HUT61321A - Process for producing amino acid derivatives - Google Patents

Process for producing amino acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT61321A
HUT61321A HU912282A HU228291A HUT61321A HU T61321 A HUT61321 A HU T61321A HU 912282 A HU912282 A HU 912282A HU 228291 A HU228291 A HU 228291A HU T61321 A HUT61321 A HU T61321A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
hydroxy
cyclohexyl
alkyl
thia
Prior art date
Application number
HU912282A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU912282D0 (en
Inventor
Peter Raddatz
Klaus-Otto Minck
Claus J Schmitges
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU912282D0 publication Critical patent/HU912282D0/hu
Publication of HUT61321A publication Critical patent/HUT61321A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű aminosavX-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)rS(O)t-CH2CO-V-R3 (I) származékok és sóik - ahol
X jelentése R8, R8-O-CmH2m-CO-, R8-CmH2m-O-CO-,
R8-CmH2m-CO-, R8-SO2-, R9R10N-CmH2m-CO-, R1;L-NH-C (=NH) -NH-CmH2m-C0-, ROOC-CmH2in-CO-, R9O3S-CmH2m-CO-, R9-O- (CH2CH2O) n-, CmH2m-CO- vagy A3N+-CmH2m-CO- An-,
W jelentése Ο, NH, CH2 vagy S,
Y jelentése 0 vagy 1 Jtóv-etkeMí aminosav-csoportok egyike:
Abtr, Ada, Alá, BAla, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Cys, S-As·
-Cys, Dab, Gin, Glu, Gly, His, N(im) -A-His, Hph, Ile, Leu,
terc-Leu, Lys, Mai, Met, aNal, BNal, Nbg, Nle, Nva , Orn,
Phe, Pia, Prosztaglandin, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Tíz ,
Trp, Tyr és Val,
V jelentése oxigén vagy NH csoport,
R1, R6, R7, R9 és R10 lehet hidrogénatom vagy A,
R2, R3, R4 és R8 jelentése hidrogénatom, A, Ar, Ar-alkil-, Hét,
Het-alkil-, szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször »Af~AO és/vagy halogénatommalr szubsztituált - 7 szénato-mos- cikloalkilcsoport, -4·----11 szénatomos cikloalkil-alkil• · · csoport, 14 szénatomos bicikloalkil- vagy tricikloalkilcsoport, vagy Ί-8 'szénatoméra bicikloalkil-alkilvagy tricikloalkil-alkilcsoport,
R5 jelentése (H, OH), (H, NH2) vagy =0, r9r10n lehet egy szubsztituálatlan vagy A-r—OH, NH27 NHA, NA2J
C0-CxH2x-0-R11z NH-CO-O-CxH2x~R11, hidroxizaUcil’,· COOH, COOA, CONH2, amino-alkil-, ΗΑΝ-alil-, A2Nalkil-, A3N+alkil An“, NH-CO-NH2, NH-C0-NHA, guanidinil-s í*a«fy~guaTri-dinil-alkilesöpörttáTl s zubs ztituá11 pirrolidino~, piperidino-, morfolino- vagy piperazino-csoport,
R11 jelentése A vagy Ar-alkil-, m és x jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10,
n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5,
r értéke 0, 1, 2 vagy 3,
t értéke 0, 1 vagy 2,
Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször
OA-r Hal, CF3, OH, N02, hidroxi-alkil-, NH2, NHA, NA2,
NHAc, NH-SO2-A, SA, 30-A, SO2-A, SO2NH2, S02NHA, COOH, -COOA, C0NH2, CN, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkil-, alkil An” és/vagy guanidinil-alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy szubsztituálatlan naftilcsoport, Hét jelentése telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy benzolgyűrűvel van kondenzálva, és/vagy egyszer vagy többször Ju^OA, Hal, CF3, hidroxil-, nÁ-tro-, karbonil-oxigén-, amino-, NHA, NA2, NHAc, nh-cooa, NHnaaap>.uh£Ooch.2ae, nh-so2-a, sa, so-a, so2-a, so2nh2, • ·
- 3 ftOgNHa, CÖOH, COOA, CONH2, CN, Ar, Ar-alkil-, Ar-alkenil-, hidroxialkil-amino-alkil-, HAN-alkil-, A2N-a^kil^S^uagy A3N+-alkil·*^ An^ csoporttal lehet szubsztituálva, és/vagy amelynek nitrogén- és/vagy kén heteroatomjai oxidálva is lehetnek,
Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
Ac jelentése A-CO-, Ar-CO-, Ar-alkil-CO- vagy A-NH-COcsoport,
An~ jelentése anion, amely hiányozhat és helyette a (I) általános képletű csoportban kapott karboxil csoport karboxilát anion formájában van jelen,
-alkil jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport és
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, és egy vagy több -CO-NH-csoport helyett egy vagy több -CO-NAcsoport is lehet előállítására.
I
KÉPVISELŐ:
DANUBIA SZABADALMI
ÉS
1321
VÉDJEGY IRODA KFT .-BUDAPEST
Ki <.
κ \ ς \Aminosav-származékok
MERCK PATENT GMBH.,
Darmstadt, Német
Szövetségi
Köztársaság
Feltalálók:
RADDATZ, Peter, Seeheim
MINCK, Klaus-Otto Ober-Ramstadt
SCMITGES, Claus J. Gross-Umstadt, Német Szövetségi Köztársaság
A bejelentés napja: 1991. 07. 05.
Elsőbbsége:
1990. 07. 05. (P 40 21 512.1)
Német Szövetségi Köztársaság
72584-903-KY/KmO
A találmány új (I) általános képletű
X-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)rS(O)t-CH2 CO-V-R3 aminosav-származékokra vonatkozik, ahol
X jelentése R8, R8-O-CmH2m-CO-, R8-CmH2m-O-CO-,
R8-CmH2m-CO-, R8-SO2-, R9R1ON-CniH2m-CO-, R1:L-NH-C (=NH) -NH-CmH2m-CO-, ROOC-CmH2m-CO-, R9O3S-CmH2iri-CO-, R9-0~ (CH2CH2O) n—, CmH2m-CO— vagy A3N+-CmH2in—CO— An~,
W jelentése O, NH, CH2 vagy S,
Y jelentése 0 vagy 1 következő aminosav-csoportok egyike: Abu, Ada, Alá, BAla, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Cys, S-A-Cys, Dab, Gin, Glu, Gly, His, N(im)-A-His, Hph, Ile, Leu, terc-Leu, Lys, Mai, Met, aNal, BNal, Nbg, Nle, Nva, Orn, Phe, Pia, Prosztaglandin, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Tiz, Trp, Tyr és Val,
V jelentése oxigén vagy NH csoport,
R1, R6, R7, R9 és R10 lehet hidrogénatom vagy A,
R2, R3, R4 és R8 jelentése hidrogénatom, A, Ar, Ar-alkil-, Hét, Het-alkil-, szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször A, AO és/vagy halogénatommal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkilcsoport, 7-14 szénatomos bicikloalkil- vagy tricikloalkilcsoport, vagy 8-18 szénatomos bicikloalkil-alkilvagy tricikloalkil-alkilcsoport,
R5 jelentése (H, OH), (H, NH2) vagy =0, r9r10r lehet egy szubsztituálatlan vagy A, OH, NH2, NHA, NA2,
NHAc, NH-CO-CxH2x-O-R1;L , NH-CO-O-CxH2x-R11, hidroxi-alkil-, COOH, COOA, CONH2, amino-alkil-, ΗΑΝ-alil-, A2Nalkil-, A3N+alkil An“, NH-CO-NH2, NH-CO-NHA, guanidinilvagy guanidinil-alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazino-csoport,
R11 jelentése A vagy Ar-alkil-, m és x jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10,
n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5,
r értéke 0, 1, 2 vagy 3,
t értéke 0, 1 vagy 2,
Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször A,
OA, Hal, CF3, OH, N02, hidroxi-alkil-, NH2, NHA, NA2, NHAc, NH-SO2-A, SA, SO-A, SO2-A, SO2NH2, SO2NHA, COOH, COOA, CONH2, CN, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkil-, A3N+-alkil An~ és/vagy guanidinil-alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy szubsztituá-latlan naftilcsoport, Hét jelentése telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy benzolgyűrűvel van kondenzálva, és/vagy egyszer vagy többször A, OA, Hal, CF3, hidroxil-, nitro-, karbonil-oxigén-, amino-, NHA, NA2, NHAc, NH-COOA, NHCOOAr, NHCOOCH2Ar,. NH-SO2-A, SA, SO-A, SO2-A, SO2NH2, SO2NHa, COOH, COOA, CONH2, CN, Ar, Ar-alkil-, Ar-alkenil-, hidroxialkil-, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkilés/vagy A3N+-alkil- An“ csoporttal lehet szubsztituálva, és/vagy amelynek nitrogén- és/vagy kén heteroatomjai oxidálva is lehetnek,
Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
Ac jelentése A-CO-, Ar-GS-, Ar-alkil-CO- vagy A-NH-COcsoport,
An“ jelentése anion, amely hiányozhat és hogyha helyette a (I) általános képletű csoportban kapott karboxil csoport karboxilát anion formájában van jelen,
-alkil jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport és
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, és egy vagy több -CO-NH-csoport helyett egy vagy több -CO-NAcsoport is lehet valamint a találmány kiterjed ezen vegyületek sóira is.
Hasonló vegyületek ismertek a 24 9096 számú európai szabadalmi bejelentésből.
A találmánynak az volt a célja, hogy olyan értékes tulajdonságú új vegyületeket találjunk, melyek gyógyászati készítmények előállításához is felhasználhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, mindenekelőtt gátolják a humán plazma renin hatását. Ezt a hatást például F. Fyhrquist és munkatársai, Clin. Chem. 22, 250-256 (1976) módszere szerint lehet kimutatni. Figyelemre méltó, hogy ezek a vegyületek igen specifikusan gátolják a renint, más aszpartil proteinázok gátlásához, példái pepszin és katepszin D gátlásához rendszerint 100-1000-szeres koncentrációkra van szükség ezekből a vegyületekből a renin gátlására. A vegyületek hatását a vérnyomásra és/vagy a szív frekvenciára, valamint a renin hatás gátlását a vérplazmában éber majmokon, például
- 5 Macaca fascicularis nevű nőstény majmokon is kimutathatjuk. A vérnyomást ée a szívfrekcenciát eközben M.J. Wood és munkatársai, J. Hypertension 4, 251-254 (1985) módszere szerint — mérhetjük. A reninhatás stimulálására az állatokat célszerűen előzetesen szaluretikummal kezeljük. A plazma renin hatás meghatározására a vér mintákat a véna femoralis pungálásával lehet nyerni.
A vegyületeket gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatjuk a humán és állatgyógyászatban, különösen szív, vérkeringés és érrendszeri megbetegedések kezelésére, mindenekelőtt hipertónia, szívelégtelenség és hiperaldoszteroznizmus kezelésére. Ezenkívül a vegyületeket diagnosztikai célokra is alkalmazhatjuk abból a célból, hogy a magas vérnyomásban vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő pacienseknél meghatározzuk a renin hatás lehetséges szerepét a patológiai állapot fenntartásában. Az ilyen diagnosztikai teszteket a 77 028 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerhez hasonlóan lehet elvégezni.
Az alábbi és a fent közölt aminosav-csoportok rövidítéseit az -NR'-R”-C0- rendszerint -NH-CHR-CO- csoportokra, ahol R, R' és R minden aminosavnál ismert specifikus jelentésű, a következők:
Abu 2-aminovajsav
Ada 3-(1-adamantil)-alanin
Alá alanin
BAla B-alanin
Arg arginin
Asn aszparagin
« Asp aszparaginsav
Bia 3- (2-benzimidazolil)-alanin
Cal 3-ciklohexil-alanin
Cys cisztein
S-A-Cys S-alkil-cisztein
S-Me-Cys S-metil-cisztein
Dab 2,4-diaminovajsav
Gin glutamin
Glu glutaminsav
Gly glicin
His hisztidin
N(im)-A-His a imidazolgyűrű 1- vagy 3-helyzetében hisztidin A-
val szubsztituált hisztidin
Hph homofenilalanin (2-amino-4-fenil-vajsav)
íle izoleucin
Leu leucin
terc-Leu terc-leucin
Lys lizin
Mai 3-(p-metoxi-fenil)-alanin
Met metionin
aNal 3-(α-naftil)-alanin
BNal 3-(β-naftil)-alanin
Nbg 2-norbornil-glicin
Nle norleucin
N-Me-His N-metil-hisztidin
N-Me-Phe N-metil-fenil-alanin
Nva norvalin
Orn ornitin
Phe fenilalanin —
Pia 3-(piperidil)-alanin [például 2-Pia = 3-(2-piperidil)-alanin]
Pro prolin
Pya 3-(piridil)-alanin [például 3-Pya = 3-(3-piridil)-alanin]
Ser szerin
Thr treonin
Tia 3-(tienil)-alanin [például 2-Tia = 3-(2-tienil)-alanin]
Tic 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-karbonsav
Tíz 3-(tiazolil)-alanin [például 2-Tiz = 3- -(2-tiazolil)-alanin]
Trp triptofán
Tyr tirozin
Val valin.
Továbbá:
BOC terc-butoxi-karbonil
BŐM benziloxi-metil
imi-BOM benziloxi-metil az imidazol-gyűrű 1-helyzetében
CBZ benziloxi-karbonil
DCCI diciklohexil-karbodiimid
DMF dimetil-formamid
• · ·
DNP 2,4-dnitrofenil
imi-DNP 2,4-dinitrofenil az imidazolgyűrű 1-helyzetében
ETOC etoxi-karbonil
FMOC 9-fluorenil-metoxi-karbonil
HOBt 1-hidroxi-benzotriazol
IPOC i z opropox i-karboni1
Pia fenil-tejs)flav maradék -O-CH(CH2C6H5)-C0- (S-alak)
POA fenoxi-acetil
THF tetrahidrofurán.
Amennyiben a fent megnevezett aminosavak több enantiomer formában fordulhatnak elő, úgy az (I) általános képletű vegyü letek komponenseiként mindezen formák és ezek elegyei, például a DL-formák is beleértendők a találmány tárgyába. Előnyösek az L-formák, általában az egyes vegyületeknél az aminosav-rövidítések az L-formát jelentik, ha kifejezetten másképpen nem adjuk meg.
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű aminosav-származékok és sói előállítására oly módon, hogy egy reakcióképes származékából szolvolizáló- vagy hidrogenolizálószerrel felszabadítjuk, vagy egy (II) általános képletű karX-GÍ-OH (II) bonsavat, ahol
G1 (a) hiányzik,
(b) -W-CR^-CO-,
(c) -W-CR1R2-CO-Y-,
(d) -w-cr1r2-co-y-nh-chr4-cr5-
• · · ·
- 9 CH2“(CR6R7 r-S(0) f-CH2-C0vagy egy reakcióképes származékát (III) általános képletű vegyülettel - ahol h-cAvr3 (III)
G2 (a) -W'-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5CH2{CR6R7)r-S(0)t-CH2-C0-, (b) -y-nh-chr4-cr5-ch2-(CR6R7)r-S(0)t“ ch2-co-, (c) -NH-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)r-S(0)t-CH2-C0-, (d) hiányzik, és
W' oxigén-, NH vagy S jelentésű reagáItatunk, és adott esetben egy (III) általános képletű vegyületben egy reakcióképesen átalakított amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolizáló- vagy hidrogenolizáló-szerrel kezelve felszabadítunk, és/vagy egy szabad aminosavat acilezőszerrel acilezünk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R5 jelentése (H, OH) vagy (H, NH2) egy R5 helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű amino-ketosav-származékot redukálunk vagy reduktív aminálunk, és/vagy egy tioéter-csoportot szulfoxiddá vagy szulfoncsoporttá oxidálunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet savval kezelve sóvá alakítunk.
Az előzőekben és a következőkben az R1-R11, V, W, X, Y, m, n, x, r, t, Ar, Hét, Hal, A, An, A, G1, G2 és W' csoportok jelentése a (I), (II) vagy (III) általános képletekben a fent megadott.
A képletekben A jelentése 1-8, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 • · • · · · ··· • · · · * ··♦· · · · ··
- 10 szénatomos, A előnyösen metil-, továbbá etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagyXerc-butil-, valamint pentil-, 1-, 2- vagy 3-metil-butil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-, 1,1,-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil-, 1- vagy 2-etil-butil-, 1-etil-l-metil-propil-, 1-etil-2-metil-propil-, 1,1,2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-, heptilvagy oktilcsoport lehet.
A cikloalkil jelentése előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport, de lehet például 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-csoport is.
Ennek megfelelően a cikloalkil-alkilcsoport jelentése előnyösen ciklopropil-metil-, 2-ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil-, 2-ciklobutil-etil-, ciklopentil-metil-, 2-ciklopentil-etil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etil-, illetve 1-, 2vagy 3-metil-ciklopentil-metil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-metil-csoport.
A bicikloalkilcsoport jelentése előnyösen 1- vagy 2-dekalil-, 2-biciklo[2,2,l]heptil- vagy 6,6-dimetil-2-biciklo[3,1,ljheptil-csoport.
A tricikloalkil-csoport előnyösen egy adamantil-csoportot jelent.
Hal jelentése előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet, de lehet jódatom is.
Ac jelentése előnyösen Α-Co-, például acetil-, propionilvagy butiril-, AR-CO-, például benzoil-, ο-, m- vagy p-metoxi···· · * ’ ..· - 11 -benzoil- vagy 3,4-dimetoxi-benzoil-, A-NH-CO-, például metilvagy N-etil-karbamoil-csoport.
Ar jelentése előnyösen fenilcsoport, továbbá előnyösen ο-, τη- vagy ρ-tolil-, ο-, m- vagy p-etil-fenil-, ο-, m- vagy ρ-metoxi-fenil-, ο-, τη- vagy p-fluor-fenil-, ο-, m- vagy p-klór-fenil-, ο-, m- vagy ρ-bróm-fenil-, ο-, m- vagy ρ-jód-fenil-, ο-, m- vagy p-trifluor-metil-fenil-csoport, ο-, τη- vagy p-hidroxi-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-szulfamoil-fenil-csoport, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-fenil-csoport,
3.4.5- trimetoxi-fenil-csoport, ο-, m- vagy para-amino-fenilcsoport, ο-, m- vagy para-amino-metil-fenil-csoport, ο-, mvagy para-dimetil-amino-metil-fenil-csoport, ο-, m- vagy para-guanidino-metil-fenil-csoport, 1- vagy 2-naftilcsoport.
Ennek megfelelően Ar-alkil jelentése előnyösen benzil-, 1vagy 2-fenil-etil-, ο-, m- vagy para-metil-benzil-, 1- vagy 2—ο—, -m- vagy -para-tolil-etil-, Ό-, m- vagy para-etil-benzil-csoport, 1- vagy 2-o-, -m- vagy -para-etil-fenil-etil-csoport, ο—, m- vagy para-metoxi-benzil-, 1- vagy 2-o-, -m- vagy -p-metoxi-fenil-etil-csoport, ο-, m- vagy para-fluor-benzil-csoport,
1- vagy 2-o-, -m- vagy -para-fluor-fenil-etil-csoport, ο-, mvagy para-klór-benzil-csoport, 1- vagy 2-0-, -m- vagy -para-klór-fenil-etil.-csoport, ο-, m- vagy para-bróm-benzil-csoport,
1- vagy 2-0-, -m- vagy -para-bróm-fenil-etil-csoport, ο-, mvagy para-jód-benzil-csoport, 1- vagy 2-0-, -m- vagy -para-jód-fenil-etil-csoport, ο-, m- vagy para-trifluor-metil-benzilcsoport, ο-, m- vagy para-hidroxi-benzil-csoport, 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-benzil-csoport, 3,4,5-tri- t ···: — t metoxi-benzil-csoport, ο-, m- vagy para-amino-benzil-csoport, o-, m- vagy para-smino-metil-benzil-csoport, ο-, τη- vagy para
-dimetil-amino-metil-benzil-csoport, ο-, m- vagy paraguanidino-metil-benzil-csoport, 1- vagy 2-naftil-metil
-csoport.
Hét jelentése előnyösen 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, 1-,
2- vagy 3-pirrolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-imidazo lil-, 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-, 2-, 4- vagy 5-oxazolil-,
3-, 4- vagy 5-izoxazolil-, 2-, 4- vagy 5-tiazolil-, 3-, 4- vagy
5-izotiazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-piri midinil-, továbbá előnyösen 1,2,3-triazol-l-, -4- vagy -5-il-,
1,2,4-triazol-l-, -3- vagy -5-il-, 1- vagy 5-tetrazolil-,
1,2,3-oxadiazol-4vagy
1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-,
1,3,4-tiadiazol-2vagy l,2,4-tiadiazol-3- vagy -5-il-,
2,1,5-tiadiazol-3vagy
2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-2H-tiopiranil-, 2-, 3- vagy 4-4H-tiopiranil-, 3- vagy 4-piridazinil-, pirazinil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzofuril-, 2-, 3-, 4-,
5-, 6- vagy 7-benzotienil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indo lil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-izoindolil-, 1-, 2-, 4 vagy 5-benzimidazolil-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzopirazo lil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoxazolil-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy
7-benzizoxazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benztiazolil-, 2-, 4-,
5-, 6- vagy 7-benzizotiazolil-, 4-, 5-, 6
-oxadiazolil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy
4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolil-, 1-, 2-, vagy 7-benz-2,1,38-kinolil-, 1-, 3-,
3-, 4- vagy 9karbazolil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- vagy 9-akridinil-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolil-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8- kinazolil-csoport. A heterociklusos csoportok részben vagy teljesen hidrogénezve is lehetnek. Hét tehát például a következő csoportokat is jelentheti: 2,3-dihidro-2—, -3-, -4- vagy -5-furil-, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- vagy -5-furil-, tetrahidro-2- vagy -3-furil-, tetrahidro-2- vagy -3-tienil-, 2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- vagy -5-pirrolil-, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- vagy -5-pirrolil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolidinil-, tetrahidro-1-, -2- vagy -4-imidazolil-, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- vagy -5-pirazolil-, tetrahidro-1-, -3- vagy -4-pirazolil-, 1,4-dihidro-l-, -2-, -3- vagy -4-piridil-, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- vagy -6-piridil-, 1,2,3,6-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- vagy -6-piridil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 2-, 3- vagy 4-morfolinil-, tetrahidro-2-, -3- vagy -4-piranil-, 1,4-dioxanil-, 1,3-dioxán-2-, -4- vagy -4-il-, hexahidro-1-, -3- vagy -4-piridazinil-, hexahidro-1-, -2-, -4- vagy -5-pirimidinil-, 1-, 2- vagy 3-piperazinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7vagy -8-kinolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- vagy -8-izokinolil-csoport.
A heterociklusos csoportok, mint már megadtuk, szubsztituálva is lehetnek. Hét például előnyösen a következő csoportokat is jelentheti: 2-amino-4-tiazolil-, 4-karboxi-2tiazolil-, 4-karbamoil-2-tiazolil-, 4-(2-amino-etil)-2-tiazolil, 4-amino-2-metil-5-pirimidinil-, 2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-, 4-karbamoil-piperidino-, valamint például 3-, 4vagy 5-metil-2-furil-, 2-, 4- vagy 5-metil-3-furil-, 2,4-dimetil-3-furil-, 5-nitro-2-furil-, 5-sztiril-2-furil-, 3-, 4.··. · «t ♦··« ···< .· * * · · «44 • · · 4 » ••44 · 4 4 4»
- 14 vagy 5-metil-2-tienil-, 2-, 4- vagy 5-metil-3-tienil-, 3-metil-5-terc-butil-2-tienil-, 5-klór-2-tienil-, 5-fenil-2- vagy -3-tienil-, 1-, 3-, 4- vagy 5-metil-2^pirrolil-, l-metil-4- vagy -5-nitro-2-pirrolil-, 3,5-dimetil-4-etil-2-pirrolil-, 4-metil-5-pirazolil-, 5-metil-3-izoxazolil-, 3,4-dimetil-5-izoxazo— Ül-, 4- vagy 5-metil-2-tiazolil-, 2- vagy 5-metil-4-tiazolil-,
2- vagy 4-metil-5-tiazolil-, 2,4-dimetil-5-tiazolil-, 3-, 4-, 5- vagy 6-metil-2-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-metil-3-piridil-,
2- vagy 3-metil-4-piridil-, 3-, 4-, 5- vagy 6-klór-2-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-klór-3-piridil-, 2- vagy 3-klór-4-piridil-,
2,6-diklór-piridil-, 2-idroxi-3-, -4-, -5- vagy -6-piridil (= lH-2-piridon-3-, -4-, -5- vagy -6-il), 5-fenil-lH-2-piridon-3-il-, 5-para-metoxi-fenil-lH-2-piridon-3-il-, 2-metil-3-hidroxi-4-hidroxi-metil-5-piridil-, 2-hidroxi-4-amino-6-metil-3-piridil-, 3-N'-metil-ureido-lH-4-piridon-5-il-, 4-metil-2-piridimidinil-, 4,6-dimetil-2-pirimidinil-, 2-, 5- vagy 6-metil-4-pirimidinil-, 2,6-dimetil-4-pirimidinil-, 2,6-dihidroxi-4-pirimidinil-, 5-klór-2-metil-4-pirimidinil-, 3-metil-2-benzofuril-, 2-etil-3-benzofuril-, 7-metil-2-benzotienil-, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-3-indolil-, l-metil-5vagy -6-benzimidazolil-, l-etil-5- vagy -6-benzimidazolil-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-hidroxi-2-kinolil-, 2-oxo-pirrolidino-, 2-oxo-piperidino-, 2,5-dioxo-pirrolidino-, 3-benzil-2,5-dioxo-pirrolidino-csoport. X általában előnyösen R8, R8-CmH2in-O-CO-, R9R10N-CinH2in-CO-, különösen 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-,
4-amino-piperidino-karbonil-, 3-BOC-amino-3-metil-butiril-, vagy 3-amino-3-metil-butiril- vagy R8-SO2-, különösen A-SO2~, ’ * ♦ ♦ ··· .:.. : : ;
- 15 így például terc-butil-szulfonil- vagy izopropil-szulfonil-csoport.
Y előnyösen a fent megadott aminosav-csoportok egyike, azonban hiányozhat is. Y jelentése előnyösen BAla, His,
S-Me-Cys vagy Nva, továbbá előnyösen Asn, Dab, Gin, Gly, N-Me-His, Ile, Leu, terc-Leu, Lys, Met, Nle, Orn, Pya (különösen
3-Pya), Ser, Tia vagy Val.
V jelentése előnyösen NH-csoport.
RÍ, R6, R7, R9 és R10 jelentése előnyösen hidrogénatom, továbbá előnyösen metilcsoport, R6 előnyösen lehet izopropilvagy izobutil-csoport is. R9R^-9N jelentése előnyösen pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, amino-piperidino-, például 4-amino-piperidino-, alkil-amino-piperidino-, például 4-metil-amino-piperidino-, dialkil-amino-piperidino-, például 4-dimetil-amino-piperidino- vagy BOC-amino-piperidino-, például 4-BOC-amino-piperidino-csoport. CR6R7 jelentése előnyösen CH2 csoport.
R2 jelentése előnyösen Ar-alkil-, különösen benzil- vagy para-metoxi-benzil-, továbbá előnyösen A, különösen n-butilvagy izobutil-csoport, cikloalkil-alkil-, különösen ciklohexil-metil-, Het-alkil-, különösen 2-tienil-metil-csoport. A -W-CR1R2-CO- előnyösen lehet Phe vagy Pia, továbbá Ada, Bia, Cal, Hph, Leu, Mai, Tia vagy Trp.
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy A.
R4 jelentése előnyösen cikloalkil-alkil, különösen ciklohexil-metil-csoport, továbbá alkil-, különösen n-butil- vagy izobutil-; Ar-alkil-, különösen benzil- vagy para-metoxi·'*· * *··· ··*;
• ♦ .:.. : ·
I .·* ··· ·«
-benzil-; Het-alkil-, például 2-tienil-metil-, cikloalkil-, különösen ciklohexil-csoport.
R5~jelentése előnyösen (H, OH).
A -(CR6R7)r előnyösen -CH2- vagy -CH2CH2- csoport.
R11 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy cianocsoport.
m értéke előnyösen 1, 2, 3, 4 vagy 5; n értéke előnyösen 1; r értéke előnyösen 0 vagy 1; t értéke előnyösen 0 vagy 2; x értéke előnyösen 1 vagy 2.
CmH2m és CxH2x előnyösen egyenesláncú, előnyösen (CH2)m vagy -(CH2)X-.
Ennek megfelelően X előnyösen A csoportot jelent, például izopropil- vagy izobutil-csoport; Ar, például fenilcsoport, Ar-alkil-, például benzilcsoport; R9R10N-(CH2)m-CO-, mindenekelőtt H2N-CmH2in-CO-, például amino-karbonil-, amino-acetil-, (H-Gly-), 3-amino-propionil (H-fiAla-), 4-amino-butiril-, 5-amino-pentanoil-, 6-amino-hexanoil-, 7-amino-heptanoil-, 8-amino-oktanoil-, 9-amino-nonanoil-, 10-amino-dekanoil-, 11-amino-undekanoil-csoport, de lehet még például 2-amino-propionil (Alá), 2-amino-2-metil-propionil-, 3-amino-3-metil-butiril-csoport; ANH-CmH2m-CO-, például metil-amino-karbonil-, metil-amino-acetil- (szarkozil), 3-metil-amino-propionil-, 4-metil-amino-butiril-, 5-metil-amino-pentanoil-,
6-metil-amino-hexanoil-, 6-etil-amino-hexanoil-, 7-metil-amino -heptanoil-, 8-metil-amino-oktanoil-, 9-metil-amino-nonanoil-, 10-metil-amino-dekanoil-, 11-metil-amino-undekanoil-csoport; A2N-cmH2m-co' például dimetil-amino-karbonil-, dimetil-amino- 17 -
-acetil-, 3-dimetil-amino-propionil-. 4-dimetil-amino-butiril-,
5-dimetil-amino-pentanoil-, 6-dimeril-amino-hexanoiJ.-, 6dietil-amino-hexanoil-, 7-dimetil-=rmo-heptanoil~, 8-dimetil-amino-oktanoil-, 9-dimetil-amino-~anoil-, 10-dimetil-amino-dekanoil-, ll-dimetil-amino-undekarcil-csoport; pirrolidino-CmH2m-CO-, például pirrolidino-karccnil-, pirrolidino-acetil-,
3- pirrolidino-propionil-, 4-pirrolixino-butiril-, 5-pirrolidino-pentanoil-, 6-pirrolidino-hexaroil-, 7-pirrolidino-heptanoil-, 8-pirrolidino-oktanoil-, 9-pirrolidino-nonanoil-, 10-pirrolidino-dekanoil-; piperidinc—-itH2m-c0-> például piperidino-karbonil-, piperidino-acetil-, 3-piperidino-propionil-,
4- piperidino-butiril-, 5-piperidir.c-pentanoil-, 6-piperidino-hexanoil-, 7-piperidino-heptanoil-, 8-piperidino-oktanoil-, 9-piperidino-nonanoil-, 10-piperidirc—dekanoil-csoport.
Morfolino-CmH2in“C0-/ például iicrf olino-karbonil-, morfolino-acetil-, 3-morfolino-propic~il-, 4-morfolino-b'utiril-,
5- morfolino-pentanoil-, 6-morfolinz-hexanoil-, 7-morfolino-heptanoil-, 8-morfolino-oktanoil-, 9-morfolino-nonanoil-, 10morflino-dekanoil-csoport; 4-aminc-piperidino-CmH2m _CO-, például 4-amino-piperidino-karbonil-, 4-amino-piperidino-acetil-, 3-(4-amino-piperidino)-prcpionil-, 4-(4-amino-piperidino)-butiril-, 5-(4-amino-piperidino)-pentanoil-,
6- (4-amino-piperidino)-hexanoil-, -(4-amino-piperidino)-heptanoil-, 8-(4-amino-piperidino)-oktarcil-, 9-(4-amino-pipe- ridino)-nonanoil-, 10-(4-amino-piperidino)-dekanoil-csoport;
4-BOC-amino-piperidino-CmH2m-CO-, például 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-, 4-BOC-amino-piperidino-acetil-, 4-dialkil amino-piperidino-CmH2m-CO-, például 4-dimetil-amino-piperidinokarbonil-, 4-dimetil-amino-piperidino-acetil-; 4-guanidinopiperidino-CmH2m -c0“/ például 4-guanidino-piperidino-karbonil-, 4-guanidino-piperidino-acetil-, 4-karboxi-piperidino-CmH2m-CO-, így 4-karboxi-piperidino-karbonil-, 4-karboxi-piperidino-acetil-; 4-alkoxi-karbonil-piperidino-CmH2m-CO-, például 4-metoxi-karbonil-piperidino-karbonil-, 4-etoxi-karbonil-piperidino-karbonil-, 4-metoxi-karbonil-piperidino-acetil-, 4-etoxi karbonil-piperidino-acetil-, 4-AcNH-piperidino-CmH2m-C0~, például 4-acetamido-piperidino-karbonil-, 4-acetamido-piperidino-acetil-; H2N-C(=NH)-NNH-CmH2m-CO-, például guanidino-acetil-, 3-guanidino-propionil-, 4-guanidino-butiril-, 5-guanidino-pentanoil-, 6-guanidino-hexanoil-, 7-guanidino-heptanoil-, 8-guanidino-oktanoil-; NC-H-C(=NH)-NH-cmH2m-C0~z például N'-cián-guanidino-acetil-, 3-(N'-cián-guanidino)-propionil-, 4-(Ν'-cián-guanidino)-butiril-, 5-(Ν'-cián-guanidino)pentanoil-, 6-(N·-cián-guanidino)-hexanoil-, 7-(N'’-ciánguanidino)-heptanoil-, 8-(Ν'-cián-guanidino)-oktanoil-, HOOC_cmH2m-C0-, például malonil-, szukcinil-, glutaril-, adipil-,
6-karboxi-hexanoil-, 7-karboxi-heptanoil-, 8-karboxi-oktanoil-, 9-karboxi-nonanoil-, 10-karboxi-dekanoil-, 11-karboxi-undekanoil-csoport; AOOC-CinH2in“CO-, így metoxi-karbonil-acetil-, 3-metoxi-karbonil-propionil-, 4-metoxi-karbonil- butiril-, 5-metoxi-karbonil-pentanoil-, 6-metoxi-karbonil-
hexanoil-, 7-metoxi-karbonil-heptanoil-, 8-metoxi-karbonil-
oktanoil-, 9-metoxi-karbonil-nonanoil-, 10-metoxi-karbonil-
dekanoil-, etoxi-karbonil-acetil-, 3-etoxi-karbonil-propionil-,
- 19 ··· ··
4-etoxi-karbonil-butiril-, 5-etoxi-karbonil-pentanoil-, 6etoxi-karbonil-hexanoil-, 7-etoxi-karbonil-heptanoil-, 8-etoxikarbonil-oktanoil-, 9-etoxi-karbonil-nonanoil-, 10-etoxi karbonil-dekanoil-csoport, H-SO3-CmH2m-CO-, például szulfoacetil-, 3-szulfo-propionil-, 4-szulfo-butiril-, 5-szulfopentanoil-, 6-szulfo-hexanoil-, 7-szulfo-heptanoil-, 8-szulfo-oktanoil-, 9-szulfo-nonanoil-, 10-szulfo-dekanoil-csoport;
A-SO3-CmH2m“co· például metoxi-szulfonil-acetil-, 3-metoxi-
-szulfonil-propionil-, 4-metoxi-szulfonil-butiril-, 6-metoxi-
szulfonil-pentanoil-, 6-metoxi-szulfonil-hexanoil-, 7-metoxi-
szulfonil-heptanoil-, 8-metoxi-szulfonil-oktanoil-, 9-metoxi-
szülfőni1-nonanoil-, 10-metoxi-szulfonil-dekanoil-, etoxi- .
-szulfonil-acetil-, 3-etoxi-szulfonil-propionil-, 4-etoxiszulfonil-butiril-, 5-etoxi-szulfonil-pentanoil-, 6-etoxiszulfonil-hexanoil-, 7-etoxi-szulfonil-heptanoil-, 8-etoxi szulfonil-oktanoil-, 9-etoxi-szulfonil-nonanoil-, 10-etoxi szulfonil-dekanoil-csoport;
R8-CmH2in~O~CO-, előnyösen A-O-CO-, például ETOC, IPOC, BOC és Ar-CmH2m-O-CO-, például CBZ; R8-CmH2m-CO-, előnyösen A-CO-, így acetil-, trimetil-acetil- vagy 3,3-dimetil-butiril-csoport.
Az (I)) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus centrumot tartalmazhatnak, és ezért különböző optikailag aktív vagy inaktív formában fordulhatnak elő. Az (I) általános képletbe tartozik valamennyi forma. Amennyiben R4 hidrogénatomtól eltérő és/vagy R5 (H, OH) vagy (H, NH2), r = 0 esetén előnyösek a következő enantiomerek: 5S-hidroxi-, 5S-amino-, 6S-amino-, 6S-hidroxi-6S-amino- és 5S,6S-diamino-enan20 tiomerek, illetve ha r értéke 1, akkor a 6S-hidroxi-, 6S-amino-, 7S-amino, 6S-hidroxi-7S-amino- és 6S,7S-diamino-enantiomerek. Az R5-öt hordozó szénatom esetében ha r értéke 0, akkor az 5-helyzet, ha r = 1, a 6-helyzet tartozik hozzá, és az X-W—CR1R2-CO-Y-NR3 és R4 csoportokat tartalmazó szénatomhoz r = 0 esetén a 6-helyzet és r = 1 esetén a 7-helyzet tartozik.
A fent említett cikloalkil- és fenilcsoportok előnyösen szubsztituálatlanok vagy 1-3, különösen 1 vagy 2 szubsztituenst hordoznak.
A találmány tárgyát különösen azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben legalább egy megadott csoport közül a fenti előnyös jelentésű. Néhány előnyös vegyület csoportot az Ia-Ik részképlettel fejezhetünk ki:
la r8-w-cr1r2-co-y-nh-chr4-cr5-ch2-(CR6R7) r-S(O)t-CH2CO-V-R3;
Ib R8-O-CmH2m-CO-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)r-S(O)t-CH2CO-V-R3;
Ic R8-CmH2in-0-CO-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)r-S(0)t-CH2CO-V-R3 ;
Id R8-CmH2m-CO-W-CR1R2-C0-Y-NH-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)r-S(0)t-CH2CO-V-R3;
le R9R10N-CmH2m-CO-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5CH2-(CR6R7)r-S(O)t-CH2CO-V-R3 ;
If R1:l-NH-C(=NH) -NH-CmH2m-CO-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5CH2-(CR6R7)r-S(0)t-CH2CO-V-R3;
• · ·
- 21 lg R9COOR-CmH2m-CO-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5CH2-(CR6R7)r-S(O)t-CH2CO-V-R3;
Ih R9O3S-CltlH2In-CO-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5CH2“(CR6R7)r-S(O)t-CH2CO-V-R3;
Ii R9-O-(CH2CH2O)n-CmH2m-CO-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5CH2-(CR6R7)r-S(O)t-CH2CO-V-R3;
I j R9R1 On-CO-W-CRÍ-R2 -co-y-nh-chr4 -cr5CH2-(CR6R7)r-S(0)t-CH2CO-V-R3;
Ik 4-Amino-piperidino-karboil-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)r-S(0)t-CH2CO-V-R3.
Különösen előnyösek a következő részképletű vegyületek:
(a) Iaa-Ika, amelyek olyan la - Ik képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben
-W-CR1R2-C0 jelentése Phe, Pia, Mai vagy -CH2~CH(CH2C6H5)-CO-;
(b) az láb - Ikb, valamint az Iaab - Ikab képletű vegyületek, melyek az olyan la - Ik, valamint Iaa - lka képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol
Y jelentése BAla, His, Leu vagy S-Me-Cys.
(c) az Iac - Ikc, az Iaac - Ikac, valamint az Iabc - Ikbc képletű vegyületek, melyek olyan la - Ik, illetve Iaa - lka, valamint láb - Ikb képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol még R4 ciklohexil-metil-csoportot jelent.
Különösen előnyösek az I* valamint la* - Ik* képletű vegyületek, melyek az I, valamint la - Ik képletű vegyületeknek ·
- 22 és olyan vegyületeknek felelnek meg a fenti képletek közül, ahol még
R5 jelentése (H, OH);
1' valamint la' - Ik' képletű vegyületek, amelyek olyan I, valamint la - Ik képletű vegyületeknek és a többi fent megadott részképletű vegyületeknek felelnek meg, ahol (CR6R7)r jelentése CH2 vagy CH2CH2;
és az I valamint la - Ik képletű vegyületek, amelyek a I és la - Ik képletű vegyületeknek és olyan fenti képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol
V jelentése 0 vagy NH és
R3 jelentése H vagy A.
Egy különösen előnyös csoportja az (I) általános képletű vegyületeknek, ahol
X jelentése 4-B0C-amino-piperidino-karbonil-, 4-amino-piperidino-karbonil-, moroflino-karbonil- vagy A-SO2-,
-W-CRxR2-CO-, Phe, Pia vagy -CH2-CH(CH2C6H5)-C0-,
V jelentése BAla, His vagy S-Me-Cys,
R3 jelentése H vagy A,
R4 jelentése ciklohexil-metil-csoport,
R5 jelentése (H, OH), (CR6R7)r jelentése CH2 vagy CH2CH2,
V jelentése O vagy NH és t értéke 0 vagy 2.
Az (I) általános képletű vegyületeket és a kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő [lásd ·· · ·· ···· ···· ·· • · · · · · • * « · · · · ····· · * ·
- 23 például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, GeorgThieme-Verlag, Stuttgart; továbbá 45665, 77028, 77029, 81783, 245096 számú európai szabadalmi bejelentések] mégpedig olyan reakciókörülmények között, melyek a fenti reakciókra ismertek és alkalmasak. Önmagában ismert, itt közelebbről nem említett változatokat is alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is képezhetjük, oly módon, hogy nem izoláljuk ezeket a reakcióelegyből, hanem azonnal tovább reagáltatjuk (I) általános képletű vegyületekké.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy reakcióképes származékaikból szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk. A szolvolízishez és a hidrogenolízishez előnyösen az egyébként (I) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagokat használjuk, de egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyett megfelelően védett amino- és/vagy hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületek jöhetnek szóba, előnyösen olyanok, melyek egy hidrogénatom helyén, amely nitrogénatommal kapcsolódik, egy amino védőcsoportot hordoznak, tehát például olyan vegyületek, amelyek az (I) általános képletnek megfelelnek, de egy Kiscsoport helyett egy N-(im)-R'-His-csoportot tartalmaznak, ahol R' jelentése amino védőcsoport, például BŐM vagy DNP, X-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CH(NHR' )-CH2-(CR6R7)r-S(O) t-CH2CO-V-R3 általános képletű vegyületek vagy olyanok, melyek egy Dab-, Lys- vagy Orn-csoport helyett egy olyan megfelelő csoportot tartalmaznak, amely a véghelyzetű aminocsoport helyett NH-R’
- 24 csoportot, például NH-CBZ csoportot tartalmaz.
Előnyösek továbbá kiindulási anyagként azok a vegyületek, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyett egy hidroxil védőcsoportot hordoznak, például olyan X-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CHOR-CH2-(CR6R7)r-S(0)t-CH2CO-V-R3 általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidroxi védőcsoport.
Több azonos vagy különböző védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is lehet a kiindulási anyag molekulájában. Ha a védőcsoportok egymástól különböznek, sok esetben szelektív lehasíthatók.
Az amino védőcsoport általában ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak megvédeni a kémiai reakcióktól egy aminocsoportot, azonban könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula egy másik helyén végbement. Ilyen tipikus csoportok különösen a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil- vagy arilcsoportok, például DNP, aralkoxi-metil-, például BŐM, vagy aralkil-csoport, például benzil-, 4-nitro-benzil- vagy trifenil-metil-csoport. Miután a kívánt reakció után vagy reakciósor után az amino védőcsoportokat eltávolítjuk, általában a védőcsoportok fajtája és nagysága nem döntő, előnyösen azonban 1-20, különösen 1-8 szénatomosak. A találmány szerinti eljárással összefüggésben az acilcsoport kifejezést a lehető legtágabb értelemben fogjuk fel. Magába foglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karrbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, különösen az alkoxi-karbonil-, ariloxi-karbonilés mindenek előtt az aralkoxi-karbonil-csoportokat. Ilyen
- 25 acilcsoportokra példaképpen említhetők az alkanoil-, például acetil-, propionil-, butiril-, aralkanoil-, például fenil-acetil-, aroil-, például benzoil- vagy toluil-csoport; ariloxi-alkanoil-, például POA, alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, ETOC, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, IPOC, BOC, 2-jód-etoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, például CBZ, 4metoxi-benziloxi-karbonil-, FMOC. Előnyös amino védőcsoportok a BOC, DNP és BŐM; továbbá CBZ, FMOC, benzil- és acetilcsoport.
A hidroxil védőcsoport kifejezés is ismert általában, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek a kémiai reakcióktól a hidroxilcsoportot védik meg, melyek azonban könnyen eltávolíthatók a kívánt kémiai reakció lejátszódása után a molekula egy másik helyén. Ilyen csoportok a fent említett szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, és az alkilcsoportok. A hidroxil védőcsoportok természete és nagysága sem döntő, minthogy a reakció vagy reakciósor után ismét eltávolítjuk ezeket, előnyösek az 1 - 20, különösen 1 10 szénatomos csoportok, például terc-butil-, benzil-, para-nitro-benzoil-, para-toluol-szulfonil- és acetilcsoport, különösen előnyösek a benzil- és acetilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közül a kiindulási anyagként felhasználtakat ismert módon az aminosav és peptid szintézis módszerei szerint állíthatjuk elő, például a standard művekben leírt módon, például Merrifield-féle szilárdfázisú módszerrel.
A használt védőcsoport szerint az (I) általános képletű vegyületeket reakcióképes származékaikból, például erős • · · • · ·«· • · · • · · · savakkal, célszerűen trifluor-ecetsawal vagy perklórsawal szabadíthatjuk fel, de alkalmazhatunk más szervetlen savakat is, például sósavat vagy kénsavat, vagy erős szerves karbonsavat, például triklór-ecetsavat vagy szulfonsavat, például benzol- vagy para-toluol-szulfonsavat. Alkalmazhatunk még egy inért oldószert is, de ez nem mindig szükséges.
Inért oldószerként előnyösen szerves savakat, például karbonsavat, például ecetsavat használhatunk, továbbá étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidokat, például dimetil-formamidot, halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, továbbá alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt és vizet. A fenti oldószerek elegyét is használhatjuk. Előnyösen trifljuor-ecetsavat használunk feleslegben további oldószer hozzáadása nélkül, perklórsavat, ecetsav és 70 %-os perklórsav 9:1 arányú elegye formájában. A reakció hőmérsékletét a hasításhoz célszerűen 0-50, előnyösen 15 - 30 °C (szobahőmérséklet) között választjuk meg.
A BOC csoportot például előnyösen 40 %-os trifluor-ecetsawal, diklór-metánban vagy 3,5-n-sósawal dioxánban hasíthatjuk le 15 - 30 °C hőmérsékleten, az FMOC csoportot 5 20 %-os dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin dimetilformamidos oldatával 15 - 30 °C-on. A DNP-csoportot például 3 10 %-os 2-merkapt-etanol, dimetil-formamid és víz elegyével készített oldatával hasíthatjuk le 15 - 30 °C hőmérsékleten.
Hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat például BŐM, CBZ vagy benzilcsoportot eltávolíthatjuk hidrogénes kezeléssel, katalizátor jelenlétében, például nemesfém katali• a ·
- 27 zátor, például palládium, célszerűen hordozón, például csontszén jelenlétében. Oldószerként használhatjuk a fentieket, különösen alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, vagy amidokat, például dimetil-formamidot. A hidrogenolízist rendszerint 0 - 100 °C-on és 1 - 200 bar, előnyösen 20 - 30 °C hőmérsékleten és 1 - 10 bar nyomáson hajtjuk végre. A CBZ csoport hidrogenolízisét például jól elvégezhetjük 5-10 %-os palládium csontszén katalizátoron metanolban 20 - 30 °C hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk közvetlen kondenzációval is peptid szintézissel egy (II) képletű karbonsavból és egy (III) képletű hidroxil- illetve amino komponensből. Karbonsav komponensként például használhatjuk: (a) X-OH, (b) X-W-CR^-COOH, (cd) X-W-CR1R2-COY-OH vagy (d) H-W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)r-S(O)t~ -CH2-COOH képletű vegyületeket és hidroxi- illetve aminokomponensként az (a) HW-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)r-S(O)t~ -CH2CO-V-R3 (ahol W jelentése NH vagy 0), (b) H-Y-NH-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)r-S(O)t-CH2CO-V-R3, (c) H2N-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)rs(O)t-CH2CO-V-R3 vagy (d) H-V-R3 képletű vegyületeket. Célszerűen a peptidszintézis ismert módszereit alkalmazzuk, lásd például Houben-Weyl, l.c. 15/11. kötet, 1-806. oldal, (1974). Ha W oxocsoportot jelent, akkor ezeket a módszereket az (a) szerinti kondenzálásra is átvihetjük, miközben észterkötés keletkezik.
A reakciót előnyösen dehidratálószer, például karbodiimid, például DCCI vagy dimetil-amino-propil-etil-karbodiimid, • ·<
··**
- 28 valamint propán-foszfonsav-anhidrid jelenlétében hajthatjuk végre [Angew. Chem. 92, 129 (1980)], továbbá difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolin jelenlétében is végrehajtható a reakció inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, például acetonitrilben, -10 és 40 °C, előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten.
A (II) illetve (III) képletű vegyületek helyett megfelelő reakcióképes származékait is használhatjuk ezen anyagoknak, például olyanokat, amelyekben a reakcióképes csoportokat átmenetileg védőcsoportokkal blokkoljuk. A (II) általános képletű savszármazékokat aktivált észtereik formájában használhatjuk, melyeket célszerűen in situ képezünk, például HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáadásával.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok nagyrészt ismertek, amennyiben nem ismertek, ismert módon előállíthatok, például a fent megadott kondenzálási módszerrel és a védőcsoportok lehasításával.
Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben egy reakcióképesen átalakított amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadíthatunk az egyik fent megadott módszer segítségével.
így például egy (I) általános képletű vegyületet, amely R11-CxH2X-0-C0-NH-, AcNH- vagy AOOC-csoportot tartalmaz, átalakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületté, amely
- 29 ehelyett H2N vagy HOOC-csoportot tartalmaz, célszerűen a fent megadott módszerek egyikével szelektív szolvolízis útján. Az AOOC-csoportokat például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal víz és dioxán elegyében elszappar.osíthatjuk 0-40, előnyösen 10 - 30 °C hőmérsékleten.
Egy szabad primer vagy szekunder aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet acilezhetünk is. Különösen az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket reagáltathatjuk X-Cl képletű acilezőszerrel, ahol X jelentése hidrogénatomtól eltérő, célszerűen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban és/vagy bázisban, például piridinben vagy trietil-aminban -10 és 30 ’C közötti hőmérsékleten.
Az R5 helyén oxocsoportot tartalmazó keto-vegyületeket R5 helyén (H, OH) csoportot tartalmazó vegyületekké redukálhattjuk például komplex fémhidrideiéi, például nátrium-bór-hidriddel, amely egyidejűleg a peptid karbonilcsoportokat nem redukálja, inért oldószerben, például metanolban, -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten.
Az R5 helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű keto-vegyületeket reduktív aminálással is átalakíthatjuk R5 helyén hidrogén-, NH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké. Egy vagy több lépésben lehet reduktív aminálni. így például a ketovegyületet ammóniumsókkal, például ammónium-acetáttal és nátrium-ciano-bórhidriddel kezelhetjük, előnyösen inért oldószerben, például alkoholban, például metanolban, 0 és 50 °C, különösen 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten. Ezen túlmenően a ketovegyületet először reagáltathatjuk hidroxil-aminnal, ismert módon és a kapott oximot például katalitikus hidrogénezéssel, Raney-nikkelen aminná redukálhatjuk.
Kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű szulfidot, ahol t jelentése 0, olyan (I) általános képletű szulfoxiddá oxidálhatjuk, ahol t = 1, vagy szulfonná, ahol t = 2, például hidrogén-peroxiddal, vagy persavval, például m-klór-peroxi-benzoesawal vagy egy persav sójával, például magnézium-monoperoxi-ftálát hexahidráttal, inért oldószerben, például kloroformban vagy tetrahidrofuránban, -10 és 20 °C közötti hőmérsékleten. A szulfoxid előállításához célszerűen sztöchiometrikus mennyiségű oxidálószert használunk. A szulfon képzéséhez számított vagy felesleges mennyiségű oxidálószerrel, ezzel szemben túlnyomórészt szulfont kapunk.
Egy (I) általános képletű bázist savval megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ehhez az átalakításoz különösen olyan savakat használhatunk, melyek fiziológiásán elfogadható sókat adnak. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenidet, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, például orto-foszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavat, például hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat vagy tejsavat, borkősavat, almasavast, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotin31 savat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, para-toluol-szulfonsavat, naftalin mono- és diszulfonsavat, lauril-kénsavat. Fiziológiásán nem elfogadható savakkal képezett sókat is használhatunk az (I) általános képletű vegyületek izolálására és/vagy tisztítására, ilyenek például a pikrátok.
Az (I) általános képletű új vegyületeket és fiziológiásán elfogadható sóikat gyógyászati készítmények előállításához használhatjuk oly módon, hogy legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal, és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal megfelelő dózisformává alakítjuk. Az így kapott készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban használhatjuk gyógyszerként.
Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, melyek alkalmasak enterális, például orális vagy rektális vagy parenterális adagolásra, vagy inhaláló spray formájában történő adagolásra, és nem reagálnak az új vegyületekkel, ilyenek például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát és más zsírsavgliceridek, zselatin, szója-lecitin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális adagolásra szolgálnak különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, lék vagy cseppek, érdekesek a speciális lakk tabletták és gyomorsav rezisztens bevonattal illetve kapszula bevonattal ellátott kapszulák. Rektális adagolásra szolgálnak a kúpok, parenterális adagolásra az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Inhaláló spray-ként történő alkalmazáshoz spray-ket használunk, melyek vagy oldott, vagy szuszpendált formában tartalmazzák a hatóanyagot egy hajtógáz elegyben, például fluor-klór-szénhidrogénben, célszerűen a hatóanyagot mikronizált formában használjuk, eközben egy vagy több fiziológiásán elfogadható oldószer lehet jelen, például etanol. Az inhaláló oldatokat a szokásos inhalátorok segítségével adagolhatjuk. Az új vegyületek lehetnek liofilizálva, és az így kapott liofilizátumokat alkalmazhatjuk például injekciós készítmények előállítására. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy adagolhatunk hozzájuk segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket és/vagy aroma anyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, például egy vagy több vitamint.
A találmány szerinti anyagokat rendszerint más, kereskedelemben található peptidek analógiájára, különösen azonban a 249096 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek analógiájára adagolhatjuk előnyösen 10 mg és 1 g, különösen 50 és 500 mg dózisban dózisegységenként. A napi dózis előnyösen 0,2 - 20 mg/kg, különösen 1 és 10 mg/testtömeg kg között változik. Minden paciensnek szóló speciális dózis azonban különböző tényezők függvénye, például az alkalmazott vegyület hatékonysága, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, az étkezés, az adagolás időpontja és módja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszerkombináció, a betegség • · · · súlyossága. Előnyös a parenterális adagolás. Hatásosan kezelhetjük a reninfüggő magas vérnyomást és hiperaldoszteronizmust, ha 0,2 - 20, előnyösen 1-10 mg/testtömeg kg dózist adagolunk. Diagnosztikai célokra az új vegyületeket célszerűen 0,1 - 10 mg/testtömeg kg egyszeri dózisban adagoljuk.
Az alábbiakban a hőmérsékletet mindig °C-ban adjuk meg. A szokásos feldolgozás azt jelenti, hogy szükség esetén hozzáadunk vizet, a végtermék szerkezete függvényében a pH-t 2 és 8 közé állítjuk, etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és kovasagélen kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. TFA jelentése trifluor-acetát.
1. Példa g 6S-[2RS-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-(L-(N-imi)-benziloxi-metil-isztidil)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ot [= 6S-[2RSbenzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-(imi-BOM-His)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)], melyet 89 °C hőmérsékleten olvadó 3-BOC-4-ciklohexil-metil-6-jód-metil-2,2-dimetil-oxazolidin és tioglikolsav reakciójából állítunk elő nátrium-hidrid dimetil-formamidos elegyének jelenlétében, és a kapott 3-BOC-5-(3-karboxi-2-tia-propil)-4-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-oxazolidin (op. 115-116 °C) izobutil-aminnal 3-BOC-4-ciklohexil-metil-5-(3-N-izobutil-karbamoil-2-tiapropil)-4-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-oxazolidinná kondenzáljuk, és 6S-amino-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N• · « • · · • · · «
- 34 -izobutil-amid)-dá hidrolizáljuk és 2-RS-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-(imi-BOM-His)-OH-val kondenzáljuk a 4. példa szerint] 26 ml etanolban oldunk, 0,4 g 10 %-os palládium csontszénen hidrogénezzük 20 °C hőmérsékleten 1 bar nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig, majd leszűrjük, bepároljuk, és kromatográfiás tisztítás után 6S-[2RS-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amidot) kapunk hidroklorid formájában két izomer formájában, op. : 136-137 °C és 99-100 °C.
2. Példa
Az 1. péllda analógiájára kapjuk 6S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-(imi-BOM-His)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ból hidrogenolízissel a 6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ot, amely 149 °C hőmérsékleten olvad.
3. Példa
Az 1. példa analógiájára kapjuk 6S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-(Imi-BOM-His)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ból hidrogenolízissel a 6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ot, amely 116-117 °C-on olvad.
Analóg kapjuk a következő vegyületeket:
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid,
6S-acetil-Cal-His-amino-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter
6S-BOC-Bia-His-amino-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-izopropil-szulfonil-Phe-His-amino-3-tia-heptánsav-metil-észter
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Ada-His-amino-3-
-tia-heptánsav-metil-észter
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Hph-His-amino-3-tia-heptánsav-metil-észter
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Leu-His-amino-3-tia-heptánsav-metil-észter
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Mal-His-amino-3-tia-heptánsav-metil-észter
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Phe-His-amino-3-tia-heptánsav-metil-észter
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Tia-His-amino-3-tia-heptánsav-metil-észter
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Trp-His-amino-3-tia-heptánsav-metil-észter
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-szulfonil-Phe-His-amino-3-tia-heptánsav-metil-észter
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-His-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-His-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid 7-Ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Phe-His-amino-3tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid 7-Ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Pla-His-amino-3tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid
6S—(2-RS-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid.
4. Példa
992 mg 6S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-amino-L-fenil-alanil-L-N-(imi)-2,4-dinitro-fenil-hisztidil)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ot [= 6S-[4-BOC-amino-piperidino-kabonil-Phe-(imi-DNP-His)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid); melyet 6S-BOC-(imi-DNP-His)-amino-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-N-izobutil-amid)-ból állítjuk elő (op.: 95-96 °C)],
• ·
- 37 2 g merkapto-etanol, 20 ml dimetil-formamid és 20 ml víz elegyét keverés közben 20 °C hőmérsékleten vizes nátrium-karbonát-oldattal összekeverve pH = 8-ra állítjuk és még 2 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. Az ismert feldolgozás után kapjuk a 6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutilamid)-ot, op.: 116-117 °C.
5. Példa
Az 1 példa analógiájára 6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-N5-CBZ-Lys)-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsv-(Ν-2-fenil-etil-amid) hidrogenolízisével kapjuk a 6S-(4BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Lys-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-N-2-fenil-etil-amid)-ot.
6. Példa
3,96 g 7-Ciklohexil-5S-hidroxi-6S-H-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ot feloldunk 60 ml diklór-metánban és 1,01 g N-metil-morfolinnal elegyítjük. A kiindulási anyagot 6S-amino-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid) és BOC-(S-Me-Cys)-OH kondenzálásával állítjuk elő, melynek során 6S-[BOC-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ot kapunk, amely 107 °C hőmérsékleten olvad, és lehasítjuk a BOCcsoportot.
Keverés közben hozzáadunk 3,79 g 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-OH-t 1,35 g HOBt-t és 2,06 g DCCI-t 50 ml diklórmetánban, 12 óra hosszat 0 - 5 °C hőmérsékleten keverjük, a kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az ismert feldolgozás után kapjuk a 6S-[4-BOCamino-piperidino-karbonil-Phe- (S-Me-Cys) -amino] -7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav- (N-izobutil-amid) -ot.
Op.: 101-102 °C.
7. Példa
A 6. példa analógiájára kapjuk 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-OH-val (op.: 123-124 °C) a 6S-[4-BOC-aminopiperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys) -amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ot, op. : 172-173 °C.
8. Példa
A 6. példa analógiájára 4-BOC-amino-piperidino-karbonilPhe-BAla-OH-ból és 6S-amino-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid-ból kapjuk a 6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino) -7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ot, op. : 100-101 °C.
Analóg kapjuk 6S-amino-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észterrel illetve 3,3-dioxidjával:
a 6S- (4-B0C-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észtert, op. : 140-141 °C és a a - 6S- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino) -7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, op.: 113-114 °C.
9. Példa
A 6. példa analógiájára 8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-H-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid)-dal, [melyet 339 • · · · · · _ · * * · ·«· ·♦·· · · ί
BOC-4-ciklohexil-metil-5-(2-jód-etil)-2,2-dimetil-oxazolidinből kapunk 3-BOC-4-ciklohexil-metil-5-(4-karboxi-3-tia-butil)-2,2-dimetil-oxazolidinen és 3-B0C-4-ciklohexil-metil-5-(4-izobutil-ainino-karbonil-3-tia-butil) -2,2-dimetil-oxazolidinon (op.: 61-62 °C) és 8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-B0C-(S-Me-Cys)amino-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid)-on (op.: 124-125 °C) ] keresztül a 7S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)amino]-8-ciklohexil-6S-hidrox-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid)ot, op.: 149-150 °C.
10. Példa
A 6. példa analógiájára 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-OH-ból és 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-H-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-heptánsav-metil-észterből kapjuk a 6S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla- (S-Me-Cys) -amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észtert, amely 104-105 °C hőmérsékleten olvad. A 7-ciklohexil-5S-hidroxi-5S-H-(S-Me-Cys)-amino-3-tiaheptánsav-metil-észtert 3-BOC-4-ciklohexil-metil-5-jód-metil-2,2-dimetil-oxazolidinon (op.: 67 °C) és 3-BOC-4-ciklohexil-metil-5-(3-metoxi-karbonil-2-tia-propil)-2,2-dimetil-oxazolidinon (op.: 67 °C) keresztül kapjuk.
11. Példa
A 10. példa analógiájára 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-OH-val kapjuk a 6S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-CYs)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észtert, op.: 90-91 ’C.
12. Példa
A 10. példa analógiájára morfolino-karbonil-Phe-OH-val, illetve morfolino-karbonil-Pla-OH-val kapjuk a:
7-Ciklohexil-5S-hidroxi-6S-[morfolino-karbonil-Phe- (S-Me-Cys)-amino]-3-tia-heptánsav-metil-észtert és a
7- Ciklohexil-5S-hidroxi-6S-[morfolino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-3-tia-heptánsav-metil-észtert.
13. Példa
A 6. példa analógiájára morfolino-karbonil-Pla-OH-ból és
8- ciklohexil-6s-hidroxi-7S-H- (S-Me-Cys) -amino-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid)-ból kapjuk a 8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-
- [morfolino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid)-ot, op.: 97-98 °C.
14. Példa
A 13. példa analógiájára 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-OH-ból kapjuk a 7S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid)-ot, melynek olvadáspontja 171-172 °C.
15. Példa
A 6. példa analógiájára 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-OH-ból és 8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-H-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-oktánsav-metil-észterból kapjuk a 7S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észtert, op.: 58-59 °C.
- 41 Analóg kapjuk 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-OH-ból a 7S- [4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe- (S-Me-Cys) -amino]-8ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észtert, op.: 175176 °C.
16. Példa
A 6. példa analógiájára kapjuk morfolino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-OH-ból és 8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-amino-3-tia-oktánsav-metil-észterből a 8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-morfolino-karbonil-Phe- (S-Me-Cys) -amino-3-tia-oktánsav-metil-észtert, op.: 135-136 °C.
17. Példa
A 6. példa analógiájára a 3-fenil-propionsavból és 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-(S-Me-Cys) -amino-3-tia-heptánsav-metilészter-3,3-dioxidból kapjuk a 7-ciklohexil-5S-idroxi-6S-[3-fenil-propionil- (S-Me-Cys) -amino] -3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, op.: 132-133 °C.
Analóg kapjuk:
fenoxi-ecetsawal (POA-H) a 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S[POA- (S-Me-Cys) -amino] -3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, op.: 138-139 °C;
BOC-Phe-OH-val a 6S-BOC-Phe-(S-Me-Cys)-amino-7-ciklohexil-~ -5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, op.: 154-155 °C;
4-B0C-amino-piperidino-karbonil-Phe-0H-val a 6S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe- (S-Me-Cys) -amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, ορ.: 139-140 °C;
4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-OH-val a 6S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, op. : 178-179 °C;
morfolino-karbonil-Phe-OH-val a 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, op.: 139-141 °C.
18. Példa
A példa analógiájára a 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-OH-ból és 8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxidból kapjuk a 7S-[4-BOCamino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, op.: 167-168 °C.
Analóg kapjuk:
4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-OH-ból a 7S-[4-BOCamino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys) -amino] -8-ciklohexil-S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, op.: 151-152 °C;
morfolino-karbonil-Phe-OH-ból a 8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-morfolino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, op.: 155-156 °C;
POA-ból a 8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-POA-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, op. : 134-135 °C;
Indol-2-karbonsavból a 8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-[243
-indolil-karbonil-(S-Me-Cys)-amino]-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, op.. 175-176 °C;
morfolino-karbonil-Pla-OH-ból a 7S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla- (S-Me-Cys) -amino] -3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxidot, op.: 112-113 °C.
19. Példa
A 6. példa analógiájára 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-OH-ból és 7-ciklohexil-5R,S-hidroxi-6-H-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxidból kapjuk a
6-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys-amino]-7-ciklohexil-5R,S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil)-amid)-3,3-dioxidot, op.. 118-119 °C.
Analóg kapjuk a 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6-H-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxidból a megfelelő 5S-diasztereomert, op.: 154-155 °C.
Analóg kapjuk 4-B0C-amino-piperidino-karbonil-Pla-0H-ból a
6-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxidot, op.: 96-97 °C.
20. Példa
A 6. példa analógiájára kapjuk 4-BOC-amino-piperidinokarbonikl-Phe-Leu-OH-ból és 6S-amino-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxidból a 6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxidot.
A megfelelő 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Y-OH típusú vegyületekből (Y = Alá, BAla, Met, Nle, Nva, 3-Pya, Tia illetve 2-Tiz) kapjuk a következő vegyületeket:
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Ala-amino)-7ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid,
6S-(4-B0C-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino)-7ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav- (N-izobutil-amid) -3,3-dioxid,
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Met-amino)-7ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid,
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nle-amino)-7ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid,
6S- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nva-amino) -7ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid,
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe- (3-Pya) -amino) -7ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav- (N-izobutil-amid) -3,3-dioxid,
6S- (4-BOC-amino-piper idino-karbonil-Phe-Tia-amino) -7ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid,
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-(2-Tiz)-amino) -7ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid.
21. Példa
A 6. példa analógiájára morfolino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-OH-ból és 6S-amino-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(Nmetil-amid)-ból kapjuk a 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Phe-(S-MeCys) -amino-3-tia-heptánsav- (N-metil-amid) ot.
Analóg kapjuk a 6S-amino-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tiaheptánsav-(N-propil-amid)-ból, -izopropil-észterből, -(N-metil-amid)-3,3-dioxidból illetve -(N-propil-amid)-3,3-dioxidból a következő vegyületeket:
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morf olino-karbonil-Phe- (S-Me-Cys) -amino-3-tia-heptánsav-(N-propil-amid)
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morf olino-karbonil-Phe- (S-Me-Cys) -amino-3-tia-heptánsav-izopropil-észter
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morf olino-karbonil-Phe- (S-Me-Cys)-amino-3-tia-heptánsav-(N-metil-amid)-3,3-dioxid 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-heptánsav- (N-propil-amid) -3,3-dioxid.
Analóg kapjuk a morfolino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-OH-ból: 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-heptánsav-(N-metil-amid) 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-heptánsav-(N-propil-amid) 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-heptánsav-izopropil-észter 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)46
-amino-3-tia-heptánsav-(N-metil-amid)-3,3-dioxid 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-morfolino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-heptánsav-(N-propil-amid)-3,3-dioxid.
22. Példa
A 6. példa analógiájára 4-BOC-amino-piperidino-karbonilPhe-Leu-OH-ból illetve 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-Leu-OH-ból 6S-amino-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metilészter-3,3-dioxiddal illetve 7S-amino-7-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észre-3,3-dioxiddal a következő vegyületeket nyerjük:
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid,
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-Leu-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid,
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid,
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-Leu-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid.
23. Példa
A 6. példa analógiájára 2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-(S-Me-Cys)-OH-ból 6S-amino-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxiddal, 7S-amino-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észterrel illetve ennek 3-oxidjával vagy 3,3-dioxidjával kapjuk a következő vegyü- 47 leteket:
6S-[2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3, 3-dioxid
7S-[2-benzi1-3-terc-butil-szulfonil-propionil-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter
7S-[2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3-oxid
7S-[2-benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid.
24. Példa
A 6. példa analógiájára kapjuk a következő vegyületekből:
4-B0C-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-0H
4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-BAla-OH morfolino-karbonil-Phe-BAla-OH morfolino-karbonil-Pla-BAla-OH morfolino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-OH morfolino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-OH
7S-amino-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észterrel illetve ennek 3,3-dioxidjával a következő vegyületeket:
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-BAla-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-(morfolino-karbonil-Phe-BAla-
-amino)-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-(morfolino-karbonil-Pla-BAla-amino)-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-(morfolino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino)-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-(morfolino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino)-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid
7S-(4-B0C-amino-piperidino-karbonil-Pla-BAla-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-(morfolino-karbonil-Phe-BAla-amino)-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-(morfolino-karbonil-Pla-BAla-amino)-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-(morfolino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino)-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid 8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-(morfolino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino)-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid, op.: 112 ’C (bomlik).
• · · ·
25. Példa
A 6. példa analógiájára 6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsavból és izobutil-aminból kapjuk a 6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ot, op.: 100-101 °C.
26. Példa g 6S-[4-B0C-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid) 20 ml diklór-metánnal és 20 ml trif luor-ecetsawal készített oldatát 1 óra hosszat keverjük 20 C hőmérsékleten, majd bepároljuk. 6S-[4-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ot kapunk TFA formájában. Op.: 159-160 °C.
A megfelelő BOC-amino-származékokból trifluor-ecetsawal kapjuk a következő vegyületeket:
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-MeCys)-amino]-7-ciklohexil-5R-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid), TFA, op.: 145 °C (bomlik)
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-MeCys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid), TFA, op.: 112 °C (bomlik)
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid), TFA, op.: 141 °C
- 50 6S- [4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-BAla-amino] -7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid),
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid), Bis-TFA, op.: 149-150 °C
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-His-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid), Bis-TFA, op.: 125-126 °C
6S- [4-Amino-piperidino-karbonil-Phe- (S-Me-Cys) -amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter, hidroklorid, op.: 184-185 °C
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter, hidroklorid, op.: 124-125 °C
6S- [4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino] -7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter,
6S- [4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-His-amino] -7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter,
6S- [4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-B-Ala-amino] -7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter, Op.: 215-217 °C
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-B-Ala-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid, TFA, Op.: 126-127 °C
7S- [4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys) -amino] -8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid), TFA, op.: 148-149 °C
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid),
TFA, op.: 106-107 °C
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid),
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-BAla-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid),
TFA, op.: 130-131 °C
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid),
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-His-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid),
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter,
TFA, op.: 162-163 °C
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys) -amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter,
TFA, op.: 88-89 °C
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys) -amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid, TFA, op.: 154-155 °C
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid, TFA, op.: 161-162 °C
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid,
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-His-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid,
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid,
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-Leu-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid,
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid, TFA, op.: 170-171 °C
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid, TFA, op.: 130-131 °C
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid,
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-His-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid,
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-PHe-Leu-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid, 7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-Leu-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid,
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5R,S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid,
6S—[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid, TFA, op.: 176-177 °C
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid, TFA, op.: 130-131 °C
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-Phe-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid, TFA, op.: 110 °C
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-Ala-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-Met-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-Nle-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-Nva-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-3-Pya-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-Tia-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid
6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-(2-Tiz)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-BAla-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter 7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid
7S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-BAla-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-metil-észter-3,3-dioxid.
27. Példa g 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-[3-fenil-propionil-(S-Me-Cys)-amino]-3-tia-heptánsav-metil-észter-3,3-dioxid,- 50 ml dioxán és 20 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 3 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. A szokásos módon feldolgozva 7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-[3-fenil-propionil-(S-Me-Cys)-amino]-3-tia-heptánsav-3,3-dioxidot kapunk, amely 106-107 °C hőmérsékleten olvad.
I ····
A megfelelő metil-észter elszappanosításával kapjuk analóg módon a következő vegyületeket:
7-ciklohexil-5S-hidroxi-6S-[POA-(S-Me-Cys)-amino]-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid, op.: 101-102 °C.
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-Leu-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid
6S—(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid
6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid
6S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid
6S-(4-amino-piperidino-karbonil-Pla-Leu-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid
6S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid
- 56 f *··· ··*£ • » ... • · · • · · ·
6S-(4-amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-3,3-dioxid
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-BAla-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav
7S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav
7S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav, op.: 71-72 °C
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid
7S-(4-B0C-amino-piperidino-karbonil-Pla-BAla-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid
7S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid
7S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav
7S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pla-BAla-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav
7S-[4-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav
7S-[4-amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav «
7S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid
7S-(4-amino-piperidino-karbonil-Pla-BAla-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid
7S-[4-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys) -amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid
7S-[4-amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-morfolino-karbonil
-Phe-BAla-amino-3-tia-oktánsav
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-morfolino-karbonil-Pla-BAla-amino-3-tia-oktánsav
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-morfolino-karbonil-Phe
-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-oktánsav, op.: 133-134 °C
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-morfolino-karbonil-Pla
-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-oktánsav, op.: 95 - 96 °C
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-morfolino-karbonil-Phe
-BAla-amino-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-morfolino-karbonil-Pla
-BAla-amino-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-morfolino-karbonil-Phe
-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid
8-ciklohexil-6S-hidroxi-7S-morfolino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amino-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid
7S-[2-Benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav, 2 epimer
Op.: 136-137 °C, ill. 138-139 °C.
.··. · ·: ···; ···: .·· .· .· .· ,· <·· ···· ··;..·
7S- [2-Benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-3-oxid
7S—[2-Benzi1-3-terc-butil-szulfonil-propioni1-(S-Me-Cys)-amino]-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-3,3-dioxid.
28. Példa
Az 1. példa analógiájára kapjuk 6S-[4-CBZ-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ból a 6S-[4-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-ot, TFA formájában, op.: 159-160 °C.
29. Példa
a) A 6. példa analógiájára 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-OH-ból és 6S-amino-7-Ciklohexil-5-oxo-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid-ból kapjuk a 6S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino]-7-ciklohexil-5-oxo-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxidot.
b) lg fenti keto-amid 25 ml metanolos oldatát 0,1 g 10 %-os palládium csontszénen 20 °C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson hidrogénezzük a hidrogén felvétel befejeződéséig. Szűrés és bepárlás után 5R- és 5S-hidroxi-6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino)-7-ciklohexil-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-elegyet kapunk, melyet kovasavgélen lehet elválasztani.
30. Példa
804 mg, 29 a) példa szerint kapott keto-amid és 1,43 g nátrium-karbonát · 10 H2O 5 ml metanollal és 5 ml vízzel készített oldatát 70 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal elegyítjük és 14 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. A kivált oximot leszűrjük, szárítjuk, feloldjuk 10 ml metanolban és 0,4 g Raney-nikkelen 20 °C hőmérsékleten hidrogénezzük 5 bar nyomáson. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a kapott 5R- és 5S-amino-6S-[4-BOC-amino-piperidino-karbonilPhe-Leu-amino] -7-ciklohexil-3-tia-heptánsav- (N-izobutil-amid) -3,3-dioxid elegyét elválasztjuk.
31. Példa mmól 6S-(4-BOC-amino-piper idino-karbonil-Phe-BAlaamino) -7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav- (N-izobutil-amid) és 1 mmól 3-klór-perbenzoesav 10 ml kloroformmal készített oldatát 16 óra hosszat állni hagyjuk 0 °C hőmérsékleten. A szokott módon feldolgozva 6S-(4-BOC-amino-piperidino-karbonilPhe-BAla-amino) -7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav- (N-izobutil-amid) -3-oxidot kapunk.
32. Példa
A 31. példa analógiájára 2,5 mmól 3-klór-perbenzoesavból 6S- (4-B0C-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino) -7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-3,3-dioxid keletkezik.
Az alábbi példák a gyógyszerkészítményekre vonatkoznak.
A. Példa
Tabletta kg 6S-[4-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutilamid)-trifluor-acetát, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát elegyét ismert módon tablettákká préseljük úgy, hogy minden tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
B. Példa
Drazsé
Az A példa analógiájára tablettákat állítunk elő, melyeket ezt követően ellátunk egy szacharózból, kukoricakeményítőből, talkumból, tragantmézgából és színezékből álló bevonattal.
C. Példa
Kapszula
500 g 6S-[ 4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys) -amino] -7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav- (N-izobutil-amid)-S,S-dioxid-trifluor-acetátot ismert módon kemény zselatin-kapszulákba töltünk úgy hogy minden kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
D. Példa injekciós üvegek
100 g 6S-(4-Amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-bisz-trifluor-acetát 4 liter kétszer desztillált vízzel készített oldatát 2 n sósavval pH = 6,5-re állítunk, sterilen leszűrjük és injekciós üvegekbe töltjük. Steril Körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden injekciós üveg 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
E. Példa
Kúp g 6S-[4-Amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)amino]-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-trifluor-acetát és 10 g szójalecitin 140 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk és formába öntjük, majd hagyjuk lehűlni. Minden kúp 250 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (4)

Szabadalmi igénypontok
1. (I) általános képletű aminosav-származék x-w-cr1r2-co-y-nh-chr4-cr5-ch2-(CR6R7)rs(0) t-ch2co-v-r3 ahol
X jelentése R8, R8-O-CmH2in-CO-, R8-CmH2in-O-CO-,
R8-CmH2m-C0-, R8-SO2-, R9Rx0N-CniH2in-CO-, RÜ-NH-C (=NH)-NH-CmH2m-CO-, ROOC-CmH2n-CO-, R9O3S-CmH2m-CO-, R9-O- (CH2CH2O) n-, CnH2m-C0- vagy A3N+-CmH2ln-CO- An-,
W jelentése 0, NH, CH2 vagy S,
Y jelentése 0 vagy 1 következő aminosav-csoportok egyike: Abu, Ada, Alá, BAla, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Cys, S-A-Cys, Dab, Gin, Glu, Gly, His, N(im)-A-His, Hph, Ile, Leu, terc-Leu, Lys, Mai, Met, aNal, BNal, Nbg, Nle, Nva, Orn, Phe, Pia, Prosztaglandin, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Tiz, Trp, Tyr és Val,
V jelentése oxigén vagy NH csoport,
R1, R6, R7, R9 és R10 lehet hidrogénatom vagy A,
R2, R3, R4 és R8 jelentése hidrogénatom, A, Ar, Ar-alkil-, Hét, Het-alkil-, szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször A, AO és/vagy halogénatommal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkilcsoport, 7-14 szénatomos bicikloalkil- vagy tricikloalkilcsoport, vagy 8-18 szénatomos bicikloalkil-alkilvagy tricikloalkil-alkilcsoport, • · · · · *·«· ···· ·· • » · · · • · · · · · · • · · · · ···· · · ··
R5 jelentése (H, OH), (H, NH2) vagy =0, r9r10n lehet egy szubsztituálatlan vagy A, OH, NH2, NHA, NA2, NHAc, NH-CO-CxH2x-O-R11, NH-CO-O-CxH2x-R1:l , hidroxi-alkil-, COOH, COOA, CONH2, amino-alkil-, ΗΑΝ-alil-, A2Nalkil-, A3N+alkil An, NH-CO-NH2, NH-CO-NHA, guanidinilvagy guanidinil-alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazino-csoport,
R11 jelentése A vagy Ar-alkil-, m és x jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10,
n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, r értéke 0, 1, 2 vagy 3, t értéke 0, 1 vagy 2, Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször A,
OA, Hal, CF3, OH, NO2, hidroxi-alkil-, NH2, NHA, NA2, NHAc, NH-S02“A, SA, SO-A, SO2-A, SO2NH2, SO2NHA, COOH, COOA, CONH2, CN, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkil-, A3N+-alkil An“ és/vagy guanidinil-alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy szubsztituálatlan naftilcsoport, Hét jelentése telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy benzolgyűruvel van kondenzálva, és/vagy egyszer vagy többször A, OA, Hal, CF3, hidroxil-, nitro-, karbonil-oxigén-, amino-, NHA, NA2, NHAc, NH-COOA, NHCOOAr, NHCOOCH2Ar, NH-SO2-A, SA, SO-A, SO2~A, SO2NH2, S02NHa, COOH, COOA, CONH2, CN, Ar, Ar-alkil-, Ar-alkenil-, hidroxialkil-, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkilés/vagy A3N+-alkil- An~ csoporttal lehet szubsztituálva, • · ·
- 64 és/vagy amelynek nitrogén- és/vagy kén heteroatomjai oxidálva is lehetnek,
Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
Ac jelentése A-CO-, Ar-CO-, Ar-alkil-CO- vagy A-NH-COcsoport,
An~ jelentése anion, amely hiányozhat és helyette a (I) általános képletű csoportban kapott karboxil csoport karboxilát anion formájában van jelen,
-alkil jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport és
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, és egy vagy több -CO-NH-csoport helyett egy vagy több -CO-NAcsoport is lehet valamint ezek sói.
2 .
a) 6S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-
-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid) és sói;
b) 6S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys) -
-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-S,S-dioxid és sói;
c) 7S-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-
-amino)-8-ciklohexil-6S-hidroxi-3-tia-oktánsav-(N-izobutil-amid) és sói;
d) 6S-(4-amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)-
-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid) és sói;
e) 6S-(4-amino-piperidino-karbonil-Pla-(S-Me-Cys)- «»
-amino)-7-ciklohexil-5S-hidroxi-3-tia-heptánsav-(N-izobutil-amid)-S,S-dioxid és sói.
3. Eljárás (I) általános képletű aminosav-származékok és sóik - ahol
X jelentése R8, R8-O-CmH2m_CO-, R8-CmH2m-O-CO-, R8-CmH2m-CO-, R8-SO2-, R9R10N-CmH2m-CO-, R1X-NH-C(=NH)-NH”cmH2m“c0~, ROOC-CmH2m-CO-, R903S-CmH2ln-C0-, R9-o- (CH2CH2O) n-, CmH2m-CO- vagy A3N+-CmH2ni-CO- An-,
W jelentése Ο, NH, CH2 vagy S,
Y jelentése 0 vagy 1 következő aminosav-csoportok egyike: Abu, Ada, Alá, BAla, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Cys, S-A-Cys, Dab, Gin, Glu, Gly, His, N(im)-A-His, Hph, Ile, Leu, terc-Leu, Lys, Mai, Met, aNal, BNal, Nbg, Nle, Nva, Orn, Phe, Pia, Prosztaglandin, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Tiz, Trp, Tyr és Val,
V jelentése oxigén vagy NH csoport,
R1, R6, R7, R9 és R10 lehet hidrogénatom vagy A,
R2, R3, R4 és R8 jelentése hidrogénatom, A, Ar, Ar-alkil-, Hét, Het-alkil-, szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször A, AO és/vagy halogénatommal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkilcsoport, 7-14 szénatomos bicikloalkil- vagy tricikloalkilcsoport, vagy 8-18 szénatomos bicikloalkil-alkilvagy tricikloalkil-alkilcsoport,
R5 jelentése (H, OH), (H, NH2) vagy =0, r9r10n lehet egy szubsztituálatlan vagy A, OH, NH2, NHA, NA2, NHAc, NH-C0-CxH2x-0-R1:1-, NH-C0-0-CxH2x-R1;L, hidroxi66
4Μ a
-alkil-, COOH, COOA, CONH2, amino-alkil-, ΗΑΝ-alil-, A2Nalkil-, A3N+alkil An“, NH-CO-NH2, NH-CO-NHA, guanidinilvagy guanidinil-alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazino-csoport,
R11 jelentése A vagy Ar-alkil-, m és x jelentése 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10,
n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, r értéke 0, 1, 2 vagy 3, t értéke 0, 1 vagy 2, Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször A,
OA, Hal, CF3, OH, NO2, hidroxi-alkil-, NH2, NHA, NA2, NHAc, NH-SO2-A, SA, SO-A, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, COOH, COOA, CONH2, CN, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkil-, A3N+-alkil An“ és/vagy guanidinil-alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy szubsztituálatlan naftilcsoport, Hét jelentése telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy benzolgyűrűvel van kondenzálva, és/vagy egyszer vagy többször A, OA, Hal, CF3, hidroxil-, nitro-, karbonil-oxigén-, amino-, NHA, NA2, NHAc, NH-COOA, NHCOOAr, NHCOOCH2Ar, NH-SO2-A, SA, SO-A, SO2-A, SO2NH2, SO2NHa, COOH, COOA, CONH2, CN, Ar, Ar-alkil-, Ar-alkenil-, hidroxialkil-, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkilés/vagy A3N+-alkil- An csoporttal lehet szubsztituálva, és/vagy amelynek nitrogén- és/vagy kén heteroatomjai oxidálva is lehetnek,
Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, • · ·
Ac jelentése A-CO-, Ar-CO-, Ar-alkil-CO- vagy A-NH-COcsoport,
An“ jelentése anion, amely hiányozhat és helyette a (I) általános képletű csoportban kapott karboxil csoport karboxilát anion formájában van jelen,
-alkil jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport és
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, és egy vagy több -CO-NH-csoport helyett egy vagy több -CO-NAcsoport is lehet előállítására, azzal jellemezve, hogy egy reakcióképes származékából szolvolizáló- vagy hidrogenolizáló-szerrel felszabadítjuk, vagy egy (II) általános képletű karbonsavat,
X-G^-OH (II) ahol G1 (a) hiányzik, (b) -W-CR1R2-CO-, (c) -W-CR1R2-CO-Y-, (d) -W-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5-
CH2-(CR6R7 r-S(0)t-CH2-COvagy egy reakcióképes származékát (III) általános képletű vegyülettel - ahol
H-G2-VR3 (III)
G2 (a) -W'-CR1R2-CO-Y-NH-CHR4-CR5ch2(CR6R7)r-S(0)t-CH2-CO-, (b) -Y-NH-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)r-S(0)t- ch2-co-, (c) -NH-CHR4-CR5-CH2-(CR6R7)r-S(0)t-CH2-CO-, (d) hiányzik, és
W' oxigén-, NH vagy S jelentésű 68 reagáItatjuk, és adott esetben egy (III) általános képletű vegyületben egy reakcióképesen átalakított amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolizáló- vagy hidrogenolizáló-szerrel kezelve felszabadítunk, és/vagy egy szabad aminosavat acilezőszerrel acilezünk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R5 jelentése (H, OH) vagy (H, NH2) egy R5 helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű amino-ketosav-származékot redukálunk vagy reduktív aminálunk, és/vagy egy tioétercsoportot szulfoxiddá vagy szulfoncsoporttá oxidálunk, és/vagy egy (1) általános képletű vegyületet savval kezelve sóvá alakítunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiásán elfogadható sóját, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott, legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozóval vagy segédanyaggal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU912282A 1990-07-05 1991-07-05 Process for producing amino acid derivatives HUT61321A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4021512A DE4021512A1 (de) 1990-07-05 1990-07-05 Aminosaeurederivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU912282D0 HU912282D0 (en) 1991-12-30
HUT61321A true HUT61321A (en) 1992-12-28

Family

ID=6409762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912282A HUT61321A (en) 1990-07-05 1991-07-05 Process for producing amino acid derivatives

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0464517A3 (hu)
JP (1) JPH04305562A (hu)
KR (1) KR920002626A (hu)
AU (1) AU8021791A (hu)
CA (1) CA2046112A1 (hu)
CS (1) CS206891A3 (hu)
DE (1) DE4021512A1 (hu)
HU (1) HUT61321A (hu)
IE (1) IE912343A1 (hu)
PT (1) PT98223A (hu)
ZA (1) ZA915243B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102187636B1 (ko) * 2018-08-29 2020-12-07 (주)화인켐 키토산 암모늄염을 포함하는 페인트 점성 제거용 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3825242A1 (de) * 1987-07-27 1989-02-09 Ciba Geigy Ag Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU8021791A (en) 1992-01-09
KR920002626A (ko) 1992-02-28
EP0464517A2 (de) 1992-01-08
CS206891A3 (en) 1992-01-15
ZA915243B (en) 1992-04-29
JPH04305562A (ja) 1992-10-28
CA2046112A1 (en) 1992-01-06
PT98223A (pt) 1992-05-29
DE4021512A1 (de) 1992-01-16
EP0464517A3 (en) 1993-04-07
HU912282D0 (en) 1991-12-30
IE912343A1 (en) 1992-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5147857A (en) Glycolic acid derivatives
JPH04316548A (ja) アミノ酸誘導体
AU613869B2 (en) Amino acid derivatives
DE3814325A1 (de) Aminosaeurederivate
US5328916A (en) Heterocyclic compounds useful for inhibition of renin
US5215967A (en) Aminoacid derivatives inhibiting renin
HUT61321A (en) Process for producing amino acid derivatives
JPH024749A (ja) アミノ酸誘導体
HUT62012A (en) Process for producing acid amides and peptides
HUT62915A (en) Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HUT58348A (en) Process for producing amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUT62603A (en) Process for producing new amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH06220086A (ja) ペプチド化合物
JPH023666A (ja) アミノ酸誘導体
IE920655A1 (en) Peptide analogues
JPH023647A (ja) アミノ酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application