatomos alkilcsoporttál szubsztituált malonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav); 2-8, különösen 2-6 szénatomos alifás monohidroxi- vagy dihidroxi-monokarbonsavak, aholis előnyösen ct-monohidroxi-karbotisavakról, mint tejsavról, glicerinsavról, mandulasavról vagy glikolsavról van szó; 3-8 szénatomos, különösen 3-6 szénatomos di- és trikarbonsavak (például almasav, borkősav, malonsav), amelyek egyik szénatomja egy hidroxicsoporttal és/vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttál lehet helyettesítve (izocitromsav, oitromsav); adott esetben egy karboxicsoporttal (különösen 4“helyzetben) helyettesített ftálsav; glukonsav, glukuronsav; acetidinkarbonsav; quadrátsav (3,4“dihidroxí-3-ciklobutén-1,2-dion); természetes α-aminosavak (például 1-aszparaginsav); 1,1-ciklobután-dikarbonsav; szerves foszforsavak, mint aldóz- és két őz—foszforsavak (például a megfelelő mono— és difoszforsavak), például aldóz—6-foszforsavak, mint D- vagy L-glukóz-6—foszforsav, a-D-glükóz- 1-f oszf orsav, D-fruktóz-6-foszforsav, D-galaktóz-foszforsav, D-ribóz-5-foszforsav, D-fruktóz-1,6-difoszforsavak; glioerinfoszforsavak (melyekben a foszforsavcsoport a láncvégi vagy középső glicerin-oxigéntartalomhoz kapcsolódik), mint cc-D,L-glioexTin—foszforsav, β-glicerin-foszforsav; N-foszfono-acetil-aszparaginsav ; nitrilo-trisz-tneti 1-fősz- forsav,
X jelentése előnyösen klór—, bróm—, jódatóm vagy -SCN (rodanid)-anion vagy az X anion valamely olyan R^—CH(OH)—(CHg)^—COgH szerkezetű hldroxi karbonsav anionja, ahol n jelentése 0, 1, 3 vagy 4, és R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxL-, 2-6 szénatomos alkanolloxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénét ómmal, hidroxL-, 1-6 szénatomos alk— oxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttál helyettesitett fenilesöpört·
Egy ilyen oxikarbonsav esetében a (VHI) képletű komplex—résznek (XX) általános képlettel jellemzett szerkezete van· Platina(XI)-komplexek esetében két X szubsztituens elesik vagy jelentésük előnyösen OH-osoport, Cl- vagy ör-atom,
X előnyösen a tejsavból, tnandulasavból vagy glikolsavból (mindenkor racemát, D-alak, Icaiak) vezetődik le·
Az X anion savai gyanánt számításba jönnek továbbá olyan aromás karbonsavak, amelyek egy vagy több karboxiesoportot, valamint ezenkívül még egy vagy több (például egy, két* három, négy vagy öt) 1-4 szénatomos alkoxi osoportot és/vagy hidroxiosoportot tartalmaznak (például a szalicilsav). Abban az esetben, ha az aromás csoporton (például a benzolgytírün) több karboxiosoport van, akkor legalább 2 karboxiosoport előnyösen szomszédos helyzetű, Ha a benzolgyürü például 4 vagy 5 karboxiesoportot tartalmaz,
- 8 akkor olyan komplexek képződhetnek, amelyek a benzolkar— bonsav-anion 1 móljára 2 mól platinakomponenst tartalmaznak, 2 szomszédos karboxi csoport mindig 1 mól platinakomponenst semleges!t, úgyhogy például a benzolpentakarbonsav esetében az 1- és 2-helyzetü, valamint a 4“ és 5*hely— zetü karboxicsoportok egyenként 1 mól platinakomponenst (együttesen 2 mólt) kötnek meg, míg a szabad 3-helyzetü karboxiosoport szabad vagy valamely fiziológiásán elviselhető kationnal (például alkálifém kationnal, különösen nátrium-kationnal) sót képez. Ez egészen általánosan érvényes, lm az X anionoknak további, olyan savfunkeiójuk van, amelyekre a platina lekötéséhez nincs szükség, Ennek analógja érvényes a benzolhexakarbonsavra, melynek 1 mólja 3 mól platinakomponenst tud lekötni,
Ilyen savak például: a benzolmonokarbonsav, benzoldikarbonsavak, benzoltrikarbonsavak (például trimellitsav), benzoltetrakarbonsavak, benzolpentakarbonsav, benzolhexakar bonsav; szyringasav, orotsav,
X anionokat képező savakként aminosavak, illetve olyan amtnosav-származékok is szóba jönnek, melyeknek bázisos aminocsoportja valamely savcsoporttal védett. Itt például a (X) általános képlettel jellemzett szerkezetű aminosavakról van szó, ahol R* jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, indolil-3~tnetil-csoport, imidazolil-4-metilos oport, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi—, anri.no-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, merkapto-, 1-6 szénatomos · • «« · ··«« · · ««««*« » ♦ alkil-tio-, fenil-, hl droxi-fenil-, 2-6 szánatomos alkanoil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxL-karbontl~osoporttál helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport·
A 2-helyzetü bázikus aminocsoport itt egy szokásos aminosav—védöcsoporttál védett (acilezett), például 2-6 szénatomos alkanollosoporttal, benzollesöpörttál vagy buti 1-oxl-kar bont 1-os oport tál, Ha a (x) képletben R’ jelentése alkilcsoport, akkor előnyösen olyan 1-6 széna— tomos alki lesöpör tró 1 van szó, amely például a 2-, 3-, 4-,
5- vagy 6-helyzetben (a számozás az alkilesoportnak a molekula többi részéhez kapcsolódási helyétől kezdődik) egy
2-6 szénatomos alkanoil-atóLno-csoportot, egy i mid az öli 1-4“ -metilesoportot vagy egy indolil-3-metilosoportot tartalmaz. Ilyen anánosavak például a leucin (előnyösen D— vagy L—főimában), valin (előnyösen D- vagy L-formában), feni la la ni n (előnyösen D- vagy L-formában), fenilglicin (előnyösen Dbvagy L-formában), alanin (előnyösen D- vagy L-formában), izoleucln (előnyösen D- vagy Lr-formában), aszparagin (előnyösen D* vagy L-formában), lizin (előnyösen D~ vagy L-formában), triptofán (előnyösen D- vagy L—formában), tirozin (előnyösen D- vagy L-formában), ornitin (előnyösen D- vagy L-formában), hidroxiprolin (D- vagy L-formában).
Itt a bázikus aminocsoportok valamely szokásos aoilamino-védőosoporttal vannak blokkolva, különösen acettilosoporttaljklóracetilcsoporttal, benzol lesoporttál vagy buti1-oxi-karboni1—os oporttál, «· · ···· ·· • · · · · · ·· « · ···
A^ott esetben· ha az X csoportok bázikus csoportokat (például ami nocsopor tokát) tartalmaznak, akkor fiziológiailag elviselhető savak felhasználásával a megfelelő savaddioiós sók is előáll! thatók.
Abban az esetben, ha X jelentése egy viz molekula, akkor a platinaatom pozitív töltésének semlegesítésé* re az említett savak, különösen HgSO^ jön számításba·
Az (I) és (IX) képletek magukba foglalják a lehetséges enantiomereket és diasztereomereket is. Ha a ve* gyületek racemátolt, úgy ezek a szokásos módon, például valamely optikailag aktív savval vagy királis fázisok segítségével az optikailag aktiv izomerekké hasithatók szét. Az is lehetséges, hogy eleve enantiomer-tiszta,adott esetben diasztereomer-tiszta kiindulási anyagokat használjunk fel és igy végtermékként megfelelő tiszta, optikailag aktiv, illetve diasztereomer vegyületet kapjunk· Az X szubsztituens szerkezetétől függetlenül a platina-ligand is aszimmet rikus szénatomokat tartalmaz és ezért a raoemát alakban vagy az optikailag aktív, illetve diasztereomer alakokban lehet jelen,
A platinaatomra vonatkoztatva a találmány szerinti (I) képletű vegyületeknél különösen a oisz-vegyületékről van szó,
A (H) képletű kiindulási amint például racemátja alakjában, tiszta jobbra, illetve balraforgó formájában, (az amino-metil-csoportok állásához viszonyított ···♦ ·· • ·· · · ··· • · · · · · · «·· ·· ··· · ··
- 11 cisz- vagy transz-alak bán vagy egyéb diasztereomer formában) használjuk fel·
E konfigurációk a platinakomplex előállítása során megmaradnak,
A találmány szerinti (I) általános képletű platina (II)-komplexek előállítási eljárást oldószerben» 10°C és 8O°C, előnyösen 20-40°C, különösen 25-3O°C hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként például viz, 1-6 szénatomos alkanolok (metanol» etanol, terc-butanol)» ciklikus éterek» mint tetrahidrofurán, dioxán, egy- vagy többértókü alkoholok te''y' litett éterei» mint etilénglikol-diwetil-éter, dietilénr-glikol-dimetil—éter, kisebb molekulatömegü telitett ketonok (aceton, metil—etil-keton)» aprotikus oldószerek, mint dimetil—szulfoxid vagy kisebb molekulatömegü, alifás karbonsavak (hangyasav, ecetsav) diaiki1-amidjai, mint dimetil-formamid, 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dimetil-acetarold, valamint ezen oldószerek elegye!, különösen vízzel képezett elegye! jönnek számításba,
A két reakoiókomponenst (platina vegyületet és (II) képletű vegyületet előnyösen ekvimoláris mennyiségben használjuk fel* A reakcióoldat pH—ja 5 és 9 között kell legyen, előnyösen 6« A pH-érték beállítása különösen alkáli, előnyösen vizes nátronlug vagy kálilúg vagy például nátrium—karbonát hozzáadásával, illetve savak, előnyösen vizes sósav hozzáadásával történik* A pH-érték beállítása
- 12 Ioncserélőkkel Is történhet,
Platina(II)-tetrahalogén vegyületekként (savak, valamint komplex sók) a megfelelő tetraklór***, tetrabróm- és te tr a jód vegyületek jönnek számításba, Ha kiindulási komponensként pia ti όά( II) -halogén! deka t használunk, ugyanezekről a halogénatomokról lehet szó,
Egyértékű kationként alkáli ionok, különösen nátrium- és káliumion jön számításba, de lítium-, rubiditun-, céziumion is használható, valamint NH^+ és olyan NR^, PR^ és AsR^ ionok, melyekben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, Kétértékű kationok lehetnek a 2+ 2 + földalkálifém—ionok, különösen a Mg és Ca ion, valamint a Zn^+ ion is. Platina(II)-halogenid lehet például a PtClg, PtBr2 és PtJ2,
A (II) általános képletű vegyületet a diamin vagy valamely savaddioiós só alakjában, például monohidro— klorid, dihidroklorid, mono- vagy dihidrobromid, mono- vagy dihidrojodid alakjában vagy valamely más, szokásos szervetlen vagy szerves savval képezett só alakjában használjuk. Különösen azok a savak is szóbajönnek, melyek anionjai az X szubsztituenseket képezik, Továbbá a diamin acetátja, illetve diacetátja alakjában is használható, ilyenkor adott esetben a reakciókomponensek összekeverése előtt kálium-kloridot adunk hozzá (például 1 mól (II) vegyületre számítva 2 mólt), A (II) diamin ugyanúgy hidrokloridja, karbo« · ···· ·· • ·· · · ©·· • · · · · · · • ·· ··· · ·· nátja, oxalátja vagy malonátja alakjában Is használható.
A (H) általános képletű ©tilén-diandn-ligandok előállítása például valamely (III) általános képletű Vegyület vagy annak sói - ahol Z jelentéseívagy ciános opoort vagy -CONHg-csoport vagy valamely (XI) általános képletű csoport, és B, valamint Rg, R^ és R^ jelentése a fentiekben megadott redukciója utján történik.
Ezt az eljárást oldószerben vagy szuszpendálószerben, 20-15O°C hőmérsékleten, előnyösen 40—150°C hőmérsékleten hajtjuk végre. Adott esetben megnövelt (150 bar-ig terjedő) nyomáson is dolgozhatunk. Oldó- vagy szuszpendálószerként például viz, szimmetrikus vagy aszimmetrikus, 1-6 szénatomos alkilosoportot tartalmazó alkiléterek, telített oikloalifás éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, 1-6 szénatomos alkanolok (metanol, etanol, izopropanol), kis molekulatömegü, 1-2 szénatomos alifás karbonsavak alkilanddjai, illetve diaikilamidjai, ciklikus (5 vagy 6 gyűrű tagú) alifás savamidok, mint N-metil-pirrolidon, valamint ezek ©legyei jönnek számításba·
Redukálószerként alkalmasak: katalitikusán aktivált hidrogén, a szokásos fémkatalizátorok (hordozás és nem hordozós katalizátorok), mint nemesfém katalizátorok (palládium, palládium-szén, bárium-szulfátra felvitt palládium, platina, platina-oxid, ródium, ruténium), vagy nikkel és kobalt katalizátorok, például ilyen katalizátorok keverékei használata mellett, A nem nemesfém katalizá-
toruk hordozókra (például SiOg-ra, kovasavra, Al^O^-ra) felvitt fémes állapotban vagy különösen aktivált (például Raneytipusu) alakban szintén alkalmazhatók· A katalizátor például fölöslegben is használható, így a felhasznált vegyület 1-80 %-át, előnyösen 2-40 %-át, különösen 10-30 $r-át kitevő mennyiségben· Oldószerként itt előnyösen poláros oldószerek, mint alkoholok vagy alkohol-viz elegyek Jönnek számításba· A redukció azonban könnyűiéni-hidridokkéi, különösen komplex könnyűfém—hldridekkel (nátrium-hidrid, 11tium-hldrid, lítium-aluminium-hidrid, nátrium—trietoxi-alumínium—hl drid, nátrium—blsz—2-metoxi-etoxi—alumínium—dlhidrid, lítium—tri—tere—butoxi—aluminium-hidrid és hasonlók) is lehetséges, aholis oldószerként előnyösen a11ciklusos étereket használunk, előnyösen 20-100°C hőmérsékleten· Abban az esetben, ha a redukciót a szokásos hidrogénező katalizátorok nélkül végezzük, nyomás alatt is dolgozhatunk, például 1-300 bar, előnyösen 150 bar, különösen 70-100 bar nyomáson.
Abban az esetben, ha (III) általános képletű kiindulási anyagként nitrileket vagy karbonsavamid okát (-CONHg) használunk, a redukció előnyösen valamely komplex fémhidriddel (például LiAlH^-gyel), ciklikus éterben, (tetrahidrofurán) 40°C és 100°C közötti hőmérsékleten vagy hidrogénnel, egy platina katalizátor jelenlétében törté** nlk, Ha (III) általános képletű vegyületként valamely azidot redukálunk, úgy ez a redukció előnyösen szintén valamely komplex fémhldriddel, mint IAAlH^—gyei, 1O°C és 50°C közötti hőmérsékleten történik (oldószerként különösen alifás, adott esetben víztartalmú étert, mint például nedves dletilétert használunk) ,
Ha a reakció komplex fémhidridekkel történik, akkor a reakciót követően hidrolízisre Van szükség· Ez például vízzel vagy víztartalmú ciklikus vagy nem ciklikus éterekkel (például dietil-éterrel) 0°C - 3θ°0, előnyösen O°C - 20°C, különösen 0°C - 5 °C hőmérsékleten történik,
A ^II) általános képletű diamin-ligandok egy további előállításának útja a következő:
Valamely (ΧΠ) általános képletű - ahol B jelentése fenil-alkil-osoport (például fenil-etil-csoport) ketont ismert módon hidrogén—oianiddal és annnónium-karbonáttal (XIII) általánosíképletü hidantoinná ciklizálunk· Hőfoktartományok:
O°C - 50°C, előnyösen 20°C a hidrogéncianid hozzáadásánál, 10°C - 80°C,előnyösen 60°C az ezt követő reakcióidő alatt·
Gyürünyitás:
A gyürünyitás autoklávban, előnyösen nyomás nélkül történik (kis, néhány bar nyomás magától kifejlődik), 100°C - 25O°C, előnyösen 18O°C hőmérsékleten,
Éezterezés:
SOCl^-ai történik, úgy, mint azt a kiindulási anyagok elő»···
- 16 állításánál leírtuk.
Az amid előállítása:
Üveg autoklávbán (vagy egy másik fémautoklávban) alkoholos (legelőnyösebben metanolos), ammóniuával telített oldatban történik·
Hőmérséklet:
-2O°C-tól +5O°C~ig terjedő hőmérséklet (előnyösen szobahőfok) ,
Az amid redukciója diaminná:
' ' ' ' * I I V >| > I. ' I> '
LiAlH^-gyel (beadagolást hőmérséklet például - 10°C) dietil- éterben vagy tetrahidrofuránban történik.
Az amint előnyösen oxalát vagy hidroklorid alakjábankiosapjuk·
Oldószerként alkohol-viz elegyek vagy metanol-viz elegy jön számításba·
5-metll-5~fenil—éti 1-hidanti on (5-«ne ti1-5-fenil-eti l-imidazolin-2,4dion) előállítása
11 tereüíháromnyaku lombikban 144» 1 g (1»5 tnól) ammónium-karbonát szuszpenzióját készítjük el 800 ml 1:1 arányú metanol/viz elégyben. A szuszpenzióhoz 20°C hőmérsékleten 43»2 ml (1,1 mól) hidrogénoianidot adunk 1 perc alatt. Ezután 152,8 g (1 mól) 4~fenil-2~butanolt (benzil-acetont) csepegtetünk hozzá, ami kissé exoterm reakciót idéz elő (a hőmérséklet kb. 30°C-ra emelkedik). A fehér szinü emulziót 1 órán át 40°C-on, majd 2,5 órán át 60°C-on tartjuk. A csapadékot leszivatjuk, kétszer 50 ml 1:1 arányú metanol/viz eléggyel mossuk és vákuumban 60°C-on megszáritjuk, Olvadáspont: 178-179°C, α-me ti 1-homo-f eni la la ni n
54,6 g (0,25 mól) 5~meti1-5-fenil-etil-hidantoint 30 g (0,75 mól) nátrium-hidroxiddal és 150 ml vízzel autoklávbán 180°C olajfürdő hőmérsékleten 3»5 órán át reagáltatunk, Lehűlés után 350 ml vizet adunk hozzá és az átlátszó, világosbarna szinü oldat pH-ját sósavval 7,0-ra állítjuk be. A fehér szinü csapadékot leszivatjuk, 20 ml vízzel mossuk és vákuum szári tószekrényben 65°C-on megszáritJuk. A terméket vizből kétszer átkristályősitjük, cc-meti 1-homo -f eni la lanin-me ti 1-észter
430 ml metanolt jég/nátrium-klorld keverékkel
- lO°C*ra hütünk le és 21,3 ml tionil-kloridot adunk hozzá (exoterra reakció), 44,5 g (0,23 mól) α-meti1-homo-fenila lanint csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten, A reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, rotációs bepárló berendezésben bepároljuk, 350 ml vízzel felvesszük ős 150 ml 25 os NH^OH—oldatot adunk hozzá, Diklór— -metánnal ötször kirázzuk, és az egyesített extraktumokat kálium-karbonáton megszáritjük és rotációs bepárló berendezésben bepároljuk, Sárgás szinü olaj.
cc-metil-homo-f enilalanin-amid g (0,15 mól) a—metil-homo-fentlalanin-metil— -észtert üveg autoklávban 2 napig 2 liter telített metanolos ammónia-oldattal szobahőmérsékleten reagáltatunk, bepároljuk, és a maradékot 300 ml dietil—éterrel mossuk. Fehér színű kristályok, én/
1-f e ni 1-e ti 1- 1-we ti l-e ti 1-diami n- oxa Iá t
240 ml száraz tetrahidrofuránt jég/nátrium-klorid keverékével —10°C-ra hütünk· 10,96 g (0,289 mól) litium-aluminium-hidridet adunk hozzá óvatosan· - 10°C-on lassan
18,5 S amidot adunk hozzá, 30 percig hidegen keverjük, majd forrásig melegítjük· 6,5 óra múlva -10°C-ra hütjtik és 19 ml etil-acetátot, majd ezután óvatosan 4 1 ml vizet csepegtetünk hozzá· Leszivatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és bepároljuk· Az amint 100 ml abszolút alkoholban oldjuk és 8,64 g oxálsav hozzáadása utján oxalát alakjában kicsapjuk·
Az (I) általános képletű platina(lV)-komplexek előállítása például ugyanúgy történik, mint az (I) általános képletű platina(ll)—komplexeké. E reakciókat 20°C és 100°C közötti, előnyösen 40°C és 80°C közötti hőmérsékleten végezzük· Oxidálószerként halogének, mint klórgáz, bróm, jód, hidrogén-peroxid (például 3-60 %-os, előnyösen 10-40 $-03, különösen 35 %-os), (gázalakú) dirodán, halogénhidrogén-savak (HC1, HBr, HJ) jönnek számításba· Ha az oxidáoió halogénnel, dirodánnal vagy halogén-hidrogén-savval
- 19 történik, akkor valamely HX általános képletű vegyület jelenlétére adott esetben ninos szükség,
A piatina(IV)-komplexeknél előnyösen két X szubsztituens jelentése vagy halogénatom vagy hidroxLcsoport · A platina(II)-komplexek esetében planáris, kvadratikus komplexekről van szó; a platina(IV)-komplexek esetében a további két uj X szubsztituens közül az egyik a planáris sík felett, a másik a planáris sik alatt helyezkedik el.
Az X ligandok más ligandokká kicserélése történhet például az ezüsthalogenid kicsapással. Ehhez például valamely (I) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom (klór, bróm vagy jód) dihalogeno-platina(ll vagy IV)vegyületet oldó- vagy szuszpendálószerben 0°C és 9O°C közötti, előnyösen 10—5O°C, különösen 30—40°C, előnyösen 40°C hőmérsékleten, az X jelentésének megfelelő savtól eltérő sav ezüstsójával reagáltatjuk, Itt ezüstsóként azonban ezüst-nitrátot is használhatunk (például vizes ezüst-nitrát oldatot), és ha például (I) általános képletű komplexként valamely platina(H)-komplexról van szó,akkor egy (XIV) általános képletű ionos diaqua komplexet kapunk,
Ebből a komplexből a gyengén kötött viz ligand, valamint a többi, megadott X savmaradék-af fi tiltással rendelkező anionok (például NaCl, KC1, NaBr, KBr, malonát klór— 2— 2— acetát , oxalát , 1, 1-ciklobután-dikarbonsav-anion , glikolát, laktát és mandelát alakban alkalmazott) Cl , Br -ionok hatására, melyeket a sav vagy sói, különösen alkáli fém sói alakjában használunk fel, könnyen kiszór!thatók, Ugyanezek a vegyületek a következő utón is nyerhetők: az előzőekben megadott diaqua-nitrát komplexet valamely hidroxil-formáju anioncserélővei (például Dowex 1-8X-szel) kezeljük, ilyenkor a 2 molekula viz OH-osoporttal helyettesitődik, majd ezután az igy kapott komplex vegyületet (X jelentése mindig OH) ekvimoláris mennyiségű HX képletü vegyülettel kezeljük, ahol X jelentése fiziológiásán elviselhető savanion,
2—
A kilépő csoport (például SO^ , illetve oxalátanion^ ) kicserélése a szulfáto-, illetve oxaláto-platina— (II)-vegyületek esetében a kívánt X-ligandot (például glioerinsavat) tartalmazó földalkáli-fémsókkal végzett reakcióval is lehetséges, ha a képződő komplex vizoldható és igy lehetővé teszi a vízben nehezen oldódó földalkálifém-szulfát vagy -uxalát elválasztását. Erre az eljárásra alkalmas X-ligandok előnyösen a hidroxi—karbonsavak, szulfonsavak, halogénezett eoetsavak, salétromsav anionjai.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására megadott oldó-, illetve szuszpendálószerek a kicserélési reakciónál is számításba jönnek (különösen alkalmasak a viz, dimetil-formamid, dimetil-acetárnid, dimetil-szulfoxid, metanol, etanol, tero-butanol, aceton, metil-etil-keton) , A kicserélési reakciót például 3 és 9 közötti pH-tartomány bán végezzük.
«· • · ·« • * »·
9··
A találmány szerinti platina komplexek vizoldhat ósága, illetve fiziológiásán elviselhető közegekben vagy ezek egymással és/vagy vízzel alkotott keverékében (vizes NaCl-ban, polietilén-gUkolokban) való oldhatósága oldódást elősegítő adalékanyagokkal javítható. Ilyen oldódást elősegítő anyagok például a ciklodextrlnek, a polivinil-pirrolidón, valamint a Cremophor néven ismert (lásd H,P,Fiedler, Lexikon dér Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor/Aulendorf (Württemberg) kiad,, 1971, 132-134, old,) nem-ionos emulgeátorok,
Ily módon valódi oldatokat vagy adott esetben szuszpenziókat, illetve emulziókat kapunk,
A ciklodextrlnek a keményítő enzimatikus lebontása utján nyelt ciklikus oligoszaccharidok. Fő bomlástermékként α-, β- és ganmia-oiklodextrineket izolálunk, amelyben hat (a), hét (β) vagy nyolc (gamma) székformáju D-(a)-giükopiranóz egység kapcsolódik össze a-1,4-glükozid kötéssel, és amelyeknek egy belső üres tere van.
Ez a belső üres tér áll rendelkezésre apoláros szubsztrátumok megkötésére, melyek ily módon a hidrofil köpenybe zárva vizoldhatókká válnak, A belső üreg átmérője α-oiklodextrin esetében 0,45 na, β-oikloedextrin esetében 0,7 nm és gamma-oiklodextrin esetében 0,8-0,9 nm,
A platina—komplexek esetében ahhoz, hogy oldódást elősegítő hatást érjünk el, a molekula egy részének az üregbe kell bemerülnie. Ilyen preparátum készítése oél22
..........
• * * Λ Λ ·· • · · · β · · ζ · ··· jából a találmány szerinti platina-komplexet például etanolban oldjuk és az oldatot egyesitjük a oiklodextrin vizes oldatával. Az oldószert azután ismét eltávolítjuk, A viszszamaradó üveges maradék a szárítás után már vizoldható.
Az etanolban vagy egyéb szerves oldószerekben kevéssé vagy egyáltalán nem oldódó platina-komplexeknél például a vizes α-ciklodextrin oldatot a platina-komplex szuszpenziójához adjuk és az így kapott keveréket vízfürdőn 6o°C-on addig melegítjük, míg átlátszó oldat képződik.
Az elérhető oldékonySágokat például a következő táblázatban állítottuk össze:
TÁBLÁZAT
A táblázatban megadott mennyiségek 10 ml 1,8 %-os NaCl-oldat és polietilén-glikol 400 1:1 arányú oldószerelegyében teljesen oldódnák,
A platina-komplexhez viszonyított két ekvivalensnyi mennyiségű a—oiklodextrin használata,
57, példa sze- oiklodextrin oiklodextrinnel rinti vegyülőt nélkül 2 : 1
6 mg 18 mg
Ezt az oldószerelegyet választottuk, mert ezt használjuk fel például az in vivő kísérletekben,
A PEG—mennyiség növelésével az oldószerelegyben javul az oldhatóság. Fiziológiai okokból azonbatraz alkalmazandó készítményeknél nem lehetséges, • · · · « 9
- 23 A oiklodextrin-platina-komplex mennyiségi arány előnyösen 2:1,
P olirvi ni 1-pirr o lid on
A poli-vinil-pirrolidon (PVP) vizoldható polimer, melyet a gyógyszerészeti technológiában többek között viszkozitásnövelő anyagként, gélképzőként és tablettázó segédanyagként használnak, 5OOO — 400 000—ig terjedő molekula töm egű poli-vinil-pirrolidonok jönnek számításba,
A találmány szerinti platina-komplexekkel koprecipitátumok képződnek. Ezek előállításához a platina-komplexet először feloldjuk, mégpedig etanolban vagy valamely más szerves oldószerben. A platina-komplex oldatához azután hozzáadjuk az etanolos PVP-oldatot és az oldószert elpárologtatjuk,
A PVP láncok meggátolják a platina-komplex molekulák közötti kölcsönhatások kialakulását, úgy, hogy egy sárgás szinti üveg képződik, amelyben a komplex a PVP-matrixban van eloszlatva.
A platina—komplex ilymódon változatlanul van jelen a PVP-matrixban. Az X anion (kilépő csoport) a koprecipitációnál nem cserélődik ki,
A következő táblázatban azon platina-komplex mennyiségeket tüntettük fel, melyek például koprecipitátumként 10 ml 1,8 $-os nátrium-klorid/polietilén-glikol 400 1 : 1 arányú elegyében teljesen feloldhatók,
A platina-komplexhez viszonyítva 50 í 1 arányú PVP használata
57, példa szerinti vegyület | PVP nélkül | kopreoipitá tűmként |
10 | 8,5 mg | 18 mg |
11 | 4,5 mg | 18 mg |
12 | nem oldódik | < 5 mg |
2 | 10 mg | < 18 mg |
A Pfí? platina-komplexhez viszonyított arányát úgy választjuk meg, hogy 50 PVP monomer-egység jusson 1 platina-komplex molekulára, A kiválasztott PVP átlag molekulatömege 10 000 volt,
A t alálmány szerinti platina(II)-komplexek oldatainak, szuszpenzióinak vagy emulzióinak oldódást elősegítő anyagok felhasználásával történő előállítása például úgy történik, hogy a komponenseket adott esetben keverés vagy rázás közben vagy ultrahanggal 40°C és 100°C, előnyösen 50-80°C hőmérsékletre melegítjük vízben vagy valamely szokásos szerves oldószerben (különösen etanolban) vagy ezek keverékében, Az oldószer azután vákuumlepárlással vagy bepárlássál eltávolítható, Erre például akkor van szükség, ha az oldószer/oldószerelegy fiziológiásán nem elviselhető, A kapott maradékot azután adott esetben keverés, rázás vagy valamely ultrahang alkalmazása mellett fiziológiásán elviselhető oldószerben vagy szuszpenziószerben, adott esetben 40-l00°C-ra, előnyösen 4O-8o°C~ra melegítés közben ismét
felvesszük,
A találmány szerinti vegyületek tumorgátló hatásúak és tumoros megbetegedések kemoterápiájára alkalmasak, A találmány szerinti vegyületekkel például a nőstény egér P 388 lymfatikus leukémiájánál százalékosan kifejezve T/C, a definíciót lásd az alábbiakban), 125 %-nál nagyobb, például 200-300 %-os átlagos túlélési időt értünk el, A találmány szerinti vegyületek hemat©porfirinnel képzett komplexei például a P 388 leukémiánál nagy tumorellenes hatást mutatnak 1x 10 3 - 4 x 10 J mól/kg egértestsuly konoentráci ónál,
Az egerek P 388 leukémiájára gyakorolt tumorelleni hatás vizsgálata a következő módszer szerint történik: a P 388 lymfatikus leukémiát az USA National Center Institute-ja határozta meg· A tumorszintet metilkolantren lokális beadásával DBA/2—egerekben indukálják és az első lépés után Ascites-alakba viszik át, (Dawe, Potter, Am.AgS.Scientifio P^oceedings; Patologists and Bacterologists, 33· köt., 603, old, (1957),
A törzs-megtartás nőstény DBA/2-egereken történik, Minthogy ennek a tumornak az átlagos túlélési ideje mindössze mintegy tiz nap, a tumortörzset hetenként át kell ültetni, E célból a tumort hordozó állatot nyaktöréssel megölik és a tejszerüen zavaros Asoites—t hasi oldalon végzett punkcióval steril körülmények között kiveszik, A tumorsejteket sterilen szűrt, jéghideg PBS-oldattal (foszfátpuffe~ rés sóoldat) 1 x 10^/0, 1 ml injekciós térfogat sejtszámura hígítják és 6 - 10 hetes állatokba intraperi toneálisan beültetik,
Az anyagok vizsgálata nőstény 17 - 21 g testsulyu 6-10 hetes korú CDgF^-egereken (Zentalinstitut für Versuchstiere, Hannover) történik, A tumort, mint ezt a törzsmeghatározással kapcsolatosan leírtuk, a teszt O-napján veszik ki és ültetik át. Ezután az állatokat 6 tagú csoportokba osztják,
A következő napon (1, nap), valamint az 5. és
9, napon (d^, d^, d^-cel rövidítve) a vizsgálandó anyagokat három különböző koncentrációban (1 x 10 $ mól/kg; 2 x 10 mól/kg és 4 x 10 mól/kg egy—egy csoportnak beadják (anyagonként tehát 3 csoportnak testsúly szerint).
Az egér 1 g testsúlyára számítva 0,01 ml olyan oldatot fecskendeznek be, amely 10 ml—ében 1 x 10 , 2 x 10 , —5 illetve 4 x 10 mól platina-komplexet, vagyis 1 kg egérhez szükséges platina-komplexet tartalmaz.
Egy anyag tumorellenes hatásának paramétereként a vizsgált csoport úgynevezett átlagos túlélési idejét adjuk meg a kezeletlen kontrollokéhoz képest.
átlagos túlélési idő (teszt) -------------------------------------- x 100 ss % T/C átlagos túlélési idő (kontroll)
Az átlagos túlélési időre vonatkozóan érvényes:
- páros állatszámnál
Ν: χ + y ahol x az a nap, melyen az elhullott állatok száma *^N/2 ás y a legkorábbi nap, melyen az elhullott állatok száma > (N/2) + 1,
- páratlan állatszámnál N: x.
Az NCI jegyzőkönyv szerint egy vegyület tumorellenes hatású, ha a T/C-érték nagyobb, mint 125 %. További információk adódnak az állatok 1. napon és 5. napon mért súlya súlyának összehasonlításából, A kontroll állatok/a növekvő Ascites következtében 1,5 - 3 g-mal nő. Ezzel ellentétben egy súlycsökkenés toxikus mellékhatásra utal, Egy anyag a mindenkori adott konoentráoióban akkor számit toxikusnak, ha a súlycsökkenés 4 g—nál nagyobb és a T/C érték 85 %-nál kisebb,
A találmány szerinti vegyületek például egerek
P 388-leukémiájánál (tumorbeültetés intraperitoneálisan, egyszeri intraperitoneális kezelés) jó tumorelleni hatást mutatnak,
A fenti állatkísérletben a legkisebb, még hatásos dózis például mg/kg orálisan
0,5 mg/kg szubli ngválisan
0,5 mg/kg intravénásán.
Általános hatásos dózis-tartományként (állatkísérlet, mint a fentiekben) az alábbi értékek jönnek számításba:
• ·
2-2000 mg/kg orálisan, különösen 50500 mg/kg,
0,5-1000 mg/kg intraperitoneálisan, különösen
3-100 mg/kg,
0,5-100 mg/kg intravénásán,különösen 3-100 mg/kg.
A találmány szerinti vegyületek hatásának iránya az ismert Cisplatin, Carboplatin gyógyszerhatóanyagéval hasonlítható össze, de itt különösen a következő különbségek állnak fenn:
a Cisplatin-nal szemben: csaknem hiányzik a nefrotoxicitás, a Carboplatin-nal szemben: lényegesen kisebb myelotoxicitás és hematotoxicitás·
A találmány szerinti vegyületek számbajövő indikációi :
viharos lefolyású (rákos) megbetegedések kemoterápiája,
A gyógyszerkészítmények általában 1-2000, előnyösen, 10-1000 mg találmány szerinti aktív komponenst (komponenseket) tartalmaznak.
Az adagolás történhet például tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, púderek, hintőporok, aeroszolok, liofilizátumok, porok alakjában vagy folyadék alakban. Folyékony alkalmazási formaként például olajos vagy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók jönnek számításba· Előnyös adagolási formák az 1-1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták, 5“2OO mg hatóanyag tartalmú oldatok vagy 5-4θθ mg, • ·
- 29 előnyösen 5-200 mg hatóanyag-tartalmú 11 ofilizátumok,
A találmány szerinti aktív komponens dózisegysége például
a) orális gyógyszerformáknál 2-2000 mg, előnyösen
10— 1000 mg,
b) parenterális (például intravénás, intramuszkuláris) gyógyszerformáknál 1-1000 mg, előnyösen 5*4OO mg, különösen 5~200 mg,
c) rektálisan vagy vaginái!san adagolandó gyógyszer formáknál 2-2000 mg, előnyösen 10-1000 mg,
d) bőrön vagy nyálkahártyán lokálisan alkalmazandó gyógyszerformáknál (például oldatoknál, Hlotion”-oknál, emulzióknál, kenőcsöknél, stb,) 0,01-10 előnyösen 0,1-2 %
Javasolható például napi 3“szori alkalommal
1-4 darab 10 - 500 mg hatóanyag-tartalmú tabletta vagy például intravénás injekcióknál napi 1-4 alkalommal 1 darab 0,5 - 500 ml, 1 — 200 mg hatóanyagot tartalmazó ampulla, illetve injekciósüveg. Orális adagolásnál a minimális napi dózis például 1 mg; a maximális napi dózis orális adagolásnál nem lépheti túl a 2000 mg-ot.
Kutyák és macskák kezelésénél az orális dózisegység áltálában körülbelül 10-2000 mg/kg között, a parenterális dózisegység körülbelül 1 - 1000 mg/kg testsúly között van,
A találmány szerinti Vegyületek akut toxioitása egérnél (LD^q mg/kg-ban kifejezve; Miller és Tainter: Proo,
Soo, Exper.Biol, a Med,, 57« köt,, 261, old, (1944) módszere szerint) például intraperitoneális alkalmazásnál 20 - 2000 mg/kg között van (hatóanyagtól függően),
A gyógyszerek az embergyógyászatban, az állatgyógyászatban, valamint a mezőgazdaságban önmagukban vagy egyéb, farmakológia!lag aktiv anyagokkal együtt használhatók, - (a dózisok mindig a szabad bázisra vonatkoznak) —,
A fenil-alkil-étiléndiamin ligandokhoz szükséges kiindulási anyagok előállítása
2—es szénatomon szubsztituált fenil-alkil-etilén diaminok kiindulási anyagai
Kiindulunk például valamely (XV) általános képié tü aminosavból (például feni lalaninból vagy a feniLtnagbán megfelelően szubsztituált fenilalaninból) és ezt a vegyületet önmagában ismert módon tionilkloriddal és metanollal észte rezzük.
A benzil-etilén-diamin 2-helyzetü szénatomjának későbbi szubsztituenseit Grignard-reakcióval visszük be, és a megfelelő (XVI) képletű aminoalkoholokát kapjuk meg.
Az igy kapott aminoalkohol ezután Ph^PBr^-Vel és Et^-N-nel acetonitrilben egy transz-eliminálással az aziridinné alakítható át, Ilyenkor a reagens az alkohol
OH-osoportjához kapcsolódik, és végül gyürüzáródás mellett
Ph^PO lép ki.
A reakcióhoz szükséges Ph^PBrg-ot Ph^P-ból és
Br^-ből in situ állítjuk elő·
Az aziridin-gyűrű felnyitása NaNymal, az aminoazid képződése mellett történik, ami azután LiAlH^-gyel a diamin-Üganddá redukálható. Ez az ut különösen akkor'jön számításba, ha az R^ ós szubsztituensek alkilesöpörtök
Abban az esetben, ha R^ és R^ jelentése fenil-, p-anizil- vagy oiklohexilesöpört, vagyis nem lineáris csoport, akkor ajánlatos az 0H_csoport direkt utón történő helyettesítése az azidosoporttal az azodikarbonsav-dietil-észter-trifenil-foszfin-alkohol három komponensü rendszerrel egy negyedik, HX képletü reakciópartner hozzáadása mellett· A trifenil-foszfinból és az azovegyületből egy betain-szerkezet képződik, amely az alkohol OH-csoportját erősen a kilépésre aktiválja, úgyhogy a szubsztitúció a nitrogénhidrogén-savból származó azid nukleofillel végbemehet, A szükséges nitrogénhidrogén-savat toluolos oldat alakjában használjuk, melynek koncentrációját mindig meg kell határozni.
Az aminoazidot végül izoláljuk oly módon, hogy először az oldószert vákuumban óvatosan ledesztilláljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopra visszük fel. Az 1 : 1 arányú éter/toluol eleggyel végzett kromatográfia kielégítő tisztaságú reakcióterméket szolgáltat. Az igy nyert kiindulási aminoazidok (XVII) általános képletüek. Ahhoz, hogy a dianrLhhoz jussunk, liALII^-gyel ismét redukálunk, A következőkben ezeket a reakciókat példákkal világítjuk meg.
• · ·
-32D, L- f eni la la ni n—me ti 1— és z t e r-hi dr oklorid
Kb, 150 ml metanolba jéghütés közben egy csepegtető tölcsérből 13,68 g (115 nnnól; 8,3 ml) SoCl^-ot csepegtetünk lassan. Az oldathoz 18,17 g (110 mmól) szilárd D,L-fenilalanint adunk, A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer lepárlása után egy színtelen maradékot kapunk, melyet nagyvákuumban (10 Torr) megszáritunk, Az észter-hidrokloridot további tisztítás nélkül dolgozzuk fel. Kitermelés: kvantitatív.
Ara lóg módon állítjuk elő például a:
4-klór-fenil-alanin-metil-észter-hidrokloridot, és a 4“njotoxi-f enil-alanin-metil-észter-hxdrokloridot ·
Grignard-reakció
0, 1 mól D, L-2—meül-3~ainino-4-fenil-bután-2-olra és 2,43 g magnézium-forgácsra étert rétegezünk. Ezután csepegtetőtölcsérből hozzáadtunk O, 1 mól ( 14,2 g; 6,2 ml) CH^J 2 mólos éteres oldatának 1/3“át, Enyhe melegítéssel a Grignard-reakció beindítható. Enyhe keverés közben a maradék metil-jodid oldatot úgy csepegtetjük a reakcióedénybe, hogy azt éppen forrásban tartsuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még kb, 30 percig forraljuk. Lehűlés után jégfürdőn részletekben hozzáadunk 0,017 mól (3,6 g) D,L-fenilalanin—meti1-észter-hidrokloridot szilárd alakban. Az elegyet azután 15 órán át forraljuk.
A hidrolízis 0, 17 mól (9, 1 g) NH^Cl teli tett • · ·
- 33 vizes oldatával történik, Az oldatot erőteljes keverés közben, az oldhatatlan hidrolízis-termékből történő elválasztás érdekében leszűrjük, és a szűr letet választó tölcsér be visszük át,
A szerves fázist Na^SO^-on szárítjuk, majd az oldószert rotációs bepárlóberendezésben lepároljuk. Színtelen olajat kapunk,
A vizes fázist koncentrált NH^-mal meghigitjuk és éterrel kirázzuk, Az oldószer lepárlása után olajos maradékot kapunk, A szerves és vizes fázis olajos maradékait nagyvákuumban '( 10 Torr) 120°C-on golyóscső alkalmazásával ledesztilláljuk. Kitermelés: 70 % színtelen olaj.
Analóg módon történik a Grignard-reakció egyéb alkilhalogenidek, cikloalkil-halogenidek, illetve aromás vegyületek (például brómbenzol, brómanizol, stb,) felhasználása mellett is.
Az aziridin-ut (D,lr-2-benzil-3,3-dimetil-azixdldin) mmól ( 10,48 g) Ph^P-t 100 ml acetonitrilben oldunk. Ehhez az oldathoz lassan 40 nanól (6,40 g; 2,0ó ml) 40 ml acetonitrilben oldott Br^-ot csepegtetünk, A D,Iz-2— -meti1~3~amino-4-fenilbután-2-ol 40 mmól-ját (7, 17 g) kb, 100 ml acetonitrilben oldjuk és ezt az oldatot a Ph^PBrg-oldathoz csepegtetjük jéghütés közben.
Ebbe az elegybe keverés közben lassan 10 ml aoetonitrilben oldott 80 mmól (8,08 g; 11,1 ml) Et^N-t csepeg“ 34 tétünk· Rövid idő nrulva színtelen [Et^NIl] + [Br] csapadék figyelhető meg,
Miután a reakció©légy egy éjszakán át állt, a trietil-amin—hidrobromidot leszűrjük és a szűrletét rotáoiós bepárló berendezésben bepároljuk,
A maradékot folyékony/folyékony extrákéiós berendezésbe visszük át és 24 órán át 250 ml hexánnal extraháljuk, Az újonnan képződött trietil-amin-hidrobromid csapadékot leszűrjük és hexánnal mossuk, A szűrletbői az oldószert rotáoiós bepárló berendezésében lepároljuk és a maradékot nagyvákuumban (10 Torr) 9O°C-on, golyósoső alkalmazása mellett ledesztilláljuk. Kitermelés: 40 % színtelen olaj ,
Az aziridinek felnyitása az amino-azidokká (D,L- 1-f enil—2-a<nino-3“azido~3*meti 1-bután)
Az aziridin 10 mmól-ját (1,61 g) 40 ml etanolban oldjuk, 40 mmól (2,60 g) 15 ml vízben oldott NaN^-ot és 40 mmól (2, 14 g) NH^Cl-t adunk hozzá és visszafolyatü hütő alkalmazása mellett 14“ 18 órán át forraljuk. Ezután vizzel hígítjuk és CHgCl^-vel kirázzuk. A szerves fázist Na^SO^-on szárítjuk és végül az oldószert lepároljuk. Kitermelés: 60 % sötét színű olaj.
Az azodikarbonsav-dietil-észter ut
A nitrogén-hidrogénsav előállítása
0,1 mól (6,5 g) NaN^~ot 6,5 ml desztillált vízben oldunk. Ehhez az oldathoz 40 ml toluolt adunk. A
t -T reakcióélégy O°C-ra hűtése után ahhoz jégfürdőn 5, 16 ml $~os HgSO^-at csepegtetünk úgy, hogy a hőmérséklet a reakcióedényben ne emelkedjen +5°C fölé,
Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni és a vizes fázis elválasztása végett választótölcsérbe visszük át, A toluolos fázist Na^SO^-on megszáritjuk, A toluolos oldat HN^-tartalmát 0, 1n NaOH-al titrimetriásan határozzuk meg.
D,L- 1,1-diclklohexil-1-azido-2-amino-3-fenilpropán mmól (5,77 g) Ph3P és 20 mmól (6,4 g) 100 ml toluolban oldott D,L- 1, 1-diciklohexil-2-amino-3~fenil-propán -1-ol oldatához csepegtető tölcsérből 22 mmól (3,89 g) ml toluolban oldott azodikarbonsav-dietil—észtert csepeg tetünk mmól HN^ toluolos oldatának hozzáadása után egy színtelen csapadék képződik, A reakcióélegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül a csapadékotjleszür jük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, A maradék kőnt kapott barnás szinü olajat kevés toluolban ismét oldjuk és egy(50 cm x 5 cm-es) kovasavgél oszlopra visszük fel. Az anyag oszlopra folyása után 1 : 1 arányú toluol/éter elegygyel kromatografálunk. Az eluátumot négy, kb, 7θ ml térfogatú frakcióban fogjuk fel.
Az oldószer lepárlása után a 3 és 4 frakciók
-36iR-spektruniai az amino-azid vegyület azid-sávját mutatják* Kitermelés: 3θ % barnássárga olaj,
Egyéb, az 1-helyzetben 2-szubsztituenst (például 2, adott esetben szubsztituált fenilesöpörtot tartalmazó) 1-azido-2-amino-3-fenil-propánok előállítása analóg módon történik,
C1—helyzetben szubsztituált f enil-alkil-eti léndiaminők kiindulási anyagai
A megfelelő feni1-alkil-ketönökből kiindulva az e célra szokásos módon, NaCN-al és NH^Cl/NH^-al végzett Streoker—féle szintézissel az amino-nitrilek állíthatók elő és izolálhatok [(XVIII), (XlX) általános képletek] .
Az izolálás úgy történik, hogy a reakció befejeződése után a reakcióelegy pH-ját 1n HCl-al 6-ra állítjuk be és igy az aminonitrtilt hidrokloridjává alakítjuk át, A még jelenlévő keton ezután éterrel extrahálható, mielőtt az amint aminónium-hidroxiddal szabaddá tennénk. Az amin azután szintén éterrel extrahálható.
Az amino-nitril redukciója Ii-AlH^-gyel hidrolízis után a megfelelő dlamint szolgáltatja. Ez a redukció minden esetben egy melléktermék képződéséhez is Vezet, A kívánt diamin ennek ellenére minden esetben egy egyszerű golyóscső-desztinációval analitikai tisztaságban nyerhető.
Általános elSirat az (I) általános képletű (liklór-platina(Ii)-komplexek cisz-diamiújainak előállítására
A) kivitelezés vízben
A megfelelő diamin [(II) éltalános képletű vegyülő ti 5 mmólját kb. 25 ml desztillált vízben oldjuk. Az oldatot 1n hidrogőn-kloriddal plt=6-ra állítjuk be, 5 mmól (2,08 g) K2PtCl^-t 25 ml vízben oldunk és az oldatot keverés közben a semleges diamin-oldathoz adjuk, A reakcióelegyet vízfürdőn kb, 20°C-ra melegítjük és pH-ját folyamatosan ellenőrizzük, Szükség esetén 1n NaOII-al pH-ját 6-ra állítjuk be. A reakció akkor tekinthető befejezettnek, ha a pH-érték az időben már alig változik, A komplex finom, kristályos alakban csapódik ki, és azt (például membránszürő-fritten) leszűrjük. Ezután vizzel és kevés etanollal mossuk és végül nagyvákuumban ( 10 Torr) megszáritjuk, A reakoiótermék úgy kristályosítható például át, hogy annak 50 mg-ját 10 ml forró acetonitrilben oldjuk, azután szobahőmérsékletre, végül pedig hűtőszekrényben -10°C~ra hütjük,
B) Kivitelezés viz/tercier-butanol elegyben
A megfelelő diamin 0,5 mmól-ját 50 ml tercier-butanolban oldjuk. Az oldathoz hozzáadjuk 0,5 mmól K^PtCl^ 5 ml vizzel készült oldatát. Csapadék képződik, amely további 25 ml víz hozzáadására feloldódik. Némi idő múlva (például 30 perc múlva) a reakoi ó térin ék (platina-komplex) kicsapódik, Néhány óra nrulva (például 3 óra múlva) a csapadékot leszivatjuk és megszáritjuk, és adott esetben az A) alattiak szerint átkristályősi tjük.
··« ·
1. példa
D,L- 1-(4-Klór-benzil)-2,2-dinié ti l-etilén-diamin-dikloro-platina(H)
Kivitelezés:A
Halványsárga por; dermedéspont j>300°C (bomlik), C^H^Cl^Pt (molekulatömeg 478,7 g), iR(KBr): 3240, 3110 cm”1 (NH), 3040 (CH aromás), 2980 (CH alifás), 1580 (NH), 330, 320 (PtCl) .
1H-NMR ( DMF, 250 MHz), delta; 7,34 - 7,44 (AA’BB*, 4H, fen.il), 5,43 (m, 3H, NHg), 3,13 (m, 1H, CH-N),
2,73 — 3,00 (m, oldószerjelekkel elfedett, CH2-fenil), 1,48 (s, 3H, ΟΗ,ρ, 1,40 (s, 3H, CH ).
(Az AA^BB' , AB betűk különböző protonosoportok kapcsolódási módját jelölik).
Analízis-értékek:
számított: C: 27,60, H: 3,58, N: 5,85 talált: C: 27,58, H: 3,50, N: 5,76
2. példa
D, I>- 1-Benzil-2,2-dime til-etilén—diami n-diklór-plati na (II)
Kivitelezés: A
Halványsárga tűk; dermedéspont: > 300°C (bomlik), ^11^18^½¾^^ (n,°I®^cuIatömeg 444,3 g) iR(KBr) : 3190, 3110 cm“1(NH), 3020 (CH aromás), 2980
CH-alifás), 1570 (NH), 300 (PtCl),
- 39 1H-NMR (CDyJN, 250 MHz), delta: 7,21 - 7,29 (m, 5H, fenil), 4,72, 4,44, 4,26, 4,07, 3,91 (5m, 4H, NEL·), 3,21_(m, 1H, JCH-Cir3’8’ 3jch-ch=11’°> J™-nh =3’8’ τ HO Λ Ο
CIÍ-NiT * »CH-N), 2,88 (AB, 1H, J = 14,3,
CH-fenil), 2,61 (AB, 1H, CH-fenil), 1,40 (s, 3H, CH3), 1,31 (s, 3H, CH3).
Analízis-értékek:
számított: C: 29,74, H: 4,08, N: 6,31 talált: C: 29,82, H: 4,18, N: 6,23 %·
3, példa
D,L-1-Benzi1-2,2-di eti1-etilén-diami n-diklór-plati na(II)
Kivitelezés: A
Halványsárga por; dermedŐspont : )>300°C (bomlik), ^3^220¼* 1½1^ (molekulatömeg: 472,3 g) , iR(KBr): 3190, 3120 cm“1(NH), 3030 (CH aromás), 2970 (CH alifás), 1590 (NH), 330, 320 (PtCl), 1H-NMR ( {D^DMF, 250 MHz), delta: 7,25 - 7,49 (m, 5H, fenil), 5,37, 5,40 (2m, 1H, NHg), 5,20, 5,25 (2m, 1H, NH2), 5,06, 5,11 (2m, 1H, Wj, 4,28 4,32 (2m, 1H, NH2), 2,93-3,12 (m, 3H, CH2-fenil, CH-N), 1,95 - 2,23, 1,72 - 1,91 (2m, 4H, CH2), °»97 ” 1»08 (2t* 6H> 3js 7»6» CIÍ3>*
Analízis—értékek:
C: 33,06, H: 4,70,
C: 33,22, H: 4,67,
N: 5,93
N: 5,93 %, számított: talált:
4, példa
D tL-1-benzi1-2,2—dipentil-etilén-diami n— dlklór—piatina(II)
Kivitelezés: B
Halványsárga por; dermedéspont: >300°C (bomlik),
O^H^ClgNgPt (molekulatömeg: 556,5 g) · iR(KBr): 3240, 3110 cw1 (H), 3040 (CH aromás), 2960,
2940 (CH alifás), 1580 (NH), 330, 320, PtCl), 1H-NMR ( DMF, 250 MHz),delta: 7,17 - 7,34 (m, 5H, fenil), 5,54, 5,58 (2m, 1H, NH£), 4,97, 3,69 (2m, 2H, NH2), 3,48, 3,52 (2m, 1H, ΝΗ£),
2,93 “ 2,99 (m, 2H, 2J » 11,1, 3J = 14,8,
CH-fenil, CH—N) , 2,45 (AB, 1H, CH-fenil),
1,25 - 1,69 (m, 16H, CHg), 0,95 (t, 3H, CH3), 0,88 (t, 3H, CIL·).
Analízis-értékek: számított: C: 41,01, talált: C: 41,43,
H: 6, 16, N: 5,04 %;
H: 5,93, N: 4,66
5· példa
D, L-1-Benzil-2,2-dioiklohexil-etilén-diamin-dikl6r-plati na(II)
Kivitelezés: B
Halványsárga por; demedőspont: ^>300°C (bomlik).
Cg ^H^Cl^NgPt (molekulatömeg: 580,5 g), A komplex acetonitriles oldatból éter hozzáadásával csapható ki szobahőmérsékleten.
iR(KBr): 3200 cm1 (NH),
3040 (CH aromás), 2940, 2860 (CH alifás), 1610 (NH), 320 (PtCl),
Analízis értékek:
számított: C: 43,45, H: 5,9°, N: 4,83 talált: C: 43,15, H: 4,60, N: 5,13 %.
6, példa
D, L·- 1-Benzi1-2,2-difenil-etilén-diami n-diklór-platina(II) mmól (1,51 g) D,L-1-benzi1-2,2-difenil-etilén-
-diaminhoz annyi 1n hidrogén-kloridot adunk, hogy a félszilárd diamin feloldódjék. Ezt az oldatot 1n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, amikoris zavaros emulzió képződik, 5 nnnól (2,08 g) 25 ml vízben oldott KgPtCi^-ot adunk ehhez az emulzióhoz. Állandóan, 6,5 - 7~en tartott pH-η kb, 5 órán át keverjük, mig a kicsapódott komplex leszűrhető,
A csapadékot éterrel és desztillált vizzel mossuk és nagyvákuumban (10 Torr) megszáritjuk. Halványsárga por; dermedéspont: > 300°C, CgiHggClgNgPt (molekulatömeg 568,4 g), iR(KBr) : 3220, 3160 cnT1 (NH), 3110 (CH aromás), 2960 (CH alifás), 1580 (NH), 330, 320 (PtCl), 1H-NMR ( [D^ DMF, 250 MHz), delta: 7,95 - 8,13 (m, 5H, fenti), 7,33 - 7,56 (m, 10H, fenti), 6,62 (m, 2H, NHg), 4,94, 5,00 (2m, ΙΗ,ΝΚ,), 4,32, 4,38, (2m, 1H, NHg), 3,92 (m, 1H, 3J<3,3J = 14,8,
CH-N) | , 3,26 (4B, 1H, 2J b 11, | ,1, CH-fenil), | |
3, 11 | (AB, 1H, CH-fenil), | ||
Analizis-értékek: | |||
számított: C: | 44,36, H: 3,90, | N: | 4,93 |
talált: C: | 44, 13, H: 4,11, | N: | 4,83 |
7, példa
D,L-1-Benzi1-2,2-dí(4-metoxl-fenil)-etilén-diamin-diklór-platina(H)
Kivitelezés: B (reakoió kb, 5 óra).
Halványsárga por; dermedéspont: >300°C (bomlik), Cg^Hg^ClgNgOgPt (molekulatömeg: 628,5 g)· iR(KBr) : 3260, 316O cm** 1 (NH), 3090 (CH aromás), 2960,
2940 (CH alifás), 1610, 1580, (NH), 330 (PtCl).
1H-NMR (CDC13, 250 MHz), delta: 6,87 - 8,31 (AA’BB», 4H, fenil), 7,23 - 7,32 (m, 5H, fenti), 6,89 - 7,17 (AA’BB», 4H-fenil), 6,11, 6,19 (2m, 1H, NHg), 4,83, 4,79 (2m, 2H, NHg), 3,97, 3,87 (2m, 1H, NHg), 3,89, 3,80 (2s, 6H, OCH3), 3,26 (AB, 1H, CH-fenil), 2,46 (m, 1H, CH-N), 2,22 (AB, 1H, CH-fenil),
Anali zis-ért ékek:
számított: C: 43,95, H: 4,17, N: 4,46 talált: C: 44,49, H; 4,54, N: 4,19 • ·
8. példa
D, L-1-( 4“Die t oxi-benzi1)-2,2-di (4~τπβ t oxi -f eni1)-éti lén-diami n-diklór-platina(H)
Kivitelezés: B (a reakció térni ék ki csapás a, mint az 5. példánál)· Halványsárga por; dermedéspont: )> 300°C (bomlik)·
iR(KBr): 3240, (molekulatömeg:658,5 g)·
3180 cm”1 (NH), 3100 (CH aromás), 2960,
2940 (CH alifás), 1610, 1580 (UH), 330 (PtCl).
1H-NMR (CDC1 /250 MHz), delta: 6,86 - 8,32 (AA.»BB>, 4H, fenil), 7,01 - 7,29 (ΑΑ’ΒΒ», 4H, fenil),
6,80 - 7,07 (AA’BB*, 4H, fenil), 6,14, 6,22 (2m, 1H, NH2), 4,82, 4,79 (2m, 2H, NHg), 3,95, 4,02 (2m, 1H, NH2), 3,89, 3,80, 3,20 (3s, 9H, OCH^), 3,20 (AB, 1H, CH-fenil), 2,46 (m, 1H, CH-N), 2,12 (AB, 1H, CH-fenil).
9. példa
D, L·- 1-Benzi 1- 1-f eni l-e ti lén-diami n-diklór-pla ti na (II)
Kivitelezés: B
Halványsárga por; dermedéspont: >300°C (bomlik).
C^H^gClgN^Pt (molekulatömeg: 492,3 g) · iR(KBr) : 3280, 3200 om“1 (NH), 3060 (CH aromás), 2960,
2920 (CH alifás), 1610, 1580, (NH), 330 (PtCl).
1H-NMR ( p^DMF, 250 MHz), delta: 7,59 - 7,64, 7,38 - 7,48
7,08 - 7,34, 6,92 - 6,96 (4ra, 10H, fenil),
5,52 - 5,57 (m, 4H, NHp, 3,65 (AB, 1H,
2J = 13,4, CH-fenil), 3,53 | (AB, 1H, CH-fenil) | ||
3, 13 - 3,30 (m, | 2H, CHg). | ||
Analízis-ért ékek: | |||
számított: | C: 36,59, | H: 4,23, | N: 6,53 |
talált: | 0: 36,53, | H: 3,71, | N: 5,36 %, |
10, példa |
D,L·- 1-Banzil- 1-metil-eti- lén-diamin-dikl6r-platina(H)
Kivitelezés: A
Halványsárga por; dermedéspont: >300°C (bomlik), C 10^16^2^2^ (molekulatömeg: 430,3 g) .
iR(KBr): 3300, 3200 cm”* 1 (NH), 3140 (CH aromás), 2960,
2940 (CH alifás), 1610, 1580 (NH), 320 (PtCl), 1H-NMR ( ÍD^DMF, 250 MHz), delta: 7,26 - 7,42 (m, 5H, fenil), 5,37 - 6,07 (m, 2H, NH^), 5,37, 5,41, (2m, 1H, NHg), 5,02, 5,06 (2m, 1H, NHg),
3,21 (s, 2H, CHg-fenil), 2,86 - 2,95,
2,53 ~ 2,58 (2m, 2H, oldószerekkel elfedett, CH2-N), 1,39 (s, 3H, CH3),
Analízis-értékek:
számított: C: 27,92, H: 3,75, N: 6,51 %f talált: C: 28,11, H: 3,66, N: 6,42
11. példa
D,L~ 1-Benzil~ 1-©tÜ-oti lén—diami n-di klór—platina(H)
Kivitelezés: A
Halványsárga por; dermedéspont: JOO°C (bomlik).
C1 •jHi8C‘L2'N2I>i' (®olekulatömeg: 444,3 g).
iR(KBr): 3200, 3280 om1 (NH), 3140 (CH aromás), 2960,
2940 (CH alifás), 1610, 1580 (NH), 320 (PtCl), 1H-NMR( fD^DMF, 250 MHz), delta: 7,46 - 7,56, 7,33 - 7,37 (2m, 5H, fenil), 5,54 (m, 2H, NHg), 5,08, 5,11 (2m, 1H, NHg), 4,72, 4,77 (2m, 1H, NH^), 3,33 (AB, 1H, 2J= 13,8 CH-fenil), 3,10 (AB, 1H,
CH-fenil), 2,72 - 2,76 oldószerekkel elfedett,
2H, | | CH^—N), | 1,67 - | 1,86 (aj | , 2H, | CH ), 1,06, 2 |
1, 12 | (t, 3H, | 3 7, | 6, CH3), | ||
Analízis—értékek | • • | ||||
számított: C: | 29,74, | H: 4, | 08, N: | 6,31 | |
talált: C: | 29,91, | H: 4, | 13, N: | 6,28 | /0. |
, példa
1, l-Dibenzil-etilén-diamin-diklór-platina(H)
Kivitelezés: A (a diamin a vízben enyhe melegítésre oldódik).
Halványsárga por; derraedéspont: > 300°C (bomlik), 0 Ad'W4 (molekulatömeg: 506,4 g)· iR(KBr) : 3260, 3220 cm1 (NH), 3120 (CH aromás), 2960 (CH alifás), 1610, 1580 (NH), 330 (PtCl),
k6 ’h-NMR ( ÍD^ )DMF, 250 MHz), delta: 7,44 - 7,59, 7,31 - 7,43 (2m, 10H, fenil), 5,60 (m, 2H, NHg), 4,63 (m, 2H, ML,), 3,37 (AB, 2H, 2J = 13,7, CE^-fenil),
3,10 (AB, 2H, 2J s 13,7, CHg-fenil), 2,67 (m 2H, CB^-N), | ||
Analízis-értékek: | ||
számított: 0; 37,95, | H: 3,98, | N: 5,53 |
talált: C: 38,32, | H: 4,27, | N: 5,47 |
13, példa
2-Amino-2—amino—meti 1-indan— diklór—pia ti na (II)
Kivitelezés: A
Halványsárga por; dermedéspont: >300°C (bomlik), C10H14Cl2N2Pt (móltömeg: 428,2 g), lR(KBr) :
9(NH) CH | CH | delta (NH) 9(0=0) | CH ^PtCl |
szim, aromás | alifás | szim. | aromás |
[cm és | és | síkon kívü- | |
asszini, | asszim. | li aromás |
3240s 3O5Os 2920¼ 1590m 1490m 750s 3lOtn
3180m 2840 1580m 1460m 80 Om 1H-NMR ( [D^ DME, 250 MHz) :
delta (ppm) hozzárendelés
7,25 - | 7,15 (m, | fenil), |
5,74 | (m, | NHg), |
3,38 | (s, | CHg—indán) |
2,92 | (m, | 0¾). |
··*· ·· • · • · · · • · ·
Analízis-értékek:
számított: C: 28,05, H: 3,3°, N: 6,54 talált: C: 28,10, H: 3,34, N: 6,27 %,
14, példa
D ,L-3-Amino—tne ti 1-1,2,3,4-te trafaidro—izokinolin-diklór- platina (II)
Kivitelezés: A
Halványsárga por; dermedéspont: >-300oC (bomlik), CWH14Cl2N2Pt (molekulatömeg: 428,2 g), iR(KBr) :
V(NH) CH | CH | delta(NH) | •9(CsC) | CH -^Ptci |
szim, aromás | alifás | szim. | aromás | |
[om ”*] és | és | síkon ki- | ||
asszim, | asszim. | vüli aromás | ||
14 3260m 3120a | 296Ow | 1590m | 1500m | 76 Os 3 10m |
32 OOm | 286Ow | 1580m | 1460m | 710w 330m |
1H-NMR ( DMF, 250 MHz) :
delta (ppm) hozzárendelés
7, 11 - 7,22 | (m, | fenil), |
6,33 | (m, | ΝΚ,,ΝΗ), |
5,57 | (m, | ΝΚ,,ΝΗ), |
4,68 | (AB-sziszt, | CHg, tetrahidro-izokinolin), |
4,54 | (AB—sziszt, | CHg, tetrahidro-izokinolin), |
4,03 - 4, 14 | (m, | CH-tetrahidro-izokinolin-N), |
3,02 - 3,24 | (m, | CH-N/CH^-tetrahidro-izokinolin-N), |
- 48 Analízis-értékek:
számított: C: 28,05, H: 3,30, N: 6,54 talált: C: 28,94, H: 3,39, N: 6,33
15. példa
D,L~ 1-arai no- 1-amino-meti l-tetralin-diklór-platina(H)
Kivitelezés: A
Halványsárga por,
C1 ^^ClgNgPt (molekulatömeg: 442,3 g).
iR(KBr) : 3280, 3220 cm1 (NH), 3O6O (CH aromás), 2970,
2920 (CH alifás), 1590 (NH), 320 (PtCl).
1H-NMR (DCR-dy, 250 MHz): 7,30 - 7,14 (m, 4H, fenil),
5,54 (m, 4H, NHg), 3,75 - 3,68 (m, 2H, C^-fenil), 2,71 (m, CH^-N, oldószerekkel elfedett), 2,29 - 1,28 (m, 4H, CHg),
Analízis—értékek:
számított:
talált :
C: 29,87, H: 3,65, N: 6,34 árC: 30,22, H: 3,64, N: 6,29
16, példa
D,L~4“ ami no-4-”ümino-metil-kromán-diklór-platina(TI)
Kivitelezés: A
Sárga por,
CloH^Clg^OPt (molekulatömeg: 444,2 g).
iR(KBr) : 3240, 3200 om1 (NH), 3070 (CH aromás), 2960 (CH alifás), 1590 (NH), 320 (PtCl),
- 49 1H—NMR (DMEV-a7, 250 MHz): 7,28 - 6,81 (m, 4H, fenti), 5,79, 5,64 (2m, 4H, NHg), 4,48 - 4,20 (m, 2H, CHg-0), 3,37 - 3,25 (m, 2H, CH^-N), 2,78 - 2,73 (m, 2Ή, CHg, oldószerekkel elfedett)·
Analízis-értékek:
számított: C: 24,04, H: 3,18, N: 6,31 talált: C: 27,39, H: 3,20, N: 6,09 %♦
17, példa
D, L-2-Ami ηο-2-ami no—me ti l-dekalin-diklór~pla ti na (II)
Kivitelezés: Á
Sárga por, C11H22Cl2N2Pt (molekulatömeg: 448,3 g), iR(KBr): 3200, 3140 cm“1 (NH), 2920, 2860 (CH alifás),
1580 (NH), 320 (PtCl), ^H—NMR (DMF—d^, 250 MIIz) - 5,40 - 5,02 (3m, 4H, NHg),
2,78 - 2,73 (m, CHg-N, 2H oldószerekkel elfedett), 2,22 - 0,89 (m, 16H, CH, CHg),
Analízis-értékek:
számitott: C: 29,47, H: 4,95, N: 6,25 talált: C: 30,28, H: 5,07, N: 6,18 %,
18, példa
D,L— 1~(p~Metoxi )-benzil- 1-me tÜ-eti lén-diami n-diklór·-platina(il)
Kivitelezés: A • ·· · ···· · · ····*» ♦ ·
- 50 Sárga tűk acetonltrilből átkristályositva.
°11H18C1 gNgOPt (molekulatömeg: 460,3 g)· iR(KBr): 3260, 3210 om* 1 (NH), 3050 (CH aromás), 2960,
2930 (CH alifás), 1610, 1570 (NH), 320 (PtCl), 1H-NMR (DMí>-d7, 250 MHz): 7,32 - 6,39 (AA^BB*, 4H, fenil),
5,58 - 4,95 (4m, 4H, NHg), 3,80 (s, 3H, CIIy-0),
3,15 (ab, 2H, oldósz erekke1 Analízis-ért ékek: | CHg-fenil), 2,90 - 2,81 (m, CHg-N, | ||
elfedett), | 1,37 (s, 3H, | ch3). | |
számított: C: 28,70, | H: 3,94, | N: 6,09 | |
talált: C: 28,78, | H: 4,00, | N: 6,05 $, |
19, példa
D,L-2-Amino-2—ami no—me ti1—te tralin-diklór—piatina(II)
Kivitelezés: A
Sárga tűk,
C^H^ClgNgPt (molekulatömeg: 442,3 g), iR(KBr): 3240, 3195 om1 (NH), 3060 (CH aromás), 2950,
2910 (CH alifás), 1580 (UH), 330 (PtCl), 1H-NMR (DMF-d?, 250 MHz): 7,14 (m, 4H, fenil), 5,54 - 5,47 (m, 4H, NHg), 3,26 (AB, 2H, CHg-fenll),
3,07 - 3,00 (m, 2H, CHg-fenil, oldószerekkel elfedett), 2,45 - 2,40 (m, 2H, CHg-N),
2,40 - 2, 19 (m, 2H, CHg),
Anali zis-értókek:
számított: C: 29,87, H: 3,65, N: 6,34 %} talált: C: 30,42, H: 4,05, N: 6,24 %,
20, példa l-(p-Hidroxi)—benzil- 1-metil-eti· lén-diamin-diklór-platina(II)
Kivitelezés: A
Sárga tűk·
C loHi^ClgNgOPt (molekulatömeg: 446,2 g), iR(KBr): 3350 om“* 1(0H), 3270, 3250 (NH), 3020 (CH aromás), 2960, 2920 (CH alifás), 1585, 1620 (NH), 360 (PtCl), 1H-NMR (DMF—dy, 250 MHz): 9,51 (s, 1H, OH), 7,22 - 6,80 (AA’BB* , 4H, fenil), 5,55 - 4,89 (m, 4H, NIL>),
3,09 (AB, 2H, CH2-fenil), 2,87 - 2,54 (m, 2H, C^-N, oldószerekkel elfedett), 1,37 (s, 3H, CH^),
21, példa
Diklór-( 1-fenil-etil- 1-meti l-eti lén-diamin)-platina(ü) ((XX) képlet] g (0,02 mól) 1-fenil~eti 1— 1-njetil—etilén—
-diamin-oxalátót oldunk 4,5 g KOH 50 ml vizzel készült oldatában, Keverés közben hozzácsepegtetjük 8,26 g (0,02 mól) kálium-tetraklór—platinát 50 ml vizzel készült oldatát és az elegyet 2 órán át 50°C-on keverjük,
A csapadékot leszivatjuk,vizzel mossuk és vákuumban 40°C-on megszáritjuk.
Sárga por; dermedéspont: 298°C (bomlik),
A glikolát-komplexet (a 2 Cl-atomot glikolsavval ·
cseréljük ki) például a következőképpen kapjuk meg:
12,5 g klór-komplexet 9,56 g ezüstnitrát 80 ml vízzel és 8 ml etanollal készült oldatába szuszpendálunk* Sötétben, több napon át 45°C-on keverjük, a csapadékot leszivatjuk és a szűrlethez 2, 13 g (0,028 mól) glikolsavat adunk* Több napos, szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet rotációs bepárló berendezésben bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszár.itjuk*
Fehér por; olvadáspont: 219-221°C (bomlik)·
A vegyület 2 mól vizet tartalmaz*
A glikolát-komplexszel analóg módon nyerjük a D-laktát-komplexet úgy, hogy a glikolsav helyett 12,6 g (0,028 mól) 20 ¢-03 D—tejsavat használunk* A feldolgozás ugyanúgy történik·
Olvadáspont: 206—207°C (bomlik)· A vegyület 1 mól vizet tartalmaz.
Az L—laktát-komplex előállítása a D-laktát-komplexével analóg módon, 12,6 g (0,028 mól) 20 ¢-os L~tejsavval történik·
Fehér por; olvadáspont: 203-204°C (bomlik).
A sztearinát-komplex előállítása a laktát-komplexével analóg módon, 14,34 g (0,056 mól) sztearinsavval történik* Sá.rga por; olvadáspont: 228°C (bomlik); rejtjel: D 21 393)·
A neodekanát-komplex előállítása a D-laktát-
-komplexével analóg módon 0,056 mól (9,6 g) neodekánsavval történik. Sárga, pasztaszerü termék (rejtjel: D 21 392), Nincs olvadáspont,
Az ayf enil-oktadekanát- (o*-f eni 1-szt eari nát)-komplexet a D-laktát-komplexszel analóg módon 20, 1 g (0,056 mól) O-fenil-oktadekánsav (cU-feni 1-sztearinsavval végezzük.
Sárgás, enyhén pasztás szilárd anyag (rejtjel: 21 394), Ni nos olvadáspont.
A szulfát-komplexet úgy állítjuk elő, hogy 2 g (0,0045 mól) klórkomplexet 800 ml viz/100 ml etanol elegyben oldott 1,25 g (0,004 mól) ezüst-szulfáttal reagáltatunk, A reakció 45-50°C-on 4 nap, Membránszürőn végzett leszivatás után fehér port kapunk (rejtjel: D 21 407).
Olvadáspont: 243°C (bomlik),
A D-laktát-komplex előállításával analóg módon g klórkomplexet (0,0225 mól) 5,9 g (0,045 mól) N-acetil-L~aiani nnal reagáltatunk.
Fehér por (rejtjel: D 21 476),
Olvadáspont: 225°C (bomlik),
A komplex 10 mól vizet tartalmaz,
A nitrolo-trisz(metil-foszfát)-komplexet a D-laktát-komplexszel analóg módon 0,056 mól (16,7 g) nitrolo-trisz-metil-foszfonsavval végzett reakcióval állítjuk elő,
Fehér por; olvadáspont: 254°C (rejtjel: D 21 569)·
A komplex szerkezetét a (XXI) képlet mutatja·
22, példa
Platina(IV)-komplexek
Diklór-dihidro-(l -fenil-etil- 1-metil-etilén-diamin)-platina(IV) [(XXII) képlet] g (0,002 mól) diklór-(l-fenil-etil-1-metil-etilén—diamin)—pia ti na(H)-t 30 ml vízben szuszpea dálunk. Az oldathoz 10 ml 35 %-os hidrogén-peroxid oldatot csepegtetünk 70°C-on, Az erősen habzó szuszpenziót 4 órán át 70°C-on keverjük, amikoris átlátszó oldat képződik.
A HgOg-fölösleget keverés közben 600 rag aktivszsnes platinával elbontjuk. Membránszürőn végzett szűrés után bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel mossuk. Halványsárga por (rejtjel: D 20 975); olvadáspont: 2O8-2O9°C (bomlik),
Dihidroxi—disztearinato-( 1-f eni 1—etil- 1-raetil—etilén—diamin) -platina (IV)
A megfelelő disztearinato-komplexet (mindkét
Cl atom helyettesítése 2 sztearinsav-anionnal) a következőképpen nyerjük:
g sztearinato-platina(H)-komplexet 30 ml vizben szuszpendálunk és 70°C-on 10 ml 35 %-os HgOg—oldatot csepegtetünk hozzá óvatosan (erős habzás)· 5 órás, 70°C-on végzett keverés után 600 mg aktivszenes platinát adunk hozzá, membránszürőn szűrjük, bepároljuk és a maradékot éterrel mossuk, Sárga por (rejtjel: D 21 406); olvadáspont: 200-202°C (bomlik)·
Dihidroxi—di-neodekanáto-( 1-f enil-etil- 1-metil-etilén-diamin)-platina(lv)
S (0,001 mól) neodekanáto-platina(II)-komplexet (rejtjel: D 21 392) a dihidroxi-disztearinato-Vegyülettel (lásd fent) analóg módon 10 mg 35 $-os HgOg-oldattal oxidálunk. Sárga színű, ragacsos masszává keményedő termék. Nincs olvadáspont ,
23, példa (További példák az X szubsztituens kicserélésére)
A laktát komplexek előállítása
Az ehhez a kicserélési reakcióhoz használt tejsavnak frissen desztilláltnak kell lennie, mert hosszabb tárolás alatt polimer észterek képződhetnek.
Az X anionos platina-komplexet (például X = Cl-atota) először például a következő módon alakítjuk át a megfelelő diamin—diaqua—platina ( II) -komplexszé, mmól platina-komplexet (például klór—komplexet) kb, 25 ml vízben szuszpendálunk, E célból a reakcióelegyet váltakozva egy órára ultrahang—fürdőbe merítjük, majd egy órán át keverjük, miközben a lombik falára kirakódott komplexet mindig visszamossuk a szuszpenzióba, A művelet háromι •«· ·· · · •·· ·····
-négyszeri ismétlése után megfelelő szuszpenziót kapunk· Ezután sötétben 5 ml vízben oldott 10 mmól (1,86 g) AgNOy -ot adunk hozzá, A reakcióelegy egy hetes keverése után a kicsapódott AgCl-ot világos szürke szinü csapadék formájában egy membránszürő—fritten át szűrjük, A diaqua-komplex oldatban marad,
D, L- 1-Benzil—2,2—dimetil-etilén-diamin—L-laktató—platina(II) mmól (0,45 g) L'-( + )-tejsavat 10 ml desztillált vízben oldunk, és az oldatot egy edényben az ioncserélő oszlop alá készítjük, g erősen bázikus ioncserélőt (Merek gyártmányú lonenaustauscher III; ioncserélő kapacitás 4mVal/g; vagyis 25 g = 100 mVal, azaz a platina-komplexhez képest 10-szeres felesleg) egy krómatografáló oszlopba töltünk. Az oszlopátmérő/oszlopmagasság arány 1:4“ 1 : 10 kell legyen.
Az ioncserélő gyanta OH -ionokkal történő feltöltése céljából az oszlopot az oszloptérfogatnak megfelelő mennyiségű 2n nátrium-hidroxiddal nyolcszor átöblitjük. Az oszlopról lefolyó folyadék pH—ját ezután vízzel végzett utánmosással pli=9“re állítjuk be.
Az így előkészített oszlopra végül feltöltjük a D,L— 1-benzil-2,2-dimetil-etilén“diamin“diaqua-komplex szűrletét, és azt kb, 2 cm/perc átáramlási sebességgel a keverésben tartott Iz-(+)-tejsavoldatba csepegtetjük,
A hozzáadás befejezése után még 3-4 órán át
40°C-on keverjük.
A komplex izolálása céljából először a vizet teljesen le kell szivatnl· Az üveges maradékot azután kb.
ml etanolban oldjuk és az oldathoz 100 ml étert adunk· Ek kor színtelen, pelyhes csapadékot kapunk· A csapadék nitro gén védőgáz alatt történő leszűrésénél a szürőpogáosát le hetőleg addig a gyorsan szárazra kell szívatni, mert amíg az nedves, levegőn gyorsan barnára szineződik és elkezd szétfolyni ,
Színtelen por.
C14H22‘N2°3Pt (n’ole^u^’tö^S: 46 1,4 g)· iR(KBr): 3200, 3080 cm”1 (NH),
3060 (CH aromás), 2980 (CH alifás), 1680,
1610 (C=0), 380 (PtO)
7,25
- 7,34 (m, 5H, fenil),
3,57 (3m, 1H, CH), 2,83 - 2,93
2,83 - 2,93 (m, 111,
CH-Nj,
2,46 - 2,72 (m, 2H, CH^-fenil),
1,09 - 1,46 (m,
9H, ch3).
Analízis—ártékek:
számított:
C: 36,50,
II: 4,80,
N: 6,07 <£.
talált:
C: 36,34,
H: 5,04,
N: 5,84 /°·
Analóg módon nyerjük a következő laktát-komplexe
D,L-1-benzil-1—metil-etilén-diamin-L-laktáto—platina(ll)
Színtelen por.
C13H20N2°3Pt (molekulatömeg: 447,4 s)« iR(KBr): 3200, 3100 om“* 1 * (NH), 3040 (CH aromás), 2980,
2940 (CH alifás), 1750, 1610 (C=0), 370 cm1 (PtO), 1H-NMR (D£0, 250 MHz), delta: 7,23 - 7, 32 (m, 5H, fenil),
3,98 - 4,02 (m, 1H, CH), 2,83 - 3,55,
2,38 - 2,62 (2m, 4H, CT^-fenÜ, CH2~N),
1,14 - 1,35 (ra,6H, CH3),
Analizis-értékek:
számított: C: 34,90, H: 4,51, N: 6,26 talált: 'C: 34,79, H: 5,04, N: 6,01
D, Lr- 1-Be nzi 1— 1-e ti l-e ti lén-diami n-L- laktató-platina (I1)
Színtelen por.
O^Pt (molekulatömeg: 461,4 g)· iR(KBr) : 3200, 3080 cm1 (NH), 3040 (CH aromás), 2980,
2940 (CH alifás), 1730, 1610 (C=0), 760,
700 (PtO), 1H~NMR (d20, 250 MHz), delta: 7,21 (m,5H, fenil), 4,34,
4,10, 3,99, 3,56 (4m, 1H, CH), 2,88 - 2,99,
2,41 - 2,55 (2m, 4H, CH2-fenil, CHg-N),
1,46 - 1,76 (m, 2H, CH2), 1,34, 1,22, 1,17,
1,10 (4d, 3H, 3J = 6,9, CH), 0,91 - 0,96 (m,
3H, CH3),
Analizis-értékek:
számított: C: 36,44, H: 4,81, N: 6,07 %} talált: C: 35,73, H: 4,99, N: 5,55 %.
• ·· · ···« ·· • · · ··· · · • ♦· · >··· •·· ·· ··· · ··
1, 1-DL benzi l-etilén-diamin-L-laktató-platina (II)'
Színtelen por·
C^Hg^NgO^Pt (molekulatömeg: 523,5 g) · iR(KBr): 3200, 3080 cm*1 (NH), 3040 (CH aromás), 2980
CH alifás), .730, 1610 (C=0) , 370 (PtO),
Analízis—értékek: 2 mól HgO—t tartalmazó komplexre számítva számított: G: 40,78, H: 5,04, N: 5,00 talált: C: 40,60, H: 4,92, N: 5,00 %,
D,L- 1-Benzil— 1—etil—éti lén-diami n-glikolato—platina(H)
Színtelen por., C13H20N2°3Pt (molekulatömeg 447,7 g).
iR(KBr): 3220, 3110 cm1 (NH), 3040 (CH aromás), 298O,
2950 (CH alifás), 1640 (CO), 370 (PtO), 1H-NMR (D 0, 250 MHz): 7,31 (m, 5H, fenil), 3,94 (AB,
2IÍ, CIIg-0), 3,04 - 2,83 (m, 2H, CHg-fenÜ),
2,49 - 2,47 (m, 2H, CHg-N), 1,85 - 1,51 (m, 2H,
CHg), 1,08, 0,96 (2t, 3H, CH3),
Analizis-órtékek:
számított: θ: 34,9°, H: 4,51, N: 6,26 talált: C: 34,44, H: 4,82, N: 5,35 %.
D,L~1-Benzil-1-eti1-etilén-diamin-mandelato-platina(11)
2980, 2940 (CII alifás), 1640 (CO), 360 (PtO) ,
6ο 1H-NMR (CD^OD, 250 MHz): 7,72, 7,31 (2m, 10H, fenil),
4,86, 4,88 (2s, 1H, CH-fenil), 3,11 - 2,96 (m, 2H, CHg-fenil), 2,51 “ 2,43 (m, 2H, CHg-N),
1,89 “ 1,55 (m, 2H, CH2), ch3). | 1,07, 1,06 (2t, 3H | |
Analízis-értékek: | ||
számított: C: 43,59, | H: 4,63, | N: 5,35 |
talált: C: 43,56, | H: 4,88, | N: 5,49 ¢. |
2-Amino-2 -amino-me ti 1-i ndan-L- lakta t o-pla ti na (II)
Színtelen por.
C13 H18N2°3Pt (molekulátömeg: 445,4 g)· iR(KBr): 3280, 3220 cm1 (NH), 3060 (CH aromás), 2970,
2920 (CH alifás, 1590 (NH), 320 (PtCl).
Analízis-értékek: 2 mól HgO-t tartalmazó komplexre számítva számított: C: 32,4θ, H: 4,61, N: 5,81 talált: C: 31,95, H; 4,43, N: 5,44 %,
Az X ezubsztituens egyéb anionos csoportokkal, illetve savakkal történő lecserélése például analóg módon történik az előzőekben leírtakkal.
24» példa (Példák a oiklodextrin-platina-komplexek előállítására)
D, L— 1-Benzil-2,2-dimeti l-etí lén-diamin-diklór-plati na( II) előállítása a—ciklodextrinnel
Az előző példában nevezett platina-komplex
χ 10 3 mólját (4,4 mg) kb, 50 ml etanolban enyhe melegítés közben (30°C) oldjuk.
Két ekvivalensnyi mennyiségű, vagyis 2 x 1O mól (19 mg) a—oiklodextrint kb, 10 ml desztillált vizben oldunk·
A két oldatot egyesítjük, és az oldószert rotációs bepárló berendezésben leszivatjuk.
Az üveges maradékot nagy vákuum bán ( 10 Torr) megszáritjuk és például a P 388 egér leukémia vizsgálathoz 10 ml 1 : 1 arányú polietilén-gUkol 400/1,8 %-os nátrium-klorid oldat bldószerelegyben oldjuk ultrahang-fürdőben.
25, példa (Példák polivinil-pirrolidon-koprecipitátumok előállítására) *5 · ·
1x10 mól D,L·- 1-benzil- 1-metil-etilén~diamin“ -diklór-platina(H)-t kb, 50 ml etanolban melegítés közben (30°C) oldunk, mg polivíni 1-piirrolidon-1O~et (átlagos molekulatömeg 10,000) 10 ml etanolban oldunk és az oldatot a platina-komplex oldatához adjuk. Az oldószer leszívatása után egy sárga színű üveges maradékot kapunk, amelyet nagyvákuumban megszáritunk· Az alkalmazandó oldat előállítása céljából ezt a koprecipitátumot például ultrahang—fürdőben 10 ml 1 : 1 arányú polietilén-glikol 400/1,8 %-os nátríum-klorid-oldat oldószerelegyben oldjuk,
A (XXlII) általános képletű C2-szubsztituált
- 62 benzíl-etilén-diamín-lígandok, valamint a benzilcsoporton szubsztítuált C1-szubsztituált benzíl-etilén-diamin-ligándók előállítása.
26, példa
D, L-1-Benzi1—2,2—dimetil-etilén—diamin πππól (1,8 g) D ,L~ 1-f eni 1-2-ami no-3*-azido-3“ -metil-bután-amino-azidot kb, 30 ml éterben oldunk, és az oldatot jéghütés közben 20 tnmól (0,76 g) LiAlH^ 30 ml éterrel készült szuszpenziójához csepegtetjük, 4“5 órás, viszszafolyató hütő alkalmazása melletti forralás után lehűtjük és 0—5°C-on vizes éterrel és kevés vízzel mossuk, Az iszapszerü hidrolizisterméket leszivatjuk és a szürletet nátrium—szulfáton megszáritjük. Az oldószer leszivatása után a maradékot nagyvákuumban (10 Torr) kb. 90°C-on golyóscsövön desztilláljuk.
A hidrolízis maradékát Soxhlet-készülékben 100 ml metilén-kloriddal éjszakán át extraháljuk, Az extraktumot szárítás után az oldószertől megszabadítjuk, és a maradékot ugyancsak nagyvákuumban 90°C-on desztilláljuk.
Színtelen olaj, a* i
ÍR-spektrum: (film; cm )
y(NH) CH | CH 5(NH) | v(C=C) | CH | |
példa | színi, aromás | alifás\ | szim, | ar oni ás |
száma | és | és | síkon ki- | |
asszira, | asszitn, | vilii aromás | ||
26 | 3390m 3020m | 2 9 8 0 s 1 6 0 0 s | 1500s | 7 0 0 s |
33 0 Om | 1 450s | 7 50 s |
27, példa
D, I> 1- (4-Klór- benzi 1) -2,2-dime til-e ti lén~diami n
Kivitelezés: a 26, példával analóg módon 9 mmól (1,8 g) D,L- 1-(4-klór“fenil)-2-amino-3“azido-3-tnetilébután felhasználásával, Golyoscső desztilláoió nagyvákuumban ( 10 Torr) 120°C—on,
Színtelen olaj,
IR-spektrum: (film; cm )
példa száma | v(NH) CH szim, aromás és asszim. | CH Ó(NH) alifás\ | v(C=C) szim, és asszim, | CH ar omás síkon kívüli aromás |
27 | 3360m 3040w | 2980s 1600s | 1500s | 840m |
3280m | 29 6 0m | 1450m | 8 lOs |
28. példa
D,L-1-Benzi1-2,2-di e ti1-e ti1én-diami n
Kivitelezés: a 26, példával analóg módon 9 mmól (2,1 g)
D,L-1-fenil-2~amino-3-azido-3~etil-n-pentán felhasználásával, Golyóscső desztilláció nagyvákuumban (10 ^Torr) 90 °C~
-on,
Színtelen olaj,
IR-spektrum: (film; cm )
v(NH) ’ CH | CH δ (NH) | v(C=C) | CH | |
példa száma | színi. aromás és asszim, | alifás\ | szim, és asszim, | aromás síkon kívüli aromás |
3380m ' 3040s 2980s 1610s 1500s 700s
3320m 2960s 1460s 750s
29. példa
D, L- 1~Benzil-2,2-di-n-pentil-etilén-diamin
Kivitelezés: a26, példával analóg módon 9 mmól (2,8 g)
D,L- 1—fenil-2-amino-3-azido-3-n-pantíl-n-oktán felhasználásával, Golyóácső desztilláció nagyvákuumban (10 Torr) 140°G-on,
Színtelen olaj,
-X- M i
-PR-spektrum: (film; cm )
y(NH) ’ CH | CH δ(ΝΗ) | v(C=C) | CH | |
példa | színi, aromás | alifás \ | színi, | aromás |
száma | és | és | síkon ki- | |
asszim. | asszim, | vilii aromás | ||
29 | 3400m 3040s | 2980s 1610s | 15 0 0 s | 710s |
3320m | 2960s | 1460s | 750s |
30, példa
D,L—1~Benzil“2,2—diciklohexil-etilén-diamin
Kivitelezés: a 26, példával analóg módon 9 mmmól (2,8 g) ·· · * · · · ·· ··♦ * ··
D,L- 1, 1—diciklo—hexil— 1—azido-2—amino—3-f enil-pr opán felhasználásával, iR-spektrutn: (film; cm )
példa száma | υ(ΝΗ) · CH szim, aromás és asszim. | CH δ(ΝΗ) alifás\ | v(C=C) szim, és asszim, | CH ar omás síkon kívüli aromás |
30 | 3340m 3040m | 2940s 1660m | 1500m | 700s |
2860s | 1460s | 73 Om | ||
dihidroklorid előállítás | a | |||
1,5 g diamint | 10 ml éterbon | oldunk és | az olda- |
tót -70°C-rá hütjük le, Rövid hidrogőn-klorid gázbevezetés után egy sárgás csapadékot kapunk, ezt leszűrjük, éterről mossuk és mogszáritjuk. A dihidr okloricj agy halványsárga, higroszkópos por,
31, példa
D,L~ 1-Benzil—2,2-difenil“etilén-diamin
Kivitelezés; a 26, példával analóg módon 9 mmól (3,0 g) D,L-1, 1-difenil~ 1-azido-2-amino-3~fenil-propán fölhasználásával, Golyóscső desztillálció nagyvákuumbán (10 Torr) 130°C-on,
Barna színű, félszilárd olaj, ** 1
IR-spektrum: (film; cm )
y(NH) ’ CH | CH δ(ΝΗ) | v(C=C) | CH | |
példa | szín, aromás | alifás\ | szim, | ar omás |
száma | és | és | síkon kí- | |
asszim. | asszim, | vüli aromás |
- 31.., 3380m . 3040s 2920s 1610s 1500s 700s
3300m 3060s 2860m 1450s 750s
32. példa
D, L·- 1-Benzil~2,2~di(4rnetoxi~fenil)~eti lén-diamin
Kivitelezés: a 26, példával analóg módon ö mmól (83,2 g) D,L-1,1—di(4—metoxi-fenil)-1-azido-2-amino~3~fenil—propán felhasználásával. Golyócső desztilláció nagyvákuumban ( 10 Tóit) 200oC*-on,
FéIs zilárd ola j,
IR-spektrum:(film; cm 1)
példa száma | y(NH) s zirci, és áss zirci | ’ CH aromás • | CH 5(NH) alifás\ | v(C=C) szim, és ásszirci | CH aromás sikon ki. vüli aromás | |
32 | 3400m | 3020s | 2960s | 1620s | 1510s | 700s |
3340m | 3040s | 2920s | 1620s | 1450s | 750s |
33, példa
D, L— 1— (4-me toxi-benzi1)-2,2—di ( A’-m&t eni 1) — etilén—
-diamin
Kivitelezés: a 26, példával analóg módon 9 mmól (3,8 g)
D,L- 1, 1-di(4-metoxi-fenil)- 1-azido-2-amino-3-(4-metοχί-fenil)-propán felhasználásával. Tiszti tás kromatográfiásan 50 cm x 5 cin-es kovasavgél oszlopon. Az anyagot 1 : 1 arányú toluol/éter oldószerelegyben visszük fel. Az ezzel az eluálószerrel kapott 1, zónát elválasztjuk és elvetjük, A
diamint végül metanollal mossuk le az Sárga, félszilárd olaj, IR-spektrum :(film j om ) | oszlopról. | ||
y(NH) ' CH | CH δ(ΝΗ) | v(C=C) | CH |
példa szíja. aromás | alifás \ | szitu , | aromás |
száma és | és | síkon kí- | |
asszini. | asszipi, | vüli aromás |
3360b 3020m 2960s 1620s 1510s 830s
3040m 2920m 1580m 1470m
34. példa
D,L- 1-amino-amino-etil-tetralin
69,7 mmól (2,6 g) LíAlH^-et 70 ml tetrahídrofuránban szu3zpendálunk, Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáosepegtetjük 23,8 mmól (6,0 g) D,L~ l—aitfj-no—1-ciano—tetralin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát jéghütés közben» A jégfürdő eltávolítása után éjszakán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A hidrolízis 20 ml viz jég
hűtés közbeni hozzáadásával történik. Az iszapos hidrolizisterméket leszűrjük és éjszakán át 250 ml tetrahidrofuránnal Soxhlet berendezésben extraháljuk, A szűrletet és extrakoiós oldatot egyesitjük és az oldószert leszivatjuk. Barna szinü olajat kapunk, amelyet nagyvákuumban (10*^ Torr) golyóscsővel ledesztillálunk,
60°C-on a melléktermék desztillál át, A diamint 90°C hőmérsékleten kapjuk meg.
Színtelen, olaj.
C11H16N2 (m°lekEilatönieg: 176,3 g), lR~spektrum: (film; cm1) y(NH) ’ CH
CH δ(ΝΗ) példa száma szim· aromás alifás \ és as színi.
u(C=C) CH színi· aromás és síkon l<íassziiu, vüli aromás
3370 sb 3060 m 2930 s 1600 s 1480 s
3300 sb 3020 m 2860 s 1440 s
35. példa p f Xj-h-Ámino-A-aniino-meti 1-kromán
Kivitelezés: a 26,példával analóg módon 20,1 mmól (3,5 g) D,V-4-amino-4-ciano-kromán felhasználásával. Golyóscsöves desztilláció (1O Torr),
1, frakció 7θ°0—nál (melléktennék),
2, frakció 100°C-nál (diamin). Sárga olaj, θ 10^14¾0 Cnj°4-Qkulatömeg: 178,2 g), TR-s péktrum : (film; onT* 1 2)
v(NH) · CH | CH δ(ΝΗ) | v(C=C) | CH | |
példa | szim, aromás | alifás\ | szim. | ar omás |
száma | és | és | sikon kí- | |
asszim. | asszim, | vüli aromás |
3380 sb 3080 m 2950 s 1620 s 1500 s 770 s
3300 sb 3040 m 2880 s 1580 s 1460 s
36. példa
D , L—2-Amino~2-amino~me til-dekalin
Kivitelezés: a 26, példával analóg módon 62,8 mmól (11,2 g)
D,L—2—amino—2—ciano—dekalin felhasználásával, Golyóscsöves dssztilláció ( 10 Torr),
1, frakció 60°C~on (melléktermék),
2, frakció 100°C—on (diamin).
Színtelen olaj, θ 11^2^2 (®°1-Ö^7uia4öweg : 182,3 g) , iR-spektrum: (film; cm ”*)
v(NH) ‘ CH | CH δ(ΝΗ) | v(C=C) | CH | |
példa száma | szín, aromás és asszim, | alifás \ | szim · és asszim· | ar omás síkon kívüli aromás |
3280 sb
2900 s 1600 s
2860 s
37. példa
D,L-1- (p-metoxi )-benzil- 1-meti l~o tilén-clianP-n
Kivitelezés: a 26, példával analóg módon 33,6 mmól (6,4 g)
D, L- 1-(p-metoxi)-feni l-2~amino~2-ciano-propán felhasználásával, Golyóscsöves desztilláció ( 10 1 Torr),
1. frakció 65°C-on (melléktermék),
2, frakció 9O°C~on (diamin),
Színtelen olaj, C 11^18¾0 tömeg: 194,3 g),
- j
ÍR-spektrum:(film; cm )
v(NH) ’ CH | CH δ(ΝΗ) | v(C=C) | CH | |
példa | szim, aromás | alifás/ | szim. | aromás |
száma | és | és | síkon ki- | |
asszim, | asszim, | vüli aromás |
3360 sb 3040 w 2910 s 1615 s 1510 s
3280 sb 3000 w 2820 s 1590 s 1565 s
840 s
38, példa
2-Ami no—2—árui no—me ti1-1 e tralin
Kivitelezés: a 26, példával analóg módon 31,0 mmól (5,9 g) tetralin-2-amino-2-karbonsavamid felhasználásával, Golyóscsöves desztilláció, forráspont: 11O°C (10 Torr), Színtelen olaj.
(molekulatömeg: » J IR-spektrum: (film; cm ) | 176,3 g), I | |||
CH | CH δ(ΝΗ) | v(C=C) | CH | |
példa száma | szia, aromás és áss zim. | alifás \ | színi, és asszim· | ar omás síkon kívüli aromás |
38 | 3100“ 3020 w 3400 sb | 2920 s 1600 s 2850 in | 1500 s 1460 s | 740 s |
39. példa
1- (p~Hidroxi ) — benzil- 1—metil-etilén-diamin
7,21 mmól (1,4 g) 1~(p-metoxL)—benzil—1—metil— -étilén—diamint 150 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot -78°C~ra hütjük le. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten
43,2 1 mmól (4, 1 ml) ΒΒ^-ot csepegtetünk hozzá, egy órán át —78 C—on 03 azután 20 órán át 20°C—on keverjük, 0°C—on 30 ml metanollal hidrolizáljuk, ekkor a termék egy része kikristályosodik, Az oldószer leszivatása után a terméket szín-
télén szilárd anyag alakjában kvantitatív mennyiségben kapjuk meg.
Színtelen szilárd anyag, C10H1óN2° (molekulatömeg: 180,2 g),
IR-spektrum: (film; om )
y(NH) ' | CH | CH δ(ΝΗ) | v(C=C) | CH | |
példa száma | azim, és asszim, | aromás | alifás\ | szitu, és asszim· | ar omás síkon kívüli aromás |
39 | 3360 ob | 3030 w | 2920 w 1620’s | 1525 s | 835 s |
IR i n | 3310 sb | 3010 w | 2850 w 1585 s | ||
-KB.r.. | 3530 .(OH) | sb·- . |
A (XX-LV) képlatü C 1-szubsztituált banzin~atilén-diamin~ligandok előállítása
40, példa
D,L~ 1-Banzil- 1-fanil-etilén-diaruin
Kivitelezés: a 26, példával analóg módon 9 mmól (2,3 g)
D?L·- 1,2~dífenil-2~azido-3—amino-propán felhasználásával.
Golyósoső~desztilláoió nagyvákuumban ( 10 Torr) I80°0~on,
Színtelen olaj,
IR-spektrum: (film; om )
- 73 y(NH) · CH
CH 5(NH) példa száma szíja, aromás alifás\ és asszim.
v(C=C) CH szila, aromás és sikon kiás szí m. víili aromás
3390m 3040 2920m 1610s 1500s 710s
3300m 2860m 1590w 1460s 760s
41· példa
D,L- 1-Benzil- 1-metil-eti lén-diamin
0,4 mól (15,2 g) Li A 111^-et szuszpendálunk kb,
100 ml tetrahidrofuránban, 0, 1 mól ( 16,02 g) D,L-1-fenil—2— -amino-S-ciano-^propánt 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot jéghütés közben
szuszpenzióhoz csepegtetjük, A beadagolás befejezése után a jégfürdőt eltávolítjuk ős 15 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraltuk.
Hidrolízis céljából jéghütés közben 1,6 mmól (28,8 ml) desztillált vizet csepegtetünk hozzá óvatosan, keverés közben,
Az iszapos hidrolízis-terméket leszűrjük és Soxhlet készülékben 15 órán át 250 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk, A maradékot, melyet az oldószer leszivatása után kapunk nagyvákuumban ( 10 Torr) golyóscsővel ledesztilláljuk,
70°C átmeneti hőmérsékleten a melléktermék frakciója teljesen ledesztillálható.
A diamint végülis l00°C~on desztilláljuk át,
Színtelen olaj·
IR-spektrum: (film; cm1) | |||||
v(NH) ’ CH | CH | δ(ΝΗ) | v(C=C) | CH | |
példa száma | szim, aromás és asszira. | alifás/ | szim, és asszim, | ar omás sikon kívüli aromás |
3290m 3020s 2920s 1610s 1500s 710s
3300m 2860m 1590m 1460s 760m
42, példa
D,L·- 1-Benzi1-1-etil-etilén-diamin
Kivitelezés: a 41, példával analóg módon 0,1 mól (17,4 g) D ]>. j-f eni l“2~amino*-2~oiano--bután felhasználásával .Golyóscső desztülácio nagyvákuumbán (10 F Torr).
1, frakció 60°C-on(melléktermék),
2, frakció 95°C-on (diamin).
Színtelen olaj,
IR-spektrum: (film; cm )
v(NH) | CH | CH δ(ΝΗ) | v(C=C) | CH | ||
példa | szim. | aromás | alifás/ | szim, | ar omás | |
száma | és | és | síkon ki- | |||
asszim | • | asszim, | vüli aromás | |||
42 | 3390m | 3020s | 2920s | 1610s | 1500s | 710s |
3300m | 2860m | 159 Om | 1460s | 760m |
43, példa
1, 1-Dibenzil-eti lén—diamin
Kivitelezés: a 41, példával analóg módon 0,1 mól (23,6 g)
1,3-difenÍl-2-amino-2-ciano-propán felhasználásával. Golyóscső desztilláció nagyvákuumban (10 Torr),
1, frakció: 100°C (melléktermék),
2, frakció: 150°C (diamin).
Enyhén sárgás olaj, _ — 1
-LR-spektrum: (film; cm ) y(NH) ’ CH CH 5(NH) példa szijn. aromás alifás\ számaés asszim.
v(C=C) CH szitu, aromás és síkon kiasszim. vüli aromás
3390m 3040s 2920s 1610s 1500s710s 3300 2860s 1590m 1460s760m
44, példa
2-Awino-2—ami no-me ti1-indan
Kivitelezés: a 41, példával analóg módon 0,1 mól (15,8 g)
2-ainino-2-ciano~indan felhasználásával, Golyóscső desztilláció nagyvákuumban ( 10 Torr) 150°C~on,
Színtelen szilárd anyag, iR-spektrum (KBr) : fcm íl lásd a következő táblázatot;
y(NH) ’ CH | CH δ(ΝΗ) | v(C=C) | CH |
szim. aromás | alifás\ | szim, | aromás |
és | és | síkon kí- | |
asszim, | asszijn, | vüli aromás |
3320m 3O8Om 2900s 1ó10m 1490a 750s
3240m 3O2Oni 2840tn 1580ni 1440s 710w
Galenikus készítmények példái
Példa kapszulára :
A 21. példa szerinti vegyület L-tejsav-komplexének 1 kg-ját, 625 g mikrokristályos cellulózt és 11 g nagy diszperzitásfokú szilicium-dioxidot 0,8 mm lyukméretü szitán átszitáljuk és homogenizáljuk. Ezt követően az elegyhez 39 s 0,8 cnn-es szitán átszitált njagnéziuru-sztearátot adunk hozzá és még 1 percig keverjük,
A kapszulák előállítása céljából a kapszulát ismert módon 00 méretű szerszámmal ellátott kapszulázógépen 00 méretű ketnénylzselatin kapszulákba töltjük. Az egy kapszulába töltött mennyiség 670 mg, ami 400 mg hatóanyagnak felel meg,
Példa vázképzővel ellátott liofilizátumra:
900 ml injekciós célra alkalmas vízben 20 g
1, példa szerinti vegyületet és 94 g manni-tot oldunk. Ezután injekciós célra szolgáló vízzel 1 literre töltjük fel, Ezt az oldatot aszeptikus körülmények között 0,2 Aim pórus— méretű membránszűrőn sterilen leszűrjük és 2 ml-enként 10 ml térfogatú I hidrolikus osztályba tartozó injekciós üvegekbe töltjük le. Az üvegeket fagyasztószáritásra alkalmas dugókkal látjuk el és alkalmas berendezésben liofilizáljuk, Szárítás után a berendezésben steril, száraz nitrogénnel átöblitjűlc és lezárjuk. A dugókat zárókupakkal biztosítjuk. Intravénás alkalmazás céljára a liofilizátumot 4 ml injekciós célra alkalmas vizben oldjuk, 1 injekciós üveg 40 mg hatóanyagot, 10 ml oldat 10 mg hatóanyagot tartalmaz ,
Példa vázképző nélküli liofilizátumra:
3900 ml injekciós célra alkalmas vizben 20 g
21, példa szerinti vegyületet keverés közben oldunk. Ezt követően injekciós célra alkalmas vízzel 4 literre töltjük fel,
Ezt az oldatot aszeptikus körülmények között 0,22 /uin pórusméretü membránszűrön sterilen szűrjük és 8 ml-enként 30 ml-es, I hldrolitikus osztályba tartozó injekciós üvegekbe töltjük le, Az üvegeket fagyasztószáritásra alkalmas dugóval látjuk el és alkalmas berendezésben liofilizáljuk. Szárítás után steril, száraz nitrogénnel öblítjük az üvegeket és azokat a berendezésben lezárjuk, A dugókat zárókupakkal biztosítjuk.
Intravénás alkalmazás céljára a liofilizátumot
ml injekciós célra alkalmas vizben oldjuk fel* 1 injekciós üveg 4θ mg hatóanyagot, 1 ml oldat 5 mg hatóanyagot tartalmaz*
Példa foszfolipid—diszperzióra:
g 21* példa szerinti olyan vegyületet, amelyben a két Cl-atom helyett két sztearinsav—anion van jelen, 4 g CHgClg-ban keverés közben oldunk* Ezután 399,8 g szójalecitint és 0,2 g oc-tokof erőit adunk hozzá és keverés közben oldjuk azokat* A szerves oldószert vákuumban (például rotációs bepárlóberendezésben) eltávolítjuk* A lipidfilmhez 9,5θ kg 0,9 %-os nátrium-klorid oldatot adunk, 3 órán át rázzuk és aszeptikus körülmények között egymás után 0,8 és 0,2 /um pórusméretü membránszürőn szűrjük* A letöltés aszeptikusán 2 g-onként I hidrolitikus osztályba tartozó injekciós üvegekbe történik* Az üvegeket injekciós dugókkal zárjuk le* 1 injekciós üveg 40 mg hatóanyagot tartalmaz 2 g foszfölipid—diszperzióban*
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű platina(II)vagy (ív)-komplexek, aholB jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, tadott esetbenj amelynek fenil-magjáíR1 csoporttal van szubsztituálva és R^ jelentése hidrogén-, halogénatom, trihalogénezett metil-, 1-6 szénatomos alkil—, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, vagy B a H^N-CR^^ szerkezeti elemmel tetrahidroizokino11n-csöpörtot képez, ha B jelentése ben— zilesöpört és R^ jelentése hidrogénatom és a benzilcsoport 2-helyzetben CH^-csoportot tartalmaz; vagyB a -CR^Í^ szerkezetelemmel tetrahidro—naftil— -csoportot képez, melyben adott esetben egy CH^-csoport oxigénatommal van helyettesítve; vagy B a -CR2<( szerkezetelemmel dekahidronaftil-csoportot vagy indán!lesöpörtót képez;Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-( 1-4 szénatomos)-alkilesöpört, mimellett ennek az R^ szubsztituensnek fenilgyürüje még hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-,1-4 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport tál vag^íhalogénat ómmal is helyette— sítv© lehet;és jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 3“18szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttál szubsztituált feni lesöpört, és abban az esetben, haB jelentése (adott esetben a fentiek szerint szubsztituált) benzilcsoport, akkoi· az R2, r3 és R^ szubsztituensek legalább egyikének jelentőse nem hidrogénatom, ősX jelentése valamely fiziológiásán elviselhető anion ekvivalense vagy X jelentése egy vizmolekula is lehet, amikoris az utóbbi esetben a hiányzó negatív töltés egy megfelelő, fiziológiailag elviselhető savanionnal van telítve, ilymódon pia ti na( H)-komplexek esetben az X szubsztituensek közül kettő elesik·
- 2, Etilén-részükben szubsztituált (H) általános képletű fenil—alkil-etilőn—diaminok ős ezek sói, ahol jelentőse adott esetben a fenil-magban R^ csoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szőnatomoa)alkilcsoport, ésR.| jelentése hidrogénatom, halogénatom, trihalo génezett metil-, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi—, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 2-6 szénatomos alkanoilioflujport vagy B a HgN-CRg / szerkezet^^elensnel tetrahidroizokinolin-csoportot képez, ha B jelentése benzilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom és a benzilcsoport 2—helyzetben CH^-csoportot tartalmaz vagy B a -CRg szerkezetelemmel tetrahidronaftil-csoportót képez, melyben egy CHg-csoportot oxigénatom helyettesit vagy B a -CH2 szerkezetelemmel dekahidronaftil- vagy indanilcsoportot képez; jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, raiinellett ezen R2 szubsztituens fenilgyürüje hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil—, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal Vagy halogénatommal is helyettesítve lehet,R^ és R^ jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 3—8 szénatomos oikloalkil-, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és abban az esetben, ha B jelentése (adott esetben a fentiek szerint szubsztituált) benzilcsoport, akkor az R2, R^ és R^ szubsztituensek legalább egyike nem hidrogénatom.Ro ős R
- 3 ‘3, Eljárás az (I) általános képletű - ahol jelentése adott esetben feni1-magjában R^ csoporttal szubsztituált fenil—(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, és R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom, trihalogénezett metilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 2-6 szénatomos alkanoi1-oxi-csoport vagy a H^M-CRg7^ szerkezetelemmel tetrahidroizokinoj-in-csoportot képez, ha B jelentése benzilesöpört és Rg jelentése hidrogénatom és a benzilcsoport 2-helyzetü CHg-csoportot tartalmaz vagy B a — CHg 7* szerkezeteletmnel tetrahidronaftil* -csoportot képez, melynél adott esetben egy CHg—csoportot oxigénatom helyettesit vagy B jelentése a *CHg szerkezetelemmel együtt dekahidronaftil-csoport vagy indanilesöpört, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy feni l-( 1-4 szénátomos)-alkilesöpört, mimellett ezen Rg szubsztituens fenilgyürüje hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy halogénatommal is helyettesítve lehet; jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 3“8 szénatomos cikloalkil-, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilesöpört, és abban az esetben, ha B jelentése (adott esetben a fentiek szerint szubsztituált) benzilesöpört, akkor az Rg, R^ és R^ szubsztituensek legalább egyikének jelentése nem hidrogénatom,X jelentése valamely fiziológiásán elviselhető anion ekvivalense vagy X jelentése vizmolekula is lehet, mely utóbbi esetben a hiányzó negatív töltés egy megfelelő, fiziológiailag elviselhető anionnal telített platina(H vagy (IV)-komplexek előállítására, azzal j ellemezve , hogy valamely tetrahalogénezett platina (II)-savat, valamely két egyértékü vagy egy kétértékű kationt tartalmazó tetrahalogénezett platina(H)-komplexsót vagy valamely platina(H)-halogenidet valamely (H) általános képletű - ahol B, Rg, R^ és R^ jelentése az előzőekben megadott - (II) általános képletű vegyülettel vagy annak savaddioiós sójával reagáltatunk, adott esetben a kapott platina (II)-komplexet valamely HX általános képletű Vegyület jelen- vagy távollétében platina(IV)-komplexszé oxidáljuk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű platinafii vagy (IV)-komplexben az X szubsztituenst vagy X szubsztituenseket egyéb, fiziológiailag elviselhető anionokra cseréljük ki, és/vagy adott esetben a kapott vegyületeket fiziológiásán elviselhető anionokkal vagy kationokkal képezett ·♦ · *··» ·· • * ·« é · *» · · « · · • · · «·· · ·· sóikká alakítjuk át.
- 4, Eljárás az etilén-részben szubsztituált (II) általános képletű - ahol jelentése adott esetben a fenllmagban R^ csoporttal szubsztituált fenll-( 1-4 szénatomos)-alkilcsoport, és R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom, trihalogénezett metil-, 1-6 szén* atomos alkil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxivagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagyB a H^N^-CRg ζ szerkezetelemmel tetrahidroizokinolin-csoportot képez, ha B jelentése benzÜcsoport és R2 jelentése hidrogénatom és a benzilcsoport 2-helyzetben CH^-osoportot tartalmaz vagy B jelentése a -CRg<^ szerkezetelemmel együtt tetrahidronaftil-osoport, amelyben adott esetben egy CHg-csoportot oxigénatom helyettesit vagy B jelentése a -CR2<C szerkezetelemmel együtt dekahidronaftalin-csoport vagy indanilesöpörti R2R^ és R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenU- vagy fenil-( 1-4 szénátomos)-alkilesöpört, mimellett ezen R2 szubsztít uens fenilgyűrűje hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-osoporttal vagy halogénatómmal is helyettesítve lehet;jelentése azonos vagy különböző, és hidrogén1 atom, 1—12 szénatomos alkil—, 3—8 szénatomos dkloalkil-, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztítuált fenilesöpört, és abban az esetben, ha B jelentése (adott esetben a megadott módon szubsztítuált) benzilcsoport, akkor az Rg, R^ és R^ szubsztituensek legalább egyike nem hidrogénatom, ésX jelentése valamely fiziológiailag elviselhető anion ekvivalense — fenil-alkil—etilén-diaminok vagy sóik előállítására, azzal
jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű - ahol Z jelentése ciáncsoport, -CONHg csoport vagy -CR^R^ csoport, ”3 B jelentése adott esetben a fenil-magban R^ csoport· tál szubsztítuált fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcso' port és R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom, trihalogénezett metil-, 1-6 szénatomos alkil-, hídroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 2-6 szénatomos alkanoiloxi-cs oport vagy B a HgN-CRg szerkezetelemmel tetrahidroizokinolin-osoportot képez, ha B jelentése benzilcsoport és Rg jelentése hidrogénatom és a benzilcsoport 2-helyzetében CHg—csoportot tartalmaz vagy ar® lyben B a -CRgszerkezetelemmel tetrahidronafti1—csoportot képez, melyben adott esetben egy CHg-csoportot oxigénatom helyettesit vagy B a -CR^ ζ szerkezetelemmel együtt dekahidronaftil- vagy indanil— csoportot képez, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy f enil-( 1-4 szénatomos)-alkilesöpört, mimellett ezen R^ szubsztituens fenilgyürüje bidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil—, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csöpörttál vagyjhalogénat ómmal is helyettesített lehet;és R^ jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom,1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloal kil-, adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoport tal szubsztituált fenilcsoport és abban az esetB ben, ha/(adott esetben a megadott módon szubsztituált) benzilesöpört, akkor azR2, R^ és R^ szubsztituensek legalább egyike nem hidrogénatom Vegyületet vagy annak sóját a megfelelő diaminná redukáljuk. - 5* Az (I) általános képletű vegyületet, valamint a szokásos hordozó- és/vagy higitó- illetve segédanyagokat tartalmazó gyógyszer.
- 6. Eljárás gyógyszer előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal vagy higitósze87 • ··*♦ ·* ·· · · • · ··· • · · · «*· * ·· rekkel, illetve egyéb segédanyagokkal gyógyszerészeti készítményekké dolgozunk fel, illetve gyógyászati alkalmazásra alkalmas formára hozunk,
- 7, Az (I) általános képlett! platina(H vagy IV)-komplexek vízzel vagy egyéb, fiziológiailag elviselhető szerekkel vagy e szerek keverékével képezett oldatai, emulziói vagy szuszpenziói, azzal jellemezve, hogy oldódást elősegítő szert tartalmaznak,
- 8, A 7, igénypont szerinti oldatok, emulziók vagy szuszpenziók, azzal jelleme!? e, hogy az oldódást elősegítő anyagok oiklodextrinek vagy polivinil-pirroüdonok,
- 9· Eljárás az (I) általános képletű. platina(H vagy ív)-komplexek vízzel vegy egyéb fiziológiailag elviselhető szerekkel vagy ezek keverékével képezett oldatai, emulziói vagy szuszpenziói előállítására, azzal jellemezve,hogy az (I) általános képletű platina(ü vagy IV)-komplexet és egy oldódást elősegítő szert valamely szokásos oldószerben/ /oldószeralegyben 4-0°C és 100°C közötti hőmérsékletre melegítünk, adott esetben az oldószert, illetve szuszpendálószert eltávolítjuk és a maradékot fiziológiailag elviselhető szerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, illetve enrulgeáljük,
- 10, A 9, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldódást elősegítő szerként oiklodextrineket vagy polivinil-pirrolidonokat használunk.1 *« 9 ····«« ···*«· · · » ·· *· ··· • · V · · ·· ·υ· ·· ··· ··4
- 11, Az (I) általános képletű Vegyületek fel- használása gyógyszerek előállítására,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4011520 | 1990-04-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU911145D0 HU911145D0 (en) | 1991-10-28 |
HUT57788A true HUT57788A (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=6404109
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU911145A HUT57788A (en) | 1990-04-10 | 1991-04-09 | Process for producing phenylalkyl ehtylenediamine platinum (ii or iv) derivatives substituted in the ethylene part, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5194644A (hu) |
EP (1) | EP0451753A1 (hu) |
JP (1) | JPH07112994A (hu) |
AU (1) | AU7424491A (hu) |
CA (1) | CA2040123A1 (hu) |
DE (1) | DE4111249A1 (hu) |
FI (1) | FI911698A (hu) |
HU (1) | HUT57788A (hu) |
IE (1) | IE911184A1 (hu) |
IL (1) | IL97794A0 (hu) |
MC (1) | MC2223A1 (hu) |
NO (1) | NO911373L (hu) |
NZ (1) | NZ237443A (hu) |
PT (1) | PT97294A (hu) |
YU (1) | YU63191A (hu) |
ZA (1) | ZA912630B (hu) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2691151A1 (fr) * | 1992-05-14 | 1993-11-19 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux dérivés du platine (IV), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
EP1013277A4 (en) * | 1997-01-14 | 2002-04-17 | Toray Industries | LYOPHILIZED PREPARATIONS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
MXPA02000242A (es) * | 1999-06-30 | 2004-09-10 | Prescient Neuropharma Inc | Analogos de 2-aminoindano. |
US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
WO2006028224A1 (ja) * | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | 金属錯体化合物及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子 |
DE102004060934A1 (de) * | 2004-12-17 | 2006-06-29 | Wacker Chemie Ag | Vernetzbare Polyorganosiloxanmassen |
JP2008525398A (ja) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | グラクソ グループ リミテッド | グリシン輸送阻害剤 |
PE20061156A1 (es) * | 2004-12-23 | 2006-12-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzamida como agentes inhibidores del transportador de glicina |
GB0612420D0 (en) * | 2006-06-22 | 2006-08-02 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5851959B2 (ja) * | 1980-06-11 | 1983-11-19 | 呉羽化学工業株式会社 | プラチナ化合物とその医薬組成物 |
ZA86704B (en) * | 1985-02-23 | 1986-10-29 | Asta Werke Ag Chem Fab | Tumor retarding(1-benzyl-ethylenediamine9-platin(ii)-complexes |
US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
JPS62207283A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Yoshinori Kitani | 新規な白金錯体 |
NL8802149A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
NL8802150A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
-
1991
- 1991-03-15 NZ NZ237443A patent/NZ237443A/en unknown
- 1991-03-22 MC MC912177A patent/MC2223A1/xx unknown
- 1991-04-02 JP JP3069854A patent/JPH07112994A/ja active Pending
- 1991-04-08 EP EP91105514A patent/EP0451753A1/de not_active Withdrawn
- 1991-04-08 IL IL97794A patent/IL97794A0/xx unknown
- 1991-04-08 DE DE4111249A patent/DE4111249A1/de not_active Withdrawn
- 1991-04-09 IE IE118491A patent/IE911184A1/en unknown
- 1991-04-09 NO NO91911373A patent/NO911373L/no unknown
- 1991-04-09 YU YU63191A patent/YU63191A/sh unknown
- 1991-04-09 AU AU74244/91A patent/AU7424491A/en not_active Abandoned
- 1991-04-09 HU HU911145A patent/HUT57788A/hu unknown
- 1991-04-09 PT PT97294A patent/PT97294A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-09 FI FI911698A patent/FI911698A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-04-09 ZA ZA912630A patent/ZA912630B/xx unknown
- 1991-04-10 US US07/683,431 patent/US5194644A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-10 CA CA002040123A patent/CA2040123A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI911698A0 (fi) | 1991-04-09 |
PT97294A (pt) | 1992-01-31 |
NO911373D0 (no) | 1991-04-09 |
CA2040123A1 (en) | 1991-10-11 |
HU911145D0 (en) | 1991-10-28 |
MC2223A1 (fr) | 1993-02-02 |
ZA912630B (en) | 1992-01-29 |
IL97794A0 (en) | 1992-06-21 |
US5194644A (en) | 1993-03-16 |
DE4111249A1 (de) | 1992-02-06 |
NO911373L (no) | 1991-10-11 |
JPH07112994A (ja) | 1995-05-02 |
YU63191A (sh) | 1993-11-16 |
IE911184A1 (en) | 1991-10-23 |
NZ237443A (en) | 1993-11-25 |
EP0451753A1 (de) | 1991-10-16 |
FI911698A (fi) | 1991-10-11 |
AU7424491A (en) | 1991-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2710654B2 (ja) | 1、2−ビス(アミノメチル)シクロブタン−白金錯化合物、その製造方法、該化合物を含有する抗腫瘍作用を有する薬剤およびその製造方法 | |
RU2245340C2 (ru) | Цисплатиновый комплекс и способ его получения | |
US4864043A (en) | Platinum complexes | |
CN108250250B (zh) | 含1,1,1-三苯基-n-(1-(吡啶-2-)亚甲基)甲胺的配合物及制备方法、应用 | |
HUT57788A (en) | Process for producing phenylalkyl ehtylenediamine platinum (ii or iv) derivatives substituted in the ethylene part, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
AU775633B2 (en) | Use of cell membrane penetrating indigoid bisindole derivatives | |
DD253625A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (1-benzyl-ethylendiamin)-platin (ii)-komplexen | |
JP2002516331A (ja) | 白金錯体、その製造および治療適用 | |
HU193339B (en) | Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes | |
US5238955A (en) | Ethylene-substituted phenylalkylethylenediamine-platinum (II or IV) derivatives and phenylalkylethylenediamines | |
EP0116955B1 (de) | (1,2-Diphenyl-ethylendiamin)-platin(II)-Komplexverbindungen | |
US6001872A (en) | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same | |
JP2003506332A (ja) | 経口投与活性のあるビス白金錯体 | |
KR101394878B1 (ko) | 신규한 6핵 아렌-루테늄 나노 프리즘 케이지 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
JP2005511497A (ja) | 光反応性化合物および組成物 | |
SI8910016A (sl) | Postopek za proizvodnjo 1,2-bis (aminometil) ciklobutan-platina kompleksov | |
JPH0523276B2 (hu) | ||
MXPA00011624A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica | |
JPH0236157A (ja) | 新規白金錯体および悪性腫瘍治療剤組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |