PT100109A - Derivados de aminoacidos, processo de preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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I w A invenção refere-se a novos derivados de aminoáci dos de fórmula geral (i): Z-i7-0HV-0O-lsra-0H2Gnp-0O-M-0iE5-(ffiitH)2-E4 na qual 1 significa: H, H^O-O^-OO-, E5-0m22m-0-00-, E^O^-CO-, H5-SOs eVk-C^-CC-, E^M-OC-ffiO-HH-O^-OQ-, K^CC-íyi^ -00-, F^OjS-C^^-OO-, R6-CV(aHgffi^O^-C^^-CO-, ijir1 “Gmíl2m~C0- An" ou E6C00-CH(1B8R9)-G S2 -I-CO-} W e I significam cada um 0H2, 0 ou Ηΐί; 17 8 B , B' e B significam cada um H ou A;

Q -7 C K , Ir e Έ? significam cada um Η, A, Ar, arai quilo, Het, Het--alquilo; cicloal quilo insubstituído Ou substituído uma ou mais vezes por A, AO e/ou Hal, com 3 a 7 átomos de carbono· cicloalquilalquilo com 4 a 11 átomog de carbono; bicicloalquilo ou tricicloalquilo tendo cada um 7 a 14 átomos de carbono; bicicloalquilalquilo ou triciclo-alquilalquilo tendo cada um 8 a 18 átomos de carbono;

L\, . t B‘ Significa Η, A, aralquilo, cicloalquiio cOm 3a? átomos de carbono ou cicloalquilalquilo com 4 a 11 átomos de carbono; E8 e m? significam cada um Η, A ou B^-C rl2 -Ϊ-0Ο; 6 7 E R Έ significam também um grupo pirrolidino, grupo pipe- ridino, grupo morfolino ou grupo piperazino respectiva- mente insubstituído ou substituído pop A, GE, ME0, 1EA, 1 Π η o ^ EA2, XEIAc, M-CO-C^^-O-ir , 3M-0C-0-G3CH2x-E , liidro- xialquilo, GOOE, OOOA, C0EH2, aminoalquilo, HAN-alquiloj, A2B-alquilo, A3A.lquil An5', 1H-GO-Eõg, HH-GO-FaA, gua-j

A

nidinilo ou guanidinilalquilo: 10 E significa Η, A, araiquilo ou ON; m p e x significam cada um 0, 1, 2, 5» ^5 6, 7» 8, 9, ou 10; n significa 0, 1, 2 ou 3:

Ar significa feniio insubstituído ou fenilo substituído uma ou aais vezes por A, Oa, £al, Old, OH, líO^, liidroxialqui io, m0, mk, ea2, mhac, ee-so2-a, sa, so-a, so2-a, so, SH2, S0oEiiA, GCQE, GOQA, C0EE2, CS', aminoal quilo, LAK--alquilo, A^T-alquilo, A^N-alquilo Anô e/ou guanidinil--alquilO; Ou naftilo insubstituído;

Het significa um radical heterocíclico saturado ou insatura-do com 5 a 6 componentes, tendo 1 a 4· átomos de azoto, de oxigénio e/ou de enxofre, que pode ser condensado com um anel de benzeno e/ou pode ser substituído, uma Ou mals vezes, por A, OA, Sal, CF^, OH, S02, carbonil-oxiglnio, SS2, ISA, M2, KHAc, EE-COOA, EECOOAr, .JffiCGOCH^r, SH--S02-A, SA, SO-A, SOg-A, SOgMig, S02m., COCE, GOQA, G0Mío, ON, Ar, araiquilo, aralcenilo, hidroxialquilo, C. n, amino-alquilo, ΗΑΕΓ-alquilo, Α011“alquilo e/ou A^N-alqui-Q 2 lo An e/ou cujos lieteroatomos de azoto e/ou de enxofre também podem ser Oxidados; :Ial significa flúor, cloro, bromo ou iodo;

Ac significa A-CO-yAr-GO, aralquil-GO ou A-BH-OO-;

An significa um anião, que também pode não estar presente, quando em vez dele existe, um grupo carboxi contido no composto de fórmula geral I sob a forma dum anião de ca]ç boxilo; -alquil significa um grupo alquileno com 1 a 8 átomos de car bono; e A significa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, em que, além disso, no lugar de um ou mais grupos -HH-OC-, também podem estar um Ou vários grupos -M-OO-, assim como o3 seus sais.

Compostos semelhantes são conhecidos desde a paten te europeia 1F-Ã- 332008. A invenção tem por objectivo descobrir novos eompo tos com propriedades valiosas, em especial aqueles que podem ser utilizados na preparação de medicamentos.

Descobriu-se agora que os compostos de fórmula geral I e Os seus sais possuem propriedades muito valiosas. Principalmente eles inibem a actividade da plasmarenina huma na. Esta acção pode ser comprovada, por exemplo, de acordo cbm 0 processo de F. Fyhrquist et al., "Clin. Cliem. 22, 250-256 (1976). £ digno de nota 0 facto de os mencionados composto serem inibidores muito específicos da renina: para a inibiçã de outras aspartil-proteinases (por exemplo pepsina e catepsjl na D) são geralmente necessárias concentrações elevadas, es regra, de 100 a 1.000 vezes, dos referidos compostos, para a inibição da renina. As actividades dos compostos sobre a pres são sanguínea e/Ou sobre 0 ritmo cardíaco, assim como a inibição da actividade da renina no plasma sanguíneo podem ainda ser determinadas em macacos despertos, por exemplo em macacas (macaca fasciculs.ris) ; neste caso podem-se medir a pre são sanguínea e 0 ritmo cardíaco recorrendo ao método de li. J. wood et al., "J. hypertension" 4, 251-254 (1985).

Para estimular a actividade da renina, os animais são, neste caso, previamente tratados, convenientemente, com um salurético. podem-se obter amostras de sangue para a detei? minação da actividade da renina no plasma sanguíneo mediante!

uma punção da veia femural.

Os compostos podem ser utilizados como substâncias activas de medicamentos na medicina humana ou veterinária, em especial para a profilaxia e tratamento de doenças cardía cas, circulatórias e vasculares, principalmente da hipertonia, insuficiência cardíaca e hiperaldosteronísmo. Além disso, pode-se utilizar os referidos compostos para fins de diagnostico, a fim de determinar, em pacientes que sofrem de liiperto-nia ou hiperaldosteronísmo, a possível contribuição da acti-vidade da renina para a manutenção do estado patológico. Os mencionados ensaios para diagnóstico podem ser efectuados de forma semelhante à que se encontra descrita na patente europeia EP-A-77 °28.'

As abreviaturas, apresentadas no texto acima e a seguir, dos radicais de aminoácidos, representam os radicais —EH* —E,,—C0, geralmente -Mi-GHR-GO- (na qual H, B* e E" têm as significações específicas conhecidas para cada aminoácido) dos seguintes aminoácidos: Àda 3“(1-adamantil)-alanina;

Ala alanina; y3Ala ^-alanina;

Bia 3-(2-benzimidazoiil)-alanina;

Oal 3-ciclo-hexil-alanina;

Gly glicina;

His histidina;

Eph homofenilalanina (ácido 2-amino-4-íenil-butxrico);

Ile isoleucina; j

Leu leucina;

Lai 3-(p-metoxif eni1)-alanina;

p<i..al 3-(p<-naftil)-alanIna·, 3-(^-naftil)-alanina; lie nOrleueina;

Hva norvalina; phe fenilalanina; lia 3-(tienil)~alanina jj?or exemplo, 2-tia=3-(2-tienil)-ala ninaj ;

J liz 3-(tiazOlil)-alanina fpOr exemplo, 2~liz-3H£-tiazolil)-

Irp tripto fano; lyr tirosina.

Além disso, as seguintes abreviaturas significam, no o acima e a seguir; BOG terc-butoxi-carbonilo * BOtn bexiziloximetilo; imi-BOli benziloximetilo na posição 1 do anel de imidazol; GBZ benziioxicarbonilo;

J DOCI dicic1o-hexi1-carbodiimida; 3i;J? dime t i 1 f o rmami da BHP 2,4- dinitro-fenilo; imi-31P 2,4-dinitr of em.lo na posição 1 do anel de imidazol; EI 00 etoxicarbonilo;

BiiiOG 9-fluorenil-metoxi-carbonilo; EOBt l-hidroxi-benzo-triazol* IPCG isopropoxicarbonilo;

Pia o radical do ácido fenil-láctico

POA fenoxiacetilo* 2HF tetraliidrof uranO. Fa medida em que Os aminoácidos anteriormente cita dos podem existir em várias formas enantiomêricas; assim, no texto anterior e a seguir, estão incluídas por exemplo como componente dos compostos de fórmula geral I, todas estas for mas e também as suas misturas (por exemplo as formas Dl). As formas L são as preferidas. Quando no texto a seguir se cit compostos individuais, eles referem-se às abreviaturas dos mencionados aminoácidos, respectivamente à forma L, na medid em que nada for expresso em contrário. 0 opjecto da invenção e, além disso, um processo para a preparação dum derivado, de aminoácido de fórmula g ral I de acordo eOm a reivindicação lj assim como de seus sa caracterizado pelo facto de se libertar um dos seus derivado funcionais por tratamento com um agente solvolizador ou liidr genolizador, Ou se faz reagir um ácido carboxílico de fórmula geral II:,1 aa a. P-s, JL'

-G -CE (II) na qual (a) não está presente; (b) significa -W-CkV-GC- ; (c) significa -W-GE1E2-00~EE-0iip-0E2-G0-; ou um de seus derivados reactivos, com um composto de fórmula III:E-G2-KH-0HE5- (03CE) 2-E4 (III) na qual

2 G significa (a) ^-aA2~Q0~M~a22C22-0°“^ (b) -El-GK2-Gd2-00-;’ (c) não está presente;

Ou se libertar eventualmente, num composto de fórmula geral I, um grupo amino e/Ou um grupo hidrOxi funcionalmente trans formado, por tratamento com agentes solvolizantes ou bidroge nolizantes, e/ou se acilar um grupo amino livre por tratamen to com um agente acilante e/ou se transformar um composto de fórmula geral I, por tratamento com um ácido, num dos seus sais. I"o texto anterior e a seguir, os radicais ou os pa râmetros R1 até R10, W, X, I, Z, m, n, p, x, Ár, Het, Liai, 1 p

Ac, An, A, G“ e G têm as significações mencionadas nas descrições das fórmulas gerais I, II ou III, caso não seja indi cado o contrário. ITas fórmula.s anteriores, A possui 1 a 8, de preferência 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. A significa, de prefe rência, metilo, e ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilO; além disso significa também pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo ou 3-metilbuti-10; 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo ou 2,2-dlmetilpro pilO; l-etilpropilo, bexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo ou 4-metilpentilO; 1,1-dimetilbutilo; 1,2-di-metilbutiloj l,3~dimetilbutilO; 2,2-dimetilbutilO; 2,3“dime-tilbutilo ou 3j3“dimetilbutilo* 1-etilbutilo ou 2-etilbutilo 1-etil-l-metilpropilo; l-etil-2-metilpropilo; 1,1,2-trimetil propilo; beptilo· ocóiio.

Gicloalquilo significa, de preferência, ciclopropi lo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclobexilo Ou ciclo-heptilo, mas também, pOr exemplo, l-metil-ciclopentiio, 2-metilciclo-

pentilo ou 3-metilciclopentilo; l-metil-ciclo-iiexilo, 2-metil -cicio-hexiio, 3-metil-ciclo-h.exilo ou ^-metil-ciclo-liexilo.

Gonsequentemente, cicloalquilalquilo significa, de preferência, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobu-tilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclOpen-tiletilo, . cicio-liexilmetiio, 2-ciclo-h.exil-etilO; mas também significa, por exemplo, 1-metilciclopentilmetilc, 2-metilci-clopentilmetilo ou 3-metilciclopentilmetilo, l-metilciclo-he xilmetilo, 2-metilciclo-hexilmetilo, 3-iaetilciclo-hexiliiieti-lo ou 4-metilciclo-h.exilnietilo.

Bicicloalquilo significa, de preferência, 1-decali lo ou 2-decalilO; 2-bieiclo[2,3,1]-beptilo ou 6,6-dimetil~2--biciclo[3,l,l]-h.eptilo.

Tricicloalquilo significa, de preferência, 1-ada- mantilo. iial significa, de preferência, flúor, cloro ou bro mo, mas também iodo.

Ac significa, de preferência, A-GO-, comô acetilo, propionilo ou butirilo; Ar-GO-, como benzoílo, o-metoxiben-sollo, m-metoxibenzoílo ou p-metoxibenzoílo« ou 3,4-dimetoxi benzoílo5 A-M-OO-, como por exemplo l-metil-carbamoíio ou H- eti1-carbaao í1o,

Ar significa, de preferência, fenilo, e ainda de preferência, o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo· o-etilfenilo, m-etilfenilo ou p-etilfenilo; o-metoxifenilo, m-metoxifenilo ou p-metoxifenilo, o-fluorfenilo, m-fluorfenilo Ou p-fluorfe nilO; o-clorofenilo, m-clorofenilo ou p-clorofenilo; o-bromo fenilo, m-bromofenilo ou p-bromofenilo; o-iodofenilo, m-iodo fenilo ou p-iodofenilo; o-trifluormetilfenilo, m-trifluorme-tilo ou P“trifluOrmetilfenilo; o-hidroxifenilo, m-hidroxife- nilo Ou p-bidrOxifenilo· o-sulfamoilfenilo, m~sulfamoilfeni-

lo ou p-sulfamoilfenilo · 2,3-cLimetoxifenilo; 2,4-dimetoxifenL lo· 2,5-dimetoxifenilo; 2,6-dimetoxifenilo; 3,4~ dimet oxif eni-lo ou 3,5-dimetoxifenilo; 3,4,5-trimet oxif enilo; o-aminofeni lo, m-aminofenilo Ou p-aminofenilo* o-aminometilfenilo, m-aml nometilfenilo ou p-aminometilfenilo; o-dimetilaminometilfenilo, m-dimetilaminometilfenilo ou p-dimetilaminometilfenilo; o-guanidinometilfenilo, m-guanidinometilfenilo ou p-guanidi-nometilfenilo; 1-naftilo ou 2-naftilo. por conseguinte, Ar-alquilo significa, de preferên cia, benzilo, 1-feniletilo ou 2-feniletilO; o-metilbenzilo, m-metilbenzilo ou p-metilbenzilo; l-o-toliletilo, l-m-tolil£ tilo ou 1-p-toliletilO; 2-C-toliletilo, 2-m-toliletilo ou 2--p-toliletilO; o-etilbenzilo, m-etilbenzilo Ou p-etilbenzilo 1- o-etilfeniletilo, l-m-etilfeniletiio ou 1-p-etilfeniletilo 2- o-etilfeniletilo, 2-m-etilfenilo ou 2-p-etilfeniletilo· o--metoxibenzilo, m-metoxibenzilo ou p-metoxibenzilo; l-o-met£ xifeniletilo, 1-m-metoxifeniletilo ou l-p-metoxifeniletilo; 2-o-metoxifeniletilo, 2-m-metoxifeniletilo ou 2-p-metoxifeni letilO; o-fluorbenziio, m-fluorbenzilo ou p-fluorbenzilo; 1--o-fluorfeniletilo, l-m-fluorfeniletilo Ou 1-p-fluOrfenileti lo; 2-o-fluOrfeniletilo, 2-m-fluOrfeniletilo ou 2-p-fluorfe-niletilo· o-clorobenziio, m-clorobenzilo ou p-clorobenzilo; 1-o-clorofeniletilo, 1-m-clorofeniletilo Ou 1-p-clorofeniletjL lo5 2-o-clorofeniletilo, 2-m-clorOfeniletilo ou 2-p-clorofe-niletilo· o-bromobenzilo, m-bromobenzilo ou p-bromobenzilo; 1-o-bromofeniletilo, 1-m-broaofeniletilo· 2-o-bromofenileti-lo, 2-m-bromofeniletilo ou 2-p-bromofeniletilo· o-iodo-benzi lo, m-iodobenziio Ou p-iodobenzilo; 1-o-iodofeniletilo, 1-ns -iodofeniletilo ou 1-p-iodofeniletilo· 2-o-iodofeniletilo, 2 -m-iodofeniletilo ou 2-ρ-iodofeniletilo; o-trifluormetilben-zilo, m-trifluormetilbenzilo ou p-trifluormetilbenziio· o-M droxibenzilo, m-liidroxibenzi 1 o Ou p-hidrOxibenzilo· 2,3~diae toxibenzilo; 2,4—dimetoxibenzilo, 2,5-dinetoxibenzilo, 2,6-

-dimetoxibensilo; 3,4-dimetoxibenzilo ou 3,5-dimetoxibenzilo ; 3,4,5-triraetoxibenzilO; o-aminobe nz i 1 o, m-aainobenzilo ou p--aminobenailoj o-aminometilbenzilo, m-aminometilbenzilo ou p--aminometilbenzilo: o-dimet ilaminometilbe nzi1o, ai-dimetilami nOmetilbenzilo Ou p-dimetilaminOmetilbenzilO; o-guanidinOme-tilbenzilOj m-guanidinometilbenzilo Ou p-guanidinOmetilbenzi lo · 1-naftiluietilo Ou 2-naftilmetilo.

Het significa, de preferência, 2-furilo ou 3-furi 10; 2-dienilo Ou 3-tienilo; 1-pirrOlilO; 2-pirrolilo Ou 3-pilp rolilo; l-imidazolilo, 2-imidazOlilo, 4- imidazolilo ou 5""iffiiP-a zoliio; 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazoiilo ou 5-pirazo lilo; 2-oxazolilo, 4-oxazolilo ou 5~°^azolilo· 3-isoxazolilo 4- isOxazolilo ou 5-isOxazolilo; 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5- 5- tiazolilO; 3-isotiazoiiio, 4-isotiazolilo ou 5-isotiazoii-10; 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilQ; 2-pirimidinilo, 4--pirimidinilo, 5-pirimidinilo ou 6-pirimidinilO; allm disso, preferem-se 1,2,3-triazol-l-ilo; 1,2,3-triazoi-4-ilo ou 1,2, -triazOl-5-il0; 1,2,4-triazol-l-ilO; l,2,4-triazol-3-ilo ou 1.2.4- triazOl-5-ilO; l-tetrazolilo Ou 5~^e'fcrazolilO; 1,2,3--oxadiazol-4-ilo ou l,2,3-°xadiazol-5-ilO; 1,2,4-oxadiazol--3-dlo ou l,2,4-oxadiazol-5-il°; 1,3,4—tiadiazol-2-ilo ou 1, 3.4- tiadiazol-5-ilO; l,2,4-diatiazoi-3-ilo ou 1,2,4-diadiazoL--5-ilo* 2,l,5-tiadiazol-3-ilo ou 2,l,5-tiadiazol-4-ilo; 2-21-2 -tiopiranilo, 3-2H-tiopiranilo, 4-2H-tiopiranilo, 5-2E-tiopi ranilo ou 6-2I-I-tiopiranilo; 2-4í2-tiopiranilo, 3-4H-tiopirani lo ou 4-4E-t iopirani1o ? 3-piridazinilo ou 4-piridazinilo; pi razinilo · 2-benzofurilo, 3-"benzOfurilo, 4-benzofurilo, 5-ken-zOfurilo, 5-benzofurilo, 6-benzOfurilo Ou 7-^^2°^^0 > 2--benzotienilo, 3~benzotienilo, 4-benzotienilo, 5-benzotieni-lo, 6-benzotienilo ou 7“"benzotienilO; l-indoliio, 2-indolilo 3-indolilo, 4-indolilo, 3-indolilo, 6-indolilo ou 7-indolilo 1-isoindoliio, 2-isoindolilo, 3-is°indoiilo, 5-is°indoiilQ, 3-isoindoliio, 6-isoindoiilo ou 7-is°indolilo* 1-benzimidazo

lilo, 2-benzimidazoiilo, 4~benzimidazolilo ou 5-bensimidazo-liloj l-benzopirazolilo, 3-benzOzirazoiiio, 4-be nz opi paz oli1d 5- benzOpirazOlilo, 6-benzOpirazOlilo ou 7~^en20piraz0lil0j 2--benzozazolilo, 4-benzoxazoiilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxa-zoiiio ou 7~benzoxazoliiO; 3-benzisoxazoliio, 4-benzisoxazO-lilo, 5-benzisoxazolilo, 6-benzisoxazolilo ou 7“'benzisoxazo-lilo; 2-benzotiazoliio, 4~benzotiazoiiio, 3-benzotiazoiiio, 6- benzotiazolilo ou 7-benzotiazoiilo ; 2-benzisotiazoiilo, 4--benzisOtiazOlilo, 5-benzisotiazolilo, 6-benzisotiazOlilo Ou 7- benzisotiasolilo; 4-benzo-2,l,3-oxadiazolilo, 5-benzo-2,l, 3-oxadiazolilo, 6-benzo-2,l,3-oxadiazolilo ou 7-benzo-2,l,3--oxadiazolilo; 2-quinoiilo, 3-quinoiilo, 4-quinolilo, 5-qui-ιιοΐίχο, 6-quinolilo, 7-guinoiilo ou 8-quino lilo* 1-isoquino-lilo, 3-isoquinolilo, 4-isOquinolilo, 5-isOguinOlilo, 6-iso-quinoliio, 7-isoquinolilo ou 8-isoquinoiiiO; 1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbaz01ilo, 4-carbazolilo ou 9-carbazOlilO; l-acridiniio, 2-acridinilo, 3-acridinilo, 4~acridinilo, 5--acridinilo, 6-acridinilo, 7-8-cridinilo, S-acri&inilo ou 9~ -acridinilO; 3~cinolilo, 4-cinolilo, 3-cinolilo, 6-cinolilo, 7-cinolilo ou 8-cinolilo; 2-q_uinazoliio, 4-quinazolilo, 3--quinazolilo, 6-qu.inazOlilo, 7-çLuíe&z°1í10 ou 8-quinazOlilo.

Os radicais heterOcíclicOs podem também ser hidro-genados total ou parcialmente, portanto, det pode significar também, por exemplo, 2,3“di-hidr0-2-furil0; 2,3-di-liidro-3--furilO; 2,3-di-hidrO-4-furilo Ou 2,3-di-hidro-3-furilo· 2,5--di-hidr0-2-furi 10; 2,5-di~liidro-3-furilo; 2,5-di-bidro-4~fu rilo ou 2,3-di-hidro-5-furilO; tetraMdro-2-furilo ou tetra-iiidro-3-furiio; tetraiiidro-2-tienilo ou tetrab.idro-3-tiem.lo 2,3-di-bJ.dro-l-pirrolilO; 2,3~di-liidro-2-pirrolilo; 2,3-di--liidro-3-pirrOlilO; 2,3-<ii-hidro~4--pirrolilo Ou 2,3-di-liidro--5-pirroliio· 2,5-di-iiidro~l-pirrolilo, 2,5-di-Iiidro-2-pirrO -lilo; 2,5~di-liidrO-3-pirrolilO; 2,5-di“liidro-4-pirrolilo ou 2,5-di-liidro-5-pirrolilO; 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo ou

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3-pirrOlidinilo; tetraiiidro-1-imidazo1i1o; tetraIiidro-2-imi-dazolilo ou tetrahidro-4-imidazoliiO; 2,3-di-hidro-l-pirazO-lilo, 2,3*-â.i“liidro-2-pirazolilo} 2,3-cli“bidro--3-pirazolilo, 2,3-di-]iidro~4-pirazoiilo, 2,3-di-hi&ro-5-.pirazoliiO‘ tetra-hidro-l-pirazolilo, tetrahi.dro-3-pirazolilo, tetrahidro-4-pi razolilO; 1,4-di-liidrO-l-piridilO; l,4-di-hidr0-2-piridil0; » 1.4- di-liidro-3-piridilo ou l,4-di-hidro-4-piridilO; 1,2,3,4-tetra-liidro-l-piridilo; 1,2,3,4-tetra-liidro-2-piridilo 51,2,3 4-tetra-3aidro-3-piridilO; 1,2,3,4-tetra-Mdr o-4-piridilo · 1, 2.3.4- ietra-h.idrO-5-piridilo ou 1,2,3,4-tetra-b.idro-6-piridi 10; 1,2,3,6-tetra-hidrO-l-piridilo; 1,2,3,6-tetra-hidrO-2-pi ridilo; l,2,3,6-tetra-h.idro~3-piridilO; 1,2,3,6-tetra-iiidro--4-piridilo* l,2,3,6-tetra-liidro-5-piridilo ou 1,2,3,6-tetra -liidro-6-pirldilo; 1-piperidirdlo; 2-piperidinilO; 3-piperi-dinilo Ou 4-piperidinilo; 2-mOrfolinilO; 3-mOrfolinilo Ou 4--mOrfolinilO; tetrahidrO-2-piranilo; tetraMdrO-3-pi^a.nilo Ou tetrah.idro-4-piranilO; 1,4-diOxardlOj 1,3-diOxano-2-ilo j 1.3- dioxano-4-ilo ou l,3-dioxano-5-il°; hexa-liidr0-1-pirida-zinilo; hexa-hidro-3-piridazinilo ou hexa-Mdro-4-piridazini lo; h.exa-cidro-1-pirimidinilO; he2ca-hidro-2-pirimidinilo5 he xa-hidr0-4-pirimidinL10 Ou h.exa-hidro-5-pirimidinilO; 1-pipe razinilQ; 2-piperazinilo ou 3-piperazinilo; 1,2,3,4-t etra-lii dro-l-quinolilo; 1,2,3,4-tetra-hidro-2-quinolilo; 1,2,3,4-te tra-liidro-3- quinolilo; 1,2,3,4-t etra-iiidro-4- quinolilo; 1,2, 3.4- tetra-hidrO-5-quinolilo; 1,2,3,4-tetra-hidrO-6-quinolilo 1.2.3.4- tetra-h.idrO-7-quinOlilo ou 1,2,3,4-tetra-hidrO-8-qui nolilo; 1,2,3,4-tetra-liidro-l-i soquinolilo; 1,2,3,4-tetra-hi dro-2-isoquinolilo· l,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinOlilO; 1,2, 3.4- tetra-iiidro-4-isoquinolilo · 1,2,3,4-tetra-liidro-5-isoqui nolilo; l,2,3,4-tetra-hidrO-6-isOquinolilO; 1,2,3,4-tetra-h.i dro-7-isoquinoiilo ou l,2,3,4-tetra-]iidro-8-isoquinOlilo.

Os radicais heterocíclicos podem também ser substi mm tuídos conforme se mencionou. Het pode também significar pre

s Ά+ A ferencialmente, pOr exemplo: 2-amino-4-tiazolilo; 4-carboxi-2-tiazOlilo; 4-carbam0il-2-ti£ zoiilo; 4-(2-aminoetil)-2-tiazoiilO; 4~amin0-2-metil-5-piri-midinilo* 2-amiiiO-5,6-d.imetil-3-pirazinilo· 4-carbamoil-pipe ridinO; e ainda, por exemplo, 3~nietil-2-furilo; 4—metil-2-fui?ilo ou 5-metil-2-furilO; 2-metil-3-furilo; 4-metil-3-furilo ou 5 -metil-3-furilO; 2,4-dimetil-3-furilO; 5-m.tro-2-íurilo; 5--esteril-2-furilO; 3~2ΐ®ϋ1"“2-ΐϊβΏ.ί1θ; 4~iaetil-2-tieiiilo ou 5' -metil-2-tienilo·, 2-metil-3-tienilo; 4~metil-3~^i®E.ilo Ou 5~ -metil-3-tienilO; 3-metil-5~tere-butil»2-tienilo, 5-cloro-2· -tienilO; 5-fenil-2-tienilo ou 5~fenil-3-tienilO; l-metil-2--pirrolilo· 3-metil-2-pirrOlilO; 4-metil-2-pirrolilo ou 5-ae til-2-pirrolilO; l-metil-4-nitro-2-pirrolilo ou l-met;il-5-33i trO-2-pirrolilOj 3,5-dimetil-4-etil-2-pirrolilo; 4-metil-5--pirasolilO; 5**nietil-3-isoxazolilo· 3,4-dimetil-5-isoxazolilo 4- metil-2-tiazoiilo ou 5-metil-2-tiazoiiio; 2-metil-4-tiaz0- lilo ou 2-metil-$-tiazOlilo Ou 4-metil- -5-tiazolilO; 2,4-dimetil-5*!-tiazOlilO; 3-metil~2“pii?idilo· 4-· -metil-2-piriàilOj 5-metil-2-piridilo ou 6-metil-2-piridilo· 2- metil-3-piriâ-ilO; 4~metil-3“PÍridil°; ^^e^il-J-pi^i&il0 6-metil-3~piridilo; 2-metii-4-piridilo ou 3-aetil-4-piridilo 3- clorO-2-piridilo· 4-cloro-2-piridilo; 5“Cl°r0~2-p:b?idilo Oi. õ-cloro-2-piridilO; 2-cloro-3-piridilO; 4-cloro-3-piridilO; 5- cloro-3~pi-rá-dilo ou 6-cloro-3-piridiloj 2-cloro-4-piridilo ou 3-cloro-.4-piridilo · 2,6-diclorO-piridilOj 2-]iidroxi-3“PÍ^; dilo· 2-liidroxi-4-piriâilO; 2-hidrOxi~5-piridilo ou 2-hidrOxj|--6-piridilO; (=lH-2-piridOn-3-iloj lH-2~piridon-4-ilo· Hv-2--piridon-3-il0 ou líI-2-piridon~6-ilo); 5-f eMl-lH-2-piridon--3-ilo j 5-p-metoxiferdl-lH-2-piridon-3“il° j 2-metil-3-bidrOxi “4-jiidrOximetil~3-piridilO; 2-lii&roxi-4~amino- S-met il-3-piri- dilo j 3-11 ,-metilureido-lri<-4-piridon-3~il°; 4-metil-2-pirimicli nilO; 4,6-dimetil-2~pirimidinilo· 2-metil-4-pirimidinilO; 5--metil-4-pirimidinilo ou 6-metil-4-pirimiáinilo; 2,6-dimetil-

J

J -4-pirimidiniloj 2,6-di-liidroxi-4-pirimidinilo; 5-clorO-2-me til-4-pirimidinil; 5-iaetil-2-benzofurilQ; 2-etil-3-benzofuri 10; 7-metil-2-benzotienilO; l-metil-3-i&dolilo 5 2-met 11-3-¾ dolilO; 4-mtítil-3-indolilO; ^-^etil-p-ift-dolilo· 6-nietil-3“l2i dolilo ou 7-metil-3-indolilo; l-metil-5-benzimidazolilo ou 1--metil-6-benzimidazolilo * l-etil-5-benzimidazolilo ou 1-etil--e-benzifflidaaoiiio; 3-kiároxi-2-quinolilO; 4-liidroxi-2-quino lilo; 5-hidro:x:i-2-quinolilO; 6-hidroxi-2-quinolilo; 7-bidro-xi-2-quinolilo Ou S-hidrOxi-2-quinolilo; 2-OxO-pirrolidino; 2-oxo-piperidino; 2,5-dioxo-pirroliáin.o; ^-Oenzll-Z,5-dioxo-pirroiidino. 5 significa geralmente, de preferência, H; H^-0 i.

Eiíl -0-00-, como terc-butoxi-carbonilo (300); E -CTnilpm-Q0· formulo ou acetilO; P^-S0Q-, em especial A-S0-, como metilsuLf, O £ r fOnilO; R°p'lT-CrH0 -00-, em especial 4-B00-aiainO-piperidino-carboniio, 4-amino-piperidinooarbonilo· 4-hidroxi-piperadino carbonilo; 4-dimetilamino-piperidino-carbonilo; 4-etoxiearbo nilamino-piperidino-carbonilo; morfolinocarbonilo· piperaziro carbonilo ou 4-3CG-piperazinocarbonilo. _ q Os grupos e Ϊ significam de preferência Μ. E , çz η o Q E°, p/, P° e p' significam cada um, de preferência, H e ain da preferencialmente metilo. como

Io, P^H significa também, de preferência, pirroli-dino, piperidino, morfolino, amino-piperidino, como por exem pio 4-aminopiperidinO; liidrOxipiperidino, como 4-hidroxipipe ridino; alquilaminopiperidinQ, como 4-metilaminopiperidino; dialquilaminopiperidino; etoxi-carbonilamino-piperidino, como 4-etoxi-carbonilamino-piperidinO; BOC-amino-piperidino, eo mo 4-B00-amiiio-piperidino, morfolino ou 4-BOC-piperàziiio. 2 E representa, de preferencia, aralquilo, em especial benzilo Ou £>-metOxibenzilO; além disso, significa de pro ferência A, em esx>ecial n-butiio ou isobutilo; cicloalquil-aí quilo, em especial cicio-liexil-metilo· ΰθ o—alquilo, em espe— 12 ciai 2-tienil-metilo. 0 grupo 7/-0R E -00- significa de pr-efe rência um dos radicais Pb.e ou Fia, e ainda A&a, Bia, Oal, liip, Hpli, Ile, Leu, Lai, CKial, /3Lai, Ele, Eva, fia, Siz, Trp ou 3?yr · significa, de preferência, cicloalquilalquilo, em especial eicio-hexilmetiio, e ainda de preferência alquilo, em especial n-butilo ou isobutilo; Ar-alquilo, em especial benzilo ou p-metoxi-benzilO; Het-alquilo, por exemplo 2-tie-nilmetilO; cicloalquilo, em especial ciclo-hexilo. E^ significa, de preferência, Â, por exemplo etilo propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo; ou representa cicip alquilo, por exemplo cielopropilo, e ainda ciclobutilo ou ci--clopentiio. Ί p E significa de preferência hidrogénio, metilo ou OE · C parâmetro a significa, de preferência, 1,2,3,4 0i 5; p significa, de preferência, 2 ou 3; n significa de preferência 1; x significa de preferência 1 ou 2. G-T^pm e ^^2x s^° P1^®1*®110^3· oadeia linear, portanto significam de preferência 0u -(CL^)

Gonsequentemente, o grupo Σ significa de preferência H; R^R®E-0 Η^-Ο0 principalmente, como ami- nocarbonilo, aminoacetilo (H-Gly-), 3-aminopropionilo (E-be-taâla-), 4-aminobutirilo, 5~a^in0Pen"kanoílQ, 6-aminobexanoilo, 7-amino-h.eptanoíio, 3-aminooctanoílo, 9-aminononanoílo, 10-ani no-decanoílo, 11-aminoundecanoílo, mas também significa, pOr exemplo, 2-amino-prOpionilo (Ala); 2-amino-2-metil-propionilo; 3-sjainO-3-metil-butirilO; AHL-G^Ip^-GO-, como metilaminocarbo nilo, etilaminoearboniio, metilaminoacetilo (sarcosilo); 3--metilaminopropionilo; 4-metilaminobutirilo, 5-aetilamino-pe]

Oci.1. ,ϋ αοίΐο; S-metilamino-hexanoílO; 6~etilamino-hexanoílO; 7-£ie tilamino-laeptanoíio; S-metilamino-octanoílo; 9-metilamino-no nanoílo« 10-metilaminO-decanoílO; 11-metilamino-undecanoílo· ApH-G^Iíp^S^-·, como dimetilaminocarbonilo, dimetilaminoaceti lo, 3-dimetilaminopropionilo· 4-dimetilaminobutirilo; 5-dime tilaminopentanoílo 5 6-dime tilaminoliexanoí 10 ·, 6-dietilaminolie xanoilo; 7-dimetilaminoiieptanoílo5 8-dimetilaiiiinooctanoíiO; 9“dimetilaminOnonanoílo j 10-dimetilaminodecanoílO; ll-dimeti laminOundecanoílO; pirrOlidinQ-C^Hp^-GO-, coiaO pirrolidinoca bonilo; pirrolidino-acetilo; 3-pirrolidino-propionilO; 4-pir rolidino-butirilo · 5-pi1'“i'‘°lidinilo-pentanoílo; 6-pirrolidino -liexanoílo· 7-pirã?oiidino-iieptano£lo; S-pirrolidino-octanoí- 1°; 9-pirp°lí 4ino-iiona:n.oxio · 10-pirrolidino-decanoílo · piperidlno-g^rlp^-00, como piperidino-carbonilo, piperidino--acetilO; 3-piperidino-propiõnilO' 4~piperidino-bu.tirilOj 5--piperidino-pentanoílo 5 6-piperidino-hexanoílo · 7-piperiG.ino -heptanoílo · 8-piperidin.o-octanoílo · 9- P ip <s £ i no-Ώ·0nanoí 1 °; 10-piperidino~decanoílo; mOrfolino-G^I^^GO, tal cOmO morfolinocarboniio, morfolinoac2 tilo, 3~m°rfolinopropionilo, 4-morfolino-butirilo, no-pentanoílo, 6-mopfolino-hexanoílo, 7-mOrfolino-Leptaiioílo 8-mopf olino-octanoí 10, 9-sioríoii no- no nano í 10, 10-mOrf olino--decanoilo · 4-iaidrOxi-giperidino-QmHprn-00-, como 4-liiároxi--pipsridinocarboniio, 4-liidroxi-piperidino-acetilO; 4~aiaino~ -piperidino-G^n^-GO, como 4-amino-piperidin.o-carbonilO; í -amino-piperidino-acetiioj 3-(4-amino-piperidirLo)-propionilo 4-(4-amino-piperidino)-butirilo j 5~(^a3iino-piperidino)-pen· tanoílo; 6-(4-amino-piperidino)-hexanoílo; 7-(4-amino-piperi dino)-3ieptanoílO; 8-(4-aiaino-piperidino)-oetanoílO; 9-(4-ami no-piperidino)-nonanoílo· 10-(4-amino-piperidino)-decanoílo; 4-BOQ-arÍÍriO-piperidino-G^ÍI^-gO-, como 4-BC0-aminO-piperidi-no-carbonilo · 4-B0c-amino-piperidino-acetilo; 4-dialciuilaminb

-piperidinO-0 H 1 2i -00- como 4-dimetilamino-piperidinO-carbo-

nilO; 4-- dimetilamino-piperidino-acetiio; 4-alcoxiearbonilami 00-, como 4-etoxicarbonilamino-piper-idi-no-carbonilo; 4- metoxicarbonilamino-piperidino-acetilo; 4-gu niaino-piperidino-CmíI2m-CO-, como 4~guanidiao-piperidino-car bonilo; 4-guanidino-piperidino-acetilo; 4-carboxi-piperidino -0 !;Io.-00-, como 4-carboxi-piperidinO-carbonilo, 4-carboxi- Bl cBl -piperidino-acetilo; 4-alc03dcarboidl-piperidino-C , como 4-netOxi-earbOni -piperidino-carboniio; 4--etoxi-carbonil-piperadino--carbonilo 4-metoxi-carbonil~piperidino-acetiloj 4-etOxicarbonil-piperi dino-acetilO; 4-AclH-piridino-O H^-OO-, como 4-acetaaido-pi peridino-carbonilo · 4-acetamido-piperidino-acetilo;

no-piperidino-C 1

morfolino-C >GC-, como morfolinocarbonilo ou morfolinoa.ce tiloj 4-BOO-piperââino-C como 4-BCC-piperazinocarbo nil ou 4-BC'O-piperazinoacetilo· iyi-Q(aFa)~M~0m~EPm"-00·", como guanidinoacetilo, 3-guanidino -propionilo; 4-guanidino-butirilO; 5-guanidinO-pentano£lO; 6 -guanidino-hexanoílo * 7“Suanidino-heptano£lo e 8-guanidino-“OctanoílO; ZOOG-G rLs -GO-, como malonilo succinilo, glutarilo, adipilc m dm S-c arb oxi-hexano£Xo, 7-oarboxi-heptano£lo, 8-carboxi-octanOÍ lo, 9-carboxi-nOnano£lo, 10~carboxi-decano£lo* 11-carboxi-ur. decano£lo;

AOOG-G GO-, como metoxicarbonilacetilo, 3-metoxxcarbonil propionilo, 4-raetoxicarbonilacetilo, 5~nietoxica:cbOnilpenta-no£lo, 6~metoxicarbonil-hexanoílo, 7-bi et Oxi carb o ni 1-iiep t ano £ lo, 8-metoxicarbonil-octanoíio, 9-sie t Oxicarbonil-nonano£lo, lO-metoxicarbonil-decano£lO‘ etoxicarbonilacetilo, 3-etoxica bonil-propionilo· 4-etoxicarbonilbutirilo, 5-et oxicarb oni1-pentanoílo, 6-etoxicarbOnil-liexanoílo, 7- e t oxi c arb Oni 1-hepts noílo, 8-etoxicarbonil-octanoílo, 9-et oxi carb oni1-nonano£10, lO-et oxicarbonil-de cano ílo;

q Π —Π tr * Κ νπΤ2ιη ,rtn ·, como sulfoacetilo, 3-sulfo-propionilo, 4-suJL fo-butirilo, 5-sulfo-pentanoílo, 6-sulf o-iiexanoílo, 7-sulfo--lieptanoílo, 8-sulfo-octanoílo, 9-sulfo-nonanoílo, 10-sulfo-“decanoflo· A-SO^-O^H^-OC-·, coiro metoxissulfonilacetilo, 3-aetoxissulfo nil-propionilo, 4-metoxissulfonilbutxrilo, 5-metoxissulfonil· pentanoílo, 6-metoxissulfonil-hexanoílo, 7-raetoxissulfonil--heptanoílo, 8-metoxissulfonil-octanoílo, 9-me t oxissulf onil--nonanoílo, iO-metoxissulfonil-decanoíiO; etoxissulfonilace-tilo, 5-etoxissulfonil-prOpionilo, 4-etoxissulfonirbutirilo, 5-etOxissulfonil-pentanoíio, 6-etoxissulfonil-liexanoílo, 7--etoxissulfonil-heptanoílo, 8-etoxissulfonil-octanoílo, 9-st xissulfonil-nonanoílo, 10-etoxissulfonil-decanoílO; P.^-0m^2m~1 principalmente A-O-OO-, como EQ?Oc, IPOG, BOQ assim como Ar-O^Iip^-O-QO-, como 0ΒΣ (benziloznLcarbonilo); li -O^Hp^-QC-, principalmente A-GO-, como acetilo, trimetila-cetilo ou 3,3-dimetilbutirilo, mas também formilo; como A-SO^-, de preferência metil-sulfonilo, isopropilsulfo-nilo ou tepc-butilsulfonilo. δ r

Os compostos de fórmula geral I podem possuir um Ou mais centros quirais e, congequentemente, poden existir em diversas formas, óptico-activas ou 6ptico-inactivas. A f mula geral I abrange todas as referidas formas.

Os grupos acima mencionados, de cicloalquilo e de fenilo são de preferencie, insubstituídos Ou têm, de preferes cia, 1 a 3, em especial, 1 Ou 2 substituintes.

Oonsequentemente, constituem 0 objecto da invenção especialmente aqueles compostos de fórmula geral I, na qual pelo menos um dos referidos radicais tem uma das significações preferidas anteriormente mencionadas. Alguns grupos pre feridos de compostos podem ser expressos pelas seguintes fór

mulas parciais Ia até Ik:

Eti- GuE"^— ( OJIOh) 2 l -E ϊ-_ 5 "t*fr * /Η^Τ'Ρ ^ f «1. . Ί Λ \ L TH . líiv* Οίϋι —* ϊ :-oee5-(o J iíCk) 2~E J. > i-ee-ghe^ -(CHOE), Zl >

Ia H-W“GE1R“-G0-Mí-GH20H2“C'0“M-“C:jS^“ (GeOE)2~E4\ Ib E5- 0-0 E^-OO-Í-oA2-00-3S3a-C£20H2-( τ« ό^_/ί _λ «n w (^·η 1-tí2 «λ m? _/ ^ ^ " vmiA2m ν IX Ε^-Eu-Ο (=Mi)-KS-C^ιϊ20λ2-GΟ-Em-GEL — ν»OiiQá) 2—jb. ’ {

Ig Ε7000-0Ιϊί,ι2Εΐ-00-^-0Ε1Ε2-00-ΕΗ-3Η20Ε2-00-ΕΗ-0ώΙι5-(ΰι:0Ε) 2~Ε4 2^2

Ih E70xS-CffiUp^-CCUW-ClV-00-KH-G£oGi2Q-G0-m-CiiE5-(0£0ii)Ρ-Ε4 li S7-0-(0K20E20) -G^^-CO-EH-GHgOHg-OO-lH-OHP^-COEQS)2-E +; lá R7E8Ii-CO-í-.Gfi1R2-GO-SH-GH2OE2-CO-EE-GiiE5-(CmOu^-E4;

Ik 4-aminopiperidinocarbonil-W-0E^E2-G0-na-GH2GE2-C0-HE-CIPE -Cg:ioe)2-e4. São especialmente preferidos os compostos das fórau las parciais: (a) Iaa até Ika, que correspondem às fórmulas Ia até Ik, mas em que adicionalmente -vJ-CE^E2-C0~ significa Fhe,' Pia, mal ou -GH2-GE(0E2G6Z5)-G0-.. (b) lab até Ikb, assim como Iaab atê Ikab, que correspondem às fórmulas Ia até Ik, assim como Iaa até Ika, mas em qu adieioralmente E^ significa ciclo-hexilmetilO; (c) lac atê Ikc, Iaac até Ikac, assim como labc até Ilibe, qu correspondem às fórmulas Ia atê Ik, Iaa até Ika. assim c mo lab atê Ikb, mas ea que adicioralmente Ε' signfica ci clohexilmetilo. São particularmente preferidos os compostos das se

guintes fómulas parciais; I* assim como ia* até Ik*, que correspondem às fórmulas I,

Ia até Ik, assim como os compostos que correspondem às outras fórmulas parciais anterior-mente mencionadas, mas que * adicio-nalmente; li. E significa ciciopropiio; 1’ e ainda Ia' até Ik', que correspondem às fórmulas parciais I e também Ia até Ik, assim como os compostos que correspondem às fórmulas parciais anterior-mente citadas, mas em que adicionalmente 4. E significa isobutiio. eo π

Um grupo de compostos particularmente preferido responde à fórmula geral I na qual Σ significa 4-B00-aminOpiperiáinOearbonilo ou 4-aminopiperi-dinocarboniio; i 2 -00- significa Phe; a significa cicio-hexilmetilo; e E^ significa isobutilo ou ciciopropilo.

Os compostos de fórmula geral I e também as substan cias de partida para a sua preparação são obtidos por proces sos em si conhecidos, como se encontram descritos na literatura técnica (por exemplo em obras fundamentais como a de nOuben-Weyl, "Eethoden der organischen Ohemie", Georg-lhieme Yerlag, mstugarda; ver ainda as patentes europeias EF-À-45665, EF-A-77028, EP-A-77O29, BP-A-817S5, EP-A-249096, E?-A-?320C8), e nomeadamente em condiçSes reaccionais que são conhecidas e adequadas para as referidas reacçSes.

Eeste caso, podem-se empregar também variantes em

si conhecidas, que não serão referidas como pormenores na pr sente memória descritiva.

Se assim se desejar, pode-se preparar também "in sjl tu" as substâncias de partida, de forma que elas nao sao iso ladas da mistura reaccional mas prossegue-se a sua reacção l|> go em seguida, para originarem Os compostos de fórmula I.

podem-se obter os compostos de fórmula I quando se libertam os citados compostos dos seus derivados funcionais por solvóiise, em especial hidrólise, ou por hidrogenólise.

As substâncias de partida preferidas para a soivé-lise ou a hidrogenólise são as que contêm, em vez de um ou vários grupos amino e/ou grupos hidroxi livres, Os correspon dentes grupos amino e/ou grupos protegidos, preferivelmente aqueles que, em lugar de um átomo de hidrogénio que está ligado a um átomo de azoto, possuem um grupo protector ae aminj}, pOr exemplo, aqueles que correspondem à fórmula I mas que, e: vez dum grupo His, contêm um grupo E(im)-E'-ilis (no qual S1 significa um grupo protector de amino, por exemplo BOiJ ou DE

Alem disso, preferem-se as substâncias de partida que, em lugar do átomo de hidrogénio de um grupo hidroxi, pO suem um grupo protector de hidroxi, por exemplo, aquelas da fórmula: X-¥-CR1E2-0O-ITh-0n20E2-0C-M-0ilE5*-(GHCEw)2~E4, na qual E" significa um grupo protector de hidroxi.

Eas moléculas da substância de partida podem existir também vários grupos amino e/Ou hidroxi - iguais ou dife rentes. Eo caso de os grupos protectores existentes serem di ferentes uns dos outros, eles também podem ser separados se-lectivamente em muitos casos.

A expressão "grupo protector de amino» é, em geralL

I conhecida e refere-se a grupos que são apropriados para protegerem um grupo ainino antes das reacções químicas (para blo quearem), que todavia podem ser removidos facilmente depois cie se ter realizado a pretendida reacção química em outras zonas da molécula. 3ão exemplos típicos dos referidos grupos em especial, os grupos acilo, arilo (por exemplo, Dur = din.0 nilfenol), aralcoximetilo (pOr exemplo, 30L = benziloximeti-lo) ou aralquilo (por exemplo benzilo, 4-nitrObenzilo, trife nilmetilo) substitaídos ou insubstituídos. Dado que se removem 03 grupos protectores de amino depois da reacção desejada (ou na sequência da reacção), 0 seu tipo de dimensões não são aliás críticos; no entanto, prefere-se os grupos que pos suem 1 a 20, em especial, 1 a 8 átomos de carbono. A. expressão "grupo acilo" deve ser entendida, em relação ao processo da presente- invenção, na sua significação inais lata. Ela com preende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos ou de ácidos sulfdnicos, alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou lieterocíclicos, assim como, especialmente, og grupos aleOxi-carbonilo, grupos ariloxicarbonilo e principalmente grupos aralcoxlcarbonilo. são do grupo acilo deste tipo os radicais alcanoílo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo, fenilacetiio; aroílo, como benzoílo ou toluílo; ariloxialca-noílo, cobio pOA (fenQxiacetilo); alcoxiearbonilo, como meto-xicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-triclOroetoxicarbOnilo, IPOO, BOC (t-butiloxicarbonilo), 2-iodoetoxicarbonilo; aral-quiloxicarbonilo, como OBZ ("carbobenzoxi") 4-metoxibenzilo-xicarboniio, FhOc (fluorenilmetoxicarboniio). Grupos protectores de auino, preferidos são os seguintes: 300, DKP (2,4--dinitrofenPl) e BQm (benziloximetilo), e ainda CB2, FhOG, benzilo e acetilo. A expressão "grupo protector de hidr-oxi" I também geralmente conhecida e refere-se a grupos que são apropriados para proteger um grupo hidroxi antes das reacções químicas,

Λ mas que podem ser removidos com facilidade depois de se ter efectuado a reacção química pretendida em outras zonas da mo lêcuia. 3ao exemplos típicos dos mencionados grupos proteeto res Os grupOg arilo, araiquilo ou acilo substituídos ou insu

D

/ L bstituídos, acima mencionados e ainda também Os grupos alcui lo. A natureza e as dimensões dos grupos protectores de liidr xi não são factores críticos, visto que eles são novamente eliminados depois da desejada reacção química ou sequência de reacçãoj preferem-se os grupos 1 a 20, em especial, 1 a 10 átonos de carbono, São exemplos desses grupos protectores de liidroxi, entre outros, tere-butiio, benzilo, p-nitrobenzo lo, p-toluenossulfonilo e acetilo, em que se preferem, em es pecial, benzilo e acetilo.

Cs derivados funcionais dos compostos de fórmula I, a serem empregados como substâncias de partida, podem ser prs parados de acordo com processos convencionais de síntese de aminoácidos e pêptidos, conforme estão descritos nas referidas obras fundamentais e pedidos de patente, pop exemplo, tam béiii de acordo com o processo em fase sólida consoante ±áerri-field.

Consegue-se realizar a operaçao de libertação dos compostos de fórmula I a partir dos seus derivados funcionais - de acordo com o grupo protectop utilizado - por exemplo, com ácidos fortes, convenientemente com ácido trifluoracêti-co ou ácido perclórico, mas também com outros ácidos inorgânicos fortes, como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes como por exemplo ácido tri·· cloroacético ou ácidos sulfónicos, como por exemplo, ácido benzenossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico. Ê possível a presença de um dissolvente inerte suplementar mas nem sempre ê necessária.

Como dissolventes enertes sao adequados preferenciál •26

mente dissolventes Orgânicos, pOr exemplo, ácidos carboríli-cOs, comO ácido acético, éteres cOmô t et ra-liidrof uranO Ou di3 xanO; amidas como DHF; hidrocarbonetos lialogenados como diclo rometano, e também álcoois, como metanol, etanol ou isOprOpa nol, assim como água. Além disso, podem utilizar-se misturas dos dissolventes citados acima. Emprega-se TFÃ de preferência, em excesso, sem adição de um outro dissolvente, ácido perclá rico sob a forma de uma mistura de ácido acético e de ácido perclórico a 70% na proporção de 9 : 1. As temperaturas reac cionais ara a eliminação ficam vantajosamente compreendidas entre cerce, de 0° e cerca de de preferência, trabalha- -se entre 15 e 30° (te. peratura ambiente). i-oie-se separar o grupo BOC, pOr exemplo de prefe-rência com ácido trifluoracético a 40 % no seio de cloreto d metileno Ou com líOl cerca de 3 a 5K em dioxano, a uma tempera, tura compreendida no intervalo entre 15 e 30°; pode eliminas?· -se o grupo TúOG com uma solução de dimetilamina, dietilamin ou piperidina a 5 - 20 % em BEE, a uma temperatura compreendida entre 15 e 30°. Uma eliminação do grupo Di~p (2,4-âinitro fenol) é conseguida, pOr exemplo, também com uma solução a cerca de 3 - 10 % de 2-meacapt o etanol em BMF/água, a unia tem 0 0 peratura compreendida no intervalo entre 15 e JO .

Cs grupos protectores elimináveis liidrogenolitica-mente (por exemplo, BOR, OBZ ou benzilo) podem ser separados, P°r exemplo, por tratamento com liidrOgénio em presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador de metal nobre, como paládio, convenientemente num suporte, tal como carvão). Gomo dissolventes sáo adequados, neste caso, os dissolventes já citados acima, em especial, pOr exemplo, álcoois como eta nol ou metanol Ou amidas como dimetilformamida. Realiza-se a liidrOgenélise geralmente, a temperaturas compreendidas no inj tervalo entre cerca de 0o e 100° e sob pressões compreendidas entre cerca de 1 e 200 bar, preferivelmente a 20 - 50° e 1 —!

- 10 bar. Realiza-se a hidrOgenôlise do grupo QB2, pOr exemplo, vantajosamente em presença de Pd - C a 5 - 10 % no seio de metanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 30°.

Foiem obter-se compostos de fórmula geral I também por condensação directa (síntese de peptidos) a partir de um reagente de ácido carboxílico (fórmula II) e de um composto de hidroxi Ou um composto de aiaino (fórmula III). Cíomo ácido carbozílicos reagentes apropriados são, pop exemplo, os com-postos das seguintes fórmulas parciaisí (a) Z-On; (b) 1,—u"~On R — COOjí° Ou (c) 2-*?-oe^-oo-3:h-oz2oh2*oc-ql:; com o coirposbos de bidroxi Ou de amino apropriados temos os das seguintes fórmulas parciais: (a) nv.-OR^^-GO-EE-O^Ot^-OO-EH-CnE^-(ORCH)

Lk (b) ^i-xm-CHpOH2-GO-3M-OES5-(OHC::)2-R"'; ou (c) OaIF.^—(OnOn) 2—R . leste caso trabalha-se vantajosamente de acordo cos os processos de peptidos, conforme se encontram descritos, por exemplo, na obra de Honben-Weyl, 1c, volume 15/11, páginas 1-806 (197^); no caso de ¥ = 0, Os citados processos podem ser aplicados também na condensação segundo (a), em que se obtém um composto éster. A reacção efectua-se preferivelmente em presença de um agente desidratante, por exemplo, duma carbodiimida como D00I ou BDCI, e ainda anidrido do ácido propanofosfónico (veja-se Angew. Giiem. 92, 129 (1980)), difenilfosforilazida ou 2-etoxi-n-etoxicarbonil-l,2-di-hidrOquinolina, no seio dum dissolvente inerte, pOr exemplo, um hidrocarboneto halogena-

do como diciorometano, um éter cono -TliF ou dioxano, uma aai-da COMO dimetilformamida ou dimetilacetamida, um nitrilo como acetonitrilo ou uma mistura destes dissolventes, a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de -10° e 4C ; pr js ferivelmente entre 0 e 30°.

Sm vez das substâncias de fórmulas II e III, na reme ção podem utilizar-se também os seus derivados reactivos apr^ priados, por exemplo, os derivados em que se bloqueiam inter-mediamente os grupos reactivos, com grupos protectores. podem utilisar-se também os derivados de aminoácidos de fórmula II, por exemplo sob a forma dos seus ésteres activados que convenientemente são formados "in situ", por exemplo, por adição de riOBt Ou de I-hidrOxissuccinimida.

As substâncias de partida de fórmulas II e III são em grande parte conhecidas. Se não forem conhecidas, podem preparar-se de acordo com processos conhecidos, por exemplo, os processos acima indicados para a síntese de péptidos e se paração de grupos protectores.

Se assim se desejar, num composto de fórmula I pode--se libertar um grupo amino e/ou um grupo hidroxi, funciOnal-mente transformado, por soivólise ou liidrogenólise, de acorda com um dos processos acima descritos.

Assim, pode-se transformar um eoaiposto de fórmula geral I, que contém um grupo RJGJ±0-0-GG-lh,, um grupo AcíiH dCS* ou um grupo AOOg, no correspondente composto de fórmula I, que, em vez daqueles compostos citados, possui um grupo ou um grupO AOOG, vantajosamente por soivólise selectiva de acordo com um dos processos anteriOrmente mencionados, pode--se sapOnificar os grupos AOOG, por exemplo com ITaOh Ou EQa, no seio de água-dioxano, a temperaturas compreendidas entre C° e 40°, de preferencia entre 10° e 30°. lambem ê possível acilar um composto de fórmula I,

que contém um grupo amino primário ou secundário. Assim po&e--se fazer reagir em especial compostos de fórmula I, nos cual Zí significa hidrogénio, com agentes de acilação de fórmulas 1-01 ou Z~Er (nas quais I é diferente de hidrogénio), eonve-nientemente na presença dum dissolvente inerte como e/ou duma base como piridina Ou trietilamina a temperaturas entre -10° e +JO°. pode-se transformar uma base de fórmula I com um έμχ do, no respectivO sal de a.dição de ácido. Para esta reaeção interessam em especial Os ácidos que, originam sais fisiologH camente aceitáveis. Assim podem utilizar-se ácidos inorgânicos, como pop exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico* Iiidrá eidos haiogenados, como ácido clorídrico ou ácido bromídrioo ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico ainda os ácidos Orgânicos, em especial, ácidos carboxílicos, sulfónicos ou lieterocíclicos, monopróticos, aromáticos ou lie r-ocíclicos, como pOr exemplo, ácido fórnico, ácido acético, ácido triflaoracético, ácido propiónico, ácido piválico, áci do dietilacético, ácido molénico, ácido succxnico, áciclo pi-mllico, ácido fumárico, ácido maleíeo, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido Çxtrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isononicotínico, ácido me nossulfónieo, ácido etanossulfónico, ácido etanodissulfónico ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, áci do p-toluenossulfónico, ácido naftalenOssulfónico e naftale-nodissulfónico, ácido laurilsulfárico. podem empregar-se sai com Os ácidos fisiologicamente não aceitáveis, por exemplo, picratos para o isolamento e/ou para a purificação dos compojs tos de fórmula I.

Os novos compostos de fórmula I e seus sais fisiolu gicamente aceitáveis podem ser utilizados para preparação de composições farmacêuticas, para o que são transformados numa forma de dosagem apropriada em conjunto com pelo menos uma su

A~‘* bstância auxiliar ou um agente veicular e se assim se desejajr, em conjunto com una ou várias outras substâncias activas. As composiçSes assim obtidas podem ser utilizadas como medieamejti dos na medicina humana ou veterinária. Como substâncias veíc; lares interessam as substâncias orgânicas e inorgânicas que sejam adequadas para a administração por via entérica (por exemplo, oral ou rectal) ou parentlrica, ou para administração sob a forma de nebulização para inalação, e que não reajam com Os novos compostos, por exemplo, água, éleos vegetais, álcoois benzilicos, polietilenoglicóis, triaeetato de glicerina e outr-os glicéricos de ácidos gordos, gelatina, lecitina de semente de soja, liidratos de carbono eoao lactose, ou amido; estear ato de magnésio, talco, celulose. Para a admiiiils tração pOp via Oral servem, em especial, comprimidos, drageias. cápsulas, xaropes, soluçães Ou gotas; têm um interesse especial comprimidos laçados e cápsulas com coberturas ou revestimentos de cápsulas resistentes ao suco gástrico. Para 0. ad nistração rop via rectal são adequados og supositórios; para a aplicação parentlrica as soluçSes, de preferência, as solu çSes aquosas ou oleosas, e ainda as suspensSes, emulsães ou implantes, para a administração eoao nebulização para inalação, poder utilizar-se Os "sprays" que contêm a substância activa ou dissolvida ou suspensa numa mistura de gás propul sor (por exemplo, liidrocarbonetos clorofluorados). Vantajosa-mente emprega-se, neste caso, a substância activa sob a fornu micromizada, em que se podem adicionar um oa vários dissolvem tes suplementares fisiologieamente aceitáveis, como por exemplo, etanoi. pode. administrar-se as soluções para inalação mediante inaladores usuais, pode-se também liofilizar Os novos compostos e os produtos liofilizados obtidos podem ser utilizados por exemplo, para a preparação de composições In-jectáveis. As composições mencionadas podem ser esterilizada^ e/ou conter substâncias auxiliares como agentes conservantes^ i

SLO agertes estabilizantes e/ou agentes moihantes, agentes emul nantes, sais para modificarem a pressão osmótica, substância -tampão corantes e/ou agentes aromatizantes. Se assim se desejar, elas podem conter também uma ou várias outras substân cias activas, por exemplo, uma ou várias vitaminas.

Administram-se as substâncias de acordo com a inve. ção, geralmente en, analogia com outros péptidos coimecidos, e:i st entes no comércio; no entanto, especialmente em analOgi com os compostos descritos na patente europeia EP-A-532003 d preferência, em dosagens compreendidas entre cerca de 10 mg e 1 g, em especial, entre 50 mg e 500 mg por unidade de dosa gem. A dosagem diária está compreendida, preferivelmente, en tre cerca de 0,2 e 20 mg/Kg de peso corporal, em especial en tre 1 mg e 10 mg/Eg de peso corporal. A dose especial para cada determinado paciente depende, no entanto, dos mais diversos factores, por exemplo, da actividade do composto espe ciai utilizado, da idade do paciente, do seu peso, do seu es t&do geral de saáde, do sexo, da alimentação, do momento em que se faz a admixiistração e da via de administração, da velocidade da decomposição, da combinação de medicamentos e da gravidade da doença en questão, à qual se aplica a terapia. Prefere-se a administraç.ão pOr via parentêrica. A hipertensão provocada pela renina e 0 hiperaldos teronísmo podem ser tratados eficazmente com a administração de dosagens especialmente compreendidas entre cerca de 0,2 e 20, de preferência entre 1 e 10 mg/Eg de peso corporal. Para fins de diagnóstico pode-se administrar os novos compostos convenientemente em doses individuais compreendidas entre c·-ca de 0,1 e 10 mg/Eg de peso corporal. T.o texto anterior e seguinte, todas as temperatura são expressas em graus Celsius (°3). Eos exemplos que se seguem a expressão "processamento usual" significa o seguinte:

Aiiciona-se água se fôr necessário; de acordo com a constituição do produto final pretendido regulara-se Os valores do p" para entre 2 e 8, extrai-se com acetato de stilo ou diciorojnetano, separa-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, evapora-se e purifica-se por cromatografia em gel de sílica e/ou cristalização, fab = espectro de ^assa consoante o processo de bombardeamento rápido de átomos.

Exenrolo 1

Dissolve-se 1 g de 3S-[terc-butoxicarbonil-L- (I-im -benziloxi-raeti3.-histidil)-beta-alanil-anino -4- ciclo-Penil-1 -ciclopropil-butano-lS,2E-diol = '^S-BOG-Çimi-BCH-IIis)- Ala--amino-^-ciclo-hexil-l-ciclopropil-butano-ls ,2E-diol", o çua|l é obtido pOr reacção de Η-ΒθΟ-3-ciclO-iiexil-L-alaminal cOm cianeto de trimetilsililo/K0lV18-crono-6- para originar 33--BOO-amino—4-ciclo-hexil-2-l2Ídrozi-butirOnitrilo (mistura de diastereómeros), liidrólise com Iwl/Cl^OOCil para se obter o ácido 3S-an:ino-4-ciclo-riexil-2-iiidro-butírico (mistura), es-terificação e subsequente reacção com (BOQ)^O para obter o butirato de 53-B0a-amino~4-ciclo-iiexil-2-hidroxi-;íietilo, rea ção com 2,2-dimetoxipropano para originar o carbonilato de ^ ~BCj-^3-cicl0-iie:cil-iâetil-2,2-dimetil-0xas0lidin0“5H“iaetil0 (FAB : II + 1 = 356), redução cOm iiidrOgeneto de dibutil-alu-mínio no seio de tolueno para originar 3-BCO-^S-ciclo-liexil-”Sietil-5E“í‘0"^il“2,2-áimetil-ozazolidina, reacção com brometo de ciclcpropil-magnésio e subsequente hidrólise para opt 5-BC0-43-ciclo-be2Í;il“metil-5H-(l-ciclopropil-l-hidroxi-metil -2,2-diaetil-oxazolidina (mistura; FAB : 11 + 1 = 368), elimi nação do anel con hOl 4n/dioxano para obter 3S-amino-4-ciclo -Dexil-l-ciclopropii-butano-13, 2E-diol ("Illa") e condensa ção eOm BCG- (ini-BC^-iiis)-yâAla-Oilj eia $Q nl de etanol, LidrO gena-se cora 2,3 g de Fd-G a 10% na temperatura de 20° e na pressão de 1 bar até terminar a absorção de Α2, filtra-se, evapora-se e obtém-se, por purificação cromatográíica em gel cl.e sílica, o composto de 33-30Q-his^Ala-a:riino-4-ciclo-iiexil·--l-cicloprOpil-butano-13,2Εί-άίο1·. mxemplo 2

Analogamente ao Uxemplo 1 obtêm-se, por hidrogenó-lise de 33- (4-benziloxicarbonil-4-CBZ-aniino-butiril-Pbe-7ÔAla·- -amino)-4-ciclo-3iexil-l-ciclopropil-butaiio-lS, 2E-diol (obtido por condensação de 4~benzi 1 οχίcarbori 1- ^!-031-aminobu tiri3-·--Piie-y^Ala-CA con o composto de fórmula Illa) , o composto 33-- ( 4- amino-4- carb ozi-but iri l-The-βλ la- ami no ) - 4- c i c io-heri 1-1--ci cloprOpil-butano-lS,2E-di ol. corres seguiu

Analogamente obtêm-se, por hidrogenólise dos pondentes derivados de benziloxicarbonii-OPZ-aaino, Os tes compostos; 33-(3-amino-3-carbo:xi~pi?opionil-Fb.e-y#Ala-amino)-4-cielot. -1-ciclopropil-but ano- is, 2R- di o 1 ,Θ 1-- 33- [jíf“(3-amino-3-carboxi-propil)-carbaEioil-Plie-/^Ala-aiiiinoj -- 4- c i c lolieni 1-1- ci clopropi1-butano-IS,2E-diol 33- [jíi- ( 4-aaiino-4- carboxi-but il)-carbamoii-piie-^Ala-arflinoJ -4--ci clohexi1-1-ci clopropil-butano-IS,2B-ai ol. 1 .. o numa mistura de 1 mmoí de 3S-BC0-(imi-DlvB-liis) -amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-butano--13,2pL-diol (obtida por condensação de 300-(imi-BHP-iíis)-y^Ala-Oii com um compost0 de fórmula Illa), 2 g de 2-mercapto-etanOl, 20 ml de dimeti formamida e 20 ml de água, com agitação na temperatura de 20 ajusta-se o valor do pH para 8 com uma solução aquosa de I7a~ 00- e agita-se ainda pOr 2 horas na mesma temperatura de 20 Depois do processamento usual obtém-se o cojapogto 35-'BCG-uis*‘ -yâAla- amino-4- cicl o-hexil-1- ci ciopropi 1-but ano-ig} op- di°3

Exemplo 4

Exemplo 4 ^.istura-se uma solução de 2,27 g do composto de fó;? mula IIIa, no seio de 60 ml de dlclOrOmetanO, com 1,01 g de E-metilmorfolina. 00m agitação adicionam-se 4,5 g de 4-B0g--amino-piperidino-earbonil-Phe-^âla-Qti, 1,35 g de AOBt e uma solução de 2,06 g de D00I no seio de 5- ml de diclorometano, agita-se por 12 horas numa temperatura compreendida entre 0o e 5 , separa-se por filtração a diciclo-hexil-ureia precipitada e evapora-se o filtrado. Depois do processamento usual obtém-se 3S-(4-300-amino-piperidino-car'bonii-piie-/íAla-amino)--4-ciclo-h.exil-l-ciclOprOpil-'butano-lS,2H“diol, ponto de fusão 107-108°; FAB : m + 1 = 672.

Exemplo 5

Analogamente ao _xem.plo 4, a partir do composto de fórmula Illa, obtêm-se com BOO-Plie-^Ala-Oil das 33-(BCO-Phe-^Ala-saino)-4-ciclohexil·--l-ciclopropil-butano-lS,2Fú-diol; com 4-hidroxi-piperidinocarbonil-Phe-^8Ala-C&, o composto 33--(4-hidroxi-piperidinOcarbonil-Plie-/íAla-amino)-4-ciclohexil“ -1-cicloprOpil-butano-lS,2E“diol· com 4-dimetilanilno-piperidinocarbonil-Phe-^Ala-OA, o composto 33-(4-dimetilaminO“piperidinOcarbonil-Phe-/5Ala-amino)-4- - c i cl O-liexil-1-c i cl o-pr opil-but anO-13,2H-di o 1; com morfolinocarbonil-Phe-yôAla-0:i, o composto 3S-(morfoiino-carb o nil-Phe-^ Ala-amino)-4-c iclo-hexil-1-c i cloppopi l~but ar_o--13,22,-diol; com 4-etoxicarbonil-piperidinocarbonil-Phe-^Ala-O.I, o compos; to 3S-(4-et03dLcarbonil-piperidinocarbonil-p]ie-^Ala-amiiio)-4-Í - c i c 1 o-lisxil— 1- c i c 1 o or opi 1- but ano-13,2H- di o 1 · {

com. mefcilsulfoml-Pfce-^Ala-OS, o composto 33-(metilsulfosil--Plie-y^Ala- ar.iinO ) -4- ci clo-hexil-1- cicl OprOpil-but anO-13,2xc--diol; com isopropilsulfOnil-piie-y^Ala-O;:, 0 composto 3S-(isoprOpil- sulfonil-PLe-yôAla-anino)-4-ciclo-liexil-l-cicl0prOpil- oauaiio- -lS,2S-diol; com J-BCO-amino-p-metil-butiril-Plie^Ala-O;^, 0 composto p<3-- ( 3-303-amino-3-aetil-butiril-Plie-yÍAla-aainO ) -4-cicl o-hexii--l-ciclopropil-butano-13,2E-diol; com 6-BO0“S.miD.o-liexanoil-plie“y5Ala-0:i, o composto 33-(6-k’--: “•aminO-hexa.noil-p]ie-yâ Ala-amino )-4-c iclo-hexi 1-c c" 0ΐ>Γ0? lJ*“ -butano-13,22-diol;

com 3,6,8-trioxa-nonanoil-piie-yáAla-Od, 0 conposto 33-(3,6,8--tíioxa“norianoil-Eie-y£Ala-amino)-4~ciclO“Íiexil“i"clcl°Pr0P;3*--L “tvl ^ j com 6»metovioarl)Onil“Í'ie^anoil-piie“-yíAla-0:J:9 o composto ;?3-^o- -metoxicarbonil-he2:anoil-plie^eAla“amiiio)-4-ciclo-^2:il-l-ci- cloprOpil-butanO-13,2R-diol; com etil-oarbamoii-piie-ySAla-QiP, 0 conposto 33-(iT-etil-car-ba-

HiOil-Piie-^Ala“amino)-4-ciclo-he2íil-l-ciclopropil-bo.tano-13, 22-diol; £] YV1 o _ com IT-BOO- c arb amoi l-rhe-yS A la- OIP, 0 composto 33 moí 1-Ph.e-^Ala- amino ) - 4- ci c 1 o-hexil-1- c i cl opr opil-buõano- i3, 2s-dioi; com T— (3”dinetilaminoperitil)-carbaraOil-riiô-^Ala-C,^, 0 compos to 33-[&-( 5~dimetilaminOpentil)-carbamoil-plie-^Ala-amino]-4· - ci cl o-liezil-1- ci clopropi 1-bu.t ano-13,2E-diol · com morfolinocarbonil-pla-/^Ala-Od? 0 conposto 33-(morfolino--carb onil-plβ,-jS Ala-amino ) -4- ci clo-hexil-1- ci cl opropil- but ano -13,2E-dioi;

com 4-B00-arrlno-piperidinocarbonil-Pla-/fâla-0:l, o composto 3OO-a£Íno-piperidinOcarbonil-?la-y0Ala-amino)-4-ciclo-32e3nil--l-cicloppopil-butano-lS, 2'E-diol 5 com 2-tenai1-3-1e rc-but ilsulfoni1-propioniL-yí Ala-Oh, 0 compos to 3S-(2-ben3Íl-5-terc-butilsulfOnil-propionil-^Ala-aRino)--4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-butano-lS,2H-diol· com 4~B00~amiiio-piperidinocarbonil-Z-/Ala-0Z (Z = Ada, dal,

Leu, ,.:al, (fcilal, /I!al, Lie, 5ΠΓΑ, 2-fia, 2~2iz Ou frp), os se giiintes compostos; 53-(4-BC0-amiELO-piperidinocarbonil-Ada-^Ala-amiriO)“4-ciclo- -bexil-l-ciciopropil-butano-is,2?-diol5 33-(4-B00-amino-piperidinocarbonil-0aÍ7^Ala-aEiino)-.4-cielo-- hexil-1- cicl 0pr0pii-butan0-13,2 R- diol* 33“ (4-xiOO- sjnino-piperidirio carbonil-Leu“/Ala- amino ) -4-cicl o--hexil-l-ciclopropil-butano-is, 2E~diol; 33- (4-BOO-amino-piperidinocarbonil-^al-^Ala- amino)-4- ciclo--l:exil-l“CÍclOpropil»-butano-lS, 2E“diol · 33-(4-BOo-a:nino-piperidinocarbonii- c&Eal-^Ala-amino) -4- ci cl o- -“hesil-l-ciciopropil-butano-is,2E-diolj 33“(4-30C“£.minO“pip6ridinocanbonil-y l,al-y0Ala- amino)-4-ciclo--liezil-1- c i cl opr opil-but ano- IS, 2E-diol; 33-(4-E00-anino-piperidinocarbonil-Ele-^Ala-aid.no)-4-ciclo- -hexil-l-cielopropil-butano-is,2S-diol· 3.3-( '-s-LOG-emino-pipsridinocarb oni l-Eva.-fl Ala- amino )-4-ciclo- “he2d.l-l-ciclopropil-butaE.o-lb, 2a.—di o 1 j 33- [4-BCo-s.uin.o-piperidinocarb onil- ( 2-Ui a) -^Ala-aminoJ -4-ci-clo-Lexil-l-ciclopropil-butano-13,2E-diol; 3.3· []/4“BC3“a'inino-piperiâinocaj?bonil“(2jiz)“yÍAla“aminoJ-4“CÍc

Lenil-l-ciclOprOpil-butano-lb,2S“diol· i *·

3S-(4-300-&mino-piperidinocarboml-iTrp-j#Ala-aEiiiio)-4--cielo- b.ezil-l-ciclopropil-’outano-lS, 2p-diol · com E-Pla-^Ala-Oa., o composto 33-(H-Pla^Ala-amino)-4-ciclo--liexil-l-ciclopropil-butano-lS, 2pL-diol.

Exemplo 6

I

Analogamente ao Exemplo 4, obtém-se a partir de 4--BCO-amino-piperidino-carbonil-Piie-^Ála-Ox ou de 4-r..idroxi--piperidino-carbOnil-lne-^Ala-Otl, com 28-aaiir.o-1-ciclo-hexil-6-met il-heptano-3Pu,4S-diol· 23- ( 4-3C0- amino-piper idino carb onil-Pb.e-^Ala- amino )-1-ci clo- -hexil“-6-nietil-lieptanO“3R,4S“diol, ponto de fusão 91-92°; FAB: x. v 1 = 588; 2S- (^i-liidroxi-piperiáinocarboriil-Phe-yAla-amiiio) -l-ciclo-Le- xil-6-metil-heptax-.o-3R, 4S-diol; c οχι 2,3-ari n.o-1- ci cl o-Lexi 1- oct ano-pP., 43- di ol .* 2o-(4-BCO-airlno-piperidinocarbonil-FIie-^Âla-aiirino)-l-cielo--nexil-oct siiO-35., 4S-diol;

J 2S-(4-liidrOxil-piperiàinocarbordl-p]ie-^Ala-a3iino)-l-eiclo-lie xi 1“ o et ano- 3d, 43- di o 1; com 23-amino-l-ciclo-Lexil-hexano-Jn,43-diol; 2S- ( 4-B CO-aaino-piperidino carbOnil-Phe-^Ala- amino )-1-cieio-- hexil-li exaro-3H, 43- diol; 23-(4-liidrOxi-piperidinOcarboiiil-Phe-^Ala-aiiino)-l-ciclo-lie- xi1-hexano-3 3;, 43- di o 1; com 3S- amiK.o-4- ci cl o-hexil-l-ci cl opent il-but ano- IS, 2E» diol; 33- (4- Bf 0-ar.ino-piperidinocarboiiil-Phe-/Ala- amimo)-4-ciclo--h.exil-l-cielopentil-butano-13,2p-diol · 33- ( 4-liidr oxi-piperidinocarb onil-Fhe-^Ala-amirO ) -4-ci < i 4

sil-1-ci clcp ant il-butano-13 ΟΌ. diol,

Analogamente ao Exemplo obtém-se, a mártir de i -LOO-amno-piperiiino-carbonil-Plie-Ou e de 3S-(3-/Ala“amino) -4-ciclo-n.exil-l-ciclOpropil-butano-ls,21-diol, o composto 3S-(4--30C~amino-piperidino-carbo;ail-Phe-^AXa-ami;no)-4--c:Lclo--iiesil-l-ciclopropii-butano-13,2R-diol, ponto de fusão 107--108°. lo

Analogamente ao liscemplo 4- obtém-se, a partir de &c do 6-etoxi-sulfonil-liexanóico e de 3S(K-Fhe-^Ala-amino)-l,4— “bis-clclo-hezil-butano-lS,25:-diol,- 0 composto 3S-(5-etoxi- sulf oriil-iie:nanoíl"“l%e-^Âla-araiiio)-l34—bis-ciclo-nemil-butano -18,2Ξ, diol. bmemplo 9

Agita-se durante 1 hora na temperatura de 20 , uma solução de 1 g de 2S~(4-300-amino-piperidinocarbOnil-Fhe-^Al -aiaino)-l-ciolo-lie2Ell-5-metil-iieptano-3S,43-diol no seio de 20 ml de diclorometano e 20 ml de ácido trifluoracético e de pois evapora-se. Obtém-se 2S-(4-amino-piperidinocarbonil-Ehe ~jSAla-amino ) -1- ciclo-hesd. 1-S-metil-heptan.o-3E. j 4-S-dio 1, tri-fluOrac tato, ponto de fusão 14-0-14-1°; 1/3 citrato, ponto de fusão 183-134°; FAB: u t Ί T ·ί· 588.

Analogamente obtêm-se, por eliminação dos correspondentes derivados de ΒθΟ-amino com ácido trifluoracético, os seguintes compostos; 33-(4-amino-piperidinocarbonil-?3ie-^Ala-aaino)-4-ciclo-hexil -l-cicloppopii-butano-is,2E~diol, trifluoracetato,

FAB: 12 + 1 » 572; 33-(2i-Phe-y0Ala-&minO)-4-cielo-hexil-l-ciclOprOpil-butanO-lS, 2E-diol; 33- ( 3- amino-5-me t i 1-but ir i l-Plie-^á Ala- ami no) —A- c i c 1 o-hexil-1--cicloppopil-butano-lS,2R-diol; 3S-(6-ajiino-liesanoii-piie-^Ala-amino)--A-ciclo--iiesil-l-ciclo- propil-butano-lS,2E~diol; 3S-(carbamoil-Fbe-^Ala-amino)-4-ciclo-:hexil-l-ciclopropil-bu tano-lS,2s-diol* 3S-(4-aaiinO-piperidinocarbonil“Pla-/^Ala-amÍ3ao)-4-ciclo-he2:il -1-c ic1opropi1-but ano-IS,2R-diol; 3S-(4-amino-p ip eridinocarb oni1-Ada-^Ala» amino)-4-c1clo-bexil ~l-cicloprop.il-bntano-lS, 2E-diol; 38- (4-amino-piperidi no carbo ni 1- Oal-^Ala- amino) ciclo-Lexil -l-ciclopropii-butano-is,2R-diol; 33-(4-aríiino-piperidinocarbonil“Leu-^Ala-amino)-4“Giclo-iiesil -1-ci c1opr opil-butano-IS,2R-diol; 3S-(4-aEiino-piperidinocarbonil-Aal-/^Ala-amino)-4-ciclo-iie:cil -1-ciclopropil-butano-lS,2R-diol; 3S- (4- ami ηθ-p ip e ri dino carb oni 1- OsEal-^A 1 a- amino ) - 4- c i c1o-he-xil-l-ciclopropil-butano-is,2R-diol; 3S-(4~amino-piperidinocarbonil-^Eal^Ala-aminO)-4-ciclo-;h.exi -l-ciciopropil-butano-is,2R-diol; 38-(4-amino-p ip eri dino carb Oni1-Ele-^Ala-ami no)-4-c i clo-hexi1 -1-cicloprOpil-butano-lS,2E-diol· 3S-(4-amino-piperidinocarbonil-r,Ya-/áAla-amino)-4-ciclo-lie3:il -1-ci clopropi1-bu.tano-13}2R-di o1· 38-[4-a!iiiiio-piperidinocarbonil-(2-Fia)-^Ala-aminoJ-4-ciclo--hexil-l-ciclopropil-butano-ls,2R-dioi· s. 4 0

3S- [4-amino-piperidinOcarbonil-(2-0?iz)-/áAla-amiiioJ-4-ciclo--hexil-l-ciclopropil-butano-lS,2R-diol; 3S-(4~aminO-piperidinOcarbOnil-frp-/gAla-amino)-4--ciclo--3iexil -l-ciclOprOpil-butanO-lS,2E-diol; 2S“(^-amino-piperidinocar'bonil“Phe“^Ala“ainiiio)“l-ciclo-lxexil-~octanO-3R-4S-diol; 3S-(4~amino-piperidinOcarbonil-Phe-^Ala-amirio)—^-ciclo-hexil--1-ciclOpentil-butanO-lS, 2R-diol; 2S-(d~amino-piperidinocarbonil-Phe-^Ala-amino)-l-ciGlo-liexil -h.exano-3R,4S,diol.

Exemplo 10

Agita-se durante 3 boras na temperatura de 20° uma mistura de 1 g de 3S-(4~etoxicarbonil-piperidinocarbonil-Plie--y5Ala-amino)-4-ciclo-hexil-l--ciclopropil-butano-lS,2R-diol, 50 ml de dioxano e 20 ml duma solução aquosa 2 normal de UaQl. Processa-se conforme e usual e obtém-se 3S-(4~carbOxi-piperi-dino c arb o nil-Phe-^ Ala- amino ) - 4- c i cl o-bexil-1- ci çl opropi 1-bu-tano-lS,2S-diol.

Analogamente obtém-se, pOr bidrélise dos correspon dentes éster de metiio ou éster de etilo, o seguinte composto : 3S-(6-carboxi-liexanoil-p:h.e-yffAla-amino).-.4-ciclo-hexil-l-ciclo -propil-butano-is,2R-diol.

Exemplo 11

Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se, p°r hidrogené-lise de 3S“(0B2-Plie-^Ala-amino)-A~ciclo-iiexil-l-ciclopropii--butano-lS,2R-diol, o composto 3S-(H“Pbe-^Ala-amino)-4-ciclo·--bexil-1-ciclopropil-butano-is,2R-di oi.

Exemplo 12 a) Dissolvem-se 455 mg de 3S-(E-Phe-^Ala-amino)-4~ciclo-hexi 1 -l-cicloprOpil-butanO-lS,2R*-diol no seio de 25 ml de TEE1. Gom agitação adiciona-se gota a gota uma solução de 117 g de GH^SOpOl no seio de 3 ml de THF. Ágita-se ainda duran-te 3 horas na temperatura de 20 , processa-se conforme e usual e obtém-se o composto 3S-(metanOssulfonil-Phe-y)ÍÁla--amino )-4-cieio-hexi1-1-ci clopropi1-butano-IS,2r-di o1. b) Analogamente obtém-se, com cloreto de acêtilo, o composto 3S- ( ace ti 1-Phe-ySAla-amino )-4- ci clo-hexil-1- ci cl opropil-bu tano-ls,2H-diol. i

Os exemplos a seguir referem-se a composiçSes farmacêuticas.

Exemplo A - Comprimidos

Comprime-se de forma usual, para se obterem compri midos, uma mistura de 1 Kg de trifluOracetato de 3S-(4-amino -piperidinOcarbonil-Phe-/£Ala-aminQ)-4-ciclo-liexil-l-ciclOprO pil-butano-ls,2R-di01, 4 Kg de lactose, 1,2 Kg de amido de milho, 200 g de talco e 100 g de estearato de magnésio, de tal forma que cada comprimido contém 100 mg de substância activa.

Exemplo B - Prageias

Analogamente aO Exemplo A, formam-se pOr compressão comprimidos que se revestem, em seguida, de modo convencional, com um revestimento formado por sacarose, amido de milho talco, goma de tragacanto e um corante.

Cápsulas

Em cápsulas de gelatina dura embalam-se 500 g de

1/3-citrato de 2S-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe-/$A.la-amino)--l-ciclo-hexil-6-metil-heptano-3E.,4S-diol, de forma que cada cápsula contenda 500 mg de substância activa.

Exemplo p - Ampolas de injecção

Euma solução de 100 g de trifluoracetato de 3S-(4~ - amino-pip eri dinocarb onil-Phe-^Ala- amino ) -4- ci cl o-hexi 1-1- ci clopropii-butano-ls,2R-diol em 4 litros de água bidestilada ajusta-se o valor do pH para 6,5 com ácido clorídrico 2 nor-mal, filtra-se para esterilização e embala-se em ampolas para injecções. Liofiliza-se em condições estéreis e fecham-se as ampolas em processo de esterilização. Cada ampola de injecção contém 100 mg da substância activa.

Exemplo E - Supositórios

Funde-se uma mistura de 50 g de 3S-(4—BOC-amino-pi peridinocarbonil-Phe-^Ala-amino)-^-ciclo-hexil-l-ciclopropil--butano-lS,2R-diol com 10 g de lecitina de feijão de soja e 140 g de manteiga de cacau, despeja-se em formas e deixa-se arrefecer. Oada supositório contém 250 mg da substância acti va. «

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES:

   la. Derivados de aminoácidos de fórmula geral (I) x-w-cr1r2-co-nh-ch2ch2-co-nh-chr3-(choHj 2~r4 (I) na qual X significa H, R^-O-C -H~ -CO-, R5-C H ç- η m 2lTl r m 111 Í.HI r R°R N-C H0 -CO1-, R -NH-C (=NH) -NH-C H0 -CO-, R 00C-C„H mfi2m ’ m 2m ' -CO-, Ru^S-C H0 -CO-, R -0-(CHoCHo0)-C H9 ^ , 3 m 2mfi „ A 2 2 n m 2m 3 -C H9 -CO-AlP ou R 00C-CH(NR Ry) - C EL -Y-C0-; m 2m p 2p W e Y significam, respectivamente, X 7 8 R , R e R , significam, respectivamente, H ou A; 2 3 5 R , R e R significam, respectivamente, Η, A, Ar, Ar- -alquil, Het, Het-alquil; cicloalquilo com 3-7 átomos de C não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por A, AO e/ou Hal; cicloalquilalquilo com 4-11 átomos de C; bicicloalquilo ou tricicloalquilo com respectivamente 7-14 átomos de C; bicicloalquilalquilo ou triciclo- alquilalquilo com respectivamente 8 a 18 átomos de C; 4 R significa Η, A, Ar-alquil, cicloalquilo com 3-7 átomos de C ou cicloalquilalquil com 4-11 átomos de C; 6 9. 5 R e R significam respectivamente Η, A ou R -O^H^-Y-CO-; R6R7N significa também um grupo pirrolidino, piperidino, morfolino ou piperazino não susbtituído ou substituído por o-co-, r5-c h0 -co-, r5-so0- , m 2m ' m 2m
2. 2 R -0- (CHoCHo0) -C H0 -CO-, KjF- CH2, 0 ou NH; A, OH, NH0, NHA, NA0, NHAc, CxH2x-r1°'' NH-CO-C H0 -O-R X 10 hidroxi-alquil, C00H, COOA, CONH 2' & NH-CO-O- amino- -alquil, HAN-alquil, A2N-alquil, A^N alquil An , NH-CO- -NH9-NH-C0-NHA, guanidilo ou guanidil-alquilo; 10z R significa Η, A, Ar-alquil ou CN; m, p e x significam respectivamente 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 ou 10; jf #

   n significa Ο, 1, 2 ou
3. 3; Ar significa fenilo não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído por A, ' OA, Hal, CF^, OH, N02, hidroxi--alquil, NH2, NHA, NA2, NHAc, NH-S02-A, SA, SO-A, S02-A, S02NH2, S02NHA, COOH, COOA, CONH2, CN, amino-alquil, HAN--alquil, A2N-alquil, A^N^-alquil Αηθ e/ou guanidinil--alquilo ou naftilo não substituído;

   Het significa um radical heterocíclico pentagonal ou hexagonal saturado ou não saturado com 1-4 átomos de N, 0 e/ou S que pode ser condensado com um anel de benzeno e/ou monossubstituído ou polissubstituído por A, OA, Hal, CF^, OH, N02, carboniloxigénio, NH2, NHA, NA2, NHAc, NH-COOA, NHCOOAr, NHCOOCH2AR, NH-S02~A, SA, SO-A, S02~A, S02NH2, S02NHA, COOH, COOA, CONH2, CN, Ar, Ar-alquil, Ar-alcenilo, hidroxi-alquil, amino-alquil, HAN-alquil, A^N-alquil e/ou ® Θ ^ A^N -alquil AN e/ou cujos heteroátomos de N e/ou de S podem também ser oxidados; Hal significa F, Cl, Br ou I; Ac significa A-CO-, Ar-CO-, Ar-alquil-CO- ou A-NH-CO-; Θ An significa um anião que também pode faltar se em vez dele, existir um grupo contido no composto de fórmula (I) sob a forma dum anião carboxilato;

   -alquil significa um grupo alquileno com 1 a 8 átomos de C e em que ainda, em vez de um ou mais grupos -NH-CO- podem também estar presentes um ou mais grupos -NA-CO-, bem assim como os seus sais. 2a. a) 2S-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe-Beta Ala-amino)--l-ciclo-hexil-6-metil-heptano-3R,4S-diol; b) 3S-(4^amino-piperidinocarbonil-Phe-Beta. Ala--amino)-1-ciclopropil-butano-lS, 2R-diol. 3a. Processo· para a preparação dum derivado de amonoácido de fórmula geral (I) assim como dos seus sais,

   caracterizado pelo facto de, a' partir de um dos seus derivados funcionais, se libertar o referido composto por tratamento com um agente solvolisante ou hidrogenolisante ou se fazer reagir um ácido carboxilico de fórmula geral (II) (II) X - G1 » OH na qual G3" a) falta ou significa b) -W-CR^R2-CO- ou 1 2 c) -w-cr R “CO-nh-ch2CH2-CO- ou um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula geral (III) h-g2-nh-chr3-(choh)2-r4 (III) na qual G2 significa a) -W-CrV-CO-NH-CH^H^CO- ou b) -nh-ch2ch2-co- ou c) falta e, eventualmente, num composto de fórmula geral (I), se libertar um grupo amino e/ou hidroxi funcionalmente modificado por tratamento com agentes solvolisantes ou hidrogenolisantes e/ou se acilar um grupo amino livre por tratamento com um agente acilante e/ou se transformar um composto de fórmula geral (I) num seu sal, por tratamento com um ácido. 4a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se conferir a forma de unidade de dosagem apropriada a uma mistura de um derivado de aminoácidos de fórmula geral (I) ou de um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, com pelo menos uma substancia veicular ou auxiliar sólida, liquida ou semiliquida. 5a. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de possuir um teor em pelo menos um composto de fórmula geral (I) e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis. 6a. Utilização de compostos de fórmula geral (I) ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento. 7a. Utilização de compostos de fórmula geral (I) ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis no tratamento da hipertensão dependente da renina ou do hiperaldosteronismo. Lisboa, 7 de Fevereiro de 1992 /o Agente Oficial da Propriedade Industrial jUUULÍAA " VAaJ-Í, vjulaJ- AMÉRICO DA SILVA CARVALHO Agente Oficia! da Propriedade Industrial Rua Marquês de Fronteira, N.c 127^2.° 1000 LISBOA