PT99810A - Processo para a preparacao de amidas de amino cidos substituidos - Google Patents

Description

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A invenção refere-se a novas amiàas áe aminoácidos

substituídos de fórmula geral I E1H2l?r-0mH2ni-0O-Z-I-IS[-0HR5-0Ha4-(0H2)n-Oa^-2 (I) na qual 2 significa -W-CE^E^-CO; ¥ significa QHg» 0 ou EH; I significa Abu, Ala, ySAla, Arg, Asn, Asp, Bia, Oal, Cys, (S-A)-Oys, Dab, Gin, Glu, Gly, Ilis, H(im)-A-His, Hph, Ile, Leu, terc.-Leu, Lys, Kal, íiet, Met(Op) ocHal, yglTal, 1Tb g, Ele, Eva, Orn, Ph.e, Pia, Pr o, Pya, Ser, (O-A)-Ser, (0-Ar~alquil)-Ser, Isoser, Lhr, Lia, Tic, Liz, Lrp, Lyr cu Yal; em que pode também estar ausente um dos grupos T e Z; 1 significa OH, OA, OE10, OSOgA ou OSOgAr; 12 3 8 R , E , Er e E significam, cada um, umátóna de hidrogénio, A, Ar, Ar-alquil, Het, Het-alquil, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, insubstituído ou substituído uma ou mais vezes por A, AO e/ou Hal; cicloalquilalquilo com 4 a 11 átomos de carbono; bicicloalquilo ou tricicloalqui--lo, tendo cada um 7 a IA átomos de carbono; bicicloal-quilãiquiio 0u tricicloalquilalquilo tendo cada um 8 a 18 átomos de carbono; eVi- significa também um grupo pirrolidino, piperidino, moj folino ou piperazino, respectivamente insubstituído ou substituído por A, OH, IJHg» NHA, img -0-E^, Ha-00-O-O^Hp -E5, hidroxialquilo, OOOH, OOOA, «Λ· ΙμΛ COEH^, aminoalquil, HAE-alquil, AgH-ulçuil, A^E alquil , MP, m*w, M-OO-OJip. ,10

An , MI-CC-EH^, Mi-CG-EH A, guanidinilo ou guanidinilalqijiil; - 4 -

4 E significa OH ou M2; r; 5

Ey e S significam, cada um, A, alcenilo ou alcinilo, tendo cada um atl 3 átomos de carbono ou Ar-alquil* E^ significa hidrogénio ou A; -QSeR - significa também 1,1-cicloalquilideno com 2 a 6 átomos de carbono; 9 E significa Η, A, Ar ou Ar-alquil; E1^ significa A~CO-, Ar-CO-, Ar-alquil-CO- ou A-EH-QC-; m e x significam 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; n significa O ou 1;

Ar significa fenilo insubstituído ou fenilo substituído uma ou mais vezes por A, OA, Mal, GIA, OH, ITOp, hidroxialqul lo, EHp, EHA, EAp, m , EH-SOp-A, SA, 80-A, SOg-A, S02EH2, 302EHA, 000H, OOQA, C0EH2, OIT, amino-alquil, MAE-alquil, ApH-alquil, A2H-alquil An® e/ou guanidinilaL quilo; ou naftilo insubstituído;

Het significa um radical heterocíclico saturado ou insatura- do pentagonal ou hexagonal, tendo 1 a 4 átomos de azoto de oxigénio e/ou de enxofre, que pode ser condensado cou um anel de benzeno e/ou pode ser substituído, ima ou ma:.s vezes, por A, OA, Hal, CE*, OH, E0o, carboniloxiglnio, 10 2 8 EH2, KLaA, HA2, ΕΠΕ , EH-GOOA, ITHOOOAr, EHCOCCHpAr, HH--SOp-A, BA, SO-A, S02-A, SOpEd^, SQpEHA, GOOH, COOA, COFHo, CE, Ar, Ar-alquil, Ar-alcenilo, hidroxialquil,

Λ Q amino-alquil, HAE-alquil, ApH-alquil e/ou A^E -alquil Aii e/ou cujos heteroátomos de azoto e/ou de enxofre tamblm podem ser oxidados;

Hal significa fláor, cloro, bromo ou iodo;

An^ significa um anião, que também pode não estar presente, quando em vez dele existe, um grupo carboxi contido no - 5 - (í ft composto de formula geral i sob a forma dum anião de c&c boxilo; -alquil sigrdfica um grupo alquileno com 1 a 8 átomos de car bono; e A significa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, em que, além disso, em vez de um ou mais grupos tam bem podem estar presentes um ou vários grupos -EA-GG-, assim como os seus sais.

Compostos semelhantes são conhecidos por meio das patentes europeias EP-A-189205, EP-A-307837» EP-A-311012 e da patente da Organização mundial da Propriedade Industrial ¥0 90/07521. A invenção tem por objectivo proporcionar novos co postos com propriedades valiosas, em especial, aqueles que p den ser utilizados na preparação de medicamentos. A Requerente descobriu agora que os compostos de formula geral I e os seus sais possuem propriedades muito va liosas. Principalmente, eles inibem a actividade da resina no plasma humano. Esta acção pode ser comprovada, por exempla, de acordo com o processo de p. Pyhrquist et al., Glin. Ghem. 22, 250-256 (1976). Ê digno de nota o facto de os mencionados composto 3 serem inibidores muito específicos da renina: para a inibiçã) de outras aspartilproteinases (por exemplo, pepsina e cateps:. na D) são geralmente necessárias concentrações elevadas, em regra, ICC a 1 000 vezes maiores dos referidos compostos para a inibição da renina. As actividades dos compostos sobre a pressão sanguínea e/ou sobre o ritmo cardíaco, assim como a inibição da actividade da renina no plasma sanguíneo podem ainda ser determinadas em macacos despertos, por exemplo em macacas (íiacaca fascicularis); neste caso, pode-se medir a - 6 —

3 pressão sanguínea e o ritmo cardíaco recorrendo ao método de u. J. Wood et al., "J. Hypertension 4, 251-254 (1985)"· Para estimular a actividade da renina, convenientemente os animai são, neste caso, previamente tratados com um salurético. Eo-dem-se obter amostras de sangue para a determinação da actividade da renina no plasma sanguíneo mediante punção da veia femoral.

Os compostos podem ser utilizados como substâncias activas de medicamentos na medicina humana ou veterinária, e: especial para a profilaxia e tratamento de doenças cardíacas circulatórias e vasculares, principalmente da hipertonia, in suficiência cardíaca e hiperaldosteronismo. Além disso, pode -se utilizar os referidos compostos para fins de diagnóstico a fim de determinar, em pacientes que sofrem de hipertonia ou hiperaldosteromismo, a possível contribuição da actividade da renina para a manutenção do estado patológico. Os mencionados ensaios de diagnóstico podem ser efectuados de forma s melhante à que se encontra descrita na patente europeia SP-A -77 028.

As abreviaturas apresentadas no texto acima e a se guir dos radicais de aminoácidos, representam,' para os radicais -HR,“E"-00, geralmente -HH-CHR-CO- (na qual E, E‘ e E" têm as significações específicas conhecidas para cada amino-ácido) os seguintes aminoácidos:

Abu ácido 2-aminobutírico Ala alanina $Ala beta-alanina Arg arginina Asn asparagina Asp ácido aspártico - 7 - t/t

Bia 3-(2-benzimidazolil)~alanina Cal 3-ciclo~b.exilalard.na Cys cisteína S-A-Oys S-alquileisteína S-Me-Oys S-metilci steína Dab ácido 2,4-diaminobutírico Gin glutamina Glu ácido glutâmico Gly glicina His histidina N(im)“A-His histidina substituída por A na posição 1 ou 3

Hph do anel de imidazol liomofenilalanina (ácido 2-amino-4-fenilbutírico) Xis isoleucina Isoser isoserina (ácido 3-amino-2-hidroxipropiónico) Leu leucina terc.-Leu terc-leucina

Lys lisina Mal 3-(p‘-Hietoxifenil)-alanina Llet metionina "cxi o -P Φ F-~Í S,S-dióxido de metionina ffiUal 3-(alfa-naftil)~alanina ySHal 3-(beta-naftil)~alanina Fbg 2-norbornilglicina ÍFle norleucina s-His E-me t i 1-lii st i dina K-Me-Phe N-me t i1-fenilalanina Nva norvalina

Orn ornitina

Phe fenilalanina

Pia 5-(piperidil)-alanina £por exemplo, 2-Pia = 3-(2- -pip eridil)-alaninaj

Pro prolina

Pya 3-(piridil)-alanina £por exemplo, 3~Pya = 3-(3-pi ridil)-alartinã]

Ser serina (O-A)-Ser O-alquilserina (0-Ar- al quil) ~S er O-Ar- al qui 1 s e r ina treonina 3-(tienil)-alanina Qpor exemplo, 2-Tia = 3-(2-tie-ni 1) - alani na^ ácido 1,2,3 »4-tetra-bidro-isoquinolino-l-carboxíli co 3-(tiazolil)-alanina zolil)-alanina]

Tlir

Ti a

Tio fpor exemplo, 2-Tiz = 3-(2-ti

Tiz

Trp Tyr Vai BCG BOM

imi-BOE triptofano tirosina valina Além disso, terc-butoxi-carbonilo; benziloximetilo; benziloximetilo na posição 1 do anel de imidazol; f.

- 9 - CBZ benziloxicarbonilo; DOCI diciclo-hexil-carbodiimida; DMP diiiietilf ormamida; DIP 2,4-dinltrofem.lo; imi-DSP 2,4-dimitrofenilo na posição 1 do anel de imidazol; ETOO etoxicarbonilo; FíIOG 9-fluorenilmetoxicarbonilo; HCBt 1-hidroxibenzotriazol; IPOO isopropoxicarbonilo; pia o radical do ácido fenil-láctico -0-011(0^0^^.)- -00-(forma S); POA fenoxiacetilo; (HHP tetra- hidrofurano.

Ka medida em que os aminoácidos anteriormente cita dos podem existir em várias formas enantioméricas, assim, no texto anterior e a seguir, estão incluídas por exemplo como participantes dos compostos de fórmula geral I, todas estas formas e também as suas misturas (por exemplo as formas DL). As formas L são as preferidas. Quando no texto a seguir se citam compostos individuais, as abreviaturas dos mencionados aminoácidos, referem-se respectivamente à forma L, desde que nada for expresso em contrário.

Ê objecto da invenção, além disso, um processo para a preparação duma amida de ácido de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, assim como de seus sais, carac terizado pelo facto de se libertar um dos seus derivados fun cionais por tratamento com um agente solvolisante ou bidroge nolisante, ou se fazer reagir um ácido carboxílico de fórmula geral II 10

R1!2- E-C^^CC-G^OH (II) na qual G^ (a) nao está presente (b) significa -Z- (c) significa ~Z~X~,

ou um dos seus derivados reactivos, com um composto 'de fórmu la III H-G2-Mi-GHR5-GHE4- ( 0II2) n-GE5E5-2 (III) na qual G (a) significa -Z-Y- (b) significa -Ϊ- (c) está omitido, ou, num composto de fórmula geral I, se libertar eventualmente um grupo amino e/ou um grupo hidroxi funcionalmente modificado, por tratamento com agentes solvolisántes ou bidroge-nolisantes, e/ou se acilar um grupo amino livre por tratamen to com um agente acilante e/ou se transformar um composto de fórmula geral I, num dos seus sais por tratamento com um áci do.

Io texto anterior e a seguir, os radicais ou os pa râmetros R^ até R^, W, X, ϊ, Z, m, n, x, Ar, Het, Hal, An, A, G"*" ô G“ têm as significações mencionadas nas descrições das fórmulas gerais I, II ou III, caso não seja indicado o contrário.

Ias fórmulas anteriores, A possui 1 a 8, de preferência 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. A significa, de prefe rência, metilo, e ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo; além disso, significa também pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo ou 3-metilbutilq - 11 - - 11 -

U 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo ou 2,2-dimetilpropilo; 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, J-rae-tilpentilo ou 4-metilpentilo; ljl-dimetilbutilo; 1,2-dimetil butilo; IjJ-dimetilbutilo; 2,2-dimetirbutilo; 2,3-dimetilbu-tilo ou 3,3-dimetilbutilo; 1-etilbutilo ou 2-etilbutilo; 1--etil-l-metilpropilo; l-etil~2-metilpropilo; 1,1,2-trimetil-propilo ou 1,2,2-trimetilpropilo; heptilo; octilo.

Cicloalquilo significa, de preferência, ciclopropi lo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, mas também, por exemplo, 1-metil-ciclopentilo, 2-metilciclo-pentilo ou 3~metilciclopentilo; 1-metil-ciclo-hexilo, 2-metiL--ciclo-hexilo, 3-metil-ciclo-hexilo ou 4-metil-ciclo-hexilo.

Correspondentemente, cicloalquilalguilo significa, de preferência, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclo butilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclo-pentiletilo, ciclo-hexilmetilo, 2-ciclo-hexiletilo; mas também significa, por exemplo, 1-metilciclopentilmetilo, 2-me-tilciclopentilmetilo ou 3-metilciclopentilmetilo, 1-metilci-clo-hexilmetilo, 2-metilciclo-hexilmetilo, 3~metilciclo-hexil metilo ou 4-metilciclo-hexilmetilo.

Bicicloalquilo significa, de preferência, 1-decali lo ou 2-decalilo; 2-biciclo[2,2,Íj-heptilo ou 6,6-dimetil-2--biciclo|j3,1,lj-heptilo.

Iricicloalquilo significa, de preferência, 1-ada- mantilo. ial significa, de preferência, fldor, cloro ou bro mo mas também iodo.

Ar significa, de preferência, fenilo e, ainda de preferência, o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo; o-etilfenilo, m-etilfenilo ou p-etilfenilo; o-metoxifenilo, m-metoxifenilo ou p-metoxifenilo; o-fluorfenilo, m-fluorfenilo ou p-fluorfe

L π 12 - nilo; o-clorofenilo, m-clorofenilo ou p-clorofenilo;-o-bromo fenilo, m-bromofenilo ou p~bromofenilo; o-iodofenilo, m-iodo fenilo ou p-iodofenfio; o-trifluormetilfenilo, m-trifluorme-tilo ou p-trifluormetilfenilo; o-bidroxifenilo, m-Mdroxife-nilo ou p-bldroxifenilo; o-sulfamoilfenilo, m-sulfamoilfenilo ou p-sulfamoilfenilo; 2,3--diffletoxifenilo; 2,4-dimetoxife-nilo; 2,5“dimetoxifenilo; 2,6-dimetoxifenilo; 3,4--diaetoxife nilo ou 3,.5-dimetoxif enilo; 3?^j5”trimetoxifenilo; o-aminofe nilo, m-aminofenilo ou p-aminofenilo; o-aminometilfenilo, m-- ami nora e t i lí e ni 1 o ou p-aminometilfenilo; o-dimetilaminometil fenilo, m-diraetilaminometilfenilo ou p-dimetillaminometilfe- gua nilo; o-guanidinometilfenilo, m-guanidinometilfenilo ou p-nidinometilfenilo; 1-naftilo ou 2-naftilo.

Correspondentemente, Ar-alqu.il significa, de prefe rência, benzilo, 1-feniletilo ou 2-feniletilo; o-metilbenzi-lo, m-metilbenzilo ou p-metilbenzilo; 1-o-toliletilo, 1-m-to liletilo ou 1-p-toliletilo; 2-o-toliletilo, 2-m-toliletilo ou 2-p-toliletilo; o-etilbenzilo, m-etilbenzilo ou p-etilbenizi lo; 1-o-etilfeniletilo, 1-m-etilfeniletilo ou 1-p-etilfenile tilo; 2-o-etilfeniletilo, 2-m-etilfeniletilo ou 2-p-etilfenille tilo; o-metoxibenzilo, m-metoxibenzilo ou p~metoxibenzilo; 1- o-metoxifeniletilo, 1-m-metoxifeniletilo ou 1-p-metoxife-niletilo; 2-o-metoxifeniletilo, 2-m-metoxifeniletilo ou 2-p--metoxifeniletilo; o-fluorfenzilo, a-fluorbenzilo ou p-fluor benzilo; 1-o-fluorfeniletilo, 1-m-fluorfeniletilo ou 1-p-flupr feniletilo; 2-o-fluorfeniletilo, 2-a-fluorfeniletilo ou 2-p--fluorfeniletilo, o-clorobenzilo, m-clorobenzilo ou p-cloro-benzilo; 1-o-clorofeniletilo, 1-m-clorofeniletilo ou 1-p-clo rofeniletilo; 2-o-clorofeniletilo, 2-m-clorofeniletilo ou 2--p-clorofeniletilo; o-bromobenzilo, m-bromobenzilo ou p-bro-mobenzilo; 1-o-bromofeniletilo, 1-m-bromofeniletilo ou 1-p--bromofeniletilo; 2-o-bromofeniletilo, 2-m-broaofeniletilo o 2- p-bromofeniletilo; o-iodo-benzilo, a-iodobenzilo ou p-iodo - 13 -

benzilo; l-o-iodofeniletilo, 1-m-iodoferiletilo ou 1-p-iodo-feniletilo; 2-o-iodofeniletilo, 2-m-iodofeniletilo ou 2-p-io-dofeniletilo; o-trifluoimetilbenzilo, m-trifluormetilbenzilo, ou p-trifluormetilbenzilo; o-lii&roxibenzilo, m-nidroxibenzilD ou p-iiidroxibenzilo* 2,3-dimetoxibenzilo; 2,4-dimetoxibenzile 2,6-dinetoxibenzilo; 3,4-dimetoxibenzilo ou 3,p-â-iiiietoxiben-zilo; 3*4·» 5“^rimetoxibeuzilo; o-aminobenzilo, m-aminobenzilo ou p-aminobenzilo; o-aminometilbenzilo, m-aminometilbenzilo ou p-aminometilbenzilo; o-dimetilaminometilbenzilo, m-dimeti laminometilbenzilo ou p-dimetilaminoinetirbenzilo; o-guanidi-nometilbenzilo; ai-guauLdinometilbenzilo ou p-guará.dinometil-benzilo·, 1-naftilmetilo ou 2-naftilmetilo. liet significa, de preferência, 2-furilo ou 3-furilD 2-tienilo ou 3-tienilo; 1-pirrolilo; 2-pirrolilo ou 3-pirro-lilo; 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo ou zolilo; 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo ou 5-pi^azo lilo; 2-oxazolilo, 4-oxazolilo ou 5-oxa-zolilo; 3-isoxazolilo, 4- isoxazolilo ou 5-isoxazolilo; 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5- tiazolilo; 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo ou 5-isotiazoli-lo; 2-piridilo, 3~piridilo ou 4-piridilo; 2-pirimidinilo, 4--pirimidinilo, 5-pirimidinilo ou 6-pirimidinilo; allm disso, preferem-se 1,2,3-triazol-l-ilo; l,2,3-triazol-4~ilo; 1,2,3--triazol-5-ilO; 1,2,4-triazol-l-ilo; l,2,4-triazol-3-ilo ou l,2,4-triazol-5-ilo; l-tetrazolilo ou 5-tetrazolilo; 1,2,3--oxadiazol-4-ilo ou l,2,3-oxaáiazol-5“ilo; 1,2,4-tiadiazol-3·· -ilo ou l,2,4-tiad±azol-5~ilo; 2,1,5-tiadiazol~3-ilo ou 2,1,3 -tiadiazol-4-ilo; 2-2H-tiopiranilo, 3-2H-tiopiranilo, 4-23--tiopiranilo, 5-2H-tiopiranilo ou 6-2lI-tiopiranilo; 2-4H-tio·· piranilo, 3-4H-tiopiranilo ou 4-4H-tiopiranilO; 3-piridazini·· lo ou 4-piridazinilo; pirazinilo; 2-benzofurilo, 3-benzofuri^ lo, 4-benzofurilo, 5-^enzofurilo, 6-benzofurilo ou 7“kenzofu rilo; 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo, 5-^>eD.-zotienilo, β-benzotienilo ou 7-T2enzotienilo; 1-indolilo, 2- - 14

-indolilo, 3“indolilo, 4~indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo ou 7-indolilo; l~isoindolilo, 2-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4--isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo ou 7-isoindolilo; l~benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo ou 5-benzimidazolilo; 1-benzopirazolilo, 3-^enzopirazolilo, 4--benzozirazolilo, ^-^onzopirazolilo, 6~benzopirazolilo ou 7--benzoiDirazolilo; 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-b°nzo-xazolilo, 6-benzoxazolilo ou 7“b®nzoxazolilo; 3-benzisoxazo-lilo, 4-benzisoxazolilo, 5-t>°nzisoxazolilo, 6-benzisoxazoli-Xo ou 7~X>enzisoxazolilO; 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo ou 7-Χ>62ΐζο·β1&ζο111° 5 2--benzisotiazolilo, 4-benzisotiazolilo, 5-t>®nzisotiazolilo, 6--benzisotiazolilo ou 7"l*enzisotiazolilo; 4-benzo-2,l,3-oxadijà zolilo, 3-’benzo-2,l,3-oxadiazolilo, 6-benzo-2,l,3--oxadiazoli lo ou 7-denzo-2,1,3-oxadiazolilo; 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4- quinolilo, 5-qninolilo, 6-quinolilo, 7-Q.uinolilo ou 8-çrui- nolilo; 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-is; quinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo ou 8-isoquinolilo; 1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo oji 9-carbazolilo; 1-acridinilo, 2-acridinilo, 3-aoridinilo, 4--acridinilo, 5“3°ridinilo, β-acridinilo, 7-30^111^11°» 8--acr idinilo, ou 9-acrí dinilo; 3-cinolilo , .4—íinolilo, 5- cinolilo, 6-cinolilo, 7-oinolilo ou 8-oinolilo; 2-quina zolilo, 4- quinazolilo, 5-qninazolilo, 6-quinazolilo, 7-quinaz£ lilo ou 8-quinazolilo.

Os radicais heterocíclicos podem também ser total ou parcialmente hidratados. Portanto, Het pode significar taii bém, por exemplo, 2,3“di-bidro-2-furilo; 2,3-di-Mdro-3-furi-· lo; 2,3-di-bidro-4-furilo ou 2,3-di~Mdro-5-furilo; 2,5-di--hidro-2-furilo; 2,5~di-liidro-3-furilo; 2,5-di-b.idro-4-furil(j) ou 2,5-di-liidro-5-furilo; tetraliidro-2-furilo ou tetrahidro--3“furilo; tetrahidro-2-tienilo, tetrahidro-3-tienilo; 2,3“ -di-Mdro-l-pirrolilo; 2,3-di-hidro-2-pirrolilo; 2,3-di-bidrd- tj ii -3-pirrolilo; 2,3-di-hidro-4-pirrolilo ou 2, 3-di-3iidro-5-pir no lilo; 2,5-di-h.idro-l-pirrolilo, 2,5-di-liidPO-2-pirrolilo; 2,?--dx-iiidro-5-pirrolilo; 2,5-di-Mdro-4~pirrolilo ou 2,5-di-lii-<^Γθ-3-pirrolilo; 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo ou 3-pirro-lidinilo; tetraMdro-l-imidazolilo; tetrahidro-2-imidazolilo ou tetraliidro-4-iinidazolilo; 2,3-di-hidro-l-pirazolilo, 2,3--di-hidro-2-pirazolilo, 2,3-di-hidro-3-pipazolilo, 2,3-di-M.-âro-4-pirazolilo ou 2,3-di-hidro-5“Pirazolilo; tetraM.dro-1--pirazolilo, tetraM.dro-5-pirazolilo ou tetrahidro-4-pirazo-lilo* 1,4-di-Mdro-l-piridilo; l,4-di-hidro-2-piridilo; 1,4--di-liidro-3-piridilo ou l,4-di-nidro-4-piridilo; l,2,3,4-t;e-tra-hidro-l-piridilo; 1,2,3,4- tetra- ai dro-2-piridilo; 1,2,3, 4- tetra-hidro- 3-piridilo; 1,2,3» 4-tetra-Mdr ο-4-piridil o; 1,2,3»4-tetra-hldro-5-piridilo ou l,2,3,4-tetra-hidro-6-piri dilo; 1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo; l,2,3,6-tetra-M.dro-2--piridilo; l,2,3,6-tetra-liidro-3-pirldilo; 1,2,3,6-tetra-hi-dro-4-piridilo; 1,2,3,6-tetra-hidro-5-piridilo; ou 1,2,3,6--tetra-hidro-6-piridilo; 1-piperidinilo; 2-piperidinilo; 3--piperidinilo ou 4-piperidinilo; 2-morfolinilo; 3-2iorfolini-lo ou 4-morfolinilo; tetraliidro-2-piranilo; tetra-hidro-3-pi·-ranilo ou tetra-hidro-4~piranilo; 1,3-dioxanilo; 1,3-dioxan--2-ilo; l,3-dioxan-4-ilo ou l,3-dioxan-5~ilo; hexa-liidro-1--piridazinilo; hexa-liidro-3-piridazinilo ou liexa-liidro-4-pi-ridazinilo* hexa-liidro-l-pirimidinilo* hexa-Mdro-2-pirimidi nilo; liexa-liidro-4-pirimidinilo ou hexa-Mdro-5-pirimidinilo ; 1-piperazinilo; 2-piperazinilo ou 3-piperazinilo; 1,2,3,4—te-tra-liidro-1-guinolilo; 1,2,3,4-tetra-hidro-2- guino lilo; 1,2, 3»4-tetra-íiidro-3--guinolilo; 1,2,3,4-tetra-liidro-4-guinolilo ; 1.2.3.4- t etra-hidr 0-3- guinolilo; 1,2,3,4-tetra-laidro-6- guino-lilo; 1,2,3,4-1tetra-hidro-7-guinolilo ou 1,2,3,4-tetra-nidro--8-guinolilo; 1,2,3,4-tetra-h.idro-l-isoguinolilo; 1,2,3,4-te-tra-hidro-2-isoguinolilO; l,2,3,4-tetra-iiidro-3-isoguinolilo; 1.2.3.4- t etra-hidro-4-i so guinolilo; 1,2,3,4-t etra-iiidro-5~i so - 16 -

quinolilo; l,2,3,4-tetra-liidro~6~isoquinolilo; 1,2,3,4-tetra--Mdro-7-isoquinolilo ou 1,2,3,4~tetra-b±dro-8-isoquinolilo.

/ UI

Os radicais heterocíclicos podem ‘também ser substi dos conforme se mencionou. Het pode também significar preferencialmente, por exemplo; 2-amino-4~tiazoliloj 4-carbozi-2--tiazolilo; 4-carbamoil-2-tiazolilo; 4-(2-aminoetil)-2-tiaz£ lilo; 4-amino-2-metil-5-pirimidinilo; 2-amino- 5, 6-dime ti 1- 3--pirazinilo; 4-carbamoil-piperidino; e ainda, por exemplo, ;il- 3- metil-2-furilo; 4-metil-2-furilo ou 5“2ie^íl~2-furilo; 2-me til-3-furilo; 4-metil-3-furilo ou 5-sietil-3“furilo; 2,4-diae til--3-furilo; 5-ritro-2-furilo; 5~®stiril-2-furilo ; 3-aetil--2-tienilo; 4-metil-2-tlenilo ou 5-aetil-2-tienilo; 2-metil--3-tienilo; 4-metil-3~tienilo ou 5~&etil-3-tisuilO} 3-metil--5-*terc-butil-2-tienilo; 5-doro-2~tienilo; 5-fenil-2-tienil|5 ou 5-fenil-3~tienilo; l-metil-2-pirrolilo; 3-aetil-2--pirroli lo; 4-metil-2-pirrolilo ou 5-aetil-2-pirrolilo; l-metil-4-rd tro-2-pirrolilo ou l-metil-5~nitro-2-pirrolilo; 3 , 5-di&etil--4-etil-2-pirrolilo; 4-metil-5-pirazolilo; 5~aetil-3-isoxazo lilo; 3,4-dimetil-5-isoxazolilo; 4-metil-2-tiazolilo ou 5-ae -2-tiazolilo; 2-metil-4-tiazolilo ou 5-ae'kíl-4-tiazolilo; 2--metil-5-tiazolilo ou 4-dimetil-5-tiazolilo; 2,4-dimetil-5--tiazolilo; 3-aetil-2-piridilo; 4-metil-2-piridil0; 5-aetil--2-piricLilo ou 6-metil-2~piridilo 5 2—metil—3—piridilo; 4-me til-3-piridilO; 5-aetil-3-piridilo ou 6-metil-3-piridilo; 2--metil-4-piridilo ou 3-metil-4~piridilo; 3-oloro-2-piriô.ilo; 4- cloro-2-piridilo; 5-cloro-2-piridilo ou 6-cloro-2-piridilo 2-cloro-3-piridilo; 4-cloro-3-piridilo; 5-cloro-5-piridilo οψ 6-cloro-3-piridilo; 2-cloro-4-piridilo ou 3-oloro-4-piridilo 2,6-dicloro-piridilo; 2-liidroxi-3-piridilo; 2-hidroxi-4-piri dilo; 2-bidroxi-5-piridilo ou 2-hidroxi-6-piridilo(=llí-2-piri don-3-ilo; lH~2-piridon-4-ilo; lH-2-piridon-5-ilo ou Ιίϊ-2-pi-· ridon-6-ilo) ; 5-fenil-llt-2-piridon-3~ilo; 5-p-metoxifenil-lH-· -2-piridon-3-ilo; 2-metil-3-kidroxi-4-hidroximetil-5-piridilc]>; 17 -

η 2->iiároxi-4-amino-6-metil-3~piridil0 5 3~lT’-metilureiào-lH-4--piridon-5-ilo; 4-metil~2-pirimidilo; 4,6-dimetil-2-pirimidi nilo; 2-metil-4~pirimidiDilo; 5-metil-4-piriiaidinilo ou 6-rne til-4-pirimidinilo; 2,6-dimetil-4-pirimidinilo; 2,6-di-liidro xi-4~pirimidinilo; 5-cloro-2-metil“4-pirimidinil; 3-metil-2--benzofurilo; 2-etil-3-benzofurilo; 7-metil-2-benzotienilo; l-metil-3-indolilo; 2-metil-3-indolilo; 4-metil-3-indolilo;

Ll- 3-metil-3-indolilo; 6-metil-3-indolilo ou 7-metil--3-indolilo l-metil-5-benzimidazolilo ou l-metil-6-benzimidazolilo; l-et -5~benzimidazolilo ou l-etil-5-benzimidazolilo; 3-iiidroxi-2--quinolilo; 4-hidroxi-2-cjuinolilo; 5“bldroxi-2-quinolilO; 6--hidroxi-2-quinolilo; 7“llidroxi-2-q.uinolilo ου. 8-hidroxi-2--quinolilo; 2-oxo-pirrolidino; 2-oxo-piperidino; 2,5-dioxo--pirrolidino; 3“benzil-2,5-dioxopirrolidino. jí representa, de preferência, OH e ainda, de prefe rência, OA, como metoxi ou etoxi, OR"^ como acetoxi ou ben-zoiloxi; OBO2A como metanossulfoniloxi ou OSC^Ar, como benze nossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi. C grupo X 4 constituído, preferencialmente, por um dos radicais de aminoácidos mencionados; no entanto, esse gr;i po também pode não estar presente. Preferivelmente, I signifd ca betaAla, llis, 8-iie-Cys ou EFva, e ainda, de preferência, Ala, Gly, Leu, met, Met(02) ou lUe. e Rf~ significam, cada um, de preferência, iiidro génio ou A, em especial metilo; E^l% significa também, de preferência, pirrolidino, piperidino, morfolino, aminopiperi·· dino, como por exemplo 4-aminopiperidino; alquilaminopiperi-dino, como 4-metilaminopiperidino; dialquilaminopiperidino, como 4-dimeti laminopiperidino ou BOC-aminopiperídino, como 4-j -BOC^arai nopiperidino. ' . B° representa, de preferência, aralquilo, em espe- - 18 - i; Ί

ciai benzilo ou p-metoxibenzilo; além disso, significa de prje ferência Ã, eia. especial n-butilo ou isobutilo; cicloalquilal quilo, em especial ciclo-hexilmetilo; Het-alquilo, em especip.1 2-tienilaetilo.

iÍj significa, de preferência, M mas também CH2 ou 0. 0 grupo Z significa, de forma correspondente, preferivelmente, um dos radicais Bie, Pia, ou Q^CHCGHpCgH^-CQ-, além disso Oal, Leu, Mal, Ile ou Sia; além disso, Z pode de prefe rência, não estar presente. significa, de preferência, cicloalquilalquilo, em especial, ciclo-liexilmetilo, e ainda de preferência alqui lo, em especial, n-butilo ou isobutiloj Ar-alquil, em espe benzilo ou p-metoxibenzilo; Het-alquil, por exemplo, 2-tieni|L-metilo; cicloalquilo, em especial, ciclo-bexilo. E^ significa, de preferência, OH.

Gs grupos e E sao, de preferência, iguais e si gnificam de preferência, cada um, A, em especial e respectivja. mente metilo ou etilo. 7 i E e, de preferencia, H. ¥ significa, de preferêncjla, M, mas também QH2 ou 0. significa, de preferência, Η, A, em esiDecial tetc--butilo ou Ar-alquil, especialmente benzilo. 10 E ' significa, d.e preferência, A-GC-, tal como ace tilo, propionilo ou butirilo; Ar-OO, como benzoílo, o-metoxi benzoílo, m-metoxibenzoílo ou p-metoxibenzoílo ou 3,4-dimetoii- benzorlo; A-NH-C0, como N-metllcarbajnoí lo ou N-e t i lcarbamoí lo 1 G parâmetro m significa de preferência 0, e ainda de preferência 1,2,3,4-, ou 5; & significa de preferência 1; x significa de preferência 0, 1 ou 2. - 19 -

C E0„ e 0,sao de preferência de cadeia linear: i Λ 2 2X 11 ’ portanto significam de preferência -(GZ0) - ou -(GH0)

cL JH X 12

Consequerrbemente, o grupo R R Ε-Ο^Πρ^-ΟΟ significa em pormenor, de preferência, EpIT-Q^Hp^-GO- como aminocarboni lo, aminoacetiloCH-Gly-), 3-aminopropionilo(H--betaAla-), 4--aminobutirilo, 5~aminopentanoílo, 6-amino-bexanoí 1 o, 7-a^ÍE.°r -heptanoílo, 8-amino-octanoílo, 9~aminononanoxlo, 10-aminode canoílo, ll-amino-undecanoílo, mas também significa, por exe pio, 2-aminopropionilo(Ala); 2“amino-2-metilpropionilo; 3-am ηο-3-metilbutirilo; AMi-O^Hp^-OO·-, como metilaminocarbonilo, metilaminoacetilo(sarcosilo) ; 3-metilaminopropionilo; 4—metij-laminobutirilo, 5~&etilamino-pentanoílo; 6-metilamino-jh.exano lo; 6-etilamino-h.exanoílo; 7”metilamino-heptanoílo; 8-metila mino-octanoílo; 9-Eietilaminononanoílo; 10-metilaminodecanoíl[> 11-metilamino-undecanoílo. ApN-G^Hp^-CO-, como dimetilamino-carbonilo, dimetilaminoacetilo, 3-dimetilaminopropionilo; 4--dimetilaminobutirilo 5 5-dimetilaminopentanoílo; 6-dimetila-mino-hexanoílo; 6-dietilamino-h.exanoílo; 7-dimetilamino-bep-tanoílo; 8-dimetilamino-octanoílo; 9-dimetilaminononanoílo; 10-dimetilaminodecanoílo; ll-dimetilaminoundecanoílo; pirro-Ιίάΐηο-Ο^Ηρ^ΟΟ-, como pirrolidinocarbonilo; pirrolidinoace-tilo; 3-pirrolidinopropionilo; 4-pirrolidinobutirilo; 5~pirrb lidinilpentanoílo; 6-pirrolidino-liexanoílO; 7-pii“3?olidino-be^ tanoílo; 8-pirrolidino-octanoílo; 9-pirrolidino-nonanoílO; 10-pirrolidinodecanoílo; piperidino-G^Hp^-CO-, como piperidi no-carbonilo, piperidino-acetilo; 3-piperidino-propionilo; 4-piperidino-butirilo; 5-piperidino-pentanoílo; 6-piperidino|--hexanoílo; 7-piperidino-aeptanoílo5 8-piperidino-octanoílo5 9~piperidinononanoíÍo; 10-piperidino-decanoílo; morfolino-G^^CO, tal como morfolinocarbonilo, morfolinoacs tilo, 3-morfolinopropionilo, 4—morfolinobutirilo, 5-morfoli-nopentanoílo, 6-morfolino-hexanoílo, 7-morfolino-lieptanoílo, 8-morfolino-octanoílo, 9-Biorfolinononanoílo, 10-morfolinodeca

2C - noílo; 4—aminopipefridino-O^S^-OO, como 4—amino-piperidinocar bonilo; 4-amino-piperidinoacetiloj 3-(4-aminopiperidino)-pro pionilo; 4-(4-aminopiperidino)-butirilo; 5-(4—aninopiperidinD)--pentanoílo; 6-(4-aminopiperidino)-hexanoílo; 7-(4-aminopipe ri&ino)-lieptanoílO; 8-(4-aminopiperidino)-octanoílo; 9“(4-amL nopiperidino)-nonano£lo; 10-(4-aminopiperidino)-decanoílo; 4--“BOQ-aminopiperidino-Ο^Πρ -00-, como 4-BCG-aminopiperidiiiocap bonilo 5 4-BOO-aminopiperidinoacetilo; 4—dialquilaminopiperi-dino-0.ηΠρ.,η-20-, como 4-dimetilaminopiperidinocarbonilo; 4~di· metilamino-piperidinoacetilo; 4-guanidiiio-piperidinoacetilo; 4-carboxipiperidino-O H2m-0C-, como 4-carboxipip eridino carbç> nilo, 4-carboxipiperidinoacetilo; 4-alcoxicarbonil-piperidi-no-0 C0..-GC-, como 4—metoxicarbonilpiperidinocarbonil; 4—eto xicarbonllpiperidinocarbonilo; 4-metoxicarbonilpiperidinoaçe tilo; 4-etoxicarbonilpiperidinoacetilo; 4-AcKIi-piperidino--QmEp -Q0-, como 4-acetamidopiperidinocarbonilo; 4-acetamido·-piperidinoacetilo; Hpl-G(=BA)-M-Oni-Iipm-GQ-, como guanidino-acetilo, 3-guanidino-propionilo; 4—guanidinobutirilo; 5-gu.a-nidinopentanoílo; 6-guanidino-hexanoí lo; 7-guanidino-keptano: í lo e 8-guanidino-octanoílo.

Os compostos de fórmula geral I podem possuir um ou mais centros quirais e, portanto, podem existir em diversas formas, opticamente activas ou opticamente inactivas. A fórmula I abrange todas estas formas. Para os áto 3 4 mos de carbono, que existem nos radicais B ou £ , prefere-se, respectivamente, a configuração S.

Os grupos cicloalquilo e fenilo acima mencionados, sao de preferência insubstifruídos ou têm, de preferência, 1 a 3, em especial, 1 ou 2 substituintes.

Gonsequentemente, constituem o objecto da invenção especialmente aqueles compostos de fórmula geral I, na qual pelo menos um dos referidos radicais tem uma das significaeõe 21 -

preferidas anteriormente mencionadas. Alguns grupos preferidos podem ser expressos pelas seguintes fórmulas parciais Ia atl le:

Ia significa Ib significa ΑρΝ-Ο^Η^-ΟΟ-Ζ-Χ-ΒΗ-σ^-ΟΕΕί^-ίΟ^) -0R5E6-Xj 3

Ic significa 4-A0-0C-aminopiperidinocarbonil-2-T-níP-GBE -GIE4- (0H2) n-0R^-X; Id significa 4-B00-aminopiperidinocarbonil-2-Y-Hu-0;iR -Omn --(GH2)n-GE5R6-I; 4

Ie significa 4- ami nop ip e ri di no carboni 1-Z-T-ΪΉ-GHR^-CHR4-( CIp -0E5E6-X. n

Preferem-se em especial os compostos das seguintes fórmulas parciais: (a) (b)

Iaa ate Iea, que correspondem às fórmulas Ia ate Ie, mas mas em que adicionalmente Z significa Piie, Pia, liai ou -Cr^-GH-(CI2GgH^)-00-;

lab até Ieb, assim como laab até Ieab, que correspondem às fórmulas la até Ie, mas em que, adicionalmente 1 representa betaAla, S-Ke-Qys, Gly, ilis, Leu, Met, Let( IIe, Iva; (c) Iac até lec, laac até Ieac, Iabc até Iebc, assim como Iaabc até Ieabc, que correspondem às fórmulas Ia até Ie,

Iaa até Iea, lab até Ieb, assim como laab até Ieab, mas * -5 em que, alem disso, Pr significa ciclo-hexil-metilo.

Preferem-se especialmente os compostos das seguintes fórmulas parciais: I* assim como Ia* até le*, que correspondem às fórmulas I e também. Ia atl Ie, assim como aqueles compostos que cor respondem às outras fórmulas parciais anteriormente cita das, nas quais, todavia, adicionalmente - 22 - ff, h. E‘ significa OH; I', assim como 1'a até I'e, que correspondem às formulas I e também Ia até le, assim como aqueles compostos que cor respondem às outras fórmulas parciais acima mencionadas, nas quais, todavia, adicionalmente -GE^E^- significa -0(1)2”; I", assim como Ia" até le”, que correspondem às fórmulas I, Ia até Ie, assim como aqueles compostos que corresponde a às outras fórmulas parciais anteriormente referidas, mas em que, adicionalmente X significa OH.

Um grupo de compostos particularmente preferido cor responde à fórmula geral I na qual ETl%-Qri1ilpm-00- significa 4-BOC-aminopiperidinocarbonilo; 4--aminopiperidinocarbonilo; S-I significam Phe, Plie-y$Ala, Phe-(S-Me-Cys), Phe-Gly, Phe--Leu, Phe-Met, Piie-jiaet (0^), Phe-Ule ou Piie-Hva; 3 E significa ciclo-hexilmetilo; E^ significa OH; n significa 1; Η'7 e E° significam cada um metilo ou etilo e I significa OH.

Cs compostos de fórmula geral I e também as substâa cias de partida para a sua preparação são preparados, de resto, de acordo com processos em si conhecidos, como estão de_s critos na literatura técnica (por exemplo nas obras fundamen tais como a de Houben-Weyl, "Metiioden der organischen. Ghemie" Georg-Iliieme Yerlag, Estugarâ.a, e ainda na patente europeia 9 ~ 23 - ΕΡ-Α-189203, na patente da Organização Mundial da Propriedade Industrial WO 90/07521, e especialmente nas condições reaç cionais que já são conhecidas e apropriadas para as mencionadas reacções. Neste caso, podem-se utilizar também as varian tes conhecidas, que não serão aqui descritas com mais pormenores.

Se assim se desejar, as substâncias de partida podem ser também preparadas "in situ", de forma que elas não são isoladas da mistura reaccional, mas pelo contrário prossegue-se a reacção para obtenção dos compostos de férmula ge ral I.

Podem-se obter os compostos de fórmula geral I quan do se libertam os referidos compostos a partir de seus derivados funcionais por solvólise, em especial por hidrólise ou por hidrogenólise.

As substâncias de partiia preferidasparaa solvólise ou para a hidrogenolise sao as substâncias que de resto correspondem à formula I em que, em vez de um ou vários grupos amino e/ou grupos hidroxi livres, con têm os correspondentes grupos amino e/ou grupos hidroxi protegidos, de preferência as substâncias que, em vez dum átomo de hidrogénio que está ligado a um átomo de azoto, possuem um grupo de protecção de amino, por exemplo, as substâncias que correspondem à fórmula geral I, mas que, em vez dum grupo His, possuem, um grupo N(im)-R’-His (no qual R* significa um grupo de protecção de amino, por exemplo BOiU ou DNP); as substâncias de fórmula Α2Ν~G0~Ζ-ϊ-^-Ι-ΟΗΕ*-Cn(FHR’)--(0Ho) -0R^R6-X ou as substâncias que, em vez dum grupo Dab-

ó XX

Lys-ou Orn-, contêm um grupo correspondente, que em lugar do grupo NH^ m posição terminal, contém um grupo NH-R* (por exe: pio, NH-GBZ). m

Além disso preferem-se as substâncias de partida que possuem, em vez do átomo de hidrogénio dum grupo hidroxi

J - 24 -

um grupo de protecção de hidroxi, por exemplo as substâncias aue correspondem às fórmulas π -OO-Z-I-MH-OHR^-OjlOH -(OH2)r3-ORpR°-I ou R^3^CmH2m-00-2-l**M-0];IR;j-C;:ÍR -(0H2)n--CR^R^-OR", nas quais R" significa um grupo de protecção de liidroxi.

Podem existir também vários grupos de protecção de amino e/ou grupos ds protecção de hidroxi (iguais ou diferen tes) na mollcula da substância de partida. Ho caso de os gru pos de protecção existentes serem diferentes uns dos outros, eles podem ser eliminados selectivamente em muitos casos. A expressão "grupo de protecção de amino" ê geralmente conhecida e refere-se a grupos que são adequados para proteger (para bloquear) um grupo amino antes das reacções químicas mas que podem ser facilmente removidos depois de se ter realizado a pretendida reacção química noutras zonas das moléculas. São exemplos típicos dos refejridos grupos em espe ciai os grupos acilo, grupos arilo (por exemplo DHP), grupos aralcoximetilo (por exemplo BOM) ou grupos aralquilo (por exfem pio benzilo, 4-nitrobenzilo, trifenilmetilo) substituídos ou insubstituídos. Dado que se removem os grupos de protecção do amino depois da desejada reacção (ou da sequência reaccionalj, o seu tipo e dimensão não são em geral críticos; preferem-se, no entanto, aqueles grupos que possuem 1 a 20 átomos de carbo no, em especial 1 a 8 átomos de carbono. A expressão "grupo acilo" deve ser entendida em relação com o processo presente no sentido mais lato. Ela abarca os grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos alifáticos, aralifá-ticos, aromáticos ou heterocíclicos, assim como, em especial, grupos alcoxicarbonilo, grupos ariloxicarbonilo e, principal-mente, grupos aralcoxicarbonilo. Exemplos de tais grupos acilo são alcanoílo, tais com acetilo, propionilo, butirilo; arai canoílo, tais como fenilacetilo; aroílo, tais como benzoílo ou toluilo; ariloxialcanoílo, tais como POA (fenoxiacetilo);

(/jJÃJifè - 25 - alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, E2GC (eto:>d.earbonilo) 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, IPCC, BCG (terc-butoxicarboni-lo), 2-iodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo, como GBZ (car-bobenzoxi), 4-metoxibenziloxicarbonilo, FIvIOO (9~fluorfenilrne toxicarbonilo). Os grupos de protecção de amino preferidos são; BCG (terc-butoxicarbonilo), SEP e BOM, e ainda GBZ (ben-ziloxicarbonilo) , PliCC (9-fluorf emlmetoxicarbonilo) , bensi-lo e acetilo. A expressão "grupo de protecção de iiidroxi" é também geralmente conhecida e refere-se a grupos, que são adequfe. dos para proteger um grupo hidroxi antes das reacçães químicas, mas que são facilmente removidas, depois que se realiza ram as desejadas reacções químicas noutras zonas da molécula Sao exemplos típicos dos mencionados grupos, os grupos arilo aralquilo ou acilo substituídos ou insubstituídos, anterior-mente citados, e ainda também os grupos alquilo. A natureza e a dimensão dos grupos de protecção de bidroxi não são críticas, visto que os referidos grupos podem ser novamente eli minados depois de se ter realizado a pretendida reacção química ou sequência reaccionalj preferem-se os grupos com. 1 a 2C átomos de carbono, em especial 1 a 10 átomos de carbono. São exemplos de grupos de protecção de liidroxi, entre outros terc-butilo, benzilo, p-nitrobenzo£lo, p-toluenossulfonilo e acetilo, em que se preferem especialmente benzilo e acetilo.

Os derivados funcionais dos compostos de fórmula geral I a serem utilizados como substâncias de partida, pode ser preparados de acordo com os processos usuais para a síntese dcs aminoácidose dos péptidos, conforme se descrevem, poj? exemplo, nas referidas obras fundamentais e em pedidos de pa tentes, por exemplo também de acordo coai 0 processo em fase solida consoante Herrifield.

Consegue-se realizar a operação de libertação dos

%A». - 26 compostos de fórmula geral I a partir dos seus derivados fun cionais -de acordo com o grupo de protecção utilizado - por exemplo com ácidos fortes, vantajosamente com ácido trifluora cético ou ácido perclôrico mas também com outros ácidos inorgânicos fortes, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúri-co; ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tais como ácido tr.L cloroacético; ou ácidos sulfónicos, como ácido bensenossulfçi nico ou ácido p-toluenossulfónico. Ê possível a presença dum dissolvente inerte adicional, mas nem sempre ê necessária. Gomo dissolventes inertes são apropriados, de preferência, ácidos Orgânicos, por exemplo ácidos carboxílicos, tais como ácido acético; éteres, como tetra-hidrofurano ou dioxano; am.L das como dimetilformamida; liidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano; e ainda álcoois, como metanol, etanol ou isopropanol, assim como água. Interessam ainda misturas dos dissolventes acima mencionados. Emprega-se o ácido trifluor-acético de preferência em excesso, sem a adição dum outro di3 solvente; utiliza-se o ácido perclorico sob a forma duma. mistura de ácido acético e ácido perclorico a 70%, na proporção de 9:1. Âs temperaturas reaccionais para a eliminação estão compreendidas vantajosamente entre cerca de 0 e cerca de 50 preferencialmente traballia-se a uma temperatura compreendida entre 15° e 50° (temperatura ambiente). 0 grupo BCG (terc-butoxicarbonilo) pode ser eliminado, por exemplo, de preferência com -ΉΡΑ (ácido trifluoracé tico) no seio de diclorometano, ou com BOI 5 a 5 normal em dioxano, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 15° e 50 ; o grupo FxGC (9-fluorenilmetoxicarbonilo) é elimi nado com uma solução, á cerca: de 5 até 20% de dimetilamina, dietilamina ou piperiaina em ΒΙΕ? (dimetilformamida) a uma temperatura eon preendida entre 15° e 50°. Consegue-se uma eliminação do grupo DEEP, por exemplo, também com uma solução entre cerca de 3 a 10% de 2-mercaptoetanol em ãimetilformamida/água, a uma temperatura - 27 -

compreendida entre 15° e 3C°·

Iro

Ca grupos de protecçao que podem ser eliminados M genolíticamente (por exemplo, jBOM, GBZ (benziloxicarbonilo) ou benzilo) podem ser eliminados, por exemplo por tratamento com hidrogénio na presença dum catalisador (por exemplo, uum catalisador de metal nobre como paládio, convenientemente so bre um agente veicular como o carvão). Gomo dissolventes são adequados, neste caso, os dissolventes anteriormente citados, em especial, por exemplo álcoois, como metanol ou etanol, ou amidas como a dimetilformamida (DkP). A hidrogenolise realiza-se em regra a temperaturas compreendidas entre cerca de 0° e 100° e a pressSes compreendidas entre cerca de 1 e 200 bar, de preferência no intervalo entre 20° e 30° e entre 1 e 10 bar. Obtêm-se uma boa liidrogenólise do grupo de benziloxi carbonilo (G3Z), por exemplo, com Pd-G a % atê lC$'o no seio de metanol, a uma temperatura compreendida entre 20° e 3C°.

Cs compostos de fórmula geral I podem também ser obtidas por condensação directa (síntese de péptidos) a partir dum componente de ácido carboxílico (fórmula II) ou de um componente hidroxi ou componente amino (fórmula III). Gomo componentes de ácido carboxílico são apropriados, por exemplo, os compostos das fórmulas parciais: (a) Ε^Γί-Ο^^ΟΟΟΗ; (b) A^C.^2ia-C0-Z--0h; (o) E^t-c^-oo-z-r-CBi como componentes hidroxi ou componentes amino, os compostos das fórmulas parciais; (a) η-Ζ-ϊ-Μ-ΟΗΕ^-ΟΑΒ^- (GHp) -CB/S6~X (na qual V=1H ou £» ** π q η o 0; portanto Z significa -M-0P/b°-QC- ou -0-CF/E'--G0-); n (b) H-í-FH-GIh^-G:ipi-(Gh2)v1-0E^E6-I. Beste caso opera-se - 28 -

3in vantajosamente de acordo com os processos convencionais da síntese de péptidos, conforme se encontram descritos, por ex: pio, em Houben-Weyl, l.c., volume 15/11, páginas 1-806 (1974); no caso de ΐκ=0, os citados processos podem também ser transferidos para a condensação de acordo com (a), em que se form= uma ligação de éster. A reacção decorre, de preferência, na presença dum agente de desidratação, por exemplo duma carbodiimida como DOCI (= diciclo-hexilcarbodiimida) ou dimetilaminopropiletil carbodiimida, e ainda anidrido do ácido propanofosfónico (veja--se Angew. Chem. 92, 129 (1980)), azida de difenilfosforilo o.u 2-etoxi-N~etoxicarbonil-l,2-di-hidrbquinolina, num dissol vente inerte, por exemplo um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, um éter como tetra-bidrofurano ou dioxano, urn^ amida como dimetilf ormamida (DM?) ou dimetilacetamida, um nitrilo compreendidas como acetonitrilo, temperaturas de preferência O 0 compreendidas entre 0 e 30 Em vez dos compostos de formulas II ou III, podem--se empregar na reacção também os derivados reactivos apropria dos das mencionadas substâncias, por exemplo aqueles em que os grupos reactivos são bloqueados intermediariamente por grú pos de protecção. Podem-se utilizar os derivados de aminoáci dos II, por exemplo, sob a forma dos seus ésteres activados que são Gonvenientemente preparados "in situ", por exemplo por adição de HOBt (= 1-hidroxibenzotriazol) ou E-liidroxissujj cinimida. entre

cerca de sO 10° e 40°,

As substâncias de partida de férmulas gerais II e III são em grande parte conhecidas. Se não forem conhecidas, elas podem ser preparadas de acordo com os processos anterior mente mencionados para a condensação e a eliminação dos grupos de protecção. ff... __ 11'ιΜλΜ& - 29 -

Se assim se desejar, num composto de fórmula geral I, pode-se libertar um grupo amino e/ou um grupo iiidroxi fun cionalmente transformado, por solvólise ou liidrogenólise, de acordo com um dos processos anteriormente descritos.

Assim pode-se transformar, por exemplo, um composto de fórmula geral I, que possui um grupo E^-G E0 -C-GO-EÍ, ΊΠ 1 P ^ um grupo E Fm-, um grupo AOOO-r,um grupo -GR -, um grupo -QSOg-A- ou um grupo -CSO^Ar-, no correspondente composto de fórmula geral I, que em vez dele possui um grupo Epl» um gru po H0C3G ou um grupo Ou, vantajosamente por solvólise selecti va de acordo com um dos processos acima mencionados. Os grupos AOOO podem ser saponifiçados, por exemplo com FaOH ou EQ-I em água-dioxano, a temperaturas compreendidas entre 0o e 4-0°, de preferência, entre 10° e 50 .

Saablm e possível acilar um composto de fórmula ge ral I, que possui um grupo amino livre, primário ou secundário, por exemplo por reacção com agentes acilantes de fórmula 10 E -01, convenientemente na presença dum dissolvente inerte como IHF e/ou uma base, como piridina ou trietilamina, a tem peraturas compreendidas no intervalo entre -10° e +30°.

Uma base de fórmula I pode-se transformar com um ácido no correspondente sal de adição de ácido. Para esta reac ção interessam, em especial, os ácidos que produzem sais fi-siologicamente aceitáveis. Assim podem-se empregar ácidos inor gãnicos, por exemplo ácido sulfúricos, ácido nítrico, liidrá-cidos de halogêneo, como ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico; ácido sulfâmico( e ainda ácidos orgânicos, em especial ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfúricos monopróticos ou polipróticos, alifá-· ticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocícli-cos, por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluo-racetico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacê-tico, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimelico, ácido

do málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico,

2-hidroxietanossulfónico; ácido benzenossulfónico; ácido p--toluenossulfónico; ácido naftalenomonossulfónico e ácido naftalenodissulfónico; ácido laurilsulfúrico. Os sais com áci dos fisiologicamente inaceitáveis, por exemplo picratos, poden ser utilizados para o isolamento e/ou a purificação dos compostos de fórmula geral I.

Gs novos compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser empregues na preparação de composições farmacêuticas, quando se lhes dá uma forma de dosagem apropriada em conjunto com pelo menos um agente veiou lar ou u_a substância auxiliar e, se assim se desejar, em conjunto com uma ou várias outras substâncias activas. As com posições assim obtidas £>odem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. Gomo substâncias veiculares interessam as substâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para a administração por via entérica (por exe.u pio, via oral ou via rectal) ou parentérica ou para administração sob a forma duma composição para pulverização (”spray" para inalação, e não reagem com os novos compostos, por exem pio, água, álcoois inferiores, óleos vegetais, álcoois benzi licos, polietilenoglicóois, triacetato de glicerina e outras gliclridos de ácidos gordos, gelatina, lecitina de soja; hidrato s de carbono como lactose ou amido; estearato de magnésio, talco, celulose. Para a administração por via oral servem, especialmente, comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas; têm interesse especial os comprimidos laçados e as cápsulas com revestimentos ou com invólucros resistentes ao suco gástrico. Para a administração por via rectal servem os supositórios; para a administração por via parentérica em

(pl4ÃA*M - 31 - pregam-se soluções, de preferência, soluções oleosas ou aquo sas e ainda suspensões, emulsões ou implantes.

Iara a administração como "spray" de inalação podei -se empregar os "sprajs·' cjue contêm a substância activa ou dissolvida ou suspensa numa mistura de gás propulsor (por exsm pio, hidrocarbonetos fluorclorados). Yantajosamente utiliza--se, neste caso, a substância activa sob a forma micronizada casos em gue se podem adicionar um ou mais dissolventes supljs mentares fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, etanol.

As soluções para inalação podem ser administradas com a ajuda dos inaladores convencionais. Os novos compostos podem taia bém ser liofilizados e os produtos liofilizados obtidos podeii ser utilizados, por exemplo, para a preparação de composiçõe para injecções. As composições mencionadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, tais como agente conservantes, estabilizantes e/ou agentes molliantes, emulsio·-nantes, sais para influenciar a pressão osmética, substâncias -tampão, corantes e/ou aromatizantes. Se assim se desejar, as citadas composições podem conter também uma ou várias outras substâncias activas, por exemplo uma ou várias vitaminas.

As substâncias de acordo com a invenção são, geral-mente, administradas em analogia com outros péptidos conhecidos, existentes no comércio, em especial, contudo em analogia com os compostos descritos nos pedidos de patente acima menci.o nados, de preferência, em dosagens compreendidas entre cerca de 10 mg e 1 grama, em especial, entre 50 e 500 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária fica compreendida de preferên cia entre cerca de 0,2 e 20 mg/Kg em especial entre 1 e 10 mg/Kg de peso corporal. A dose especial para cada determinad(J> paciente depende, contudo, dos mais diversos factores, por exemplo, da eficácia do composto especial utilizado, da idad^, do peso, do estado geral de saude, do sexo, da alimentação, do momento do dia da administração e da via de administração

e da velocidade da decomposição, da combinação dos fármacos e da gravidade da respectiva doença à qual se aplica a terapia. prefere-se a administração por via parentérica. Prefere--se a administração por via parentérica. A hipertensão e o hlperaldosteronísmo dependentes da renina podem ser tratados com eficácia mediante a adminis tração de dosagens compreendidas entre, especialmente, cerca de 0,2 e 20, de preferência entre 1 e 10 mg/Eg de peso corpo ral. Para fins de diagnóstico, podem-se administrar os novos compostos convenientemente em d.oses isoladas entre cerca de 0,1 e 10 mg/íCg de peso corporal. Γ.ο testo acima e adiante referido, todas as temperaturas são expressas em graus Celsius (°0). ITos exemplos se guintes, a expressão "processamento usual" significa o seguin te: Caso seja necessário, adiciona-se água, ajusta-se o valo:? do pH para um valor entre 2 e 8 consoante a constituição do produto final, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometa no, separa-se e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, evapora-se e purifica-se por cromatografia em gel de sí lica e/ou por cristalização. PAB = espectro de massa de acordo com o processo de "bombardeamento rápido de átomos". emplo 1

Dissolve-se 1 g de (4S,5S)“5~[4-terc-butiloxicarbq nilamino-p>iperidinocarbonil-Ii-fenilalanil-L-(E-imi)-benzilo-ximetil-iiistidilamin0-6»ciclo-hexil-2-metil-Lexano-2,4-&iol £= (4S, 5S)-5- [V-3 C3- ami nop ip e r i di no c arb oni 1-pL.e- (imi-BCí,>mi s) “amino^-G-ciclo-liexil-2-metil-iiexano-2,4-diol, obtido por reac ção de (4S,5S)-3“300-4-ciclo-hexilmetil-5-nietoxicarbonilmeti;.--2,2-dimetiloxazolidina com OH^mgBr em 2HF e subsequente hidrólise para se obter (4S,5S)-3~3G0-4-ciclo-hexilmetil-5-(2--iiidroxi-2-metilpropil)-2,2-dimetiloxazolidina, eliminação dtb - 33 -

lí grupo 500 e do grupo de acetonido, para se obter (43,53)-5--amino-6-ciclo-hexil-2-m3til-hexano-2,4-diol e reacçao con , 4-B 00- ami nop iperidinoc arb onil-Phe- (imi-BCy-Hi s) - OH/DCOI/aOBt ] no seio de pO ml de etanol, hidrogena-se em presença de 0,4 g de Pd-C a lOOd à temperatura de 20° e à pressão de 1 bar, até terminar a absorção de E-,, filtra-se, evapora-se, purifica-s por cromatografia em gel de sílica e obtém-se (48,53)-5-(4--B00-amino-piperidinocarbonil-Plie-His-amino)-6-ciclo-hexil--2-metil-liexano-2,4-diol, ponto de fusão 124-126°, FAB 740.

Analogamente obtém-se, a partir de (3S, 43)-4-[*4--3CC-aminopiperidinocarbonil-Phe- ( imi-BOd-Ai s) -amino]-5-cicl b.esil-2-metilpentano-2,3-diol, o composto (33,43)-4-(4-B00--amino-piperidinocarbonil-Plie-His-aruino)-5-ciclo-hexil-2-rae-tilpentano-2,3-diol.

Sxemnlo 2

Fuma mistura de 90? mg de (4S,5S)-5“(4-BCQ-amino--piperidinoearbônil-Phe-(imi-DBP-ilis)-amino)-6-ciclo-iie:o.l~ -2-metil-liexano-2,4-cLiol {jobtido a partir de (4S,5S)-5-3CG--(imi-DEP-His)-amino-6--ciclo-iiexil-2-metil-hexano-2,4— diol, ponto de fusão 81-85°(decomposição), FAB 633, e (43,5S)-5“H-- (imi-D FP-3i s ) - amino- 6- c i c 1 o-hexi 1- 2-me t il-hexano- 2,4- di o 1, ponto de fusão 124-127° (decomposição)]], 2 g de mercapt o etanol, 20 ml de dimetilformamida e 20 ml de água, a^usta-se o valor do pH para 8 mediante a adição duma solução aquosa de TVa. .00-, sob agitação, ã temperatura de 20 e agita-se ainda durante 2 boras. Depois do processamento usual, obtém-se o composto ( 45,5S ) - 5- (4-300- ami nopiperidinocarbonil-Flie-Hi s-amino ) -6- ci- · clo-h.exil~2-inetil-hexano-2,4-diol, ponto de fusão 124-126°, FAB 740. mistura-se uma solução de 3,28 g (43,5S)-6-cicloiie-· xil-2-metil-5"·(j.i'“i:3’'va-aiiiiiLo)'-liszano-2,i!-~cÍiol (obtido a partir do correspondente composto de BQC-Bva, FAB 429) no seio de 6C ml de diclorometano, com 1,01 g de jd-metilmorf olina. sob agitação, adicionam-se 3,91 g de 4-B00-aminopiperidinocarbo-nil-Phe-QS, 1,35 g de ACBt e uma solução de 2,06 g de BOOI (diciclo-hexilcarbodiimida) no seio de 50 ml de diclorometano, agita-se durante 12 horas a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°, filtra-se a dieiclo-hexilureia precipitada e evapora-se o filtrado. Depois do processamento usual, obtêm- o -se (43,53)-5-(4-BC0-aminopiperiàinocarbonil-Phe-hva-amino)--6-ciclo-iiezil-2-sietil“íiéxano-2,4-diol, ponto de fusão 113-116 FAB 702.

Analogamente, a partir de (4S,5S)-5-(3-Ala-amino)-6-ciclo-hexil-2-raetil-iie·· xano-2,4-diol (oleoso, FAB 301; derivado de BCG FAB 401'i, obtêm-se o composto (4S, 5S) -5“(4-30G-aminopiperidinocar- bonil-Plie-Ala-amino)-6-ciclo-liexil-2-metil-he:cano-2,4--diol, p.f. 125-132°; FAB 675; a partir de (4S,5S)-5-(3-y3Ala-amiiLo)-5-ciclo-hexil-2-metil--h.esan.o- 2,4-diol, obtêm-se o composto (4S,5S)-5-(4-BCG-aminopiperidinocar-· bonil-Phe-/3Ala-amino-6-ciclo-liexil- 2-metil-hexâno-2,4-diol, p. f. 105-106°; FAB 674; a partir de (4S,5S)-6-ciclo-hexil-5-(Ii-Gly-aòiino)-2-metil-lie-xano-2,4-diol (oleoso, FAB 287; derivado de BOO, FAB 387), obtém-se o composto (4S,53)-5-(4-BC0-aminopiperidinocar-bonil-Pne-Gly-amixio)6-ciclo-liexil-hexano-2,4-diol; p.f. 115-118°; FAB 661; a partir de (43,53)-6-ciclo-hexil-5-(H-Leu-amino)-2-metil-he-xano-2,4-diol (3C0-derivado, oleoso, FAB 443), obtém-se o composto (48,53)-5-(4-BC0-aminopiperi&inocar- 35 -

bonil-Piie~leu-&rfiiriO)-6~ciclo-liexil-2-:iietil-iiexano-2,4·--diol, p.f. 124-131°J 1ΆΒ 717; a partir de (4S,53)-6-ciclo-b©xil-5-(H-I>-Leu-amino)-2-iiLetil--nexano-2,4- di ol, obtém-se (4S, 53 ) - 5“ (GG - ami no-ρ i ρ e ri di no c arb o ni 1-Piie--D-Leu-amino)-6- ciclo-iiexil)-2-raetil-3aexaiiO-2,4-diol; p.f. 107-111°;

a partir de (43,53)-6-ciclo-hexil-5-(H-jfet-aiaino)-2-metil-xano-2,4-diol (BCC-Derivado, p.f. 105-105°, FAB 461), obtém-se (43,5S)-5-(4~BCG-amino-piperidinocarbonil-i:!he--i.Iet-amino)-2-metil-liexano-2,4-diol, p.f. 90-91°5 FAB 754-; a partir de (4S,53)-5-ciclo-liexil-5-(H-Ele-amino)-2-metil-he[-xano-2,4-diol (BCG-Berivado, oleoso, FAB 443), obtém-se (43,53)-5“ (4-BOO-amino-pipericlinocarbonil-Piie--Kle-a.nino)-2-metil-liexano-2,4-diol, p.f. 103-110°; FAB 716; a partir de (43,5S)-6-ciclo-hexil-2-metil-5-jj2-(3-Le-0ys)-aaiL no] -iieicano-2,4-diol,

obtém-se (43,53)-6-ciclo-liexil-2-metil-5-[]4—BOG-amino--pip eri dinocarbonil-Hie- ( 3-Ae-Cys)-amino]] -6- cicl o-hexil --2-metil-liexano-2,4-diol; a partir de (½, 5S)-5-(H-0al-amino)-6-ciclo-liexil-2-metil-Jie xano-2,4-diol, obtêm-se (43,53)-5-(4-3CG-araino-piperidinocarb0nil-Ihe-- 0 al- ami no) - 6- c i c 10 - hexi 1- 2-me t i 1- hexano- 2,4- di 01.

Ibresrplo 4 tt*—ea-

Analogamente ao Bxemplo 0 — 5S)-5-aminc-6-ciclo-iiexil-2-metil~hexano-2,4-diol e 4-BGG-am - 36 -

i) nopiperidinocarbonil-Phs-amino )-6-ciclo-hex il-2-met il-hexano· -2,4-diol; ponto de fusão 103~1^5°? FAB 603

Exemplo 5

Analogamente ao Exemplo 4 obtém-se, a partir de (53, 6S)-6~amino-7-ciclo-h.exil-3-etil-liexano-3,5-diol e 4-B00-ami-no-piperidinooarb0nil-Piie-OH, 0(55,65 )“6-(4-BC0-amino-piperi-dino carbonil-Phe-amino )-7-cielo-hexil-3-et il-liexano-3»5-diol, FAB 653 (+Na) e 597.

Analogamente obtêm-se os seguintes compostos: com (5S,6S)-6-(Η~βAla-arnino)-7-ciclo-hexil-3-etil-bexano-3,5--diol, obtlm-se (5S,6S)-6-(4-BOO-aminopiperidinocarbonil--Plie-^Ala-amino)-7-eiclo-b.exil-3-etil-b.exano-3,5-diol? p. f. 107-111°? FAB 702? com (53,63)-6-(H-ilva-amino)“7-ciclo-hexil-3-etil-h.exano-3,5--diol, obtêm-se (5S-6S)-6-(4-B00-aminopiperidinocarbonil--Phe-Nva-amino)-7-0iclo-bexil-3-etil-hexano-3,5-diol; p. f. 95-103°; FAB 731.

Exemolo 6

Analogamente ao Exemplo 3 obtêm-se, a partir de (33, 43 )-4-( H-betaAla-am ino )-5-ciclo-bexil-2-metilpentano-2,3-diol e 4-B00-aminopiperidinooarbonil-Phe-0H, o composto (3S,4S)--4-( 4-B00-aminopiper idino carbonil-Phe-b et a-Ala-amino )-5-cicl 0·1 -b.exil-2-metilpentano-2,3-diol, ponto de fusão 92-95° ; FAB 660.

Analogamente obtêm-se os seguintes compostos, a partir de (3S, 4S)—4-amino-5-ciclo-h.exil-2—metil—pentano—2, 3-diol ou dos correspondentes (3S,4S)-4-(Y-amino)- 5- c iclo-bex11-2--metilpentano-2,3“dióis: - 37 -

UMaM/6, (35.45) -4-(4-B0í>-aminopiperidinocarbonil-Phe-amino)-5-ciclo--hex il-2-m et il p ent ano-2,3-diol, (3S, 4 3 )-4- (4-BO O-aminopiperidino carbonil-Phe-Ala-amino )-5-ci- clô-hex il-2-met il-pentano- 2,3-diol, (3S, 43 )-4-(4-BOO-aminopiperidino carb onil-Pbe- Cal-am inc )-5-ci-clo-bex il- 2-m et ilpentano-2 , 3-diol, (3S ,4S)-4- [4-BO O-ara ino p ip ar id ino carb onil-Pbe- ( S-Me-Cys )-ami-nd] -5-c i clo-hex il- 2-m et il p ent ano- 2,3-diol, (3S, 4 S )-4- (4-BOC-aminopiper id ino carbonil-Pbe-Giy-amino )-5-ci-clo-liexil-2-met ilpentano-2,3-diol, (3S, 4S)-4-(4-BOOaminopiperidinocarbonil-Ph.e-ieu~amino )-5-oi-clo-bexil-2-met ilpentano-2,3-diol, ( 3S, 4S)-4-(4-B0í>aminopiperidinoca;rbonil-P]ie-Met-aminQ )-5—ci— clo-hexil-2-met ilpentano-2,3-diol, (3S,4 S)-4-(4-BO O-aminopiperid ino carb onil-Phe-Met (02)-araino )-- 5-ciclo-bex il-2-rn et il-pentano-2,3-diol, (35.45) -4-( 4-BOO-aminopiperidino carbonil-Phe-íIle-amino )-5-ci-clo-liex il-2-m et il-pentano-2,3-diol, (3S, 4S )-4-( 4-BQO-aminopiper idino carbonil-Phe-Nva-amino )-5-ci-clo-hexil-2-met il-pentano-2,3-diol#

Exemplo 7

Agita-se durante 1 bora à temperatura de 20°, uma solução de 1 g de (4 S,5 S)-5-(4-B00-amino piper id ino carbonil--Phe-Nva-amino)-6-ciclo-bexil-2-metil-hexano-2,4-diol no seio de 20 ml de diclorometano e 20 ml de ácido trifluoracético e depois evapora-se. Obtém-se (4S,5S)-5-(4-aminopiperidinoear-b onil-Phe- Nva- am ino)- 6- c iclo-bex il- 2-m et i 1-bex ano- 2,4-dio 1, ponto de fusão 102-103° (decomposição), PAB 602.

Analogamente obtêm-se os seguintes compostos, a partir dos correspondentes derivados de BOC-amino (ver acima) - 38 - com ácido trifluoracltico: (4S, 5 S)- (4-aminopiper idino carbonil-Phe-amino )-6-ciclo-hexil--2-met il-hexano-2,4-diol, p.f. 91-94°? MB 503? (4 S, 5 S)-(4-aminopiper idino carbonil-Phe-âla-amino )-6- c iclo-he- x il- 2-m et il-hex ano- 2 , 4-d i ol j (4 S,5 S)-(4-aminopiper idinocarbonil-Phe-j^âla-am ino)-6-ciclo--hexil-2-metil-hexano-2,4-diol, p.f. 109-118°? MB 575# ( 4 S, 5 S)—f4—aminopiperidino carb o3£Íl-Phe«° Cal—amino )—6—c iclo—he~ xil-2-met il-hexano-2,4-diol? (43.55) -[4-aminopiperidinoearbonil-Phe-( S-Me“Cys)-amino] -6--ciclo-hexil-2-met il-hexano-2,4-diol? (4 3, 5 S)- (4-am ino piperidino carb oril-Phe-Gly-am ino )-6- c iclo-he-xil-2-met il-hexano-2,4-diolj (43.55) -(4-aminopiperidino carbonil-Phe-His-am ino )-6-c iclo-he-xil-2-metil-hexano-2,4-diol? (43,53)-( 4-aminopiperid ino carbonil-Phe-Leu-amino )-6-c iclo-he-xil-2-met il-hexano-2,4-diol ; (4 s, 5S )-(4-am inopiper idino carbonil-Phe-D-I.ea-amino )-6-c iclo--hex il- 2-m et ii-hexano- 2,4-diol? (4S, 5S)-( 4-am ino pip er idino carb on il-Phe-Met-am ino)- 6- c iclo-he-xil-2-metil-hexano-2,4-diol, p.f. 92-96°? MB 634? (4S, 53)- ( 4-s.m ino p i p e r id ino carb o ni 1—Phe—NI e-am ino )-6-ciclo-he-xil-2-metil-hexano-2,4-diol, p.f. 104-109°? MB 616? ( 3S, 4 S )-4-( 4-am ino piper idino earbonil-Phe-amino)- 5- ci clo-hex il- -2-môtilpentano-2,3-diol? (3S, 4 S )-4- ( 4-amino p ip er id ino carb oni 1—Phe— Ala—amino)—5-eiclo--hex il- 2-m et i Ip ent ano-2, 3-dio 1 ? (3S, 4 3 )-4- anino pip er id ino c arb onil-Phe-í3 âla-arn ino )-5“”CÍclo--hex il-2-met ilpent ano-2,3-diol; (3 S, 4 3 )-4- (4-am ino p iper id ino carbonil-Phe- Qal-amino)- 5- c i clo--hexil-2-met ilpent ano-2, 3-diol; (3S, 4S )-4- [4-am ino piper idino carb onil-Phe-( S-Me-Qys )-amino] -5--c iclo-hex il-2-m etilpent ano-2,3-diol; (3 S, 4 S )-4- (4-amino piper idino carbonil-Phe-Crly-am ino )-5- c iclo- ij- (XÀÃaA^ - 39 - % -hexil-2-m et ilpent ano-2, 3-diolf (3 S, 4 S )-4- (4-amino p iperid ino caris onil-Phe-His-amino )-5- ci clo--hex il- 2™m et ilpent ano- 2,3-dio 1 $ (3S, 4S )-4- (4-aminopiper id ino carbonil-Phe-Ieu-amino )-5-ciclo--hexil-2-met ilpentano-2,3~diol; (3 S, 4 S )-4-( 4-amino piperid ino carbonil-Phe-Met-amino )-5-ciclo--hexil-2-met ilpent ano-2,3-dio lj (3S, 4 S )-4- (4-am ino p iper id ino caris oni 1-Phe-Me t-Met (02 )-amino )--5-ciclo-hex il-2-metilpentano-2,3-diolj (3S,4S)-4-(4“aminopiperidinocarbonil-Phe-me-amino)-5-ciolo~ -hexil-2-metiIpentano-2, 3-diolj (3S> 3S)“4-(4-aminopiperidinocarbonil-Phe-Nva-amino )-5-ciolo--liexil-2-met ilpent ano-2,3-diol.

Os seguintes exemplos referem-se a composições farmacêuticas.

Exemplo k ; Comprimidos

Comprime-se de forma usual, para se obterem comprimidos, uma mistura de 1 Kg de (4S,53)-5-(4-aminopiperidinocar-b o ni 1-Pb.e-Tlva- amino )-6-ciclo-liexil-2-met il-hexano-2,4-diol, 4kg de lactose, 1,2 Kg de amido de milho, 200 g de talco e 100 g de estearato de magnésio, de tal forma que cada comprimido contém 100 mg de substância activa. EXemplo Bí Drageias - 40 -

Exemplo B: Prageias

Analogamente ao Exemplo A, formam-se por compressão comprimidos, que se revestem, em seguida, de modo convencional coei um revestimento formado por sacarose, amido de milho, talco, goma de tragacanto e um corante.

Capsulas

Em cápsulas de gelatina dura embalam-se 500 g de (^S,5S)~5~(ii~aminopiperidinocarbonil-Ph.e-lTle-amino)-6-ciclo--hexil~2-metil-hexano-2,4~diol, de maneira convencional, de forma que cada cápsula contenha 500 mg .da substância activa.

Exemplo D; .Ampolas de in,jecção

Numa solução de 100 g de (dS,5S)-5-(4*-&minopiperi-dinocarbonil"-Phe~Nle~amino)-6~ciclo-hexil-2-metil-hexano--2,d·--diol em d litros de água bidestilada, ajusta-se 0 valor do pH para 6,5 com ácido clorídrico 2 normal, filtra-se para es te-rilização e embala-se em ampolas para injecçÕes. Liofiliza--se em condições estéreis e fecham-se as ampolas em processop de esterilização. Gada ampola de infeção contém 50 mg da substância activa.

Exemplo E; Supositórios

Funde-se uma mistura de 50 g de (4S, 5S )-5-(4-amino piperidinocarbonil-Phe-Nle-amino)-6-ciclo-hexil-2-metil~hexa no-2,d-diol com 10 g de lecitina de semente de soja e 140 g de manteiga de cacau, despeja-se em formas e deixa-se arrefe cer. Gada supositório contém 250 mg da substância activa.

Claims (2)

1. EDIVIED 10 AO OfiS; lã, - Processo para a preparação de amidas de aminoácidos de formula geral (I) (D (CH?) -0P.V-X ^ H na qual Z significa -¥-0E7Se-C0; ¥ significa 0H2, O ou Mí; Y significa Abu, Ala, /?Ala, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Cys, (S-A)-Cys, Dal), Gin, Glu, Gly, Eis, E(im)-A-His, Hph, Ile, Leu, terc.-Leu, Lys, Mal, Met(02), oCHal, liai, ííbg, Ele, Eva, Orn, Phe, pia, Pr o, Pya, Ser, (O-A)-Ser, (O-Ar-033^-1)-Ser, Isoser, 1’hr, Eia, (fie, fiz, irp, Eyr ou Vai; mas na qual um dos grupos I e Z pode também estar ausente; Z significa OH, OA, ΟΓί^, 0S02A ou C302Ar; 12 3 4 3 — E , E , E s E significam, respectivamente E, A, Ar, Ar-al-quil, Eet, Het-alquil, eicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono não substituído ou monossubstituído ou polissub tituído por A, AO e/ou Hal, cicloalquilalquilo com 4 a 11 átomos de carbono, bicicloalquilo ou trieicloalqui lo cada um respectivamente com 7 a 1^· átomos de carbono bicicloalquilalquilo ou tricicloalquilalquilo cada respectivamente com 8 a 18 átomos de carbono; também significa um grupo pirrolidino, piperidino, mor-folino ou piperazino não substituído ou substituído por 10 a, cs, m2, ma, na2,, m-go-o^e^-o-e9, m-co-c- , liidroxi-alquil, COOH, OOOA, COImU» anxino-al-quil, -IAE-alquil, A2H-alquil, A,E®alquil An , EE-CO-ΙΈ IH-CQ-lbiA, guanidinilo ou guanidirril-alquil; 4 J E significa OH ou HE2; e significam respectivamente, A, alcenilo ou alcinilo respectivamente com até 8 átomos de caroono ou Ar-alquil; significa H ou A; -CH^R^- significa também 1,1-cicloalquilideno com 2 a 6 átomos de carbono; significa H, A, Ar ou Ar-alquil; significa A-GO-, Ar-00-, Ar-alquil-GO- ou A-Mi-GC-; m e x significam, respectivamente 0, 1, 2, 5, 4, 5, 6, 75 8, 9 ou 10; n significa 0 ou 1; 11, Ar significa fenilo nao substituído ou monossubstituíd-o ou polis substituí do por A, OA, Hal, ΟΕχ, OH, HO^, liidroxi--alquil, M2, OA, EÁg, Maw, EH-302-A, SA, SC-A, SOg-. S000o> SOoKSA, GOQH, GOOA, 00EHo, OH, amino-alquil, 7 ^ . ^ β HAlí-alquil, Â2H—alquil, — alquil An e/ou guanidinil -cilqu ou naftilo não substituído; Het significa um radical heterocíclico pentagonal ou Iiexago-nal saturado ou não saturado com 1 a 4 átomos de 1T, 0 e/ou S que pode ser condensado com um anel de benzèno e/ou que pode ser monossubstituído ou polissubstituído por A, OA, Hal, 05%, OH, EO2, carboniloxigénio, Γ Κΐ2, OA, M2, OE“C, FH-GOOA, KHCOOAr, 3SHOOOOH2Ar, FH- -S02-A, SA, .30-A, S02-A, SG2KH2, S02OÂ. CGíI, GOOA. V 01. l2, JN, Ar, Ar-alquil, Ar-alcenilo, hidroxi-alquil, amino-alquil, HAE-alquil, A2E-alquil e/ou -alquil--An® e/ou cujos Heteroátomos de T, e/ou de S podem também ser oxidados; Hal significa E, Gl, 3r ou I, Q An significa um anião que também pode não estar presente se - 43

   em vez dele, existir um grupo carboxi contido no compos to de fórmula geral I com a forma de um anião carboxila to; ~alqu.il significa um grupo alquilcno -'com 1 a 8 átomos de cartono; e Á significa um radical alquilo com 1 a 8 átomos de cartono, e em que ainda, em vez de um ou mais grupos -H&-CC-, podem também encontrar-se um ou mais grupos -EA-GG-, assim como do seus sais, caracteriaado pelo facto de, a partir de um seu derivado funcional, se libertar um composto de fórmula geral I por tratamento com um agente solvolisante ou iiidrogenolisa te ou se fazer reagir um ácido cartoxílico de fórmula geral II (II) eVe-O -CO-G1-^ m dm na qual G a) ou está ausente ou significa b) —2—, ou c) -Ζ-Ϊ- ou um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula gerajL III H-G2-EH-Ciffi3-CHR4- (<h2) p-CE%6~I (III) G2 significa a) -Ζ-Ϊ- ou b) -I- ou c) está ausente e eventualmente, num composto de fórmula I, se libertar um grupo amino e/ou liidroxi funcionalmente modificado, por tratamento com agentes solvolisantes ou liidrogenolisantes e/ou se acilar um grupo amino livre por tratamento com um agente acilante e/ou se transformar um composto de fórmula geral (I) 1

   num seu sal por tratamento com um ácido. 2s. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos.· a) (4S, 5S)-p- (4-300-aminopiperidinocarboni 1-phe-uva-amino)-- 6- ci cl o-hexi 1- 2-me t i 1- hexano-2,4- di o 1; b) (4.8,5S)-5-(4-aminopiperidinocaxbonil-Phe-Eva-ainino)-6-ci-clo-hexil-2-metil-hexano-2,4~di ol; c) ( 4S, 5S ) - 5- (4-300-aminopip eri di no carb oni 1-Phe-lTle- ami no ) --6-ciclo-hexil-2-metil-hexano-2,4~diol 5 d) (4S, 53)-p-( 4- ami nopip eridino carb onil-plie-ílle-ami no ) -6- ci-clo-hexil-2-metil-hexano-2,4-diol· 5-1’. - Processo para a preparação de composições fa:? inacêuticas para 0 tratamento de hipertensão ou de hiperaldos teronísmo, provocados por excesso de renina no plasma, car-ac-teriza&o pelo facto de se misturar pelo menos um composto de formula geral (I) e/ou um dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis com, pelo menos, uma substância veicular ou auxiliar fisiologicamente aceitável sólida, líqui da ou semilíquida e se conferir à mistura uma forma de apresentação de acorclo con 0 método de administração a utilizar.
2. 44. - Processo para o tratamento terapêutico ou pr filáctico de seres humanos contra as perturbações provocadas por teores demasiadamente eievaclos de renina no ijlasma sangui neo, nomeadamenue, hipertensão sanguínea e hiperaláosteronxs-f· mo, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes que precisam esse tratamento uma dosagem diária de composto de fórmula I ou dos seus sais de acordo com as reivindicaçõei 1 ou 2 compreendida de preferencie, entre cerca deOj5 e cerca 0 20 mg por cpuilograma de peso corporal. Lisboa, 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial _ ^ M1ÊÍ1FS0 BI SILVA CARVALHO Agsnía Oficial da Propriedade Industrial Rua Worruês de Fronteira, IS|.“ 127-2.° 1C00 USBOA