PT96564B - Processo para a preparacao de um novo antibiotico, desoximulundocandina, e de composicoes farmaceuticas que o contem - Google Patents

Processo para a preparacao de um novo antibiotico, desoximulundocandina, e de composicoes farmaceuticas que o contem Download PDF

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Herbert Kogler
Hans-Wolfram Fehlhaber
Kirity Roy
Triptikumar Mukhopadhyay
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Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alema, industrial e comercial, com sede em D-6230 FranKfurt am Main, República Federal Alema, (inventores:
Dr. Kirity Roy, Dr. TriptiKumar MuKhopadhyay, residentes na índia, e Dr. Hans-Wolfram Fehlhaber e Dr. Herbert Kogler, resideri tes na República Federal Alema e Dr. Binai Naresh Ganguli, residente na índia), para PROCES^ SO PARA PREPARAÇÃO DE UM NOVO ANTIBIÓTICO, DESOXIMULUNDOCANDINA, E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
DESCRIÇÃO a um para a na que
A presente invenção refere-se novo antibiótico, desoximulundocandina, um processo sua preparaçao e à sua utilização como medicamento.
antibiótico desoximulundocanditem a seguinte fórmula:
TF
faz parte dos antibióticos do tipo da equinocandina, mas é ao mesmo tempo diferente dos antibióticos conhecidos do tipo da equinocandina pelas razoes abaixo indicadas. Os antibióticos do tipo da equinocandina sao descritos no ”CRC HandbooK of Antibiotic Compounds”, Vol. IV, parte I, Amino Acido and Peptide Antibiotics, págs. 355-368, Janos Berdy (autor), CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida, USA, 1980. Recentemente, foram descritos antibióticos similares in J. Antibiotics 42 , 163-167 (1989) e J. Antibiotics 42 , 168-173 (1989) .
A presente invenção refere-se também aos equivalentes químicos óbvios e derivados farmaceuticamente aceitáveis da desoximulundocandina. A preparaçao de tais derivados é conhecida para os antibióticos do tipo da equinocandina .
Os antibióticos do tipo da equinocandina sao produzidos por numerosos micro-organismos pertencentes a ordem das Moniliales e a família das Moniliáceas, por exemplo, Aspergillus nidulans, Aspergillus rugulosos, Aspergillus aculeatos, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans-echinulatus, Aspergillus sydowii (Bainier e Sartory) Thom e Ghurch var. nov. mulundensis Roy (descritos na Patente indiana Ns . 162032, datada de 3 de Fevereiro de 1986) ou Acrophilophora luminispora. Os antibióticos do tipo da equinocandina contêm um peptídeo natural com uma cadeia lateral de ácido gordo. A parte peptidea consiste de treonina, serina, hidróxi-prolina e certos aminoácidos pouco vulgares. A constituinte de ácido gordo pode ser acido lino-léico, mirístico ou palmítico. Os antibióticos do tipo da equinocandina possuem uma característica absorçao nos UV, a 225-226 e 276-278 nm, possuem actividades anti-leveduras e anti-fúngica, e apresentam normal :icidade reduzida.
Outro objectivo da presente invenção consiste em fornecer um processo para a produção de um novo antibiótico, desoxi-mulundocandina com a estrutura apresentada na fórmula I, por Aspergillus sydowii (Bainier e Sartory)
Thom e Church var. nov. mulundensis Roy (cultura Ns Y-30462) (descrito na Patente indiana Ne . 162032, datada de 3 de Fevereiro de 1986). 0 referido micro-organismo foi depositado em 15 de Jar.eiro de 1990, de acordo com as condíçoes do tratado de Budapeste com a Deutsche Stmmlung von MiKroorganismen, Braunschveig (DSM 5745).
De acordo com a presente invenção, apresent.a-se um processo para a produção de um novo antibiótico, desóxi-mulundocadina com a estrutura acina apresentada, por Aspergillus sydowii (Brainier e Sartory) Thom e Church var.nov. mulundensis Roy (cultura Na. Y-30462) (micro-organismo descrito na Patente indiana N2 , 162032. datada de 3 de
Fevereiro de 1986), caracterizado por se cultivar o referido micro-organismo por fermentação em condíçoes aerohicas num meio nutriente conter.do fontes de carbono tais como glucose ou amido, fontes de azoto tais como extracto de carne, criptona ou extracto de levedura, e sa: s inorgânicos tais como os de sódio, potássio, magnésio, cálcio, ferro, zinco, cobalto manganês, cobre, fósforo, ou enxofre, a uma temperatura entre 25-30°C e a pH 6-7, e se isolar e purificar o referido antibiótico do caldo de cultura pelos processos conhecidos.
Se realizada desejado, a na fermentação da cultura
N2 Y-30462 e presença de um agente contra a formaçao de espuma, tal como Desmophen (um poliéter linear com base em propileno-óxido, Bayer AG, LeverKusen, Alemanha). De preferência, a fermentação da cultura Ne Y-30462 é realizada a aprox. 26°C e pH aprox. 6.5. A fermentação da cultura Na Y-30462 e realizada de preferência em condíçoes de submersão e travada às 66-80 horas. 0 novo antibiótico no caldo de cultura e micela é detectado pela sua actividade testada contra Candlda albicans e Saccharomyces cerevisiae, pelo método de ensaio padronizado da difusão sobre placas de agar-agar (Assay Method of Antibiotics, a laboratory manual, 1955, por Grove, D.C. e Randall, W.A., Madical Encyclopedia Inc., New YorK.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção:
^WWttHtciwwinwa*
EXEMPLO I
Cultivo da cultura Y-30462 em balões agitados para a produção fermentativa do antibiótico desoxi-mulundocandina
Composiçoes a cultura de sementeira: do meio de cultura para
Farinha de soja 20.Og
Glucose 30.Og
Carbonato de cálcio 6 -0g
Cloreto de sódio 3.0g
Cloreto de amónia 2.5 g
Bifosfato de potássio 2.0g
Âgua desmineralizada 1.0 litro
0 meio de cultura acima descrito foi
distribuído por balões de Erlenmayer de 100 ml e boca larga,
e esterilizado a 121°C durante 20 minutos. 0 pH antes de
esterilização no autoclave era de 6.5. Os balões foram arrefe-
eidos e inoculados com algumas ilhós cheias de uma cultura de Y-30462 bem esporulada, e agitados a 240 rpm durante 60 horas a 26°C (+ 1°C). Esta cultura foi utilizada como cultura de sementeira para inocular o meio de produção do antibiótico.
Composição do meio de produção do antibiótico;
Extracto de carne 3.0g
Triptona 5.0g
Glucose 10.Og
Amido solúvel 24.Og
Extracto de levedura 5.0g
Carbonato de cálcio 4.0g
Cloreto de manganês tetrahidratado 0.5mg
sulfato de zinco heptahidratado 0.22mg
Cloreto de cálcio 0.55 mg
Sulfato de ferro heptahidratado 0.5 mg
Sulfato de cobre pentahidratado 0.16mg
Cloreto de cobalto hexahidratado 0.16mg
Água desmineralizada 1.0 litro
meio de produção do antibiótico acima descrito foi distribuído por balões de Erlenmayer de 1 litro e boca larga, e esterilizado a 121°C durante 20 minutos. 0 pH antes da esterilização no autoclave era de 6.5. Os balões foram arrefecidos e inoculados com a cultura de sementeira (1% v/v). A fermentação foi realizada em agitador rotativo,
26°C (+^ 1°C) durante 76 horas. Depois da colheita, o líquido de cultura foi cetrifugado e o novo antibiótico foi isolado tanto das micelas como do filtrado conforme descrito no Exemplo II.
EXEMPLO II
Cultivo da cultura Y-30462 em fermentadores para a produção do antibiótico desoxi-mulundocandina.
Fase 1: Préparaçao da cultura de sementeira
a) Em balões agitados meio de cultura para a cultura de sementeira (conforme descrito no exemplo I) foi colocado em tomas de 100 ml, em balões de Erlenmayer de 500 ml e boca larga, com um pH de 6.5 acertado antes da esterilização. Estes foram esterilizados em autoclave a 121°C durante 20 minutos, arrefecidos e inoculados com esporos da cultura Y-30462. Os balões foram incubados a 26°C /+ 1°C) durante | 48 horas, em agitador rotativo a 240 rpm.
b) Em frascos aspiradores
Num frasco aspirador de 5 litros colocou-se 1 litro de meio de cultura para a cultura de sementeira (conforme descrito no Exemplo I), com 0,4 ml de Desmophen como agente anti-espuma. 0 frasco foi esterilizado em autoclave a 121°C durante 30 minutos, arrefecido e inoculado com esporos da cultura Y-30462. Os frascos foram montados num agitador rotativo e incubados a 26°C (+ 1°C) durante 48 horas, a 240 rpm.
Fermentação
Fase 2:
a) Em pequena escala
Esterilizaram-se num autoclave a 121°C durante 36 minutos, 10 litros de meio de cultura para a produção (conforme descrito no Exemplo I), com pH ajustado a 6.5 antes da esterilização, e 4 ml de Desmophen como agente anti-espuma, num fermentador de aço inoxidável de 15 litros, arrefeceu-se em banho de água e sob pressão de ar esterilizado, e procedeu-se á sementeira com 1% de cultura de sementeira em condiçoes assépticas.
Estas foram estabelecidas de acordo com os seguintes parâmetros:
Temperatura 26-27°C
Arejamento 1:0.6 a 0.8 vol/vol.de meio
6-8 litros por minuto
Agitaçao 160 rpm
Tempo de fermentação 66 horas
b) Em larga escala
Esterilizaram-se insitu a 121°C durante 32 minutos, 95 litros de meio de cultura para a produção (conforme descrito no Exemplo I), com pH ajustado a 6.5 antes da esterilização, e 40 ml de Desmophen, num fermentador de
150 litros, ou 270 litros de meio de produção e 75 ml de
Desmophen num fermentador de 390 litros, e procedeu-se à sementeira com 1% de cultura de sementeira em condiçoes assépticas .
Volume semeado:
110 litros num fermentador de 150 1 280 litros num fermentador de 390 1
Aquelas condiçoes foram estabelecidas de acordo com os seguintes parâmetros:
Temperatura 26-27°C
Arejamento 1:0.6 a 0.8 vol/vol. de meio para 110 litros: 60 - 80 lpm
160 - 224 lpm (9 a 13 nm8 /h)
100 - 110 66 horas para 280 litros:
Agitaçao
Tempo de fermentação rpm _ A _
caldo de cultura foi centrifugado para separar as micelas do filtrado da cultura e depois processado.
Fase 3: Isolamento de desoxi-mulundocandina
Misturaram-se dois caldos de cultura - um do fermentador de 150 litros e outro do fermentador de 390 litros - e centrifugaram-se para separar o filtrado da cultura das micelas (33.5 Kg).
filtrado da cultura (337 litros) foi extraído uma vez com acetato de etilo (245 litros). As micelas (33.5 Kg) foram extraídas com acetona (2 x 100 litros) e o extracto foi concentrado a 38°C sob pressão reduzida (<100 Torr), até 60 litros. 0 concentrado foi diluido com 60 litros de água e extraído com acetato de etilo (4 x 60 litros). Fez-se uma pool com este extracto e o extracto do filtrado da cultura. Os extractos de acetato de etilo combinados foram concentrados a 38°C sob pressão reduzida (<100 Torr), de modo a obter a preparaçao bruta do antibiótico, sob a forma de um óleo (235 g). Este foi triturado com acetonitrilo (3x5 litros) e centrifugado. A solução límpida foi rejeitada, e o resíduo sólido foi tratado com metanol (2x1 litro). Após a centrifugação, a solução metanólica foi concentrada de modo a obter o composto semi-puro (6 g).
Este composto foi absorvido sobre silicagel com um grau de pureza para cromatograf ia em camada fina (CCF) e depois vazado numa soluna (3 cm x 85 cm) cheia com silicagel com um grau de pureza para CCF (350 g). A coluna, embebida com acetato de etilo, foi eluida sob pressão com acetato de etilo: n-propanol (5:3), a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto. A desoxi-mulundo-candina é eluida em primeiro lugar, seguida de mulundocandina e de outros compostos bio-activos. A pureza das fracçoes foi controlada por CCF (silicagel; solvente de eluiçao: acetato de etilo:n-propanol: agua (5:3:1); detecção com vapor de iodo), e as fracçoes contendo apenas desóxi-mulundocandina foram combinadas. Depois de eliminar o solvente sob pressão reduzida, obteve-se o
composto puro (85 mg).
Combinaram-se as outras fracçoes contendo misturas de desóxi-mulundocandina e mulundocandina. A eliminação do solvente sob pressão reduzida forneceu desoxi-mulundocandina impura (440 mg).
Propriedades físico-químicas do novo antibiótico desóxi-mulundocandina
1: Aspecto: po branco, amorfo
2. Ponto de fusão: 167-168°C
3. Solubilidade: solúvel em metanol, dimetilformamida, dimetil-sulfoxido, pouco solúvel em água, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo,
tetracloreto de carbono, cloro-
fórmio, benzeno, éter de pretróleo
4. Reacções coradas: Spray reagente Cor
(composto sobre a placa KMnO, 4 branco sobre
de silicagel e vapori- fundo rosa
zado) FeCl3/K3Fe(CN)6 azul sobre
fundo verde
claro
Ninhidrina sem cor caracteris-
tica
Pauley's sem cor caracterls-
tica
Ehrlich sem cor caracteris-
tica
Ác. benzidino- sem cor caracterís-
tica
m25d -28.23° (c, 0.25, metanol)
CCF (sobre placa de Sistema eluente Rf
silicagel de E.MercK, EtOAc:n-PrOH:H20 0.76
Refã 5554 (5:3:1)
BuOH:AcOH:H20 0.71
(4:1:1)
CHC13:MeOH:17% amónia aquosa (2:1:1) Camada inferior
0.58
7. Cromatografia liquida de alta pressão Tempo de retenção Coluna prévia 10 u ODS Hypersil 9.2 min (3 cm x 0.4 cm)
Coluna 10 u ODS Hypersil (25 cm x 0.4 cm)
Eluente Me0H:0.2% NaH2P04,2H20 em água:H3P04 (75:25:0.1)
Fluxo 2 ml/min
8. Fomula molecular:
9. Peso molecular:
10. Espectro de UV:
a) em MeOH
b) em MeOH/NaoH:
(50 ul de NaOH 0.1N adicionados a 3 ml de solução de MeOH) C48H77^7°15 (992·2) confirmado por FAB-MS (matrix álcool 3-nitro-benzílico + iodeto de lítio); M+Li obtido m/z 998.55, calculado 998.562 (11 12 13c481h7714 *b716o157lí). k max (eJ
225 (74), 276 (16.5), 282 sh (13.5) nm
224 (72.5), 241 sh (37.5), 277 (15), 282 (14.5), 294 (8) nm
11. Espectro de IV (KBr): ver Figura 1 dos gráficos que acompanham as especificações
12. Espectro de ^H-RMN 400 MHz: ver figura 2 dos gráficos acompanham as especificações
13. Composiçoes de aminoácidos: 4-hidróxi-prolina, serina, treonina, 3-hidróxi-4-metil-prolina, 4,5-dihidróxi-ornitina e 3-hidróxihomotirosina
nóico
Assim, o novo antiviótico desóxi-mulundocandina contém um componente de ácido gordo. Este acido gordo encontra-se apenas na mulundocandina e nao noutros antibióticos do tipo da desóximulundocandína e diferente da da mulundocandina. A desóximulundocandina contém 3-hidróxihomotirosina e nao 3,4-dihi-dróxi-homotirosina,que se encontra presente na mulundocandina. Conforme se verifica pelas propriedades fisico-quimicas e pela estrutura, o novo antibiótico desóxi-mulundocandina é totalmente diferente de qualquer dos outros antibióticos do tipo da equinocandina conhecidos.
Verificou-se que o novo antibiótico desóxi-mulundocandina possui propriedades anti-leveduras, anti-fúngicas e imuno-moduladoras. As concentrações inibidoras minimas que se determinou serem necessárias para inibir as diferentes estirpes de leveduras e fungos foram as indicadas na Tabela I.
Organismos testados Concentração inibidora mínima do novo antibiótico desoxi-mulundocandina
Candida albicans 1.5
Saccharomyces cerevisiae 3.1
Aspergillus niger 3.1
Penicillium italicum 25
Cladosporium species 0.75
Cercospora betícola 71 6.25
Botrytis cinerea 47 6.25
Botrytis cinerea 57 50
Botrytis cinerea 211 25
Botrytis cinerea 212 25
Trichophyton mentagrophytes <0.18
Microsporum gypseum 0.18
Microsporum canis <0.18
se necessário usuais. Para além disso,
Desta forma, a presente invenção refere-se também a omposiçoes farmacêuticas que contenham o composto da fórmula I ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em conjunto com os adjuvantes e/ou excipientes a presente invenção refere-se à utilização do composto da formula I ou dos seus derivados farmacêuticamente aceitáveis para a produção de composiçoes farmacêuticas; os pormenores dessa produção sao conhecidos da literatura referente aos antibióticos do tipo da equinocandina.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lã Processo para preparaçao de desoximulundocandina, um composto com a fórmula bem como dos equivalentes químicos óbvios e derivados fisiologicamente toleráveis, caracterizado por se cultivar Aspergillus sydowii Y-30462 (DSM 5745) em condiçoes aeróbicas, num meio nutriente que contenha fontes de carbono, fontes de azoto e sais inorgânicos.
    - 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a cultura se realizar a uma temperatura entre 25 e 30sC.
    - 3ã Processo de acordo com as reivindicações 1 a 2, caracterizado por a cultura se realizar a um pH entre 6 e 7.
    - 4a Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a cultura se realizar a uma temperatura de aprox. 262C e um pH de aprox.
    6.5.
    - 5â Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4,caracterizado por a cultura de realizar durante mais de 66 horas.
    - 6â Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a cultura se realizar sob a forma de cultura submersa.
    - 7â Processo para preparaçao de uma composição farmacêutica, com acçao anti-leveduras, anti-fúngica e/ou imuno-moduladora, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando produzido de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em conjunto com os adjuvantes e/ou excipientes usuais, numa formulação galénica para administraçao.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente apresentado na Patente Europeia em 26 de Janeiro de 1990, sob o Ne 90 101 538.8.
    Lisboa, 24 de Janeiro de 1991.
    PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UM NOVO ANTIBIÕTICO, DESOXIMULUNDO CANDINA, E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE O CONTEM
    A invenção refere-se a um processo para preparaçao de desoximulundocandina, um composto com a fórmula fisiologicamente toleráveis, que compreende cultivar-se Aspergillus sydowii Y-30462 (DSM 5745) em condiçoes aeróbicas, num meio nutriente que contenha fontes de carbono, fontes de azoto e sais inorgânicos.
    oo co ou [7.1
PT96564A 1990-01-26 1991-01-24 Processo para a preparacao de um novo antibiotico, desoximulundocandina, e de composicoes farmaceuticas que o contem PT96564B (pt)

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