PT97009B - Processo apeefeicoado para a preparacao de hexa-hidrato de fosfonoformato de trissodio (foscarnet) - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a um processo para a f
preparação de foscarnet , isto é, hexa-hidrato de fosfonoformato de trissódio.
Técnica anterior
A patente de invenção europeia EP-A-241 686 descreve um processo para a preparação de fosfonoformatos alcalinos que consiste em misturar fosfonoformato de trialquilo e uma solução aquosa de um hidróxido alcalino, a uma temperatura compreendida entre o ponto de congelação da água e 40°C, man tendo opcionalmente a mistura reaccional a essa temperatura diJ rante algum tempo e em seguida aquecer a mistura reaccional sob refluxo para se obter a saponificaçào total.
Em seguida, recupera-se o produto mantendo a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 0° durante 24 horas, separam-se os cristais e depois recristaliza-se. 0 rendimento observado é de 80% a 86%, e a pureza é de 99,9%.
No entanto, descobriu-se que o teor de água, que pode ser de 8,3% no produto seco sob a forma de hexa-hidrato, va ria quando se utiliza o processo descrito.
Sumário da invenção objectivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de hexa-hidrato de fosfonoformato de trissódio.
-¾
Este objectivo é conseguido de acordo com a presente invenção, que é caracterizada pelo facto de se adicionar hidróxido de sódio à água, se aquecer a solução aquosa de hidróxido de sódio até à temperatura de 50°C, se adicionar fosfonoformato de trietilo à referida solução, à temperatura de 50°C, se aquecer a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante cerca de 1 hora, se arrefecer a mistura reaccional e se separar o produto por filtração.
De acordo com um aspecto da presente invenção, dissolve-se o produto em água e em seguida recristaliza-se mediani te arrefecimento da solução a uma temperatura de cerca de 20°C, para se obter o hexa-hidrato de fosfonoformato de trissódio.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, dissolve-se o produto em água e em seguida recristaliza-se mediante arrefecimento da solução a uma temperatura de cerca de 5°C, de que resulta a formação de dodeca-hidrato de fosfonofo]? mato de trissódio, o qual se seca para se obter hexa-hidrato de fosfonoformato de trissódio.
Descrição dos aspectos referidos
De acordo com a presente invenção, num primeiro passo dissdh/e-se na água hidróxido de sódio sob uma forma concentrada e aquece-se a solução até uma temperatura de cerca de 50°C. Em seguida adiciona-se à solução, à· temperatura de 50°C, fosfonoformato de trietilo. Em seguida, aquece-se a mistura reaccional até à temperatura de refluxo, a qual está compreendida entre cerca de 90° e cerca de 95°C, e separa-se por destilação o etanol formado. Decorrido um intervalo de tempo apropriado à temperatura de refluxo, o que deve ser cerca de 1 hora, arrefece-se a mistura reaccional e separa-se o produto por filtração .
Mediante arrefecimento até uma temperatura não inferior a cerca de 17°C, de preferência não inferior a 20°C obter-se-á a formação de hexa-hidrato de fosfonoformato de trissódio sob uma forma húmida. 0 teor de água deve então ser superior a 8,3%, que é o teor de água do produto seco na forma pura. Mediante arrefecimento até uma temperatura superior a 20°C obter-se-á um menor rendimento. Como limite superior, para o qual ainda se obtém um rendimento apropriado, pode referir-se 25°C a 30°C.
Mediante arrefecimento a uma temperatura de cerca de 5°C ou inferior, formar-se-á dodeca-hidrato de fosfonoformato de trissódio. Se se levar o processo de secagem suficientemeq te longe, o produto transformar-se-á sucessivamente em fosfonoformato de trissódio não hidratado.
De preferência o produto obtido no processo de acor do com a presente invenção é recristalizado mediante dissolução. em água, aquecimento da solução para se obter uma solução límpida, a qual em seguida se arrefece até uma temperatura de cerca de 20°C para se obter o produto sob a forma de hexa-hidrato ou até cerca de 5°C para se obter o produto sob a forma de dodeca-hidrato para subsquente secagem.
A presente invenção será em seguida ilustrada por dois exemplos práticos.
EXEMPLO 1
A 400 ml de água adiciona-se 423 g (4,77 moles) de solução concentrada de hidróxido de sódio. Aquece-se a solução até uma temperatura de cerca de 50°C e a esta temperatura adiciona-se 167 g (0,795 mole) de fosfonoformato de trietilo.
θ
Em seguida, aquece-se a mistura reaccional até uma temperatura de cerca de 90°C e separa-se por destilação o etanol formado. Após cerca de uma hora a uma temperatura compreendida entre cerca de 90° e cerca de 95°C, arrefece-se a mistura : reaccional até cerca de 20°C e separa-se por filtração o produto. 0 rendimento de hexa-hidrato de fosfonoformato de trissódio húmido é de 248 g.
Recristaliza-se a substância húmida em 570 ml de ' água mediante aquecimento até uma temperatura de 90°C para se obter uma solução límpida e em seguida arrefece-se até cerca de 20°C. Depois de filtração e lavagem com 50 ml de água a uma temperatura compreendida a 18° e 22°C, obtém-se 187 g (74?ó de rendimento teórico) de hexa-hidrato de fosf onof ormato de trissódio. Esta substância contém cerca de 2% de água livre a qual se elimina por secagem.
EXEMPLO 2
Dissolve-se 93,5 g de hexa-hidrato de fosfonoformato de trissódio em 335 ml de água mediante aquecimento até à temperatura de 90°C, para se obter uma solução límpida;.-, que, em seguida, se arrefece até cerca de 5°C. Após filtração, obtém-se 119 g de dodeda-hidrato de fosfonoformato de trissódio. A secagem desta substância sob condições apropriadas permite obter o hexa-hidrato de fosfonoformato de trissódio.
-5REIVINDICAgÕES
Claims (5)
1. - Processo para a preparação de foscarnet, isto é, hexa-hidrato de fosfonoformato de trissódio, caracterizado pelo facto de se adicionar hidróxido de sódio a ãgua, se aquecer a solução aquosa de hidróxido de sódio até ã temperatura de 50°C, se adicionar fosfonoformato de trietilo ã referida solução, ã temperatura de 50°C, se aquecer a mistura reaccional ã temperatura de refluxo durante cerca de 1 hora, se arrefecer a mistura reaccional e se separar o produto por filtração.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se dissolver o produto em ãgua e depois se recristalizar mediante arrefecimento da solução até uma tem
-6.
pera tura não inferior a cerca de 17°C, para se obter o hexa-hi drato de fosfonoformato de trissõdio.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se dissolver o produto em água e, depois, se recristalizar mediante arrefecimento da solução até uma temperatura de cerca de 20°C, para se obter o hexa-hidrato de fosfonoformato de trissõdio.
4. - Processo de acordo com a reivindica.ção 1, caracterizado pelo facto de se dissolver o produto em ãgua e, depois, se recristalizar mediante arrefecimento da solução até uma tem peratura de cerca de
5°C, obtendo-se o dodeca-hidrato de fosfonorormato de trissõdio, que se seca para se obter o hexa-hidrato de fosfonoformato de trissõdio.
Lisboa, 11 de Março de 1991
O Aflefrte
Oficiai da Propriedade Industrial
RESUMO
PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇAO DE 5SXÀ-KIDRAT0 DE FOS
FONOFORMATO DE TRISSÓDIO (FOSCARNET).
Descreve-se um processo para a preparação de foscarnet, isto é, hexa-hidrato de fosfonoformato de trissódio, que consiste em adicionar hidróxido de sódio a ãgua, aquecer a solução aquosa de hidróxido de sõdio até ã temperatura de 50°C, adicionar fosfonoformato de trietilo ã referida solução, ã temperatura de 50°C, aquecer a mistura reaccional sob refluxo durante cerca de 1 hora, arrefecer a mistura reaccional e separar o produto por filtração.
Lisboa, 11 de Março de 1991
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