JPH0530986A - 新規抗生物質デオキシムルンドカンジン、その生産方法およびその医薬品としての用途 - Google Patents
新規抗生物質デオキシムルンドカンジン、その生産方法およびその医薬品としての用途Info
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Abstract
その製造方法およびその医薬としての用途を提供する。 【構成】デオキシムルンドカンジンは下記式 で示され、抗酵母、抗真菌および免疫調節作用を有し、
医薬として有用である。
Description
シムルンドカンジン(Deoxymulunndocandin)、その製法お
よびその医薬品としての用途に関する。
ンジンタイプの抗生物質に包含されるが、同時に以下に
述べる理由から既知のエキノカンジンタイプの抗生物質
とは異なっている。エキノカンジン(echinocandin)タイ
プの抗生物質は「CRC・ハンドブック・オブ・アンタ
イバイオティクス・コンパウンズ(CRCHandbook of
Antibiotic compounds)」、IV巻、I部、「アミノ・ア
シド・アンド・ペプチド・アンタイバイオティクス」
(Amino acid and Peptido Antibiotics)、355〜3
68頁、ジアノス・バーデイ(Janos Berdy)(著書)、
CRCプレス・インコーポレーテッド(CRC Press,
Inc.)、ボカ・レイトン(BocaRayton)、フロリダ、米
国、1980年に開示されている。最近、類似の抗生物
質がJ.アンタイバイオティクス(J. Antibiotics)、
42巻、163〜167頁(1989年)およびJ.ア
ンタイバイオティクス、42巻、168〜173頁(1
989年)に開示されている。
自明の化学的均等物および製薬上許容し得る誘導体に関
する。このような誘導体の製造は、エキノカンジンタイ
プの抗生物質については既知である。
リアセエ(Moniliaceae)科、モニリアーレス(Monilia
les)目に属する数種の微生物により生産され、これら
の微生物は例えばアスペルギルス・ニドランス(Asperg
illus nidulans)、アスペルギルス・ルグロスス(Aspe
rgillus rugulosus)、アスペルギルス・アクレアツス
(Aspergillus aculeatus)、アスペルギルス・ニガー
(Aspergillus niger)、アスペルギルス・ニドランス−
エチヌラツス(Aspergillus nidulans-echinulatus)、
アスペルギルス・シドウイ(Aspergillus sydowii)
〔バイニエル(Bainier)およびサルトリイ(Sartor
y)〕トム(Thom)およびチャーチ(Church)、var. no
v. ムルンデンシス・ロイ(mulundensis Roy)(198
6年2月3日付けインド特許出願第162032号に記
載)、あるいはアクロフィロフォラ・ルミニスポラ(Ac
rophilophora luminispora)である。エキノカンジンタ
イプの抗生物質は通常脂肪酸側鎖を伴う天然ペプチドを
含有している。ペプチド部分はスレオニン、セリン、ヒ
ドロキシプロリンおよび数種の異例のアミノ酸からなっ
ている。脂肪酸構成分はリノレイン酸、ミリスチン酸ま
たはパルミチン酸であり得る。エキノカンジンタイプの
抗生物質は225〜226および276〜278nmに特
徴のあるUV吸収を有し、そして抗酵母および抗真菌活
性を有し、また通常低毒性である。
シドウディ(sydowdii)(バイナー(Bainer)およびサル
トリイ)トムおよびチャーチvar. nov. ムルンデンシス
・ロイ(カルチュアNo. Y−30462)(1986年2
月3日付けインド特許出願第162032号に記載)か
ら式(I)に示した構造を有する新規抗生物質デオキシム
ルンドカンジンを生産する方法を提供するにある。前記
微生物はブダペスト条約の条件に従って1990年1月
15日付けでドイチェ・サムルング・フォン・ミクロオ
ルガニスメン(Deutsche Sammlung von Mikroorganisme
n)、ブラウシュバイグ(Brauschweig)に寄託されてい
る(DSM 5745)。
シドウディ(sydowdii)(バイナーおよびサルトリイ)ト
ムおよびチャーチ var. nov. ムルンデンシス・ロイ
(カルチュア(culture)No. Y−30462〕(198
6年2月3日付けインド特許出願第162032号に記
載された微生物)からの上記構造を有する新規抗生物質
デオキシムルンドカンジンの生産方法が提供され、該方
法は前記微生物を、25〜30℃の濃度およびpH6〜
7で好気性条件下で炭素源例えばグルコースまたはでん
ぷん、窒素源例えば肉エキス、トリプトンまたは酵母エ
キスおよび無機塩例えばナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、鉄、亜鉛、コバルト、マンガン、
銅、りんまたは硫黄の塩を包含する培養培地中で醗酵さ
せることによって培養し、そして培養ブロスから該抗生
物質を既知の方法で単離、精製することからなる。
2の培養は好ましくは消泡剤例えばデスモフェン(Desmo
phen:登録商標)〔プロピレンオキサイドを基とする線
状ポリエーテル:バイエル(Bayer)A. G. 、レーフェ
ルクセン(Leverkusen)、ドイツ〕の存在下で実施され
る。好ましくは、カルチュアNo. Y−30462の培養
は約26℃およびpH約6.5で実施される。カルチュ
アNo. Y−30462の培養は好ましくは深部培養下で
実施し、そして66〜80時間で中止する。培養液およ
び菌糸中の新規抗生物質は、標準寒天平板拡散法〔グロ
ーブ(Grove)D.C.およびランダル(Randall)W. A. によ
るアッセイ・メソード・オブ・アンタイバイオティクス
(Assay method of antibiotics)、ア・ラブラトリイ
・マニュアル(a laboratory manual)、1955年、
メディカル・エンサイクロペディア・インコーポレーテ
ッド(Medical Encyclopaedia Inc.)、ニューヨーク〕
によりカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)お
よびサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cere
visiae)に対して試験したその活性により検知する。
る。
振盪フラスコでのカルチュアY−30462の培養 種培地の組成: 大豆粉 20.0g グルコース 30.0g 炭酸カルシウム 6.0g 塩化ナトリウム 3.0g 塩化アンモニウム 2.5g りん酸二水素カリウム 2.0g 脱イオン水 1.0g 上記の種培地を100ml広口三角フラスコに分注し、そ
して121℃で20分間滅菌した。オートクレーブに入
れる前のpHは6.5であった。フラスコに冷却し、そ
してY−30462のよく発芽した培養物の2、3白金
耳量を接種し、そして26℃(±1℃)で60時間24
0r.p.m.で振盪した。このものを生産培地に接種するた
めの種培養物として使用した。
し、そして121℃で20分間滅菌した。フラスコを冷
却し、次いで種培養物(1%v/v)を接種した。醗酵
を26℃で76時間回転振盪機で実施した。回収後、培
養液を遠心分離し、新しい抗生物質を実施例IIに記載の
如くして菌糸および濾液双方から単離した。
培養タンクでのカルチュアY−30462の培養 段階I:種培養物の調製 (a) 振盪フラスコ中 種培地100ml(実施例Iに記載のとおり)を、予め滅
菌しておいた500ml広口三角フラスコにとり、pHを
6.5に調節した。このものをオートクレーブ中121
℃で20分間滅菌し、冷却しそしてカルチュアY−30
462からの胞子を接種した。フラスコを26℃(±1
℃)で48時間回転振盪機で240r.p.m.で培養した。 (b) アスピレーターびん中 種培地(実施例Iに記載の如く)1lを5lアスピレー
ターびん中に消泡剤としてデスモフェン0.4mlと共に
入れた。これをオートクレーブ中121℃で30分間滅
菌し、冷却し、そしてカルチュアY−30462からの
胞子を接種した。びんを回転振盪機にとりつけ、26℃
(±1℃)で240r.p.m.で48時間培養した。
し、pHを6.5に調節し、消泡剤としてデスモフェン
4mlと共に15lステンレス鋼培養タンクに入れ、オー
トクレーブ中で121℃で36分間滅菌し、水浴中無菌
陽圧空気下に冷却し、そして無菌条件下1%種培養物で
種を付けた。
容量/分 撹拌 160rpm 培養時間 66時間 (b) 大規模 生産培地(実施例Iに記載の如く)95lを150l培
養タンクに入れ、予め滅菌しpHを6.5に調節し、デ
スモフェン40mlを共に加えるか、または390l培養
タンクにデスモフェン75mlと共に270lの培地を入
れ、121℃で32分間系中で滅菌し、そして無菌条件
下1%種培養物で種を付けた。 種付けした培地:150l培養タンク中110l 390l培養タンク中280l これは次のパラメーターで操業した。 温度 26〜27℃ 通気 ブロスの容量/1:0.6〜0.8容
量 110lについて 60〜80lpm 280lについて 160〜224lpm(9〜13nm3/
時) 撹拌 100〜110r.p.m. 培養時間 66時間 培養したブロスは遠心分離して培養濾液から菌糸を分離
し、次いで更に加工処理した。
離 2種の培養ブロス(1種は150l培養タンクから、ま
た他の1種は390l培養タンクから)を一度酢酸エチ
ル(245l)で抽出した。菌糸(33.5kg)をアセト
ン(2×100l)で抽出し、そして抽出液を減圧下
(<100torr)に38℃で60lに濃縮した。濃縮物
を水60lで希釈し、そして酢酸エチル(4×60l)
で抽出した。抽出液を培養濾液抽出液とプールした。合
した酢酸エチル抽出液を減圧下(<100torr)38℃
で濃縮すると油として粗抗生物質製造物(253g)が
得られた。これをアセトニトリル(3×5l)で磨砕
し、そして遠心分離した。透明な液を廃棄し、そして残
留固体をメタノール(2×1l)で処理した。遠心分離
後、メタノール溶液を濃縮すると半純粋な化合物(6
g)が得られた。この化合物を薄層クロマトグラフィー
(TLC)等級のシリカゲルに吸着させ、次にTLC等
級のシリカゲル(350g)を充填したカラム(3cm×
85cm)に装填した。酢酸エチル中で充填したカラムを
加圧下20ml/分の流速で酢酸エチル:n−プロパノー
ル(5:3)で溶離した。最初にデオキシムルンドカン
ジンが溶出され、次にムルンドカンジンおよびその他の
生物活性化合物が溶出された。フラクションの純度をT
LC(シリカゲル;展開溶媒:EtOAc:n−プロパ
ノール:水(5:3:1);検出−I2蒸気)でモニタ
ーし、そしてデオキシムルンドカンジンのみを含有する
フラクションを合した。減圧下で溶媒を除去すると、純
粋な化合物(85mg)が得られた。
ジンとの混合物であるあとのフラクションを合した。減
圧下で溶媒を除去すると、不純なデオキシムルンドカン
ジン(440mg)が得られた。
物理化学的性質 1.外観:白色無定形粉末 2.融点:167〜168℃ 3.溶解度:メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドに可溶、水、アセトン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、四塩化炭素、クロロホルム、ベンゼ
ン、石油エーテルに微溶。 4.呈色反応(シリカゲルプレートに化合物をのせ、そ
して噴霧した): 噴霧試薬 KMnO4 呈色 ピンク色地色中白色 噴霧試薬 FeCl3/K3Fe(CN)6 呈色 淡緑色地色中青色 噴霧試薬 ニンヒドリン 呈色 特徴のある呈色なし 噴霧試薬 パウレイ(Pauley)試薬 呈色 特徴のある呈色なし 噴霧試薬 エールリッヒ試薬 呈色 特徴のある呈色なし 噴霧試薬 ベンジジン−過ヨウ素酸 呈色 特徴のある呈色なし 5.〔α〕25 D:−28.23°(c、0.25、メタノ
ール) 6.薄層クロマトグラフィー〔E. メルク(Merck)のシ
リカゲルプレート、品目5554〕: 展開系 EtOAc:n-PrOH:H2O (5:3:1) Rf 0.76 展開系 BuOH:AcOH:H2O (4:1:1) Rf 0.71 展開系 CHCl3:MeOH:17%アンモニア水 (2:2:1)低層 Rf 0.58 7.高速液体クロマトグラフィー:滞留時間9.2分 ガードカラム 10μ ODSハイパーシル(Hypersi
l)(登録商標)(3cm×0.4cm) カラム 10μ ODSハイパーシル(25cm×0.4c
m) 溶離液 MeOH:0.2%NaH2PO4・2H2O(水中):H3PO4 (7
5:25:0.1) 流速 2ml/分 8.分子式:C48H77N7O15(992.2) 9.分子量:FAB−MS(マトリックス3−ニトロベ
ンジルアルコール+ヨウ化リチウム)で確認:M+Li+
実測 m/z998.55、計算998.562(12C48 1H
77 14N7 16O15 7Li) 10.UVスペクトル:
を添加):224(72.5)、241sh(37.5)、277(15)、282(14.
5)、294(8)nm 11.IRスペクトラム(KBr):図1参照 12.400MHz 1H NHRスペクトラム:図2(A)および
(B)参照 13.アミノ酸組成:4−ヒドロキシプロリン、セリン、
スレオニン、3−ヒドロキシ−4−メチル−プロリン、
4,5−ジヒドロキシオルニチンおよび3−ヒドロキシ
ホモチロシン 14.脂肪酸組成:12−メチルテトラデカン酸 すなわち、新規抗生物質デオキシムルンドカンジンは、
12−メチルテトラデカン酸である脂肪酸部分を含有し
ている。この脂肪酸はムルンドカンジンにのみ見られ、
その他のエキノカンジンタイプの抗生物質には見られな
い。しかし、デオキシムルンドカンジンのアミノ酸組成
はムルンドカンジンのそれとは異なっている。デオキシ
ムルンドカンジンは3−ヒドロキシホモチロシンを含有
し、そしてムルンドカンジン中に存在する3,4−ジヒ
ドロキシホモチロシンを含有していない。物理化学的性
質および構造から明らかな如く、新規抗生物質デオキシ
ムルンドカンジンはいずれの既知のエキノカンジンタイ
プの抗生物質とは全体として別異のものである。
は抗酵母、抗真菌および免疫調節作用を有することが見
い出された。種々の酵母および真菌菌株を抑制するのに
必要な新規抗生物質デオキシムルンドカンジンの最小阻
止濃度は表1に示したとおりであることが見い出され
た。
上許容し得る誘導体を、適宜通常の添加剤および(また
は)ビヒクルと一緒に、含有する医薬品に関する。更に
また、本発明は医薬品の製造に式(I)の化合物あるいは
その製薬上許容し得る誘導体を使用することに関し、そ
の製造の細部はエキノカンジンタイプの抗生物質に関す
る文献から知られている。
示す図である。
400MHz 1H NMRスペクトルを示す図である。
Claims (10)
- 【請求項1】 式 【化1】 を有する化合物、デオキシムルンドカンジン、ならびに
その自明の化学均等物およびその生理学的に許容し得る
誘導体。 - 【請求項2】 炭素源、窒素源および無機塩を含有する
栄養培地中好気条件下にアスペルギルス・シドウイ(Asp
ergillus sydowii)Y−30462(DOM5745)
を培養することを特徴とする請求項1の化合物の製法。 - 【請求項3】 培養を25〜30℃の温度で実施する請
求項2の方法。 - 【請求項4】 培養を6〜7のpHで実施する請求項2
または3の方法。 - 【請求項5】 培養を約26℃の温度およびpH約6.
5で実施する請求項2〜4の方法。 - 【請求項6】 培養を66時間より長い時間実施する請
求項2〜5の方法。 - 【請求項7】 培養を深部培養で実施する請求項2〜6
の方法。 - 【請求項8】 請求項1の化合物を適宜通常の添加剤お
よび(または)ビヒクルと共に含有する医薬組成物。 - 【請求項9】 抗酵母、抗真菌および(または)免疫調
節作用を有する医薬品の製造のための請求項1の化合物
の使用。 - 【請求項10】 アスペルギルス・ミドウイ・カルチュ
アNo.Y−30462。
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