JP3156232B2 - 新規抗生物質デオキシムルンドカンジンおよびその生産方法 - Google Patents
新規抗生物質デオキシムルンドカンジンおよびその生産方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な抗生物質、デオキ
シムルンドカンジン(Deoxymulunndocandin)、その製法お
よびその医薬品としての用途に関する。
シムルンドカンジン(Deoxymulunndocandin)、その製法お
よびその医薬品としての用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】次の構造式
【化２】 を有する抗生物質デオキシムルンドカンジンはエキノカ
ンジンタイプの抗生物質に包含されるが、同時に以下に
述べる理由から既知のエキノカンジンタイプの抗生物質
とは異なっている。エキノカンジン(echinocandin)タイ
プの抗生物質は「ＣＲＣ・ハンドブック・オブ・アンタ
イバイオティクス・コンパウンズ（ＣＲＣHandbook of
Antibiotic compounds）」、IV巻、Ｉ部、「アミノ・ア
シド・アンド・ペプチド・アンタイバイオティクス」
（Amino acid and Peptido Antibiotics)、３５５〜３
６８頁、ジアノス・バーデイ（Janos Berdy）(著書)、
ＣＲＣプレス・インコーポレーテッド（ＣＲＣ Press,
Inc.)、ボカ・レイトン（BocaRayton）、フロリダ、米
国、１９８０年に開示されている。最近、類似の抗生物
質がＪ．アンタイバイオティクス（J. Antibiotics）、
４２巻、１６３〜１６７頁（１９８９年）およびＪ．ア
ンタイバイオティクス、４２巻、１６８〜１７３頁（１
９８９年）に開示されている。
ンジンタイプの抗生物質に包含されるが、同時に以下に
述べる理由から既知のエキノカンジンタイプの抗生物質
とは異なっている。エキノカンジン(echinocandin)タイ
プの抗生物質は「ＣＲＣ・ハンドブック・オブ・アンタ
イバイオティクス・コンパウンズ（ＣＲＣHandbook of
Antibiotic compounds）」、IV巻、Ｉ部、「アミノ・ア
シド・アンド・ペプチド・アンタイバイオティクス」
（Amino acid and Peptido Antibiotics)、３５５〜３
６８頁、ジアノス・バーデイ（Janos Berdy）(著書)、
ＣＲＣプレス・インコーポレーテッド（ＣＲＣ Press,
Inc.)、ボカ・レイトン（BocaRayton）、フロリダ、米
国、１９８０年に開示されている。最近、類似の抗生物
質がＪ．アンタイバイオティクス（J. Antibiotics）、
４２巻、１６３〜１６７頁（１９８９年）およびＪ．ア
ンタイバイオティクス、４２巻、１６８〜１７３頁（１
９８９年）に開示されている。
【０００３】本発明はまたデオキシムルンドカンジンの
自明の化学的均等物および製薬上許容し得る誘導体に関
する。このような誘導体の製造は、エキノカンジンタイ
プの抗生物質については既知である。
自明の化学的均等物および製薬上許容し得る誘導体に関
する。このような誘導体の製造は、エキノカンジンタイ
プの抗生物質については既知である。
【０００４】エキノカンジンタイプの抗生物質は、モニ
リアセエ（Moniliaceae）科、モニリアーレス（Monilia
les）目に属する数種の微生物により生産され、これら
の微生物は例えばアスペルギルス・ニドランス（Asperg
illus nidulans）、アスペルギルス・ルグロスス（Aspe
rgillus rugulosus）、アスペルギルス・アクレアツス
（Aspergillus aculeatus）、アスペルギルス・ニガー
（Aspergillus niger）、アスペルギルス・ニドランス−
エチヌラツス（Aspergillus nidulans-echinulatus）、
アスペルギルス・シドウイ（Aspergillus sydowii）
〔バイニエル（Bainier）およびサルトリイ（Sartor
y）〕トム（Thom）およびチャーチ（Church）、var. no
v. ムルンデンシス・ロイ（mulundensis Roy）（１９８
６年２月３日付けインド特許出願第１６２０３２号に記
載）、あるいはアクロフィロフォラ・ルミニスポラ（Ac
rophilophora luminispora）である。エキノカンジンタ
イプの抗生物質は通常脂肪酸側鎖を伴う天然ペプチドを
含有している。ペプチド部分はスレオニン、セリン、ヒ
ドロキシプロリンおよび数種の異例のアミノ酸からなっ
ている。脂肪酸構成分はリノレイン酸、ミリスチン酸ま
たはパルミチン酸であり得る。エキノカンジンタイプの
抗生物質は２２５〜２２６および２７６〜２７８nmに特
徴のあるＵＶ吸収を有し、そして抗酵母および抗真菌活
性を有し、また通常低毒性である。
リアセエ（Moniliaceae）科、モニリアーレス（Monilia
les）目に属する数種の微生物により生産され、これら
の微生物は例えばアスペルギルス・ニドランス（Asperg
illus nidulans）、アスペルギルス・ルグロスス（Aspe
rgillus rugulosus）、アスペルギルス・アクレアツス
（Aspergillus aculeatus）、アスペルギルス・ニガー
（Aspergillus niger）、アスペルギルス・ニドランス−
エチヌラツス（Aspergillus nidulans-echinulatus）、
アスペルギルス・シドウイ（Aspergillus sydowii）
〔バイニエル（Bainier）およびサルトリイ（Sartor
y）〕トム（Thom）およびチャーチ（Church）、var. no
v. ムルンデンシス・ロイ（mulundensis Roy）（１９８
６年２月３日付けインド特許出願第１６２０３２号に記
載）、あるいはアクロフィロフォラ・ルミニスポラ（Ac
rophilophora luminispora）である。エキノカンジンタ
イプの抗生物質は通常脂肪酸側鎖を伴う天然ペプチドを
含有している。ペプチド部分はスレオニン、セリン、ヒ
ドロキシプロリンおよび数種の異例のアミノ酸からなっ
ている。脂肪酸構成分はリノレイン酸、ミリスチン酸ま
たはパルミチン酸であり得る。エキノカンジンタイプの
抗生物質は２２５〜２２６および２７６〜２７８nmに特
徴のあるＵＶ吸収を有し、そして抗酵母および抗真菌活
性を有し、また通常低毒性である。
【０００５】本発明の目的は、微生物アスペルギルス・
シドウディ(sydowdii)（バイナー（Bainer）およびサル
トリイ）トムおよびチャーチvar. nov. ムルンデンシス
・ロイ（カルチュアNo. Ｙ−３０４６２)(１９８６年２
月３日付けインド特許出願第１６２０３２号に記載）か
ら式(Ｉ)に示した構造を有する新規抗生物質デオキシム
ルンドカンジンを生産する方法を提供するにある。前記
微生物はブダペスト条約の条件に従って１９９０年１月
１５日付けでドイチェ・サムルング・フォン・ミクロオ
ルガニスメン（Deutsche Sammlung von Mikroorganisme
n）、ブラウシュバイグ（Brauschweig）に寄託されてい
る（ＤＳＭ ５７４５）。
シドウディ(sydowdii)（バイナー（Bainer）およびサル
トリイ）トムおよびチャーチvar. nov. ムルンデンシス
・ロイ（カルチュアNo. Ｙ−３０４６２)(１９８６年２
月３日付けインド特許出願第１６２０３２号に記載）か
ら式(Ｉ)に示した構造を有する新規抗生物質デオキシム
ルンドカンジンを生産する方法を提供するにある。前記
微生物はブダペスト条約の条件に従って１９９０年１月
１５日付けでドイチェ・サムルング・フォン・ミクロオ
ルガニスメン（Deutsche Sammlung von Mikroorganisme
n）、ブラウシュバイグ（Brauschweig）に寄託されてい
る（ＤＳＭ ５７４５）。
【０００６】本発明によれば、微生物アスペルギルス・
シドウディ(sydowdii)（バイナーおよびサルトリイ）ト
ムおよびチャーチ var. nov. ムルンデンシス・ロイ
（カルチュア（culture）No. Ｙ−３０４６２〕(１９８
６年２月３日付けインド特許出願第１６２０３２号に記
載された微生物）からの上記構造を有する新規抗生物質
デオキシムルンドカンジンの生産方法が提供され、該方
法は前記微生物を、２５〜３０℃の濃度およびｐＨ６〜
７で好気性条件下で炭素源例えばグルコースまたはでん
ぷん、窒素源例えば肉エキス、トリプトンまたは酵母エ
キスおよび無機塩例えばナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、鉄、亜鉛、コバルト、マンガン、
銅、りんまたは硫黄の塩を包含する培養培地中で醗酵さ
せることによって培養し、そして培養ブロスから該抗生
物質を既知の方法で単離、精製することからなる。
シドウディ(sydowdii)（バイナーおよびサルトリイ）ト
ムおよびチャーチ var. nov. ムルンデンシス・ロイ
（カルチュア（culture）No. Ｙ−３０４６２〕(１９８
６年２月３日付けインド特許出願第１６２０３２号に記
載された微生物）からの上記構造を有する新規抗生物質
デオキシムルンドカンジンの生産方法が提供され、該方
法は前記微生物を、２５〜３０℃の濃度およびｐＨ６〜
７で好気性条件下で炭素源例えばグルコースまたはでん
ぷん、窒素源例えば肉エキス、トリプトンまたは酵母エ
キスおよび無機塩例えばナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、鉄、亜鉛、コバルト、マンガン、
銅、りんまたは硫黄の塩を包含する培養培地中で醗酵さ
せることによって培養し、そして培養ブロスから該抗生
物質を既知の方法で単離、精製することからなる。
【０００７】所望により、カルチュアNo. Ｙ−３０４６
２の培養は好ましくは消泡剤例えばデスモフェン(Desmo
phen：登録商標）〔プロピレンオキサイドを基とする線
状ポリエーテル：バイエル（Bayer）A. G. 、レーフェ
ルクセン（Leverkusen）、ドイツ〕の存在下で実施され
る。好ましくは、カルチュアNo. Ｙ−３０４６２の培養
は約２６℃およびｐＨ約６.５で実施される。カルチュ
アNo. Ｙ−３０４６２の培養は好ましくは深部培養下で
実施し、そして６６〜８０時間で中止する。培養液およ
び菌糸中の新規抗生物質は、標準寒天平板拡散法〔グロ
ーブ(Grove)D.C.およびランダル（Randall）W. A. によ
るアッセイ・メソード・オブ・アンタイバイオティクス
（Assay method of antibiotics）、ア・ラブラトリイ
・マニュアル（a laboratory manual）、１９５５年、
メディカル・エンサイクロペディア・インコーポレーテ
ッド（Medical Encyclopaedia Inc.）、ニューヨーク〕
によりカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）お
よびサッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cere
visiae）に対して試験したその活性により検知する。
２の培養は好ましくは消泡剤例えばデスモフェン(Desmo
phen：登録商標）〔プロピレンオキサイドを基とする線
状ポリエーテル：バイエル（Bayer）A. G. 、レーフェ
ルクセン（Leverkusen）、ドイツ〕の存在下で実施され
る。好ましくは、カルチュアNo. Ｙ−３０４６２の培養
は約２６℃およびｐＨ約６.５で実施される。カルチュ
アNo. Ｙ−３０４６２の培養は好ましくは深部培養下で
実施し、そして６６〜８０時間で中止する。培養液およ
び菌糸中の新規抗生物質は、標準寒天平板拡散法〔グロ
ーブ(Grove)D.C.およびランダル（Randall）W. A. によ
るアッセイ・メソード・オブ・アンタイバイオティクス
（Assay method of antibiotics）、ア・ラブラトリイ
・マニュアル（a laboratory manual）、１９５５年、
メディカル・エンサイクロペディア・インコーポレーテ
ッド（Medical Encyclopaedia Inc.）、ニューヨーク〕
によりカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）お
よびサッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cere
visiae）に対して試験したその活性により検知する。
【０００８】
【実施例】本発明を次の実施例により具体的に説明す
る。
る。
【０００９】実施例 Ｉ 抗生物質デオキシムルンドカンジンの醗酵生産のための
振盪フラスコでのカルチュアＹ−３０４６２の培養 種培地の組成： 大豆粉 ２０.０ｇ グルコース ３０.０ｇ 炭酸カルシウム ６.０ｇ 塩化ナトリウム ３.０ｇ 塩化アンモニウム ２.５ｇ りん酸二水素カリウム ２.０ｇ 脱イオン水 １.０ｇ 上記の種培地を１００ml広口三角フラスコに分注し、そ
して１２１℃で２０分間滅菌した。オートクレーブに入
れる前のｐＨは６.５であった。フラスコに冷却し、そ
してＹ−３０４６２のよく発芽した培養物の２、３白金
耳量を接種し、そして２６℃（±１℃）で６０時間２４
０r.p.m.で振盪した。このものを生産培地に接種するた
めの種培養物として使用した。
振盪フラスコでのカルチュアＹ−３０４６２の培養 種培地の組成： 大豆粉 ２０.０ｇ グルコース ３０.０ｇ 炭酸カルシウム ６.０ｇ 塩化ナトリウム ３.０ｇ 塩化アンモニウム ２.５ｇ りん酸二水素カリウム ２.０ｇ 脱イオン水 １.０ｇ 上記の種培地を１００ml広口三角フラスコに分注し、そ
して１２１℃で２０分間滅菌した。オートクレーブに入
れる前のｐＨは６.５であった。フラスコに冷却し、そ
してＹ−３０４６２のよく発芽した培養物の２、３白金
耳量を接種し、そして２６℃（±１℃）で６０時間２４
０r.p.m.で振盪した。このものを生産培地に接種するた
めの種培養物として使用した。
【００１０】生産培地の組成： 肉エキス ３.０ｇ トリプトン ５.０ｇ グルコース １０.０ｇ 可溶性でんぷん ２４.０ｇ 酵母エキス ５.０ｇ 炭酸カルシウム ４.０ｇ 塩化マンガン・４水和物 ０.５mg 硫酸亜鉛・７水和物 ０.２２mg 塩化カルシウム ０.５５mg 硫酸第一鉄・７水和物 ０.５mg 硫酸銅・５水和物 ０.１６mg 塩化コバルト・６水和物 ０.１６mg 脱イオン水 １.０ｌ 上記生産培地を１ｌ三角フラスコに２００ml量ずつ分注
し、そして１２１℃で２０分間滅菌した。フラスコを冷
却し、次いで種培養物（１％ｖ／ｖ）を接種した。醗酵
を２６℃で７６時間回転振盪機で実施した。回収後、培
養液を遠心分離し、新しい抗生物質を実施例IIに記載の
如くして菌糸および濾液双方から単離した。
し、そして１２１℃で２０分間滅菌した。フラスコを冷
却し、次いで種培養物（１％ｖ／ｖ）を接種した。醗酵
を２６℃で７６時間回転振盪機で実施した。回収後、培
養液を遠心分離し、新しい抗生物質を実施例IIに記載の
如くして菌糸および濾液双方から単離した。
【００１１】実施例 II 新規抗生物質デオキシムルンドカンジンの生産のための
培養タンクでのカルチュアＹ−３０４６２の培養 段階Ｉ：種培養物の調製 (ａ) 振盪フラスコ中 種培地１００ml（実施例Ｉに記載のとおり）を、予め滅
菌しておいた５００ml広口三角フラスコにとり、ｐＨを
６.５に調節した。このものをオートクレーブ中１２１
℃で２０分間滅菌し、冷却しそしてカルチュアＹ−３０
４６２からの胞子を接種した。フラスコを２６℃（±１
℃）で４８時間回転振盪機で２４０r.p.m.で培養した。 (ｂ) アスピレーターびん中 種培地（実施例Ｉに記載の如く）１ｌを５ｌアスピレー
ターびん中に消泡剤としてデスモフェン０.４mlと共に
入れた。これをオートクレーブ中１２１℃で３０分間滅
菌し、冷却し、そしてカルチュアＹ−３０４６２からの
胞子を接種した。びんを回転振盪機にとりつけ、２６℃
（±１℃）で２４０r.p.m.で４８時間培養した。
培養タンクでのカルチュアＹ−３０４６２の培養 段階Ｉ：種培養物の調製 (ａ) 振盪フラスコ中 種培地１００ml（実施例Ｉに記載のとおり）を、予め滅
菌しておいた５００ml広口三角フラスコにとり、ｐＨを
６.５に調節した。このものをオートクレーブ中１２１
℃で２０分間滅菌し、冷却しそしてカルチュアＹ−３０
４６２からの胞子を接種した。フラスコを２６℃（±１
℃）で４８時間回転振盪機で２４０r.p.m.で培養した。 (ｂ) アスピレーターびん中 種培地（実施例Ｉに記載の如く）１ｌを５ｌアスピレー
ターびん中に消泡剤としてデスモフェン０.４mlと共に
入れた。これをオートクレーブ中１２１℃で３０分間滅
菌し、冷却し、そしてカルチュアＹ−３０４６２からの
胞子を接種した。びんを回転振盪機にとりつけ、２６℃
（±１℃）で２４０r.p.m.で４８時間培養した。
【００１２】段階II 醗酵 (ａ) 小規模 生産培地（実施例Ｉに記載の如く）１０ｌを予め滅菌
し、ｐＨを６.５に調節し、消泡剤としてデスモフェン
４mlと共に１５ｌステンレス鋼培養タンクに入れ、オー
トクレーブ中で１２１℃で３６分間滅菌し、水浴中無菌
陽圧空気下に冷却し、そして無菌条件下１％種培養物で
種を付けた。
し、ｐＨを６.５に調節し、消泡剤としてデスモフェン
４mlと共に１５ｌステンレス鋼培養タンクに入れ、オー
トクレーブ中で１２１℃で３６分間滅菌し、水浴中無菌
陽圧空気下に冷却し、そして無菌条件下１％種培養物で
種を付けた。
【００１３】これは次のパラメーターで操業した。 温度 ２６〜２７℃ 通気 ブロス６〜８ｌの容量／１：０.６〜０.８
容量／分 撹拌 １６０rpm 培養時間 ６６時間 (ｂ) 大規模 生産培地（実施例Ｉに記載の如く）９５ｌを１５０ｌ培
養タンクに入れ、予め滅菌しｐＨを６.５に調節し、デ
スモフェン４０mlを共に加えるか、または３９０ｌ培養
タンクにデスモフェン７５mlと共に２７０ｌの培地を入
れ、１２１℃で３２分間系中で滅菌し、そして無菌条件
下１％種培養物で種を付けた。 種付けした培地：１５０ｌ培養タンク中１１０ｌ ３９０ｌ培養タンク中２８０ｌ これは次のパラメーターで操業した。 温度 ２６〜２７℃ 通気 ブロスの容量／１：０.６〜０.８容
量 １１０ｌについて ６０〜８０lpm ２８０ｌについて １６０〜２２４lpm（９〜１３nm3／
時） 撹拌 １００〜１１０r.p.m. 培養時間 ６６時間 培養したブロスは遠心分離して培養濾液から菌糸を分離
し、次いで更に加工処理した。
容量／分 撹拌 １６０rpm 培養時間 ６６時間 (ｂ) 大規模 生産培地（実施例Ｉに記載の如く）９５ｌを１５０ｌ培
養タンクに入れ、予め滅菌しｐＨを６.５に調節し、デ
スモフェン４０mlを共に加えるか、または３９０ｌ培養
タンクにデスモフェン７５mlと共に２７０ｌの培地を入
れ、１２１℃で３２分間系中で滅菌し、そして無菌条件
下１％種培養物で種を付けた。 種付けした培地：１５０ｌ培養タンク中１１０ｌ ３９０ｌ培養タンク中２８０ｌ これは次のパラメーターで操業した。 温度 ２６〜２７℃ 通気 ブロスの容量／１：０.６〜０.８容
量 １１０ｌについて ６０〜８０lpm ２８０ｌについて １６０〜２２４lpm（９〜１３nm3／
時） 撹拌 １００〜１１０r.p.m. 培養時間 ６６時間 培養したブロスは遠心分離して培養濾液から菌糸を分離
し、次いで更に加工処理した。
【００１４】段階III：デオキシムルンドカンジンの単
離 ２種の培養ブロス（１種は１５０ｌ培養タンクから、ま
た他の１種は３９０ｌ培養タンクから）を一度酢酸エチ
ル（２４５ｌ）で抽出した。菌糸（３３.５kg)をアセト
ン（２×１００ｌ）で抽出し、そして抽出液を減圧下
（＜１００torr)に３８℃で６０ｌに濃縮した。濃縮物
を水６０ｌで希釈し、そして酢酸エチル（４×６０ｌ）
で抽出した。抽出液を培養濾液抽出液とプールした。合
した酢酸エチル抽出液を減圧下（＜１００torr）３８℃
で濃縮すると油として粗抗生物質製造物（２５３ｇ）が
得られた。これをアセトニトリル（３×５ｌ）で磨砕
し、そして遠心分離した。透明な液を廃棄し、そして残
留固体をメタノール（２×１ｌ）で処理した。遠心分離
後、メタノール溶液を濃縮すると半純粋な化合物（６
ｇ）が得られた。この化合物を薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）等級のシリカゲルに吸着させ、次にＴＬＣ等
級のシリカゲル（３５０ｇ）を充填したカラム（３cm×
８５cm）に装填した。酢酸エチル中で充填したカラムを
加圧下２０ml／分の流速で酢酸エチル：ｎ−プロパノー
ル（５：３）で溶離した。最初にデオキシムルンドカン
ジンが溶出され、次にムルンドカンジンおよびその他の
生物活性化合物が溶出された。フラクションの純度をＴ
ＬＣ（シリカゲル；展開溶媒：ＥｔＯＡｃ：ｎ−プロパ
ノール：水（５：３：１）；検出−Ｉ2蒸気）でモニタ
ーし、そしてデオキシムルンドカンジンのみを含有する
フラクションを合した。減圧下で溶媒を除去すると、純
粋な化合物（８５mg)が得られた。
離 ２種の培養ブロス（１種は１５０ｌ培養タンクから、ま
た他の１種は３９０ｌ培養タンクから）を一度酢酸エチ
ル（２４５ｌ）で抽出した。菌糸（３３.５kg)をアセト
ン（２×１００ｌ）で抽出し、そして抽出液を減圧下
（＜１００torr)に３８℃で６０ｌに濃縮した。濃縮物
を水６０ｌで希釈し、そして酢酸エチル（４×６０ｌ）
で抽出した。抽出液を培養濾液抽出液とプールした。合
した酢酸エチル抽出液を減圧下（＜１００torr）３８℃
で濃縮すると油として粗抗生物質製造物（２５３ｇ）が
得られた。これをアセトニトリル（３×５ｌ）で磨砕
し、そして遠心分離した。透明な液を廃棄し、そして残
留固体をメタノール（２×１ｌ）で処理した。遠心分離
後、メタノール溶液を濃縮すると半純粋な化合物（６
ｇ）が得られた。この化合物を薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）等級のシリカゲルに吸着させ、次にＴＬＣ等
級のシリカゲル（３５０ｇ）を充填したカラム（３cm×
８５cm）に装填した。酢酸エチル中で充填したカラムを
加圧下２０ml／分の流速で酢酸エチル：ｎ−プロパノー
ル（５：３）で溶離した。最初にデオキシムルンドカン
ジンが溶出され、次にムルンドカンジンおよびその他の
生物活性化合物が溶出された。フラクションの純度をＴ
ＬＣ（シリカゲル；展開溶媒：ＥｔＯＡｃ：ｎ−プロパ
ノール：水（５：３：１）；検出−Ｉ2蒸気）でモニタ
ーし、そしてデオキシムルンドカンジンのみを含有する
フラクションを合した。減圧下で溶媒を除去すると、純
粋な化合物（８５mg)が得られた。
【００１５】デオキシムルンドカンジンとムルンドカン
ジンとの混合物であるあとのフラクションを合した。減
圧下で溶媒を除去すると、不純なデオキシムルンドカン
ジン（４４０mg）が得られた。
ジンとの混合物であるあとのフラクションを合した。減
圧下で溶媒を除去すると、不純なデオキシムルンドカン
ジン（４４０mg）が得られた。
【００１６】新規抗生物質デオキシムルンドカンジンの
物理化学的性質 １．外観：白色無定形粉末 ２．融点：１６７〜１６８℃ ３．溶解度：メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドに可溶、水、アセトン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、四塩化炭素、クロロホルム、ベンゼ
ン、石油エーテルに微溶。 ４．呈色反応（シリカゲルプレートに化合物をのせ、そ
して噴霧した）： 噴霧試薬 ＫＭｎＯ4 呈色 ピンク色地色中白色 噴霧試薬 ＦｅＣｌ3／Ｋ3Ｆｅ(ＣＮ)6 呈色 淡緑色地色中青色 噴霧試薬 ニンヒドリン 呈色 特徴のある呈色なし 噴霧試薬 パウレイ(Pauley)試薬 呈色 特徴のある呈色なし 噴霧試薬 エールリッヒ試薬 呈色 特徴のある呈色なし 噴霧試薬 ベンジジン−過ヨウ素酸 呈色 特徴のある呈色なし ５．〔α〕25 D：−２８.２３°（ｃ、０.２５、メタノ
ール） ６．薄層クロマトグラフィー〔Ｅ. メルク(Merck)のシ
リカゲルプレート、品目５５５４〕： 展開系 EtOAc：n-PrOH：H2O (５：３：１） Rf ０.７６ 展開系 BuOH：AcOH：H2O (４：１：１） Rf ０.７１ 展開系 CHCl3：MeOH：17％アンモニア水 (2：2：1)低層 Rf ０.５８ ７．高速液体クロマトグラフィー：滞留時間９.２分 ガードカラム １０μ ＯＤＳハイパーシル（Hypersi
l）(登録商標）（３cm×０.４cm） カラム １０μ ＯＤＳハイパーシル（２５cm×０.４c
m） 溶離液 MeOH：0.2％NaH2PO4・2H2O(水中)：H3PO4 (７
５：２５：０.1) 流速 ２ml／分 ８．分子式：Ｃ48Ｈ77Ｎ7Ｏ15(９９２.２) ９．分子量：ＦＡＢ−ＭＳ(マトリックス３−ニトロベ
ンジルアルコール＋ヨウ化リチウム)で確認：Ｍ＋Ｌｉ+
実測 m/z９９８.５５、計算９９８.５６２（12Ｃ48 1Ｈ
77 14Ｎ7 16Ｏ15 7Ｌｉ） 10．UVスペクトル：
物理化学的性質 １．外観：白色無定形粉末 ２．融点：１６７〜１６８℃ ３．溶解度：メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドに可溶、水、アセトン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、四塩化炭素、クロロホルム、ベンゼ
ン、石油エーテルに微溶。 ４．呈色反応（シリカゲルプレートに化合物をのせ、そ
して噴霧した）： 噴霧試薬 ＫＭｎＯ4 呈色 ピンク色地色中白色 噴霧試薬 ＦｅＣｌ3／Ｋ3Ｆｅ(ＣＮ)6 呈色 淡緑色地色中青色 噴霧試薬 ニンヒドリン 呈色 特徴のある呈色なし 噴霧試薬 パウレイ(Pauley)試薬 呈色 特徴のある呈色なし 噴霧試薬 エールリッヒ試薬 呈色 特徴のある呈色なし 噴霧試薬 ベンジジン−過ヨウ素酸 呈色 特徴のある呈色なし ５．〔α〕25 D：−２８.２３°（ｃ、０.２５、メタノ
ール） ６．薄層クロマトグラフィー〔Ｅ. メルク(Merck)のシ
リカゲルプレート、品目５５５４〕： 展開系 EtOAc：n-PrOH：H2O (５：３：１） Rf ０.７６ 展開系 BuOH：AcOH：H2O (４：１：１） Rf ０.７１ 展開系 CHCl3：MeOH：17％アンモニア水 (2：2：1)低層 Rf ０.５８ ７．高速液体クロマトグラフィー：滞留時間９.２分 ガードカラム １０μ ＯＤＳハイパーシル（Hypersi
l）(登録商標）（３cm×０.４cm） カラム １０μ ＯＤＳハイパーシル（２５cm×０.４c
m） 溶離液 MeOH：0.2％NaH2PO4・2H2O(水中)：H3PO4 (７
５：２５：０.1) 流速 ２ml／分 ８．分子式：Ｃ48Ｈ77Ｎ7Ｏ15(９９２.２) ９．分子量：ＦＡＢ−ＭＳ(マトリックス３−ニトロベ
ンジルアルコール＋ヨウ化リチウム)で確認：Ｍ＋Ｌｉ+
実測 m/z９９８.５５、計算９９８.５６２（12Ｃ48 1Ｈ
77 14Ｎ7 16Ｏ15 7Ｌｉ） 10．UVスペクトル：
【数１】 ａ) MeOH：225(74)、276(16.5)、282sh(13.5)nm ｂ) MeOH／NaOH(３ml MeOH溶液に０.１N NaOHの５０μl
を添加)：224(72.5)、241sh(37.5)、277(15)、282(14.
5)、294(8)nm 11．IRスペクトラム（ＫＢｒ）：図１参照 12．４００MHz 1H NHRスペクトラム：図２(Ａ)および
(Ｂ)参照 13．アミノ酸組成：４−ヒドロキシプロリン、セリン、
スレオニン、３−ヒドロキシ−４−メチル−プロリン、
４,５−ジヒドロキシオルニチンおよび３−ヒドロキシ
ホモチロシン 14．脂肪酸組成：１２−メチルテトラデカン酸 すなわち、新規抗生物質デオキシムルンドカンジンは、
１２−メチルテトラデカン酸である脂肪酸部分を含有し
ている。この脂肪酸はムルンドカンジンにのみ見られ、
その他のエキノカンジンタイプの抗生物質には見られな
い。しかし、デオキシムルンドカンジンのアミノ酸組成
はムルンドカンジンのそれとは異なっている。デオキシ
ムルンドカンジンは３−ヒドロキシホモチロシンを含有
し、そしてムルンドカンジン中に存在する３,４−ジヒ
ドロキシホモチロシンを含有していない。物理化学的性
質および構造から明らかな如く、新規抗生物質デオキシ
ムルンドカンジンはいずれの既知のエキノカンジンタイ
プの抗生物質とは全体として別異のものである。
を添加)：224(72.5)、241sh(37.5)、277(15)、282(14.
5)、294(8)nm 11．IRスペクトラム（ＫＢｒ）：図１参照 12．４００MHz 1H NHRスペクトラム：図２(Ａ)および
(Ｂ)参照 13．アミノ酸組成：４−ヒドロキシプロリン、セリン、
スレオニン、３−ヒドロキシ−４−メチル−プロリン、
４,５−ジヒドロキシオルニチンおよび３−ヒドロキシ
ホモチロシン 14．脂肪酸組成：１２−メチルテトラデカン酸 すなわち、新規抗生物質デオキシムルンドカンジンは、
１２−メチルテトラデカン酸である脂肪酸部分を含有し
ている。この脂肪酸はムルンドカンジンにのみ見られ、
その他のエキノカンジンタイプの抗生物質には見られな
い。しかし、デオキシムルンドカンジンのアミノ酸組成
はムルンドカンジンのそれとは異なっている。デオキシ
ムルンドカンジンは３−ヒドロキシホモチロシンを含有
し、そしてムルンドカンジン中に存在する３,４−ジヒ
ドロキシホモチロシンを含有していない。物理化学的性
質および構造から明らかな如く、新規抗生物質デオキシ
ムルンドカンジンはいずれの既知のエキノカンジンタイ
プの抗生物質とは全体として別異のものである。
【００１７】
【発明の効果】新規抗生物質デオキシムルンドカンジン
は抗酵母、抗真菌および免疫調節作用を有することが見
い出された。種々の酵母および真菌菌株を抑制するのに
必要な新規抗生物質デオキシムルンドカンジンの最小阻
止濃度は表１に示したとおりであることが見い出され
た。
は抗酵母、抗真菌および免疫調節作用を有することが見
い出された。種々の酵母および真菌菌株を抑制するのに
必要な新規抗生物質デオキシムルンドカンジンの最小阻
止濃度は表１に示したとおりであることが見い出され
た。
【００１８】
【表１】 従って、本発明はまた式(Ｉ)の化合物あるいはその製薬
上許容し得る誘導体を、適宜通常の添加剤および（また
は）ビヒクルと一緒に、含有する医薬品に関する。更に
また、本発明は医薬品の製造に式(Ｉ)の化合物あるいは
その製薬上許容し得る誘導体を使用することに関し、そ
の製造の細部はエキノカンジンタイプの抗生物質に関す
る文献から知られている。
上許容し得る誘導体を、適宜通常の添加剤および（また
は）ビヒクルと一緒に、含有する医薬品に関する。更に
また、本発明は医薬品の製造に式(Ｉ)の化合物あるいは
その製薬上許容し得る誘導体を使用することに関し、そ
の製造の細部はエキノカンジンタイプの抗生物質に関す
る文献から知られている。
【図１】デオキシムルンドカンジンのＩＲスペクトルを
示す図である。
示す図である。
【図２】(Ａ)および(Ｂ)はデオキシムルンドカンジンの
４００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
４００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:66） (72)発明者 ハンス−ヴオルフラム・フエールハーバ ー ドイツ連邦共和国デー−6270イートシユ タイン／タウヌス．トーマス−マン−シ ユトラーセ ５アー (72)発明者 ヘルベルト・コグラー ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイ ム／タウヌス．ブレスラウアーシユトラ ーセ39 (72)発明者 ビマル・ナレツシユ・ガングリ インド国ボンベイ400071．チエンブー ル．セントラルアベニユー173 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 7/06 C12P 21/00 21/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 式 【化１】 を有する化合物、デオキシムルンドカンジン又はその
塩。 - 【請求項２】 炭素源、窒素源および無機塩を含有する
栄養培地中好気条件下にアスペルギルス・シドウイ（As
pergillus sydowii）Ｙ−３０４６２（ＤＳＭ５７４
５）を培養することを特徴とする請求項１の化合物の製
法。 - 【請求項３】 培養を２５〜３０℃の温度で実施する請
求項２の方法。 - 【請求項４】 培養を６〜７のｐＨで実施する請求項２
または３の方法。 - 【請求項５】 培養を６６時間より長い時間実施する請
求項２〜４のいずれかの項に記載の方法。 - 【請求項６】 培養を深部培養で実施する請求項２〜５
のいずれかの項に記載の方法。 - 【請求項７】 請求項１に記載の化合物を生産するアス
ペルギルス・シドウイ・カルチュアNo．Ｙ−３０４６２
（ＤＳＭ−５７４５）。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE90101538.8 | 1990-01-26 | ||
| EP90101538 | 1990-01-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0530986A JPH0530986A (ja) | 1993-02-09 |
| JP3156232B2 true JP3156232B2 (ja) | 2001-04-16 |
Family
ID=8203542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02380491A Expired - Lifetime JP3156232B2 (ja) | 1990-01-26 | 1991-01-25 | 新規抗生物質デオキシムルンドカンジンおよびその生産方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0438813B1 (ja) |
| JP (1) | JP3156232B2 (ja) |
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| AU (1) | AU644838B2 (ja) |
| CA (1) | CA2034979C (ja) |
| DE (1) | DE69031730T2 (ja) |
| DK (1) | DK0438813T3 (ja) |
| ES (1) | ES2110405T3 (ja) |
| FI (1) | FI95602C (ja) |
| GR (1) | GR3025607T3 (ja) |
| IE (1) | IE910270A1 (ja) |
| IL (1) | IL97040A (ja) |
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| US6696412B1 (en) * | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
| US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| AR079127A1 (es) | 2009-11-23 | 2011-12-28 | Cubist Pharm Inc | Composiciones de daptomicina y metodos relacionados |
| CN103074234B (zh) * | 2012-12-25 | 2015-03-04 | 浙江工业大学 | 一株海洋真菌萨氏曲霉及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN112680360B (zh) * | 2021-01-11 | 2021-10-15 | 青海师范大学 | 一株聚多曲霉菌及促进植物生长和防治植物病害的应用 |
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-
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- 1990-12-31 ES ES90125841T patent/ES2110405T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-31 AT AT90125841T patent/ATE160357T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-31 EP EP90125841A patent/EP0438813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-31 DE DE69031730T patent/DE69031730T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-31 DK DK90125841T patent/DK0438813T3/da active
-
1991
- 1991-01-24 KR KR1019910001162A patent/KR0172949B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-24 NZ NZ236888A patent/NZ236888A/xx unknown
- 1991-01-24 US US07/645,410 patent/US5387670A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-24 PT PT96564A patent/PT96564B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-24 FI FI910366A patent/FI95602C/fi active IP Right Grant
- 1991-01-24 IL IL9704091A patent/IL97040A/en not_active IP Right Cessation
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- 1991-01-25 ZA ZA91570A patent/ZA91570B/xx unknown
- 1991-01-25 IE IE027091A patent/IE910270A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 AU AU69986/91A patent/AU644838B2/en not_active Expired
- 1991-01-25 NO NO910309A patent/NO179755C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-25 JP JP02380491A patent/JP3156232B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-05 GR GR970403252T patent/GR3025607T3/el unknown
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| FI910366A0 (fi) | 1991-01-24 |
| FI95602C (fi) | 1996-02-26 |
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