KR0172949B1 - 항생제 데옥시물룬도칸딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

항생제 데옥시물룬도칸딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 Download PDF

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Abstract

항효모작용, 항진균작용 및 면역조절 작용을 갖는 구조식(I)의 데옥시물룬도칸딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.

Description

항생제 데옥시물룬도칸딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
제1도는 데옥시물룬도칸딘의 IR 스펙트럼(KBr)이다.
제2도는 데옥시물룬도칸딘의 400 MH2 1H NMR 스펙트럼이다.
본 발명은 항새제 데옥시물룬도칸딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.
하기 구조식(I)의 항생제 데옥시물룬도칸딘은 에키노칸딘 타입의 항생제에 속하나 공지된 에키노칸딘 타입의 항생제와는 하기에 기술되는 이유로 상이하다:
Figure kpo00003
에키노칸딘 타입의 항생제는 문헌[참조: 'CRC Handbook of Antibiotic conpounds' Vol. IV, Part I, Amino Acid and Peptide Antibiotics, pages 355-368, Janos Berdy(Author), CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida, U.S.A. 1980]에 기술되어 있다. 최근들어, 유사한 항생제가 문헌[참조: J. Antibiotics 42, 163-167(1989) and J. Antibiotics 42, 168-173(1989)]에 기술되었다.
본 발명은 또한 데옥시물룬도칸딘의 화학적 등가물 및 약제학적으로 허용되는 유도체에 관한 것이다. 이러한 유도체의 제조방법은 에키노칸딘 타입의 항생제에 대해 공지된 바와 같다.
에키노칸딘 타입의 항생제는 모닐리알레스(Monilliales)목 및 모닐리아세애(Moniliacese)과, 예를들어 아스퍼질러스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스퍼질러스 루굴로서스(Aspergillus rugulosus), 아스퍼질러스 아클레아터스(Aspergillus aculeatus), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 니둘란스-에키눌라터스(Aspergillus nidulans-echinulatus), 아스퍼질러스 시도위(Aspergillus sydowii) [(Bainier and Sartory)Thom and Church var. nov. mulundensis Roy, 1986년 2월 3일자 인도공화국 특허원 제162032호에 기술됨] 또는 아크로필로포라 루미니스포라(Acrophilophora luminispora)에 속하는 몇몇 미생물에 의해 생성된다. 에키노칸딘 타입의 항생제는 통상적으로 지방산 측쇄와 함께 천연 펩타이드를 함유한다. 펩타이드 부분은 트레오닌, 세린, 하이드록시프롤린 및 수개의 희귀한 아미노산으로 구성된다. 지방산 성분은 리놀레산, 미리스트산 또는 팔미트산일 수 있다. 에키노칸딘 타입 항제는 225 내지 226 및 276 내지 278nm의 파장에서 특징적인 UV흡수를 가지며, 항효모 및 항진균 활성을 나타내고, 통상적으로 독성이 적다.
본 발명의 또 다른 목적은 미생물 아스퍼질러스 시도위[(Bainer and Sartory) Thom and Church var, nov. Mulundensis Roy(배양물 Y-30462), 1986년 2월 3일자의 인도공화국 특허원 제162032호에 기술됨]로부터 구조식(I)의 항생제 데옥시물룬도칸딘을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 이 미생물은 부다페스트 조약하에, DMS[Deutsche Sammlung von Mikroorganismen (Brunschweig)]기관에, 1990년 1월 15일자로 기탁번호 제DSM 5745호로 기탁하였다.
본 발명에 따라서, 미생물 아스퍼질러스 시도위[(Bainer and Sartory) Thom and Church var. nov. Mulundensis Roy(배양물 Y-30462), 1986년 2월 3일자의 인도공화국 특징원 제162032호에 기술됨]를 25 내지 30℃의 온도 및 pH 6 내지 7로, 탄소원(예: 글루코즈 또는 전분), 질소원(예:육즙, 트립토판 또는 효모 추출물), 및 무기염(예, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 철 아연, 코발트, 망간, 구리, 인 또는 황의 염)을 함유하는 영양배지중에서 호기 조건하에 발효시켜 배양하고 공지된 방법으로 배양액으로부터 항생제를 분리시켜 정제함을 특징으로 하여, 상기 미생물로부터 구조식(I)의 항생제 데옥시물룬도칸딘을 제조하는 방법이 제공된다.
필요한 경우, 배양물 Y-30462는 소포제[예: Desmophen
Figure kpo00004
(프로필렌 옥사이드계 선형 폴리에테르), 독일연방공화국 레버쿠젠 소재의 바이엘 아크티엔게젤샤프트 제품]의 존재하에서 배양한다. 바람직하게는 배양물 Y-30462는 약 26℃의 온도 및 약 pH 6.5에서 배양한다. 또한 바람직하게는, 배양물 Y-30462를 액침 조건하에 배양한후 66 내지 80시간후 정지시킨다. 배양액 및 균사중의 항생제는, 표준 한천 평판 확산 분석법[참조: Assay method of antibiotics, a laboratory manual, 1955 by Grove, D. C. and Randall, W. A., Medical Encyclopaedia Inc. New York]에 의해 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 및 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)에 대해 시험된 이의 활성에 의해 검정된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명
[실시예 I]
항생제 데옥시물룬도칸딘의 발효적 생성을 위한 진탕
Figure kpo00005
상기 시이드 배양 배지를 100ml 거구 삼각 플라스크중에 분배하고, 121℃ 에서 20분 동안 멸균시킨다. 오토클레이브시키기 전의 pH는 6.5이다. 플라스크를 냉각시키고, Y-30462의 포자형성이 잘된 배양물의 몇 루우프로 접종시킨 후, 26℃(±1 ℃), 240 r.p.m. 에서 60시간 동안 진탕시킨다. 이 배양물을 생산 배지를 접종시키기 위한 시이드 배양물로서 사용한다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 생산 배지를 1ℓ 삼각 플라스크중에 200ml의 양으로 분산시키고, 121℃ 에서 20분동안 멸균시킨다. 오토클레이브 시키기 전의 pH는 6.5이다. 플라스크를 냉각시킨 후, 시이드 배양물(1% v/v)로 접종시킨다. 26℃(±1 ℃)에서 76시간 동안 회전식 진탕기상에서 배합시킨다. 수거한 후, 배양액을 원심분리시키고, 항생제를 실시예 II에 기술되어 있는 바와 같이 균사와 여액 모두에서 분리시킨다.
[실시예 II]
항생제 데옥시물룬도칸딘의 생성을 위한 발효조에서의 배양물
Figure kpo00008
(a) 진탕 플라스크내에서
미리 멸균시키고 pH 6.5로 조절한 시이드 배양 배지 100ml(실시예 I에서 언급한 배지)을 500ml 거구 삼각 플라스크에 넣는다. 이것을 121℃ 에서 20분 동안 오토클레이브에서 멸균시키고, 냉각시킨 후, 배양물 Y-30462로부터의 포자로 접종시킨다. 플라스크를 회전식 진탕기상에 26℃(±1 ℃)에서, 240 r.p.m.으로 48시간 동안 배양한다.
(b) 아스피레이터 바틀(aspirator bottle)내에서
시이드 배양 배지 1ℓ(실시예 I에서 언급한 배지)를 5ℓ 아스피레이터 바틀내에 소포제로서 데스모펜(Desmophen) 0.4ml과 함께 넣는다. 이것을 121℃에서 30분 동안 오토클레이브에서 멸균시키고, 냉각시킨 후, 배양물 Y-30462로부터의 포자로 접종시킨다. 병을 회전식 진탕기상에 올려놓고, 26℃(±1 ℃)에서 240 r.p.m.으로 48시간 동안 배양한다.
[단계 II : 발효]
15ℓ 스테인레스 스틸 발효조내에 소포재로서 데스모펜 4ml과 함께, 미리 멸균시키고, pH 6.5로 조절한 생산 배지 10ℓ(실시예 I에서 언급된 배지를 넣고, 121℃ 에서 36분 동안 오노클레이브내에서 멸균시키고, 수욕중에서 멸균된 포지티브 공기압하에 냉각시킨 후, 무균 조건하에 1% 시이드로 시이딩시킨다.
하기와 같은 변수로 수행한다:
Figure kpo00009
(b) 대규모
150ℓ 발효조내에 데스모펜 40ml과 함께 미리 멸균시키고 pH 6.5로 조절한 생산 배지 95ℓ(실시예 I에서 기술된 배지)를 넣거나 390ℓ 발효조내에 데스모펜 75ml과 함께 생산 배지 270ℓ를 넣고 121℃에서 32분 동안 동일 발효조내에서 멸균시키고, 무균 상태하에 1% 사이드로 시이딩시킨다.
Figure kpo00010
수거된 발효액을 원심분리시켜 배양 여액으로부터 균사를 분리시킨 후, 다음 단계에 사용한다.
[단계 III]
데옥시물룬도칸딘의 분리
두개의 배양 발효액(150ℓ 발효조로부터의 발효액 및 390ℓ 발효조로부터의 발효액)을 배합하고, 원심분리시켜 균사(33.5kg)로부터 배양 여액을 분리시킨다.
배양 여액(337ℓ)을 에틸 아세테이트(245ℓ)로 1회 추출한다. 균사(33.5kg)을 아세톤(100ℓ씩)으로 2회 추출하고, 추출물은 감압(100 토르 미만)하에 38℃에서 60ℓ로 농축시킨다. 농축물을 60ℓ 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (60ℓ씩)로 4회 추출한다. 추출물을 배양 여액 추출물과 합한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물은 감압(100 토르 미만)하에 38℃에서 농축시켜 조 항생제 제제를 오일(253g)로서 수득한다. 이것을 아세토니트릴(5ℓ씩)로 3회 연마시키고, 원심분리시킨다. 청명한 용액을 버리고, 잔류 고체를 메탄올(1ℓ씩)로 2회 처리한다. 원심분리시킨 후, 메탄올 용액을 농축시켜 반순수 화합물(6g)을 수득한다. 이 화합물을 박층 크로마토그래피(TLC) 등급 실리카겔상에 흡착시킨 후, TLC 등급 실리카겔(350g)로 패킹된 컬럼(3cm×85cm)에 로딩시킨다.
에틸 아세테이트로 패킹된 컬럼을 가압하에 에틸 아세테이트: n-프로판올(5:3)을 사용하여 20ml/분의 유속으로 용출시킨다(데옥시물룬도칸딘이 먼저 용출된후 물룬도칸딘 및 다른 생물학적 활성 화합물이 용출된다). 분획들의 순도를 TLC (실리카겔 : 전개용매 : EtOIAc:n-프로판올 : H2O (5:3:1); 검정-I2증기)로 모니터하고, 데옥시물룬도칸딘만을 함유하는 분획들을 합한다. 감압하에 용매를 제거시킨 후 순수한 화합물(85mg)을 수득한다.
데옥시물룬도칸딘과 물룬도칸딘의 혼합물인 후기의 분획들을 합한다. 감압하에 용매를 제거시켜 불순한 데옥시물룬도칸딘 (440mg)을 수득한다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
따라서, 항생제 데옥시물룬도칸딘은 12-메틸테트라데카노산인 지방산 잔기를 함유한다. 이 지방산은 물룬도칸딘에서만 발견되며 다른 에키노칸딘 타입의 항생제에서는 발견되지 않았다. 그러나 데옥시물룬도칸딘의 아미노산 조성은 물룬도칸딘의 아미노산 조성과 다르다. 데옥시물룬도칸딘은 물룬도칸딘에 존재하는 3-하이드록시 호모 타이로신은 함유하나 3,4-디하이드록시 호모타이로신은 함유하지 않는다. 물리화학적 특성 및 구조에 비추어 확실한 바와 같이, 항생제 데옥시물룬도칸딘은 공지된 에키노칸딘 타입의 항생제와는 물리화학적 특성 및 구조면에서 전체적으로 상이하다.
항생제 데옥시물룬도칸딘은 향효모성, 항진균성 및 면역조절 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상이한 효모 및 진균균주를 억제하는데 필요한 데옥시물룬도칸딘의 최소한의 억제 농도는 표1에 나타난 바와 같이 밝혀졌다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
따라서 본 발명은 또한 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를, 필요한 경우 통상의 보조제 및/또는 비히클과 함께 함유하는 약제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 약제를 제조하기 위한 구조식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체의 용도에 관한 것이다 ; 약제 제조에 관한 설명은 에키노칸딘 타입의 항생제와 관련된 문헌에 공지되어 있다.

Claims (9)

  1. 구조식(I)의 데옥시물룬도칸딘 화합물, 이의 화학적 등가물 및 생리학적으로 허용되는 유도체.
    Figure kpo00017
  2. 아스퍼질러스 시도위 (Aspergillus sydowii) Y-30462 (DSM 5745)를 탄소원, 질소원 및 무기염을 함유하는 영양 배지중에서 호기성 조건하에 배양함을 특징으로 하여, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 25℃ 내지 30℃의 온도에서 배양하는 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, pH 6 내지 7에서 배양하는 방법.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 약 26℃의 온도 및 약 pH 6.5에서 배양하는 방법.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 66시간 이상 동안 배양하는 방법.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서, 66시간 이상 동안 배양하는 방법.
  8. 제1항에 따른 화합물을 통상의 보조제, 비하클 또는 이들 둘다와 함께 함유하는 항효모, 항진균 및 면역조절작용을 갖는 약제.
  9. 아스퍼질러스 시도위 배양물 Y-30462.
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