NO179755B - Fremgangsmåte for fremstilling av deoksymulundocandin - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av deoksymulundocandin Download PDFInfo
- Publication number
- NO179755B NO179755B NO910309A NO910309A NO179755B NO 179755 B NO179755 B NO 179755B NO 910309 A NO910309 A NO 910309A NO 910309 A NO910309 A NO 910309A NO 179755 B NO179755 B NO 179755B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- culture
- deoxymulindocandin
- antibiotics
- liters
- antibiotic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- GWBOEEVOSDBARW-SPXLVGSKSA-N C([C@@H](O)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 GWBOEEVOSDBARW-SPXLVGSKSA-N 0.000 title abstract description 4
- 108010063315 deoxymulundocandin Proteins 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 241001277988 Aspergillus sydowii Species 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000656 anti-yeast Effects 0.000 abstract description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 12
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 12
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 12
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 8
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- WUPSJTQKGFMDON-UHFFFAOYSA-N Mulundocandin Natural products N1C(=O)C2CC(O)CN2C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)CC(O)C(O)NC(=O)C2C(O)C(C)CN2C(=O)C(CO)NC(=O)C1C(O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 WUPSJTQKGFMDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUPSJTQKGFMDON-FUMJLYDLSA-N N-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-6-[(1S)-1,2-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-11,20,21,25-tetrahydroxy-15-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-18-yl]-12-methyltetradecanamide Chemical compound CCC(C)CCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]1C[C@@H](O)[C@@H](O)NC(=O)[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C)CN2C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](O)CN2C(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)O)[C@H](O)C(O)c1ccc(O)cc1 WUPSJTQKGFMDON-FUMJLYDLSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 108010084578 mulundocandin Proteins 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XKLJLHAPJBUBNL-UHFFFAOYSA-N 12-methyltetradecanoic acid Chemical compound CCC(C)CCCCCCCCCCC(O)=O XKLJLHAPJBUBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ITZNQFKLUIIITD-JAMMHHFISA-N (2S)-2-amino-4-(3,4,4-trihydroxycyclohexa-1,5-dien-1-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC(O)C(O)(O)C=C1 ITZNQFKLUIIITD-JAMMHHFISA-N 0.000 description 1
- WIGIYFSINYQGJT-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-amino-4-(3,4-dihydroxyphenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 WIGIYFSINYQGJT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228215 Aspergillus aculeatus Species 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000133685 Aspergillus rugulosus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZOCYQVNGROEVLU-UHFFFAOYSA-N Isopentadecylic acid Natural products CC(C)CCCCCCCCCCCC(O)=O ZOCYQVNGROEVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000012262 fermentative production Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av deoksymulundocandin.
Antibiotikaet deoksymulundukandin med følgende formel
faller inn under echinocandintypen av antibiotika, men er på samme tid forskjellig fra kjent echinokandintype av antibiotika av grunner som er angitt nedenfor. Ecinocandintypen av antibiotika er beskrevet i 'CRC Handbook of Antibiotic compounds' Vol. IV, Part I, Amino Acid and Peptide Antibiotics, s. 355-368, Janos Berdy (forfatter), CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida, U.S.A. 1980. I den senere tiden er lignende antibiotika blitt beskrevet i J. Antibiotics 42, 163-167 (1989) og J. Antibiotics 42, 168-173 (1989).
Antibiotika av echinocandintypen blir fremstilt av flere mikroorganismer som hører til rekken Moniliales og familien Moniliaceae, for eksempel Aspergillus nidulans, Aspergillus rugulosus, Aspergillus aculeatus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans-echinulatus, Aspergillus sydowii (Bainier og Sartory) Thorn og Church var. nov. mulundensis Roy
(beskrevet i indisk patentsøknad nr. 162032, 3. februar 1986)
eller Acrophilophora luminispora. Antibiotika av echinocandintypen inneholder vanligvis et naturlig peptid med en fettsyresidekjede. Peptiddelen består av treonin, serin, hydroksyprolin og flere uvanlige aminosyrer. Fettsyrebestand-delen kan være linolensyre, myristin eller palmitinsyre. Antibiotika av echinocandintypen har karakteristisk UV-absorpsjon ved 225-226 og 276-278 nm, og har antigjær- og antisoppaktiviteter, og har vanligvis lav toksisitet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av deoksymulundocandin, en terapeutisk aktiv forbindelse med formel
kjennetegnet ved at Aspergillus sydowii Y-30462 (DSM 5745) dyrkes ved en temperatur på mellom 25°C og 30<0>C og ved en pH på mellom 6 og 7 under aerobe betingelser i lengre enn 66 timer ved en nedsenket dyrkning i et næringsmedium som inneholder karbonkilder, nitrogenkilder og uorganiske salter.
Nevnte mikroorganisme er blitt deponert 15. januar 1990 ifølge betingelsene til Budapestavtalen til Deutsche Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig (DSM 5745).
Fremgangsmåte omfatter følgelig dyrking av nevnte mikroorganisme ved fermentering under aerobe betingelser i et næringsmedium omfattende karbonkilder så som glukose eller stivelse, nitrogenkilder så som biffekstrakt, trypton eller gjærekstrakt og uorganiske salter som de av natrium, kalium, magnesium, kalsium, sink, kobalt, mangan, kobber, fosfor eller svovel ved en temperatur mellom 25-30°C og pH 6-7, og isolering og rensing av nevnte antibiotika fra kulturkraften ved hjelp av kjent fremgangsmåte.
Om ønskelig, blir dyrking av kultur nr. Y-30462 utført i nærvær av et antiskummiddel som Desmophen® (en lineær polyeter basert på propylenoksid Bayer AG, Leverkusen, Germany). Dyrking av kultur nr. Y-30462 blir fortrinnsvis utført ved omtrent 26°C og pH omtrent 6,5. Dyrking av kultur nr. Y-30462 blir fortrinnsvis utført under nedsenkede betingelser og stoppet etter 66-80 timer. Antibiotikaet i kulturvæsken og mycelet, blir påvist ved dets aktivitet testet mot Candida albicans og Saccharomyces cerevisiae ved standard agarskål-diffusjonsanalysemetoden (Assay method of antibiotics, a laboratory manual, 1955 av Grove, D.C. og Randall, W.A., Medical Encycklopaedia Inc. New York).
Følgende eksempler skal illustrere foreliggende oppfinnelse:
EKSEMPEL 1
Dyrking av kultur Y-30462 i rystekolber for den fermenter-ende produksjon av antibiotika deoksymulundocandin Sammensetning av såkulturmedium:
Ovennevnte såkulturmedium ble fordelt i 100 ml vidhalsede Erlenmeyer-kolber, og sterilisert ved 121°C i 20 minutter. pH før autoklavering var 6,5. Flaskene ble avkjølt og inokulert med noen fulle løkker av en godt sporulert kultur av Y-30462 og rystet ved 240 rpm i 60 timer ved 26°C (± l'C). Dette ble anvendt som såkultur for inokulering av produksjonsmedlet.
Sammensetninge av produks. ionsmedium:
Ovennevnte produksjonsmedium ble fordelt i 200 ml mengder i 1 liter Erlenmeyerkolber og sterilisert ved 121°C i 20 minutter, pH fr autoklavering var 6,5. Kolbene ble avkjølt og deretter inokulert med såkultur (1$ v/v). Fermenteringen ble utført i en roterende ryster ved 26° C (± 1°C) i 76 timer. Etter høsting ble kulturvæsken sentrifugert, og det nye antibiotikaet ble isolert fra både mycelet og filtratet som beskrevet i eksempel II.
EKSEMPEL II
Dyrking av kultur Y- 30462 i fermentorer for fremstilling av det nve antibiotikaet deoksymulundocandin.
Trinn I: Preparering av såkultur
a) I rystekolber.
Det 100 ml såkulturmedieumet (som nevnt i eksempel I)
ble plassert i 500 ml vidhalsede Erlenmeyer kolber med presterilisering pH justert til 6,5. Dette ble sterilisert i en autoklav ved 121°C i 20 minutter, avkjølt og inokulert med sporer fra kultur Y-30462. Kolbene ble inkubert ved 26°C (± 1°C) i 48 timer ved 240 rpm på roterende ryster.
b) I utsugingsflasker
1 liter såkulturmedium (som nevnt i eksempel I) ble
tilsatt sammen med 0,4 ml Desmophen som antiskummiddel i en 5 liters utsugingsflaske. Dette ble sterilisert i en autoklav ved 121°C i 30 minutter, avkjølt og inokulert ved sporer fra kulturen Y-30462. Flaskene ble lagt på en roterende rister og inkubert i 48 timer ved 26°C (± 1°C) ved 240 rpm.
Trinn II: Fermentasjon
a) Liten skala
10 liter produksjonsmedium (som nevnt i eksempel I)
med presterilisasjons pH justert til 6,5, med 4 ml Desmophen som antiskummiddel i en 15 liters rustfri stålfermentor, ble sterilisert i en autoklav ved
121°C i 36 minutter, avkjølt under sterilt positivt lufttrykk i vannbad og tilsådd med 1% såkulutur under aseptiske betingelser.
Dette ble kjørt med følgende parametere:
b) Stor skala
95 liter produksjonsmedium (som nevnt i eksempel I) i
150 liter fermentor med presteriliserings pH justert til 6,5 med 40 ml Desmophen eller 270 liter medium i 390 liter fermentor med 75 ml Desmophen ble sterilisert in situ i 32 minutter ved 121°C og tilsådd med 15é såkul tur under aseptiske betingelser.
Såvolum: 110 liter i 150 liter fermentor 280 liter i 390 liter fermentor Dette ble kjørt med følgende parametere:
Høstet kraft ble sentrifugert for å separere mycelet fra kulturfiltratet og deretter ytterligere bearbeidet.
Trinn III: Isolasjon av deoksymulundocandin
To kulturkrafter - én fra 150 liter fermentor og en annen fra 390 liter fermentor, ble kombinert og sentrifugert for å separere kulturfiltratet fra mycelet (33,5 kg).
Kulturfiltratet (337 liter) ble ekstrahert én gang med etylacetatet (245 liter). Mycelet (33,5 kg) ble ekstrahert med aceton (2 x 100 liter) og ekstraktet ble konsentrert til 60 liter ved 38"C under redusert trykk (< 100 torr). Konsen-tratet ble fortynnet med 60 liter vann og ekstrahert med etylacetat (4 x 60 liter). Ekstraktet ble slått sammen med kulturfiltratekstraktet. Det kombinerte etylacetatekstraktet ble konsentrert ved 38°C ved redusert trykk (> 100 Torr) for å oppnå rått antibiotisk preparat som en olje (253 g). Dette ble triturert med acetonnitril (3x5 liter) og sentrifugert. Den klare oppløsningen ble fjernet og gjenværende faststoff ble behandlet med metanol (2x1 liter). Etter sentrifugering ble metanoloppløsningen konsentrert for å oppnå semi-ren forbindelse (6 g).
Denne forbindelsen ble adsorbert på tynnsjiktskromatografi (TLC) kvalitet silikagel og deretter applisert på en kolonne (3 cm x 85 cm) pakket med TLC kvalitet silikagel (350 g). Kolonnen som var pakket i etylacetat ble eluert under trykk med en strømningshastighet på 20 ml/min, med etylacetat; n-propanol (5:3). Deoksymulundocandin eluerte ut først, etterfulgt av mulundocandin og andre bioaktive forbindelser. Renheten til fraksjonene ble registrert ved TLC (silikagel; oppløsningsmiddel; EtOAc:n-propanol:HgO (5:3:1); deteksjon-l2~damp) og fraksjoner som bare inneholdt deoksymulundocandin ble kombinert. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble ren forbindelse (85 mg) tilveiebragt.
Senere fraksjoner som var blandinger av deoksymulundocandin og mulundocandin ble kombinert. Fjerning av oppløsningsmiddel under redusert trykk ga uren deoksymulundocandin (440 mg).
Fysiok. iemiske egenskaper til det nye antibiotikaet deoksymulundocandin
Det nye antibiotikaet deoksymulundokandin inneholder dermed en fettsyrebestanddel som er 12-metyltetradekansyre. Denne fettsyren finnes bare i mulundocandin og ikke i andre antibiotika av echinocandintype. Aminosyresammensetningen til deoksymulundocandin er derimot forskjellig fra den til mulunducandin. Deoksymulundocandin inneholder 3-hydroksyhomo-tyrosin og ikke 3,4-dihydroksyhomotyrosin som er tilstede i mulundocandin. Som det fremgår fra de fysiokjemiske egen-skapene og strukturen, er det nye antibiotikaet deoksymulundocandin totalt forskjellig fra andre kjente biotika av echinocandin-type.
Det nye antibiotikaet deoksymulundocandin er blitt vist å ha antigjær-, antisopp- og immunmodulerende egenskaper. Minimale inhibitoriske konsentrasjoner av det nye antibiotikaet deoksymulundocandin nødvendig for å hemme forskjellige gjær-og soppstammer er, blitt vist å være de som er angitt i tabell I.
Claims (2)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av deoksymulundocandin, en terapeutisk aktiv forbindelse med formel
karakterisert ved at Aspergillus sydowii Y-30462 (DSM 5745 ) dyrkes ved en temperatur på mellom 25°C og 30°C og ved en pH på mellom 6 og 7 under aerobe betingelser i lengre enn 66 timer ved en nedsenket dyrkning i et næringsmedium som inneholder karbonkilder, nitrogenkilder og uorganiske salter.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at dyrkingen utføres ved en temperatur på omtrent 260C og en pH på omtrent 6,5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP90101538 | 1990-01-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO910309D0 NO910309D0 (no) | 1991-01-25 |
| NO910309L NO910309L (no) | 1991-07-29 |
| NO179755B true NO179755B (no) | 1996-09-02 |
| NO179755C NO179755C (no) | 1996-12-11 |
Family
ID=8203542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO910309A NO179755C (no) | 1990-01-26 | 1991-01-25 | Fremgangsmåte for fremstilling av deoksymulundocandin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387670A (no) |
| EP (1) | EP0438813B1 (no) |
| JP (1) | JP3156232B2 (no) |
| KR (1) | KR0172949B1 (no) |
| AT (1) | ATE160357T1 (no) |
| AU (1) | AU644838B2 (no) |
| CA (1) | CA2034979C (no) |
| DE (1) | DE69031730T2 (no) |
| DK (1) | DK0438813T3 (no) |
| ES (1) | ES2110405T3 (no) |
| FI (1) | FI95602C (no) |
| GR (1) | GR3025607T3 (no) |
| IE (1) | IE910270A1 (no) |
| IL (1) | IL97040A (no) |
| NO (1) | NO179755C (no) |
| NZ (1) | NZ236888A (no) |
| PT (1) | PT96564B (no) |
| ZA (1) | ZA91570B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000009735A1 (en) * | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Strobel Gary A | A cyclic lipopeptide from cryptosporiopsis quercina possessing antifungal activity |
| US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
| US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| HUE039967T2 (hu) | 2009-11-23 | 2019-02-28 | Cubist Pharmaceuticals Llc | Lipopeptid kompozíció és ezzel kapcsolatos eljárások |
| CN103074234B (zh) * | 2012-12-25 | 2015-03-04 | 浙江工业大学 | 一株海洋真菌萨氏曲霉及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN112680360B (zh) * | 2021-01-11 | 2021-10-15 | 青海师范大学 | 一株聚多曲霉菌及促进植物生长和防治植物病害的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1182812A (en) * | 1979-12-13 | 1985-02-19 | Bernard J. Abbott | Process for the preparation of derivatives of cyclic peptide nuclei |
-
1990
- 1990-12-31 EP EP90125841A patent/EP0438813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-31 AT AT90125841T patent/ATE160357T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-31 DK DK90125841T patent/DK0438813T3/da active
- 1990-12-31 DE DE69031730T patent/DE69031730T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-31 ES ES90125841T patent/ES2110405T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-24 IL IL9704091A patent/IL97040A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-24 US US07/645,410 patent/US5387670A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-24 KR KR1019910001162A patent/KR0172949B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-24 NZ NZ236888A patent/NZ236888A/xx unknown
- 1991-01-24 PT PT96564A patent/PT96564B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-24 FI FI910366A patent/FI95602C/fi active IP Right Grant
- 1991-01-25 NO NO910309A patent/NO179755C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 AU AU69986/91A patent/AU644838B2/en not_active Expired
- 1991-01-25 IE IE027091A patent/IE910270A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 ZA ZA91570A patent/ZA91570B/xx unknown
- 1991-01-25 CA CA002034979A patent/CA2034979C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-25 JP JP02380491A patent/JP3156232B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-05 GR GR970403252T patent/GR3025607T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5387670A (en) | 1995-02-07 |
| ATE160357T1 (de) | 1997-12-15 |
| ZA91570B (en) | 1991-11-27 |
| DE69031730D1 (de) | 1998-01-02 |
| DE69031730T2 (de) | 1998-04-23 |
| FI910366A0 (fi) | 1991-01-24 |
| JP3156232B2 (ja) | 2001-04-16 |
| GR3025607T3 (en) | 1998-03-31 |
| CA2034979C (en) | 2001-01-02 |
| IL97040A (en) | 1995-03-30 |
| FI910366A (fi) | 1991-07-27 |
| IE910270A1 (en) | 1991-07-31 |
| DK0438813T3 (da) | 1998-07-27 |
| AU6998691A (en) | 1991-08-01 |
| PT96564B (pt) | 1998-07-31 |
| KR0172949B1 (ko) | 1999-02-01 |
| ES2110405T3 (es) | 1998-02-16 |
| IL97040A0 (en) | 1992-03-29 |
| FI95602C (fi) | 1996-02-26 |
| FI95602B (fi) | 1995-11-15 |
| AU644838B2 (en) | 1993-12-23 |
| EP0438813A1 (en) | 1991-07-31 |
| JPH0530986A (ja) | 1993-02-09 |
| EP0438813B1 (en) | 1997-11-19 |
| PT96564A (pt) | 1991-10-15 |
| NO910309L (no) | 1991-07-29 |
| KR910014398A (ko) | 1991-08-31 |
| CA2034979A1 (en) | 1991-07-27 |
| NO910309D0 (no) | 1991-01-25 |
| NZ236888A (en) | 1993-03-26 |
| NO179755C (no) | 1996-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230174925A1 (en) | Bacillus velezensis, culture method therefor and application thereof | |
| DK171329B1 (da) | Pseudodisaccharid betegnet salbostatin, fremgangsmåde til dets fremstilling, plantebeskyttelsesmiddel med indhold deraf og fremgangsmåde til beskyttelse af planter mod insekter og/eller skadelige svampe | |
| CN112458011B (zh) | 一种解淀粉芽孢杆菌zjk1及其应用 | |
| Wanga et al. | Purification and characterization of a new antifungal compound produced by Pseudomonas aeruginosa K-187 in a shrimp and crab shell powder medium | |
| CN100400644C (zh) | 防治刺吸式口器害虫的菌株及其制剂 | |
| NO179755B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av deoksymulundocandin | |
| KR100773091B1 (ko) | 신규 바실러스 아트로페어스 cnu05-1 및 이를 이용한식물병 방제용 조성물 | |
| KR101579766B1 (ko) | 일종의 사이클릭 리포펩티드 화합물의 제조방법 | |
| CN105543116A (zh) | 一株酵母菌及其在鲜果采后病害防治中的应用 | |
| CN110656131A (zh) | 一种放线菌抗菌次生代谢产物的制备方法 | |
| Lozano-Contreras et al. | Paecilomyces fumosoroseus blastospore production using liquid culture in a bioreactor | |
| CN116064481B (zh) | 一种耐热的重组溶菌酶及其与多苞桉桉树精油制备的防腐剂和应用 | |
| CN114794227B (zh) | 植物乳杆菌o2在辣椒采后防腐保鲜中的应用及防腐保鲜方法 | |
| US6730776B1 (en) | WF14573 or its salt, production thereof and use thereof | |
| US5691191A (en) | Medium for the cultivation of lagenidium giganteum | |
| KR100634874B1 (ko) | 신규 미생물 스트렙토마이세스 에스피 ｓｈ09 및 이를이용한 흰가루병을 포함하는 식물진균병 방제방법 | |
| EP1402779B1 (en) | Novel biofungicide bacterial strain and the preparation method and applications thereof | |
| US6521600B1 (en) | Compound, WF002, production thereof and use thereof | |
| CN115316654A (zh) | 一种具有降血压作用的松露发酵液制备方法 | |
| Glynn et al. | Survival and inoculum potential of Fusarium oxysporum f. sp. lycopersici in sphagnum and fen peats | |
| CN116655656A (zh) | 一种混源萜类化合物及其在制备具有抗真菌活性的药物中的应用 | |
| RU1805849C (ru) | Штамм бактерий РSеUDомоNаS рUтIDа дл получени препарата, используемого дл стимул ции роста растений и защиты растений от грибов рода FUSаRIUм и бактерий ERWINIa | |
| US5240959A (en) | Aranorosinol-a and aranorosinol-b produced by pseudoarachniotus roseus | |
| RU2085078C1 (ru) | Штамм микромицета cersospora sp.- продуцент фитогормона абсцизовой кислоты | |
| JPH08294386A (ja) | 新菌株及びそれを用いた貴腐ワインの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |