PT97019A - Processo para a preparacao de derivados de amidas de aminoacidos peptidicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A invenção refere-se a novos derivados de aminoácidos de fórmula geral I: p-Gl-C^-CHg-GO-Z-M^OR^^-CO-IR^OHE^GO-Y-CR6

(D na qual Z significa 0, 1 ou 2 radicais de aminoácidos do tipo de péptidos ligados uns aos outros, escolhidcB do grupo formado por Ala, Arg, Asn, Asp, Asp(OBut), Gin,

Glu, Gly, His, Ile, leu, lys, Met, «rlal, (3Sal, Orn,

Phe, Pro, Ser, Icc, ÍDlir, (Dic, !£rp, íDyr, Vai, C«f-Me- -^Nal, C^-Me-Phe, C^-Me-Scc, Coi-Ke-Iic, Cqf-Me-Trp, G<* -Ke-Iyr, em que também se podem proteger grupos funj-cionais da cadeia lateral de aminoácidos com um grupo protector; 12^4. 15 R , R , R , r e E3 significam, cada um, Η, A, alcenilo ou al~ cinilo tendo respectivamente até 4 átomos de carbono; Ar, Ai>-alquilo, Het, Het-alquilo, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono insubstituído ou monossubsti-tuído ou polissubstituído por A, AO e/ou Hal; oiclo-alquil alquilo com 4 a 11 átomos de carbono; R1 e R2, R1 e R^ e/ou R2 e R^ também significam, respectivamente em conjunto, uma cadeia de alquileno com 2 a 6 átomos de carbono, que pode ser saturada ou insatura-da, insubstituída ou monossubstituída ou polissubsti-tuída por A, OH, OA, Ar, Ar-alquilo, Het e/ou Het-alquilo; Y significa Cys, Ile, Leu, Met, Met(O), MetCOg), Hle, *ι

A

Phe ou um radical dum. aminoácido análogo tioamidado; B° significa OH, OA, HH2, HHA ou UA2;

Ar significa fenilo insubstituído ou monossubstituído ou polissubstituído por A, AO, Hal, CF^, OH e/ou NH2; ou naftilo insubstituído;

Het significa um radical heterocíclico saturado ou insaturado, pentagonal ou hexagonal com 1 a 4 átomos de azoto, de oxigénio e/ou de enxofre, que é condensado com um anel de benzeno ou com um anel de piridina e/ou pode -ser substituído uma ou várias vezes, por A, OA, ;íil, CF^, OH, 02I, carbonil-oxigénio, HgH, HAI, A2N, AcNH, AS, ASO, AS02, AOOC, C!í, HgKOO, 1 AHHCO, AgNCO, ArNHCO, Ar-alquil-NHCO, HgHSOg, ASOgNH,

Ar, Ar-alquilo, Ar-alcenilo, hidroxialquilo e/ou ami-noalquilo tendo respectivamente 1 a 8 átomos de carbono e/ou cujos heteroátomos de azoto e/ou de enxofre também podem ser oxidadosj -alquil- significa uma cadeia de alquileno com 1 a 4 átomos de carbono;

Hal significa fluor, cloro, bromo ou iodo;

Ac significa H-QQ-, A-C0-, Ar-00-, 1-M-C0- ou Ar-ffl-CO- A significa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, em que, além disso, o radical I pode estar omitido e/ou podem existir,em vez de um ou vários grupos -IH-CO, também um ou vários grupos -1A-0O-, assim como os seus sais. ompostos semelhantes já são conhecidos da patente alemã DE-A--3711335, a patente europeia BP-A-0176436 e a patente norte-- americana TJS-A-4 472 305. 4

A invenção tem como objjeetivo proporcionar novos compostos com propriedades valiosas, em especial, aqueles que podem ser utilizados na preparação de composições farmacêuticas. A Requerente descobriu que os compostos de fórmula I e os seus sais possuem propriedades muito valiosas. Eles desenvolvem, principalmente, uma acção taquiquinino-agonística (por exemplo vasodilatadora) e/ou taquiquinino-antagonística (por exemplo, analgésica). Pode-se demonstrar as mencionadas actividades de acordo com os processos que foram indicados na patente norte--americana US-A-4 472 305;o efeito vasodilatador também foi evidenciado pelo processo de F. Bembeck et al. Bioehem. Res. Oomm. 103» 1318-1321 (1981); o efeito analgésico, por exemplo, pelo ensaio de encurvamento em ratos e ratazanas (método, vide 0. Yander Wende e S. Margolin, Fed» Proe. 15, 494 e seguintes (1956); E. Siegmund et al., Proc. Soe. Ixp. Biol. (IY) 95, 729·--731 (1957); B. B. Hendersbot e J. Forsaitb, J. Pharmacol. exp, Sber. 125» 237-240 (1959)). Io caso dos agonistas, ocorre o estímulo da motricidade eo abaixamento da pressão sanguínea; nos antagonistas, verificam-se efeitos anti-inflamatórios e/ou espasmolíticos. Além disso, com os compostos de fórmula I, de-tectam-se actividades estimulantes da secreção das lágrimas, em especial, no caso da aplicação local.

Podem empregar-se os compostos como substâncias activas para medicamentos na medicina humana e veterinária, em especial, para a profilaxia e o tratamento de patologias cardiovasculares, doenças espásticas, estados dolorosos, estados inflamatórios, doenças do sistema nervoso central e/ou do sistema circulatório, asma (por exemplo, ataques asmáticos) e/ou para estimulação da secreção lacrimal.

As abreviaturas dos radicais dos aminoácidos, indicadas no texto acima e em seguida, representam, para os radicais -Μ'-Ε"- e e

Ú CO- (nos quais R, R* e RH têm os significados específicos conhecidos para cada aminoáoido) os seguintes aminoácidos:

Aih ácido 2-3ΐηίηο-ί8θΤ3αΐ£Γίοο,

Ala alanina,

Arg arginina,

Asn asparagina,

Asp ácido aspártico,

Asp(OBut) aspartato de mono-tércio-butilo

Cie Hoiolo-leucina” (ácido 1-amino-ciclopentanocarboxí- lico),

Co(-Me-ofITal CoHKe-Ehe Cof-Me-Tcc C^-Me-ífic CW-Me-lrp Cy-Me-Tyr Cys Deg Epg Gin Gla Giy His Ile C-°{-metil-3- fc(-naf til)-alanina,

Cty-me tiIfenilalanina, ácido 3-metil-l,2,3,4-tetra-hidro~heta-carbonilo--3-carboxílico, ácido 1-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-iso-quinolina--1-carboxílico, C-tf-metil-triptofano, C-q-metil-tirosina, cisteína, dietilglieina (ácido 2-amino-2-etil-butírico), dipropilglicina (ácido 2-amino-2-propil-valárico), glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina,

Leu leucina, Lys lisina, Lys(BOC) tero,-but oxicarbonil-lisina, Lys(CBE) H^-benziloxicarbonil-lisina, ket metionina, ttet(O) metionina-S-óxido, Ket(02) «liai metionina-S,S-dióxido, 3- (tf-nafti 1) - alanina, £íJal 3-(beta-naftil)-alanina, Ule norleucina, Me-Phe li-me til-f enilalanina, li-me-Ir p B-metil-triptofano, Orn ornitina, Phe fenilalanina Pro prolina, Ser serina, Icc ácido 1,2,3,4-te tra-h.idro-8- carbolina-3- earboxí-lico, 3)hr treomina, lic ácido 1,2,3,4-tetra-h.idro-isoquinolina-l-carbo- Irp triptofano, Tyr tinosina, Vai valina.

Ainda no texto a seguir significam

BOC terc,-batoxi-carbonilo, e η

Ji i -· fr .1 ff /'S? i‘ K *r £ is ^ Ί & BOM imi-BCM CBZ Olp DCCI BMP ms imi-DIP EDCI BMOC HOBt Me OMe QEt POA ΪΡΑ benailoximetilo, benziloximetilo na posição 1 do anel de imidazol benziloxicarbonilo, p-elorofenilacetilo, diciclo-hexilcarbodiimida, dimetilformamida, 2.4- dinitrofenilo, 2.4- dinitrofenilo na posição 1 do anel de imidazol, cloridrato de N-etil-dSP-O-dimetilaminopropil)--oarbodiimida, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 1-b.idroxibenzotriazol, metilo, éster metílico, éster etílico, fenoxiacetilo, ácido trifluoracétieo.

Em virtude de os aminoácidos anteriormente citados poderem ocorrer em diversas formas enantioméricas, no texto anterior e seguinte, por exemplo, como componente dos compostos de fórmula I incluem-se todas estas formas e também as suas misturas (por exemplo, as formas Dl). Preferem-se as formas L. Quando em seguida se citam compostos isolados, as abreviaturas dos referidos aminoácidos referem-se respectivamente à forma 1, se nada for citado em contrário. E ainda objjecto da invenção um processo para a preparação de

derivados de aminoácidos de fórmula geral I, assim como dos seus sais, caracterizado pelo faoto de, a partir de um seu derivado funcional, por tratamento com um agente solvolisante ou hidrogenolisante, se libertar o referido composto, ou se fazer reagir um ácido carboxilico de fórmula II (II)

p01-06H4-GH2-G0-G -OH na qual (x significa (a) ausente ou 00 -Z1-, (c) -Z-, (d) -Z-M1-GR2R3-G0-

Sf-MR3*- CR2R3- 0 0-NR^- CHR'*- C 0- (e) (f) -z-nr1-cr2r3- ( o-nr4-ghr5co-y com um composto de amino de fórmula III, H-G£ (III) na qual 2 G· significa (a) -Z-M^CrV-CO-M^-CHR^CO-I-R6 , (b) -z 2-nr1-gr2r3- co-nr4-ghr5-gc-i-r6 , (c) -hr^orV-go-hr^-ohr^co-i-r6, (d) -I'IR4-CHR5-CO-Y-R6, (e) -Y-R6, (f) -HH2, MA ou NA2 e 1 2 Z + Z em conjunto significam Z, e, eventualmente, num composto de fórmula I, se libertar um I 1 Οΐο grupo amino e/ou um grupo hidroxi, funeionalmenie transformado, por tratamento com agentes solvolisante ou hidrogenolisan- te e/ou se acilar um grupo amino livre e/ou se transformar um 6 radical R por tratamento com agentes esterificantes, solvoli-santes ou amidantes, num outro radical R e/ou se oxidar um grupo ticéter para originar um grupo sulfóxido ou um grupo sul-fónico e/ou se reduzir um grupo sulfóxido para se obter um grupo tioéter e/ou se transformar um composto de fórmula I, por tratamento com um ácido, num de seus sais. 1

Io texto acima e seguinte, os radicais ou parâmetros I, Z, Ra R^, Ar, Het, Hal, Ac, A, G2, Z1 e Z2 têm as significações indicadas a propósito das fórmulas I, II ou III, se nada for expressamente indicado em contrário.

Ias fórmulas anteriormente mencionadas, A possui 1 a 8 átomos de carbono, preferivelmente 1, 2, 3 ou 4 átomos de C. A significa de preferência, metilo, e ainda etilo, propilo, isopro-pilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo ou terc.-butilo, e ainda também pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo ou 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, l-metiipentilo, 2-metilpentilo, 3-metil-pentilo ou 4-metilpentiloj 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbuti-lo, l,3“dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetlLbutilo ou 3,3-dimetilbutilo} 1-etilbutilo ou 2-etilbutilo; 1-etil-l-me-tilpropilo; l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo ou 1,2,2-trimetilpropilo, heptilo, octilo.

Cicloalquilo significa, de preferência, ciclopropilo, ciclobu-tilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, mas também, por exemplo, l-metileiclopentilo, 2-metilciclopentilo ou 3-me-tilciclopentilo, 1-metileiclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 3--metilciclo-hexilo ou 4-metilciclo-hexilo.

De modo correspondente, cieloalquilalçLuilo significa, prefe- * r ί t fi rivelmente, eiclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutil-metilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 2-eiclopentil-etilo, ciclo-hexilmetilo, 2-ciclo-hexiletilo, mas também, por exemplo, l-metilcielopentilmetilo, 2-metilcielopentilmetilo ou 3-metilcielopentilmetilo, 1-me tilei clo-hexil-me tilo, 2-metil-ciclo-bexil-metilo, 3-metiloiclo-iiexil-metilo ou 4-metileiclo--hexil-metilo.

Hal significa, preferivelmente, fláor, cloro ou bromo mas também iodo.

Ac significa, de preferência, H-CO-, A-CO-, como acetilo, pro-pionilo ou butirilo; Ar-CO-, como, por exemplo, benzoílo, o-me-toxibenzoilo, m-metoxibenzoílo ou p-metoxibenzoílo ou 3,4-dime-toxibenzoílo; A-NH-CO, como N-metilcarbancílo ou 3-etilcarbamoí-lo, Ar-M-CO, como N-fenilcarbamoílo.

Ar significa, de preferência, fenilo, e ainda, preferivelmente, o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo; o-etilfenilo, m-etilfenilo ou p-etilfenilo; o-metoxifenilo, m-metoxifenilo ou p-metoxifeni-lo; o-fluorfenilo, m-fluorfenilo ou p-fluorfenilo; o-clorofe-nilo, m-clorofenilo ou p-elorofenilo; o-bromofenilo, m-bromo-fenilo, ou p-bromofenilo; o-iodofenilo, m-iodofenilo ou p-io-dofenilo; o-trifluormetilfenilo, mr-trifluormetilfenilo ou p--trifluormetilfenilo; o-hidroxifenilo, m-Mdroxifenilo ou p--hidroxifenilo; 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5--dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo ou 3,5-dimetoxifenilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; o-aminofenilo, m--aminofenilo; ou p-aminofenilo; 1-naftilo ou 2-naftilo.

De forma correspondente,Ar-al<iuilo sfgnifica, preferivelmente, benzilo; 1-feniletilo ou 2-feniletílo; o-metilbenzilo, m-me-tilbenzilo ou p-metilbenzilo; 1-o-toliletilo, 1-n-toliletilo, 1-p-toliletilo; 2-o-toliletilo, 2-m-toliletilo ou 2-p-tolil- * -t *· 12

rT£ ι A

etilo; o-etilbenzilo, Mr-etilbenzilo ou p-etilbenzilo; 1-o-etil-feniletilo, 1-m-etilfeniletilo, 1-p-etilfeniletilo; 2-o-etil-feniletilo, 2-m-etilfeniletilo ou 2-p-etilfeniletilo; o-metoxi-benzilo, m-metoxibenzilo p-metoxibenzilo; l-o~metoxifeniletilo, 1-m-metoxifeniletilo, 1-p-metoxifeniletilo, 2-o-metoxife-uiletilo, 2-m-metoxifeniletilo ou 2-p-metoxifeniletilo; o--fluorbenzilo, m-fluorbenzilo ou p-fluorbenzilo; 1-o-fluorfe-niletilo, 1-m-fluorfeniletilo, 1-p-fluorfeniletilo, 2-o-fluor-feniletilo, 2-m-fluorfeniletilo ou 2-p-fluorfeniletilo; o-clo-robenzilo, m-elorobenzilo ou p-clorobenzilo; 1-o-clorofenil-etilo, l-m-clorofeniletilo, 1-p-clorofeniletilo, 2-o-clorofe-niletilo, 2-m-clorofeniletilo ou 2-p-olorofeniletilo; o-bromo-benzilo, m-bromobenzilo ou p-bromobenzilo; 1-o-bromofeniletilo, 1-m-bromofeniletilo, 1-p-bromofeniletilo, 2-o-bromofeniletilo, 2-m-bromofeniletilo ou 2-p-bromofeniletilo; o-iodoben-zilo, m-iodobenzilo ou p-iodobenzilo; 1-o-iodofeniletilo, 1-m--iodofeniletilo, 1-p-iodofeniletilo, 2-o-iodofeniletilo, 2-m--iodofeniletilo ou 2-p-iodofeniletilo; o-trifluormetilbenzilo, m-trifluormetilbenzilo ou p-trifluormetilbenzilo; o-hidroxi-benzilo, ro-h.idroxibenzilo ou p-hidroxibenzilo; 2,3-dimetoxi-benzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 2,5-dimetoxibenzilo, 2,6-dimeto-xibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo ou 3,5-dimetoxibenzilo; 3,4,5--trimetoxibenzilo; o-aminobenzilo, m-aminobenzilo ou p-amino-benzilo; 1-naftilmetilo ou 2-naftilmetilo,

Het significa, de preferência, 2-furilo ou 3-furilo; 2-tienilo ou 3-tienilo; 1-pirrolilo, 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo; 1-imi-dazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo ou 5-imidazolilo; 1-pi-razolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo ou 5-pirazolilo; 2-oxa-zolilo, 4-oxazolilo ou 5-oxazolilo; 3-isoxazolilo, 4-isoxazo-lilo ou 5-isoxazolilo; 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazoli-lo; 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo ou 5-isotiazolilo; 2-piri-dilo, 3-piridilo ou 4-piridilo; 2-pirimidinilo, 4-pirimidini-lo, 5-pirimidinilo ou 6-pirimidinilo; além disso significa, de 13 preferência, 1,2,3-triazol-l-ilo, l,2,3-triazol-4-ilo ou 1,2,3|~ -triazol-5-ilo; 1,2,4-triazol-l-ilo, l,2,4-triazol-3-ilo ou 1.2.4- triazol-5-ilo; l-tetrazolilo ou 5-tetrazoljflo; 1,2,3-oxa-diazol-4-ilo ou l,2,3-oxadiazol-5-ilo; l,2,4-oxadiazol-3-ilo ou l,2,4-oxadiazol-5-ilo; l,3,4-tiadiazol-2-ilo oa 1,3,4-tia-diazol-5-ilo} l,2,4-tiadiazol-3-ilo oa l,2,4-tiadiazol-5-ilo; 2.1.5- 'fciadiazol-3-ilo ou 2,l,5-tiadiazol-4-iloj 2-2H-tiopira-nilo, 3-2H-1;iopiranilo, 4-2H~tiopiranilo, 5-2H-tiopiranilo ou 6-2H-tiopiranilo; 2-4H-tiopiranilo, 3-4H-tiopiranilo ou 4-4H--tiopiranilo; 3-piridazimLo ou 4-piridaziniloj pirazinilo; 2- benzofurilo; 3-benzofuriloj 4-benzofuriloj 5-benzofurilo; 6-benzofurilo ou 7-benzofurilo; 2-benzotienilo, 3-benzotieni-lo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo ou 7-benzo-tieniloj 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-in-dolilo, 6-indolilo ou 7-indolilo; 1-is o-indolilo, 2-iso-indo-lilo, 3-iBO-indolilo, 4-iso-indolilo, 5-iso-indolilo, 6-iso--indolilo ou 7-iso-indolilo; l-benzimidazolilo, 2-benzimida-zolilo, 4-benzimidazolilo ou 5-benzimidazolilo; l-benzopirazo-lilo, 3-benzopirazolilo, 4-benzopirazolilo, 5-benzopirazolilo, 6-benzopirazolilo ou 7-benzopirazolilo; 2-benzoxazoilo, 4-ben-zoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo ou 7-benzoxazoli-loj 3-benzisoxazolilo, 4-”benzisoxazolilo, 5-benzisoxazolilo, 6-benzisoxazolilo ou 7-benzisoxazoliloj 2-benzotiazolilo, 4--benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, β-benzotiazolilo ou 7-ben-zotlazolilo; 2-benzisotiazolilo, 4-benzisotiazolilo, 5-benzi-isotiazolilo, 6-benzisotiazolilo ou 7-benzisotiazolilo; 4-ben-zo-2,l,3-oxadiazolilo, 5-benzo-2,l,3-oxadiazolilo, 6-benzo--2,1,3-oxadiazolilo ou 7-benzo-2,l,3-oxadiazoliloj 2-quinoli-lo, 3-q.uinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-qui-nolilo ou 8-quinoliloj 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-iso-quinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo ou 8-isoquinolilo; 1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-earbazolilo ou 9-carbazolilo; 1-acridinilo, 2-acridinilo, 3- acridinilo, 4-acridinilo, 5-acridinilo, 6-acridinilo, 7-acri]- * * *

dinilo, 8-acridinilo ou 9-aeridinilo;3-quinolilo,4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-qu'ino»lilo, 7-quin qlilo ou8-quinolilo; 2-quina-zolilo, 4-q.uinazolilo, 5-quinazolilo, β-quinazolilo, 7-quina-zolio ou 8-quinazolilo.

Os radicais heterocíclicos podem também ser total ou parcialmente Mdrogenados. Portanto, Het pode também significar, por exemplo; 2.3- di-Mdro-2-f urilo, 2.3- di-hidro-3-furilo, 2,3-di-hidro-4-furilo ou 2.3- di-h.idro-5-f urilo; 2.5- di-hldro-2-furilo, 2.5- di-h.idr ο-3-f urilo, 2.5- di~hidro-4-furilo ou 2.5- di-hidro-5-f urilo j tetra-hidro-2-furilo ou tetra-hidro-3-furilo; tetra-hiâro-2-tienilo ou tetra-hidro-3-tienilo; 2.3- di-hidro-l-pirrilo, 2.3- di-hidro-2-pirrilo, 2.3- di-hidro-3-pirrilo, 2.3- di-hidro-4-pirrilo ou 2.3- di-hidro-5-pirrilo; 2.5- di-hidro-l-pirrilo, 2.5- di-hidro-2~pirrilo,' J 1 t // 2.5- di-hidro- 3-pirrilo, 2.5- di-hidro-4-pirrilo ou 2.5- di-hidro-5-pirrilo} 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo ou 3-pirrolidinilo; tetra-hidro-l-imidazolilo, te tra-hidro-2-imi-dazolilo ou tetra-hidro-4-imidazdlilo; 2.3- di-hidro-l-pirazolilo, 2.3- di-hidro-2-pirazolilo, 2.3- di-hidro-3-pirazolilo,

I 2.3- di-hidro-4-pirazolilo ou 2.3- di-hidro-5-pirazolilo j tetra-hidro-1-pirazolilo, tetra-hidro-3-pirazolilo ou tetra-hidro-4-pirazolilo; 1.4- di-hidro-l-piridilo, 1.4- di-hidro-2-piridilo, 1.4- di-hidro-3-piridilo ou 1.4- di-hidro-4-piridilo; 1.2.3.4- te t ra-Mdr o-1- piridilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-2-piridilo, 1.2.3.4- tetra-hidro- 3- piridilo, 1.2.3.4- te tra-hidro-4-piridilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-5-piridilo ou 1.2.3.4- tetra-hidro-õ-piridilo; 1.2.3.6- tetra-hidro-1-piridilo, 1.2.3.6- 1e tra-hidro-2-piridilo, 1.2.3.6- tetra-hidro-3-piridilo, 1.2.3.6- tetra-hidro-4-piridilo, 16

1.2.3.6- tetra-hidro-5-piridilo ou 1.2.3.6- te tra~hid.ro-β-piridilo; 1- piperidinilo, 2-piperidinilo, 3- piperidinilo ou 4-piperidiniloj 2- morfolinilo, 3-morfolinilo ou 4- morfolinilo; tetra-hidro^-piranilo^et^a-hidro^-piranilo ou tetra-hidro-4-piranilo; 1.4- dioxanilo; l,3-dioxan-2-ilo, l,3-dioxan-4-ilo ou 1,3-dio-xan-5-ilo; hexa-hidro-l-piridazinilo, hexa-hidro-3~piridazini-lo ou hexa-hidro-4-piridazinilo; hexa-hidro-l-pirimidinilo, hexa-hidro-2-pirimidinilo, hexa~hi~ dro-4-pirimidinilo ou hexa-hidro-5-pirimidinilo; 1- piperazinilo,-2-piperazinilo ou 3-piperaziniloj 1.2.3.4- tetra-hidro-l-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-quino-lilo, l,2,3,4-tetra-hidro-3-quinolilo, 1,2,3,4-te tra-hidr o-4--quinolilo, l,2,3,4-tetra-hidro-5-çuinolilo, 1,2,3,4-tetra--hidro-6-quinolilo, l,2,3,4-tetra-hidro-7-quinolilo ou 1,2,3,4--1e tra-hidr0-8-quinolilo; 1.2.3.4- 1e tra-hidro-1~ isoquinolilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-2-isoquinolilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-3-is oquinolilo, 1.2.3.4- te tra-hidr0-4-is oquinolilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-5-isoquinolilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-6-isoquinolilo, 1.2.3.4- tetra-hidr0-7-isoquinolilo ou 1.2.3.4- tetra-hidro-8-isoquinolilo.

Podem também substituir-se os radicais heterocíclicos conforme indicado. Het pode também significar, por exemplo: 2- amino-4-tiazolilo, 4-carboxi-2-tiazoli1o, 4- carbamoil- 2- tiaz olilo, 4-(2-aminoetil)-2-tiazolilo, 2- amino-5,6-dimetil~3-pirazinilo, 4-carbamoil-piperidino j e ainda pode significar, por exemplo: 3- metil-2-furilo, 4- metil-2-furilo ou 5- me t il-2-furilo; 2- metil-3-furilo, 4- metil-3-furilo ou 5- me til-3-furilo; 2,4-dimetil-3-furilo; 5-nitr0-2-furilo; 5-estiril-2-furilo; 3- metil-2-tienil; 4- metil-2-tienil ou 5- metil-2-tienil; 2- me til-3-1ienil; 4- metil-3~tienil ou 5- me til-3-1ienil; 3- metil-5-terc.-butil-2-tienilo; 5- cloro- 2- tienilo; 5-fenil-2-tienilo ou 5-fenil-3-tienilo; l-metil-2-pirrolilo, 3-metil-2-pirrolilo,

4- metil-2~pirrolilo οιι 5- metil-2-pirrolilo; l-metil-4~nitro-2-pirrolilo ou l-metil-5-nitro-2-pirrolilo; 3,5-dimetil-4-etil-2-pirrolilo; 4~me til-5-piraz olilo; 4- metil~2-tiazolilo ou 5- me til-2-1iazolilo; 2-metil-4-tiazolilo ou 5-metil-4-tiazolilo; 2- metil-5-tiazolilo ou 4- metil-5-tiazolilo; 2,4-dimetil-5-tiazolilo; 3- metil-2-piridilo, 4-nietil-2-piridilo, 5- metil-2-piridilo ou 6-metil-2-piridilo; 2-metil-3-piridilo, 4-metil-3-piridilo, 5-metil-3-piridilo ou 6-metil-3-piridilo; 2- metil-4-piridilo ou 3-metil-4-piridiloj 3- cloro-2-piridilo, 4-eloro-2-piridilo, 5-eloro-2-piridilo ou 6-cloro-2-piridilo; 2-cloro-3~piridilo, 4-cloro-3~piridilo, 5-èloro-3-piridilo ou 6-cloro-3-piridilo} 2-cloro-4-piridilo ou 3-cloro-4~piridilo; 2, β-dicloro-piridilo; 2-Mdroxi-3-piridilo, 2-Mdroxi-4-piridilo, 2-iiidroxi-5-piridilo ou 2-hidroxi-6-piridilo, (=1H-2-piridon-3-ilo, lH-2-piridon-4-ilo, lH-2-piridon-5-ilo ou lH-2-piridon-6-ilo); 5-fenil-lH-2-piridon-3-ilo; 5-p-me toxi-fenil-1H-2-piridon-3-ilo; 2-metil-3-Mdroxi-4~hidroximetil-5“PÍridilo; 2- Mdroxi-4-amino-6-metil-3-piridilo; 3- N1-me tilure ido-1H-4-piridon-5-ilo; 4- metil-2-pirimidinilo j

5- metil-4-pirimidilo ou. 6- metil-4-pirimidilo; 2,6-di-bidroxi-4-pirimidilo; 5- cloro-2-metil-4-pirimidilo; 2- metil-4~amino-5“Pirimidilo; 3- me til- 2-benzo f urilo; 2- etil-3-*benzofurilo; 7- metil-2-benzo-tienilo; l-metil-3-indolilo, 2-metil-3-indolilo, 4- metil-3-indolilo, 5-metil-3-indolilo, 6- metil-3-indolilo ou 7-metil-3-indolilo; l-metil-5-benzimidazolilo ou l-metil-6-benzimidazolilo; l-etil-5-benzimidazolilo ou l-etil-6-benzimidazolilo; 3- h.idr oxi- 2-quinolilo, 4-hidroxi- 2-quino lilo, 5- hidroxi-2-quinolilo, 6-Mdroxi-2-quinolilo, 7- hidroxi-2-quinolilo ou 8- hidroxi-2-quinolilo* 1 / κ e ΈΓ significam cada um, preferivelmente, H ou em conjunto significam uma cadeia alquileno com 2 a 6, em especial, 2 áto- 2 3 mos de carbono; neste caso, R e R significam cada um, de preferência, H.

R também pode significar, em conjunto com R , uma cadeia alquileno com 2 a 6, em especial· 3 átomos de carbono; neste caso, 3 A R e Ir significam, preferivelmente, H. 2 3

De resto, R e R são de preferência iguais e significam, preferivelmente, cada um, A, em especial metilo, e ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo. 2 4·

Além disso, R e R^" significam, de preferência em conjunto,

ama cadeia de alquileno com 2 a 6, em especial 2 ou também 3 o átomos de carbono; neste caso, Ir significa de preferência H.

Consequentemente, o grupo -IU^-CrV-CQ-UR- significa preferivelmente -NH-C(A) 2*·00-HH-, em especial -HH-C(CH3)2-CQ-líIH-(=Aib~HB), e ainda -NH-C (02H5-)2-CO-M-(«Deg-MÍ~) ou -M--C(C3H7)2-C0-M-( = -Dpg-NH-);

Uma significação especialmente preferida para o grupo -M^CR^-CO-NÍ^-CHE^-CO ê a seguinte -]/ ^ M-CH/SH2CH(CH3)2_7~GO- (MPip-leu"). ^ ^>0 significa, de preferência, H ou A, especialmente alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, preferindo-se muito especialmente isobutilo e ainda de preferência n-butilo, sec.-butilo, isopropilo. 6 R significa de preferência NH2 e ainda de preferência OMe ou OEt.

Um grupo particularmente preferido de compostos de fórmula I são aqueles em que o grupo I está omitido. Aliás, Y significa, de preferência, Plie, e ainda preferivelmente Ile, leu, Met ou Ile.

t Z significa de preferência 2, mas também 0 oti 1 radicais de aminoácidos do tipo de péptidos ligadofe) uns aos outros, especialmente, um dos grupos Trp-Ile, Irp-D-Ile. B-frp-Ile, D--Trp-D-Ile, Irp-Pbe, Irp-D-Phe, Mrp-Phe, P-Irp-D-Phe, e ainda preferivelmente um dos grupos Phe-Phe, Piie-D-Pbe, Phe-Val,. Pbe-D-Val, Icc-Phe, Tcc-D-Phe, Mcc-Pbe, D-Tcc-D-Phe, Irp--Tyr, Tr-P-lyr, D-Irp-íyr, D-Irp-D-Tyr, N-Ke-irp-fhe, ÍT-Me-Irp--D-Phe. -CO-HR^- possui as seguintes significações em Ia -nh-c(a)2-co-m- em Ib -Aib-NII-; -Deg-NH- ou -Dpg-NH-alquileno -MI -^C-CO-NH- ,* em le em Id -Cle-NH-f | em Ie -Μ-l ___ΕΓ-; 0 0 / \ em If -N N-; M 0

Gonsequentemente constituem o objjecto da invenção em especial os compostos de fórmula geral I, nos quais pelo menos um dos mencionados radicais possui uma das significações preferidas acima citadas. Alguns grupos de compostos preferidos podem ser expressos pelas seguintes fórmulas parciais Ia até If, que correspondem à fórmula I nas quais todavia, o grupo -NR -GR R - São particularmente preferidos os compostos de fórmula I', assim como Ia· até If*, que correspondem às fórmulas I e também Ia a If, nas quais contu-do. adicionalmente R5 significa H ou A e/ou I está omitido ou significa Met, Ile, leu, Nle ou Phe e/ou R6 significa QMe ou OSt, assim como os compostos de fórmulas I** e ainda Ia” a IfM que correspondem às fórmulas I e ainda Ia até If, nas quais, todavia, adicionalmente R5 signifiea isobutilo e/ou Y está omitido ou significa Phe ou Met e/ou R6 significa RH„ ou Qle. São particularmente preferidos, de entre os compostos de fórmulas I, I’, i«, Ia a If, Ia1 a If* e tamisem Ia” a Ifn, aqueles em que Y é omitido e/ou 2 significa D-Xrp-Ile, D-Irp-D-Ile ou D-Irp-D--Phe.

Os compostos de fórmula geral I e também as substâncias de partida para a sua preparação são obtidos por processos em si conhecidos, como se encontram descritos na literatura técnica (por exemplo, em obras fundamentais como a de Houben-Weyl, "Methoden der organisehen Chemie, Georg-Ehieme-Ve r lag, Estugar da; ver ainda a patente alemã DE-A-37 11 335, a patente europeia ΕΡΑ-ΟΓ76436 e a patente norte-americana US-A 4 472305) e nomeadamente em condiçóes reaccionais que são conhecidas e adequadas para as referidas reacções. lies te caso, podem-se empregar também variantes em si conhecidas, que não serão referidas com pormenores na presente memória descritiva.

v-ri."·'’’

Se assim se desejar, pode-se preparar também ”in situ" as sube tâncias de partida, de forma que elas não são isoladas da mistura reaccional mas prossegue-se a sua reacção logo em seguida, para originarem os compostos de fdrmula I.

Podem-se obter os compostos de fórmula I quando se libertam os citados compostos dos seus derivados funcionais por solvó-lise, em especial hidrólise, ou por hidrogenólise.

As substâncias de partida preferidas para a solvólise ou a hi-drogenólise são as que contêm, em vez de um ou vários grupos amino e/ou grupos hidroxi livres, os correspondentes grupos amino e/ou grupos hidroxi protegidos, preferivelmente aqueles que, em lugar de um átomo de hidrogénio que está ligado a um átomo de azoto, possuem um grupo protector de amino, por exemplo, aqueles que correspondem à fórmula I mas que, em vez dum grupo Eis, contêm um grupo N(im)-R^-His (no qual significa um grupo protector de amino, por exemplo BOM ou DNP).

Além disso, preferem-se as substâncias de partida que, em lugar do átomo de hidrogénio de um grupo hidroxi, possuem um gru po protector de hidroxi, por exemplo, aquelas que correspondem à fórmula I, mas que em vez de um grupo Ser- ou Asp- contêm um grupo -1ÍH-CH- (CH20R8)-C0- ou -NH-CH(CH2C00R8)-C0- (em que R8 significa um grupo protector de hidroxi).

Nas moléculas da substância de partida podem existir também vários grupos amino e/ou hidroxi - iguais ou diferentes. No caso de os grupos protectores existentes serem diferentes uns dos outros, eles também podem ser separados selectivamente em muitos casos, A expressão wgrupo protector de amino” ê, em geral, conhecida e refere-se a grupos que são apropriados para proteger um

: : Γ - grupo amino antes das reacções químicas (para bloquearem), que todavia podem ser removidos facilmente depois de se ter realizado a pretendida reacção química em outras zonas da molécula. São exemplos típicos dos referidos grupos, em especial, os grupos acilo, arilo (por exemplo, DííP = dinonilfenol), aralcoxi-metilo (por exemplo, BOK = benziloximetilo) ou aralquilo (por exemplo, benzilo, 4-nitrobenzilo, trifenilmetilo) substituídos ou insubstituídos. Dado que se removem os grupos protectores de amino depois da reacção desejada (ou na sequência da reacção) , o seu tipo é dimensões não são aliás críticos; no entanto preferem-se os grupos que possuem 1 a 20, em espeGial, 1 a 8 átomos de carbono, A expressão “grupo acilo" deve ser entendida, em relação ao processo da presente invenção, na sua significação mais lata. Ela compreende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos ou de ácidos sulfónicos alifáticos, arali-fáticos, aromáticos ou heterocíclicos, assim como, especialmente, os grupos alooxiearbonilo, grupos ariloxicarbonilo e principalmente grupos aralcoxicarbonilo. São exemplos de grupos acilo destes tipo os radicais alcanoílo, como acetilo, propionilo, butiri-lo; aralcanoílo, como fenilacetilo; aroílo, como benzoílo ou toluílo; ariloxialcanoílo, como POA (fenoxiacetilo); alcoxiear-bonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, BOC (t-butiloxicarbonilo), 2-Íodoetoxicarbo-nilo; aralquiloxicarbonilo, como CBZ ("carbobenzoxi") 4-meto~ xibenziloxicarbonilo, PMOC (fluorenilmetoxicarbonilo). Grupos protectores de amino preferidos são os seguintes: MP (2,4-di-nitrofenol) e BOM (benziloximetilo), e ainda CBZ, PMOC, benzilo e acetilo. A expressão "grupo protector de hidroxi" é também geralmente conhecida e refere-se a grupos que são apropriados para proteger um grupo hidroxi antes das reacções químicas mas que podem ser removidos com facilidade depois de se ter efectuado a reac ção química pretendida em outras zonas da molécula. São exemplos típicos dos mencionados grupos protectores os grupos ari- 25 lo, aralquilo ou acilo substituídos ou insubstituídos, acima mencionados e ainda também os grupos alquilo. A natureza e as dimensões dos grupos protectores de hidroxi não são factores críticos, visto que eles são novamente eliminados depois da desejada reacção química ou sequência de reacção; preferem-se os grupos que possuem 1 a 20, em especial, 1 a 10 átomos de carbono. São exemplos desses grupos protectores de hidroxi, entre outros, benzilo, p-nitrobenzoílo, p-toluenossulfonilo e acetilo, em que se preferem, em especial, benzilo e acetilo.

Os derivados funcionais dos compostos de fórmula I, a serem empregados como substâncias de partida, podem ser preparados de acordo com processos convencionais de síntese de aminoáci-dos e péptidos, conforme estão descritos nas referidas obras fundamentais e pedidos de patente, por exemplo, também de acor do com o processo em fase sólida consoante Merrifield.

Consegue-se realizar a operação de libertação dos compostos de fórmula I a partir dos seus derivados funcionais - de acordo com o grupo protector utilizado - por exemplo, com ácidos fortes, convenientemente com ácido trifluoracético ou ácido per-clórico mas também com outros ácidos inorgânicos fortes, como ácido clorídrico ou ácido aulflírico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes como por exemplo ácido tricloroacético ou ácidos sulfónicos, como por exemplo, ácido benzenossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico. $ possível a presença de um dissolvente inerte suplementar mas nem sempre é necessária. Gomo dissolventes inertes são adequados preferencialmente dissolventes orgânicos, por exemplo, ácidos carboxílicos, como ácido acético; éteres como tetra-hidrofurano ou dioxano; amidas como DME; hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, e também álcoois, como metanol, etanol ou isopropanol, assim como água.

Além disso, podem utilizar-se misturas dos dissolventes citados acima. Emprega-se ΪΕΑ de preferência em excesso, sem adi- Γ i ' 'MT'

ção de um oatro dissolvente, ácido perclórico sob a forma de uma mistura de ácido acético e de ácido perclérico a 70 $ na proporção de 9 * 1. As temperaturas reaccionais para a eliminação ficam vantajosamente compreendidas entre cerca de 0o e cerca de 50° j de preferência, trabalha-se entre 15 e 30° (temperatura ambiente).

Pode-se separar o grupo BOC, por exemplo de preferência»com ácido trifluoracético a 40 $ no seio de cloreto de metileno ou com HC1 cerca de 3 a 5M em dioxano, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 15° e 30°; pode eliminar-se o grupo MOC com uma solução de dimetilamina, dietilamina ou piperidi-na a 5 - 20 i em IMF, a uma temperatura compreendida entre 15 e 30°. Uma eliminação do grupo DIP (2,4-dinitrofenol) é conseguida, por exemplo, também com uma solução a cerca de 3 - 10 $ de 2-mercaptoetanol em DMF/água, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 15° e 30°,

Os grupos protectores elimináveis hidrogenoliticamente (por exemplo, BOM, OBZ ou benzilo) podem ser separados, por exemplo, por tratamento com hidrogénio em presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador de metal nobre, como paládio, con·· venientemente num suporte, tal como carvão). Como dissolventes são adequados, neste caso, os dissolventes já citados acima, em especial, por exemplo, álcoois eomo etanol ou metanol ou amidas como dimetilformamida. Realiza-se a hidrogemlise- geral·· mente, a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de 0S e 1002 e sob pressões compreendidas entre cerca de 1 e 200 bar, preferivelmente a 20 - 30a e 1 - 10 bar. Realiza-se a hidrogenólise do grupo GBZ, por exemplo, vantajosamente em presença de Pd - 0 a 5 - 10 fc no seio de metanol, a uma temperatura compreendida entre 20a e 30a, ou com formiato de amónio (em vez de Hg) com Pd-C em metanol/DMP.

Podem obter-se compostos de fórmula I também por síntese direc·· ta de péptidos a partir de um reagente de ácido carboxílico (fórmula II) e de um composto de amino (fórmula III). Como áoidos carboxílicos reagentes são apropriados, por exemplo, os compostos com as fórmulas parciais seguintes Clp-OH (ácido p--clorofenilaeético), Clp-Z-OH, Clp-Z-NR1-GR2R3-C00H, Clp-Z--NR1-CR2R3-00-NR4-CHR5-C00H ou Clp-Z-M1-CR2R3-CO-IR4-CHR5-CO--Y-OH; como reagentes aminados são adequados os compostos com seguintes fórmulas parciais H-Z-MR1-CR2R3-CO-NR4-CHR5-00-Y-R6, H-!JR1-CR2R3-CO-NR4-CHR5-CO-I-R6, MR4-CHR5-CO-Y-R6, H-I-R6 ou HRa (nas quais R° significa NHg, NHA ou NAg). Pode-se efectuar a ligação do péptido também dentro do grupo Z; leste caso faz--se reagir um ácido carboxílico de fórmula Clp-Z^-OH com um derivado aminado de fórmula Η- Z ^NR1- CR2R3-C0-NR4- CHR5-C0-1--R , na qual Z + Z* = Z. leste caso vantajosamente trabalha-se de acordo com os processos convencionais para a síntese de péptidos, conforme se encontram descritos, por exemplo, na obra de Houben-Weyl, i c., Volume 15/11, páginas 1-806 (1974). A reacção efectua-se preferivelmente em presença de um agente desidratante, por exemplo, duma earbodiimida como DCCI ou EDCI, e ainda anidrido do ácido propanofosfónico (veja-se Angew, Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforilazida ou 2-etoxi-H--etoxicarbonil-l,2-di-hi d r o^quinolina, no seio dum dissolvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado como di-clorometano, um éter como IHP ou dioxano, uma amida como dime-tilformamida ou dimetilacetamida, um nitrilo como acetonitrilo ou uma mistura destes dissolventes a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de -10e e 40s, preferivelmente entre 0 e 302.

Em vez das substâncias de fórmulas II e III, na reacção podem

utilizar-se também os seus derivados reactivos apropriados, por exemplo, os derivados em que se 'bloqueiam intermediamente os grupos reactivos, com grupos protectores. Podem utilizar-se também os derivados de aminoácidos de fórmula II, por exemplo sob a forma dos seus ésteres activados que convenientemente são formados "in situ", por exemplo, por adição de HOBt ou de N--hidroxissuccinimida.

As substâncias de partida de fórmulas II e III são em grande parte conhecidas. Se não forem conhecidas, podem preparar-se de acordo com processos conhecidos, por exemplo, os processos acima indicados para a síntese de péptidos e separação de grupos protectores.

Se assim se desejar, num composto de fórmula I pode-se libertar um grupo amino e/ou um grupo hidroxi, funcionalmente transformado, por solvólise ou hidrogenólise, de acordo com um dos processos acima descritos»

Assim, pode-se transformar um composto de fórmula I, na qual os grupos funcionais no grupo Z estão protegidos com um grupo protector, num composto de fórmula I com um grupo Z 'hão protegido", convenientemente por hidrogenólise no caso de o grupo protector ser OBZ, ou então por solvólise selectiva. Assim podem-se transformar por exemplo compostos que contêm um grupo Lys(CBZ), nos correspondentes compostos que contêm, em vez desse grupo, um grupo lys.

Além disso, pode-se acilar um grupo amino livre (por exemplo, existente num radical Het) de fornia convencional, se se fizer reagir o citado grupo amino com um ácido de fórmula Ac-OH (na qual Ac tem a significação indicada) ou um derivado reactivo do mencionado ácido. Como derivados reactivos são apropriados, por exemplo, os cloretos (por exemplo, cloreto de acetilo), os t&

"brometos (por exemplo, brometo de benzoílo) ou os anidridos (por exemplo, anidrido acético) dos referidos ácidos, Vantajo-samente, a acilação efectua-se no seio dum dos mencionados dis-f solventes inertes, em que pode ser vantajosa a adição duma base, como trietilamina ou piridina.

Além disso, é possível transformar um radical R^ por tratamento com agentes esterificantes, solvolizantes ou amidantes num outro radi cal R^. Assim, pode-se esterificar um ácido de fórmula I (R° = = OH), por exemplo, com um álcool de fórmula A-OH ou com um diazoalcano, por exemplo, diazometano, ou pode-se saponificar um éster de fórmula I (R^ » OA) para se obter o correspondente

C ácido de fórmula I (R = OH), por exemplo.com uma solução aquo-so-dioxânica de Hidróxido de sódio, à temperatura ambiente.

Além disso, pode-se transformar, por exemplo, um dos mencionados ésteres, por tratamento com amoníaco ou com uma amina de fórmula A-HHg ou AgM, na correspondente amida de fórmula I (R6 = mi2, MA ou UA2).

Também é possível oxidar um grupo tioéter para originar um grupo sulfóxido, em especial, um grupo I - Met para se obter um grupo Y = Met(O), por exemplo, por introdução de ar numa solução do composto de fórmula I (Y = Met) no seio de acetonitrilo/á-gua, a temperaturas compreendidas entre 0o e 30°.

Inversamente, pode-se reduzir um grupo sulfóxido (por exemplo, na fórmula I, Y = Met(O)) para se obter um grupo tioéter (por exemplo na fórmula I, Y = Met), por exemplo com NH.I em TFA aquoso, a temperaturas compreendidas no intervalo entre -10 e 25°.

Pode-se transformar uma base de fórmula I com um ácido no respeo-tivo sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam especialmente ácidos que originam sais fisiologicamente aceitáveis.

Assim podem utilizar-se ácidos inorgânicos, como por exemplo, ácido sulfárico, ácido nítrico$ hidrácidos halogenados, como ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico; ainda os ácidos orgânicos, em especial, áeidos carboxílieos, sulfónicos ou hetero-cíclicos, monopróticos ou polipróticos, alifáticos, alicícli-cos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, como por exem pio, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pi-válico, ácido dietilacético, ácido molónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicíli-co, ácido 2-fenilpropiónico, ácido 3-fenilpropiónieo, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbieo, ácido nicotínico, ácido isononicotínico,ácido metanossulfónico, ácido etanossul-fónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-h.idroxietanossulfóni-co, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftalenomonossulfónico e naftalenodissulfónico, ácido lauril-sulfárico. Podem empregar-se sais com os ácidos fisiologica-mente não aceitáveis, por exemplo, picratos para o isolamento e/ou para a purificação dos compostos de fórmula I*

Os novos compostos de fórmula Laos seus sais fisiologieamente aceitáveis podem ser utilizados para preparação de composições farmacêuticas, para o que são transformados numa forma de dosagem apropriada em conjunto com pelo menos um a-substância' -auxiliar ou um agente veicular e se assim se desejar, em conjunto com uma ou várias outras substâncias activas. As composições assim obtidas podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. Oomo substâncias veiculares interessam as substâncias orgânicas e inorgânicas que sejam adequadas para a administração por via entérica (por exemplo, oral ou rectal) ou parentérica, ou para administração sob a forma de nebulização para inalação, e que não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, álcoois inferiores, Λ

óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicdis, tria-cetato de glicerina e outros glicéridos de ácidos gordos, gelatina, lecitina de semente de soja, hidratos de carbono como lactose, ou amido; estearato de magnésio, talco, celulose. Para a administração por via oral servem, em especial, comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, soluções ou gotas; têm um interesse especial comprimidos laçados e cápsulas com coberturas ou revestimentos de cápsulas resistentes ao suco gástrico. Para a administração por via rectal são adequados os supositórios; para a aplicação parentérica,as soluções, de preferência, as soluções oleosas ou aquosas, e ainda as suspensões, emulsões ou implantes. Para a administração tópica são adequadas, por exemplo, as soluções, que podem empregar-se na forma de gotas oftalmológicas e ainda, por exemplo, suspensões, emulsões, cremes, pomadas ou emplastros. Para a administração como nebulização para inalação, podem utilizar-se os "sprays" que contêm a substância activa ou dissolvida ou suspensa numa mistura de gás propulsor (por exemplo, hidrocarbonetos elorofluo-rados). Vantajosamente emprega-se, neste caso, a substância activa sob a forma micronizada, em que se podem adicionar um ou vários dissolventes suplementares fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo, etanol. Podem administrar-se as soluções para inalação mediante inaladores usuais. Pode-se também liofilizar os novos compostos e os produtos liofilizados obtidos podem ser utilizados por exemplo, para a preparação de com posições injectáveis. As composições mencionadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares como agentes conservantes, agentes estabilizantes e/ou agentes molhantes, agentes emulsionantes, sais para modificarem a pressão osmóti-ca, substâncias-tampão, corantes e/ou agentes aromatizantes.

Se assim se desejar, elas podem conter também uma ou várias outras substâncias activas, por exemplo, uma ou várias vitaminas .

Administram-se as substâncias de acordo com a invenção, geral ;32 $ mente em analogia eom outros péptidos conhecidos, existentes no comércio; no entanto, especialmente em analogia eom os compostos descritos na patente norte-americana US-A- 4 472 305, de preferência, em dosagens compreendidas entre cerca de 0,05 mg e 500 mg, em especial, entre 0,5 e 100 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária está compreendida, preferivelmente, entre cerca de 0,01 e 2 mg / kg de peso corporal. A dose especial para cada determinado paciente depende, no entanto, dos mais diversos factores, por exemplo, da actividade do composto especial utilizado, da idade do paciente, do seu peso, do seu estado geral de saúde, do sexo, da alimentação, do momento em que se faz a administração e da via de administração, da velocidade da decomposição, da combinação de medicamentos e da graj-vidade da doença em questão, à qual se aplica a terapia. Prefere-se a administração por via parentérica.

No texto anterior e seguinte, todas as temperaturas são expressas em graus Celsius (°C). ITos Bxemplos que se seguem, a expressão "processamento usual" significa o seguinte: Adiciona--se água se for necessário, neutraliza-se, extrai-se com éter ou diclorometano, separa-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por croma-tografia em gel de sílioa e/ou cristalização. RZ = tempo de retenção (minutos) em HPIC ou em coluna RP18 250-4, se não for indicado em contrário; agente eluente: a = água, b = 0,3 $ de TPA em água, c = acetonitrilo.

Exemplo 1

Huma mistura constituída por 949 mg de p-clorofenilacetil-L-- (N-imi-2,4-dinitrofenil-histidil)-L-fenilalanil-alfa-amino-isobutiril-B-leucil-metionina-amida /Clp- (imi-DEP-His)-Phe--Aib-Leu-Met-HH^, obtida a partir de G lp- (imi-MP-Hi s) - OH e H-Phe-Aib-Leu-Iet-M2 de maneira análoga ao Exemplo 3 mais adiante7, 2 g de 2-mercaptoetanol, 20 ml de BMP e 20 ml de água, ajusta-se o valor de pH de modo a ser igual a 8 com uma solução aquosa de Ha^CO^ com agitação, a 20° e agita-se durante 2 horas a 20°. Depois do processamento usual, obtêm-se a p-clorofenilacetil-L-histidil-L-fenilalanil-alfa-aminoisobuti-ril-L-leucil-metioninamida (Clp-His-Phe-Aib-Leu-Met-NHg).

Exemplo 2

Dissolve-se 1\g:de Olp-Phe-(imi-SOM-His)-Aib-Leu-líle-M2 /obtida a partir de Olp-Phe-(imi-BOM-His)-QH e composto H-Aib-Ieu--Kle-Mg, procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 3 a seguir7 em 25 ml de metanol, hidrogena-se durante 3 horas em presença de catalisador de Pd-C a 0,5 fi, à temperatura de 209 e à pressão de 1 bar, filtra-se, evapora-se e obtém-se, após o processamento usual, o composto Clp-Phe-His-Aib-Ieu--Nle-HHg.

Exemplo 3

Iv!istura-se uma solução de 1,71 g do ácido p-clorofenilacético (Clp-OH) em 60 ml de diclorometano, sob arrefecimento, com 1,01 g de N-metilmorfolina. Sob agitação adicionam-se 6,59 g de D-Trp-Ile-Pip-leu-Phe-NHg, 1,35 g de HOBt e uma solução de 1,92 g de EDCI em 50 ml de diclorometano, agita-se durante 14 0 34

' ffil

horas a 42> evapora-se, prooessa-se como é usual e obtém-se o composto Clp-D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-NH2, RZ (tempo de retenção) 22,64 (b)c 57:43).

Analogamente obtêm-se os seguintes aminoácidos: Clp-Phe-Val-Pip-Leu-Met-HHg, RZ 10,93 (a/o 55 : 45) 0 lp- Phe-Y al-Pip-Le u-Me t (0) -HHg Clp-Phe-Yal-Pip-De u-Me t (02) -NHg Clp-D-Tcc-Phe-Pip-Deu-QKe, RZ 34,91 (a/o 1:1) Clp-B-Pcc-Phe-Pip-Leu-Phe-Mg, RZ 18,46 (a/c 1:1) Clp-D-Tcc-P-Pbe-Pip-leu-Plie-NHg, RZ 10,53 (a/c 45:55) Clp-Trp-Phe-Pip-Ieu-leu-NHg, RZ 11,45 (a/c 1:1) Olp-Irp-D-Plie-Pip-Leu-Leu-UHg, RZ 11,51 (a/c 1:1)

Clp-D-Trp-Ile-Pip-Le u-Phe-OMe

Clp-D-Trp-D-Ile-Pip-Leu-Phe-JIHg, RZ 21,40 (b/c 57:43) 0lp-B-Trp-D-1le-Pip-le u-Phe-OKe Clp-D-Srp-Phe-Pip-leu-IH2 Clp-B-Trp-Plie-Pip-Leu-OMe, RZ 23,3 (b/c 1:1) Olp-D-Prp-Phe-Pip-Leu-Ile-Mg, RZ 14,46 (a/c 1:1) Clp-D-Trp-Phe-Pip-D-Leu-Ile-líHg, RZ 21,37 (a/e 1:1) Clp-D-Irp-Phe-Pip-Leu-Leu-NHg» RZ 9,11 (b/c 1:1)

Clp-D-Trp-Ph.e-Pip-Le u-Met-HH2 Clp-D- Trp-Phe-Pip-Le u-Me t ( 0 )—3SfH2 01p-D-Trp-Phe-Pip-Deu-Met(02)-NH2, RZ 11,50 (b/c 55,45) Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-D-Met-HH2, RZ 12,56 (a/c 1:1) Clp-D-Trp-Phe-Pip-D-leu-D-Met-M2, RZ 15,54 (a/c 1:1) Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Ph.e-!íH2, RZ 18,38 (b/c 55:45) /¾

Clp-D-Trp-Phe-Pip-leu-Ph.e-OKe, RZ 32,7β (a/c 45:55) Clp-ll-Trp-Plie-Pip-D-Leu-Phe-OMe, RZ 39,76 (a/c 45:55) Glp-P-Trp-D-Phe-Pip-Iea-Piie-I^, RZ 20,92 (b/o 55:45) Glp-P-Trp-Syr-Pip-Leu-Plie-HIIg, RZ 12,28 (b/c 5:4) Clp-D-Trp-D-Tyr-Pip-leu-Phe-M2, RZ 12,36 (b)o 6:4) Clp-D-N-Me-Phe-Phe-Pip-Leu-OMe

Clp-R-Me-Irp-Plie-Pip-Leu-Leu-HHg» RZ 16,18 (a/c 1:1)

Glp-E-Me-Trp-D-Phe-Pip-Leu-Leu-M2, RZ 15,92 (a/c 1:1) Glp-D/L-I-Me-Trp-Ile-Pip-Leu-OMe, RZ 19,54 (a/c 1:1)

C lp- D- N-Me- Tr p-Phe- Pip-Le u-OMe

Clp-P-N-Me-Trp-Phe-Pip-leu-Mg

Olp-D-N-Me- Trp-Phe-Pip-leu-Ie u-OUe

Clp-D-lí-Me-Trp-Pip-leu-leu-M2, RZ 18,42 (a/c 1:1)

Clp-O-Me-Srp-D-Phe-leu-Leu-KHg, RZ 17,68 (a/c 1:1)

Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-le u-Me t(02)-OMe Clp-D-ÍT-Me- Irp-Phe-Pip-le u-Me t ( 02) -BHg Clp-D~N-Me-Trp-Ph.e-Leu-Itfle-OMe Clp-P-N-Me- Trp-Phe-Pip-Le u-Nle-HHg G lp-D-I-Me- Trp- Phe- Pip- Le u- Ph.e- OMe C lp—D—1T—Me— Tr p- Phe- Pip- Le u- Phe-III 2.

Exemplo 4

De maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 3, obtéifr-se, a partir de Glp-D-Trp-OH e de 2S-(3“benzil-4-L-fenilalanil-2--oxopiperazino)-4-metilvaleril-Ph.e-M2, o composto 2S-/3-ben~ À 4 th

zil-4-(Clp-D-Trp-Phe)-2-oxopiperazino7-4-metilvaleril-Phe- -HH, /^Clp-D-Erp-Phe-(3-benzil-Pip-Leu)-Phe-M " 7, RZ 44,34 (l/c 1,1).

Analogamente, a partir de 2-(4-Ile-2-oxo-hexa-hidro-lH-l,4--diazepino)-4-metilyaleril-Met-HHg» obtém-se 2-/4-(Clp-D-Trp-I le) - 2- oxo-he xa-hidro- 1E- 1,4-diaze pino7- 4-me til-valer il-Me t-NH2 2 isémeros, RZ 27,28 ou. 21,25 (a/o 55:45).

Exemplo 5

Analogamente ao Exemplo 3 obtém-se, a partir de Clp-D-Trp-Phe--OH e (E-benzil-GlyJ-Leu-Met-KHg, o composto Clp-D-Trp-Phe--(N-benzil-Gly-leu-Met-M2, RZ 28,02 (b/c 1:1).

De maneira semelhante, a partir do composto 2S-(2-oxo-hexa-hi-dro-lH-l,4~diazepino)-4-metil-valeramida, obtém-se 2S-/4-01p--D- Trp-Phe) - 2- oxo-hexa-hidr o- 1H-1,4- di aze pino7- 4-me t i lvale r a-mida.

Exemplo 6

De forma análoga à do Exemplo 3, a partir de Clp-D-Trp-D-Phe--(E-benzil-Crly)-OH e de H-Leu-Phe-Mg» obtém-se o composto 01p-D-Prp-D-Phe-(E-benzil-Gly)-Ieu-Phe-M2, RZ 37,56 (b/c 1:1).

Exemplo 7

Analogamente ao Exemplo 3, a partir de Clp-Phe-Val-D-Pro-Leu--OH e H-Met-EHg, obtém-se o composto Clp-Phe-Yal-D-Pro-Leu--Met-HHg, RZ 22,92, (b/c 55:45).

De maneira semelhante, a partir de Clp-D-Trp-Phe-Pip-Ieu-OH (ou Glp-D-E-Me-Irp-Phe-Pip-Ieu-OH) e de metioninotioamida , obtém~se Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Met-tioamida («Clp-D-Irp-Phe-Pip-leu-Met-CS-Mg”) ou Olp-D-N-Me-Irp-Phe--Pip-leu-Met-tioamida.

Exemplo 8

Analogamente ao Exemplo 3, a partir de Clp-D-Trp-Ile-Pip-leu--Phe-OH e de dietilamina, obtém-se o composto Clp-D-Xrp-Ile--Pip-leu-Phe-l(C2H5)2.

De maneira semelhante, a partir das respectivas aminas, obtém--se os compostos indicados na lista seguinte: C Ip-D- Trp-1 le-Pip-Le u- Phe-MHGH^ Olp-D-Trp-Ile-Pip-Deu-Phe-írCc^) 2 Clp-D-Xrp-Ile-Pip-leu-Phe-iíHCgH^ Clp-D-írp-Ile-Pip-le u-Phe-N (C4H9) 2 Clp-D-Trp-Ile-Pip-Ie u-Phe-N ( CgH·^) 2.

Exemplo 9

Deixa-se repousar durante 16 horas, a 10S, uma solução de 1 g de Clp-Lys (BOG)-Phe-Pip-Leu-Phe-NB^ /obtida a partir de Clp- -OE e H-Lys(B0C)-Phe-Pip-leu-Phe-IH2__7 ©m 100 ml duma solução a 40 ic de T3?A em diclorometano. Após a evaporação e a purificação por cromatografia, obtém-se o composto Glp-Lys-Phe-Pip--Leu-Phe-KHg.

Exemplo 10

Agita-se durante 2 horas à temperatura de 20° uma solução de /.·1 ϊχ

1 g de Clp-Asp(0But)-Phe-Pip-leu-Phe-IH2 /obtida a partir de Clp-OH e de H-lys (OBut)-Phe-Pip-Le u-Plie-HH2_7 em 15 ml de HCl^ normal em dioxano. Evapora-se, processa-se conforme é usual e obtém-se Clp-Asp-Phe-Pip-Leu-Phe-N^.

Exemplo 11 A uma solução de 50 mg de Glp-Lys(CBZ)-Phe-Pip-leu-Phe-IH2 /õltida a partir de Clp-OH e de H-Lys(CBZ)-Phe-Pip-Iieu-Phe--NH2_7 em 5 ml de metanol e 5 ml de BMP adicionam-se sob atmosfera de Ng, 5 mg de Pd-G a 10 f e, em seguida, 10 mg de formia-to de amónio, fecha-se o vaso reaccional, agita-se durante 5 dias a 20°, filtra-se, evapora-se e obtém-se o composto Clp--Lys-Phe-Pip-leu-Phe-IíHg.

Exemplo 12

Mistura-se uma solução de 100 mg de Clp-B-Trp-Phe-Pip-Leu-OH em 60 ml de dioxano, com uma solução de diazoetano em dioxano, até se obter uma coloração amarela fixa. Evapora-se, processa--se conforme é usual e obtém-se o composto Clp-D-Trp-Phe-Pip--leu-OEt.

Exemplo 13

Agita-se durante 24 horas, a 20s, uma mistura de 1 g de Clp--D-Trp-Phe-Pip-Leu-OMe numa mistura de 100 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio e 100 ml de dioxano. Adiciona-se ácido clorídrico 1 normal até se obter um valor de pH igual a 1, evapora-se, processa-se conforme é usual e obtém-se o composto Glp-B-Irp-Phe-Pip-Leu-OH, RZ 11,3 (b/c 1:1).

Analogamente, por saponificação dos correspondentes ésteres de . 39',· ' / t / /· , metilo obtêm-se os seguintes compostos:

Olp-D-Tcc-Phe-Pip-leu-OH, PZ 16,03 (a/c 1:1)

aip-P-Irp-Ile-Pip-Leu-Phe-OH

Clp-D-ÍDrp-D-Ile-Pip-I.eu.-Phe-OH

C lp-D- Trp- Phe- Pip-le u-Me t- OH

0 lp-D- Trp-D-Phe- Pip- le u-Me t- OH

0lp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Phe- OH

Olp-D- Trp-D-Phe-Pip-Le u-Phe-OH 0lp-D-II-Me-Phe-Phe-Pip-leu-OH, EZ 16,99 (a/c 1:1)

Clp-D-H-Me-Trp-Phe-Pip-leu-OH

Olp-D-H-Me-Irp-Plie-Pip-Me t (02)-OH

Olp-D-H-Me-Irp-Phe-Pip-Hle-OH

Clp-D-N-Me-Erp-Phe-Pip-Phe-OH.

Exemplo 14·

Satura-se com HH^Cl uma solução de 50 mg de Clp-D-Trp-Phe-Pip--leu-Phe-OMe em 5 ml de metanol e 5 ml de uma solução aquosa a 25 $ de ITHy Durante 24 horas introduz-se uma corrente de concentra-se a solução e processa-se conforme é usual. Obtém-se o composto Clp-D-Trp-Phe-Pip-leu-Phe-Mg, RZ 18,38 (b/c 55:45).

Exemplo 15

Introduz-se uma corrente de ar numa solução de 1 g de Clp-D--Irp-Phe-Pip-leu-Met-IíHg em 50 ml de acetonitrilo e 50 ml de água até se completar a reacção. Apés o processamento usual, obtém-se o correspondente sulfóxido Clp-D-lrp-Phe-Pip-leu-

<*&**!·♦

Exemplo 16 A temperatura de 02, mistura-se uma solução de 1 g de Clp-Phe-- Vai-Pip-Leu-Met(0)-NHg em 50 ml de TFA, com 20 ml de uma solução de NH^I 2 molar. Decorrida 1 hora de agitação a 02, reduz-se o iodo formado por adição de ácido tioglicólico, processa-se conforme é usual e obtém-se Clp-Phe-Val-Pip-leu-Met--NH2, RZ 10,93 (a/c 55:45).

Os Exemplos a seguir referem-se a composições farmacêuticas.

Exemplo A: Ampolas para in.jecgões

Numa solução de 100 g de Clp-D-Trp-D-Phe-Pip-leu-Phe-NH2 e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 litros de água bidestilada, ajusta-se o valor do pH de maneira a ser igual a 6,5, filtra--se para esterilizar, coloca-se em ampolas para injecções, lio·· filiza-se em condições estéreis e fecham-se as ampolas de forma estéril. Cada ampola para injecção contém 5 mg da substância activa.

Exemplo B: Supositórios

Funde-se uma mistura de 20 g de Clp-D-lrp-Ile-Pip-Leu-Phe-NHg com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, despeja-se em moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg da substância activa.

Exemplo C: Solução

Prepara-se uma solução com 1 g de Clp-D-Srp-D-Ile-Pip-Leu-Phe--NH2, 9,38 g de NaH2P04 . 2H20, 28,48 g de Na2HP04.12H20 e 0,1 ? { 41 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água bidestilada. Ajusta-se o valor do pH de maneira a ser igual a 6,8, completa-se até se obter 1 litro e esteriliza-se por radiação. Pode--se empregar esta solução sob a forma de gotas oftalmológicas.

Exemplo I): Pomada

Llisturam-se 500 mg do composto Clp-B-Irp-Phe-Pip-Leu-OMe com 99,5 g de vaselina em condições assépticas.

Claims (2)

1. 4

   0 5 E S REIVINDICA lâ. - Processo para a preparação dum derivado de aminoácido de fórmula geral I p-Cl-Cgí^-CHg-CO-Z-NR^CR^-CO-NR^Cffl^-CO-Y-R6 (I) na qual Z significa 0, 1 ou 2 radioais de aminoácidos do tipo de péptidos ligados uns aos outros, escolhidos do grupo formado por Ala, Arg, Asn, Asp, Asp, (OBut), Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Ket, otNal, pNal, Orn, Phe, Pro, Ser. Icc, 2hr, lic, Trp, flyr, Vai, C*-Me-«*Nal, C9(-Ee-Phe, CH-Ke-Ieo, Ccf-Me-Tic, Opf-Me-Irp, Cq-Me-Tyr, em que também se podem proteger grupos funcionais da cadeia lateral de aminoácido com um grupo pro-tector; r\ R2, R^, R^ e R'5 significam, cada um Η, A, alcenilo ou al-cinilo tendo respectivamente até 4 átomos de carbono; Ar, Ar-alquilo, Het, Het-alquilo, cicloal-quilo com 3 a 7 átomos de carbono, insubstituído ou monossubstituído ou polissubstituido por A, AO e/ou Halj cicloalquilalquilo com 4 a 11 átomos de carbono; 1 2 1 4- PA R e R , R1 e r οα r e R^ também significam, respectivamente em conjunto, uma cadeia de alquileno com 2 a 6 átomos de carbono, que pode ser saturada ou insa-turada, insubstituída ou monossubstituída ou po-lissubstituída por A, OH, OA, Ar, Ar-alquilo, Het e/ou Het-alquilo; Y R Ar Het significa Cys, Ile, Leu, Met, Met(O), Met(02), Nle, Plie ou um radical dum aminoácido análogo tioamidado; significa OH, OA, HH2, BHA ou HA2; significa fenilo insubstituído ou monossubstituí-do ou polissubstituído por A, AO, Hal, CP^, OH e/ou NHg» ou naftilo insubstituído; significa um radical heterocíclicc saturado ou insaturado, pentagonal ou bexagonal com 1 a 4 átomos de azoto, de oxigénio e/ou de enxofre, que é condensado com um anel benzénico ou com um anel de piridina e/ou pode ser monossubstituído ou polissubstituído por A, OA, Hal, 05\, OH, OgU, carbonil-oxigénio, H2ÍT, HAN, A2I,;.AcNH, AS, ASO, AS02, AOOG, CN, HgNCO, AHHCO, A2HC0, ArlHCO, Ar-alquil-MOO, H2HS02, AS02IH, Ar, Ar-alquilo, Ar-alcenilo, iiidroxial-quilo e/ou aminoalquilo tendo respeetivamente 1 a S átomos de carbono e/oucujos heteroátomos de azoto e/ou enxofre também podem ser oxidados; -alquil- significa uma cadeia de alquileno com 1 a 4 átomos de carbono; Hal significa flúor, cloro, bromo ou iodo; Ac significa H-CO-, A-CO-, Ar-CO-, A-NH-CO- ou Ar-M-GO- e A significa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, em que, além disso, o radical Y pode ser omitido e/ou podem também existir, em vez de um ou vários grupos -IÍH-C0, um ou várioi3 grupos -MA-CO-, assim como um dos seus sais, caracterizado pelo facto de se libertar o referido derivado a partir dum seu derivado funcional por tratamento com um agente de soLvólise ou de hidrogenólise, ou se fazer reagir um ácido carboxílico de fórmula geral II p-gi-c6h4-ch2-go-&1-.oh (II) na qual G^ (a) falta,ou significa (¾) -Z1-, (c) -Z-, (d) -z-m-^crV-oo-, (e) -Z-ííR1-GR2R3-GO-RR4'-GHR5-GO- , (£) -z-ir;l-cr2r3-go-m4-chr5-co-y- com um composto de amino de fórmula geral III II - G2 na qual
2. 2 G significa (a) - Z-NR1- CR2R3- CO-RR4- CHR5- C0-Y-R6, (¾) -z^iír^orV-co-m^-chr^go-y-r6, ( c) -HÍ^-CR2]*3- G 0-1'TR4- CHR5- G 0-1- R6, (d) -RR4-CIÍR5~CO-I-R6 , (e) -I-R6, (f) -m2, MA ou HA2 e Z3- + Z2, em conjunto, significam Z e, num composto de fórmula

   I, se libertar um grupo amino e/ou hidroxi funcionalmente modificado por tratamento com um agente de solvólise ou de hidro- genólise e/ou se acilar um grupo amino livre e/ou se transfor- 6 6 mar um radical R noutro radical R por tratamento com um agente de esterificação, de solvólise e/ou de amidação e/ou se oxidar um grupo tioéter de maneira a obter-se um grupo sulfóxido ou um grupo sulfónico e/ou se reduzir um grupo sulfóxido de modo a obter-se um grupo tioéter e/ou se transformar um composto de fórmula geral I num seu sal por tratamento com um ácido. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos de fórmula geral I: a) p-clorofenilacetil-R-lrp-P-Phe-Pip-leu-Plie-frH^; b) p-clorofenilacetil-B-Prp-Ile-Pip-Leu-Plie-NE^» c) p-clorofenilacetil-P-Trp-P-Ile-Pip-Leu-flHg. 3â. - Processo para a preparação de oomposiçóes farmacêuticas, earacterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto de fórmula geral (t) de acordo com a reivindicação 1, e/ou um dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, com as substâncias veiculares e/ou auxiliares sólidas, líquidas ou semilíquidas farmaceuticamente aceitáveis, eventualmente em combinação com umaou vária(s) outra(s) substância©a;ctiva(s) aceitáveis e oonferir à mistura assim obtida a forma de apresentação adequa da à via de administração prevista. 4§. - Processo para o tratamento de doenças cardiovasculares, doenças espasmódicas, estados dolorosos, inflamaçóes, doenças 46 άο sistema nervoso central e/ou do sistema circulatório e/ou para estimular a segregação de lágrimas em seres humanos, ca-racterizado pelo facto de se administrar a um paciente que necessita esse tratamento, uma quantidade diária dum composto de fórmula geral (I) e/ou de um dos seus sais de adição de áci do farmaceuticamente aceitáveis compreendida de preferência entre cerca de 5 e 50 mg / kg de peso corporal. 46 lishoa, ^ MAR 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial A—“ dc. L· Âmérico da Silva Carvalho Agente Oficial de Propriedade Industrial fl. Castilho, 201-3, E.-1000 LISBOA Telefs. 65 1 3 39 - 65 46 1 3