PT98223A - Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos - Google Patents

Description

A invenção refere-se a novos derivados de aminoácidos de fórmula geral I x-w-cr^-go-y~nh-chr4-cr5-ch2- (GR6R7) rs (0) t-CH2CO-V-R3 (I) na qual X significa R8, R^O-^H^-CO-, R8-CmH2m-0-C0-, R8-CmH2m-00-· r8-s02-· hWc^-OO- , R11-RH-C(=NH)-RH-GH9-GO-, R9OOC-C H0 -co-: m dm m έτη *

R9°3S-CmH2r»-G^· R9-°-(CH20H20)n-CmH2m-00-°“ a3N·-0^-0»- An‘ I V/ significa 0, RH, CH2 ou S; I significa nenhum ou um radical de aminoácido escolhido do grupo formado por Abu, Ada, Ala, /?Ala, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Cys, S-A-Oys, Dab, Gin, Clu, Gly, His, N(im)--A-His, Hph, Ile, Leu, terc.-Leu, Lys, Mal, Met, ofNal, ^Nal, Nbg, Nle, Nva, Orn, Phe, Pia, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Tiz} Trp, Tyr e Vai; V significa 0 ou NH; 1 6 7 9 10 R , R , R , R e R significam respectivamente II ou A; R^, R3, R4 e R8 significam cada um Η, A, Ar, Ar-alquilo, Ilet, Het-alquilo, cicloalquilo insubstituído ou substituído uma ou várias vezes por A, AO e/ou Hal com 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo com 4 a 11 átomos de carbono, bicicloalquilo ou tricicloalquilo tendo respectivamente 7 a 14 átomos de carbono; bicicloalquilal- quilo ou tricicloalquilalquilo tendo cada um 8 a 18 átomos de carbono; R^ significa (PI,OH), (H, NH2) ou =0; r9r10n significa também um grupo pirrolidino, piperidino, mor-| folino ou piperazino insubstituído ou substituído por I A, OH, M2, NHA, NA2, IHAc, ΝΗ-00-0χ- H^-O-R11, NH-CO- -0-CX -R11, hidroxialquilo, COOH, 000A, C0NHo, amino-alquilo, HAN-alquilo, A2N-alquilo, A alquilo An , NH- ; -CO-NHg, NH-CO-NHA, guanidinilo ou guanidinil-alquilo; t 11 jR significa A ou Ar-alquilo; i j ím e x significam cada um O, 1, 2, 3, 4, 5, o, 7, 8, 9 ou 10; n significa 1, 2, 3,-4 ou 5; r significa 0, 1, 2 ou 3; t significa 0,1 ou 2 ; Ar significa fenilo insubstituído ou substituído uma ou mais vezes por A, OA, Hal, CF^, OH, N02, hidroxialquilo NH2, NHA, NA2, ÍTHAc, NH-SOg-A, SA, SO-A, SOg-A, SOgNHg, | S02NHA, COOH, COOA, COHHg, CN, amino-alquilo, HAN-alquilo, AgN-alquilo, A^K^-alquilo An ® e/ou guanidinil-al-quilo ou naftilo insubstituído;

Het significa um radical heterocíclico com 5 ou 5 elementos,; saturado ou insaturado, com 1 a 4 átomos de N, 0 e/ou ! S, que pode ser condensado com um anel de benzeno e/ou I pode ser substituído uma ou várias vezes por A, OA, Hal, OF^, OH, N02, carboniloxigénio, NHg, NHA, NAg, NHAc, NH-COOA, NHCOOAr, NHC0CCH2Ar , IlH-SOg-A, SA, SO-A, SOg--A, S02NH2, SOpNHA, COOn, COOA, C0NH2, CN, Ar, Ar-al-quilo, Ar-alcenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, HAN--alquilo, A2N~alquilo e/ou A^N ^-alquilo An*® e/ou cujos •Ί 6'

1: heteroátomos I e/ou de S também podem ser oxidados;

Oal significa fláor, cloro, bromo ou iodo;

Ac significa Λ-CO-, Ar-CO-, Ar-alquil-CO ou A-«H-CO-►

An ^ representa um anião, que também pode estar omiti do, quando em vez dele existir um grupo carboxi com a forma de um anião carboxilato contido no composto de fórmula I; -alquil significa um grupo alquilem» com 1 a 8 átomos de carbono e A significa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, na qual, além disso, em vez de um ou vários grupos -NIM30-» podem existir também um ou vários grupos -1IA-C0, aosim como os seus sais*

Compostos semelhantes são conhecidos por meio da patente euro--ropeia EB-A-249096. A invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com propriedades valiosas, especialmente aqueles compostos que se podem utilizar na preparação de composições farmacêuticas.

Oonstatou-se que os compostos de fórmula I e os seus sais possuem propriedades muito valiosas. Sobretudo eles limitam a actividade da plasma-renina humana* Ssta aetividade pode se£ comprovada, por exemplo, de aeordo com o processo de P. Fyhr-quist et al*, Clin.Chem. 22, 250-256 (19?ô)* 2 digno de nota que os citados compostos são agentes inibidores muito específicos da renina: para a inibição de outras aspartilproteina-ses (por exemplo, pepsina e catepsina Γ.) são, em regra, necessárias concentrações tão elevadas quanto cerca de 100 a 1000

vozes as doe mencionados compostos, como para a inibição da renina. As actividades dos compostos sobre a pressão sanguínea e/ou a frequência cardíaca, assim como a inibição da activl-dade da renina no plasma sanguíneo, podem ainda ser determinadas em macacos adultos, por exemplo, em macacas (tacaca fas-cieularis); neste caso, podem determinar-se a pressão sanguínea e a frequência cardíaca pela utilização do método de J* í/ood et ai·, J* íiypertension 4, 251-254 (1985), Para a estimulação da actividade da renina, os animais são previamente tratados, de preferência, com um salutérico, As amostras de sangue para a determinação da actividade da renina no plasma podem ser tomadas por punção da veia femural*

Os compostos podem ser utilizados como substâncias activas de medicamentos na medicina humana e veterinária, especialmente para a profilaxia e para o tratamento de doenças cardíacas, circulatórias e dos vasos sanguíneos, sobretudo de hipertonia, insuficiência cardíaca e hiperaldosteronismo. Além disso, os compostos podem ser utilizados também para fins de diagnóstico, para se determinar em pacientes com hipertonia ou hiperaldosteronismo a possível contribuição da actividade de renina para a manutenção do estado patológico» Tístes testes de diagnóstico podem ser realizados de forma análoga à que é indicada na patente europeia SP-A-77 028·

As abreviaturas de radicais de aminoácidos empregues anterior*· mente e adiante representam os radicais -Mf- R* *-C0-, em regra, -SÍÍ-CHR--J0- (em que R,R* e Rtt têm os significados eapeei·* ficos conhecidos para cada aminoácido) dos seguintes aminoáei-t* dos:

Abu ácido 2~assinQbatírico Ada 3- (1- adamaati1)- alanina Ala alanina J Ala f-alanina Arg arginina Asn asparagina ásp ácido aspártico Bla 3-(2-Ben2iffiÍdazolil)-alanina Cal 3-ciclo-hexilalanina Cys eisteína S-A-Cys S-alçjnil-eisteína S-Iíe-Oys G-metil-clsteína l)ab ácido 2,4—diaminobutírico Gin glatamina Cia ácido glutâmico Cly glieina Ilis histidina íI(im)-A-Hys histiâina substituída por A do anel de inidazol Ilph homofenilalanina (ácido 2-am co) Ile isoleucina Leu leucina terc.-Leu tércio-leucina Lys Usina l.lal 3-(p-sie t oxifenil}-alanina n í·- ο n 9

Of .νϋΐ β'ίελ Ι&β Ule Π-Ee-Iiis ;-re-?he • _'va Crn Phe Pia

Iro Pya Ser Ehr fia fiz frp 2yr Vai metiorJLna 3~( of -naf 1il)-alanina 3-(^-naftilj-alanina 2- norborail-gliclua norleucina II-metil-Mstiâina I-me til-fenil-alanina norvaliaa ornitina fenllalanina 3- (piperidil)-a.lanina /por exemplo 2~Pia=3-(2--piperidil)-alanina7 prollna 3-(piridil)-alanina /por exemplo 3-Fya=3~(3-pi-ridilj-alanina/ serina treonlna 3-(tienil-alaaina /por exemplo 2-Tia=3-(2~tie-nil)-alanina7 ácido 1,2,3» 4~tetra-hidroi3oguinolina-l~carPo«-xílico 3-(2~tiazolil)-alanina triptofano tirosina vallna.

Significam ainda o seguinte; BCC terc.-buioxicarbonilo

y-0.' iiai-FCM CB2 ΓΟΟΙ b?;f

twís JJiiJC imi-DIÍP TfOC F.VCC i'íCBt IPOO Pia

POA

f-*·*· “Tí Xi.F benzi1oximetilo benziloxlmetilo na posição 1 do anel de imidazol benz iloxicarbonilo diciclo-hexilcarbodiimida dimetilformamida 2.4- dinitrofenilo 2.4- dinitrofenilo na posição 1 do anel de imidazol etoxiearbonilo S-fluorenilmetoxicarbonilo 1-hidroxibenzotriazol is opropoxi carbonilo o radical do ácido fenil-láctico -0-CH(CH2CgH5)-CO- (forma S) fenoxiacetilo tetra-hidrofurano*

Sempre que os aminoácidos anteriormente mencionados possam aparecer em diversas formas enantioméricas, consideram-se incluídas anteriormente e adiante (por exemplo, como constituintes dos compostos de fórmula 1) todas estas formas e também as suas misturas (por exemplo, as formas jI.) * As formas I» são as preferidas* Sempre que adiante se mencionem os compostos individuais, as abreviaturas destes aminoácidos referes-se então, em cada caso, à forma L, desde que não seja expressa-mente indicado o contrário* t também um objectivo da invenção um processo para a preparação de um derivado de aminoácido de fórmula I, assim como dos

seus sai3, o qual 4 caraeterizado pelo facto de ce libertar o mesmo a partir de um seu derivado funcional por tratamen-do com um agente solvolisante ou hidrogenolisante, ou se fazer reagir um ácido earboxílico de fórmula II - G1 - OH (II) na qual G* (a) está omitido, (b) significa -WJr¥cO-, (c) significa -w-CrV-CO-Y- (d) W*CrV~C0-.Y-!II-C1IR4-.CR5-CH2-(CR6R7) _ -S(0)t-GH2-C(.wí Γ ou um seu derivado reactlvo» com um composto de fórmula IIIí H - G2 - V - R3 (III) na qual G2 (a) significa ,«CR½2-·00-Y-*:·ΐií*·CliR4'-GR^-* Cu2( CRbr) r~£( 0) t~ OH^-CO- » (¾) significa - i-RÍ2-CI1R4-OR5-CIí2- (CR6R7) “S(0)t-CH2-CO- (0) slgnifica -IH-G'íR4-GR5-CíI2- ( CR6R7) r- -S(0)t-Crl2-G0- (d) está omitido, e W* significa Ο, ΓΙΗ ou Π;

e eventualmente se pôr na forma livre, num composto de fórmula I, um grupo amlno e/ou Mdroxi modificado funeionalmente, por tratamento com agentes solvolisantes ou hidrogenolisantes, e/ou se acilar um grupo amino livre por tratamento com um agen(* te de acilaçSo e/ou para a preparação de ura composto de fórmula I, em que » (H,OH) ou (H, Jí:I0), se reduzir ou se ami-nar um derivado de aminoacetoácido de fórmula I, E^ « 0, por via redutiva, e/ou se oxidar ura grupo de tiaéter para se obter um grupo de sulfóxido ou de sulfónico e/ou se transformar um composto de fórmula X, por tratamento com uir ácido, nus; dos seus sais· ϊ-anto anteriormente como adiante, os radicais ou parâmetros E1 até Η13-, V, w, X, Y, m, n, x, r, t, Ar, llet, liai, Ac, An* A, G , G e 7’· têm as significações indicadas para as fórmulas I, II ou III, caso não seja expressamente indicado de forma diferente# lias fórmulas anteriormente citadas, A possui 1 a 8 átomos de carbono, preferivelmente, 1, 2, 3 ou 4 átomos de C* A significa de preferência, metilo e ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec,-butilo ou terc.-butilo e ainda também significa pentilo, 1-metilbutilo, 2«metilbutllo ou 3-metilbu-tilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo ou 2,2-dimetÍl-propilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metiIpentilo, 2-metilpenti-lo, 3-raetilpentilo ou 4-metilpentilo, 1,1-diraetilbutilo, 1,2--dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-di-metilbutilo ou 3*3-dimetilbutilo; 1-etilbutilo ou 2-etilbuti-lo; 1-etil-l-raetilpropiloj l-etil-2-netilpropilo, 1,1,2-trime-tilpropilo ou 1,2,2-trimetÍlpropilo, heptilo, octilo.

Cicloalquilo significa, de preferência, ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclopentilo, ciclo-bexilo ou ciclo-heptilo, mas também, por exemplo, l-metilciclopentilo, 2-metilcielopentilo ou

3-netilciclopentilo, l-metilciclo-hexilo, 2-metilci elo-liexi 1 o, 3-metilciclo-liexilo ou 4-metileiclo-bexilo·

De modo correspondente, oicloalquilalquilo significa, preferivelmente, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, eiclobutil-metilo, 2-ciclobutilotilo, eiclopentilmetilo, 2-ciclopentil-etilo, ciclo-hexilnetilo, 2~eiels*4iexiletil0, mas também, por exemplo, l-metilclciopentllmetiio» 2-metilciclopentilmetilo ou 3-metilciclopentilmetilo, l-metlleiclo-hexilmetilo, 2-me-tilciclo-bexilmetilo, 3-®etilciclo-bexilmetilo ou 4-meiilcÍ-clo-bexilmetilo·

Bieicloalquilo significa de preferência 1-decalilo ou 2-deea-lilo, 2-biciclo/?,2,l7heptilo ou 6,6-diaetil*2-Mciclo/3,l»l7’' heptilo*

Iricicloalquilo significa de preferência 1-adamantilo. dal representa de preferência fldor, cloro ou bromo, mas também iodo»

Ac significa, de preferência, A-CO-, como acetilo, propioni-lo ou butirilo; AivCO-, como, por exemplo, benzoílo, o-meto-xibenzoílo, m-metoxibenzoilo ou p-metoxibenzoflo ou 3,4-dime-toxibenzoílo; A-Mn-dO, como il-metilcarbamoílo ou M-etilcarba-moílo.

Ar significa, de preferência, fenilo, e ainda, preferivelmente, o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo; o-etilfenilo, m-etilfeni-lo ou p-etilfenilo; o-metoxifenilo, m-netoxifenilo ou p-meto-xifenilo; o-fluorfenilo, m-fluorfenilo ou p-fluorfenilo; o-clo rofenilo, m-clorofenilo ou p-clorofenilo; o-bromofenilo, m--bromofenilo ou p-broxsof enilo; o-iodofenilo, in-lodo fenilo ou p-iodofenilo; o-trifluornetilf enilo, m-trifluormetilfenilo ou p-trifluormetilfenilo; o-nidroxifenilo, m-hidroxifenilo ou

p-Iiidroxi^enilo; o-sul£ai.:Oilf enilo, !>*sulf uno ilf anilo ou p--sulfar.o i l fenilo; 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxif enilo, 2,6-dimetoxif enilo, 3,4-dimetoxifenilo ou 3»5-dimetoxifenilo, 3»4,5-trimetoxifenilo; o-aminofenilo, m-aminofenilo ou p-aminofenilo j o-ami;iometilf enilo» m-amino-metilfenilo ou ρ-aminometilfenilo; o-dimrtilaminometilfenilo, jr.-diir.etilíií. inometilfenilo ou p-dimetilaminometilfeniloj o--guanid in o-metilfenilo, m-guanidinometilfenilo ou p-guanidino-metllfenilo; l-na£tila ou 2-naftilo.

Se forma correspondente, Ar-alquilo significa, preferivelmente, benzilo; 1-feniletilo ou 2-feniletilo; o-met ilbenzilo, m-me~ tilbenzilo ou p-metilbenzilo ; 1-o-toliletilo, 1-m-toliletilo, 1- p-toliletilo; 2-o-toliletilo, 2-r>-toliletilo ou 2-p-tolil-etilo; o-etilbenzilo, m-etilbenzilo ou p-otilbenzilo; l-o--etilfeniletilo, 1-m-etilfeniletilo, 1-p-etilfeniletilo; 2-o~ -etilfeniletilo, 2-m-etilfeniletilo ou 2-p-etilfeniletilo; o~me t oxibe nz ilo, m~metoxibenzilo, p-metoxibexizilo; 1-o-meto-xifeniletilo, l-m-metoxifeniletilo, 1-p-metoxifeniletilo, 2- o-metoxifeniletilo, 2-m-metoxifeniletilo ou 2-p-metoxife-niletilo; o-fluorbenzilo, m-fluorbenzilo ou p-fluorbenzilo; 1- o-fluorf eniletilo, l-;r-f luorf eniletilo, 1-p-fluorfeniletilo, 2- o-fluorfeniletilo, 2-m-fluor£eniletilo ou 2-p-fluorfeniletilo; o-clorobenzilo, m-elorobenzilo ou p-elorobenzilo; 1-o-clo-rofeniletilo, 1-m-clorofeniletilo, 1-p-clorofeniletilo, 2-o--elorofeniletilo, 2-m-elorofeniletilo ou 2-p-clorofeniletilo; o-bromobenzilo, ra-bromobenzilo ou p-bromobenzilo; 1-o-bromo-feniletilo, 1-m-bromofeniletilo, l-p-bronofeniletilo, 2-o-bro-mofeniletilo, 2-m-bromofeniletilo ou 2-p-bromofeniletilo; o-ioj-dobenzilo, ra-iodobenzilo ou p-iodobenzilo; 1-o-iodofeniletΙ-Ιο, 1-m-iodofeniletilo, 1-p~iodofeniletilo, 2-o-iodofeniletÍ-lo, 2-khiodofeniletilo ou 2-p-iodofeniletilo; o-trifluonnetil-benzilo, m-trifluormetilbenzilo ou p-trifluormetilbenzilo; o--liidroxibenzilo, m-hidroxibenzilo ou p-Mdroxibenzilo; 2,3-di-

metoxibenzilo, 2f4-dir3toxIbenzilQ, 2,5-dimetoxibenzilo, 2,ó-dimetoxibenzilo, 3,4-âimetoxibenziio ou 3,5-âimetoxibenziloí 3*4,5-1 rime t oxibenzilo j o-aminobenzilo, EHaminobenzilo ou p~ -aminobenziloj o-auinometilbenzilo, m^aminometilbenzilo ou p-amlnometilbenzilo; c-difi.etilaifiiiiometilbenzilo, rc-diiretilani-nometilbenzlo ou p~dimet ilatdnometilbenzilo; o-guanidinometil-benzilo, rc-g uanidinometiIbenz ilo ou p-guanidinametilbensilo; l-nafillmetilo ou 2-naftilmetilo, liei significa, de preferência, 2-furilo ou 3-furilo; 2-tie-nilo ou 3-tienilOí 1-pirrolilo, 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo; 1-imidazolilo, 2-imÍdazoliio, 4-iKidazolilo ou 5-i©idazolilo; 1- pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazoliio ou 5-pirazoliloj 2- oxazolilo, 4-oxazolilo ou 5-oxazolilo; 3-isoxazolilo, 4-iso-xazoXiXo ou 5-isoxazoXiXo; 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tia-zoXiXo; 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo ou 5-isotiazoXiXo; 2- piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo; 2-pirimidinilo, 4-piri-midinilo, 5-piriiíiidinilo ou o-plrir-idinilo; além disso,significa, de preferência, 1,2,3-triazol-l-ilo, l,2,3-triazol-4--ilo ou 1,2,3~triazol-5~ilo*, I,2,4-triazol-l~ilo, 1,2,4-tria-zol-3-Ílo ou 1,2,4-triazol-5-ilo; 1-tetrazolilo ou 5-tetrazo-lilo; l,2,3~oxadiazol-4-Ílo ou l,2,3-oxadiazol-5-ilo; 1,2,4--oxadiazol-3-ilo ou l»2,4-oxadiazol~5~ilOí 1,3,4-tiadiazol--2-ilo ou l,3,4-tiadiazQl-5~ilOí l,2»4-tiaàiazol-3~ilo ou l,2,4-tiadiazol-5-ilo; 2,l*5*-tiaâiasol-3-ilo ou 2,1,5-tiadia-zol-4-ilo; 2-211-1iopiranilo, 3-2II-tiopiranilo, 4-2!í-tiopira-nilo, 5-2M-tiopiranilo ou á-211-tiopiraniloj 2-4d-tiopiranilo, 3- 4’í-tiopiranilo ou 4-4il-tiopiranilo; 3-piridazlrfIo ou 4-piri-oaziniloj pirãzinilo; 2-benzofurilo, 3-benzofurilo, 4-benzo-furilo, 5-benzofurilo, á-benzofurilo ou 7-benzofurilo; 2-ben-zotienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 5-benzotienilo ou 7-benzotienilo; 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, δ-indolilo ou 7-indolilo? 1-iso-indolilo, 2-iso-indolilo, 3-iso-indolilo, 4-iso-indoli-

I lo, 5~iBO~indolilo, 6-iso-iudolilo ou 7-ioo-iadolilo; 1-ben-zimidazclilo, 2-ben3Í&idazolilo, 4~benzif;iidazolilo ou 5-ben-zirddazolilo; 1-benzopirazolilo, 3-benzopiraz olilo, 4-fcenzo-pirasoliio, S-benzopirazolilo, o-benzopirazolilo ou 7-benzo-pirazolilo; 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, β-benzoxazolilo ou 7-tcnsoxazolilo; 3-benzisoxazolilo, 4-ben-zisoxazolilo, S-benzisoxazolilo* 6-*beiizÍsoxazolÍlo ou 7-ben-sisoxazolilo; 2-benzotiazolilo, 4-benz0tiaz0lilo, 5-benzotia*-zolilo, ó-benzotiazolilo ou 7~benz0tiazolilôj 2-benzinotlazo-111o, 4-benzisotiazolilo, 5-benzisotiazolilc, 6-benziEotIazo-lilo ou 7~benzisotIazolilo; 4-benzo-2,l,3-oxadiazoliio, 5-ben~ zo-2,1,3~oxadiazolilo, 5-benzo-2,1,3-oxadiazolilo ou 7-benzo--2,1,3-oxadiasoliloj 2~quinolilo, 3-quin.olilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, β-quiaolilo, 7-quinolilo ou S-quinolilo; l-iso~ quinolilo, 3-isoquInolilo, 4-isoquinolilo, 5-iooquinolilo, δ-isoquinolilo, 7-isoquiiiolllo ou S-isoquinolilo; 1-earbazo-lilo, 2-carbazolilo, 3-earbazolilo, 4-carbazolilo ou 9-carba-soliloj 1-acridinilo, 2-acridÍnilo, 3~acridinilot 4-acridini-lo, 5-acridinilo, β-acridinilo, 7-acridinilo» S-aeridinilo ou 3-acridinilo; 3-cinolilo, 4-cInolilo, 5-einolllo, 6-einolilo, 7-cÍnolllo ou S-cinolilo; 2-quinazolilo, 4«quinasolilo, 5-qui-nazolilo, 6~quinazolilo, 7-quinazolllo ou S-quInazolilo*

Os radicais heterocíclicos podou tanftér» oer total ou parcial-mente hiurogenados* Portanto, :iet pode também significar, por exemplo: 2,3-di-hidro-2~furilo, 2,3-di-hidro-3-furilo, 2,3-*di-*bidro-4-furilo ou 2,3-di-hidro-5-furiio; 2,5-di~bidro-2--furilo, 2,5-di-hidro-3-furilo, 2,5-di~liidro~4-furÍlo ou 2,5--di-liidro-5-furilo; te tra~hidro~2~f urilo ou tetra-bidro-3--furilo; tetra-Mâro-2-tienilo ou tetra-liidro-3-tleniloj 2,3--di-bidro-*l-pirrolilo, 2,3-dÍ-bidro-2-pirrolilo, 2,3-di-hidro4 -3-pirrolilo, 2,3-di-hidro~4-pirrolilo ou 2,3-di-hidro-5-pirrolilo } 2,5-di-Mdro-l-pirrolilo, 2,5-di-hidro-2-p±rrolilo, 2,5-di-hidro~3-pirrolilo, 2,5-di-hidro-4-pirrolilo ou 2,5-di-

-iiidro-5-pirrolilo; l~pLrrfli&lnilo, 2~pirrolidi.nilo oti 3-pix4 rolldinilo; tetra-hldro-i-imidazolilo, tetra-Mdro-2-imidazo-lilo ou tetra-hidro-^imiáazolilo; 2»3-di-Mdro-l-pirazolilo» 2, j-di-Mdro2-piras olilj » 2,3—ui— hldro*·3—.ir .zgIxíg» 2,3—u.i— -àÍdro-4-plrsvzolilo ou 2,3-di-h.idr«>-5-yir&3oliloj t^tra-bidro·]· -1-Piras o li lo, tntra-hidro-B-pirazolilo ou tstradiidrc-4-pi-rasolilo; l,4~di-hidro-l-pIridilo, l,4?di-bÍdro-2-piridilo, l,4~di-Màro~3-piridÍlo :u i,4-di-Mdro-4-piridilo; 1,2,3,4-- t e tra-Mdro- X-piridilo» 1,2,3»4-te t ra-bidro- 2-pirIdilo, 1,2*3,4-tet ra-hidro- 3-pi ridiio, 1,2,3» 4-tet.ra-hidro- 4-piridil^ 1*2*3,4-tetra-Mdrõ-5-pirIdilo ou 1,2 »3 »4-tetx^-Mdro-6~pii i~ dilo; 1,2,3,5-tetra-Mdro-l-pÍridilo, 1*2,3,5-tetra-Mdro-2--piridilo, 1,2,3,6-tetra-Iiidr;o-3-picidilo, 1,2,3»'S~totrô-hidr{> -4-piridilo» l,2,3»64stra-hidro~5-FÍridilo ou l,2,3,3~tetra«* -hidro—u-pieidilo; 1-pipôridinilo, 2-pi .-‘ôridinllo, 3-piperÍ-dinilo ou 4- piperidinilo: 2~morfoXnilo, 3-ícorfolinilo ou 4--morío. tetr?v-í ddro-2- piranilo, tetr&-hidro~3-piranilo ou tetra-hidro-4-piranilo; 1,4-dioxardlo; l,3-dioxan*-2-ilo, l,3-dioxan-4~Xlo ou 1,3-dioxan.~5~ilo; bexa-hidro-l-piridazi-nilo* liexar-hidro-3-piridaziráLo ou liexa-Mdro-4-pirIdaziiiilo; hexa-hidro-l-pirinildinilQ» bexa-MdrG-2-pirimidinÍlo, hexa--hidro-4-pirimidirtí]Lo ou hexa-liidro-5-pirimidinilo; 1-pipera-ziailo, 2-plnerasinilo ou 3-piperazinilo; 1,2,3,4-tetra-hidrof -1-quinolilo, 1,2,3,4-tetra~hidro-2-c uinolilo, 1,2,3,4-tetra--hidro-3-quinolilo, l,2,3*4~tetra-Mdro-4-quin.olilo» 1,2,3,4--tetra-hidro-5-quinolilo, 1,2,3,4 -tetra-liidro-o-quinolilo, 1.2.3.4- 1etra-hidro~7-ç uinolilo ou l,2,3,4-tetra-Mdro~S--quinoliloí 1,2,3,4-tetra-hÍdro-x-Ísoquinolilo, 1,2,3,4-tetraf* -Mdro~2~ieoquiiiolilo , 1,2,3,4-teti*a-hidro~3-isoquinolilo, 1.2.3.4- tetra-Mdro-4-Ísoquinolilo, 1,2,3,4-tetra~hidro-5--isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-bidro-6-isoquinolllo» 1,2,3,4--tetra-Mdro-7-isoquinolilo ou 1,2,3,4-tGtra-hidro-S-isoquino)-nilo»

Podeis também substituir-se os radicais heterocíclicos confor- me indicado. Bet pode também significar, por exemplo: 2-amino-4-tiazolilo, 4-carboxi.-2-tiazolÍlo, 4-carbamoil-2--tiazolilo, 4-(2-aminoetil)-2~tiasolilo, 4-amino-2-metil-5--pirimidinilo, 2-amino«5»õ-dimetil-3~pÍrazinilo» 4-carbamoii- -piperidinoj e ainda pode significar, por exemplo: 13-met il- 2-furilo, 4-metil-2-furilo ou 5-metil-2-f urilo; 2-me-tII-3-furilo, 4~metil-3-furilo ou 5-metÍl-3-furilo; 2,4-dime-til-3-furilo; 5-nitro-2-furilo; 5-estiril-2-furilo; 3-metil--2-tienilo, 4-metil-2-tienÍlo ou 5-metil-2-tienilo; 2-metil-3--tienilo, 4-*metil-3-t ienilo ou 5-*metil-3-t ienilo; 3-metil-5--tere.-butil-2-tienilo; 5-eloro-2-tienilo; 5-fenil-2-tienilo ou 5-í‘enil-3-tienilo; l-metil-2-pirrolilo, 3-met il-2-pirroli-lo, 4-metil-2-pirrolilo ou 5-metÍl-2-pirrolilo; l-metil-4--nÍtro-2-pirrolilo ou l-metil~!5-nitro-2~pirrolilo; 3,5-dirae-til-4-etil-2-pirrolilo; 4-metil-5-pirazolilo; 5-metÍl-3-iso-xazolilo, 3,4-dÍmetil-5~isoxazolilo; 4-metil-2-tÍazolilo ou 5- netil~2-tiazolilo; 2-metil-4**tiazolilo ou 5-metil-4-tiazo-lilo; 2-metil-5-tiazolilo ou 4-metil-5-tiazolÍlo; 2,4-dimetIl--5-tiazolilo; 3-metil-2-piridilo, 4~metÍl-2-piridilo, 5-metÍl--2-piridilo ou 6-metÍl-2-piridilo; 2-metil-3-piridilo, 4-metil -3-piridilo, 5-metil-3-piridÍlo ou 6-raetil-3-piridilo; 2-me-til-4-piridilo ou 3-metil-4-pirÍdilo; 3-cloro-2-pirÍáilo, 4- - cloro-2- piridilo, 5- cloro*- 2-piridilo ou 6-cloro-2-piridilo; 2-cloro-3-piridilo, 4-cloro-3-piridilo, 5-cloro-3-piridilo ou 6- cloro-3-piridilo; 2-cloro-4-piridilo ou 3-cloro-4-piridilo; 2,6-dicloro-piridilo; 2-hidroxi-3-piridilo, 2-Mdroxi-4~piri-dilo, 2-3aidroxi-5-piridilo ou 2-hidroxi-6-piridilo (slIÍ-2-pi-r.idon-3-ilo, lII-2-pÍridon~4-ilo, III-2-piridon-5-ϋο ou 1II-2--piridon-5-ilo); 5-fenil-ri-2-piridon-3-ilo; 5-p-metoxi-fenil--1ΙΙ-2-ρΐΓΐάοη~3-11ο; 2-metil-3-hidroxi-4-bidroximetil-5-piri-dilo, 2-hidroxl-4-amino-5-metil-3-piridilo; 3-N ,-metilure£do--lH-4-pirÍdon-5-Ílo; 4-metil-2-pirimidinilo; 4*6-dimetil«2--pirimidinilo; 2-metil-4-pirÍmidinilo, 5-metÍl-4-pirimidinilo

ou 6-metil-4-pirimidinilo, 2,6-dime tiI~4~pirirnidinÍlo, 2,5--di-hiàroxl-4-pirImidiM.o; 5- c lor o-2~met il~ 4~pir imidinilo; 3-metil~2-benzofurilG; 2-etil-3~ben2Qfurilo; 7~metil-2-benzo--tienilo; l-metil-3-indolilo, 2-metil-3*-indolilo, 4-*metil-3~ -indolilo, 5-metil“3-indolilo, 6-metil-3~indolilo ou 7-metil~ -3-indolilo; l-metil-5-benzimidazolÍlo oa 1-metil-6-benzimi-dazolilo; l-etil-5-*benziinIàazolilo ou l-etil~6-benzimidazo-lilo; 3-bidroxi-2-quinolilo* 4-hidroxi-2-quinolilo, 5-Mdroxi--2-quinolilo, 6-M.droxi-2~quinolila, ?-hidroxi-2-quinolilo ou 8-hidroxi-2~quinolilo; 2-oxo-pirrolidino, 2-oxo-piperidino, 2,5-dioxo-pirrolidino e 3“benzil-2,5-dioxo-pirrolidino. X significa em geral, de preferência, R8, R8CmTi2m-G-00-, K%10N--CmIl2m“C0-, em especial 4-BOC-amÍjao-pÍperidino-carbonilo 4--amino-piperidino-earbonilo, 3-BOC-amino-3~metil*-butirilo ou p 3-amino-3-me til-b utirilo ou R -S09-, em especial, A-SOg como por exemplo térc.-butil-sulfonilo ou isopropil-sulfonilo, 0 grupo Y consiste, de preferência, num dos radicais de amino-ácidos indicados; no entanto, ele também pode ser inexistente, Preferivelmente, γ significa £Àla, Ilis, S-re-Cis ou Mva, e ainda de preferência Asn, Dab, Cln, Oly, H-He-Hia, Ile, Leu, terc.-Leu, Lys, ITet, líle, Orn, ?ya (em particular 3-Pya), Ser, *1'ia ou Vai. V significa de preferência iííí* ít\ R®, , H? e significam respeetivamente, de preferên cia, H, e ainda de preferência metilo; R^ é, de preferência, também isopropilo ou isobutilo, R%10N significa também de preferência, plrrolidino, piperidino, morfolino, aminopiperi-dino, como por exemple 4-aminopiperidino; alquilauiinopiperi-dino, como 4-metilaminopiperidino; dialquilaminopiperidino, como Φ-dimetiiaminopiperidinc; ou BOC-amino-piperidino, como 4-B0C-aaiino-piperidino. Clt^rJ representa de preferência CH2.

2 R significa, de preferência Ar-alquilo, em especial, benzi-lo ou p-metoxibenzilo; e ainda significa de preferência A, em especial, n-butilo ou isobutilo; cicloalquilalquilo, especialmente ciclo-lxexilmetilo; Ilet-alquilo, em especial 2-tienilme-tilo. 0 grupo -W-CR R -C0- significa de preferência um dos radicais Phe ou Pia e ainda Ada, Bia, Cal, Hph., leu, Mal, Tia ou Trp. R significa de preferência H ou A. R e, de preferência, cicloalquilalquilo, em especial, ciclo--liexilmetilo e ainda de preferência alquilo, em especial, n--butilo ou isobutilo; Ar-alquilo, em especial benzilo ou p-me-toxi-benzilo; Het-alquilo, por exemplo 2-tienil-metilo; ciclo-alquilo, em especial ciclo-hexilo. RJ representa de preferência (H, OH). 0 grupo -(CR R )r representa preferivelmente -0Η2- ou -CH2CH2-. R"^ significa de preferência II, metilo ou CN. 0 parâmetro m representa de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5; n representa de preferência 1; r significa de preferência 0 ou 1; t significa de preferência 0 ou 2; x significa de preferência 1 ou 2.

CffiH2m e CX^2x s^° Pre^er6ncia lineares’, portanto significam de preferência ou “(CHg)^.

Consequentemente, o grupo X significa isoladamente, de preferência A, por exemplo, isopropilo ou isobutilo; Ar, por exemplo fenilo; Ar-alquilo, por exemplo, benzilo; R^R^H-(CH^)^--C0-, principalmente II2N-CmH2m como por exemplo amino- carbonilo, aminoacetilo (H-Gly-), 3-aminopropionilo (íI-/9Ala-) 4-aminobutirilo, 5-aminopentanoilo, 6-amino-hexanoílo, 7-ami- no-beptanoílo, o-amir.ooctanoílo, 9-aninononanoílo, 10~suni.no-· decanoílo, ll-aminoiinlecanoílo» mas também por exemplo 2~ami~ íio~propionilo, (Ala), 2-amino~2~metilpropioíiilo, 3~amino~3~ -metil~butirilo; A!B«C JI^-CO* como metiiaminocarbonilo, me-tilaminoacetilo (sareosllo), 3~metilaminopropionilo, 4-metlla-minobutirilo, 5~metilaminopentanoílo, l~nietilan3ino~hexanoílo, 6-etilamino-iiexa.ioílo, 7~metilamlno-heptanoílo, 8-metiiamino-octanoílo, 9-metilamiaononanoílo, iO-metil&minodeeanoílo, 11--metilaminoundecanoílo; Αο·Ι~0 ~C0~ como dimetilaminoearbo-nilo, dimatilaminoacetilo, 3~dimetilaminopropionilo, 4~dime~ tilaminobutirilo, 5~dimetilaminopentano£lo, 6-*dimetilamino--hexanoílo, δ-dietilaminohexanoílo, 7-dimetilaminoheptanoílo, 3-dimetilaminooctanoílo, 9-dimetilaminononanoilo, 10~dimetila~ minodeeanoílo, ll-dimetilaminoundeeanoílo; pirniidino-Gyíggj-~GO~, como pirrolidinoearbonilo» pirrolidino-aeetilo, 3-pirro-lidino-prcpionilo, 4-pirrQlidino-butirilQ, 5~pirrolldino~peiK tanoílo, 6-pirrolidino-liexanoílo, 7-pirrolidino~heptanoí lo, 8-pirrolidino~octanoílo, 9~plrrolidino-nonanoílof lG-plrroli~ dino-decanoílo; piperidino-cyí^-CO-, como piperidiaocarboni-lo, piperidinoacetilo, 3~piperidinopropi onilo, 4-piperidlno~ -butirilo, 5~piperidino~pentanoílo, 6~piperidino~hexanoílo, 7~piperidino~lieptanoílo, 8-piperidino-octanoílo, 9~piperidi~ no~nonano£lo, 10~piperidino~decanoílo; morfolino~0mIl2m**G0~, como morfolinocarbonilo, morfolinoacetilo, 3-morfolinopropio~ nilo, 4-morfolino-butirilo, 5~mor£olino~pentanoílo, 5-morfo-lino-hexanoílo, 7-morfolino~heptanoílo, S-morfolino-octanoílo, 9~morfolino-nonanoílo, 10-ifiorfolino-deeanoíio; 4~amino~pipe~ ridino-Cyi^-CQ-, como 4-amÍno-piperidino-carbonilo, 4-aoino--piperidino-acetilo, 3-(4-amino~piperidino5-propionilo, 4~(4~ ~aminopiperidi.no)~butirilo, 5-(4-amiao~piperldino)-pentanoílo, 5- (4~amino~piperidino)~b.exaaollo, 7- (4-amino-piperidino)-hep~ tanoílo, 3- (4~amino~piperidino)~octano£lo, 9~(4~amino~piperi~ dlno)~nonanoílo, 10~(4-affiino~piperidíno)~decanoílo; 4-B0u-ami~ no~piperidino-Gnlíí2jJ~GO~, como 4~B0C~amino~piperidÍnocarbanilo,

ο

4-BOO~ainino-piperidiac5-acGtilo; 4-dialquilaminQ-piperidino-.C^SO., coao 4-dimôtilanino~piperidiíiocarbonilo, 4-dime-tllaaino-piperidino-acetilo; 4-Guanidino-piperidino-» como 4“·",uanidino-piperidino-earbonilo, 4-£uanidino««pIperidi-no-acetilo; 4-carboxi-piperidino-O^H^-GC-, como 4-carboxi-- oiperidino-carbonilo, 4~carboxi-*piporidino-acetilo; 4-*aico~ CG-, como 4-me t oxicarbonil- plpe- xioarbonil-pipGridino-C^Hgjjj- ! ridino-carbonilo, 4-etoxicarbonil-piperidino-çarbonilo, 4-me-toxicarbonll-piperidino-acetllo, 4-etoxlcarbonll-X)ipcridino--aeotiloj 4~Aclí;J~piperidino~Qma2r(-*'0“» somo 4-ace t amido-plpe-ridino-carbonilo, 4-aootarcido~pIperidino-ace tilo j Ti2li“CI(-Níi)- como guanidinoaoetilo, 3-suanidinopropionllo , 4- 5uanidIno-butirÍlo, 5-S«anÍdino-pentanoílo# 6-guanidino-he-xanoílo, 7-£uanidino~heptanoílo, S-guanidiiio-octanoílo; NU-NH- (=ÍÍI)--ÍH-Cm?l2m~GC-, como Γ, ’-eiano£uanidino-acetilo, 3-(2If-~cianopunnidíno)-proplonlio, 4- (5 cianoguanidlno)«butírílo, 5- (IIf-cianoguanidlno)-pentanoílo, 6~(Ιϊ *-cianoguanidino)-hexa-noílo, 7-(ATf-cianoGuanÍdlno)-hoptano£lo, 8-(Π1 -cianocuanldi-Ro)-octanoílo; HOOCS-OJiggpCO-* como malonilo, suecinilo, glur tariio, adlpllo, 6-cnrboxi-hexanoílo, 7-carboxi-hept anollo, 6- carboxloctanoílo, 9-carboxiaonanoílo, IC-carboxidecanoílo,; 11-carboxiunrtocariQÍ lo} A C0C-Cm!l2m-0Q-, coao metoxicarbonilo--acatilo, 3-metoxlcarbonil-propionilo, 4-metoxlcarboni1-b uti-rilo, 5-metoxie&rbonil-pentanoílo, 6-aetoxlcarbonil-iiexanoilo, 7- metoxicarbonil-v>eptanoílof 8-metoxicarbonll-octanoílo, 9-me-toxicarbonil-nonanoílo, lO-metoxicarbonil-decanoílo, etoxicar-bonll-acetilo, 3-otoxIcarbonll-propionilo, 4-etoxicarbonil-bur* tirilo, 5-etoxic.nrbonil-pentanoílo, o-etoxicarbonil-hexanoílo, 7-otoxicarbonil-heptanollo, e-etoxicarbonil-octanoílo, 9-eto-xicarbonil-nonanoílo, 10-ctoxloarbonil-decanoílo j : ;-S0^->CmH2m-*00», como sulfo-acetilo, 3-sulfo-propionilo, 4-εulfo-batlrΙ-Ιο, 5-ε ulfo-pentanoílo, β-sulfo-hexanoílo, 7-salfo-heptanoílo, Γ-sulfo-octanoílo, 9-e ulfo-nonanoílo, IG-sulfo-deeanoílo; A-SC^-cy^-GO- » coao metoxisculfonil-acetilo, 3-aetoxissulfo-

-8 nii-propionilo, 4Hcietoxissulfonil-butirilo, 5~metGXiasulfonil-pentanoílo, S-metoxissulfonil-hexanoílo, 7-metoxÍssulfon.il--heptanoílo, 8-metoxissulfonil-octanoílo , 9-metoxissulfonil--nonanoilo, lC-metoxissulfonil-deeanoílo, etoxíssulfonil-ace-tilo, 3-etoxissulfonil-propionilo, 4~etoxissulfonil-butirilo, 5-et oxissulfonil-pentanoílo, β-etoxlssulfonil-bexanoílo, 7--etoxis3ulfonil-iieptanoílo, 8-etoxissulfonil-octanoílo, 9-eto-xissulfonil-nonanoflo, lQ-etoxissulfonll-deoanoílo j .q ji -.o-C0~, ffl 2m - assim como Αινΰ K0-0-00-, 0 i 2ffl * principalmente A-Q-UO-, como Γ/2CC, IPCC, BCC, como CBZ; sobretudo A-CG-, como acetilo, trimetilacetilo ou 3,3-dimetil-butirilo*

Os compostos de fórmula I podem possuir um ou vários centros quirais e, portanto, existem em diversas formas óptico-acti-vas ou óptico-inactivas* A fórmula I compreende todas estas formas* ilo caso de R^ ser diferente de II e/ou ?? significar (II, 011) ou (II, RHg)* p®e£erom-se para r = O os enantiómeros 5S-lii&roxi, 53~amino, 65~amino, 5 S~hidr oxi- oO-amlno e 53,6S--diamino ou, ao caso de r = 1, preferem-se os enantiómeros 6S-hidroxi, óS-amino, 73-amino, 63-hidroxi-7S-amino e 6S,7S- ς -dia/:âno (em que ao átomo de carbono qu·- possui o radical Fr no caso de r » 0 ê dada a posição 5i no easo de r ~ 1, ó dada a posição 6j ao átomo âe carbono, que possui os radicais e R^, no caso de r = 0, ó dada a posição 6; no caso de r » 1, ê dada a posição 7)*

Os grupos oicloalquilo e os grupos fenilo acima mencionados são de preferência insubstituidos, ou possuem de preferência 1 a 3, em especial 1 ou 2 substituintes·

Oonsequentemente constituem o ob^ecto da invenção em especial os compostos de fórmula geral I, nos quais pelo menos um dos mencionados radicais possui uma das significações preferidas acima citadas# Alguns grupos de compostos preferidos podem ser expressos pelas seguintes fórmulas parciais Ia até IE;

Ia RS-w-GR1R -CHgCO-v-: Ib R8**G-CJlry, m ç. -ch2-(crõ: Ie R8-°mH2m- 56Ό7> trm4 -CH2- (CrV) r-S(0) t-CH2C0-V-.R3; ia

Ie

If P^-C^íg^-CO-Vi-CF^R^CG-Y-lIÍI-Cu-R^-GP^-CH^ (GR6B7^--S(0)t-Cn2C0*?-R3; R\10N-Cmií2m-G0-^CRV--G0-.Y--Mí«-G11R4*-CH5- ~ch2-(cr6r7)r-s(o)t-CH2GO-y-R3f R11«lí:i«G(~ÍÍIl)-!ÍIí-CmH2m-GO~’,7-.CP^2*-GO-I--NH--CíIR4·- -CR5-C!I2-(CR6R7) t-.CIi2CG-y^R3;

Ig R9OOC-CffiII2m~GO-V^CE1R2*-CO-I-:;H-CnR4-CR5« -CHg- (CR6R7)r-S ( 0) t-CH2GG-¥*R3 ;

Ih R%^S^CffiH2jn"C0“iV-CR^R2--CC)-Y-MÍ--CrIR4-*CR^-- <*CII2*( CR6R7) r-S (0) t-CH2C0-?-R3 5 li R9-0- ( Código) j-C^gg-CO-VZ-CRV-CO-Y-RH-CTIR4- -CR5-0H2-(CR6R7 5 r-s(0)t-CH2-C0-V-R3; 13 r%10s-c<vví-grV-co-y-kh-gijr4«.cr5-cii2-( cr6r7) r- -SCOj^GHgGO.lA-R3;

Ik 4*»aminopiperidinocarltonil-*V/-CE%2-CO«Y-!líl-CHR4-· CR5-GII2- ( GR6R7 )r-S(Q) t-GH2G0-¥-R3 #

São especialmente preferidos os compostos das fórmula parciais; (a) (¾) (c)

Iaa até Ika, que correspondem às fórmulas Ia até Ik, mas em que adicionalmente -IT-Cirír-CO- significa -Ehe, Pia, Kal ou -CHg-CK (CH2G6H5)-CO-;

Iab até Ikb, assim como Iaal) até Ikab, que corres-podem às fórmulas Ia até Ik, assim como Iaa até Ika, mas em que adicionalmente Y significa t>eta-Ala, Ilis, Leu ou S-Me-Cys;

Iac até Ikc, Iaac até Ikac, assim como Iabc até Ikbc, que correspondem às fórmulas Ia até Ik, Iaa até Ika, assim como Iab até Ikb, mas em que adicionalmente R^ significa ciclo-iiexilmetilo. São particulax-mente preferidos os compostos das seguintes fór-mulas parciais; I assim como Ia até Ik , que correspondem às fórmulas I e também Ia até Ik, assim como aqueles compostos, que correspondem às fórmulas parciais anteriormente citadas, mas em que adicionalmente R^ significa (H, OH); I', assim como Ia' até Ik1, que correspondem à fórmula I e também Ia até Ik, e ainda aqueles compostos que correspondem às outras fórmulas parciais acima referidas, mas em que adicionalmente ou CH2CII2;

(CR6R7)r significa GR I", assim como Ia" até Ik", que correspondem à fórmula I e também às fórmulas Ia até Ik, assim como aqueles compostos que

a. •Ά'ί £,« correspondem às fórmulas parciais anteriormente mencionadas, mas em que adicionalmente R” significa 0 ou JKlj e significa H ou A*

Um grupo de compostos especialmente preferidos corresponde à fórmula X na qual γ significa 4-*30C-ainino-piperidinocarbonilo, 4-amino-pineridinoearbonllo, morfolinocarbonilo ou A-5C2~; -,-ΟΚ%2-00- significa Phe, Pia ou -0ΙΙ9-0ΐΐ(CligCgHjJ-CO*; Y significa betaAla, Ilis ou S-f, R3 significa II OU A; R4 significa ciclo-hexilmetilo, r5 significa (Π, OH); (CR6R7)r significa c;;2 ou ciígCiigi V significa 0 ou líHj e t significa 0 ou 2.

Os compostos de fórmula geral I e também as substâncias de partida para a sua preparação são de resto obtidos por processos em si conhecidos, como se encontram descritos na literatura técnica (por exemplo, em obras fundamentais como a de Houben-Vbyl, "1-eth.oàen der organisehen Chemle”, Georg-Thieme--verlag, Estugarda; e ainda nas patentes europeias EP-A-4-5S65, E?-A—77028, ΕΡ-Λ-77029, EP-A-61783, EB-â-243096), e nomeadamente nas condiçóes reaccionais que são conhecidas e apropria-

i ΐί> ΡΑΓϋ <! reacçõoc* .‘,3iu aãso jplem~sc utili- xau to£b& ao variantes ôxl si coakociàss, que não sarão cita-dw co:,. pcxaoaa? r.a presínte iscir^ria descritiva· r*v — ^r* assim s<? desejar, poãc« ••rroarar tvr/hám nia Bitu” rr re- eulntílncias de partida, de forma que elas nãc sSo isoladte d cintura roaccional, r-.as prossegue*-se a saa rcacpão lo;; , para originarer: os compostos de fárrrula t, ?odeíí>sc obter os compostos de férrula I quando so iilertair ca citados ccspOEtOE doe .--eus derivados funcionais por sclvá-li e, ém especial Mdrálise, ou por Mdrogeadlise♦

Ac substâncias de partida preferidas para a eelvéliee ou a Iiidroetmdliee sSo as que corresponder* já h fármule. 1 Tas con~ tâm. qz vez de uni cu vários grupos amino e/oa grupos hidroxi livres, os correspondentes grupos asdno e/oa g.r.,pos riéroxi rctcpidcs, prorivelmsnte aqueles que, eis ic&ar dc um S.tomo úc ni&ra-árdLo, que está ligado a um átomo de asoto goeruex uff grupo protector de asino, por exemplo, aqueles que correspoii-*.em u fóix.ula I, mas qu®, em ven dam grupo ;;;is, contêm um gru* pc (no qual significa um grano protector de mino, por exemplo, Bu-, oa 25BI») 5 os da fárr.ala */~co . .... ... 4 ... /. .v . , ,6,.7s ... . .. ,2

f.“*ll*íT*P,iàvfc •“l/** \àl*'ív Ã* i / v » ?‘lNl* * *·*· OU. 3^UOX6S £. Γ b £· que, cr; «ugar dc a., grupo Jab, Bgs cu '„rn contém os# grupo cor-reupondeute, que, em vez do grupo er: posi$So terminal *i,2» c033r tás um grupo ....-ή* (por exemplo .:>·......). R') r-s (O) t-0 i y K wv-p *, na *lám disso, preferer-se se substâncias dc partida que, cm lugar do átomo de Mdrogánio de um grupo Mdroxi» nosruer um grupo protector de hidroxi, por exemplo aqueles da fdrmula -f-cpV^-oO-v-dft-f lA'1trrCR^O.-IwC CItòR* çual P.n significa an grupo protector de Mdroxi·

Ba molécula da substância ãc partida podem existir ternbén

vários grupo aaino e/ou lildroxi protegidos - iguais oa dife-reates* lio caso de os grupos protectores existentes serem diferentes uns dos outros, eles tarfbám podem ser separados seleo-íivamente em muitos casos* A expressão «grupo protoctor de araiaon êf era geral, connecidá g refere-se a grupos que são apropriados para proteger um gruf po usine contra as reaeçSes químicas (para bloquearem), que todavia podem ser removidos facilmente depois de se ter realij za&o a desejada reaeção química numa outra zona da molácula. São típicos exemplos dos referidos grupos, em especial, os grupos acilo* arilo (por exemplo, DIIP), aralcoxiaetilo (por exemplo BOM = benziloxiraetilo) ou aralquilo (por exemplo ben-zilo, 4~nitrobex3ilo, trifenilmetilo)* Dado que se removem os grupos protectores de amino depois da reacção desejada (ou na sequência da reacção), o seu tipo e dimensão não são críticos; no entanto, preferem-se os grupos que possuem 1 a 20, em especial, 1 a 8 átomos de carbono. A expressão "grupo aeilo* deve ser entendida, em relação ao processo da presente invenção, na sua significação maia lata* Pia compreende grupos acif lo derivados de ácidos carboxílicos ou de áeidos sulfánicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou listeroefelieos, assim como, especialmente, os grupos aicoxicarbonilo, grupos arilo-xicarbonilo e prineipalmente grupos aralcoxicarbonilo. Cão exemplo de grupos acilo deste tipo os radicais alcanoílo, comlc aeetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo, como fenilacetilo; aroílo, como benzeilo ou toluílo; ariloxialcanoílo, como PDA; aicoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2--tricloroetoxiearbonilo, IPOC, BOC, 2-iodoetoxicarbonilo; aral-quiloxicarbonilo, como 0B£, 4-metoxibensiloxicarbonilo, fluorj-enilmetoxicarbonilo (IV.XG)* Grupos protectores de amino preferidos são os seguintes: BOC, 2,4-dinitr ofenoí lo (Di?P) e ben)-ziloximetilo (3C11), ainda CBS» BMOC, benzilo e aeetilo.

A expressão "grupo prctector ãe hidroxi* S também gcralnonte conhecida e re ferc-se α grupos que são apropriados para proteger um grupo hidroxi antes das reacçSes químicas mas que podem ser removidos com facilidade depois de se ter efeetuado a pretendida reaeção química em outras zonas da molécula. São exemplos típicos dos mencionados grupos protectores os grupos arilo, aralquilo ou grupos acilo substituídos ou insubstituí-dos, acima mencionados e ainda também os grupos alquilo. A natureza e a dimensão dos grupos protectores de hidroxi não são factores críticos, visto que eles são novan nte eliminados depois da desejada reaeção química ou sequência de reae-ção; preferem-se os grupos que possuam 1 a 20, em especial, 1 a 10 átomos de carbono. São exemplos desses grupos protectores de hidroxi, entre outros, tere.-butilo, benzido, p-nitro-bensoílo, p-toluonossulfonilo e acetilo, em que se proferem, eu. especial, benzilo e acetilo.

Os derivados funcionais dos compostos de fórmula Z, a serem empregados como substâncias de partida, podem ser preparados de acordo com processos convencionais de síntese de aminoáci-dos e de péptidos, conforme estão descritos nas referidas obrais fundamentais o pedidos de patente por exemplo, também de acordo com o processo em fase sólida consoante '"errifield.

Consegue-se realizar a operação de libertação dos compostos do fórmula I a partir dos seus derivados funcionais — de _acordo com o grupo protaetor utilizado — por exemplo, com ácidos fortes, conve ilent emente com ácido trifluoracético ou ácido perclÓrico, mas também com outros ácidos inorgânicos fortes, como ácido clorídrico ou ácido sulfórico, ácidos earbo-xíiieos orgânicos fortes, como por exemplo, ácido tricloroacé-tico ou ácidos culfónicos, como por exemplo, ácido benzenos-sulfónico ou ácido p-toluenossulfénico, ^ possível a presença de um dissolvente inerte suplementar, nas ner sempre é necessária*

vaso dissolventes Inertes cão adequados» fie preferência, cc dissolventes orgânicos, por exemplo ácidos cnrboxílicos, como ácido acético; éteres, como tetra-hidrof urano ou dioxano; amidas, como dimetllformasida; hidrocarbonetos halogen&dos como dlclorometâno, e também álcoois, como metanol, etanol ou isopropanol, assim coso água* Além disso, podes, utilizar-se misturas dos dissolventes acima citados, anprega-se ácido tri-fiuoraeético de preferência em excesso, sem adição de um outro dissolvente, ácido perclárico sob a forma de ama mistura de ácido acético e ácido perclérico a 7G na proporção de 3:1*

As temperaturas reaccionais para a eliminação ficam compreendidas vantajosamente entre cerca de 0° e cerca de 50°3: de preferência, trabalha-se entre 15 e 30° (temperatura ambiente)*

Pode-se separar 0 grupo 20o, por exemplo, de preferência com ácido trifluoracético a 40 ΐ no seio de dlclorometâno ou com JCl cerca de 3 a 5 II em dioxano, a uma temperatura compreendida no intervalo entra 15* e 309; pode-sc eliminar 0 grupo iA.CC com uma solução de dimetilamina, dietiiamina ou piperidina a 5 - 20 ir em DAP, a uma temperatura compreendida entre 15 e 302, Sina eliminação do grupo DIíP (2,4-dxnitrofenol) ê conseguida, por exemplo, também com uma solução a cerca de 3 - 10 / de 2-mercaptoetanol em BAP/água, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 15 e 302* is grupos protectores elimináveis hidrogenoliticamente (por exemplo, BOi', CBS ou benzilo) podem ser separados, por exemplo, por tratamento com hidrogénio em presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador de metal nobre, como paládio, convenientemente num suporte como carvão)* Como dissolvente são adequados, neste caso, os dissolvente já citados acima, em especial, por exemplo, álcoois como etanol ou metanol ou amidas como dimetilformanida* Realiza-se a hidrogené-lise geralmente a temperaturas compreendidas no intervala en- 31 31 '0 β tre cerca de 02 s 1002 e sob pressões compreendidas entre cerco de 1 e 2CC bar» preferivelmente a 20-30¾ e 1-10 bar. Realiza-se a hidrogenólise do grupo 03D3, por exemplo vantaj.osamente ei:.; presença de. 2'd-C a 5-10 / no seio de metanol, a una temperatura compreendida entre 20 c 30°, rodem obter-se compostos de fórmula I também por condensação directa (síntese de pépií&os) a partir de m componente de ácido carboxflieo (fórmula II) ou de um componente de hidroxi ou de amino (fórmula III), Como reagentes de ácido earboxíli-co são apropriados» por exemplo» os compostos com as fórmulas parciais (a) n-OH, (b) ir-;>Cã%2-CC02 ou (c) M-cA2-C0-Y--C!t, ou (d) H-,^CRV-CC-Y-:m-C.!!!l^-C!l5-C!:2-(CPv6R7)j:rS(G)t--CVg-CGOJI; como reagentes de hidroxi cu aminados, são adequa dos os compostos com as seguintes fórmulas parciais! (a) II’ -«Αϊ2-00· -R3 (em cue •Y-HH-CnR^-CP^-CIIg-(CR$R7) -S(0)t* 'i! significa SI ou 0); :2co-v- (b) !i«y^ffii-GHR4-OR5-Ç!I2- ( CrS7 )±—S(G) t-C? IgCO-V-R3; (o) IÍ2i;-CiíR4-Cli5-Cg2-(C-a6R7)r-S(O)t-C'í2CG-7-R3; ou (d) :-Y~R3* Peste caso trabalha-se, varrfcajosanente, de acor* do com os processos convencionais para a síntese.de péptidos, como por exemplo se encontram descritos na obra de Houben--Aeyl, l.c., Volune 15/11» páginas 1-805 (1974); estes processos, no caso de = 0, podem também ser aplicados à condensação de acordo com (a), em que se produz uma ligação de éster* A reacção efectua-so, de preferência em presença de ur:i agente dosidratante, por βχείφίο, duna carbodiiaida como DG 91 ou di-L.etilaninopropiletil-carbõdiiíiiida, e ainda anidrido do ácido propanofosfónico (veja-se Ange/r, -hem. 92, 129 (1920))» dife-nilfosforllazida ou 2-etoxi-il-etoxiearboni 1-1» 2-di-hidroqui-

(r.o no liai, no seio àan dissolvente inerte, par o xe :plo j,n líidro-c:iConeto halogenado como diclorometano, um íter copo λ·!? ou dioxano, unia azida como dircetllformamida oa diraetilacetamida, τι nitrilo cciO icetoniirilo, a temperaturas compreendidas no intervale entre cerca de -103 e 402, preferivelmente entre 0 e 3 Λ

Ito vez das substâncias de fórmulas XI e III, na reacçSo podem utilizar-se também os seus derivados reactivos adequados, por exemplo, os derivados em que se bloqueiam intermediamente os grupos reactivos com grupos protectores» l-odem utilizar-se também os derivados de amiaoácidos de fórmula II, por exemplo, sob a forma de seus ésteres activaâcs que são convenientemente formados Min situn, por exemplo, por adição de HOBt ou 'í-hidro xissuecinimida*

As substâncias de partida de fórmulas II e III são em grande parte conhecidas* Se não forem conhecidas, podem preparar-se de acordo com processos conhecidos, por exemplo, consoante os processos acima indicados para a síntese de póptidos e separação de grupos protectores*

Se assim se desejar, pode-se, num composto de fórmula I libertar um grupo amino e/ou um grupo hidroxi, funcionalmente tranp formado, por solvólise ou hidrogenólise, de acordo cos um áos processos acima descritos*

Assim, por exemplo, um composto de fórmula I, que contém um grupo R^-O^H^-O-CO-NH-, um grupo AcJSH ou m grupo AOGó, podç ser transformado no correspondente composto de fórmula I, que em vez daqueles contém um grupo ou um grupo ííOOC, preferivelmente por solvólise seleetiva de acordo com um áos métodos acima indicados* Gs grupos A00C- podem, por exemplo, ser saponifiçados com soda cáustica ou potassa cáustica em água-

to!': 'X dia-ano, er.tre 11 c

•-.s ·.·xr;x*oeíilidor entre C ο !"3~, d? rrn- *Vm£d·. ê ροδείν·· 1 -.cíXar ar. aor~;narto de fámuln X, oue contei ;,··' prapo nmine livre ;rí -'i?ir cr seoundírio. Icrii: polo íazcio o n ecm-eclal cor:portos Xe Cárcalr T, ?n coo ci~ ; :ÍXÍõ'„ v, C03:i apontem c* ae.l lapõo Xo fórmula '-~1 ( n ς-ar " 5 dl^ents Xe ”), eonvoiie Λterento no seio Xir· dissolvente Inerte coto T:? e/oa áur-e. base, como piriàina ou trietilanina, a temperaturas conpreendtdas no intervalo entre -10 e +50$'"* llám. dineo, as consertos cc-táníccc de fórmula X ("** ~ C) podem ser reduzidos a corpos toe cie fórmula X {Vp --(1,00), por exeia» alo, com am hidrogonetc metálico comple.co eor.o doro-liídrcreae-ta de sódio, que não reduza sissalt aaeer.;onte os grupos corto-rd la lo póptldos, no seio de ur/. disfolvente inerte cor.o r.e tonal, m temperaturas ersproendidas entre cerco, de -10 o -30^'·. co.. >ostoe do coto ãe íór.a;la X (1^ -- C) pole..: t^;..M::; cor tr^ríc soados, -oe anlnrgão redutiva, er co gostas de fórmula ~ :: .^5. Ode-se proceder à aninapão redativa o o a u:sa oo vidas- etapas* Assis», por onc::.jlo, pode tratar-se o campos-to lo oeto com sais de amónio, por exemplo, aeetito de amónio, : ci;.«:.ol)v'‘o-o.idroponeto -lo sódio, de pce.for&iicia na sola dam •'Isoadvfnite iuerio, por oaa pio, a„. óleo ai como metanol, a temperaturas compre cndiCd.;.s catre coroo do o 5··5 » ccpceial-...•-•.ntc, entre 15 e 3.:?d* disso, v to bó: pa:rímel iraas- -doe.ar primeiro o eonpor.to de coto na órioa de forem condoei-d.» com didro Kl lamina o reduzir esta ca. oMeagUo ãe a- dia, por omenplo, por dilrapoãopão catalítica con ·ί··;.αο1 do 1 nop. c asclm se desejar, pode-se o&idar an sulfuroto lo fór nla ' , er. que t ~ d, para originar o corroopanteate c rlfíai !c 'formula 1, t ·· 1) ou salfuna (fórmula ", t - f*', par o" tiple côa perótido do hl .Irojdnoo ou ar. perâcíio cano ácido ·..>cloro-

ll‘(0«i.''*OÍC0» Cni ,J,‘’* ‘'•i** “Q vi*-; TO— »,0i.'.-. J 00-.^ ·.$ „kíjn'íilo ao seio de ur,* = i 2t:>- issolvc-atç inor . , qoj.0 eionidr-dj -5a '· 1% a tesasrataras coaprcônaiãas entre */*’ rt -ie ~lo e +1) . a <*Muaiv.g3o do suifá-áldo e:-ireracs- dí *1* **' < .\x..tajoeςα.-aitt-iaàeG ecl^nuioetát ricas do aponte oxi- t-its. Ό, · a .o aponte oxi la··.·te calculada para a «i " r ^aySo da aulTo-.m ea ôy uau cçuaaildade e.. e-eeo:.o do ogentCí ,.*iájatet. obté;:-se, orlo contrário, pri ict pai acate a saiíona. -.- ;i 1)Λεο de 'úrn.alvi T pode ser truneronudá co · tta doido ao -.oooti^o a.i do edição le ácido. Γ-ara cr ta reaeçSo interas* oSj/JCl.ilrrioatô ácidos qoo oripiuar. s.iic fisloio :ln.v.eato fitáveis. Assi:5, pode·" atilisar-so âoMor. liorrÃnloos, cono ,ai* exe~-olo9-ácido calfárioo, ácido aí tricô,· dídráciion *ialo-^.-íidos, cor.o loítio el/rfdrico oa doído l:ro:;ídrica: ácidos ^'ovidos, oo:;o ácido ortonosi5ríco; ácido a:ilfS:::iccr ainda ',jidoa :>j»;.ânic08, e... es -joci-al, ácidos járbo.iíilcos, salfS-iiaoz *'· suifúricos , . onopróticos ou políprátieon, aiif árticos» -ilioíovio-oi?, ^caiiTáticos, ar-ji..áticoi* cu hatcracícli*-»o2t c3:-° exemplo ácido Xorrdúo, áciilo ucáfcioo, ácíio pro-· -jãiso* ácido piválieo» ácido distilacático, ácido rulóaico, l:**' ácdao saoeínico, íciuo pl^élieo, ácido fuaâciao, ácido i.aici-20f ácido láctico, ácido tartárico, ácido fálico, ácido oítrl-QiJt ácido *lacónico, ácido aooárbico, ácido iiicotíaico, ácido xaonicoti-iico, ácido uet&iiossalXóuioc* ácido etaaoas.iXTdnioo, ácido «toiiodisculXáíiieo, ácido a-diaroxietaaox-o-.iXÓnico, áciio ';e.l3eíl0asulxóilico, ácido p-»tOlUOUOílSiiliáii^CO, áciaOi αύ ;.taio-ao^cnoeoulXánico e .iàitalenoditísultráiiic3» ácido iaariisatíárí-co. lodej. e&*: regar-se nis co::; as áeiáos Cisiolopicavento na-a aceitáveis, ;.cr ,e£e:,plo, p lentos paru u i-3ol-i:,c;ito e/ou para p-crixlcc.-jião dos aíK-pOsios ia íónala 1* .1 loic.. éiite cra-;ác de eo...posi- r.„7u .· do.,vo„toa de dár-'uJuA I a seus s ---^ cceitdvôio pcdôil ser >.tili.*-xdoa para

ΛΪ β 4- /V çães farmacêuticas» para o que são transformadas numa forma de dosagem apropriada em conjunto com, pelo menos, uma substância auxiliar ou um agente veicular e, se assim se desejar, em conjunto com uma ou várias outras substâncias aetivas, As composições assim obtidas podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária» Como substâncias veiculares interessam as substâncias orgânicas e inorgânicas que sejam adequadas para a administração por via entérica (por exemplo, oral ou rectal) ou parentérica, ou para a administração sob a forma de nebulização para inalação, e que não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina q outros giieéridos de ácidos gordos, gelatina, lecitina , de sementes de soja* hidratos de carbono como lactose ou amido; estearato de magnésio, talco, celulose. Para a administração por via oral servem, em especial, comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, soluções ou gotas; têm um interesse especial comprimidos laçados e cápsulas com coberturas ou revestimentos de cápsulas resistentes ao suco gástrico. Para a administração por via rectal são adequados os supositórios; para a aplicação parentérica as soluçães, de preferência, as soluções oleosas ou aquosas, e ainda as suspensões, emulsões ou implantes. Para a administração como nebulização para inala* ção, podem utilizar-se os "sprays" que contêm a substância aetiva ou dissolvida ou suspensa numa mistura de gás propulsor (por exemplo, hidrocarbonetos clorofluorados), Vantajosa-mente emprega-se, neste caso, a substância aetiva sob a forma mieronizada, em que se podem adicionar um ou vários dissolventes suplementares fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo, etanol* Podem administrar-se as soluçães para inalação mediante os inaladores usuais. Pode-se também liofilizar os novos compostos e os produtos liofilizados obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação de eomposições in-jeciáveis. As composições mencionadas podem ser esterilizadas

e/ou conter substâncias auxiliares como agentes conservantes, agentes estabiiizantes e/ou agentes molhantes, agentes emul-slonadores, sais para modificarem a pressão asmática, substâncias-tampão, corantes e/ou agentes aromai izantes. :-e assim ee decejar, elas podem conter também uma ou várias outras substâncias activas, por exemplo, uma ou várias vitaminas.

Administram-se as substâncias de acordo com a invenção, geral-mente, em analogia com outros pépiidos conhecidos, existentes no comércio; no entanto, especialmente em analogia com os compostos descritos na patente europeia ZB-a«249096, de preferência, em dosagens compreendidas entre cerca de 10 mg e 1 g, em especial entre 50 e 500 mg pôr unidade de dosagem* Á dosagem ίdiária está compreendida preferivelmente entre cerca de 0,2 e 20 mg/kg, em especial entre 1 e 10 mg/kg de peso corporal* A dose especial para cada determinado paciente depende, no entanto, dos mais diversos faetores, por exemplo, da actividade do composto especial utilizado, da idade do paciente, do seu peso, do seu estado geral de saáde, do sexo, da alimentação, do momento em que se faz a administração e da ria do adminia-tração, da velocidade da decomposição, da combinação de medicamentos e da gravidade da doença em questão, à qual se aplica a terapia. Prefere-se a administração por via parentériea. A hipertensão e o hiperaldosteronisrco associados com a renina, podem ser eficazmente tratados por administração de doses compreendidas entre especialmente cerca de 0,2 e 20 mg e, de preferência, entre 1 e 10 mg/kg de peso corporal* Para fins de diagnóstico os novos compostos podem, de preferência, ser administrados em doses individuais compreendidas entre cerca de 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal. ;:o texto anterior e seguinte, todas as temperaturas são expressas em graus Celsius (°C). lios exemplos que se seguem a expressão "tratamento corrente" significa: se necessário, adiciona-

-se água; consoante a constituição do produto final a^usta-se o pl; para valores entre 2 e 8» extrai-se cora acetato de etilo ou diclorometano, separara-se as fases, seca-se a fase orgânicc. cora sulfato de sódio, evapora-se e purifica-se por croraato-grafia usando gel de sílica e/ou por cristalização. 7FA* tri-fluoracetato.

Bxemolo 1 ?)issolve-se 1 grama, de M-ieobutilamida do ácido 6S-£SRS-ben-zil-3~terc.-butilsulf0nilpropionil-(If-(!?-imi)-benzil0Xiffietli--histidil5-arairíp7-7-ciclo-liexil-5S-hidroxi-3-tia-beptandÍco j/= :;-isobutilamida do ácido oS-/^RS-benzil-3~tcre.-butilsulfo-nilpropion.il-(ini-B0Ií-'Í8)-ainÍno7-7-ciclc>-hexil-5S-hidroxi--3-tia-heptanáico; obtida por reaeção de 3-BOC-4-ciclo-bexil-metil-5-iodometil~2,2-dimetiloxazolidina (p.f* 892) cora ácido tioglicdlico em presença de Mall no seio de dimetilforraaraida, para originar 3-BOC-5- (3-earboxi-2-tiapropil)-4-ciclo~hexil~ raetil-2,2-dimetiloxazolidÍna (p.f. 115-115°), condensação com isobutilamina para ae obter 3-3CC-4-ciclo-hexilmetil-5- (3-N--isobatilcarbamoÍl-2-tiapropil)-4-ciclo-hexilmetil-2,2-dirae-tiloxazolidina, hidrólise para originar a X-isobatilamida do ácido 6S-amino-7-ciclo-hexil-5S-hidroxi-3-tia-heptanáico e condensação com 2-RS-benzil-3-terc.-butÍlsulfonilpropionil-- (imi-BOÍ!-H is)-OH, analogamente ao Bxemplo 4) em 26 ml de etanol, hidrogena-se em presença de 0,4 & de Pd-C a 10 * a 202 e à pressão de 1 bar até terminar a absorção de :2» filtra-se, evapora-se e, após a purificação por cromatografia, cbtém-se o cloridrat© de 3-isobutilamida do ácido 6S-§RS-ben-

zil-3-terc.-butiisulf0nilpro£donil-i;is-ardno5-7-ciclo-hexil--5S-hidroxi-3-tia-heptan<5ico, 2 isdmeros de p.f. 136-137® e p.f* 99-100«.

Exemplo 2

Analogamente ao Exemple 1, obtém-se, a partir da E-isobutila-mida do ácido j3-/3~B0C-amÍnQpiperidÍnoearbonil-?la^(ÍmÍ~BQa--Kis)~aaino7-?-cielo-hexil-5S-hidroxi-3-t ia-hept anéico, por hidrogenélise, a E-isobatiIncida do ácido 6 S- (4-B0C-amino-pi-peridiíiocarbonil-ria-HÍG-amino}-7-ciclo-hexil-5£-bidroxi-3--tia-hcptanéico, p.f* 14-9°.

Exemplo 3

Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se, a partir da li-isobutila-mida do ácido $3-/Vl*CC~arainopiperidinocarbonil-rhe-(imi-BC'--:lis)-amino7-7-ciclo-liexii-5S-hidroxi-3-tiaf-heptanéico, por hidrogenélise, a d-is obatilamida do ácido oS-(4-B0C~aminopipe· -r±âlnocarbordl-Jhe-Eis-ajnino}-7-ciclo-hexil-5S-hidroxi-3-tia--heptanéico, p*f. 115-117°*

De forma semelhante, obtêm-se 3,3-diéxido de D-isobutilamida do ácido 63-{4~30C-amino-pipe-ridinocarbonil-Phe- iis-amiao)-7-ciclo-hexil-5S-hidroxi-3-tia--heptandiccj 6S-acetil-Cal-His-amino-7-cxclo-hexil-$S-hidroxi-3-tia-hepta-noato de metilo, 6S-BOC-Biar-'iis-amino~7-cicla-hexil-5S~hidroxi-3-tia?-heptaí-noato de metilo,

?-eIclo-hexil~5S~bidrQXl~5S-icopropilsulf0nii~?he-;;ifí~amino~ -3*tiacheptanoato de metilo; T-eielo-hexil-SS-hidroxi-áS-marfolinocarbonil-Ada-ais-amino--3-tia-heptanoato âe metilo; 7~eielo-hexil~5S-hidr0Xi-73-norfalinocarbonIl-IIph-:tís-axnino--3-tia-he ptanoato de metilo; 7-cIolo-hexil-5S«*Iiidroxi-*6S-*inorf oli η o 2arbonil-.Letè- lis~ .imino--3-tia-heptanoato de metilo; 7-cIelo-hexil-5S-BldrQxi-65-raorfolinocarbonÍl~I.:al-His-amino--3-tia-h.e ptanoato de metilo; 7-cíelcHdiexil-$S~hidrQXÍ-6S-morfolinocarbonIl-?he-HÍ!S~amino-!-3~tÍa-2ieptanoato de metilo; 7-cioio-bexil-5S-iiidroxi-6S-morfolinocarbonÍl-Xiaí- .is-amino--3~tia~heptanoato de metilo; 7-ciclcH-hexil-5S~hidroxi-6S-mor£olinocarbonil-2rp-íIi8-amino--3«tia-heptanoato de metilo; 7-cielo~bexil-52-hidroxi~-$S-mor£olinGSSulfonÍl-?he-His-affiino-“3-tia-heptanoato de metilo; 6S- (^-BOOamino-piperidinoearbonil-Phe-l «is-amino )«*7-ciclo--hexil-52-bidroxi-3*tia-heptanoato de metilo; 6S- (4-BOC-amino-piper idinoearbonil-?la- iis-amino)-7~eiolo--hexil-5S-hiàroxÍ~3~tia~heptanoato de metilo; 3f3~diáxido de δε-(4*B0C-amino-piperÍâinocarbonÍl-?he-nis~ami-no)-7~ciclo-hexil-l!?S-hidroxi-3-tia-heptanoato de metilo; 313~di6xido de 6S-(4-BOC-aminopiperídinocarbonil-?la-.iis-ami--no)-7-ciclo-hexil-5S-hidroxi-3~tia~heptanoato de metilo; 7S- ( 4-BOC-aminopiperid tnocarbonil-Phe-: :is~amino )-8-ciclo--hexil-6S-hidroxi-3-tia-oetanoato de metilo; 7-(4-B0C-ai3Ínopiperidinocarbonil-Pla-Hi£-aaÍno}-t-ciclo-hexil-

SS-J idroxi-3~tia~octanoato de motilo; 3,3-diáxido de 7S-(4—BOO«aminopiperiàinocarbonil-rhe-;lifi-aini-no)-a-eiclo-hexiX-6&-MdroxI-*3*-tia-octanoato de metiloj 313-didxido de 73- (4-30C-amin.Q«plperidino earbonil-?la-r.:is-anI-no)-»S-elclo-hexll-*6£-hidroxi-3“tÍa-octaiioato de ir.etilo; 3,3-diáxido de 7-ciclo~hexil~53-hldroxi-6S-sorfolinGearbonil--rhe-;IÍs-amino-*3-tia-heptanoato de me tilo; 3»3-di5xido de 7-cíclo»hexil~53-hidroxi-5S-niorfolinoearbonil-> -:?laj-iis-amino*3-tia-heptanoato de me tilo; 3,3-diáxido de 6S»(2-PJ-bea2ii-3-terc*~butilsujL£onii-prGpÍQ-nil-::ia-.affiino)-7~cielo-hexil-5S-*hidroxi-3~tia-heptanoato de metilo»

IxeLiolo 4

Regulasse a p.'l 8 uma mistura de 992 mg de It-isobutilamida do ácido δ$-/3-B0C-ar.ino-pipr eidinocarbonilamino-L-fenilalanil--L-(N- (is:i)~2»4-dinitro£enil~Mstidil)-aninp7~7-cÍclo-hexil--5S-hiârcxi~3~tia-~heptani5ieí> /« N-isobutilamida do ácido 6$~ -^I-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- (ir.i-PXr-Jíis )-amino7-7--ciclo-hexil-52-hidroxi-3-tia~heptandlco, obtida a partir de ’ I- i s obut i larr ida do ácido ôS-BQC-(imi-BHP-.iis )-amino~7-ciclo--hexil-5S-Mdr0Xi-3~tia-heptan6ico (p*f* 95-36°), 2 g de mer** captoetanol» 20 ml de DBF e 20 ml de água, sob agitação a 20°0, com uma solução aquosa de ííagCC^ e agita-sc ainda durante maisi 2 horas a 20SC, Depois de se processar conforme 6 usual, obtém--ee a íi-isobutilamida do ácido 6S-( 4-B0C-*amino-piperidinoca2>· bonil-Dhe-Iiis-amino)-7-ciclO“hexil-5S-hidroxi-3-tÍa-heptan6i-co, p*£# 116—117°#

jt-4· i

~xo:tplo 5

Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se, por hidrogenélise de :?-2--feniletilamida do ácido 65— (4~3Gu-aminopiperIdinQcarbQnil--ihe~(N^-G3Z-lys)~amino)-7~ciclG~hexil-5S~.:idroxi-3~tia-hepta-· ndico, o composto j-2~feniletilamida do ácido 6S-(4~30C-ami-nopiperiainocarbonil-I3ie-lys~amino)-7-eiclo-hexll~55-MdrQXi--3-tia-he ptanéico*

Exemplo 6 .,ist ara-se ama solução de 3,96 g de 3,-ieobutilamida do ácido 7- ciclo-hexil-53-Mdroxi-6S-;(S-;'e-Cys)-amino-3-tla-he pta-íióico /obtido por condensação da lí-isobutii&mida do ácido 6S--aminc^7-clclo-hexÍl-5S-hidroxi-3~tia-heptanéico com BCG-(S-e-Oys)-CH para se obter o composto H-isobutilamida do ácido S3-/B0C- (S-: e-Cys)~amino7-7~ei clo-hexil-5S-hidroxi-3-tia-hep --tanóico (p*f* 107°) e eliminação do grupo 3C£7 em 3o ml de diclorometano, com 1,01 g de H-me tilmorfolina, Sob agitação adicionam-se 359 g do composto 4-BCO-aminopiperidinoearbonil--rhe-OII, 1,35 g de HOBt e uma solução de 2,06 g de BCCI no seio de 50 ml de diclorometano, agita-se durante 12 horas a 0-52, filtra-se a dieielo-he-iluroia separada e evapora-se o filtrado* Depois do processamento usual, obtém-se a S-isobu-tilasida do ácido SS-/3-3GC-aminopiperidinocarbonil-3 ;e-(S--:;e-Cys)-affiino7-7-ciclo-hexil-5S-hidroxi-3**tiar-heptan6ico, p*f * 101-1022«

Exemplo 7

Analogamente ao Sxemplo 6, a partir de 4- BOC-amino-piperidi* noôarbonil-Pla-Oíi (p*f, 123-1242), obtém-se .\-isobutilamida

do ácido BOC-aminopiperidinoo^rbonlWla-(S-íCe-Oys)- -amÍnp7-7^clo-liexll-5S-hÍdroxÍ-3-tia~iieptandIco* p.f, 172- -173o*

Kxenplo 8

Analogamente ao "xersplo 6* a partir do 4-BCC^aminopiperidino-carbonil-?:ie~be taAla-01I e da lí-isobutilaaida do ácido 5S-ami-no-7-ciclo-hexil-5S-liidroxi-3-tia-hôptaaáico» obtêm-se a N--isobutilamida do ácido dS-{4-3CC-acinopiperidinocarbonil-?}i2--betaÃla-amino )-7-ciclo-hexil-53-Mdr0£Í~3~tia-heptandico, I p*j:* íoo-ioi0. j

Analogamente, cbtêia-ee, mm 6S-aminc-7~cIclo-hexIl-5£~Mdroxi-- 3-t ia-hept ano at o de me tilo ou cor: o seu 3,3-ôiáxido, os seguintes compostos: 63- (4**B0C-aminopiperÍdinocarbO2XÍl-rhe-betaAlaf-aiaino)-7-ciclo--hexil-5*3-Mdroxi-3-tia-heptanoato de metilo* p*f. 140-141°,* 3,3-diéxido do 6S- (.4-300-amino-piperidinocarbonil-1 'he-betaAla--amino)-7-cielo-hexil~53-bidroxi-3-tia~beptanoato de aietJlo, p*£, 113-114°.

Oxenolo 9

Analogamente ao exemplo 6* obtém-se* com O-isobutilamida do ácido 8-c' clo-hexil-63-ldílroxi-7S-'I-(S-re-Cya )-amino-3-1 ia-! -octanéico /obtida a partir de 3-BQ0-4—eIclo-bexilmetÍl-S--(o-iodôetiÍ)-2# 2-diisetiloxazolÍâÍna e passando por 3-BCC-4-~ciclo-]iexilmetil-5~(4~eariioxi-3-tia~buti$«2 * 2-denetÍloxazo-lidina, 3-BOO-4-oiclo-hexlliaetil-5-(4-isobutilaisiiiocarbonil--3-tia-butil)«2,2-dimet'loxaaolidina (p.f. 31-62°) e 11-isobu-

tilamida do ácido r.«-cicXo-hoxil'-5S~!aidro5ci~72~:!GC-(3~:,:e-Cys5«. -amino-3~tiaoctan<$ico (p*f. 124-125°17» a I^isobutilamida do ácido 7»>*/?~'003-ainÍnopiperiái :oca^onil-P!ie- (S-;.:e-Cys )-amino7-~8~eÍclQ-h?xil-6S-diidroxi-.3-*tiaoetanêleo> p,f. 149-I2C0. •dxerplo 10

Analogamente ao exemplo S, obtêia-se, a partir de 4-30?>aaÍno~ piperidinocarbcnil·-ria-· 11 s de 7-eíclQ-Mxil-53-MdroxÍ-3»V ~I- (3~: ‘e-Uys )-anino~3 -tia-heptaaoato de me tilo £5¾ tido passando por 3-B0C-*4-cicloLexilcietil-5~ioáoíTietil-2,2~dli2etÍloxa2o-lidina (p.f« $V) e 3-BGJ- t~cÍclo~hexilmetil~5~ (3~metoxicarbc-nil-2~tiapropil)~2,2~dinstil0xa2olidina (p.f. 3?°27» 0 6S~ •2l-r.GC-affiinopipeildinocarl5õnil»1“la-{S-i-e-Gy3)-.affiino7~7-ôiclô--hexil-53-hidroxi-3-tia-lieptaiioato de metido, „*£* 104-105°*

Gxog..nio 11

Analogamente ao xemplo 10 obtêm-se, com 4- :C'>aEiinopÍperidÍ-noc~rbonil-rhe-0'í, o 6s«-/3f-‘:.ct>-aajiaopiperidinoearboail-?he--.(3-re-0ys)-a:r-iiío7-7"Ciclo-Iiexil-.5S-hidroxi-3-tia-lieptanoato âe metilo, p.f* 90-91°* "xemslo 12

Analogamente ao ‘xeaplo 10, obtêm-se, com marfolinocarbonil--ihe-Ol ou com morfolinocarbonil-ila-C.:, os seguintes compostos: 7-ci clo-nexil-pS-hidroxi-SS-^mor jfolinocsrbonil-PhG-· (3-‘ e-Cys )--amino7-3~t ia-heptanoato de metiloj

7*-ciclo*"iiexil*5S-IiidrôxI»5£-/SorfoliGocar‘boail»ria-(£-:í:e-Cys)-<-affiino7-3“tia-heptanoatD de se tilo*

Analogamente ao Gxemplo 5, obtéia-se* a partir de sorfolinocar*· bonil~:ia~C:i. e da ;I-i sobutilamida do ácido S-ei elo-nexil-oS-~hidroxÍ-73-:i->(>I.:e-*Uys)--ainino->3-tiaoctan5ico> a Ιϊ-isobutila-ffiiãâ do ácido 8~ciclo**heÁ.il-6S-hÍdroxi-70»j/morfolÍGOcar'bonil--J la-(S-Γ;e-Cys )~amlnG7*~3~ tiaoc tanéico* p*£* 97-96°* ! Exemplo 14

Analogamente ao ‘xemplo 13 obtém-se, com l-BCC-aminopiperidi-noearbônil-.íla-OJ» a Ιϊ-isobatiiamida do ácido 7S«>/T-BCG-ainino-* p I peridinocarbonil- Pia- (SK. e-Cys )-aminp7- 6~c Iclo-hexil-$S-bi-aroxi-3-tiaoctandioo, p*£* 171-172°* lixemnlo 15

Analogamente ao ;xerrplo 3 obtém-se* a partir de 4-"<0C-amino-ijiperidinocarbo2iil-?la-0à e do e-ciclo-nex5-SS**hidroxi-73-H-• (S—i. ô-Cys )-amlao-3-tiaoctanoato de motilo, o 73-^l-BGC-ainiao-pipcrÍdinocarbonil-.?la-(S-i e-uys)-amirio7-S-‘eiclo-iiexil-3S«-hi-· droxi-3-tiaoetanoato de mstilo, p*£# 56-59°*

Analogamente obtém-se, coai 4~BOC~aminopiperidinoearboaÍl~?3ie--o;i» o 7S~/í-BOG-amino-*piperidi η o carbonil-Bie- (S-Cíe-Cys )-ami-· no7-3-clcio-hexil-6S-bidroxi~3-tiaoetanoato de metilo, p.i% 175-175°*

xomplo 16

Analogamente ao jxemplo 6 obtém-se, a partir de morfolinocar-homil«liie-{3-::e~oye}-Ca e de S-clclo-hexii-SS-Mdroxi-Tr-asi-nc-B-tiaoctanoato de metilo, o c-ciclo-Aexil-j3-hidroxi-7S·--tS,orfoiinocaii3onil-rac-(3-re-.;ys)-*aiaiao«-3-*tiaoctarioato de me-tiio, p.f. 135-136°·

Analogamente ao ’ xemplo 3, obtám-se» a partir do ácido 3-fe-nilpropiánico e de 3*3-dÍáxiào de 7-cielo~;:exil-5S-hÍdroxi« j-;>3-(S-.:c5-.;;ys)-SBsíno-3ktia*heptaaoato de meti lo» o 3»3~diáxi~ âc do 7-eiclo-àcxil-5--Mdroxi-a£-/3-íe«ilprop:ionil-(£-; e~ -Cys )«amirio7- 3-1 ia-heptanoato de mitilo, p.f. 132-133°*

Analogamente, obtôr-se com ácido fenoxiacático (ΓΟΑ- Ι)» o composto 3»3-dláxÍdo do 7-e iclo-fcexil-5£-hidroxi-33-/7ΌΑ-(S-IJe--vya)-aiSino7-*>>tia-heptanoú.to de me tilo» p.f, 136-139°; com B0C-rhe-0:if o composto 6S-BOO»Phe- (a-i:e-cye)-amÍao*!*7-ci-clo-}iexil-^0-ixidroxi-3-tia-:ieptanoato de me tilo, p.f. 154--155°ϊ com 4~BOC-amiaopÍperiainocarbcnil-Pbe-Olí, o composto 3,3-diá-xido do oS-^-BOO-aminopiperidinocardonil- ;%e- (3-i'e-Cys}-*ami-^7-7-ciclo--hexil-5S--hÍdroxÍ“3-tia-lieptanoato de metilo, 139-140°; com 4-B0^**aclr.opiperidinoearbonil-ila-O:;, 0 composto 3,3-diá-xid 0 do 6S-£l-dCv-aminopiperidinocarbonil-ila-{6-1 'e-Cys)-ami-i,io7-7-ôiclo~’iexil-5*-nidroxi-3-tia-heptanoato de metilo» p.f* 173-179°; com morfolinocarbonil-Hie-o::» o composto 3,3-diôxido do 7-ci-

elo-hexil-5--‘MdroxÍ-SS**tT£ôrfolÍnocarbonil-rhe-(£-';e~Cys)-a!r.i"-ao-3-tia~Leptanoato àe metilo, p#f. 139-141°«

Cxemplo 18

Analogamente ao Exemplo >$, obtém-se, a partir de 4—BCG-amino-piperídinoc rbonil~?Ía~C· I e de 3,3-diéxido de v-ciclo-hexil--f>;;-hidroxi-7S~( S-Γ e-';ys )-ardno~3™ tiaoctanoato Ce rxtilo, o 3,3~diéxido do áeido TS»^-BOC«amÍnopiperidinoearbonil-ria-• (,$-?"e-Cys)-amlno7-S-eiclo-hexil-6S-Mdroxi-3-tiaoctGnoato âe motilo, p.f* 167-163°»

Analogamente obtém-se: com 4-3Gv-aKÍnopiperidinocar'boail-Plie-C:i, o composto 3,3-d.ié-jcíúq do 73-j/7-3G;>ai£iao-piperidinocarbonil- (S-Le-Cys)-»ami« iio7-&**cielo-h.eÁil-6S-hidrôXÍ-3«tiaoôtanõato de metilo, p.f. 151-152°; cm morfolinocarbonil-Ihe-tH» o eompofíto 3,3-di5xido do c-ci-clc~bexil~6S-bidroxi-7S~mQr£Qlinocarbonil~?be-(G-l'a-Cys)~aini-no-3-tiaoctanoato de metilo, p*f« 155-155°; com POA# obtém-se 3,3-diéxitIo de 3-ciclo~bexil~6S~bidroxi~ -7S-3õA-(S-àe-C;rs)-amino-3-tia-octanoato de metilo, p*X* 134-135°; com ácido indo 1-2-carboxflic o, obtém-ae 3,3-diéxido de 8-ei-clo-hexil-6S-I*idroxi-73-/2-iridclilcarbaail-(3-: e-3ys)-amino7--3-tia-octanoato de "-atilo, p.f. 175-175°; com morfclinocarbcsil-Ha-Oi, obtém-se 3,3-diéxido de ácido 73-/l-3CC-aíí!Íno-piperidinocarbonil-Ha-(3- ’e~;ys)-aminp7-3--tia-octanoato de metilo, p*f. 112-113°*

Exemplo 19

Analogamente ao Exemplo 3, obtdL-se» a partir de 4-3CC-&rino~ -piperidinocarbonil-i9ie-C.% e de 3,3-diáxido de :i-iscbutila®Í!-da do ácido 7-ciclo»hexil~5rM3-hÍâroxi-S*· .~(3Λ·.e~Cye)-am:lJlO--3·"tia-heptanáicc, 3»3*diáxido de ..-isobutilamida do ácido S-/?-IX:C££lno-piperidi»GcarbonÍl-i1ie~{3~I:e-Cys)~7~cicio«die~ 311-55,C-Licroxi-3-tia-beptanáico; p.f· 110-113°.

Analogamente obtém-se, a partir de 3*3-âi&ciao de isobatila-rida do ácido 7^ciclo-!iexii^52-hidroxi-S»;'«{S-i:e~Cyô)-aji:Íno-» -3-tia-heptaaáieo* o correspondente 55-diasteroáEero* com o ponto do fusão igual a 154-1552* ,'!3 forma semelhante ebtls-se, com 4-3Cd-amlno-piperidiaoeai> bonil-?la~0U, o 3,3-diéxido de - is obut ilac ida. do ácido 3-£4--XG-a^iao-pIperidinocarbonil-Pla-CS-; e~· :ys )-SEÍno7-7-eielo- -iiexil-5$-hidro;<i«3-tia-íioptanáico; p.f, 33-37°, xeriplo 20 _.o forma semelhante à do Yxemplo 5 obtém-se, a partir Ae 4-bOC|· -ardno-piperidinocarhonil-iLe-Leu-C. c de 3,3-diéxido de 23--isobutilamida do ácido SS-arino-7-eIelo-hexIl-5 >-nidroxi-3--tia-aeptanáico, o 3,3-diéxido ãe l-ioobatilanida do ácido 33-{4-70G-acino-piparidiaoearhonil-Phe-iíett-asiino)-7-ciclo-he-xll-53-Mdroxi-3-tia-àeptan.áieo.

Js maneira análoga obtémr-se* coli os corrasvonãentes compostos do tipo 4-BCu~amino-piperidinoesrhonÍl-i^a~:-Ci (Y » Ala, beta- Ala, ;:ct, !ílc, Yva, 3-T:ya» ’3ia ou 2-Tis), os seguin.es compostos :

3*3-£i&siâo de u-isolsttt iianida do ácido :.y~(4-Jw~aiáno~pipc--ridi:iOcar'boi:il-.'iie*"Ala«"amiiio}-7-ciclc-«riej:il-*53*'iiidroxi~3“tia*--dcjtanáico; 3,3-àiáxido de d-isobutilaaida do ácido ôS-C^BCU-amino-pipe-riâlaocarbonil-Phe- β Aiar-aminol-T-ciclo-hexil-SS-hidroxi-B-- tia-íieptaná ico; 3,3-diáxido de S-isobatilaDida do ácido 63-(Φ-BCC-amino-pipe-.ridinoc-rionil- -iis-· et-atino)«7*-cielo-}iexil-5 l-hidroxi-3-t ia« -heptanáico; 3.3- diáxiâo de d-*isobuiilamiâa do ácido -32-(4-IiCC-amino-pipe-ridinocarbonii-“?]ic~:«l3"'âniiio)-7-ciclo>-:iôxil-*5i-diidroxi-3-* -tia-:iepiandico; 3.3- diáxido de :>· ieobut i la&iua do ácido &> (4~TH50-aciino- pipe~ ridiaocar'boniX-*i7ic-.;va-aTJÍn(3)-*7-ciclo-*}iexii**3&'-iiiàroxi-3-tia» •Ivptanáioo; 3.3- didxido de i-isobutllapida do ácido xí (4-~G->iKino~pipe~ riâinocar'fconil~n';e-*{3-"'ya)«»a'3iiiiO}-7-*clclo-*Í4.exil-5· -hidroxi--3-tia-;eptan5ico; 3,3-diáxido ãe -'idinocarbonil I~lsobatilamida do ácido 6i-*(4-IíOC-asiiiio-pipc-L;hç-‘iia-a^iao)-7-cicio-hexii-p ;-àidroxi-3- - íia~heptan<5ieo; e 3,3-diáxido de 'T-isotiatilajTdda do ácido 5£-(4-BOC-asiiao*-pipe-* ridinoearbonil- 'he~ (2- Ti2O-amin0-7~cicio~hexil»5S~hiâroxi-3·* -t ia-iie ptaaóieo.

Kxemolo 21

Analoparnente ao "xemplo 6 obtám-se, a partir do -aietilaEíida do ácido 6;>-aEiac-7-ciclo-iiexil»5S«íiiâroxi-3-tia«heptanáico de m.;rfoliaocarbonil-fiie-(S«-Me-*Cys)-“Oif obtáscKse a 7-inetilar-mida do ácido 7-ciclo-hoxil-5s-hÍdroxi—Sl^morfolinocarbonil-

ΤΊιβ- ($-;.'e~Oys }-oraino-3-t í a-heptandieo.

Analogamente obtêm-se, com os compostos H-propilamida do Icido 6f-atr;lno-7-eiolo-»hexil-5^-Mdçoxi-3-tÍa-hLeptanêico, í^-anino--7-clclc-hexll-53-hiàroxi-3-tia-V:eptanoatci de isopropilo, 3,3-· -diáxido de g-metilamida do ácid·: oG«anino-7“CÍclo-hexil-5S--hAdr oxi-3-1ía-lieptandico ca 3,3-didxido de > ropilanida do ácido 53-aEÍno-7-ciclo-hexil-5G--i:idroxl-3-tia-heytandieo, os seguintes compostos; -propilamida do ácido T-cicio-fcoxil-^-hidroxi-GCi-aiorrollao- carboail-lbc- (3-»-e-0^s}-as;iiio-3-tia-Iieptan(5ico; T-cicio-hexil-SG-iiMroxi-oG-morfolinocarbonil-P-ie-*(S-; e-Cys)--auino-3-1ia-lieptanóatc de isopropilo; 3.3- diáxIdo de A-r.^tilamida do ácido 7-ciclo-hexil-53-í.'ídroxí--6”-norfolicooat bonil-T-be-* (8~rc-0ye)~air. ino»3-tla-he ptaná ico; 3.3- didxico de A-prcpllamida do ácido T-ciclo-hexil-Su-bidro-xi~ j í>jtorX olinocnrb oail-l àe- (S-Ce- Gys 5 -amino-3-1 ia-hept and ico,

Analogamente obtêm-se, com morf -linocarbonil-1 la-CG-Ae-,ys)-—C :, os seguintes compostos; A-metilamida áo ácido 7-c i clo-hexi1-5G-hidroxi-o S-norfo1 ino ca; <-boail-ria- (B-Ce-Cys) -amino- 3-1 la-heptandieo; '-propilanida do ácido 7- c I c 1 o-ue xi l- 5 3-h idr o xi- v Γ-m or f o li no-earbonil-"la-(S~: e— C*ys5-amino-3-tia-heptanáico ; 7-cicIo-hexil-b3-Mároxi-S3-fâorf olinocarbonil-1 iar { 3-A e-Gys) ~ -amino-3-tia-iiei.-taaoato de isopropilo; 3,3~dióxiào de A-metilamida do ácido 7-clelo-hexil-5£-hidro-xi-63-corfolÍno carbonil-Pla- {S-ro-Oys )-airdno-3-tiaí-hn ptanáieo 5 3,3-diáxÍdo de G-propilamida do ácido 7-oielo-hexÍl-5G-hIdro-xi-AC-morfolinocarbonil- "la- (S-Ao- .'y3)-a-dno- 3-tia-boptanáico,

:,χβϋ..;ΐο 22 ánalcgaiaente ao “-'χοηρίο 3» a partir de 4~l>Q:d-attiao~piperidi-noc&rbonil-I'he~£ea>-G.\ ou de 4-;30S-ai7,iíio-pipericlinocarboiiil« -.Vla-iea-tH coei 3*3~diáxido do 5C-a:r,ino-7-*ciclo-nexil-5C-ài-cro :-;i- 3-tia-Iieptanoat o dc me tilo ou co& 3,3-dióxido do ácido 7i-aí:iino-3~ciclo**]iexil**-5d-liiuroxi-*3~tia»octanoato de cietilo, obtêa-se os ceguintes ccripostosi 3,3-di6xÍdo do õS~ {4-^00-amino-pipa ridinoearbon 11-Phe-Ie»--amir,o)-7-ciclo-hexii~5S-t.iâroxi-3-tia-heptanoato de nctilo; ; ,3-didxido de 68-(4-1 •OC-arr.iiio-Diceridinocar^oriil-rla-Leu-aír.i*·' ;io}-7-cíclo-he>:il-fjr-}iidroxi-3-tia->ientar.oato de netilo; 3f3-âi&£ido de 73- (4-300-aLÍ ·ío-piperidinoear boaiWho- ^u--asino )-8»ci clo-hoxil-3£-Mdroxi-3-iia-octanoato de metido; e 313-áiáxido de 73- {4-3C-0-aidno-piperidinocarboni i- ;'la- :.e u--aid.no)-d-ciolo-hexii-5j-hidroxi-3-'tia-octaaoato de r.etilo. Í-Xemolo 23

Analogaiaente ao Exemplo 6, a partir de 2-beazil-3-terc,-butÍl-. sulfonil-propioail-(S-;:re-C'ys)-OH coa 3»3-di5xido de 63-aiaino--7-ciclo-iiexil-53-hidroxi-3-tia-i;e_)tanoato de metido, o"btái>»so o composto 7S-am.ino~;::~ciclo-hexÍl-5S-Mdroxi-3-tia-octaíioato de isetilo ou o reepectlro 3-áxido ;vu 3,3-diáx.ído: 3,3-diáxiuo uo 6S-^2-lfec.izil-3-terc*-l5utilíÍUlicnil-prOiUv>niX-- (3—;_'e—c ys)—a&iaçjJ—T^ciclo—hexil—53—hiárcxi— 3-t ia-heptanoato de metilo; 7fí-/2-be :wíil-3-terc.-butÍloulfonil-propionil- (0-.-,e-vys)-a£.ino7 -S-ciclo-liexil-d3-Mdroxi-3-tia-cctanoato de aetilo; 3-6x.tdo de 7£-/&*benzil-3-tero«-%utlleulíonil- oropionÍl-(S- 51 '1 /,) © Άέ:ί /··' -· e-«ye}*aaitio7-->ciolo-íie.íil--S3--Mdi!OiCÍ»>tiaí-octaaoaio de destilo j e 3»3-di&xiao de 7^*^“ta3il-3-tere,-l3atilsalfOíiil-prQpionIl· ~Cí3***;.Je~Uys)-*aisiao7»B-'eielo<--liexil»-ôS--íiMroxi»-«>ttia-octaíioato d« fôctilo* . Ixemolo 24 ^laXogamenie »q ''zaemplo 6» a partir des 4«!;C>aKÍno--piperidÍBOoar1íoi-il*--X'h€·- β Ala-w, 4*». vOy-e^ino-piperidiíiocarbo^il-Pla* β Ala»0;I • arfolinocarbonil-ríie- 0Ala~CH ^crfcliiiocarto&il-i-la?* β&1&»0’ϊ ziorrolinocarboniX-r^e·» (S-i/e-OysJ-OII ffiorf olinoearfconil-Pla- (S~re~Oys)~o:1* com 7o-aEáno-8-eiclo-hexil-33-Mdro:rf.~3-tia^oetaaoato de meti-lo ou o f eu d^-diôxida* ottSiô-so os seguintes conpostos; 78-(4-'iOC-atleo-piperidinocarboriil-r-ha-β Ala-aísino)-*8-ciclo--he:cil-«5S-hidroxi»3-“tia-oetanoato de itetilo; 7S~(4~ii0d-aminG-piperitíinocardonil-Plar-j} Ala-amlno)-S-eielo~ -:iexil-63-hidroxi-3“tia-octanoato de rr.etiio; --0! elo-hexil«S3-hidro:íi-73-(Korfolinocarfconil-riie- p Ala-ard-no) -·; 3-h.idroxi-»3-1 ia~o ct anoato de metilo; C—eielo-fcexil-SS-Mdroxi-yá-í&orrolijmarlsOj&ii-Pla^Al^ai^-no)~ 5 3-hidroxi-3-1ia-octnnoato de setiloj o*ciclo-hexil-oS-hidroxi-7£-‘í/ioríOlinocarl)onil-p}ie-CS-!'e-Gys)< -arrdnoy-^S-didroxi-^tia-octanoato da netilo; 8-eic lo-hexil-'3S-hidroxi-7£»^orrolinoc.2rtonil-Ila- (3-.’ e-Cys)-

^-2iidÍ?oJSi-3**tiâÍ-octaaoato de ma »

3,3-diáxid., de 7S- (4-BOU-1amÍno-piperIdÍnocarbonil-rhe-/Mlar1 -ainino)~£-eiclo-hexil~ôD-Mdroxi~3-tia-octanoato de Ketiloj 313-di6xido de 7'f-(4~K'>1affilno«pipej?icliaoearbonil- dia- /?Âla--aro ino)~c~ c i el o-íiextl-' S-hidroxi-32tia-oetanoatde rxtiio; 3.3- dIdxido ãe á-eiclo-liexil-od-nidroxMb-Csiaríaliiioearbo-nil-rlie- β Ala~ar:àrio)-S3-liidr0xi-3-tia-Q0tanoatG de metiloj 3«3—-idxláo de t>1eiclo-hextl-6S~hIàroxi-7S-(morfolinocarOo-nll-lla- β Ala-asino)«'6í^>hidroxi-3-tia-octanoato de isctilo; 3.3- didxido âo doido S1ciclo-hexil-5S»hidroxi-7í--^orfolino-» eçrtsonil- "he-(?)-re-C"vs}-ariino71-C53«hÍdroxi-3-tia-octanoato de r.ctilo; 3.3- didxido do ácido C-cielo-licxii-OS-íiidroxWd-^iorfolino- c.,.,:‘boiiil-1ri£i-Cw-..:e-i^s)-a'iriiíio7—S3-liidroxÍ~3~tia-octanoato de r.ctilo, p1f1 112° (dec»)1 jxemolo 25 ilnalogaaiente ao iUceraplo 3# a líariir do ácido oó~{4~2C;i^»aciirto«1 «piperidlnoerrl;oriil1-rhc--'betaâla1r2.níiiio)-17»ciolo->hexil-15^1,“iii‘1· droxi-3-1ia-heptaaáico c de i.2·>..!..tilai.-ina, oltérj-oe a ;:-Íso-kvtilamida do ácido 6s-1(4-30^-ai:;.iao-piperidiaocar1)onil-i'he--botaAla-arwiriO^-T-oioXo-íioxil-^c-iiiâroxi-S-tia-iieptaiiiSioo; p1f1 IGOiGl0. iv-1ita~o 1 c,e .> fconil-1 1 xea.clo 26 2 :1 durante 1 lera k tssporatura de 273 uma solarão de •isobutilsrida do ácido oS-^|-BOó-aiEÍao-piperiôiaocai?-le- (3-„o-vys}—ardno7—7—ciclo-hexil-53-lidroxi- 3- tla-

-hontanáiso ctl 2Γ r>I do dicloroaetai» c 2? jci de ácido trl-flnoracltico e depois evapora-se· Cbtási-se o composto ::-isc~ tutilazElda do ácido 5S-/?-audno-pi|?eridittOc:irfconÍl-”ie-{3-* c" - :<ys5-aaiiio7~7-ci elc-he:iil~5S~!i£droxi~3-tÍa«d:eptanáico, ??A í ..o i-»* f. 150-15( Λη&1ο,_ .acoite oM§n-se» a partir doe correspondei;tec derivados tle OOC-acino col; ácido trifluoracático» os seguintes co;.:pos~ tOEí -Isobatliauu.lda do ácido o^-^-asiao-pipariàinoearfeonil-rlic-~(d-I ,e- ,,ys) -akino7~7-eIcio-hexil-5 Vj-àidroxi-3-t ia»'; ,eptan<5iC0t ΪΓΛ: ponto cie fusão de 145° (uecoopceição); ; -isofcutilas-iúa do ácido ^^-^-asíno-piperidinocarboíii^?!»- - {Q-v re-vys )-ar:ino7-7-e:! elo-hexÍl-5S~h£dr;.:xÍ- 3-tia-heptanáico, •7?'A5 p.f* 112° (deccMnT-osinto); ‘-isobutilarjdda do ácido 3S-(4-anincr-piperMinorudteail-rhe- - ji Ala-ajrino)-7~cicl0-liexil-5'^-^droxÍ-3~tia-Xe?tanáieof ΊΓΑ; 141°; i-ieobutilarJLda do ácido Si- {4-aE:i»o-piperidinocarboail-.cia?» ~β /,la-airdno)-7-cicio-Iiexil-5.. -liidroxi-3-tia-heptanáicoi 1 peridinocartoosil- ihe- ;!«»isotiatilar;ida do áetdo 6$-{4-sniao· -,,ic-arr.inc)-7-ci cio-hexil-5·':-fc ! drexá- 3-tia-heptanáico, bis--TPAj p.f. 149-150°; ' —isobutiiar.ida do áeifo 3S-(4-ar.;i*io»pipe^idiaocart3oriil-2la-- ,:ís-ar.ino)-7- ciclo-hexil-53-Mdroxi- 3- tia-li opt anáioo, Us-m? .♦*. 125-12S°} cioridrato de oS-^V-a* JUo-iáperidiiiooarlíOfii.l-rjae·(S-l~ e-õys)-—o&iao7—7-ciclo-hexil~3G-Mdroxi-3-tia-ae<ptanoatD de isetiio, p*f. 184-185°; cloridrato de 6s-/4~ar; iO- piperidinooarl50^il- la-(' e-Cys)--ariao7-7-ciclo-}iexil-5:-Mdroxi-3-tia-lieptanoato de instilo, p.f. 124-125°;

7f-(4~£-íiao-piíorI3i^ocarl:0^il«rtic-;iic--ar:I;.o}**7-»ciclc»L£Xil*-· -52-!iÍdroxi-3-tia~he£d:an0ato de metilo; 5s,í-{4«arfiino-fiiieridiiiOCe:rboail-i-la'-:-Iis-a;:iii:.io}**7-ciclo-.nexil--*3ii*iiidroxi->-tia-heptâaoato de metilo; j:>(4-aniino-pÍperiâinoearl30i;iX~i-hs*· fi Ala-ajiilttoJ-Y-elclo-he-xil~5S~MdroxÍ~3-tia-hçptanoatc da metilo, p.f* 215-::17°; 3,3-dióxí'o de • (4-as/ino-i>ir.c-rÍdinocarljo*:il-l·:.-.e- β Ala-ami- ;to -T-eieí.ohoxil-SS-ikidrQxi-i-tia-lieptai-oato de &etiio, :,f. 125-127°; -isobatiiaiLida do ácido 73-/'?-aL'àíio- pi per idino carbonil-dhe--(3-. e-Cys)-aiaiiio7-c-cicio-hexil-63-bidroxi-3-tia-octanóieo, -:.::¾, p.f* 143-149°; '••r-lsotJtttllamida do ácido TS-Zi-a^ino-piperidiaocarboail-Pla- - (S-; :e-Cys )-a^ir o7-S-ciclo-ãexil-50-íildroxi-3-1 ia-o ct aíidico, i*?A; p.f* 1C6-1C70; ::-isobatllacida do ácido 73-(4-ai-ifto-piperiàinocarboail-?hc- - \i Ala-amino)-S-ciclo-iiôxil-oC-IiidroxI-3-tIa-3ieptaiiáico; li-iaobutilaaida do ácido 7S- (4-ardno-jdperidinocarbonil-r La- - (t Âla-amino)-3-ciclo~kexil-6S~hidr.;Xi-3-tia-octaiiáieo, 1ΨΑ; p.f. 130-131°; r-Isclvtilarlda do ácido 7:-(4-aveino-piperldlnocarbonil-“he--":i£-*aKiiao)-8-ciclo-:.ioxil-oS-1iidroxi-3-tia-oc‘tanáico; ::-isobutlXanid& do ácido 7i-{4-aeinô-piperÍdinocarÍ>o.:iii-?la- - iis-aair-o)-c-ciclo-iiè-.il-d3-nidroxi-i-tia-octanoicoj ácido 7,>-/4-aEiiao-piperldinõcai‘bonil-Phe-(3-:'e-dye)-amino7--3-ciclo-hexil-ô^-hidroxl-3-tia-actanoato de metilo, 7PA, >.»*f* 162—163°; ác ido 7-^ -/4-airdno-piperidinocarfccail- Pia- (S-i e- :ys)-amino7--cwciclo-hexil-5s-hidroxi-3-tia-oetônoato de metilo, fFA; p.f. 30-89°; h

./¾ .- /*} 'ftt 0 f

3.3- didxido de 6S-/4-amino-pi peridinacarbonil-Phe- (S-1'e-Cys)-amiao7-7-ciclo-hexil-52-hÍároxi-3-tia?-heptanoato de metilo, ;FAí p.f. 154-155°; 3.3- didxido de SS-^-amiao-* piperidiaocarbonil-' ’la- (S-re-Oye)-~arlno7-7- ci e lo-hexil-5S-hidroxi- 3-tia-he ptanoato de me tilo, 3FA; p.f. 161-162°; 3.3- didxido de ácido 63-(4-amino-piperidinocarbonil-Ihe-:íis--amino)-7-ciclo-hexil-5S-htdroxi-3~tia-iieptanoato de metilo; 3.3- didxido de dS-U-amino-piperidinocarbonil-ria-lis-amlno}--7~ciclo-hexil-53 Mdroxi-3-tia-heptaaoato de metilo; 3.3- diÓAÍdo de 6S-(4**amino-piperidiaoearboail-Phe-Leu.-amixio)--7-ciclo-hexil-5S-hidroxi-3-1ia-heptanoato de metilo;

I 3.3- didxido de 6s-(4-amino~piperidinocarboi3Íl-Pla-Lea-aT:ino)--7-eiclo-hexil-5S-hidroxi-3-tia-heptanoato de metilo; 2f3-diáxido de 73-/4-amÍno-piperidiaocarboail-Phe-(S-Pe-Cys}-->amino7—G-ciclo-hexil—6S—hidroxi—3-tia—octaxioato de metilo, 2PA, P.f. 170-171°; 3.3- didxido de 7S-/4-amiacKpiperidinocarbonil-7la-(3-1 :e-Cys)--anino7-S~ciclo-hexil-6S-h.idroxi-3-tia-octaaoato de metilo, IFA; p.f. 130-131°; 3.3- didxido de 7S-(4~amiao-piperidÍaocarbonil-rhe-nis-amino}--8-ciclo-hexil-6S-bidroxi-3-tÍa-octaaoato de metilo;

3.3- didxido de 7S- (4-amiao- piperidinocarbonil-ria-;:is~amino)- I -8-ciclo-h.exil-6S-hidroxi-3-tia-octanoato de metilo; j 3.3- didxido de 73-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe-Leo-amino)--8“CÍclo-hexil-6S-hidroxi-3-tia-octanoato de metilo; 3.3- didxido de 7S-(4-air.iao-piperÍdÍnocarboail-fla-iea-affiino)~ -8-ciclo-hexÍl-63-hÍdrôXi«3-tia-octanoato de metilo; 3.3- didxido de lí-isobutilamida do ácido 6$-/4-anino-piperidi-nocarbonil-Phe- (S-I le-0ys)-amÍao7-7- c iclo-hexll-5R, S-hidroxi- -3~tia~hoptandÍeo; 3»3-dióxido do IT-ieofcutilamida do ácido 63-£?-amÍno-piperidi~ nocarbonil-Phe- (ε-Γβ-Gys )~amino7*7-‘Ciclo-*hexil~5S--'hidroxÍ--3-* -tia-frsptaaáico; TMt p*f. 176*177°; 3.3- diáxido de ft-iscfctitiiamida do ácido 6s-/$-amino~piperidi-nocarbonil-Pla- (&-&e*Cty8 }-amiíio7~7~e iclo-hexil~*?S~iiidroxi~3~ -tia-heptanáico, 7FA; p.f· 130-131°; 3.3- diéxido do 7-ciclo-hexil-53-MdroxÍ-6$~sí-i?he-{S~:*e~Cys)-~amiaQ~3-tia-hg>tanoatQ do metilo, 2FA; p.f. 110°; 3,3~di6xido de :í-is ofcut ilamida do ácido 63-(4~amiao-piperidi-nocarlonil-?he-Kis-aoino/-7~cÍclo-hexÍl-5.>hià:roxi-3-tia~ I -heptanSieo; 3.3- diáxido de &-ls ofcutilanida do ácido 6$-(4-aniino~piperldi~ nocailjonil- Phe-Λ la~anino )~7~ci clo-hexil- 5S~hidroxi 3-tÍa--heptanáico; 3*3-diáxido de lí-iaobutllacilda do ácido 63- (4~amiao«piperidi-nocarbonil-Phe- K' Ala-amino)-7-ciclo~hexil-5S-liidroxI-3-tia!--Iieptanóieo; 3.3- diáxido de S-isobutilanida do ácido 6S-(4-amino-piperldi-aocarlonil-Phe-Lôo-amino)~7-ciclo-3iexil-5S-hidroxi-3*“tia~hep-taaáico; 3»3~diáxido de lí-iaobutilaeida do ácido 63-{Φ-amino-piperidi- nocai,t)onÍl-Phe-;et-ar;Íao}**7*-ciclo-liexil-5S-diidroxi-3-tia- -heptanáico; 3.3- diáxido de H-isoMtilairdda do ácido 6S-(4-amino-pineridi-nocarboni 1- Phe-ílle-ainiao )-7*-oiclo-hexil-53-*hidroxi- 3-tia- —heptanáico; 3*3-dÍóxido de N-isoOatilanida do ácido 6S- (4-amiao-piperi di- nocarl)onil-Phe-Ilva-ar8Ínô)-7-ciclo-hôxil-5S-hidroxÍ-3-tia- -heptanáico;

:?,3-dióxÍdo de nocarbonil-rhe--heptanáicoj 3#3-dióxIdo de noc&rbonil-Phe -heptanóico; 3,3-dióxido de nocarbonil-Hie heptanóico; E-iaobutilamida do ácido 6S-(4-amino~piperidi-3-?ya-amino)-7-ciclo-hexÍl-5S“hidroxi-3-tiaí- !\-i sobutilamida do ácido 6£-(4-amino~plperidl~ •-'iia-amino )-7-ciclo-he xil-5S-hidroxi- 3-tla~ lí-isobutilamida do ácido 6S- (4-amino-piperidi-•(2-£i2í5~arsÍno)-7-ciclo~}iexil-5S*-hÍdroxÍ-*3-tia^ 7S- (^amino-piperidlnocarbonil-Phe- [í Ala-amino )-8- ciclo-hexll-j -6S-*hidroxi-3-tia-octanoato de metilo* 7S-(4-aEÍno~piperidinocarbonil-?la~ β Ala-amino)-8~cÍclo-hexil-~6S-hÍdroxi- 3-1ia-octanoato de metilo; 3f3-diáxido de 7S~(4~aísino-piperidÍnacarbGnil~?he~/^ Ala-ami~ no }-8- ciclo~hexil-6S~hidroxi«3-tia-octanoato de metilo; e 3,3-âióxido de 70- {4-aniao-piperidin.ocarbonil-i. la- fi Ala-ami-ao)-S-cicIo-hexil*»6S-MdroxÍ-3-tia-octaaoato de metilo#

Exemplo 27

Agita-se durante 3 horas à temperatura de 202 uma mistura de 1 g de 3,3-dióxiáo de 7-ciclo-hexil-5S-hidroxi~5S-/3-£enllpro~ pÍonil-(S-í>e-Oys)~amÍno7-3-tia-]ieptanoato de metilo, 50 ml de dioxano e 20 ml de solução aquosa de 2 normal de MaOH, Após o processamento usual, obtém-se c 3,3-dióxido do ácido 7-ciclo--hexil-5S-hidroxi-63-/3-fenilpropi onil- (S-I£e-Cya)-asinp7- 3--tia-heptandico; p,f* 106-107°*

Analogamente obtSm-se, por saponificaçSo dos correspondentes ésteres de metilo: 8

• l/c 3#3-diáxiào do ácido 7»eiclo-hexil-53-Mdroxi-SS-(S-Fe~ - Gye)-amino7~3-tia~heptanáico; p*f* 101-102°; 3f3-di6xido do ácido 6S- (4-BOí>~amin0-plperidinoearbonil-?he-~',ls-araino)-7-cicl0~hexil-5S-IiidroxÍ-3-*tia-}ieptanáic0í 3#3-dÍáxido do ácido 63- (4-BCC-amino-piperidinocarbonil~?la--::is-amino)-7-ciclo-bexÍl-5S-liidroxi~3-tiar-:heptanáicoj; 3*3-didxido do ácido 63-(4-30C-amino-piperidinocarboail-?he--Loa-aiaino )-7--iclc-iiexil-5S-bldroxi~ 3- tia-ãeptaaáico; 3.3- didxido do ácido 63-(4~BCC-a3dno-piperidinocarbQail·- riar» - í,e u-amiao )-7- ciclo-hexil~ 53-iiidroxi* 3-iia-heptanáico; 3.3- diáxido do ácido ôS-^-BCC-ajniixo-piperidinocarbonil-Phe- - (3-Ue- vys )-amino7-7-ci clo-liexÍl-5iw^xi· Iroxi- 3-1 ia-h: pt&ndico; 3*3~diáxido do ácido 6S-/^-B0C-aujÍno-piperÍdinocarbonil-?la- - (3-:Í:e-Cys)-affiiao7-7-ciclo-bexil-5^-bidroxi-3-tia-iieptaadico; 3*3~diáxido do ácido 6S-(4-amino-piperidiaocarboadl-?he-IIiô* -amino}-?-ciclo-hexil-5S-hidroxi~3-tia-heptanáico; 3.3- õiáxido do ácido 6&-{4-amiao-piperidiaocarbonil-?la-Hi8--amiao )-7-ciclo-hexÍl-5S-hidroxi-3-tia-heptanáÍco; 3.3- diáxido do ácido 6S~(4-amino~piperidinocarbonil-Phe«ieu.--amino )-7- ci clo-iiexil-5£—bid roxi- 3-t i a-beptanáico; 3.3- didxido do ácido 63-(á-amino-piperidiaocarbonil-ria-leu--aiaino)-7-c i clo-hexll-53-hidroxi-3-tia~h.eptandico j 3.3- diáxido do ácido 5$-£^-ainino-piperidinocarbonil-?he-(S--I!e-:ye )-amiao7-7*»ciclo-hexil-5S-hidroxi-3-tia-hept anáico; 3»3~diáxido do ácido 6S-£|-amiao-pii5eriàiaocarbonil-?la-(S--:’e-Gys)-amino7-7-ciclo-h exil-5S-hidroxl~ 3-tia~heptan6ico; ácido 73-(4-BCC-anino-piperidinocarbonil-?hc-( Ala-amino)-8--clclo-hexil-SS-Iiiàroxi-3-tia-ootaadicoí ácido 73- (4-BOC-amino-piperidinocarbonii-ria- /- Ala-air inoT-S-

-cielo-Uexil-S3-liidroxi-3-tia-octanóicoj ácido 73- (4“B0C-SEÍao-pÍperidinoearTíoaii-J%e- (S-r'e-Cys)-ami-no}-2-eielo-hexil-6S-hidr0xi-3-tÍa-oetanáico; ácido 7íí-/^-BCC-aiaiao-piperidiaocarl3onil-Pla- (S-^e-oys)-ami-no7-8-ciclo-I;exil-6S-hidroxi-3-tia-octandico, p*í, 71-72°; 3.3- diáxido do ácido ?3-(4~BC3-a:niriO~piperiàinoearboail~?~e- - β Ala-amino5-S-ciclo-hexil-53-lLÍdroxi-3-tia-ocian5ico; 3.3- dláxido do ácido 7S-(4—BOC-amino-piperidinocarOonil-Pla- - j* Ala-amino)-8-ciclo-hexÍl-63-*hidroxi“3-tÍa-octaiidico; 3.3- diáxido do ácido 7S-/4-BOiVasino-piperidin0carbonil-l,he- e-Cys)-amino7-S~cicl<>*bexil-6S-hidroxi~ 3-tia-octandico; 3*3-didxido do ácido 73-^-BOí;-aHiino-piperidinocarBonil-?lSb- - ( 3-;‘G-C;ya)-anjino7-8-ciclo-hexil-6S-hidroxi-3-tia-octanéÍco; ácido 72-(4-aíRiiio-pii'eridiaocarbonil-Phe« β Ala-amino)-8-ci-clo-hexil-6S-hidroxi-3-tiaKOctaa6ico; l ácido 73-(4-amlno-piperidinocarbonil-Pla-βAla-amIno)~8-ci-clo-hexil-6S-hidroxi-3-tia-octaftáico; ácido 7S-*/4-ainino-piperidinocarboiiil-Phe-( S-re-Cys)-amino7-8- - clelo-lexil-ôS-hidroxi- 3-iia-octanáico; ácido 72-/?-ariino-niperiàiíiocarboail-]>la-» (S-!.!e-Gys)-ajaino7-*8--ciclo-hexil-6S-hidroxi-3-tia-octanáico; TFA; p*f. 152-153°; 3.3- didxido do ácido 73-(4-amino-pÍperidinocarbonil-rho- jj Ala-—δϋΐ i.:";0)—s— c 1 clo-he xil- IS-Mdroxi- 3-tia-oc tanáico; 3.3- diáxido do áv ido 73-(4-aEino-piperidinoearbonil-fla- βΜ&· -a^ino 5-3-ciclc-h.ôxil- 53-liiâroxi-3-tia-oetanáico; 3.3- didxido do ácido 73-/4-anino-piperidiaocarbonil-"hc-(3--re-':.ya)-amiao)-8*ciclo-kexil-6S-hidroxi-3-tia-octanáicoí 3.3- diáxido do ácido 72-/4-araino-piperidÍaocarbonil-?lâ4S-3e--v.ys)-aminp7-S-ciclo-hexil-53-hidroxi-3-tia-octaxiáico; /\?

.y :or£olinocarbonil-2he- β Alasf ácido 8-ciclo-hex±l-6S-hidroxi-7S -amino- 3~ t ia-oct anáico; ácido 8~cielo-h.exil-aS-Iàidrôxi-7S-morfolinoearbonil-Pla- β Ala· · -amino-3-tia-octanóÍco; ácido ô*ciclo-liexil«6S*iiidrõxÍ»73-morfoliaocarboiiil-riie- (S-~;.;e-*Cy3)-aminQ~3~tia~octauáico, p«f* 133-134°; ácido S-clclo~hexil-6S-bidr0XÍ-7S-mGrfolinaearbonil-Pla-(3--i:e-0ys)-aaino-3~tia~octa£iáieot p*£. 95-96°; 3.3- diáxido do áoido 8-ciclo-hexil-6S-hidro:&~7S-morfolino-carlonil-*Z?Iie~β Ala*-amino-3-tia-octanáico; 3.3- dióxido do ácido 8- c i clo-bexil-6s~hidroxi-73-mor£olino-cardonil-Plar*β Ala-amiao-3~tia~octanáico; 3.3- diáxido do ácido d-eiclo-hexil-63-Mdroxi~73-mor£oÍino-earboni 1-Phe~ { S-ye-Cys)~amino-3-tia-octanáico; 3.3- diáxido do ácido 8-ciclo-hexil~6S-Mdroxi-7S-mor£olino-carbonii-?la- (S-Ilo-Cys) -amino- 3- tia-oetanáico; ácido 78-7?-benzÍl~3~tere*-butilSulfonil-propionil-(S~Pe-Oys)* -ar;ino7-8-ciclo-hexll-63-hidroxi-3-tiar*octanáicot 2 epímeros, P*f. 136-137° e 138-139°; 3,3-didxido do ácido 73~£2~ben2Íl-3~terc«-butilsul£onil~pro-oionil- ( S—iie—Oys)—amino7—8—ciclo—hexil—oS-bidroxi—3—tia-o cta- náico; e 3,3-diáxido do ácido 7S-^-benzil-3-terc»-batilsul£oail-pro- pi.onil-(S-i.!e-Cys)-aniinp7-8-ciclo-hexil-63-hidroxi-3-tiai-octa- náico* Ρχοιηρίο 28

Analogamente ao "xemplo lf a partir do composto lí-isobutila-mida do ácido 6S-£4-CB2~acino-piperidinocarbonil-?he-(S-?,íe« : -¾ e)-ardnp7-7~eiclo-hexil~5S-hldroxi-3~tÍa~heptandieo, obtém-!**se o composto B-isobutilarJda do ácido 6S-/I»amIno-piperidI-nGcarbonil-?he-(£-re-Cys)~amino7-7~cielo-hexil~5S-hÍdroxi-3~ -tia-heptan<5ico, ΪΡΑ; p.f* 159-160°.

Exemplo 29 a) Be forma semelhante à do Exemplo 6, a partir dos compostos 4-BGC-amino-piperidinocarbonil-Phe-Leu-c:. e 3,3-âiáxido de lí-isobutilacida do ácido 6s-amino-7- ciclo-hexil-5-oxo--3~ti&-heptanóico, obtám-se o composto 3,3-diáxido de N--isobutil&máda do ácido SS-^-BOC-amiao-pipcridinocarbo- j nil-Phe-Leu^aminQ7^7~eiclQ-hexil~5-oxo-3~ tia-he ptanáico. b) Bidrogensi-se uma solução de 1 g da cetoamida anterior» no seio de 25 ml de metanol, em presença de 0,1 g Se ?d-C a 10$, à temperatura de 202 e à pressão de 1 bar, a tá terminar l absorção oe* H2* Depois de se filtrar e evaporar* obtám--se uma mistura de l-isobutilamida do ácido SR-hidroxi--6S- (4-B0C-aírdno*-pii?eridinocarbonil-rhe-Leu-amino)-7~ci-clo-hexil-3»-tia--heptaaóÍ«o com H-isobutilamida do ácido 5S-hidroxi-6S- {4-BOG-amino-pipcridinooarbonil-?h.e-Lea-aiLÍ-no)-7-c i clo-hexil-3-1 ia-heptandico, que pode ser separada em gel de sílica» ‘•xemdo 30 :'istura~se uma solução de 804 mg da cetoamida obtida de acordo com o Exemplo 29 a) e de 1,43 g de MagOQ^lQ HgC no selo de 5 ml de metanol e 5 ml de água, com 70 mg de cloridrato de Iiidroxilamina e agita-se durante 14 horas, à temperatura de 20°. Filtra-se a dxisaa precipitada, seca-se, dissolve-se em

10 ml de metanol e hidrogena-se em prescaça de C,4 g de aí-cuel de Haney à temperatura de 20® e à pressão de 5 bar* Separa-se o catalisador por filtração, evapora-se o filtrado e separa-se a mistura obtida, constituída por 3,3-diáxldo de l-isolmtllamida do ácido 5R-amIn0-S5-/3-3OO-affiinc-plperiâino-ôarbonil-ihe-Lcu-aming7-7-cielo-hexil-3~tia-heptanóico e 3,3--diáxido de n-isobutilamida do ácido 5S-amino--'jS-/^-B0C-axni:io-. -pir,eridnocarbonil-Piiô-.ueu-amino7**7-ciclo-hexil-3-tia-liGpta-náico* ~;xemnlo 31

Deixasse repousar durante 16 horas a G* uma soluçSo de 1 mmo-le de B-iaobutilamida do ácido 6S- (4-B0C-amiíio« piperidinocar-bonil-P2ic-beta/ila-assino)-7«ciclc«hexil-5S-iddroxi-3-*heptanáicít e de 1 amole do ácido cloroperbensáico em 10 ml de clorofár- | mio» Depois do processamento usual obtém-se o composto 3-óxido de 3-isobutileciida do ácido 6S-(4-B0v-anino-pipcridiaocar-oonil-' he-betaAla-amino)-7- cí clo-hexil-53-hÍdroxi~3-tia-hepta· · néico. oxem?>lo 32

De forma semelhante à tio Bxeaplo 31* mas com 2,5 mnoles de ácido 3- olor o- perbenzéico, obtám-so o composto 3,3-didxido de B-isobutilar.ida do ácido oS-(4**BOC-asiiíio-piperidinocarbonil--Phe-betaâla-amliio)-7-ciclo-hcxil-5S-}iidro,vl-3-tia-lAeptaaáico4

Cs exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas* dxeaolo A: Comprimidos

Comprimem-se de forma usual, para se obterem comprimidos, uma

mistura de 1 Kg de trifluoracetato de N-isobutilamida do ácido 6 S-/4- amino- piper i dino carboni 1-Phe- (S-Me-Cys )-am3no7-T-cÍDlo -hexil--5S-hidroxi-3-tia-heptanéico, 4 Kg de lactose, 1,2 Kg de amido de milho, 200 g de talco e 100 g de estearato de magnésio, de tal forma que cada comprimido contém 100 mg da substância acti va.

Exemplo B: Pragelas

Analogamente ao Exemplo A, formant-se por compressão comprimidos, que se revestem em seguida de modo convencional com um ! revestimento formado por sacarose, amido de milho, talco, go-; ma de tragacanto e um corante.

Exemplo C; Cápsulas

Em cápsulas de gelatina dura embalam-se de forma usual 500 g de trifluoracetato de S,S-diáxido de N-isobutilamida do ácido 6S-/4-amino-piperidinocarbonil-Phe-(S-Me-Oys)-amino7-7-ciclo--hexil-5S-hidroxi-3-tia-heptan<5ico, de forma que cada cápsula contenha 500 mg da substância activa.

Exemplo D: Ampolas de in.ieccão

Numa solução de 100 g de bis-trifluoracetato de N-isobutilami-da do ácido 6S-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe-His-amino)-7--ciclo-hexil-5S-hidroxi-3-tia-heptandico em 4 litros de água bidestilada, ajusta-se o valor do pH para 6,5 com ácido clorídrico 2 normal, filtra-se para esterilização e embala-se em ampolas para injecção. Liofiliza-se em condições estéreis e fecham-se as ampolas em condições de esterilização. Oada ampo-

6

la de injeeçSo contém 50 rrg de substância actiira* ixemnlo ?.i Supoaitârios

Punde~se uma mistura de 50 g de trifluoracetato de &-ísobutilá‘ nida do ácido dS-/^ardno~piaeridinocarbonil~Pla-(0~i:e-Gyfí)~ -amino/~7~ ci elo-bexi 1- 5P-hidroxi- 3- tia^heptanéico coil 10 g de lecitina de soja e 140 g de manteiga de cacau» despeja-se em Torsas e deixa-se arrefecer* Oada supoaitério contém 250 mg de substância activa*

Claims (3)

1. *r *n J.I Jj I .0 A % S 1Ã* - rocesao para a preparação do derivados de aniaoácidos de fórmula geral (I) a-v/-or%2-co-y-?í.í-C:IR4-or5«oií2· ( cr6r7} rs (o) t-c::2co~v~R' (I) na qual A significa Ew, li HrtW**»C0“· * R^—0 —0*C0**, l m 2m W ^3 ΪΕ "gSlif* m e.iu * « -¾¾,-CO-. Rtí-S02-, R^R^S-O^IIgg^CO-» S -^Kiyign-CC-, H^CC-C^Í^-IC-, ^^Win-c.Sa.-00- 00 A3*+ -W»· An‘! significa Ο, ΙΠ» OMg ou s; γ significa nenhum ou um radical de axlnoáeido escolhido do grupo que consiste m Afcu, Ada, Ala, f» Ala» Arg, Asnf Asp, Bia» Cal» Cye* S-A-Cys, Dah, Gin, Glu, Oly, Ris, R(im)-A-iiis» íph, Ile, Leu» terc,-leu, lys, Mal, í.‘et, -jflíal» ,;Mal, líbg, Mie» Mva» Ora* Phe, Pia, Pr o» Pya, Ser, 2hr, Cia, Cio, Cia» Cro, Cyr e Vai; V significa 0 ou Slí; ,1 ..5 „7 ..v » i\ » Λ , 9 10 n oR significam» respcctivaseate». 1* ou A; \ a n í £*% R^ e Rw significais» respectivamente, ΐϊ, A, Ar, An-al-! quilo» Ilet» iet-alquilo, eicioalquilo eov 3-7 Átomos j de G não substituído ou monossufcstituldo ou colissuhs-titaído por A, AO e/ou -al» cicloalquilalquilo com 4--11 átomos de G, Mcicloalquilalquilo ou tricicloal- ο

   quilalquilo r e sp3 c t i vaaento com C-1G átomos de C; τ>5 -¾ ίο «Λ αΙι ίΙ ;}η Li. m e χ 21 r significa <;i, 0!!)» (JI, Hííg) ou *0; significa também um grupo pirrolidino, piperidino, morfoiiiiQ ou pipera^ino não substituído ou substituído por A, C;I, im2, 8HA, HAg, SMe, íf^O-C^g^O-S11, N^CQ-O-O^íg ,-RU, hidroxi-alquil, CC0:if GODA» C0?B; amino-alquil, HAIHalquil, Agií-alquil, A^:C -alquil An®, iíii-cC-Xuígt :i:~iX--lT*A9 guanidilo ou guanidil-al-quiij significa A ou Ar-alquilj significam respectivamente 0» 1» 2, 3, 4» 5# 6» 7, 8» 9 ou 1C; significa I* 2* 3» 4 ou 5» significa 0» 1, 2 ou 3; t significa 0, X ou
2. 2; Ar significa um grupo fenilo não substituído ou monos-substituído ou polissubstituído por A, OÂ, uai, 2?^ OH, Sf02, hidroxi-alquil, &I2# IUA, Mg, MflAc, Nd-SGg--A, SA, SO-A» SOg-A, SOgNHg^ SOg&iA, GG0I1, COOA, -JONHL, Orí, amino-alquil, HAÍ-alquil, Ag.’!-aXquiX, Ayl Θ -alquil An® e/ou guanidil-alquil ou naftilo não substituídoϊ Het significa um radical beterocíclico pentagonal ou hexa-gonal saturado ou não saturado com 1-4 átomos do ·!, C e/ou S que pode ser condensado com um anel de benze-no e/ou pode ser monossubstituído ou polissubstituído por A, 0Δ, :;al, Gíl* HGg, earboniloxigánio, Hííg,

   ΧΙΑ, XIAe, IO-0CCA, inCCCAr, HHCOOGJÍgAr, ;up-sq2~a, sa, sq-a, sc2-a, se2m;2, $g2xía, coai, CODA, CCXI2» Ar, Ar^alquil, Ar-alcenilo, hidroxi--alcuil, amino-alquil» lAlT-alquil, A2!í-alquil, e/ou A^N ®-alquil An ® e/ou cujos heteroátomos 1T e/ou 3 podem também ser oxidados; liai significa ?, cl, 3r ou I; Ac significa A-wO-, Ar-GO-, Ar-alquil-GC- ou A-Xi-OO-; An® significa um anios que tamblra pode estar ausente, se em vez dele existir um grupo carboxi sob a forma de um anxão earboxilato oontido no composto de fórmula geral I; I -alquil significa um grupo alquilcno cora 1-3 átomos de G; e A significa alquilo com 1-3 átomos de 0, em que ainda, em vez de um ou mais grupos -CO-Xi, podem também estar presentes um ou mais grupos -C0-1A, assim como dos seus sais, caracterisado pelo facto ucf a partir de um sou derivado Γαη-cional,3c libertar o derivado do amiaoácido por tratamento ou se fazer roa com um agente solvolisante ou hidrogenclisante gir um ácido carboxilico âe fórmula geral (71) (IX) na qual 1 f (a) ou está ausente ou significa (b) — i.—. 0—, t (e) H 0*¥«

   f-Λτ^. \ ! (d) - w-cA^CO-Υ^ΐΙ-O: -CH2-(CR6E7}r-S(0)t-C!!2-CG-ou m dos seus derivados reactivos, com um composto de fórmula geral (XII) (III) ií - G2 - V - R3 na qual 2 G ou significa (&) -^oA^oo-Mi^eriAcm^- -0i2(cr6r7)r-S(0)t-on2-co- (*) ~Y-M^cia4-oR5«cií2- ( crôe75 . —S (O) Oííg—CO— * (o) -HIMHIR^cAcHg-íeÁ7) r~ -s(o) CH2*O0- ψ ou (d) está ausente e v;* significa 0» 1IH ou S, e, eventualmente, num composto de fórmula geral (I), se libejv tar um grupo amlno e/ou bidroxi funcionalmente modificado por tratamento oom um agente solvolisante ou Mdrogenolisante e/ou se acilar um grupo amino livre por tratamento com um agente de acilaçSo e/ou, para a preparaçSo dum composto de fórmula geral (I) em que a (í!t OH) ou (H, NHg)> se reduzir ou se aminar redutorsmente um derivado dum aminocetoácido de fórmula geral (I) em que « 0 e/ou se oxidar um grupo tioáter de maneira a obter-se um grupo sulfóxido ou sulfona e/ou se trans formar um composto de fórmula geral (I) num seu sal por tratamento com um ácido·

   tf 2S. - Prooesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos·, a) N-isobutilamida do ácido 6S-/$-amino-piperidinocarbo-nil-Phe- (S-Me-0ys)-amino7-7-ciclo-hexil-5S- 3-tia--heptanóico e os seus sais; b) S,S-diáxido de N-isobutilamida do ácido 6S-/3-amino--piperidinocarbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino7-7-eiclo--hexil~5S-bidroxi-3-tia-heptanóico e os seus sais; í |c) N-isobutilamida do ácido 7S-£$-amino-piperidinoearbo- nil-Phe- (s-Me-Cys)-aIIlino7-8-cielo-llexil-6S-hidroxi-3--tia-oct andioo e os seus sais; d) N-isobutilamida do ácido 6S-/?-amiuo-piperidinocarbo- nil-Pla- (S-Me-0ys)-amino7-7-ciclo-liexil-5S-liidroxi- -3-tia-heptanóico e os seus sais; e | e) S,S-dióxido de N-isobutilamida do ácido 6S-/3-amino--piperidinocarbonil-Pla- (S-Me-Gys)-amino7~7- ciclo--hexi 1-5S-hldroxi-3-1ia-he ptanóico e os seus sais.
3. 3&. - Processo para a preparação de composiçães farmacêuticas para o tratamento da hipertensão dependente da renina ou o hiperaldosteronismo, caracterizado pelo facto de se misturar, pelo menos, um composto de fármula geral (I) ou um ou vários dos seus sais fisiologicamente aceitáveis com as substâncias veiculares e/ou diluentes farmacologicamente aceitáveis e evenj tualmente outros ingredientes activos e se conferir à mistura a forma de apresentação galénica apropriada para a via de administração pretendida. Lisboa, 4 de Julho de 1991 fo Agente Oficial da Propriedade Industrial PEIA MA VIEIRA PEREIRA FERREIRA Américo daSilva Carvalhn 0fÍBÍ·' * Propriedade Industrial Roa Marquês de Fronteira, N.° 127.2.° ÍOOOlEBnA Tels.3877373-3877453