PT98822A - Processo para a preparacao de derivados substituidos de amidas de aminoacidos peptidicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

,Α invenção refere-se a novos derivados de aminoácidos de fór-jmula I X-W-CR1R2-CO-I-NH-CHR3-GR4-GOOR5 (I) na qual X significa H, R6-0-CmH2m-C0-, R6"CmH2m"0”C0·"’ R6“°mH2m“G0"*

r6-S02-, R7R8N-GmH2m-CO-/ R9-HH-C(=IH)-M-CmH2m- -CO-, R7OOC-C -CO-, R7O.S-C H0 -CO-, R7-0-m 2m 3 m 2m -(CH2CH20)n-0mH2m-C0. ou AjH+.íyj^-CO- An“; 1 significa O ou ΕΓΗ; Ύ significa pAla ou Isoser; 17 8 R » R e R significam respectivamente E ou A; i 2 3 6 R , RJ e R significam cada um Η, A, Ar, Ar-alquilo, Het,

Het-alquilo, cicloalquilo insubstituído ou substituído uma ou várias vezes por A, AO e/ou Hal com 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo com 4 a 11 átomos de carbono, bicicloalquilo ou trici-cloalçLuilo tendo re spectivamente 7 a 14- átomos de carbono; bicicloalquilalquilo ou tricicloalquilal-quilo tendo cada um 8 a 18 átomos de carbono; R4 significa (Η,ΟΗ), (H, M2) ou =0; 5 R significa Η, A ou cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbo no;

7 g R R H significa também um grupo pirrolidino, piperidino, morfolino ou piperazino insubstituído ou substituído por A, OH, HH2, MA, NAg, MAc, M-C0-CxH2x-0-R9, M-CO-O-C H0 -R9, bidroxialquilo, COOH, COOA, C0Mo, aminoalquilo, ΠΑΝ-alquilo, AgN-alquilo, A^N Alquilo

An®, M-CO-Mg , M-CO-MA, guanidinilo ou guanidinil--alquilo; g R significa Η, A, Ar-alquilo ou CN; i jm e x significam cada um O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; jn significa 0 1, 2 ou 3; t !Ar significa fenilo insubstituído ou substituído uma ou mais vezes por A, OA, Hal, CP^» OH, NOg, hidroxialquilo, Mg, MA, Nâ2, MAc, HH-S02-A, SA, SO-A, SOg-A, SOgNHg, SOgNHA, COOH,’ COOA, COMg, CN, amino-alquilo, HAN-alqui- lo, AgN-alquilo, A^H ® -alquilo An® e/ou guanidinil--alquilo, ou naftilo insubstituído;

Het significa um radical beterocíclico com 5 ou 6 elementos, saturado ou insaturado, com 1 a 4 átomos de N, 0 e/ou S, que pode ser condensado com um anel de benzeno e/ou pode ser substituído uma ou várias vezes por A, OA, Hal, CP^, OH, HOg, carboniloxigénio, Mg, MA, HAg» MAc, M-COOA, MCOOAr, MCOOCHgAr-, NH-SOg-A, SA, SO-A, SOg--A, SOgMg, SOgMA, COOH, COOA, COMg, CN, Ar, Ar-alqui-' lo, Ar-alcenilo, Hidroxialquilo, aminoalquilo, HAN-al- : quilo, AgN-alquilo e/ou A^N ®-alquilo An® e/ou cujos ί heteroátomos de N e/ou de S também podem ser oxidados; j !

Hal significa flúor, cloro, bromo ou iodo; |A0 significa A-CO-, Ar-CO-, Ar-alquilo-CO ou A-11B- -00-j An® 1 representa um anião, que também pode estar omitido, quando em vez dele existir um grupo carboxi com a forma de um anião carboxilato contido no composto de fórmula I; -alquil significa um grupo alquileno com 1 a 8 átomos de carbono e : A significa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, i na qual, além disso, em vez de um ou vários grupos -NH-CO-,. 'podem existir também um ou vários grupos -HA-CO, assim como os seus sais. í !

I

Compostos semelhantes são conhecidos por meio da patente euro-' peia EP-A-249O96. ! A invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com propriedades valiosas, especialmente aqueles compostos que se |podem utilizar na preparação de composiçbes farmacêuticas.

Constatou-se que os compostos de fórmula I e os seus sais possuem propriedades muito valiosas. Sobretudo eles limitam a actividaàe da plasma-renina humana. Esta actividade pode ser comprovada, por exemplo, de acordo com 0 processo de E. Eyhr-quist et al., Clin. Chem. 22, 250-256 (1976). 2 digno de nota que os citados compostos são agentes inibidores muito especí- i ficos da renina: para a inibição de outras aspartilproteina- j ses (por exemplo, pepsina e catepesina D) são, em regra, necesl sárias concentraçbes tão elevadas quanto cerca de 100 a 1000 vezes as dos mencionados compostos, como para a inibição da renina. As actividade dos compostos sobre a pressão sanguínea f

e/ou a frequência cardíaca, assim como a inibição da activi-dade da renina no plasma sanguíneo, podem ainda ser determinadas em macacos adultos, por exemplo, em macacas (Macaca fas-cicularis); neste caso, podem determinar-se a pressão sanguínea e a frequência cardíaca pela utilização do método de M. J. Wood et al., J. Hypertension 4, 251-254 (1985). Para a estimulação da actividade da renina, os animais são previamente tratados, de preferência, com um salurético. As amostras de sangue para a determinação da actividade da renina no plasma pod6m ser tomadas por punção da veia famoral.

J

Os compostos podem ser utilizados como substâncias activas de medicamentos na medicina humana e vete-rinária, especialmente para a profilaxia e para o tratamento de doenças cardíacas, circulatórias e dos vasos sanguíneos, sobretudo de hipertonia, insuficiência cardíaca e hiperaldosteronismo. Além disso, os compostos podem ser utilizados também para fins de diagnóstico, para se determinar em pacientes com hipertonia òu hiperaldosteronismo a possível contribuição da actividade de renina para a manutenção do estado patológico. Estes testes de diagnóstico podem ser realizados de forma análoga à que é indicada na patente europeia EP-A-77 028.

As abreviaturas de radicais de aminoácidos empregues anterior-mente e adiante representam os radicais -RR'- R*'-CO-, em regra, -RF-OHR-CO- (em que R,R* e R" têm os significados específicos conhecidos para cada aminoácido) dos seguintes aminoácidos: A da

Ala j&Ala Bia Cal Gly His Hph Ile | Leu Mal Jle Phe Ti a

Tiz Trp Tyr 3- (1-adamantil) -alanina alanina β-alanina 3-(2-be nzimidazolil)-alanina 3-clclo-bexilalanina glicina bistidina homofenilalanina (ácido 2-amino-4-fenil-butírico) iaoleucina leucina 3-(p-me t oxife ni1)-alanina norleucina fenilalanina 3-(tienil-alanina /por exemplo, 2-Tia=3-(2-tie-nil)-alanina/ 3-(2-tiaz olil)-alanina triptofano tirosina

Significam ainda o seguinte: BOC tere.-butoxicarbonilo BOM benziloximetilo imi-BOM benziloximetilo na posição 1 do anel de imidazol CBZ benziloxicarbonilo

DCCI diciclo-bexilcarbodiimida ϊ

DMF DNP

irni-MP

ETOC PMOC HOBt IPOO Pia

POA THP

dime tilformamida 2.4- dinitrofenilo 2.4- dinitrofsnilo na posição 1 do anel de imida-zol etoxicarbonilo 9-fluorenilmetoxicarbonilo 1-bidroxibenzotriasol i soprop oxi carb onilo o radical do ácido f6nil-láctico -0-CH(CF2C6H5)-C0- (forma S) fenoxiacetilo te tra-hidrofurano.

Sempre que os aminoácidos anterlormente mencionados possam aparecer em diversas formas enantioméricas» consideram-se incluídas anterlormente e adiante (por exemplo, como constituintes dos compostos de fórmula I) todas estas formas e também as suas misturas (por exemplo, as formas PI). As formas h são as preferidas. Sempre que adiante se mencionem os compostos individuais, as abreviaturas destes aminoácidos referem-se então, em cada caso, à forma L, desde que não seja expressamente indicado o contrário.

B também um objectivo da invenção um processo para a preparação de um derivado de aminoácido de fórmula I, assim como dos seus sais, o qual é earacterizado pelo facto de se libertar o mesmo a partir de um seu derivado funcional por tratamento com um agente solvolisante ou bidrogenolisante, ou se fazer reagir um ácido carboxílico de fórmula II (II)

X - G1 - OH

na qual G (a) está omitido, (b) significa -W-CR^R2C0-, (c) significa -W-GR1R2-00-T- ou um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula III: b-g2-hh-ohr3-cr4-coor5 (III) na qual G2 (a) significa -W-CR1R2-GO-Y, (t>) significa -X-, (c) está omitido, θ eventualmente se pôr na forma livre, num composto de fórmula I, um grupo amino e/ou hidroxi modificado funcionalmente, por tratamento com agentes solvolisantes ou hidrogenolisantes e/ou se acilar um grupo amino livre por tratamento com um agente de acilação e/ou, para a preparação de um composto de fórmula I, em que = (H, OH) ou (H, NH9), se reduzir ou se ^ 4- aminar um derivado de aminoacetoácido de fórmula I, R s 0, por via redutiva, e/ou se saponificar um éster de fórmula I, na qual R = A, e/ou se esterificar um ácido de fórmula I, na qual R^ = H, e/ou se transformar um composto de fórmula I num dos seus sais por tratamento com um ácido. R1 até R9,

Tanto anteriormente como adiante, os radicais ou parâmetros 1 ? , X, X, m, n, x, Ar, Het, Hal, Ac, An, A, G e G tâm as significaçóes indicadas para as fórmulas I, II ou III, caso não seja expressamente indicado de forma diferente. 3

Nas fórmulas anteriormente citadas, A possui 1 a 8 átomos de cartono, preferivelmente, 1, 2, 3 ou 4 átomos de 0. A significa, de preferência, metilo, e ainda etilo, propilo, isopropilc, butilo, isobutilo, sec.-butilo ou tere.-butilo e ainda também significa pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo ou 3-metilbu-tilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo ou 2,2-dimetil-propilo, 1-etilpropilo, bexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpenti-lo, 3-metilpentilo ou 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2--dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dim6tilbutilo, 2,3-di-metilbutilo ou 3>3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo ou 2-etilbu-tilo, 1-etil-l-metilpropilo; 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2--trimetilpropilo ou 1,2,2-trimetilpropilo, heptilo, octilo.

Cicloalquilo significa, de preferência, ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-beptilo, mas também, por exemplo, 1-metileiclopentilo, 2-metileiclopentilo ou 3-me tilei clopenti lo, l-metileiclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 3-metilciclo-hexilo ou 4-metileiclo-hexilo.

De modo correspondente, cicloalquilalquilo significa, preferivelmente, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobu-tilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 2-eiclopen-tiletilo, ciclo-hexilmetilo, 2-ciclo-hexiletilo, mas também, por exemplo, 1-metileiclopentilmetilo, 2-metileiclopentilmetilo ou 3-metilciclopentilmetilo, 1-metileiclo-hexilmetilo, 2--metileiclo-hexilmetilo, 3-metileiclo-hexilmetilo ou 4-metilei clo-hexilme tilo.

Bicicloalquilo significa de preferência 1-decalilo ou 2-deca-lilo, 2-biciclo/2,2,l7heptilo ou 6,6-dimetil-2-biciclo/3,l,l7-heptilo.

Tricicloalquilo significa de preferência 1-adamantilo.

cloro ou “bromo, mas tam-

Bal representa âe preferência flúor, bém iodo.

Ac significa, d6 preferência, A-CO-, como acetilo, propioni-lo, ou butirilo; Ar-CO-, como, por exemplo, benzoílo, o-meto-xibenzoílo, m-metoxibenzoílo ou p-metoxibenzoílo ou 3,4-dime-toxibenzoílo; A-NE-CO, como N-metilcarbamoílo ou N-etilcarba-moílo.

Ar significa, de preferência, fenilo, e ainda, preferivelmente, o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo; o-etilfenilo, m-etilfeni-lo ou p-etilfenilo; o-metoxifenilo, m-metoxifenilo ou p-meto-xifenilo; o-fluorfenilo, m-fluorfenilo ou p-fluorfenilo; o-clo-rofenilo, m-clorofenilo ou p-clorofenilo; o-bromofenilo, m--bromofenilo ou p-bromofenilo; o-iodofenilo, m-iodofenilo ou p-iodofenilo; o-trifluormetilfenilo, m-trifluormetilfenilo ou p-trifluormetilfenilo; o-hidroxifenilo, m-bidroxifenilo ou p-hidroxifenilo; o-sulfamoilfenilo, m-sulfamoilfenilo ou p--sulfamoilfenilo; 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2.5- dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo ou 3.5- dimetoxifenilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; o-aminofenilo, m-aminofenilo ou p-aminofenilo; o-aminometilfenilo, m-amino-metilfenilo ou p-aminometilfenilo; o-dimetilaminometilfenilo, m-dimetilaminometilf enilo ou p-dimetilami nome tilf enilo; o--guanidinome tilf enilo, m-guanidinome tilf enilo ou p-guanidino- | me tilf enilo; 1-naftilo ou 2-naftilo. '

De forma correspondente, Ar-alquilo significa, preferivelmente., benzilo; 1-feniletilo ou 2-feniletilo; o-metilbenzilo, m-me-tilbenzilo ou p-metilbenzilo; l-o-toliletilo, 1-m-toliletilo, l_p_toliletilo; 2-o-toliletilo, 2-m-toliletilo ou 2-p-tolil-è-.tilo; o-etilbenzilo, m-etilbenzilo ou p-etilbenzilo; l-o--etilfeniletilo, 1-m-etilfeniletilo, 1-p-etilfeniletilo; 2-o-

-etilfeniletilo, 2-m-etilfe:niletilo ou 2-p-etilfeniletilo; 0- metoxibenzilo, m-m6toxibenzilo, p-metoxibenziloj 1-o-meto-xifeniletilo, 1-m-metoxifeniletilo, l-p-metoxifeniletilo, 2-o-metoxif6niletilo, 2-m-metoxifeniletilo ou 2-p-metoxife-niletilo; o-fluorbenzilo, m-fluorbenzilo ou p-fluorbenzilo; 1- o-fluorfeniletilo, 1-m-fluorfeniletilo, 1-p-fluorfaniletilo, 2- o-fluorfeniletilo, 2-m-fluorfeniletilo ou 2-p-fluorfenile-tilo; o-clorobenzilo, m-clorobenzilo ou p-olorobenzilo; l-o- clorofeniletilo, 1-m-clorofeniletilo, l-p-elorofeniletilo, 2-o-clorofeniletilo, 2-m-clorofeniletilo ou 2-p-clorofeni]£ -tilo; o-bromobenzilo, m-bromobenzilo ou p-bromobenzilo; l-o-bromofeniletilo, 1-m-bromofeniletilo, 1-p-bromofeniletilo, 2-o-bromofeniletilo, 2-m-bromofeniletilo ou 2-p-bromofe-niletilo; o-iodobenzilo, m-iodobenzilo ou p-iodobenzilo; 1- o-iodofeniletilo, 1-m-iodofeniletilo, 1-p-iodofeniletilo, 2- o-iodofeniletilo, 2-m-iodofeniletilo ou 2-p-iodofeniletilo; o-trifluormetilbenzilo, m-trifluormetilbenzilo ou p-trifluor-metilbenzilo; o-Mdroxibenzilo, m-hidroxibenzilo ou p-hidro-xibenzilo; 2,3-dimetoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 2,5-di-metoxibenzilo, 2,6-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo ou 3,5-dimetoxibenzilo; 3,4,5-trimetoxibenzilo; o-aminobenzilo, m-aminobenzilo ou p-aminobenzilo; o-aminometilbenzilo, m-ami-nometilbenzilo ou p-aminometilbenzilo; o-dimetilaminometilben-zilo, m-diraetilaminometilbenzilo ou p-dimetilaminometilbenzi-lo; o-guanidinometilbenzilo, m-guanidinometilbenzilo ou p-gua-nidinometilbenzilo; 1-naftilmetilo ou 2-naftilmetilo. Iíet significa, de preferência, 2-furilo ou 3-furilo; 2-tie-nilo ou 3-tienilo; 1-pirrolilo, 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo; 1-imidazolilo, 2-imidazo'lilo, 4-imidazolilo ou 5-imidazolilo; 1- pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo ou 5-pirazolilo; 2- oxazolilo, 4-oxazolilo ou 5-oxazolilo; 3-isoxazolilo, 4-iso-xazolilo ou 5-isoxazolilo; 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tia- t 1

zolilo; 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo ou 5-isotiazolilo; 2- piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo; 2-pirimidinilo, 4-piri-midinilo, 5-pirimidinilo ou 6-pirimidinilo; além disso, significa, de preferência, 1,2,3-triazol_l-ilo, 1,2,3-triazol-4_ ~il° ou 1,2,3-triazol-5-ilo; 1,2,4-triazol-l-ilo, 1,2,4-tria-zol-3-ilo ou l»2,4-triazol-5-ilo; l-tetrazolilo ou 5-tetrazo-lilo; 1,2,3-oxadiazol-4-ilo ou l,2,3-oxadiazol-5-ilo; 1,2,4-

J -oxadiazol-3-ilo ou l,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1,3,4-tiadiazol--2-ilo ou 1,3>4-tiadiazol-5-ilo; 1,2,4-tiadiazol—3-ilo ou 1,2,4-tiadiazol-5-ilo; 2,l,5-tiadiazol-3-ilo ou 2,1,5-tiadia-zol-4-ilo; 2-2H-tiopiranilo, 3-2H-tiopiranilo, 4-2H-tiopira-nilo, 5-2H-tiopiranilo ou 6-2H-tiopiranilo; 2-4H-tiopiranilo, 3- 4H-tiopiranilo ou 4-4Ii-tiopiranilo; 3-piridazinilo ou 4--piridazinilo; pirazinilo; 2-benzofurilo, 3-benzofurilo, 4--benzofurilo, 5-benzofurilo, 6-benzoburilo ou 7-benzofurilo; 2- benzotienilo, 3-benzoti6nilo, 4-benzotienilo, 5-benzotieni-lo, 6-benzotienilo ou 7“benzotienilo; 1-indolilo, 2-indolilo, i 3- indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo ou 7-indolilo; 1-iso-indolilo, 2-iso-indolilo, 3-iso-indolilo, 4-iso-indoli-lo, 5-iso-indolilo, β-iso-indolilo ou 7-iso-indoliloj 1-ben-zimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo ou 5-ben-zimidazolilo; 1-benzopirazolilo, 3-benzopirazolilo, 4-benzo-pirazolilo, 5-benzopirazolilo, 6-benzopirazolilo ou 7-benzo-pirazolilo; 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazdilo, 6-benzoxazolilo ou 7-benzoxazolilo; 3-benzisoxazolilo, 4-ben-zisoxazolilo, 5-benzisoxazolilo, β-benzisoxazolilo ou 7-ben-zisoxazolilo; 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotia-zolilo, β-benzotiazolilo ou 7-benzotiazolilo; 2-benzisotiazo-lilo, 4-benzisotiazolilo, 5-benzisotiazolilo, 6-benzisotiazo-lilo ou 7-benzisotiazolilo; 4-benzo-2,l,3--oxadiazQlilo, 5-ben-zo-2,l,3-oxadiazolilo, 6-benzo-2,l,3-oxadiazolilo ou 7-benzo--2,1,3-oxadiazolilo; 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, β-quinolilo, 7-quinolilo ou 8-quinolilo; 1-iso- 1

quinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6- isoquinolilo, 7-isoquinolilo ou 8-isoquinolilo; 1-carbazo-lilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-cartazolilo ou 9-carba-zolilo; 1-acridinilo, 2-acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridini-lo, 5-acridinilo, 6-acridinilo, 7-acridinilo, 8-acridinilo ou 9-acridinilo; 3-cinolilo, 4-cinolilo, 5-einolilo, 6-cinolilo, 7- cinolilo ou 8-cinolilo; 2-quinazolilo, 4-quinazolilo, 5-qui-nazolilo, β-quinazolilo, 7-quinazolilo ou 8-quinazolilo.

i

Os radicais heteroeíclieos podem também ser total ou parcialmente bidrogenados. Portanto, Het pode também significar, por exemplo: 2,3-di-bidro-2-furilo, 2,3-di-hidro-3-furilo, 2,3-j-di-bidro-4-furilo ou 2,3-di-bidro-5-furilo; 2,5-di-bidro-2-, -furilo, 2,5-di-bidro-3-furilo, 2,5-di-bidro-4-furilo ou 2,5--di-hidro-5-furilo;.tetra-bidro-2-furilo ou tetra-hidro-3--furilo; tetra-bidro-2-tienilo ou tetra-bidro-3-tienilo; 2,3--di-hidro-l-pirrolilo, 2,3-di-hidro-2-pirrolilo, 2,3-di-hidro--3-pirrolilo, 2,3-di-bidro-4-pirrolilo ou 2,3-di-hidro-5-pir-rolilo; 2,5-di-hidro-l-pirrolilo, 2,5-di-hidro-2-pirrolilo, 2,5-di-bidro-3-pirrolilo, 2,5-di-bidro-4-pirrolilo ou 2,5-di--bidro-5-pirrolilo; 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo ou 3-pir-rolidinilo; tetra-bidro-l-imidazolilo, tetra-bidro-2-imidazo-lilo ou tetra-bidro-4-imidazolilo; 2,3-di-bidro-l-pirazolilo, 2.3- di-hidro-2-pirazolilo, 2,3-di-bidro-3-pirazolilo, 2,3-di--bidro-4-íirazolilo ou 2,3-di-hidro-5-pirazolilo; tetra-bidro--1-pirazolilo, tetra-bidro-3-pirazolilo ou tetra-hidro-4-pi-razolilo; 1,4-di-hidro-l-piridilo, l,4-di-bidro-2-piridilo, 1.4- di-hidro-3-piridilo ou l,4-di-bidro-4-piridilo; 1,2,3,4--te tra-bidro-l-piridilo, 1,2,3,4-te tra-bidro-2-piridilo, 1,2,3 > 4-te tra-bidro-3-piridilo, 1,2,3»4-te tra-bidrο-4-piridi-lo, l,2,3>4-tetra-bidro-5-piridilo ou l,2,3>4-tetra-hidro-6--piridilo; l,2,3>6-tetra-hidro-l-piridilo, 1,2,3,6-tetra-bi-dro-2-piridilo, l,2,3»6-tetra-bidro-3-piridilo, 1,2,3,6-te-

tra-hidro-4-piridilo, 1,2,3»6-tetra-hidro-5-piridilo ou 1»2,3»6-tetra-hidro-6-piridilo; 1-piperidinilo, 2-piperidi-nilo, 3-piperidinilo ou 4-piperidinilo; 2-morfolinilo, 3-mor-folinilo ou 4-morfolinilo; tetra-hidro-2-piranilo, tetra-hi-dro-3-piranLlo ou tetra-hidro-4-piranilo; 1,4-dioxanilo; l,3-dioxan-2-ilo, l,3-dioxan-4-ilo ou l,3-dioxan-5-ilo; hexa-bidro-l-piridazinilo, hexa-hidro-3-piridazinilo ou hexa--bidro-4-piridazinilo; bexa-hidro-l-pirimidinilo, hexa-hidro--2-pirimidinilo, hexa-hidro-4-pirimidinilo ou hexa-hidro-5--pirimidinilo; 1-piperazinilo, 2-piperazinilo ou 3-piperazi-nilo; 1,2,3»4-te tra-hidro-l-quinolilo, 1,2,3,4-te tra-hidr o^--2-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-3-quinolilo, 1,2,3,4-tetra--hidro-4-quinolilo, l,2,3,4-tetra-hidro-5-quinolilo, 1,2,3 -tetra-hidro-6-quinolilo, l,2,3,4-tetra-hidro-7-quinolilo 1.2,3,4-tetra-hidro-8-quinolilo; 1,2,3,4-te tra-hidro-l-iso-quinolilo, l,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra--hidro-3-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-4-isoquinolilo, 1,2,3» 4-te tra-hidrο-5-i soquinolilo, 1,2,3,4-te tra-hidro-6--isoquinolilo, 1,2,3>4-tetra-hidro-7-isoquinolilo ou 1,2,3,4--tetra-hidro-8-isoquinolilo.

Podem também substituir-se os radicais beterocíclicos conforme indicado. Het pode também significar, por exemplo: 2- amino-4—tiazolilo, 4-oarboxi-2-tiazolilo, 4-carbamoil-2--tiazolilo, 4-(2-aminoetil)-2-tiazolilo, 4-amino-2-metil-5--pirimidinilo, 2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinilo, 4-carbamoil--piperidino e ainda pode significar, por exemplo: 3- metil-2-furilo, 4-metil-2-furilo ou 5-metil-2-furilo; 2-me-til-3-furilo, 4-metil-3-furilo ou 5-metil-3-furilo; 2,4-dime-til-3-furilo; 5-nitro-2-furilo; 5-estiril-2-furilo; 3-metil--2-tienilo, 4-meti1-2-tienilo ou 5-metil-2-tienilo; 2-metil-3--tienilo, 4-metil-3-tienilo ou 5-metil-3-tienilo; 3-metil-5_ -terc.-butil-2-tienilo; 5-cloro-2-tienilo; 5-fenil-2-tienilo I ou 5-fenil-3-tienilo; 1-metil-2-pirrolilo, 3-metil-2-pirroli-lo, 4-metil-2-pirrolilo ou 5-metil-2-pirrolilo; l-metil-4--nitro-2-pirroli1o ou 1-metil-5-nitro-2-pirrolilo; 3,5-dime-til-4-etil-2-pirrolilo; 4-metil-5-pirazolilo; 5-metil-3-iso-xazolilo, 3»4-dimetil-5-isoxazolilo; 4-metil-2-tiazolilo ou 5- metil-2-tiazolilo; 2-metil-4_tiazolilo ou 5-metil-4-tiazo-lilo; 2-metil-5-tiazolilo ou 4-metil-5-tiazolilo; 2,4-dimetil--5-tiazolilo; 3-metil-2-piridilo, 4-metil-2-piridilo, 5-metil--2-piridilo ou 6-metil-2-piridilo; 2-metil-3-piridilo, 4-me-til-3-piridilo, 5-metil-3-piridilo ou 6-metil-3-piridilo; 2--metil-4-piridilo ou 3-metil-4-piridilo; 3-cloro-2-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 5-cloro-2-piridilo ou 6-cloro-2~piridilo; 2- cloro-3-piridilo, 4-cloro-3-piridilo} 5-cloro-3-piridilo ou 6- cloro-3-piridilo; 2-cloro-4-piridilo ou 3-cloro-4-piridilo; 2,6-dicloro-piridil o; 2-Mdroxi-3-piridilo, 2-hidroxi-4_piri-dilo, 2-hidroxi-5-piridilo ou 2-bidroxi-6-piridilo (=lH-2-pi-ridon-3-ilo, lH-2-piridon-4-ilo, lH-2-piridon-5-ilo ou 1H-2--piridon-6-ilo); 5-fenil-lH-2-piridon-3-ilo; 5-p-metoxi-fenil--lH-2-piridon-3-ilo; 2-me til-3-ljidroxi-4-hidroximetil-5-piri-dilo, 2-hidroxi_4-amino-6-metil-3-piridilo; 3-N'-metilursído-_lH-4-piridon-5-ilo; 4-metil-2-pirimidinilo; 4>6-dimetil-2--pirimidinilo; 2-metil-4-pirimidinilo, 5-metil-4-pirimidinilo ou 6-metil-4-pirimidinilo, 2,6-dimetil-4-pirimidiráLo, 2,6--di-Mdroxi-4-pirimidinilo; 5-cloro-2-metil-4—pirimidinilo; 3- metil^-benzofurilo; 2-etil-3-t>enzofurilo; 7-metil-2-benzo--tienilo; 1-metil-3-indolilo, 2-metil-3-indolilo, 4-metil-3--indolilo, 5-metil-3-indolilo, 6-metil-3-indolilo ou 7—metil--3-indolilo; l-metil-5-"benzimidazolilo ou l-metil-ô-lenzimi-dazolilo; l-etil-5-l3enzimidazolilo ou l-etil-6-"benzimidazo-lilo; 3-hidroxi-2-quinolilo, 4-Mdroxi-2-quinolilo, 5-hidroxi--2-quinolilo, 6-Mdroxi-2-quinolilo, 7-hidroxi-2-quinolilo ou 8-hidroxi-2-quinolilo; 2-oxo-pirrolidin.o, 2-oxo-piperidino

5-dioxo-pirrolidino e 3-benzil-2,5-dioxo-pirrolidino. X significa em geral, de preferência, H; R°C -O-CO- r Π1 dXÚ. c como BOC; R -0 Ή0. -00- como formilo ou acetilo; R -S0o-, em especial, A-S02-, como metilsulfoniloj R RDN-CmH2m-C0-, em especial, 4-BOG-aminopiperidinocarbonilo, 4-aminopiperidino-carbonilo, 4-bidroxi-piperidinocarbonilo, 4-dimetilaminopipe-ridinocarbonilo, 4-etoxicarbonilamino-piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo; piperazinocarbonilo ou 4-BOC-piperazino-carbonilo. 0 grupo Y significa, de preferência, betaAla. W significa, de preferência, HE. 15 7 8 R , R , R e R significam respectivamente, de preferência, E, e ainda de preferência metilo; R é, de preferência, também etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ciclopen- 7 8 tilo ou ciclo-hexilo. R R H significam também de preferência pirrolidino, piperidino, morfolino, aminopiperidino, como por exemplo 4-aminopiperidino; hidroxipiperidino como 4-bidroxi-piperidino; alquilaminopiperidino, como 4-metilaminopiperidi-tio; dialquilaminopiperidino, como 4-dimetilaminopiperidino; 3toxicarbonilaminopiperidino, como 4-etoxicarbonilamino-pipe-ridino ou BOC-aminopiperidino, como 4-BOC-aminopiperidino, norfolino, 4-BOC-piperazino. 2 R significa, de preferência Ar-alquilo, em especial, benzi-Lo ou p-metoxibenzilo; e ainda significa de preferência A, em especial, n-butilo ou isobutilo; eicloalquilalquilo, especial-aente ciclo-bexilmetilo; Het-alquilo, em especial 2-tienilme-bilo.O grupo -f-CR R -C0- significa de preferência um dos radicais Phe ou Pia e ainda Ada, Bia, Oal, His, Hph, Ile, leu, 18..

Mal, Nle, Tia, Tiz, !Erp ou Tyr. R é, de preferência, cicloalquilalquilo, em especial, ciclo--hexilmetilo e ainda de preferência alquilo, em especial, n-butilo ou isobutilo; Ar-alquilo, em especial, benzilo ou p-metoxibenzilo; Eet-alquilo, por exemplo 2-tienilmetilo; cicloalquilo, em especial ciclo-hexilo. R^ representa, de preferência, (H, OH), q R significa de preferência H, me tilo ou OU. O parâmetro m representa de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5; n representa de preferência 1; r significa de preferência 1 ou 2. ^m^2m e ^x^2x s^° Preierência lineares; portanto, significam de preferência -(CHr,) ou -(CRV,)

á lil d. X

Consequentemente, o grupo X significa isoladamente, de preferência H; R^R8I-(CH2)m-C0-, principalmente, H?N-CmHpm-C0-, como por exemplo aminocarbonilo, aminoacetilo (H-Gly-), 3ami-nopropionilo (H-j3Ala-), 4-aminobutirilo, 5-aminopentanoílo, 6-amino-hexanoílo, 7-amino-beptanoílo, 8-aminooctanoílo, 9--aminononanoílo, 10-aminodecanoílo, 11-aminouiiecanoílo, mas também por exemplo 2-aminopropionilo, (Ala), 2-amino-2-metil-propionilo, 3”&mino-3-metilbutirilo; AHH-O^Hp^-CO- como meti-laminocarbonilo, metilaminoacetilo (sarcosilo), 3-metilamino-propionilo, 4-metilaminobutirilo, 5-metilaminopentanoílo, 6-metilamino-bexanoílo, β-etilamino-hexanoílo, 7-metilamino--beptanoílo, 8-metilaminooctanoílo, 9-metilaminononanoílo, 10-metilaminodecanoílo, 11-metilaminoundecanoílo; AoN-0 H0 - c m 2m -CO- como dimetilaminocarbonilo, dimetilaminoacetilo, 3-dime- tilaminopropionilo, 4-dimetilaminobutirilo, 5-dimetilaminopen-tanoílo, 6-dimetilamino-bexanoílo, 6-dietilamino-hexanoílo, 7-dimetilamino-heptanoílo, 8-dimetilaminooctanoílo, 9-dimeti-laminononanoílo, lO-dimetilaminodecanoílo, 11-dimetilaminoun-decanoílo; pirrolidino-CmH2m-C0-, como pirrolidinocarbonilo, pirrolidino-acetilo, 3-pirrolidinopropionilo, 4-pirrolidino-butirilo, 5-pirrolidinopentanoílo, 6-pirrolidino-hexanoílo, 7-pirrolidino-heptanoílo, 8-pirrolidinooctanoílo, 9-pirroli-dinononanoílo, 10-pirrolidinodecanoílo; piperidino-^H^-CO-, como piperidinocarbonilo, piperidinoaeetilo, 3-piperidinopro-pionilo, 4-piperidinobutirilo, 5-piperidinopentanoílo, 6-pipe-ridino-hexanoílo, 7-piperidino-beptanoílo, 8-piperidinoocta-noílo, 9-piperidinononanoílo, 10-pipsridinodecanoíloj morfo-lino-G^Hp^-QQ-, como morfolinocarbonilo, morfolinoacetilo, 3- morfolinopropionilo, 4-morfolinobutirilo, 5-morfolinopenta-noílo, 6-morfolino-hexanoílo, 7-morfolino-heptano£lo, 8-morfo-linooctanoílo, 9-morfolinononanoílo, 10-morfolinodecanoílo; 4- bidroxipiperidino-CmH'2m_C!0“» como 4-bidroxipiperidinocarbo-nilo, 4-bidroxipiperidinoac6tilo; 4-aminopiperiάίηο-Ο^Ηρ^-ΟΟ-, como 4-aminopiperidinocarbonilo, 4-aminopipe ri dinoace tilo, 3- (4-aminopiperidino)propionilo, 4-(4-aminopiperidino)-buti-rilo} 5-(4-aminopiperidino)-pentanoflo, 6-(4-aminopiperidino)--hexanoílo, 7-(4-aminopiperidino)-beptano£lo, 8-(4-aminopipe-ridino)-octano£lo, 9-(4-aminopiperidino)-nonano£lo, 10-(4--aminopipe ridino)-de canoílo; 4-BOC-ami nopipe ri dino-Q^^Hp^-OO-, como 4-BOC-aminopiperidinocarbonilo, 4-BOC-aminopiperidino acei tilo; 4-dialquilaminopiperidino-OmH2m-00-, como 4-dimetilamino-. piperidinocarbonilo, 4-dimetilaminopiperidinoacetilo? 4-alco-xicarbonilaminopiperidino-Orng?TTi-COT·, como 4-e toxicarbonilamino-piperidinocarbonilo, 4-metoxicarbonilaminopiperidinoacetilo; 4- guanidinopiperidino-0mH2rr)-C0-, como 4-guanidinopiperidino-earbonilo, 4-guanidinopiperidinoacetilo; 4-carboxipiperidino-CmH2m-C0-, como 4-carboxipiperidinocarbonilo, 4-carboxipipe- ridinoacetilo; 4-alcoxicarbonilpiperidino-CmH2m-C0-, como 4-metoxicarbonilpiperidinocarbonilo, 4-etoxicarbonilpiperidi-nocarbonilo, 4-metoxicarbonilpiperidinoacetilo, 4-etoxicarbo-nilpiperidinoacetilo; 4-AcHH-piperidino-GmH2m-GO-, como 4-ace-tamidopiperidinocarbonilo, 4-acetamidopiperidinoacetilo; mor-folino-C H9 -GO, como morfolinocarbonilo ou morfolinoacetilo; 4-BOC-piperazino-C^B^-CO-, como 4-BOC-piperazinocarbonilo ou 4- BOC-piperazinoacetilo; H2l-C(=NH)-IH-CmH2m-C0-, como gua-nidinoacetilo, 3-guanidinopropionilo, 4-guanidinobutirilo, 5- guanidinopentanoílo, β-guanidino-hexanoílo, 7-guanidino--beptanoílo, 8-guanidinooctanoílo; NC-M-0(=M)-IH-0mE2m-00-, como Έ’-cianoguanidinoacetilo, 3- (E1 -cianoguanidino)-propioni4 lo, 4-(E*-cianoguanidino)-butirilo, 5-(H’-cianoguanidino)-pen-tanoílo, 6-(N,-cianoguanidino)-bexanoílo, 7-(N*-cianoguanidi-no)-beptanoílo, 8-(IP-cianoguanidino)-octanoílo; H00C-CmH2m--C0-, como malonilo, succinilo, glutarilo, adipilo, 6-carbo-xi-hexanoílo, 7-carboxi-heptanóilo, 8-carboxioctanoílo, 9-car-boxinonanoílo, 10-carboxidecano£lo, 11-carboxiundecanoílo; A000-0mH2m-C0-, como metoxicarbonilacet.ilo , 3-metoxicarbo-nilpropionilo, 4-metoxicarbonilbutirilo, 5-metoxiearbonilpen-tanoílo, 6-metoxicarbonil-bexanoílo, 7-metoxicarbonil-hepta-noílo, 8-raetoxicarboniloctanóílo, 9-metoxicarbonilnonanoílo, 10-metoxicarbonildecanóílo, etoxicarbonilacetilo, 3-etoxicar-bonilpropionilo, 4-etoxicarbonilbutirilo, 5-etoxicarbonilpen-tanoílo, 6-etoxicarbonil-bexanoílo, 7-etoxicarbonil-beptano£-lo, 8-etoxicarboniloetanoílo, 9-etoxiearbcnilnonanoílo, 10--etoxicarbonildecanoílo; H-S0^-0mH2m-C0-, como sulfoacetilo, 3-sulfopropionilo, 4-sulfobutirilo, 5-sulfopentanoílo, 6-sul-fo-bexanoílo, 7-sulfo-heptanoílo, 8-sulfooetanoílo, 9-sulfo-nonanoílo, 10-sulfodecanoílo; A-SO^-C^^jjf-OO-, como metoxis-sulfonilacetilo, 3-metoxissulfonilpropionilo, 4-metoxissulfo-nilbutirilo, 5-metoxissulfonilpentanoílo, 6-metoxissulfonil--b6xanoílo, 7-metoxisaulfonil-beptanoílo, 8-m6toxissulfonil-

octanoílo, 9-metoxissulfonilnonanoílo, 10-metoxissulfonilde-canoílo, etoxissulfonilacetilo, 3-etoxissulfonilpropionilo, 4-etoxissulfonilbutirilo, 5-etoxissulfonilpentanoílo, 6-eto-xissulfonil-bexanoílo, 7-etoxissulfonil-heptanoílo, 8-etoxie— sulfoniloctanoílo, 9-etoxissulfonilnonanoílo, 10-etoxissulfo-nildecanoflo; R -^Hg^O-CO-, principalmente A-O-CG-, como STOC, IPOC, BOC, assim como Ar-CmH2m-0-C0-, como CBZ; R^-“^m^2m“^0"> sobretudo A-CO-, como acetilo, trimetilacetilo ou 3j3-dimetilbutirilo, mas também formilo; R^-SOg- como A-SOg-j de preferência, metilsulfonilo.

Os compostos de fórmula I podem possuir um ou vários centros quirais e, portanto, existem em diversas formas óptico-acti-vas ou óptico-inactivas. A fórmula I compreende todas estas formas. No caso de ser diferente de H e/ou R^ significar (H, OH) ou (H, NHg), preferem-se os enantiómeros 2R-bidroxi, 2R-amino, 3R-amino, 2R-bidroxi-3S-amino e 2R,3S-diamino (em que se atribui ao átomo de carbono, que possui o radical R^, a posição 2 e ao átomo de carbono que possui os radicais X-W-OR^R^-CO-Y-NH e R^ é atribuída a posição 3).

Os grupos cicloalquilo e os grupos fenilo acima mencionados são, de preferência, insubstituídos, ou possuem de preferência 1 a 3) em especial, 1 ou 2 substituintes. 0onsequentemente, constituem o objecto da invenção em especial os compostos de fórmula geral I, nos quais pelo menos um dos mencionados radicais possui uma das significações preferidas acima citadas. Alguns grupos de compostos preferidos podem ser expressos pelas seguintes fórmulas parciais Ia até Ik:

Ia 1¾ Ic Id

Ie If

Xg Ih li 13 Ik M-CR1 R2-GO-Y-m-GHR3-GR4-GOOR5, R6-O-CmH2m~0O-Y/-CR1R2-C0-Y-líH-OHR3-GR4-COOR5; r6-CL H0m -0-00- W- G R2- CO-Y-HH-CER3-CR4-GOOR5j m 2m R6-GmH2m-00-Yí-GR1R2-C0-Y-II-J-CHR3-GR4-C°0R5; R7 R8ií-OmH2m-GO-Yi-GR1R2-CO-Y-M-G3R3-GR4_COOR5, r9-EH-C (=NH) -NH-CL E9 -C0-¥-GR1r2-00-Y-HH-CHR3- / ς m ^ÍIl -GR4-C00R5; R7OOG-G H0 -co-w-gr1r2-go-y-ih-ghr3-cr4-coor5; m 2m r7°3S-GmHg^CO-W-CR R^-CO-Y-Nn-CHR3-CR4-COOR^; r7-0- (CH2 CH20) n-GmH2m-G0-¥-GR1R2-G0-Y-HH-GHR3--CR4-C00R5; R7 R8R-GO-¥-GR1r2-GO-Y-IH-CHR3-OR4-GOOR5 ; 4- aminopipe ridino carb onil-W-CR^R2 -CO-Y-HH-CHR3--CR4-COOR5. São especialmente preferidos os compostos das fórmulas parciais: (a) Iaa até Ika, que correspondeu às fórmulas Ia até

Ik, mas em que adicionalmente -¥-QR4R2-GO- significa -RRe, Ria» Líal ou -CH2-CH--(CH2C6H5)-CO-; (1) Ial até Ikb, assim como Iaab até Ikab, que corres pondem às fórmulas Ia até Ik» assim como Iaa até Ika, mas em que adicionalmente Y significa leta-Ala; (c) Iac até Ikc, Iaac até Ikac, assim como Ialc até

Ikbc, que correspondem às fórmulas Ia até Ik, Iaa até Ika, assim como lai) até Ikb, mas em que adi- 3

3 cionalmente R significa ciclo-hexilmetilo. São particularmente preferidos os compostos das seguintes fórmulas parciais: I assim como Ia ate Ik , que correspondem às fórmulas I e também Ia até Ik» assim como aqueles compostos, que correspondem às fórmulas parciais ante ri o mente citadas, mas em que adi ci onalme nte significa (H, OH); I', assim como Ia’ até Ik', que correspondem à fórmula I e também Ia até Ik, e ainda os compostos que correspondem às outras fórmulas parciais acima referidas, mas em que adicionalmente

R 5 significa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono.

Um grupo de compostos especialmente preferidos corresponde à fórmula I, na qual X significa H, A0-C0-, H-CO-, 4-BOC-aminopiperidinocarbonilo 4-hidroxipiperidinocarbonilo, 4-aminopiperidino-carbonilo, 4-A2U-piperidinocarbonilo, 4-A00C--M-piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, 4-BOC-piperazinocarbonilo, morfolinocarbonilo ou a-so2-, -W-0R1R2-G0- significa Phe ou Pia; Ϊ significa /3Ala ou Isoser; B? significa ciclo-bexilmetilo;

R^ significa (H, OH) θ 5 R significa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono.

Os compostos de fórmula geral I e também as substâncias de partida para a sua preparação são de resto obtidos por processos em si conhecidos, como se encontram descritos na literatura técnica (por exemplo, em obras fundamentais como a de Houben-Weyl, "Methoden der organisehen Chemie,,, Georg-Thieme--Yerlag, Estugarda; e ainda nas patentes europeias EP-A-45665» EP-A-77028, EP-A-77029» EP-A-81783, EP-A-249096), e nomeadamente nas eondiçbes reaccionais que são conhecidas e apropriadas para as mencionadas rsacçães. ITeste caso podem utilizar-se também as variantes 6m si conhecidas, que não serão citadas com pormenor na presente memória descritiva.

Se assim se desejar, pode-se preparar também nin situ” as substâncias de partida, de forma que elas não são isoladas da mistura reaccional, mas prossegue-se a sua reacção logo em seguida, para originarem os compostos de fórmula I.

Podem-se obter os compostos de fórmula I quando se libertam os citados compostos dos seus derivados funcionais por solvó-lise, em especial hidrólise, ou por hidrogenólise.

As substâncias de partida preferidas para a solvólise ou a hidrogenólise áioasqns correspondem já á fórmula I mas contêm, em vez de um ou vários grupos amino e/ou grupos hidroxi livres os correspondentes grupos amino e/ou grupos hidroxi protegidos, preferivelmente aqueles que, em lugar de um átomo de hidrogénio que está ligado a um átomo de azoto, possuem um grupo protector de amino, por exemplo, aquelas que correspondem à fórmula I, mas que, em vez dum grupo His, contêm um grupo H(im)-R'-His (no qual R* significa um grupo protector de amino /λμ#*'** por exemplo, BOM ou DHP); as de fórmula X-W-ΟΣΓR^-CO-Y-HH--CHR3-CE(]iíHR, )-COOR5.

Além disso, preferem-se as substâncias de partida que, em lugar do átomo de hidrogénio de um grupo hidroxi, possuem um grupo protector de hidroxi, por exemplo,as de fórmula X-W--CR1R2-C0-Y-NíJ-CHR3-0H0R»-C00R5, na qual R» significa um grupo protector de hidroxi.

Ra molécula da substância de partida podem existir também vários grupos amino e/ou hidroxi protegidos - iguais ou diferentes. Eo caso de os grupos protectores existentes serem diferentes uns dos outros, eles também podem ser separados S6lec tivamente em muitos casos. A expressão "grupo protector de amino" é, em gerai, conhecida e refere-se a grupos que são apropriados para proteger um grupo amino contra reacçães químicas (para bloquearem), que todavia podem ser removidos facilmente depois de se ter realizado a desejada reacção química numa outra zona da molécula. São exemplos típicos dos referidos grupos, em especial, os grupos acilo, arilo (por exemplo, DHP), aralcoximetilo (por exemplo, BOM) ou aralquilo (por exemplo, benzilo, 4-nitrobenzilo,' tri-fenilmetilo). Dado que se removem os grupos protectores de ami·-no depois da reacção desejada (ou da sequência de reacçães), o seu tipo e dimensão não são críticos; no entanto, preferem--se os grupos que possuem 1 a 20, em especial, 1 a 8 átomos de carbono. A expressão "grupo acilo" deve ser entendida, em relação ao processo da presente invenção, na sua significação mais lata. Ela compreende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos ou de ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, assim como, especialmente, grupos alcoxicarbonilo, grupos ariloxicarbonilo e principalmente

Cl·**** grupos aralcoxicarbonilo. São exemplos de grupos acilo deste tipo os radicais alcanoílo, como acetilo, propionilo, butiri-lo; aralcanoílo, como fenilacetilo; aroílo, como benzoílo ou toluílo; ariloxialcanoílo, como POA; alcoxiearbonilo, como metoxicarbonilo, ElOC, 2,2, 2-tricloroetoxicarbonilo, IPOO, BOC, 2-iodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, como CBZ, 4-metoxibenziloxicarbonilo, MOO. Grupos protectores de amino preferidos são os seguintes: BOC, DEP e BOM, ainda CBS, MOC, benzilo e acetilo. A expressão "grupo protector de hidroxi" é também geralmente conhecida e refere-se a grupos que são apropriados para proteger um grupo hidroxi de reacçães químicas, mas que podem ser removidos com facilidade depois de se ter efectuado a pretendida reacção química em outras zonas da molécula. São exemplos típicos dos mencionados grupos protectores, os grupos arilo, aralquilo ou grupos acilo e ainda também grupos alquilo. A natureza e a dimensão dos grupos protectores de hidroxi não são factores críticos, visto que eles são novamente elimi nados depois da desejada reacção química ou da sequência de reacçtSes; preferem-se os grupos que possuem 1 a 20, em especial, 1 a 10 átomos de carbono. São exemplos desses grupos protectores de hidroxi, entre outros, terc.-butilo, benzilo, p-nitrobenzoílo, p-toluenossulfonilo e acetilo, em que se preferem, em especial, benzilo e acetilo.

Os derivados funcionais dos compostos de fórmula I, a serem empregados como substâncias de partida, podem ser preparados de acordo com processos convencionais de síntese de aminoáci-dos e de péptidos, conforme estão descritos nas referidas obras fundamentais e pedidos de patente por exemplo, também de acordo com o processo em fase sólida consoante Merrifield.

Consegue-se realizar a operação d6 libertação dos compostos

de fórmula I a partir dos seus derivados funcionais — de acordo com o grupo protector utilizado — por exemplo, com ácidos fortes, convenientemente com ácido trifluoracético ou ácido perclórico, mas também com outros ácidos inorgânicos fortes, como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ácidos car-boxílicos orgânicos fort6s, como por exemplo, ácido tricloro-acético ou ácidos sulfónicos, como por exemplo, ácido benze-nossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico. possível a preser. ça de um dissolvente inerte suplementar, mas nem sempre é necessária.

Como dissolventes inertes são adequados, de preferência, dissolventes orgânicos, por exemplo, ácidos carboxílicos, como ácido acético; éteres, como tetra-bidrofurano ou dioxano; amidas, como DMF; bidrocarbonetos balogenados como diclorome-tano, e também álcoois, como metanol, etanol ou isopropanol, assim como água. Além disso, podem utilizar-se misturas dos dissolventes acima citados. Emprega-se ácido trifluoracético de preferência em excesso, sem adição de um outro dissolvente, ácido perclórico sob a forma de uma mistura de ácido acético e ácido perclórico a 70 na proporção de 9 : 1. As temperaturas reaecionais para a eliminação ficam compreendidas vantajosamente entre cerca de 0o e cerca de 502C; de preferência, trabalha-se entre 15 e 30° (temperatura ambiente).

Pode-se separar o grupo BOC, por exemplo, de preferência com ácido trifluoracético a 40 fo no seio de diclorometano ou com HC1 cerca de 3 a 5 1T em dioxano, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 152 e 302; pode-se eliminar o grupo PlfOC com uma solução de dime ti lamina, dietilamina ou piperi-dina a 5 - 20 em BMP, a uma temperatura compreendida entre 15 e 302. Uma eliminação do grupo DUP é conseguida, por exemplo, também com uma solução a cerca de 3 - 10 5® de 2-mercapto-

etanol em IMF/água, a uma temperatura compreendida no intervalo entrs 15 e 30°.

Os grupos protectores elimináveis hidrogenoliticamente (por exemplo, BOM, OBZ ou benzilo) podem ser separados, por exemplo, por tratamento com hidrogénio em presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador de metal nobre, como paládio, convenientemente num suporte como carvão). Gomo dissolvente são adequados, neste caso, os dissolventes já citados acima, em especial, por exemplo, álcoois como etanol ou metanol ou amidas como DMF. Realiza-se a hidrogenólise geralmente a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de 02 e 1002 e sob pressóes compreendidas entre cerca de 1 e 200 bar, preferivelmente, a 20-302 e 1-10 bar. Realiza-se a bidro-genólise do grupo CBZ, por exemplo vantajosamente, em presença de Pd-C a 5-10 i<> no seio de metanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 30°.

Podem obt6r-se compostos de fórmula I também por condensação directa (síntese de péptidos) a partir de um componente de ácido carboxílico (fórmula II) e de um componente de hidroxi ou de amino (fórmula III). Gomo reagentes de ácido carboxílico são apropriados, por exemplo, os compostos com as fórmulas parciais (a) X-OH, (b) X-W-GR^-COOH ou (c) X-W-CR1R2-C0-I--0H» como reagentes de hidroxi ou aminados, são adequados os compostos com as seguintes fórmulas parciais: (a) HW-CR1 R2- CO-Y-NH-CIJR3-C R4- COOR5; (b) H-Y-NH-GHR3-CR4-COOR5; ou (c) h2n-chr3-gr4-goor5.

Neste caso trabalha-se, vantajosamente, de acordo com os pro-

cessos convencionais para a síntese de péptidos, como por exemplo se encontram descritos na obra de Houben-Weyl, l.c., Volume 15/II» páginas 1-806 (1974); estes processos, no caso de II = 0, podem também ser aplicados à condensação de acordo com (a), em que se produz uma ligação de éster. A reacção efectua-se, de preferência em presença de um agente de sidratante, por exemplo, duma earbodiimida como DOGI ou di-metilaminopropiletil-carbodiimida, e ainda anidrido do ácido propanofosfónico (veja-se Angew. Chern. 92, 129 (1980)), dife-nilfosforilazida ou 2-etoxi-H-etoxicarbonil-l,2-di-hidroqui-nolina, no seio dum dissolvente inerte, por exemplo, um hidro-carboneto halogenado, como diclorometano, um éter como TH? ou dioxano, uma amida como DM? ou dimetilacetamida, ou nitri-lo como acetonitrilo, a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de -102 e 402, preferivelmente, entre 0 e 30°. 3m vez das substâncias de fórmulas II e III, na reacção podem utilizar-se também os seus derivados reactivos adequados, por exemplo, os derivados em que se bloqueiam intermediamente os grupos reactivos com grupos protectores. Podem utilizar-se também os derivados de aminoácidos de fórmula II, por exemplo, sob a forma de seus ésteres activados, que são convenientemente formados "in situ", por exemplo, por adição de BOBt ou H-hidroxissuccinimida.

As substâncias de partida de fórmulas II e III são em grande parte conhecidas. Se não forem conhecidas, podem preparar-se de acordo com processos conhecidos, por exemplo, consoante os processos acima indicados para a síntese de péptidos e separação de grupos protectores.

Se assim se desejar, pode-se, num composto de fórmula I, libei i i

ο* tar um grupo amino e/ou um grupo hidroxi, funcionalmente transformado, por solvólise ou hidrogenólise, de acordo com um dos processos acima descritos.

Assim, por exemplo, um composto de fórmula I, que contém um grupo r9_QxH2x_0-C0-ííH-j um grupo AcHH-. ou um grupo A00C-, pode ser transformado no correspondente composto de fórmula I, que em vez daqueles contém um grupo ou um grupo H000 preferivelmente por solvólise selectiva de acordo com um dos métodos acima indicados. Os grupos AOOC- podem, por exemplo, ser saponificados com NaOH ou EOH em água-dioxano, a temperaturas compreendidas entre 0 e 402C, de preferência, entre 10 e 302C.

Também é possível acilar um composto de fórmula I, que contém um grupo amino primário ou secundário livre. Assim, pode fazer-se reagirem especial compostos de fórmula I, em que X significa H, com agentes de acilação de fórmula X-Cl ou X-Br (em qu6 X é diferente de H), convenientemente no seio dum dissolvente inerte como THP e/ou duma base, como piridina ou tri-etilamina, a temperaturas compreendidas no intervalo entre -10 e +3020.

Além disso, os compostos cetónicos de fórmula I (R4 = 0) podem ser reduzidos com obtenção de compostos de fórmula I /R4 =(H, oíí)7, por exemplo, com um bidrogeneto metálico complexo como EaBH^_, que não reduz simultaneamente os grupos carbonilo de péptidos, no seio de um dissolvente inerte como metanol, a temperaturas compreendidas entre cerca de -10 e +302C. uma

Os compostos cetónicos de fórmula I (R4 = 0) podem também ser transformados, por aminação redutiva, em compostos de fórmula I (R4 =H, HH2). Pode -se proceder à aminação redutiva em 5

ou várias etapas. Assim, por exemplo, pode tratar-se o composto cetónico com sais de amónio, por exemplo, acetato de amónic e NaONBH^, de preferSncia» no seio dum dissolvente inerte, poi1 exemplo, um álcool como metanol, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0 e 502C, especialmente, entre 15 e 3020. Além disso, é também possível transformar primeiro o composto cetónico na óxima de maneira conhecida, com hidroxilamina e reduzir a óxima com obtenção de amina, por exemplo, por hidroge-nação catalítica com níquel de Raney.

Se assim se desejar,pode-se saponificar um éster de fórmula 5 I, na qual R = A, para originar o respectivo ácido de fórmu- c la I, na qual Ir = H, por exemplo com hidróxido de sódio ou com hidróxido de potássio num álcool inferior como metanol ou etanol, a temperaturas compreendidas entre 02 e +302. Inversa-mente, pode-se esterificar um ácido de fórmula I (R^ = H) para se obter o correspondente éster de fórmula I (R^ = A), por exemplo, com diazoalcanos, como diazometano em dioxano, ou com um halogeneto de alquilo como iodeto de metilo ou brometo de isopropilo num dissolvente inerte como DMP em presença d6 uma base como carbonato de potássio, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0 +302.

Uma base de fórmula I pode ser transformada com um ácido no respectivo sal de adi çãode ácido. Para esta reacção interessam especialmente ácidos que originam sais fisiologicarnente aceitáveis. Assim, podem utilizar-se ácidos inorgânicos, como por exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico; hidrácidos halo-genados, como ácido clorídrico ou ácido bromíârico; ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico; ácido sulfâmico; ainda ácidos orgânicos, em especial, ácidos carboxílicos, sulfó-nicos ou sulfúricos, monopróticos ou polipróticos, alifáti-cos, alieiclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos,

como por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propió-nico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido malei-co, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nieotínico, ácido isonicotínico, ácido mstanossulfónicc, ácido etanossul-íónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfó-nico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico,ácáfba naftalenomonossulfónico e naftalenodissulfónico, ácido lau-rilsulfúrico. Podem empregar-se sais com os ácidos fisiologi-camente não aceitáveis, por exemplo, picratos para o isolamento e/ou para purificação dos compostos de fórmula I.

Os novos compostos de fórmula I e seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas, para o que são transformadas numa forma de dosagem apropriada em conjunto com, pelo menos, uma substância auxiliar ou um agente veicular e, se assim se desejar, em conjunto com uma ou várias outras substâncias activas. As composições assim obtidas podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. Gomo substâncias veiculares interessam as substâncias orgânicas e inorgânicas que sejam adequadas para a administração por via entérica (por exemplo, oral ou rectal) ou parentérica ou para a administração sob a forma de nebulização para inalação, e que não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietjlsnoglicóis, triacetatos de glicerina e outros glicéridos de ácidos gordos, gelatina, lecitina de sementes de soja, hidratos de carbono como lactose ou amido; estearato de magnésio, talco, celulose. Para a administração por via oral servem, em especial, comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, soluções ou gotas; têm um interesse especial comprimidos laçados e cápsulas com coberturas ou reves- timentos de cápsulas resistentes ao suco gástrico. Para a administração por via rectal são adequados os supositórios; para a aplicação parentérica, as soluçães, de preferência, as soluçbes oleosas ou aquosas e ainda as suspensães, einulsães ou implantes. Para a administração como nebulização para inalação, podem utilizar-se os "sprays" que contêm a substância activa ou dissolvida ou suspensa numa mistura de gás propulsor (por exemplo, hidrocarbonetos clorofluorados). Yantajosa-mente emprega-se, neste caso, a substância activa sob a forma micronizada, em que se podem adicionar um ou vários dissolventes suplementares fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo, etanol. Podem administrar-se as soluçães para inalação mediante os inaladores usuais. Pode-se também liofilizar os novos compostos e os produtos liofilizados obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação de composiçbes injectáveis. As composiçães mencionadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares como agentes conservantes, agentes estabilizantes e/ou agentes molbantes, agentes emulsionantes, sais para modificarem a pressão osmótica, substâncias-tampão, corantes e/ou agentes aromatizantes. Se assim se desejar, elas podem conter também ma ou várias outras substâncias activas, por exemplo, uma ou várias vitaminas.

Administram-se as substâncias de acordo com a invenção, geralmente, em analogia com outros péptidos conhecidos, existentes no comércio; no entanto, especialmente em analogia com os compostos descritos na patente europeia EP-A-249096, de preferência, em dosagens compreendidas entre cerca de 10 mg e 1 g, em especial, entre 50 e 500 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária está compreendida preferivelmente entre cerca de 0,2 e 20 mg/kg, em especial, entre 1 e 10 mg/kg de peso corporal. A dose especial para cada determinado paciente depende, no entanto, dos mais diversos factores, por exemplo, da actividade

do composto especial utilizado, da idade do paciente, do seu peso, do seu estado geral de saúde, do sexo, da alimentação, do momento em que se faz a administração e da via de administração, da velocidade da decomposição, da combinação de medicamentos e da gravidade da doença em questão, à qual se aplica a terapia. Prefere-se a administração por via parentérica. A hipertensão e o hiperaldosteronismo associados com a renina, podem ser eficazmente tratados por administração de doses com-· preendidas entre especialmente cerca de 0,2 e 20 mg e, de preferência, entre 1 e 10 mg/kg de peso corporal. Para fins de diagnóstico os novos compostos podem, de preferência, ser administrados em doses individuais compreendidas entre cerca de 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal.

No texto anterior e seguinte, todas as temperaturas são expressas em graus Oelsius (°C). Nos exemplos que se seguem a expressão "tratamento corrente" significa: se necessário, adiciona-se água; consoante a constituição do produto final ajusta-se o pH para valores entre 2 e 8, extrai-se com aceta-do de etilo ou diciorornetano, separam-se as fases, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, evapora-se e purifica-se por cromatografia usando gel de sílica e/ou por cristalização. TPA = trifluoracetato. PAB = espectro de massa de acordo com o processo de "bombardeamento com átomos}rápido".

Exemplo 1

Dissolve-se 1 g de 3S-/Tierc.-butoxicarbonil-l-(iT-imi-benzi-loximetil-bistidil)-beta-alanil-amino7--4-ciclo-h6xil-2R-bi-droxibutirato de isopropilo /Ξ 3S-(BOC-(imi-BOM-Bis)-beta-Ala-amino)-4-ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo; obtido por condensação de BOO-(imi-BOM-His)-betaAla-OH com 3S-amino-4-ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo/ em 30 ml de etanol, hidrogena-se em presença de 0,3 g de Pd-C a 10 io à temperatura de 202 e ã pressão de 1 bar até terminar a absorção de H2> filtra-se, evapora-se e, após a purificação por cromatografia em gel de sílica, obtém-se 0 3S-(B0C-Eis--betaAla-amino)-4-ciclo-bexil-2R-hidroxibutirat0 de isopropilo.

Analogamente, obtém-se, por bidrogenólise de 3S-(4-benziloxi-carbonil-piperidinocarbonil-Pbe-betaAla-amino)-4-ciclo-b6-xil-2R-bidroxibutirato de isopropilo, 0 3S-(4-carboxi-piperi_ dinocarbonil-Phe-betaAla-amino)-4-eiclo-hexil-2R-hidroxibuti-rato de isopropilo.

Exemplo 2

Regula-se a pH 8 sob agitação a 202, com uma solução aquosa de IfegCO^, uma mistura de 1 mmole de 3S-/B00-(imi-DHP-His)--beta Ala-amino7-4--ciclo-bexil-2R-hidroxibutirato de etilo (obtido por condensação de BOC-(imi-MP-His)-beta-Ala-OH com 3S-aniino-4-eicio-hexil-2R-hidroxibutXratQ de etilo), 2 g de mercaptoetanol, 20 ml de BMP e 20 ml de água e prossegue-se a agitação ainda durante 2 horas a 202. Depois de se ef6ctuar o processamento usual, obtém-se 0 ácido 3S-(30C-Bis-betaAla-ami-ao)-4-ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de etilo. //3«? ο

Exemplo 3

Fistura-se ama solução de 2,15 g de 3S-amino-4-ciclo-h.exil-2K- -hidroxibut irato de met 11o no seio de 60 ml de dielorometano, oom 1,01 g de TT-metilmorfolina. Sob agitação, adicionam-se 4,5 g de 4-BOO-amino-piperidinocarbonil-Phe-beta Ala-OH, 1,35 g de HOBt e urna solução de 2,0β g de DOOI em 50 ml de diclorometano» agita-se 12 horas a uma temperatura compreendida entre 0o e 5°, filtra-se a diciclo-liexil-ureia que separou e evapora-se o filtrado. A pés o processamento convencional, obtém-se o 33-(4--B0 3- am inop ip er id ino carbon il-Phe-B e t a- Ala- am ino )-4-cic lo-hex il--2E-liidroxibut irato de metilo, p.f. 113-114°.

Exemplo 4

Analogamente ao Exemplo 3 obtém-se, com 3S-amino-4-ciclo-hexil·--2E-h.idroxibut irato de isopropilo, o 38-(4-BOO-aminopiperidino'-carbonil-Plie-beta Ala-amino )-4-ciclo-hexil-2E-hidroxibu.tirato de isopropilo, p.f· 104-105°*

Exemplo 5

Analogamente ao Exemplo 3 obtém-se, a partir de 4-BOO-amina-pi-peridino-carbonil-Phe-Isoser-OH e 3S-amino-4-ciclohexil-2I?-hi-droxi-butirato de isopropilo, 3S-(4-BC{J-anino~piperidino~car-bonil-Phe-Isoser-amino)-4-cicloh.exil-2E-Mdroxi-butirato de isopropilo, 2 isémeros, p.f. 115-116° ou 102-103°.

Exemplo 6

Analogamente ao Exemplo 3, a partir do 3S-amino-4-ciclo-hexi!--2E-hidroxibut irato de isopropilo, obtêm-se os seguintes compostos: (a) com BOO-Piie-beta Ala-OH, o 3 3- (B 0 O-Phe-b et a Ala-amino )--4-ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo, p.f. 120-122°j α>) (c) J (d) (e) (f) 1 (g) íh)

3S

com 4-hidroxi-piperidinocarbonil-Pbe-beta Ala-OH, o 4--ciclo-bexil-2R~;hidroxi_33-(4-hidroxi-piperidinocarbo-nil-Phe-beta Ala-amino)-butirato de isopropiloi ponto de fusão 120-121°; com 4-B00-piperazinocarbonil-Phe-beta Ala-OH, o ácido 3S-(4-BOC-piperazinocarbonil-Phe-beta Ala-amino)-4--ciclo-bexil-2R-bidroxibutirato de isopropilo; ponto de fusão 86 - 87°; coai oiorfolinocarbonil-Phe-beta Ala-OH, o 4-eiclo-bexil--2R-hidroxi-3S-(morfolinocarbonil-Pbe-beta Ala-amino)--butirato de isopropilo, ponto de fusão 112-113°; com 4-dimetilaminopiperidinocarbonil-Phe-beta Ala-OH, o cloridrato de 4-ciclo-bexil-3-(4-dimetilamino-pipe-ri di no carbo ni 1-Ph e -be ta A la-ami no) - 2R-bi dr oxife ut ir a 10 de isopropilo; ponto de fusão 219-220°; com 4-etoxicarbonilamino-piperidinocarbonil-Pbe-beta--Ala-OH, o 4-ciclo-hexil-3-(4-etoxicarbonilaminopipe-ridinocarbonil-Phe-beta Ala-amino)-2R-bidroxibutirato de isopropilo; com 4-etoxicarbonil-piperidinocarbonil-Pbe-beta Ala-_OH, o 4-ciclo-hexil-3-(4-etoxicarbonil-piperidinocar-bonil-Phe-beta Ala-amino)-2R-hidroxibutirato de isopropilo, ponto de fusão 117-118°; com 4-hidroxi-piperidinocarbonil-Pbe-isoser-CrJ, o 4--ciclo-bexil-2R-bidroxi-3S-(4-bidrosiP-iperidinp.parbò nil-Pbe-isoser-amino)-butirato de isopropilo.

7

Dxemplo

Analogamente ao Exemplo 3 obtSm-se, a partir de 4-bidroxi- -piperidinocarbonil-Phe-beta Ala-OH, os seguintes compostos: (a) com 3S-amino-4-ciclo-bexil-2R-bidroxibutirato de metilc, o 4-ciclo-hexil-2R-Mdroxi-3S-(4-hidroxipiperidinocar-bonil-Pbe-beta Ala-amino)-butirato de metilo; (¾) com 3S-amino-4-ciclo-bexil-2R-hidroxibutirato de eti lo jO 4-ciclo-hexil-2R-bidroxi-3S-(4--bidroxipiperidino-carbonil-Phe-b6ta Ala-amino)-butirato de etilo; (c) com 3S-amino-4-ciclo-hexil-2R-bidroxibutirato de n-bu- tilOj o 4-eiclo-bexil-2R-hidroxi-3S-(4-bidroxi-piperi-dinocarbonil-Phe-beta Ala-amino)-butirato de n-butilo; (d) com 3S-amino-4-ciclo-hexil-2R-bidroxibutirato de ci- clo-bexilo5 o 4-ciclo-bexil-2R-Mdroxi-3S-(4-Mdroxi--piperidinocarbonil-Phe-beta Ala-amino)-butirato de n-butilo; (e) com 3S-amino-2R-Mdroxi-5-metil-bexanoato de isopropi- lo, o 2R-hidroxi-3S-(4~Mdroxi-piperidinocarbonil--Pbe-beta Ala-amino)-5-metil-hexanoato de isopropilo; e (f) com 3S-amino-2R-bidroxi-4-fenilbutirato de isopropilo, o 2R-hidroxi-3S-(4-bidroxi-piperidinocarbonil-Phe--beta Ala-amino)-4-fenilbutirato de isopropilo.

[/Ú$U 8

Exemplo

Analogamente ao Exemplo 3 obtêm-se, a partir do 4-ciclo-hexil--2R-hidroxi-3S-(H-Phe-beta Ala-amino)-butirato de isopropilo, os seguintes compostos: (a) com ácido 3-BOC-amino-3-metil-butírico, o 3S-(3-BOC--amino-3-metilbutiril-Pbe-be ta Ala-amino)-4-ci clo-be-xil-2R-hidroxibutirato de isopropilo; (b) com ácido 6-BOC-amino-hexanÓico, o 3S-(6-B0C!-amino--hexanoil-Rhe-beta Ala-amino)-4-cielo-hexil-2R-hidro-xibutirato de isopropilo; (c) com ácido 3>6,8-trioxanonanóico,o 4-ciclo-bexil-2R-bi-drOXÍ-3S-(3 > 6,8-tri oxanonanoíl-Phe-beta Ala-amino)-bu-tirato de isopropilo.

Exemplo 9

Analogamente ao Exemplo 3> obtém-se a partir de 3S-(H-beta Ala -amino)-4_ciclo-bexil-2R-bidroxibutirato de isopropilo /FAB: Μ + 1 = 315; obtido por condensação de CBZ-beta Ala-CH com 3S-amino-4-ciclo-bexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo de forma a preparar-se o 3S-(CBZ-beta Ala-amino)-4-ciclo-hexil--2R-bidroxibutirato de isopropilo (EAB: Μ + 1 = 449) e bidro-geii61ise’J, os seguintes compostos: (a) com H-Pla-OH, 4-ciclo-bexil-2R-bidroxi-3S-(H-Pla--beta Ala-amino)-butirato de isopropilo, ponto de fusão 54°-55°; »40/;.? »40/;.?

com H-CO-Phe-OH, o 3S-(H-C0-Phe-beta Ala-amino)-4--ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo, ponto de fusão 108° (decomposição); com morfolinocarbonil-Pla-OH, o 4-eiclo-bexil-2R-hi-droxi-3S-morfolinocarbonil-Pla-beta Ala-amino)-butira-to de isopropilo; a (m) com ácidos de fórmula 4-BOC-amino-piperidinocar-bonil-Z-OH (Z = Ada, Cal, leu, Mal, Ile, Pia, 2-Tia, 2-Tiz, Trp ou Tyr) obtêm-se os seguintes compostos: 3S-(4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Ada-/3 Ala-amino)-4--ciclo-bexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo; 3S-(4_BOC-amino-piperidinocarbonil-Cal- /3 Ala-amino)-4--ciclo-hexil-2R-bidroxibutirato de isopropilo; 3S-(4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Leu- Ala-amino)-4--ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo; 33-(4-BOC-amino-pipe ridino carb onil-Mal- βAla-amino)-4--ciclo-bexil-2R-bidroxibutirato de isopropilo; 3S-(4-BOC-amino-pipe ridinocarbonil-Hle-βAla-amino)-4--ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo; 33-(4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Pla-/5 Ala-amino)-4--ciclo-bexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo; 3 S-(4-BOC-amino-pipe ri dino carb oni1-2-Tia-βAla-amino)--4-ciclo-hexil-2R-Mdroxibutirato de isopropilo;

(k) 3S-(4-B0C -amino-piperidinocarbonil-2-!Tiz- /3Ala-amino)- -4-ciclo-hexil-2R-bidroxibutirato de isopropilo; (1) 3S-(4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Trp- β Ala-amino)--4-ciclo-hexil-2R-hidroxLbutirato de isopropilo; e (m) 3S-(4-BOC-amino-piperidinocarbonil-T;y-r- ^Ala-amino)--4-ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo.

Exemplo 10

Agita-se durante 2 horas, à temperatura_de 20°, uma mistura de 461 mg de. 4-eiclo-bexil-2R-hidroxi-3S~(H-Phe-beta Ala--amixto)-butirato de isopropilo, 115 mg de isocianato de tri-metilsililo e 25 ml de tètra-hidrofurano. Para a eliminação do grupo de protecção, adicionam-se 2,5 ml de ácido clorídrico aquoso 1 normal, agita-se ainda 15 minutos a 20°, processa-se a mistura reaccional conforme é usual e obtém-se o 3S-(H-carbamoil-Phe-beta Ala-amino)-4-ciclo-hexil-2R-hidroxi-butirato de isopropilo.

Exemplo 11

Agita-se durante 3 horas à temperatura de 20°, uma mistura de 461 mg da 4-ciclo-hexil-2R-hidroxi-3S-(H-Pbe-beta Ala-ami-no)-butirato de isopropilo, 71 mg de isocianato de etilo e 25 ml de ΪΗΡ. Processa-se conforme é usual®'.obtém-se o 4-ci-clo-hexil-3S-/!T-(jJ-etil-carbamoil)-Phe*eta Ala-amino7-2R-hi-droxibutirato de isopropilo.

Exemplo 12

Agita-se durante 1 hora a 202 -uma solução de 1 g de 3S-(4--BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-beta Ala-amino)-4-ciclo--bexil-2R-hidroxibutirato de me tilo no seio de 20 ml de diclo-. rometano e 20 ral de ácido trifluoracético e, em seguida, eva-pora-se. Obtém-se o trifluoracetato de 3S-(4-amino-piperidi-nocarbonil-Phe-beta Ala-amino)-4-cielo-hexil-2R-hidroxibuti-rato de metilo; ponto de fusão 163-164°.

Analogamente, por reacção dos correspondentes derivados de BOC com ácido trifluoracético, obtêm-se os seguintes compostos: trifluoracetato de 3S-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe-^Ala--amino)-é-ciclo-h6xil-2R-hidroxibutirato de isopropilo, ponto de fusão 185-186°, 1/3-citrato p.f. 119-120°; trifluoracetato de 3S-(4-aniino-piperidinocarbonil-Phe-Isoser--amino)-4-ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo, 2 isómeros, p.f. 118-119° e 155-156°; trifluoracetato de 4-ciclo-hexil-2R-hidroxi-3S-(H-Pbe-/í? Ala--amino)-butirato de isopropilo, p.f. 77-78°; 4~ciclo-hexil-2R-hidroxi-3S-(pipera2inocarbonil-Phe- /?Ala- -amino)-butirato de isopropilo, p.f. 113-114°; 3S-(3-amino-3-metil-butiril-Phe-βAla-aaino)-4-ciclo-bexil--2R-hidroxibutirato de isopropilo 3S-(6-amino-hexanoil-Pbe-βAla-amino)-4-ciclo-bexil-2R-hidro-xibutirato de isopropilo; 3S-(4-amino-pipe ridino carb onil-Ada-βAla-amino)-4-ci clo-he-xil-2R-bidroxibutirato de isopropilo; 3S-(4-amino-pipe ridinocarbonil-Cal- βAla-amino)-4-ci clo-he-xil^R-ftidroxidutirato d.6 isopropilo; 3S- (4-amino-pipe ri di no cari) onil-le u- β Ala-amino) -4- ci cl o-he -xil-2R-MdroxiTmtirato de isopropilo; 3S-(4-amino-piperidinocarfcordl-Mal- β Ala-amino)-4-ciclo-he-xil-2R-hidroxrbutirato de isopropilo; 3S-(4-amino-pipe ri dinocaiR)onil-ía6-$ Ala-amino)-4-ci clo-he- xil-2R-hidroxibutirato de isopropilo; 3S- (4-amino-piperidinocarbonil-Pla-i? Ala-amino)_4_ciclo-he-xil-2R-Mdroxiimtirato de isopropilo; 3S-(4-arnino-piperidi nocarbonil-2-Tia-/5Ala-amino)-4-cielo-he xil-2R-hidroxi'butirato de isopropilo; 3S- (4-ami no-pipe ridinocari>cnil-2-liz- Ala-amino) -4- ci clo-he xil-2R-hidroxibutirato de isopropilo; 3S- (4-amino-pipe ri dinocarbonil-Trp-^ Ala-amino)-4-ciclo-he-xil-2R-hidroxit>utirato de isopropilo; e 3S-(4-amino-pipe ridinocari)onil-Tyr-^Ala-amino)-4-ciclo-he- £il-2R-Mdroxibutirato de isopropilo. 3 xemplo 13

(a) Agita-se durante 3 horas à temperatura de 20° uma mistura de 1 g de éster de me tilo do ácido 3S-(4-30C-arnino-piperidinocarbonil-Phe-beta Ala-amino)-4-ciclo-hexil-2R--hidroxibutírico, 50 ml de dioxano e 20 ml de solução aquosa 2 normal de laOH. Processa-se conforme é usual e obtém-se o ácido 3S-(4-BOC-aminopiperidinocarbonil-Phe--beta Ala-amino)-4-eiclo-hexil-2R-hidroxi-butírico. (b) 0 ácido impuro obtido consoante (a) é agitado com 25 ml de DMF, 1 ml de iodeto de isopropilo e 200 mg K^CQ^ durante 24 horas. Processa-se conforme é usual e obtém-se o 3S-(4-BOG-aminopiperidinocarbonil-?he-beta Ala-amino)--4“Ciclo-hexil-23.-hidroxibutirato de isopropilo, ponto de fusão 104-105°.

Exempb 14

Analogamente ao Exemplo 1 » ΡσΓ. hidrogénólise do'3)S-_ .. - -(CBZ-Phe-beta Ala-amino)-4-ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo, obtém-se o 4-ciclo-hexil-2E-hidroxi-33-(H-Pbe-be-ta Ala-amino)-butirato de isopropilo, sal de TEA, ponto de fusão 77 - 78°.

Exemplo 15 (a) Dissolvem-se 449 ag de 4-ciclo-hexil-2R-hidroxi-3S-(lí--Phe-beta Ala-amino)-butirato de isopropilo no seio de 25 ml de tetra-hidrofurano. Sob agitação adiciona-se gota a gota uma solução de 117 mg de cloreto de metanossulfoni-lo no seio de 3 ml de ΪΗΕ.

Agita-se ainda durante 3 horas à temperatura de 20°, pro-. cessa-se conforme é usual e obtém-se o 4-ciclo-hexil-2R--hidroxi-3S-(metanossulfonil-Phe-beta Ala-amino)-butira-to de isopropilo, ponto de fusão 115-116°. (b) Analogamente obtêm-se, com cloreto de isopropilsulfonilo, o 4-ciclo-bexil-2R-bidroxi-3S-(isopropilsulfonil-Pbe--beta Ala-amino)-butirato de isopropilo. (c) Analogamente obtém-se, com cloreto de acetilo, o 3S-(ace-til-Pbe-beta Ala-amino)-4-ciclo-hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo.

Exemplo 16 (a) Analogamente ao Exemplo 3» obtém-se, a partir de 4-hidro-xipiperidinocarbonil-Phe-beta Ala-OH de 33-amino-4-ciclo--bexil-2-oxobutirato de isopropilo, o 4-ciclo-hexil-33--(4-bidroxipiperidinocarbonil-Pbe-beta Ala-amino )-2-oxo-butirato de isopropilo. (b) Hidrogena-se uma solução de 1 g do cetoéster obtido na operação precedente no seio de 25 ml de metanol em presença de 0,1 g de Pd-C a 10 ^ a 20° s à pressão de 1 bar até terminar a absorção de Hg. Depois das operaçbes de filtração e evaporação do filtrado obtém-se uma mistura de 4-ciclo-hexil-2R-hidroxi-3S-(4-bidroxipiperidiiiocar-bonil-Phs-beta Ala-amino)-butirato de isopropilo e de 4-ciclo-hexil-2S-Mdroxi-3S-(4-hidroxipiperidinocarbonil--Phe-beta Ala-amino)-butirato de isopropilo, que pode ser separada em gel de sílica.

17

Exemplo

Mistura-se uma solução de 586 mg do cetoéster obtido de acordo com o Exemplo 16 (a) e 1,43 g de IfagCO^. lOHgO em 5 ml de metanol e 5 ml de água, com 70 mg de cloridrato de hidroxila-mina e agita-se durante 14 horas à temperatura de 20°. Separa-se por filtração a éxima precipitada, seca-se, dissolve-se em 10 ml de metanol e hidrogena-se em presença de 0,4 g de níquel de Raney a 20° e ã pressão de 5 bar. Separa-se o catalisador por filtração, evapora-se o filtrado e separa-se a mistura assim obtida de 2R-amino-4-ciclo-hexil-3S-(4-bidroxipipe-ridinocarbonil-Phe-beta Ala-amino)-butirato de isopropilo e 2S-amino-4-ciclo-hexil-3S-(4-bidroxipiperidinocarbonil-Phe--beta Ala-amino)butirato de isopropilo.

Os seguintes Exemplos referem-se a composiçães farmacêuticas. Exemplo A: Comprimidos

Oomprime-se de forma usual, para se obterem comprimidos, uma mistura de 1 kg de 4-ciclo-hexil-2R-hidroxi-3S-(4-hidroxipipe-ridinocarbonil-Phe-beta Ala-amino)-butirato de isopropilo, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de milho, 200 g de talco e 100 g de estearato de magnésio, de tal forma que cada comprimido contém 100 mg de substância activa.

Exemplo B: Erageias

Analogamente ao Exemplo A, formam-se por compressão comprimidos, que se revestem em seguida de modo convencional com um revestimento formado por sacarose, amido de milho, talco, goma de tragacanto e um corante.

Sxamplo C: Cápsulas

Em cápsulas de gelatina dura embalam-se de forma isual 50C g de 3S-(BOC-Phe-beta Ala-amino)-4-ciclo-hexil-2R-úidroxibuti-rato de isopropilo, de forma que cada cápsula contenha 500 mg da substância activa.

Exemplo D: Ampolas para injecção

Buma solução de 100 g de trifluoracetato de 3S-(4-arninopiperi-dinocarbonil-Phe-beta Ala-amino)-4-ciclo-hexil-2R-hidroxibuti-rato de metilo em 4 litros de água bide atilada, ajusta-se o valor do pH para 6,5 com ácido clorídrico 2 normal, filtra-se para esterilização e embala-se em ampolas para injecção. liofi-liza-se em condiçães estéreis e fecham-se as ampolas em condição s de esterilização. Cada ampola para injecção contém 100 mg de substância activa.

Exemplo B: Supositórios

Punde-se uma mistura de 50 g de 4-ciclo-hexil-2R-bidroxi-33--(metanossulfonil-Phe-beta Ala-amino)-butirato de isopropilo com 10 g de lecitina de soja e 140 g de manteiga de cacau, despeja-se em fornas e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 250 mg de substância activa.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de derivados de aminoácidos de fórmula (I) (I) X_W-CR1R2-CO-I-NH-OHR3-CR4-COCR5 na qual X significa H, R^O-C^-CO-, rS-O^-O-OC., 86¾. -00-, R6-S0o-, R7R8H-C H0. -GO-, R9-RH-0(=nH)-HH-, <L Π1 Zlíl CmH2i5CO-> a7oOC-CmH2m-OC- R? V-0mH2»rOC-’ R7-0-(CH20H20)n-CmH2m-G0- ou .^+-0^-00- An'; significa 0 ou RH; significa ^Ala ou isoser; R1, R7 e R 8 significam respectivamente, H ou A; R- R > e R significam re spe ctivame nte Η, A, Ar, Ar-alquil, Het, Het-alquil, cicloalquilo com 3-7 átomos de C não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por A, AO e/ou Hal, eicloalquil-alquil com 4 - H átomos de 0, bicicloalquilo ou tricicloalquilo cada um com respectivamente 7-14 átomos de C, bicieloalquil--alquil ou tricicloalquil-alquil com respectivamente 8-18 átomos de C; R a5 significa (H, OH)» (H, HH2.) ou =0; significa Η» A ou cicloalquilo com 3-7 átomos de C; 4 4 V

   R7R3!T R m e x n Ar He-ο também significa ma grupo pirrolidino, piperidino, morfolino ou piperazino não substituído ou substituído por A, OH, HH2, ΠΗΑ, ITAg, 1'IHAc, HH-CO-C^H^-C-R9, HH-CG-O-C -R9, bidroxi-alquil, COOH, COCA, C0HEP, X dX Λ d amino-alauil, HAIT-alquil, AgH-alquil, alquil An'-', M-CO-HEL, HH-CC-1IHA, guanidinilo ou suanidil-alquil; CH; significa Η, A, Ar-alquil ou significam respectivamente 0, 1, 2, 3, 4» 5» 6, 7, 8, 9 ou 10; significa 0, 1, 2 ou 3; significa fenilo não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por A, OA, Hal, C3?y OH» 1TQ2» bidroxi-alquil, HHA, HAp, MAc, HH-SO^-A, SA, SO-A, S02-A, SOgUHg, S02ÍIHA,"C00H, COOA, COBHg, OIT, amino-alauil, HAil-alquil, AgH-alquil, A^H®alquil An® e/ou guanidinil-alquil, ou naftilo não substituído; representa um radical beterocíclico pentagonal ou hexagonal saturado ou insaturado com 1-4 átomos de H»G e/ou S que pode ser condensado com um anel de ben-seno e/ou monossubstituído ou polissubstituído por A, OA, Hal, CFy OH, H02, carboniloxigénio, HHg* MA, HA2, IHAc, HH-COOA, HHCOOAr, MCOOCHgAr, HH-S02-A, SA, SO-A, 302-A, S02HH2, SOgHHA, COOH, COOA, C0HH9, CR, Ar, Ar-alquil, Ar-alcenilo, bidroxi-alquil, anino-alquil, HAH-alquil, AgH-alauil e/ou A^l^-aquil An® e/ou os seus beteroátomos II e S podem também ser oxidados; Hal significa 3?, Cl, Br ou I; Ac significa A-CC-, Ar-CO-, Ar-alquil-CO- ou A-HH-C0-; t t

   t* θ — Au significa um anião que também pode ser inexistente se, em vez dele, estiver presente um grupo earboxi contido no composto de fórmula I sob a forna dum anião car- boxilato; -alquil significa um grupo alquile no com 1-8 átornos de C; s A significa um grupo alquilo com 1-8 átomos de G, em que ainda também podem existir um ou raais grupos -IÍA-CG- em vez de um ou mais grupos -NH-CO-, assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se libertar o mencionado derivado de aminoácido a partir de um seu derivado funcional por tratamento com um agente solvolisante ou bidrogenolisante ou se fazer reagir um ácido carboxílico de fórmula II

   (II) na qual a) é inexistente ou significa b) -Yí-CR^-CO , ou c) -w-orV-go-i-, ou um dos seus derivados reactivos, com um composto de fórmula III

   3-gs4-ooor5 na qual G 2

   _Y- ou significa a) b) c) é inexistente (III)

   e e ventualmente, num composto de fórmula I, se libertar um grupo amino e/ou hidroxi f unci onalmente modificado por tratamento com agentes solvolisantes ou hidrogenolisantes e/οιι se acilar um grupo amino livre com um agente acilante e/ou, para a preparação de um composto de fórmula I em cj.ue R^ significa (H, OH) ou (Hj UEL) , se reduzir ou aminar em condiçães redu- ά 4 toras um derivado de aminoceto ácido de fórmula I em que R significa 0 e/ou se saponificar um áster de fórmula I em que R significa A e/ou se esterificar um ácido de fórmula I em r que R5 significa H e/ou se transformar um composto de fórmula I num seu sal por tratamento com um ácido. 2¾. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos: a) 33-(4-aminopiperidinocarbonil-Pbe- βAla-amino)-4-ciclo--hexil-2R-hidroxibutirato de metilo; b) 3S-(4-aminopipe ridi no carb onil-Phe-βAla-amino)-4-eiclo--hexil-2R-]3idroxibutirato de isopropilo; ou c) 3S-(4-aminopipe ri dino carbo ni1-Phe-i s o se r-amino)-4-ci clo--hexil-2R-hidroxibutirato de isopropilo. 3&, _ Processo para a preparação de composiçbss farmacêuticas para o tratamento da hipertensão arterial dependente da renina ou do hiperaldosteronismo em seres humanos, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto de fórmula geral 1 e/ou um dos seus sais fiBiologicamente aceitáveis como ingre diente activo com uma substância ou mistura de substâncias veiculares ou auxiliares, sólidas, líquidas ou semilíquidas fisiologicamente aceitáveis.

   4-. - Processo para o tratamento de pacientes humanos que sofrem de hipertensão arterial ou aldosteronismo provocados pela renina humana, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes que precisam este tratamento uma composição farmacêutica que contém como ingrediente activo um composto de fórmula geral (i) e/ou um dos seus sais numa quantidade diária de preferência compreendida entre cerca de 1 e cerca de 10 mg/ /kg de peso corporal.

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