HUT56580A - Process for producing new amino acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing such compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Felismertük, hogy az új (I) általános képletü aminosav-származékok és sóik értékes gyógyhatást mutatnak.

Az (I) általános képletben jelentése

Alá

Arg,

Asn

Asp,

Asp(OBut), Gin, Glu,

He

Lys

Met,

Pro, Ser,

Tcc

Ti c

Trp,

N a 1, β N a 1, 0 r n , Phe,

Tyr, Val, -Me- o^Nal, goi -Me-Phe, CiZ-Me-Tcc,

Coó-Me-Tic, CX^-Me-Trp és

C&C -Me-Tyr közül megválasztott, egymáshoz peptid szerűen kapcsolódó 0, 1 vagy 2 aminosav-maradék, ahol az aminosav-oldalláncok funkciós csoportjai

R¹

R² védőcsoporttal védettek lehetnek, , r\ R⁴ és

R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, A, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, legfelejebb 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport,

Ar, Ar-alkilcsoport, Hét, Het-alkilesöpört, szubsztituálatlan vagy A, AO és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilesöpört vagy 4-11

R¹ szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkilcsoport, továbbá

14 2 4 és R , R és R , illetve R és R együtt 2-6 szénatomot tartalmazó alkilénláncot is alkothat, mely lánc telített vagy telítetlen, illetve szubsztituálatlan vagy A, OH, 0A, Ar, Ar-alkil-, Hét és/vagy Het-alkilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet,

Υ

R⁶

Ar

Hét

-alkilHal

Ac

A jelentése Cys, He, Leu, Met, Met(O), Met(0)₂,

Nle, Phe vagy egy analóg tioamidált aminosavból leszármaztatható maradék, jelentése OH, OA, N Η ₂ , NHA vagy N A ₂ , jelentése szubsztituálatlan vagy A, AO, Hal, CF^, OH és/vagy NH₂-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, vagy szubsztituálatlan naf tilcsoport, jelentése telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú, 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely benzolgyűrűvel vagy píridingyűrűvel kondenzálva és/vagy A, AO, Hal, CF^, HO, 0₂ n, karbonil-oxigén, H₂N, HAN, A₂N, AcNH, AS, ASO, ASO₂, AOOC, CN, H₂NC0,ANHC0, A₂NCO, ArNHCO, Ar-alkil--NHCO, H₂NS0₂, AS0₂NH, Ar, Ar-alkil, Ar-alkenil, hidroxi-alkil- és/vagy amino-alkilcsoporttal - amelyek mindegyike 1-8 szénatomot tartalmazhat szubsztituálva és/vagy nitrogén- és/vagy kén-heteroatomján oxidálva lehet, jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, jelentése Η-CO-, A-CO-, Ar-CO-, A-NH-CO- vagy Ar-NH-CO-, és jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá Y hiányozhat és/vagy egy vagy több -NH-COcsoport helyén egy vagy több -NA-CO-csoport lehet. Hasonló vegyületek ismertté váltak a 3 711 335 sz.

német szövetségi köztársaságbeli és a 176 436 sz. európai

• · · • · · · · · közrebocsátási iratokból, illetve a 4 472 305 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból.

Miként említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes gyógyhatásúak, elsősorban tachykinin-agonista (így például értágító) és/vagy tachykinin-antagonista (így például fájdalomcsillapító) hatásúak. Ezek a hatások bizonyíthatók például a 4 472 305 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel, az értágító hatás bizonyítható például a Lembeck F. és munkatársai által a Biochem. Rés. Comm. 103,1318-1231 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel is, illetve a fájdalomcsillapító hatás bizonyítható például a patkányokon vagy egereken végrehajtott ún. dörzsölési kísérletben is /a kísérleti módszert illetően lásd: Vander Wende, C. és Margolin, S.: Fed. Proc. 15 , 494 (1956); Siegmund E. és munkatársai, Proc. Soc. exp. Bioi. (NY) 9j>, 729-731 (1957); Hendershot, L.L. és Forsaith, 3.: J. Pharmacol. exp. Ther. 125, 237-240 (1959)/ Az ágon isták hatnak továbbá a motoros tevékenységre és vérnyomáscsökkentést válthatnak ki, míg az antagonisták gyulladásgátló és/vagy görcsoldó hatást mutathatnak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek továbbá a könnykiválasztásra stimuláló hatást mutatnak, különösen helyi alkalmazásukkor.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények hatóanyagaként amelyek az ember- és az állatgyógyászatban kerülnek hasznosításra, különösen szívkeringési megbetegedések, görcsös megbetegedések, fájdalmak, gyulladások, a központi idegrendszer és/vagy a vérkeringés megbetegedései, asztma (így például asztmatikus rohamok) • · · • · · · · · • · · · • · · · · · és/vagy a könnyki választás stimulálása kapcsán szükséges megelőző kezelés és akut kezelés céljából.

Az aminosav-maradékok vonatkozásában az előzőekben és ezután megadandó rövidítések a következő aminosavak -NR-CR'R-CO- általános képletű maradékait - a képletben R, R' és R jelentése az egyes aminosavakra jellemző specifikus csoport - jelentik:

Aib	2-amino-izovajsav
Alá	Alanin
Arg	A r g i n i n
Asn	Aszparágin
Asp	Aszparáginsav
Asp(OBut)	Aszparáginsav-mono-terc-butil-észter
Cle	Cyclo-leucin (1-amino-ciklopentánkarbonsav)

CZ-Me-oó Nal	C-<Z-metil-3-(Z -naftil)-alanin
CiZ - Me-Phe	C-<Z-metil-fenil-alanin
C'Z -Me-Tcc	3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-/-karbolin-3- -karbonsav
-Me-Tic	l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l- -karbonsav
C iZ -Me-Tr p	C- /-metil-triptofán
CZ -Me-Tyr	C-o4-metil-tirozin

Cy s	Cisztein
Deg	□ietil-glicin-(2-amino-2-etil-vajsav)
Dpg	Dipropil-glicin-(2-amino-2-propil-valeriánsav)
Gin	Glutamin
Glu	Glutaminsav
Gly	Glicin

His	Histidin
He	Izoleucin
Leu	Leuc in
Lys	Lizin
Lys(BOC)	N^-(terc-butoxi-karbonil) -lizin
Lys(CBZ)	N^-(benzil-oxi-karbonil)-lizin
Met	Metionin
Met(O)	Metionin-S-oxid
Met(O2)	Metionin-S,S-dioxid
<Nal	-naftil)-alanin
(b Nal	3-(β - naftil)-alanin
Nle	Norleucin
N-Me-Phe	N-metil-fenilalanin
N-Me-Trp	N-metil-triptofán
Or n	Ornitin
Phe	Fenilalanin
Pro	Prolin
Ser	Szer in
Tcc	l,2,3,4-tetrahidro-/^-karbolin-3-karbonsav
Thr	T reonin
Tic	1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-karbonsav
Trp	T r iptof án
Ty r	Tirősin
Val	Valin A továbbiakban még a következő rövidítéseket hasz-

náljuk:

BOC	terc-butoxi-karbonil
BŐM	B enzil-oxi-metil
imi-BOM	Benzil-oxi-metil az imidazolgyűrű 1-helyzetében

• · · · • · · · · · • · · · · • · · · · ·

CBZ	Benzil-oxi-karbonil
Clp	p-klór-fenil-acetil
□ CCI	Diciklohexil-karbodiimid
DMF	□imetil-formamid
□ NP	2,4-Dinitro-fenil
imi-DNP	2,4-Dinitro-fenil az imidazolgyűrű 1-helyzetében
EDCI	N-etil-N'-/3-(dimetil-amino-propil/-karbodiimid- -hidroklorid
FMOC	9-fluorenil-metoxi-karbonil
HOBt	1-hfdroxi-benzotriazol
Me	Met i 1
OMe	metil-észter
OEt	etil-észter
POA	fenoxi-acetil
TFA	trifluor-ecetsav Amennyiben a fentiekben említett aminosavak több-

féle enantiomer formában létezhetnek, akkor szakember számára érthető módon mind az előzőekben, mind a következőkben mindezen formákat és ezek keverékeit (így például a D, L-formákat) a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Előnyösnek tartjuk a L-formákat. Ha a továbbiakban egyes vegyületekre

utalunk ,

akkor az ezeknek az aminosavaknak a rövidítései min-

dig az L-formára vonatkoznak, ha csak kifejezetten másképpen nem jelöljük.

A találmány szerinti (I) általános képletü aminosav-származékokat és sóikat úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletü vegyület funkciós származékából az (I) általános képletü vegyületet szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel felszabadítjuk vagy valamely (II) általános képletü

karbonsavat	- a képletben
G1 (a)	hiányzik,
(b)	-Z1-,
(c)	-Z-,
(d)	-z-nr1-cr2r3-co-
(e)	-z-nr1-cr2r3-co-nr4-chr5-co-,
(f)	-z-nr1-cr2r2-co-nr4-chr5-co-y-

valamely (III) általános képletü aminosav-származékkal

- a képletben

G jelentése (a) -Z-NR¹-CR²R³-C0-NR⁴-CHR⁵-C0-Y-R⁶, (b) -Z²-NR¹-CR²R³-C0-NR⁴-CHR⁵-C0-Y-R⁶, (c) -NR¹-CR²R³-C0-NR⁴-CHR⁵-C0-Y-R^, (d) -NR⁴-CHR⁵-C0-Y-R^é, (e) -Y-R⁶, (f) -NH£, NHA vagy NA£, és

2

Z + Z együttes jelentése Z - reagáltatunk, és adott esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületben valamely amino- és/vagy hidroxilcsoport funkciós származékából a szabad amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel végzett kezelés utján felszabadítjuk és/vagy egy szabad aminocsoportot acilezünk és/vagy egy R^ általános képletü maradékot észte rező, szolvolizáló vagy amidáló szerrel végzett kezelés utján egy másik R^ maradékká átalakítjuk és/vagy egy tio-étercsoportot szulfoxid-csoporttá vagy szulfon-csoporttá oxidálunk és/vagy egy szulfoxid-csoportot egy tioéter-csoporttá redukálunk

- 9 és/vagy valamely (I) általános képletű vegyületet egy alkalmas savval végzett kezelés utján sóvá alakítunk.

Az előzőekben, illetve a következőkben az Y, Z, r1-R^₅ Ar, Hét, Hal, Ac, A, G^, G?, és Z^ szimbólumok jelentése az(I), (II) vagy (III) általános képleteknél megadott, ha csak kifejezetten másképpen nem jelöljük.

Az előzőekben említett általános képleteknél A 1-8, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz. A jelentése előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil- vagy terc-butilcsoport, jelenthet azonban továbbá pentil—, 1-, 2- vagy 3-metil-, butil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil-,

1- vagy 2-etil-butil-, 1-etil-l-metil-propil-, l-etil-2metil-propil-, 1,1,2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-, heptilvagy oktilcsoportot.

A cikloalkil csoport előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport lehet, de lehet például 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-,

1- , 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexilcsoport is.

Értelemszerűen a cikloalkil-alkilcsoport előnyösen ciklopropil-metil-, 2-ciklopropil-etil-, ciklobutil-etil-,

2- ciklobutil-etil-, ciklopentil-metil-, 2-ciklopentil-etil-, ciklohexil-metil- vagy 2-ciklohexil-etilcsoport lehet, de jelenthet például 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-metil-,

1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-metilcsoportot.

Hal jelentése előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, de jelenthet jódatomot is.

·· · · * · «· • ··· ·· · ·.· * ·* ·.·· 4 ·*· ··· ·« _ΐβ ·₄

- 10 Ac jelentése előnyösen H-C0-, A-C0- így például acetil-, propionil- vagy butirilcsoport, Ar-CO- így például benzil-, 2-, 3- vagy 4-metoxi-benzoil- vagy 3,4-dimetoxi-benzoilcsoport, A-NH-CO- így például N-metil- vagy N-etil-karbamoilcsoport, Ar-NH-CO- így például N-fenil-karbamoilcsoport.

Ar jelentése előnyösen fenil-, különösen előnyösen ο-, m- vagy ρ-tolil-, ο-, m- vagy p-etil-fenil-, ο-, m- vagy p-metoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-fluor-fenil-, ο-, m- vagy p-klór-fenil-, ο-, m- vagy p-bróm-fenil-, ο-, m- vagy p-jód-fenil -, ο-, m- vagy p-(trifluor-metil)-fenil-, ο-, m- vagy p-hidroxi-fenil-, 2,3-,2,4-,2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxifenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-amino-fenil-, vagy 1- vagy 2-naftilcsoport.

Értelemszerűen Ar-alkilcsoport jelentése előnyösen benzil-, 1- vagy 2-fenil-etil-, ο-, m- vagy p-metil-benzil-,

1- vagy 2-(o-, m- vagy p-tolil)-etil-, ο-, m- vagy p-etil-benzil-, 1- vagy 2-(o-, m- vagy p-etil-fenil)-etil-, ο-, mvagy p-metoxi-benzil-, 1- vagy 2-(o-, m- vagy p-metoxi-fenil)-etil-, ο-, m- vagy p-fluor-benzil-, 1- vagy 2-(o-, m- vagy p-fluor-fenil)-etil-, ο-, m- vagy p-klór-benzil-, 1- vagy 2-(o-, m- vagy -p-klór-fenil)-etil-, ο-, m- vagy p-bróm-benzil-, 1vagy 2-(o-, m- vagy p-bróm-fenil-)-etil-, ο-, m- vagy p-jód-benzil-, 1- vagy 2-(o-, m- vagy p-jód-fenil )-etil-, □-, m- vagy p-(trifluor-metil)-benzil-, ο-, m- vagy p-hidroxi-benzil-,

2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-benzil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-, ο-, m- vagy p-amino-benzil-, vagy 1- vagy

2- naftil-metilcsoport.

• · ·

Hét jelentése előnyösen 2- vagy 3-furil-, 2- vagy

3-tienil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-imidazolil-

1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolil, 2-, 4- vagy 5-oxazolil, 3-, 4-

vagy 5-izoxazolil-,	2-, 4-, vagy 5-tiazolil-, 3-, 4- vagy
5-izotiazolil-, 2-,	3- vagy 4-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy
ó-pirimidilcsoport,	továbbá előnyösen 1 , 2,3-triazol-l-, -4-

vagy -5-il-, 1,2,4-triazol-l-, -3- vagy -5-il-, 1- vagy

5-tetrazolil-, 1,2,3-oxadiazol-4- vagy -5-il, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il, 1,3,4-tiadiazol-2- vagy -5-il, 1,2,4-tiadiazol

-3- vagy -5-il, 2,1,5-tiadiazol-3- vagy -4-il-, 2-, 3-, 4-,

5- vagy 6-2H-tiopiranil-, 2-, 3- vagy 4-4H-tiopiranil-, 3- vagy

4-piridazinil-, pirazinil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzofuril-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzo-tienil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,

6- vagy 7-indolil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-izoindolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-benz-imidazolil-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzo-pirazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benz-oxazoli1-, 3-,

4- , 5-, 6- vagy 7-benz-izoxazoiil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benz-tiazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benz-izotiazolil-, 4-,

5- , 6- vagy 7-benz-2,1,3-oxadiazolil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7- , vagy 8-kinolil-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izo-kinolil-,

1-, 2-, 3-, 4- vagy 9-karbazolil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-,

8- vagy 9- akridinil-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-cinnolilvagy 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazolilcsoport. A heterociklusos csoportok részben vagy teljesen hidrogénezettek lehetnek. Hét tehát jelenthet továbbá 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- vagy -5-furil-, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- vagy 5-furil-, tetrahidr0-2- vagy -3-furil-, tetrahidro-2- vagy -3-tienil-,

2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- vagy -5-pirril-, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- vagy -5-pirril-, 1-, 2- vagy 3-pirrolidinil-, • ···· · · ···« ·· • · · · · · · • ··· ·· · ··· • ··*··· · ······ ·· ·· ··

- 12 tetrahidro-1-, -2- vagy -4-imidazolil-, 2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- vagy 5-pirazolil-, 2,5-dihidro-l-, -2-,-3-,

-4- vagy 5-pirazolil-, tetrahidro-1-, -3-, vagy -4-pirazolil-,

1.4- dihidro-l-, -2-, -3- vagy -4-piridil-, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- vagy -6-piridil-, 1,2,3,6-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- vagy -6-piridil-, 1-, 2-, 3- vagy

4- piperidinil-, 2-, 3- vagy 4-morfolinil-, tetrahidro-2-, -3- vagy -4-piranil-, 1,4-dioxanil-, 1,3-dioxán-2-, -4- vagy -5-il-, hexahidro-1-, -3- vagy -4-piridazinil-, hexahidro-1-, -2-, -4- vagy -5-pirimidil-, 1-, 2- vagy 3-piperazinil-,

1.2.3.4- tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-, vagy -8-kinolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- vagy 8-izo-kinolilcsoport.

A heterociklusos csoportok - miként korábban említettük - szubsztituáltak lehetnek. Hét jelentheti tehát előnyösen a következő csoportokat:

2-amino-4-tiazolil-, 4-karboxi-2-tiazolil-, 4-karbamoil-2-tiazolil-, 4-(2-amino-etil)-2-tiazolil-, 2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-, 4-karbamoil-piperidinocsoport, továbbá például 3-, 4- vagy 5-metil-2-furil-, 2-, 4- vagy 5-metil-3-furil-, 2,4-dimetil-3-furil-, 5-nitro-2-furil-, 5-sztiril-2-furil-, 3-, 4- vagy 5-metil-2-tienil-, 2-, 4- vagy 5-metil-3-tienil-, 3-metil-5-(terc-butil)-2-tienil-, 5-klór-2-tienil-,

5- fenil-2- vagy -3-tienil-, 1-, 3-, 4- vagy 5-metil-2-pirrolil-, l-metil-4- vagy -5-nitro-2-pirrolil-, 3,5-dimetil-4-etil-2• · ·

-pirrolil-, 4-metil-5-pirazolil-, 4- vagy 5-metil-2-tiazolil-,

2- vagy 5-metil-4-tiazolil-, 2- vagy 4-metil-5-tiazolil-,

2,4-dimetil-5-tiazolil-, 3-, 4-,5- vagy 6-metil-2-piridil-, 2-, 4-, 5 vagy 6-metil-3-piridil-, 2- vagy 3-metil-4-piridil-,

3- , 4-, 5- vagy 6-klór-2-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-klór-3-piridil-, 2- vagy 3-klór-4-piridil-, 2,6-diklór-piridil-,

2- hidroxi-3-, -4-, -5- vagy -6-piridil- (= ΙΗ-2-piridon-3-, -4-, -5- vagy -6-il-), 5-fenil-lH-2-piridon-2-il-, 5-(p-metoxi-fenil)-lH-2-piridon-3-il, 2-metil-3-hidroxi-4-(hidroxi-metil)-5-piridil-, 2-hidroxi-4-amino-6-metil-3-piridil-, 3-N '-(metil-ureido)-lH-4-piridon-5-il, 5- vagy -6-metil-4-pirimidil-, 2,6-dihidroxi-4-pirimidil-, 5-klór-2-metil-4-pirimidil-, 2-metil-4-amino-5-pirimidil-,

3- metil-2-benzofuril-, 2-etil-3-benzofuril-, 7-metil-2-benzotienil-, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-metil-3-indolil-, l-metil-5- vagy -6-benzimidazoli1-, l-etil-5- vagy -6-benzimidazolil- vagy 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-hidroxi-2-kinolilcsoport.

r! és R^{1 2 * 4} előnyösen külön hidrogénatomot, vagy együtt 2-é szénatomot, különösen előnyösen 2 szénatomot tar2 3 talmazó alkilénláncot jelentenek. Az utóbbi esetben R és R

2 jelentése előnyösen egyaránt hidrogénatom. R R helyettesítővei együtt 2-6 szénatomot, különösen 3 szénatomot tartalmazó alkilénláncot is jelenthet, ebben az esetben R^ és R⁴ előnyösen hidrogénatomot jelent.

3

R és R különben előnyösen azonos jelentésű, illetve előnyösen A helyettesítőt, különösen metilcsoportot, továbbá etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoportót jelentenek.

4

R és R továbbá előnyösen együtt 2-6 szénatomot, különösen előnyösen 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkilénláncot alkotnak, ilyen esetben R^ jelentése előnyösen hidrogénatom.

Értelemszerűen tehát az -NR^-CR^R^-CO-NR^- általános képletü csoport jelentése előnyösen -NH-C(A)₂-C0-NH-, különösen -NH-C(CH₃)₂-C0-NH- (= Aib-NH-), továbbá -NH-C(C₂H₅)₂-C0-NH- (= Deg -NH-) vagy -NH-C()₂-C0-NH- (= -Dpg-NH-); (IV) általános képletü, (V) általános képletü csoport, (VI) általános képletü csoport (= -Pro-NH-).

Az -NR^CR^R^-CO-NR^-CHR^-CO- általános képletü csoport egy különösen előnyös jelentése a (VII) képletü csoport. (Pip-Leu

R^ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy A, különösen

1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, az utóbbi jelentés közül előnyös a izobutilcsoport, továbbá az η-butil-, szek-butil-, vagy izopropilcsoport.

R^ jelentése előnyösen aminocsoport, de jelenthet továbbá előnyösen metoxi- vagy etoxicsoportót is.

Az (I) általános képletü vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél az Y csoport hiányzik. Különben Y jelentése előnyösen Phe, továbbá előnyösen Ile, Leu, Met vagy Nle.

Z értéke előnyösen 2, de 0 vagy 1 peptidszerűen egymással kötött aminosav-maradék is lehet, különösen előnyösek a következő csoportok: Trp-Ile, Trp-D-Ile, D-trp-Ile, D-Trp-D-Ile, Trp-Phe,Trp-D-Phe, D-Trp-Phe és D-Trp-D-Phe, előnyösek továbbá a következő csoportok is: Phe-Phe, Phe-D-Phe, Phe-Val, Phe-D-Val, Tcc-Phe, Tcc-D-Phe, D-Tcc-Phe, D-Tcc-D-Phe, Trp-Tyr, Trp-D-Tyr, D-Trp-Tyr, D-Trp-D-Tyr, N-Me-Trp-Phe, N-Me-Trp-D-Phe.

Az (I) általános képletü vegyületek közül tehát ···· ·· ···· ·· • · · · · ··· ·· · ··♦ • · a · · ·· · · előnyösek azok, amelyeknél a helyettesítők közül legalább az egyik az előzőekben felsorolt előnyös jelentések valamelyikét bírja. Néhány előnyös vegyületcsoportót jellemezhetünk a következő (Ia)-(If) részképletekkel, melyek olyan (I) általános képletnek felelnek meg, amelynél az -NR^-CR^R^-CO-NR^általános képletü csoport jelentése a következő:

(la) = -NH-C(A)₂-C0-NH-, (lb) = -Aib-ΝΗ-, -Deg-NH- vagy -Dpg-NH-, alkilén (lc) = -NH---- ---- C0-NH-, (ld) = -Cle-NH-, (le) = (IV)képletű csoport;

(lf) = (V)képletű csoport.

Különösen előnyösek az (I¹), (la¹) - (If') általános képletü vegyületek, amelyek megfelelnek a (I), illetve (Ia)-(If) általános képletü vegyöleteknek, azonban járulékosan R^ jelentése hidrogénatom vagy A és/vagy Y hiányzik, vagy jelentése Met, Ile, Leu, Nle vagy Phe és/vagy R^ jelentése aminocsoport, metoxicsoport vagy etoxicsoport. Előnyösek továbbá az (I) általános képletü vegyületek, illetve a (Ia)-(If) általános képletü vegyületek, amelyek olyan (I), illetve (Ia)-(If) általános képletü vegyületeknek felelnek meg, amelyeknél járulékosan R^ jelentése izobutilcsoport és/vagy Y hiányzik, vagy jelentése Phe, Met és/vagy R^ jelentése amino- vagy metoxicsoport.

Az (I), (I¹), (I), (Ia)-(If), (Ia')-(Ifvalamint (Ia)-(If) általános képletü vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknél Y hiányzik és/vagy Z jelentése • ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • ··· ·· · ···

- 16 D-Trp-Ile, D-Trp-D-Ile vagy D-Trp-D-Phe.

Az (I) általános képletü vegyületeket, valamint az előállításukhoz szükséges kiindulási anyagokat a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Vonatkozó szakirodalomként utalhatunk például a Houben-Wey1-féle Methoden dér organischen Chemie (Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) című szakkönyvre, valamint a 3 711 335 sz. német szövetségi köztársaságbeli és a 176 436 sz. európai közrebocsátási iratokra, továbbá a 4 472 305 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra. Szakember számára nem jelenthet nehézséget az ezekben a publikációkban ismertetett reakciókörülmények közül a megfelelő reakciókörülmények megválasztása, azonban alkalmazhatunk önmagukban ismert, az ezekben a publikációkban azonban nem ismertetett egyéb megoldásvariánsokat is.

A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is előállíthatok, így azután nem szükséges ezeket az anyagokat a reakcióelegyből elkülöníteni,hanem rögtön tovább lehet ezeket alakítani (I) általános képletü célvegyöletekké.

Az (I) általános képletü vegyületek tehát előállíthatok például úgy, hogy reakcióképes származékaikból szolvolizis, különösen hidrolízis, vagy pedig hidrogenolizis utján felszabadítjuk a célvegyületeket.

A szolvolizishez, illetve hidrogenolizishez előnyös kiindulási vegyületek azok, amelyek egy vagy több szabad amino-, és/vagy hidroxilcsoport helyén megfelelően védett amino- és/vagy hidroxilcsoportokat tartalmaznak, különösen azok, amelyek egy nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén amino-védőcsoportot • ···· ·· ···· · · • · · · · · · • ··· ·· · · · · ······ ·· ·· · ·

- 17 hordoznak, azaz például olyanok, amelyek az (I) általános képletnek megfelelnek, azonban His-csoport helyén egy N-(im)-R^-His-csoportot - ebben a képletben R^ jelentése amono-védőcsoport, például BŐM vagy DNP - hordoznak.

Előnyösek továbbá azok a kiindulási anyagok, amelyek egy hidroxilesöpört hidrogénatomjának helyén hidroxi-védőcsoportot hordoznak, például azok, amelyek az (I) általános képletnek megfelelnek, azonban Ser- vagy Asp-csoport helyett egy -NH-CH(CH₂0R⁸)-CO- vagy -NH-CH(CH₂C00R⁸)-CO-csoportót g

- ezekben a csoportokban R jelentése hidroxi-védőcsoport hordoznak. A kiindulási anyag molekulájában több - azonos vagy eltérő - védett amino- és/vagy hidroxilcsoport lehet. Ha a meglévő védőcsoportok egymástól eltérőek, akkor sok esetben ezek a védőcsoportok szelektív módon távolíthatók el.

Az amino-védőcsoport kifejezés általában jól ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak egy aminocsoportot kémiai átalakulástól megvédeni, illetve blokkolni, ugyanakkor könnyen eltávolíthatók azt követően, hogy a kívánt kémiai reakció a molekula más részén végbe megy. Az ilyen csoportokra jellemzőek különösen a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril- (így például DNP), aralkoxi-metil(így például BŐM) vagy aralkilcsoportok (így például benzil-,

4-nitro-benzil- vagy trifeni1-metilesöpört). Tekintettel arra, hogy a kívánt reakció vagy reakciósorozat után az ami no-védőcsoportok eltávolításra kerülnek, jellegük és méretük egyébként nem lényeges, előnyösek azonban az 1-20, különösen 1-8 szénatomot tartalmazó védőcsoportok. Az acilesöpört kifejezés a találmány szerinti eljárással kapcsolatosan a lehető lég- • · · · · · · • ··· ·· · ··· ······ ·· ·< · ·

- 18 tágabban értendő. Magába foglal ez a kifejezés alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szülfonsavakból leszármaztatható acilcsoportokat, valamint különösen alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és mindenek előtt aralkoxi-karbonilcsoportokat. Az ilyen acilcsoportokra példaképpen említhetünk alkanoilcsoportokat, így péládul acetil-, propionilvagy butirilcsoportot; aralkanoilcsoportokát, így például a fenil-acetilcsoportot; aroilcsoportokat, így például a benzoilvagy toluoilcsoportot; aril-oxi-alkanoilcsoportokát, így például a POA-csoportót; alkoxi-karbonilcsoportokát, így például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, BOC- vagy 2-jód-etoxi-karbonilcsoportot; aralkoxi-karbonilcsoportokat, így például CBZ (karbobenzoxi), 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, vagy a FMOC-csoportot. Előnyös amino-védőcsoportok a DNP és BŐM, továbbá a CBZ, FMOC, benzilés acetilcsoport.

A hidroxi-védőcsoport kifejezés is éppen olyan jól ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak egy hidroxilcsoportot kémiai átalakulástól megvédeni, ugyanakkor azonban könnyen eltávolíthatók azt követően, hogy a kívánt kémiai reakció a molekula más részén végbe megy. Az ilyen csoportokra jellegzetes példaként említhetjük a korábbiakban felsorolt, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil-, vagy acilcsoportokat, továbbá az alkilcsoportokát is. A hidroxi-védőcsoport jellege és mérete nem lényeges, tekintettel arra, hogy a kívánt kémiai reakciót vagy reakciósorozatot követően ismét eltávolításra kerül. Előnyösek az 1-20 különösen előnyösek az 1-10 szénatomot tartalmazók. A hidroxi-védőcsoportokra • · ··

- 19 példaképpen említhetjük a benzil-, p-nitro-benzoil-, p-toluolszulfonil- és az acetilcsoporot, amelyek közül a benzil- és az acetilcsoport különösen előnyös.

Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként felhasználandó reakcióképes származékait előállíthatjuk az aminosav- és peptidszintézis szokásos módszereivel, például a fentiekben említett könyvben és szabadalmi publikációkban említett módszerekkel, azaz például a Merrifield-féle szilárdfázisú módszerrel.

Funkciós származékaikból az (I) általános képletű vegyületeket felszabadíthatjuk - az alkalmazott védőcsoporttól függően - például erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsavval végzett kezelés utján, de e célra használhatunk más erős szervetlen savakat, így például sósavat vagy kénsavat, erős szerves karbonsavakat, így például triklór-ecetsavat, vagy pedig szulfonsavakat, így például benzolvagy p-toluol-szulfonsavat. Egy járulékos közömbös oldószer jelenléte lehetséges, de nem mindig szükséges. Közömbös oldószerként használhatunk előnyösen szerves oldószereket, így például szénsavakat, például ecetsavat, továbbá étereket, így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidokat, például dimetil-formamidot, halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, továbbá alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, valamint vizet. Használhatók továbbá az említett oldószerek elegyei is. A trifluor-ecetsavat előnyösen fölöslegben használjuk, további oldószer alkalmazása nélkül. A perklórsavat előnyösen ecetsav és 70 %-os perklórsav 9:1 térfogatarányú elegye formájában hasz·*·· ·* • · ·« · · • · · · · · · • ··· ·· · ··· ······ ·· ·· ··

- 20 nősítjük. A védőcsoportok lehasífásánál a reakcióhőmérséklet célszerűen 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen 15 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteken (szobahőmérsékleten) dolgozunk.

A BOC csoport eltávolítható például előnyösen trifluor-ecetsav metilén-kloridddal készült, 40 %-os oldatával vagy pedig sósav dioxánnal készült 3-5 N oldatával 15-30 °C-on. A FMOC-csoport eltávolítását dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin dimetil-formamiddal készült 5-20 %-os oldatával 15 - 30 °C-on hajtjuk végre. A DNP-csoport eltávolítását végrehajthatjuk például 2-merkapto-etanol dimetil-formamid és viz elegyével készült, 3-10 %-os oldatával 15-30 °C-on.

Hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportok, így például BŐM, CBZ vagy a benzilcsoport lehasíthatók például hidrogéngázzal egy katalizátor, így egy nemesfém katalizátor, például palládium katalizátor (célszerűen hordozó, így például szénre felvitt paládium katalizátor) jelenlétében végzett kezelés utján. E célra oldószerként használhatjuk a fentiekben említett oldószerek valamelyikét, különösen alkoholokat, így például metanolt, vagy etanolt, vagy pedig amidokat, például dimetil-formamidot. A hidrogenolizist rendszerint 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken, illetve 1 és 200 bar közötti nyomásokon, előnyösen 20-30 °C-on és 1-10 bar nyomáson hajtjuk végre. A CBZ-csoport hidrogenolizisét végrehajthatjuk például jó hatásfokkal 5-10 % fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátorral metanolban vagy ammónium-formiáttal (hidrogéngáz helyett) szénhordozós palládium katalizátoron metanol és dimetil-formamid elegyében 20-30 °C-on.

«··· ·· •» β · · · · • *·· ·· · ·· • ····♦·· ·····* ·· ·· ··

- 21 Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok egy (II) általános képletü karbonsavból és egy (III) általános képletü aminkomponensből közvetlen peptid szintézis utján. Karbonsavként alkalmasak e célra például a következő részképletű vegyületek: Clp-OH (p-klór-fenil-ecetsav), Clp-Z-OH, Clp-Z-NR¹-CR³R - COOH, Clp-Z-NR¹-CR²R³-C0-NR⁴-CHR⁵-C00H vagy Clp-Z-NR 1-CR ²R 3-CO-NR ⁴-CHR ³-CO-Y-OH , aminkomponensként használhatjuk a következő részképletűeket: H-Z-NR³-CR²R³-CO-NR⁴-CHR⁵-C0-Y-R⁶, H-NR¹-CR²R³-C0-NR⁴-CHR⁵-C0-Y-R^é, h-nr⁴-chr⁵-C0-Y-R⁶, H-Y-R⁶ vagy HR⁶ (ahol R⁶ NH₂, NHA vagy NA_?).

A peptidkötés azonban kialakítható a Z csoporton belül; ilyen1 2 1 kor egy Clp-Z -OH általános képletü karbonsavat egy H-Z -NR -CR²R³-C0-NR⁴-CHR³-C0-Y-R^ általános képletü aminovegyülettel

2 reagáltatunk, ahol Z + Z - Z. Ilyenkor célszerűen a peptidszintézisre szokásosan alkalmazott módszerek valamelyike szerint, így például a fentiekben említett Houben-Weyl könyv 15/11. kötetében az l-806.oldalakon (1974) ismertetett módszerek valamelyike szerint dolgozhatunk.

A reagáltatást előnyösen egy dehidratáló szer, így például egy karbodiimid, mint például DCCI vagy EDCI, vagy továbbá propán-f oszt'onsa v-anhidr i d /ld.: Angw.Chem. 92,129 (1980 )/, difenil-foszforil-azid vagy-2-etoxi-N-(etoxi-karbonil)-l,2-dihidro-kinulin jelenlétében közömbös oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben (így például diklór-metánban), éterben (így például tetrahidrofuránban vagy dioxánban), amidban (így például dimetil-formamidban) vagy dimetil-acetamidban), nitrilben (így például acetonitrilben) vagy ilyen oldószerek ··«· ·· ···· ·· elegyében, -10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (II), illetve (III) általános képletű vegyületek helyett használhatjuk megfelelő reakcióképes származékaikat, például olyanokat, amelyeknél a reakcióképes csoportok átmenetileg védőcsoporttal vannak blokkolva. A (III) általános képletű aminosavszármazékokat felhasználhatjuk például reakcióképes észtereik formájában, amelyeket célszerűen in situ állítunk elő, például HOBt vagy N-hidroxi-szuccinimid adagolása utján.

A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek túlnyomó többsége ismert. Ha nem ismertek, akkor viszont ismert módon előállíthatok, így például a peptidszintézis és a védőcsoportok lehasítására szolgáló, korábbiakban említett módszerekkel .

Kívánt esetben egy (I) általános képletű termékben a funkcionálisan módosított amino- és/vagy hidroxilcsoportót szolvolizis vagy hidrogenolizis utján, a korábbiakban ismertetett módszerek szerint eljárva, szabaddá tehetjük.

így például a Z-csoportban védőcsoporttal védett funkciós csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő, nem védett Z csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, célszerűen hidrogenolizis utján, ha a védőcsoport CBZ, különben pedig szelektív szolvolizis utján. így például a Lys (CBZ)-csoportot tartalmazó vegyületek átalakíthatok a megfelelő, Lys-csoportot tartalmazó vegyületekké ilyen módon.

Továbbá egy szabad aminocsoportot (így például a Hét csoporton) szokásos módon acilezhetünk úgy, hogy a szabad aminocsoportot egy Ac-OH általános képletű savval - a képletben «·«· ·· WWW· ·* • « 9 * *

Ac jelentése a korábban megadott -vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatjuk. Reakcióképes származékként használhatunk például kloridokat (így például az aceti1-kloridőt) , bromi dókat (így például a benzoil-bromidot) vagy anhidrideket (így például ecetsavanhidridet) . Az acilezést célszerűen a korábbiakban említett közömbös oldószerek valamelyikében hajthatjuk végre, és előnyösen egy bázist, így például trietilamint vagy piridint adunk a reakcióelegyhez.

Mód van továbbá egy R^é csoportot észterező, szolvolizáló vagy amidáló szerekkel egy másik R^ csoporttá alakítani. így például egy (I) általános képletű savat (R^=OH) észterezhetünk, például egy A-OH általános képletű alkohollal vagy egy diazo-alkánnal, például diazo-metánnal, vagy pedig egy (I) általános képletű észtert (R^=0A) egy megfelelő (I) általános képletű savvá (R^é=0H) elszappanosíthatunk, például szobahőmérsékleten nátrium-hidroxid viz és dioxán elegyével készült oldatát használva. Továbbá az említett észterek valamelyikét például ammóniával vagy egy A-NH₂ vagy A₂NH általános képletű aminnal reagáltatva egy megfelelő (I) általános képletű amiddé (R^=NH₂, NHA vagy NA₂) alakíthatjuk.

Lehetséges továbbá egy tioéter-csoportot egy szulfoxicsoporttá, különösen Y = Met(O) csoporttá oxidálni, például úgy, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyület (Y - Met) acetonitril és viz elegyével készült oldatába 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten levegőt vezetünk.

Ugyanakkor egy szulfoxicsoportot /például egy (I) általános képletű végyülétnél Y = Met(0)/ egy tioétercsoporttá ··«· ·· ···· ·* ·<* · * * V · « »·* ·· · ··· • ·♦····“ a·· ··· ·· ·· ··

- 24 /például egy (I) általános képletü vegyületnél Y = Met/ redukálhatunk, például ammónium-jodiddal viz és tetrahidrofurán elegyében -10° és 25°C közötti hőmérsékleteken.

Valamely (I) általános képletü szabad bázis egy savval a megfelelő savaddiciós sóvá alakítható át. Az ilyen átalakításokhoz elsősorban olyan savakat használhatunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat adnak. így például hasznosíthatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket (így például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot), foszforsavakat (így például ortofoszforsavat), szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többbázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, így például ecetsavat, hangyasavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavat, lauril-kénsavat. Gyógyászatilag nem elfogadható savakkal képzett sók, például pikrátok felhasználhatók a (I) általános képletü vegyületek elkülönítésére és/vagy tisztítására.

Az új (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat felhasználhatjuk gyógyászati készítmény előállítására úgy, hogy ezeket az anyagokat szokásos hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal keverjük össze, kívánt esetben egy vagy több további ismert hatóanyaggal, megfelelő gyógyászati készítményeket előállítva szokásos módszerekkel.

Az így kapott gyógyászati készítmények felhasználhatók a humánés az állatgyógyászatban. Hordozóanyagként használhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, amelyek alkalmasak enterális (például orális vagy rektális), parenterális vagy lokális (így például helyi) alkamazásra, vagy pedig inhalációra alkalmas spray előállítására, ugyanakkor a találmány szerinti hatóanyagokkal szemben közömbösek. Ilyen hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a vizet, rövid szénláncú alkoholokat, növényi olajokat, benzilalkoholokat, polietilén-glikolt, glicerin-triacetátot és más zsírsav-glicerideket, zselatint, szójalecitint, szénhidrátokat (például a laktózt vagy a keményítőt), magnézium-sztearátot, talkumot, cellulózt vagy a vazelint. Orális felhasználásra különösen alkalmas készítmény-formák a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, ivólék vagy csöppek; különösen értékesek a speciális lakktabletták és a gyomorsavnak ellenálló bevonattal ellátott kapszulák. Rektális felhasználásra szolgálnak a kúpok, parenterális felhasználásra az oldatok, különösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Helyi felhasználásra alkalmasak például oldatok, amelyek szemcseppek formájában kerülnek hasznosításra, továbbá például szuszpenziók, emulziók, krémek, kenőcsök vagy komprimátumok. Inhalálásra alkalmas spray-ként olyan spray-ek kerülnek alkalmazásra, amelyeknél a hatóanyag oldva vagy szuszpendálva van hajtógáz elegyben (így például fluor-klór-szénhidrogénekben). Az ilyen felhasz• · ·

- 26 nálásra célszerűen a hatóanyagot mikronizált formában alkalmazzuk, továbbá egy vagy töoo járulékos, gyógyászatilag elfogadható oldószert adagolhatunk, így például etanolt. Az inhalációra alkalmas oldatok szokásos inhalátorokkal adagolhatok a szervezetbe. A találmány szerinti űj vegyületek továbbá liofilizálhatók és az így kapott liofilizátumok felhasználhatók például injekciós készítmények előállítására. A felsorolt gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket, és/vagy nedvesítőszereket, emulgátorokat, az ozmotikus nyomás beállítására alkalmas sókat, pufferoló anyagokat, színezékeket és/vagy aroma anyagokat tartalmazhatnak. Kívánt esetben ezek a készítmények tartalmazhatnak egy vagy töOD további ismert hatóanyagot, így például egy vagy több vitamint.

A találmány szerinti vegyületek rendszerint a már ismert, kereskedelmi forgalomban kapható peptidekkel, különösen a

472 305 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekkel analóg módon adagolhatok, előnyösen dózis egységenként 0,05 és 500 mg, különösen 0,5 és 100 mg közötti mennyiségeket hasznosítva. A napi dózis előnyösen 0,01 mg/kg és 2 mg/kg közötti. A konkrét esetben alkalmazott dózis számos különböző tényezőtől függ, így például az adott vegyület hatékonyságától, a kezelendő személy korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, a tápláléktól, a bejuttatás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógykezeléstől, és az adott betegség súlyosságától. A parenterális alkalmazást előnyösnek tartjuk.

• ·

- 27 A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban alkalmazott szokásos feldolgozás azt jelenti, hogy a reakcióelegyhez szükséges esetben vizet adunk, majd a reakcióelegyet semlegesítjük, dietil-éterrel vagy diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és végül szilikagélen végzett kromatografálás és/vagy kristályosítás utján tisztítjuk. A nagy nyomású folyadékkromatografálásnál percekben megadott retenciós idők meghatározása RP 18 250-4 jelzésű oszlopon történt, ha csak másképpen nem jelezzük. Futtató szerként a következőket használtuk: a = viz, b = 0,3 tömeg%-os vizes trifluor-ecetsavoldat, c = acetonitril.

1. Példa

949 mg p-klór-feni1-aceti1-L-(N-imi-2,4-dinitro-feni1-hisztidil)-L-fenil-alanil- «<2 -ammo-izobutiril-L-leucil-metionin-amid /Clp-(imi-DNP-His)-Phe-Aib-Leu-Met-NH2·, előállítható a következőkben ismertetésre kerülő 3. példában ismertetett módszerrel analóg módon D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-NH^, és Clp-D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-Nh^ vegyületekből/, 2 g 2-merkapto-etanol, 20 ml dimetil-formamid és 20 ml viz elegyét keverés közben 20 °C-on pH = 8 értékre állítjuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 20 °C-on 2 órán át keverést végzünk. Szokásos feldolgozás után a következő vegyületet kapjuk: p-klór-fenil-acetil-L-hisztidil-L-fenii-alanil-só - amino-izobutiril-L-leucil-metionin -amid (Clp-His-Phe-Aib-Leu-Met-I^)·

2. Példa ml metanolban feloldunk 1 g Clp-Phe-(imi-BOM-His)-Aib-Leu-NLe-l·^ vegyületet /előállítható a következő 3. példában ismertetett módszerrel analóg módon D-Trp-Ile-PipLeu-Phe-NH2 és Clp-D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-l·^ vegyületekből/, majd az így kapott oldaton 0,5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében 20 °C és 1 bar nyomáson hidrogéngázt vezetünk át. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szokásos módon feldolgozzuk, Clp-Phe-His-Aib-Leu-Nle-NH2 vegyületet kapva.

3. Példa

Hűtés közben 1,71 g p-klór-fenii-ecetsav (Clp-OH) 60 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,01 g N-metil-morfolint, majd ezt követően keverés közben 6,59 g D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-NH2 vegyületet, 1,35 g HOBt vegyületet és végül 1,92 g EOCI 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 4 °C-on 14 órán át keverjük, majd bepároljuk és a szokásos módon feldolgozzuk, így a Clp-D-TrpIle-Pip-Leu-Phe-NH2 vegyületet kapjuk,amelynek retenciós ideje 22,64 perc (b/c 57:43).

Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek (a retenciós időt RZ rövidítései jelöljük, dimeziója - miként említettük - perc):

Clp-Phe-\/al-Pip-Leu-Meti-NH2, RZ 10,93 (a/c 55:45) Clp-Phe-Val-Pip-Leu-Met(0)-NH2 Clp-Phe-Val-Pip-Leu-Met (02)-^2

Clp-D-Tcc-Phe-Pip-Leu-OMe, RZ 34,91 (a/c 1:1) Clp-D-Tcc-Phe-Pip-Leu-Phe-NH2, RZ 18,46 (a/c 1:1) « · • ··* ·· · ··· ······ «· ·· ··

- 29 Clp-D-Tcc-D-Phe-Pip-Leu-Phe-NH₂, RZ 10,53 (a/c 45:55) Clp-Trp-Phe-Pip-Leu-Leu-NH₂, RZ 11,45 (a/c 1:1) Clp-Trp-D-Phe-Pip-Leu-Leu-NH₂, RZ 11,51 (a/c 1:1) Clp-D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-OMe

Clp-D-Trp-O-Ile-Pip-Leu-Phe-NH₂, RZ 21,40 (b/c 57:43) Clp-D-Trp-D-Ile-Pip-leu-Phe-OMe Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-NH₂

Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-OMe, RZ 23,3 (b/c 1:1) Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Ile-NH₂, RZ 14,46 (a/c 1:1) Clp-D-Trp-Phe-Pip-D-leu-Ile-NH₂, RZ 21,37 (a/c 1:1) Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Leu-NH₂, RZ 9,11 (b/c 1:1) Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Met-NH₂ Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Met(0)-NH₂ Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Met(0₂)-NH₂, RZ 11,50 (b/c 55:45) Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-D-Met-NH₂, RZ 12,56 (a/c 1:1) Clp-D-Trp-Phe-Pip-D-Leu-D-Met-NH₂, RZ 15,54 (a/c 1:1) Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Phe-NH₂, RZ 18,38 (b/c 55:45) Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Phe-OMe, RZ 32,76 (a/c 45:55) Clp-D-Trp-Phe-Pip-D-Leu-Phe-OMe, RZ 39,76 (a/c 45:55) Clp-D-Trp-D-Phe-Pip-Leu-Phe-NH₂, RZ 20,92 (b/c 55:45) Clp-D-Trp-Tyr-Pip-Leu-Phe-NH₂, RZ 12,28 (b/c 6:4) Clp-D-Trp-O-Tyr-Pip-Leu-Phe-NH₂, RZ 12,36 (b/c 6:4) Clp-D-N-Me-Phe-Phe-Pip-Leu-OMe Clp-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-Leii-NH₂, RZ 16,18 (a/c 1:1) Clp-N-Me-Trp-D-Phe-Pip-Leu-Leu-NH₂, RZ 15,92 (a/c 1:1) Clp-D/L-N-Me-Trp-Ile-Pip-Leu-OMe, RZ 19,54 (a/c 1:1) Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-OMe

Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-NH₂ • · · · * · • · · · · · · • ··· · · · · · · • ······♦ ······ ·· · · ··

-30Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-Leu-OMe

Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-Leu-NH₂, RZ 18,42 (a/c 1:1)

Clp-D-N-Me-Trp-D-Phe-Pip-Leu-Leu-NH₂, RZ 17,68 (a/c 1:1)

Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-Met(0₂)-0Me

Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-Met(O₂)-NH₂

Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-Nle-OMe

Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-Nle-NH₂

Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-Phe-OMe

Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-Phe-NH₂.

4. Példa

A 3. példában ismertetett módszerrel analóg módon

Clp-D-Trp-OH és 2S-(3-benzil-4-L-fenil-alanil-2-oxo-piperazino)-4-metil-valeril-Phe-NH₂ vegyöletekből állítható elő a 2S-/3-benzi1-4-(Clp-D-Trp-Phe)-2-oxo-piperazino/-4-metil-valeril-Phe-NH₂ /Clp-D-Trp-Phe-(3-benzil-Pip-Leu)-Phe-NH₂/, RZ 44,34 (b/c 1:1).

2-(4-Ile-2-oxo-hexahidro-lH-l,4-diazepino)-4-metil-valeril-Met-NH₂ vegyületet használva analóg módon állítható elő a 2-/4-( CLp-D-Trp-Ile)-2-oxo-hexahidro-lH-l,4-diazepino/-4-metil-valeril-Met-NH₂ kétféle izomer formájában, RZ 27,88, illetve 21,25 (a/c 55:45).

5. Példa

A 3. pédában ismertettt módszerrel analóg módon állítható elő Clp-D-Trp-Phe-OH és (N-benzil-Gly)-Leu-Met-NH₂ vegyöletekből a Clp-D-Trp-Phe-(N-benzil-Gly)-Leu-Met-NH₂, RZ 28,02 (b/c 1:1).

2S-(2-oxo-hexahidro-lH-l,4-dizepino)-4-metil-valeramid vegyületet használva analóg módon állítható elő 2S-/4-(Clp• · · * • · · · • ··· ·· · ··· • ······· ······ ·· ·· · ·

- 31 -D-lrp-Phe)-2-oxo-hexahidro-lH-l,4-diazepino/-4-metil-valeramid.

6. Példa

A 3. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő Clp-D-Trp-D-Phe-(N-benzil-Gly)-OH és H-Leu-Phe-NH? vegyületekből a Clp-D-lrp-D-Phe-(N-benzil-Gly)-Leu-Phe-NH₂, RZ 37,56 (b/c 1:1).

7. Példa

A 3. példában ismertettt módszerrel analóg módonállítható elő Clp-Phe-Val-D-Pro-Leu-OH és H-Met-Nl·^ vegyületekből a Clp-Phe-Val-D-Pro-Leu-Met-NH₂, RZ 22,92 (b/c 55:45).

Analóg módon Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-OH vagy Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-OH) és metionin-tioamidból (Met-CSNH₂ ) a Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Met-tioamid (Clp-D-Trp-Phe-Pip-LeuMet-CS“NH₂) vagy a Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-Met-tioamid.

8. Példa

A 3. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő Clp-D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-OH és dietil-amin vegyületekből a Clp-D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-N(C₂H₅)₂.

Analóg módon állíthatók elő megfelelő amidnokat használva a következő vegyületek: Clp-D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-NHCH-j Clp-D-lrp-Ile-Pip-Leu-Phe-N(CH-j)₂ Clp-D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-NHC^^ Clp-D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-NÍC^H^^ Clp-D-lrp-Ile-Pip-Leu-Phe-N(CgH-^^)₂.

9. Példa g Clp-Lys( BOC)-Phe-Pip-|_eu-Phe-NH₂ /előállítható Clp• · · • ··· ·· · ··· ······ ·· ·· · ·

- 32 -OH és H-Lys(BOC)-Phe-Pip-Leu-Phe-NH₂ vegyül etekből/ trifluor-ecetsav diklőr-metánnak készült, 40 %-os oldatából 100 ml-re készült oldatát 10 °C-on 16 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk és kromatográfiásan tisztítjuk. így Clp-Lys-PhePip-Leu-Phe-NH₂ vegyületet kapjuk.

10. Példa g Clp-Asp(OBut)-Phe-Pip-Leu-Phe-NH₂ /előállítható Clp-OH és H-Lys(0But)-Phe-Pip-Leu-Phe-NH₂ vegyületekből/ 15 ml, dioxánnal készült 4 normál sósavoldattal készült oldatát 20 °C-on 2 órán át keverjük, majd bepároljuk és szokásos módon feldolgozzuk. így Clp-Asp-Phe-Pip-Leu-Phe-NH₂ vegyületet kapunk.

11. Példa

Nitrogéngáz-atmoszférában 50 mg Clp-Lys(CBZ)-Phe-Pip-Leu-Phe-NH₂ /előállítható Clp-OH és H-lys(CBZ)-Phe-Pip-Leu-Phe-NH₂ vegyületekből/ 5 ml metanol és 5 ml dimetil-formamid elegyével készült oldatához hozzáadunk 5 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátort és azután 10 mg ammónium-formiátot, majd a reakcióedényt lezárjuk, 5 napon át 20 °C-on keverjük, ezután a tartalmát eltávolítjuk, szűrjük és bepároljuk. így Clp-Lys-Phe-Pip-Leu-Phe-NH₂ vegyületet kapunk.

12. Példa

100 mg Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-OH 60 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadjuk diazo-etán dioxánnal készült oldatát olyan mennyiségben, hogy a kapott keverék sárga elszíneződése megmaradjon. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd szokásos módon feldolgozzuk. így Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-OEt • ·»·· ·· ···♦ ·· • · · · · * · • ··· ·· « ··· • ······· ······ ·· «· ··

- 33 vegyületet kapunk.

13. Példa g Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-OMe 100 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 100 ml dioxán elegyével készült keverékét 20 °C-on 24 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez a pH 1-re beállításához szükséges mennyiségben 1 N sósavoldatot adunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd szokásos módon feldolgozzuk. így Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-OH vegyületet kapunk, RZ 11,3 (b/c 1:1).

Analóg módon a megfelelő metil-észterek elszappanosítása utján állíthatók elő a következő vegyületek: Clp-D-Tcc-Phe-Pip-Leu-OH, RZ 16,03 (a/c 1:1) Clp-D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-OH Clp-D-Trp-D-Ile-Pip-Leu-Phe-OH Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Met-OH Clp-D-Trp-D-Phe-Pip-Leu-Met-OH Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Phe-OH Clp-D-Trp-D-Phe-Pip-Leu-Phe-OH Clp-D-N-Me-Phe-Phe-Pip-Leu-Oh, RZ 16,99 (a/c 1:1) Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Leu-OH Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Met(02)-0H

Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Nle-OH Clp-D-N-Me-Trp-Phe-Pip-Phe-OH.

14. Példa mg Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Phe-OMe 5 ml metanol és 5 ml %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyével készült oldatát ammónium-kloriddal telítjük, majd az oldaton 24 órán át ammóniagázt vezetünk át. Az oldatot ezután betöményítjük, • · ·

- 34 majd szokásos módon feldolgozzuk. így Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Phe-NH_? vegyületet kapunk, RZ 18,38 (b/c 55:45).

15. Példa g Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Met-Nl·^ 50 ml acetonitril és ml víz elegyével készült oldatán levegőt vezetünk át teljes átalakulásig. Szokásos feldolgozás után a megfelelő szulfoxidot, azaz Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-Met(0)-Nl·^ vegyületet kapjuk.

16. Példa °C-on 1 g Clp-Phe-Val-Pip-leu-Met(0)-NH2 50 ml trifluor-ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 20 ml 2 mólos ammónium-jodid-oldatot, majd az így kapott elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük és ezt követően a képződött jódot tioglikolsav adagolása útján redukáljuk. Szokásos feldolgozás után Clp-Phe-Val-Pip-Leu-met-Nl·^ vegyületet kapunk, RZ 10,93 (a/c 55:45).

A következőkben ismertetésre kerülő példák gyógyászati készítmények előállítására vonatkoznak.

A. Példa: Injekciós üvegcsék

100 g Clp-D-Trp-D-Phe-Pip-Leu-Phe-Nl·^ és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 1, kétszer desztillált vízzel készült oldatának pH-értékét 2 N sósavoldattal 6,5-re beállítjuk, majd steril szűrést végzünk és a szűr le tét injekciós ampullákba töltjük. Ezután steril körülmények között liofi1izálást, majd lezárást végzünk. Mindegyik ampulla 5 ml hatóanyagot tartalmaz.

B. Példa: Kúpok g Clp-D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-NI^ 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj segítségével készült keverékét megolvasztjuk, • ·· • ·

- 35 formába öntjük és lehűlni hagyjuk. Mindegyik kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

C. Példa: Oldat

Elkészítjük 1 g Clp-D-Trp-D-Ile-Pip-Leu-Phe-NH₉, 9,38 g nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát, 28,48 g dinátrium-hidrogén-foszfát-dekahidrát és 0,1 g benzalkónium-klorid oldatát 940 ml, kétszer desztillált vízzel, majd a kapott oldat pH-értékét 6,8-re beállítjuk, ezután a térfogatot 1 1-re beállítjuk és az oldatot sugárzással sterilizáljuk. Az így kapott oldat felhasználható szemcseppként.

D. Példa: Kenőcs

Aszeptikus körülmények között 500 mg Clp-D-Trp-Phe-Pip-Leu-OMe vegyületet 99,5 g vazelinnel keverünk össze.

Claims (3)

1. Eljárás az (I) általános képletü aminosav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - az (I) általános képletben

z jelentése Alá, Arg, Asn, Asp , Asp(OBut), Gin, Glu, Giy, His, Ile, Leu, Lys, Mes , ^Nal, /2>Nal, Orn, Phe, Pro , Ser , Tcc, Thr , Tic, Trp , Tyr, Val, C ^-Me-t/Nal,

Ce^-Me-Phe, C(Z-Me-Tcc, Co^-Me-Tic, C«Z-Me-Trp és CoC-Me-Tyr közül megválasztott, egymáshoz peptidszerűen kapcsolódó 0, 1 vagy 2 aminosav-maradék, ahol az aminosav-oldalláncok funkciós csoportjai védőcsoporttal védettek lehetnek, r! , R², R³, R⁴ és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, A, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkililcsoport, Ar, Ar-alkilesöpört, Hét, Het-alkilesöpört, szubsztituálatlan vagy A, A0 és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilesöpört vagy 4-11 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, továbbá r! és R², r! és R⁴, illetve R² és R⁴ együtt 2-6 szénatomot tartalmazó alkilénláncot is alkothat, mely lánc telített vagy telítetlen, illetve szubsztituálatlan vagy A, OH, 0A, Ar, Ar-alkil-, Hét és/vagy Het-alkilcsoportottal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet, ••«4 ·· ···· ··

9· 4 • · · • · · ·· * ··· • · * · · ·

Y jelentése Cys, Ile, Leu, Met, Met(O), Met(0)₂, Nle, Phe vagy egy analóg tio amidált aminosavból leszármaztatható maradék, R⁶ jelentése OH, OA, NH₂, NHA vagy NA₂, Ar jelentése szubsztituálatlan vagy A, AO, Hal, CF^, OH és/vagy NH₂-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, vagy szubsztituálatlan naftilcsoport, Hét jelentése telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú, 1-4 nitrogén-oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely benzolgyűrűvel vagy piridingyűrűvel kondenzálva és/vagy A, AO, Hal, CF^, HO, 0₂N, karbonil-oxigén, H₂N, HAN, A₂N, AcNH, AS, ASO, AS0₂, AOOC, CN, H₂NC0, ANHCO, A₂NC0, ArNHCO, Ar-Alkil--NHCO, H₂NS0₂, AS0₂NH,Ar, Ar-alkil, Ar-alkenil-hidroxi-alkil- és/vagy amino-alkilcsoporttal - amelyek mindegyike 1-8 szénatomot tartalmazhat szubsztituálva és/vagy nitrogén- és/vagy kén-heteroatomján oxidálva lehet, -alkil- jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, Ac jelentése Η-CO-, A-C0-, Αγ-CO-, A-NH-CO- vagy Ar-NH-CO-, és A jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá Y hiányozhat és/vagy egy vagy több -NH-COcsoport helyén egy vagy több -NA-CO-csoport lehet -

azzal jellemezve, hogy valamely (I) ál-

talános képletű vegyület funkciós származékából az (I)

• ···· ·· ·«·· ·· • · · · · · · • ··· ·♦ * ··» • · · · · « · ··· ··· ·· ·· «· általános képletü vegyületet szolvolizáló vagy hidrogenoli záló szerrel felszabadítjuk vagy valamely (II) általános képletű karbonsavat - a képletben βΐ (a) hiányzik, (b) -Z¹-, (c) -Z-, (d) -Z-NR¹-CR²R³-C0- (e) -Z-NR¹-CR²R³-C0-NR⁴-CHR⁵-C0-, (f) -Z-NR¹-CR²R³-C0-NR⁴-CHR⁵-C0-Y- - valamely (III) általános képletü aminosav-származékkal

- a képletben

G jelentése (a) -Z-NR¹-CR²R³-C0-NR⁴-CHR⁵-C0-Y-R⁶, (b) -Z²-NR¹-CR²R³-C0-NR⁴-CHR⁵-C0-Y-R⁶, (c) -NR ¹-CH²R³-CO-NR⁴-CHR⁵-CO-Y-R⁶, (d) -NR⁴-CHR⁵-C0-Y-R⁶, (e) -Y-R⁶, (f) -NH₂, NHA vagy NA₂, és

1 2

Z + Z együttes jelentése Z- reagáltatunk, és adott esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületben valamely amino- és/vagy hidroxilcsoport funkciós származékából a szabad amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrrel végzett kezelés utján felszabadítjuk és/vagy egy szabad aminocsoportot acilezünk és/vagy egy R^ általános képletü maradékot észterező, szolvolizáló vagy amidáló szerrel végzett kezelés utján egy másik R^ maradékká átalakítjuk és/vagy egy tio-étercsoportot szulfoxid-csoporttá vagy szulfon-csoporttá oxidálunk és/vagy • ···· ·· ···· ·· ·· · · · · · • ··· ·* · ··· • ····»·· ··· ··· ·· ·· ·· egy szulfoxid-csoportot egy tioéter-csoporttá redukálunk és/vagy valamely (I) általános képletű vegyületet egy alkalmas savval végzett kezelés utján sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső p-klór-fenil-acetil-D-Trp-D-Phe-Pip-Leu-Phe-Nl·^, p-klór-fenil-acetil-D-Trp-Ile-Pip-Leu-Phe-Nl·^ és p-klór-fenil-acetil-D-Trp-D-Ile-Pip-Leu-Phe-NH2 előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1.

igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - és/vagy valamelyik gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt, szilárd, folyékony, vagy félig szilárd hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal, továbbá adott esetben egy vagy több további ismert hatóanyaggal szokásos módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.