JPS60241891A - 抗生物質ａ５２６８８およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

Ｉの目的 本発明は新規抗生物質および抗腫瘍性化合物に関する。 特に、本発明はＡ３２６８Ｂ因子として表わされる化合
物群、当該化合物を用いたある特電のｍ瘍の治療方法お
よび当該化合物を含有する医薬組成物に関する。 新規な改良諮れた抗生物質は絶えず要望されており、ヒ
トの疾患治療に有用な抗生物質に加λて、獣医学の分野
でもより良い抗生物質が望まれている。抗菌力の増大、
抗菌スペクトルの拡大、生体内活性の増大、製剤特性の
改良（縫目吸収量の増大、血中または組織内濃度の増大
、体内半減期の長期化、排泄率または排泄経路の改良、
代謝率または代謝経路の改良など）が改良抗生物質にめ
られる要因として挙げられる。 現在使用されている抗腫瘍性物質はしばしば重篤で不都
合な副作用を有するので、新規な改良された抗腫瘍性物
質も大いに望まれている。また、最大限の抗腫瘍効果を
得るために奈つかの薬剤を一緒に投与することもしばし
ば必要となる。生体内活性の増大および抗腫瘍スペクト
ルの拡大が抗腫瘍性物質にめられる本質である。 発明の構成およ」釆 本発明により、新規な一群の抗生物質および抗腫瘍性物
質であるＡ３２６８Ｂ複合体が製造される。Ａ３２６８
８複合体は、少なくとも１０個の因子を含有し、そのう
ちの１つはツベリンの類似物質である。新規な９つのＡ
３２６８８因子（Ａ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ，Ｊおよ
びＫ）は式（１）から（９）で示きれる構造式を有する
。 ７− （トランス） Ｈ （トランス） （シス） ８− １ （トランス） 更にまた、マイコレブトディスカス・テレス（・リス（
　Ｍｙｃｏｌｅｐｔｏｄｉｓｃｕｓ　ｔｅｒｒｅｓｔｒ
ｉｓ　）　Ｎ　Ｒ　Ｒ　Ｌ１５６０１またはＡ５２６８
８を生産するその変異株（　ｍｕｔａｎｔ．　ｖａｒｉ
ａｎｔ　）もしくは組み替え体を深部通気発酵の条件下
に、同化し得る次素源、窒素源および無機塩を含有する
培養培地中で培養することを特徴とするＡ３２６８８抗
生物質複合体を製造する方法を提供する。 Ａ３２６８Ｂ因子は抗生物質および抗腫瘍性物質として
有用である。Ｍ。テレストリスからＡ３２６８８抗生物
質を製造する方法、治療方法および医薬組成物も本発明
により提供する。 本発明のＡ３２６８Ｂ因子は化学的に密接に関連してい
る。１０もの多数の抗生物質因子が発酵から回収され、
混合物であるＡ３２６８Ｂ複合体として得られる。個々
の因子Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ。 Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ，ＪおよびＫは後述のようにして各々の
化合物として単離許れる。 発酵の分野および本明細書で用いられる１抗生物質複合
体」は、同時に生産される個々の抗生物質因子の混合物
を意味する。発酵による抗生物質の生産に習熟している
者には明らかなように、抗生物質複合体における個々の
因子の生産量の割合は、用いられる発酵条件により変化
する。現状では因子ＡおよびＧが主に生産される因子で
ある。 本発明の新規抗生物質であるＡ３２６８８因了Ａ、Ｃ，
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ，ＪおよびＫは、各々、式（１）〜
（９）で示される構造式を有している。 Ａ３２６８８因子Ｂは式０■で示きれる既知化合物であ
るので、式ＧＤで示される構造式の抗菌性物質、ツヘリ
ンに関連する。 １０　Ｒ１富Ｈ １１Ｒ’−Ｃ）ｌ。 当業者には明らかなように、Ａ３２６８Ｂ因子Ａ、Ｃ，
Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ，ＪおよびＫはモノアシルエステル誘導
体を、因子Ａ、ＣおよびＥはレアシルエステル誘導体を
、因子Ｃはトリアジルニスアル誘導体を各々形成するこ
とができる。因子Ａ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ，ＪおよびＫ
の製薬上許容される（即ち、温血動物の化学療法に有用
な）アンルエステルも本発明の一部である。好ましいエ
ステル誘導体は、酢酸、酪酸、吉草酸、ドデカ−１１＝ ン酸、フェニル酢酸、酒石酸、マレイン酸、ステアリン
酸、サリチル酸およびソルビン酸などの炭素数２から１
８のモノまたはジカルボン酸から誘導されるものである
。 Ａ３２６８８複合体および因子は、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルポルムアミドおよびクロロホルムなどの溶
媒に可溶であり、アセトン、メタノール、酢酸エチルお
よびアセトニトリルなどの溶媒にわずかに溶解するが、
ヘキサンなどの溶媒および水に不溶である。 第１表にＡ３２６８８因子のある特定の物理恒数を要約
する。 （以下余白） １２− 第　Ｉ　表 Ａ３２６８Ｂ因子の性状 因　ｆ−盆工１°　分　了−式　補正後のｍ（°Ｃ〉Ａ
　３９６　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．　１２６−１２７８　
１６３　Ｃ，Ｈ，ＮＯ，１９５−１９７Ｃ３１４Ｃ，ａ
ＨｘｒＮ、０．　１２８−１３０Ｄ　３７６　Ｃ，、Ｈ
，、Ｎ、０．　１２９−１３１Ｅ　３９６　Ｃ，３Ｈ，
、Ｎ、０．　１２３−１２４Ｆ　４３６　ＣｙｓＨ＋ａ
ＮｔＯｓ　９３　９４Ｇ　４３ｇ　ＣＩＫＨ３，Ｎ、０
６　１１ｇ−１１９Ｈ４３８Ｃ，６Ｈｓ＊ＮｚＯ，無定
形 Ｊ　４１０　Ｃ！、Ｈ３゜Ｎ、０４　無定形Ｋ　４４０
　ＣｔｂＨｓ、Ｎ、Ｏｓ　無定形ａ：マススペクトルで
測定。　ｂ：メタノール中のＵＶ。 ＵＶ　＾ｍａｘゝ ８６ｎｍ 塩基性　３０６Ｄｍ 酸性、中性２８３ｎｍ ８６ｎｍ 塩基性　３８３Ｄｍ 酸性、中性３２８ｎｍ ８５ｎｍ ２２０．２４８Ｄｍ 塩基性　２８８Ｄｍ 酸性　２８６Ｄｍ 中性　２５０Ｄｍ ８５ｎｍ ８７ｎｍ ５０ｎｍ 各Ａ３２６８Ｂ因子の元素分析（およそのパーセンテー
ジ）を第■表に要約する。 （以下余白） １’；ρＱ− −Ｌ’＋− 第■表にＡ３２６８８因子の赤外線（ＩＲ）スペクトル
（ＫＢｒ中で実施）における極大吸収を記載する。 亀−１−１ Ａ５２６８８因子のＩＲ極大吸収 Ａ　２９４４．２８６１，２１２０ｓ、１７０１ｓ、１
６４７，１４４１゜１２２９、１１５６．１０７４．８
５７Ｃ２９４０，２８６１，２１１５ｓ、１７３３．１
６１０．１４３８．１３６２゜１２６３、１０７３．９
８４ Ｄ　２９４３．２８６２，２１２３ｓ、１６７９ｓ、１
６０４ｓ、１５２０゜１４４３、１２４４．１１６７、
８５２．８３５Ｅ　２９４２，２８６３．２１１７ｓ、
１７０８ｓ、１６４５，１４５１゜１２３４ｓ、　１１
５２ｓ、　１０８８．１０２３．９２７．８５４Ｆ　２
９４５，２８６０．２１１９ｓ、　１７４８ｓ、　１６
８１ｓ、　１４４３゜Ｌ２３４ｓ、　１１５３ｓ、　１
０３９．９９０Ｇ　２９４４，２８６０．２１１６ｓ、
１７４０ｓ、１６９０ｓ、１４４５゜１３６６、１２３
８ｓ、　１１５５ｓ、　１０１７．８５２Ｈ２９３８，
２８５９，２１１５ｓ、１７３７ｓ、１７１５ｓ、１４
４５゜１３７４、１３７３．１２２９ｓ、　１１５０ｓ
、　１０７５．１０３３．９８６Ｊ　３４４０（巾広）
、２９３８．２１１５ｓ、１７１４．１６５２ｓ。 １４４５、１２２９ｓ、　１１５１ｓ、　１０８９．１
０７６、１０３４．９８８゜ａ：Ｓは強いを示す。 第■表に新規なＡ３２６８８因子に関するＣＤＣｌ　Ｓ
中で得た核磁気共鳴（ＮＭＲ）データーを記載する。表
中、シグナルはＴＭＳをＯとして記録する。 （以下余白） −１９− Ａ５２６８Ｂ因子の幾つかについての旋光度を第Ｖ表に
記載する。 第Ｖ表 Ａ３２６８Ｂ因子の旋光度 Ａ　＋２８．０°＋２４７．０’　１０　ＣＨＣｌ。 Ｃ＋３０．６°　１０　ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨＦ　＋２
７．２°　１０　トルエン：ＭｅＯＨＧ　＋１７．２°
　＋１５２．４＠　１０　）ルエン：ＭｅＯＨ第■表に
Ａ３２６ＢＢ因子およびＡ３２６８８因子Ａのジアセチ
ル誘導体に関するマス・スペクトルデーターを記載する
。 （以下余白） ｒ６Ｊ）Ｌｌ Ａ３２６８Ｂ因千Ｃ（酢酸エテル／トルエンかζ）結晶
化）およびＡ３２６８Ｂ因子Ｄ（トルエン／＼キサ）か
ら結晶化）は、下記の特徴的Ｘ線粉末１ｉ’＋ｌ　折へ
ｔｙ−ン（Ｃｕ″＋Ｘ線、ニッケルフィル９−１Ｄｅｂ
ｙｅ−５ｃｂｅｒｒｅｒカメニア１１４．６１１１１直
径、ｄ−格ｒ面間隔（人））を示した。 第１表 ３．６２　．１１ Ａ５２６８８複合体の個々の因子はり１１７Ｉ・グラフ
ィーを用いて分離および固定することができる。高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、この目的に特に
有効である。 Ａ３２６８Ｂ因子を分離するのに特に有効な２つの分析
的ＨＰＬＣ系を実施例１７および１８に記載する。この
系におけるＡ３２６８８因子の保持時間（分）を第１表
に示す。 第１表 １’　Ａ　８．５ Ｅ　９．４ １２７ １３２ ■ゝ　Ｄ　３４．２ １４６ Ｇ　１３．４ に１４０ ２２− ａ：実施例１７参照 ｂ：実施例１８参照 Ａ３２６８８抗生物質複合体の製造に有用な微生物はオ
ランダにあるＣｅｎｔｒａａｌｂｕｒｅａｕ　ｖｏｏｒ
　Ｓｃｈ−ｉｍｍｃｌｃｕｌｔｕｒｅｓ　Ｂａａｒｎか
ら入手したが、そこでマイ′−Ｊレブトディスカス・テ
レストリス（Ｍｙｃｏｌ−ｅｐｔｏｄｉｓｃｕｓ　ｔｅ
ｒｒｅｓｔｒｉｓ（Ｇｅｒｄｅｍａｎｎ）　０ｓｔａｚ
ｅｓｋｉ　２３１５３と称されている。 １株のＡ３２６８Ｂ生産菌はＮｏｒｔｈｅｒｎ　Ｒｅｇ
ｉｏｎ−ａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ、Ａｇ
ｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、Ｎｏ−ｒｔ
ｈ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｒｅｇｉｏｎ、１８１５　Ｎｏｒ
ｔｈ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　５ｔ−ｒｅｃｔ、　Ｐｃ
ｏｒｉａ、　ｌ１ｌｉｎｏｉｓ、　６１６０４に寄託さ
れ（１９８３年９月１４［１）、保存菌株となっており
、そこから寄託番号ＮＲＲＬ１５６０１の下に公に入手
することができる。 他の微生物と同様に、マイコレブトディスカス・ブレス
トリスＮＲＲＬ１５６０１も変異する。 例λは、紫外線、Ｘ線、７線およびＮ−メチル−Ｎ′−
ニドＩＪ−Ｎ−ニトロソグアニジンなどの種々の既知の
物理的および化学的変異原で処理する２３− ことによ；ＮＲＲＬ１５６０１株の人工的変異株を得る
ことができる。本抗生物質Ａ３２６８８を生産する性質
を保有するマイコレブトディスカス・テレストリスＮＲ
ＲＬ１５６０１の天然および人工的変異株および組み替
え体は全て本発明に用いることができる。 マイコレブトディスカス・テレストリスＮＲＲＬ１５６
０１またはＡ３２６８８を生産するその変異株もしくは
組み替λ一体を深部通気発酵の条イ４Ｆに、同化し得る
度素源、窒素源および無機塩を含有する培養培地中で培
養することを特徴とするＡ３２６８Ｂ抗生物質複合体を
製造する方法を本発明により提供する。 Ａ３２６８８生産株は多くの寒天培地−１−で容易に二
次培養され、スラント上の生存能力は２〜３週間後には
不良である。しかし、実施例１に記載のスラント培地ま
たはボテ］・−デキスト［１−スラント培地（ＰＤＡ＋
５ｇ／Ｎ寒天、ｐＨ６，０に調節）で製造したスラント
は、４〜６週間増殖を持続させる。菌株が衰退してくる
と菌糸中に徐々に大きな液胞が見られるようになり、死
滅株は事実］−中空になる。 ７”・スー１内では、生育期の増殖物は不安定でありミ
グ

【Ｊブしレダー中で激しく切り刻んでもうまく反応し
ない。 人”・ントおよび生育期の菌株は、液体窒素培地から接
種した場合、なせだか分からないが遅延相（、ｌａｇ　
ｐｈａｓｅ）があるために増殖の証拠を示すのに数［１
かかる。 ト抗／ｉ物質複合体はブＩＪス中でさλ、非常に安定ｒ
′ある。プロスをｐＨ５，７および８５に、室温（゛　
晩または５５℃（水浴）で１時間維持しても、著しい活
性減弱は見られなかった。 ンイ；ルブトディスカス・テレストリスＮＲＲ■、１５
６０１を増殖させるのに用いる培養培地は多数の培地の
いす゛れでもよい力釈生産上の経済１１、最大収率およ
び生成物単離の容易さの点から、ある特定の培養培地が
好ましい。従って、例λは、大規模発酵における好まし
い炭素源には、デキストロース、ガ７クトース、デンプ
ン、グリセリンなどの炭水化物、大豆油のような油類が
挙げられ、好ましい窒素源には、魚肉、アミノ酸なとが
挙げられる。培養培地中に添加し得る栄養無機塩として
は、鉄、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシ
ウム、アンモニウム、塩化物、炭酸、硫酸、硝酸なとの
イオンを得ることができる通常の可溶性塩が挙げられる
。 ４微生物の増殖および成育に必要な必須微量元素も培養
培地に含まれていなければならない、この微量元素は通
常は微生物の増殖要求に見合うたけの充分量が培地中の
他の成分に不純物として含まれている。発泡が問題とな
る場合は、大規模発酵培地にポリプロピレングリコール
（分子量：約２０００）などの消泡剤を少量（即ち、０
２ｍ１／ｐ）を加える必要が生しることもある。 実質量のＡ３２６８８抗生物質を製造するにはタンク内
の深部通気発酵が好ましい。フラスコ振盪培養により少
量のＡ３２６８Ｂ抗生物質を得てもよい。微生物の芽胞
型を大タンクに接種することに関連して通常みられる抗
生物質生産における２６− 遅延Ｃｔｉｍｅ　ｌａｇ　）があるため、生育期にある
接種物を用いるのが好ましい。この生育期にある接種物
は、少量の培養培地に微生物の芽胞型または菌糸体フラ
グメントを接種して新鮮な活発に増殖する微生物の株を
得ることにより製造する。得られた生育期の接種物は更
に大きなタンクに移す。生育期の接種物を得るための培
地は更に大きな発酵に用いるものと同しでよいが、他の
培地を用いてもよい。 Ｍ、子レストリスＮＲＲＬ１５６０１は、約２０°Ｃ〜
約３２°Ｃで増殖し得る。抗生物質の生産が最大となる
のは約２５℃である。 深部通気培養工程で通常行なわれるように、滅菌空気を
培養培地に通しる。効率的に抗生物質を生産するには、
タンク生産の空気飽和量の約３０％以Ｊ二（２６°Ｃ，
１気圧）でなければならない。 抗生物質の生産性は、発酵の間、プロスの一部をその抗
生物質に感受性であることが知られている微生物に対し
て試験することにより追跡することができる。有用な試
験菌の１つにミクロコツカー２７＝ スＱルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ
　）がある。また、抗生物質生産性はＵＶで検出するＨ
ＰＬＣで追跡できる。 深部通気発酵の条件下にＡ３２６８８抗生物質を生産し
たあと、該抗生物質は発酵の技術分野で既知の方法で発
酵培地から回収できる。Ａ３２６８８複合体の回収は、
先ず発酵ブロスを濾過し、得られた菌糸体を抽出し、抽
出物を濾過ブ［Ｊスと合して更に分離して本抗生物質複
合体を得ることにより実施される。本複合体の分離には
種々の技法を用い得るが、好ましい技法としては、菌糸
体抽出物／ブロス混合物のｐＨを約４に調節し、この溶
液を吸着樹脂カラムに通してＡ３２６８Ｂ複合体を得る
ことが挙げられる。 Ａ３２６８８因子Ａ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ，ＪおよびＫ
のアシルエステル誘導体は、常法を用いて本因子をアシ
ル化剤で処理することにより製造することができる。こ
の反応に適する有機溶媒はピリジンおよびトリエチルア
ミンなどである。 代表的なアシル化剤としては、アシル無水物、ア〉ルハ
ロゲン化物（普通は酸除去剤と併用する）および有機酸
の活性エステルが挙げられる。アシル化は有機酸と脱水
剤（Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）
の混合物を用いても達成できる。エステル化は薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）なとの標準法を用いて追跡し
て所望の反応に便する時間を決定することができる。所
望のエステル誘導体が生成したらこれを既知の方法で、
分離および精製し得る。 Ａ３２６８Ｂ抗生物質複合体および個々のＡ３２６８８
因子はある特定の病原性微生物の増殖を抑制する。第■
表にＡ３２６８８因子の標準ディスクプレート測定法に
よる活性を記載する。活性は、観察された阻止円の直径
（ｍｍ）で測定する。 各々の場合に用いたディスクの直径は６．３５ｍｍであ
った。 （以下余白） 試験菌 １　、５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ２
、Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ３　、　Ｍｉｃ
ｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ４　、Ｍｙｃｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ　ａｖｉｕｍ５　、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙ
ｃｅｓ　ｐａｓｔｏｒｉａｎｕｓ６　、Ｎｅｕｒｏｓｐ
ｏｒａ　ｃｒａｓｓａ？　、　Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂ
ｉｃａｎｓ８　、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔ
ａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ９　、　Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌ
ｇａｒｉｓｌｏ、　Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｇａｌｌｉ
ｎａｒｉｕｍｌｌＸＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ
１２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
１３、５ｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ１４、
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｓｏｌａｎａｃｅａｒｕｍ１
５、Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓｔｅｒｅｏｔｈｅｒｍｏｐｈ
ｉｌｕｓＡ５２６８８因子Ａ、Ｃ，Ｄ、ＥＸＦ、Ｇ、Ｈ
，ＪおよびＫならびに因子Ａ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ，Ｊ
およびＫの特定のアシルエステルは、腫瘍細胞崩壊物質
として特に有用である。マウスで試験した場合、例えば
、代表としてＡ３２６８８因了Ａでは、腺癌７５５、形
質球骨髄腫Ｘ−５５６３、リンパ肉腫６Ｌ３ＨＥＤ、ル
イス肺腫瘍、固形白血病Ｐ１５３４Ｊおよび卵巣Ｍ−５
腫瘍などの多数の腫瘍系の増殖を抑制した。 第Ｘ表にネズミ用移植ｍ瘍である腺癌７５５を有するマ
ウスを本発明の化合物で処理した実験の結果を記載する
。各試験において、本化合物を冬用１について腹腔内設
ケージた。本化合物は、表に示したように毎日または１
．５および９日目のと゛ちらかで１０日間にわたって投
ケした。 （以下余白） ３２− 第Ｘ表 マウスにおける腺癌７５５に対スルＡ Ａ　０．４０　９１　６ ０、３５　６９　１ ０、３０　５５　１ ０、２５　３　０ Ｂ　０．５０　７２　５ ０、２５　４７　０ ０．１２５　６０　０ Ｅ　１００　毒性　１０ ０、５０　７４　３ ０、２５　２２　０ Ｆ　２．００　毒性　１０ １．００　９１　２ ０、５０　６９　０ ０、２５　５１　０ Ｇ　２８０　毒性　１０ ２、００　６０　７ １．４０　７２　６ １．００　５４　１ ０、７０　２０　０ ３３− ５２６８８因子の活性 ９　１０日間毎日 １０　ｕ ＩＱ　／１ １０／／ １０　ｕ １０　ｎ １０　ｎ １０　〆ｌ Ｂ　ｎ ９　／／ １０　ｔｔ ｇ　ｎ １０１／ １０　ｔｔ １０　１．５．９［３目 ＩＱ　Ｉ／ １０／） １０１／ １０／／ 第ＸＩ表に種々のＡ３２６８Ｂ因子に関する急性ネスミ
毒性データーを記載する。 第　ＸＩ　表 ′７ウスにおけるＡ３２６８Ｂ因子の急性毒性ａ：化合
物は水性ＰＶＰ中で製剤化した。 本発明の新規化合物を哺乳動物において抗菌物質および
／または抗新生物性物質として用いる場合は、本化合物
を含有する組成物を非経口的に投恨する。この組成物は
式（１）〜（９）の化合物またはその製薬上許容きれる
エステルを活性成分とし、製薬］−許容される担体、賦
形剤または希釈剤と共に含有して成る。組成物は製剤の
技術分野で公知の６法で非経ロ投ケ用に製剤化し得る。 １化合物を含有する有効で注入可能な組成物は懸濁液ま
たは溶液のともらの形であってもよい。 溶液の場合は、本化合物を生理学的に許容される賦形剤
中に溶解する。この賦形剤は適当な溶媒、必要ならばヘ
ンンルアル：コールなどの保存剤および緩衝剤を含有す
る。 注入可能な懸濁性組成物は、アシュバントノ存在如何に
かかわらず、賦形剤として液体懸濁媒質を要する。懸濁
媒質は、例えば、水性ポリビニ゛−ルビロリドン、不活
性油（植物性油、高精製鉱油など）または水性カルボキ
シメチルセルロースなとでよい。 本化合物を懸濁性組成物中に懸濁させておく（コは適当
な生理学的に許賽されるアジュバントが必要である。ア
ジュバントはカルボキシメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ゼラチン、アルギン酸などのシックナーか
ら選択すればよい、多くの界面活性剤も懸濁剤として有
用である。レシチン、アルキルフェノールポリエチレン
オキシド添加物、ナフタレンスルホネート、アルキルベ
ンゼンスルホネートおよびポリオキシエチレンソルビタ
ンエステルも有用な懸濁剤である。 ３５− 液体懸濁媒質の親水性、密度および表面張力に影響をケ
える多くの物質は、個々の場合においてｌ）゛人＝Ｉ能
な懸濁液の製造を促進する。例えば、シリ゛１ン消泡剤
、ソルビトールおよび糖は有用な懸濁剤になり得る。 感染症の抑制および／または新生物の治療に有効な用量
は感染症および／または新生物の程度、ｉＩｌ物または
患者の年齢、体重、状態などの多数の要因により変化す
る。感染症を治療するに際しく、試験動物の感染症の治
療に有効な用量（ｍｇ／ｋｇ）は、より高度な動物を治
療するには重量に基いて調整するとよい。しかし、腫瘍
を治療するに際しては、用量を決定するのに動物の全体
表面積を考慮しなければならないことが広く知られてい
る。 １−記とは別の調整法を用い得ることも当業者ならば理
解し得るところである。調整法は、例えは、標的となる
感染症または腫瘍、治療する動物なとの種々の要因に基
いて選択する。 本発明を更に充分に例示するために以下に実施＝３６− 例を提示する。 夫鼻遭Ｊ Ａ、Ａ３２６８Ｂの振盪フラスコ発酵 マイコレブトディスカス・テレストリスＮＲＲＬ１５６
０１株を用意し、下記成分の寒天スラント上で培養する
。 成　分　ぞ゛ グルコース　０．５ ガラク］・−ス　０．５ グリセリン　０．５ 可溶性デンプン　０．５ 酵Ｎエキス　０．５ ドツグ・チョウ（Ｄｏｇ　Ｃｈｏｗ）　’　０　、５Ｋ
ＨＩＰＯ，０，３ Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋・７Ｈ，ＯＯ，０５ Ｆ　ｅ　ＳＯ３・７　ＨｌＯ０、Ｏｌ ＣａＣ０＋　０．１ Ｍ　ｎ　ＣＩ　＊　・４　ＨＩ○　０．００５ＺｎＳＯ
，・７Ｈ，００，００５ 寒天　２．０ 水道水を加えて、全量１０１００Ｏとする。 ａ：重ｌ／容量 ｂ　：　Ｒａ１ｓｔｏｎ　Ｐｕｒｉｎａ、Ｓｔ、Ｌｏｕ
ｉｓ、ＭＯ殺菌前ｐ）Ｉ−５，６、 ＨＣＩでｐＨ５，０に調節。 １−記の接種スラントを２５℃で７日間培養し、成熟ス
ラント培地を下記成分の生育培地５０ｍ１に接種するの
に用いる。 成　分　％１ グルコース　０．２５ ガラクトース　０．２５ グリセリン　０．２５ 可溶性デンプン　０．２５ 酵母エキス　０．２５ 魚肉１　０．２５ マンノース　０．２５ ラクトース　０．２５ フルドース　０．２５ 大Ｖ油　０．２５ コーン油　０．２５ ＫＨ，ＰＯ，０，３ Ｍ　ｇＳ　Ｏ＋・　７Ｈ，ＯＯ，０５ ＭｎＣ１，・　４Ｈ！ＯＯ，００５ ＺｎＳＯ，’　７Ｈ，００，００５ ＦｅＳＯ，・　７Ｈ，００，００２ 水道水を加えて全量１０１００Ｏとする。 ａ：重ｌ／容量、但し、油類は容量／容量ｂ　：　５ｅ
ａｃｏａｓｔ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏ、　、Ｐｏｒｔ
ｍｏｎｏｕｔｂ、ＮＪ殺菌前ｐ）ｌ−５，６、 ＮａＯＨでＰＨ６，０〜６．５に調節、殺菌後ｐＨ−５
，６゜ 前記の接種生育培地を２５０ｍ１の広ロエーレンマイヤ
ーフラスコ中、２５℃で回転式振盪機（２５Ｑｒｐｍ、
直径５ｃｍの円弧）により９６時間培養する。４２およ
び９６時間後に混合機（Ｗａｒｉｎｇ　）中で培養培地
を１０秒間混合する。 この培養生育培地をそのまま用いて第二段階の生育培地
に接種してもよいし、または、好ましくは生育培地から
９６時間後に得た培地をアンプル中、液体窒素の蒸気相
中に当分野で公知の方法で３９− 保持することにより保存して後の使用に供してもよい。 このようにして製造した液体窒素アンプル（０，５ｍ１
）を用いて下記成分の第一段階の生育培地５０ｍ１に接
種する。 成　分　〆” スクロース　３・Ｏ 脱脂綿実末１　０．５ Ｆ　ｅ　ＳＯ４・７Ｈ＋０　０　、　ＯＩＫ、ＨＰＯ，
０，１ Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋・７Ｈ，ＯＯ，０５ ＮａＮＯｓ　Ｏ，０５ ＫＣＩ　Ｏ，０５ ツアペツクのミネラルストック１Ｏ４２脱イオン水で全
量１０１００Ｏとする。 ａ：ｆＥ量／容量、但し、ツアペックの溶液は容量／容
量、 ｂ　：　Ｐｒｏｆｌｏ、Ｔｒａｄｅｒｓ　Ｏｉｌ　Ｍｉ
ｌｌ　Ｃｏ、。 Ｃ：ツアペックのミネラルストック溶液は以下のとおり
である。 ４０− 成　分　％（ｗ／ｖ） ＫＣＩ　１０．０ Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＊・　７Ｈ，０１０，０ＦｅＳＯ，’　
７Ｈ，００，２ 脱イオン水で全量１０１００Ｏとする。 殺菌前ｐＨ＝７．４、 殺菌後ｐＨ−６，４゜ 前記の接種第一段階生育培地を２５０ｍ１の広ロ工−レ
ンマイヤーフラスコ中、２５℃で回転式ｍ盪機（２５Ｏ
ｒｐｍ、直径５ｃｍのストローク）により７２時間培養
する。第一段階の培養液を４２および６６時間後に混合
機内で１０秒間混合する。 Ｂ、Ａ３２６ＢＢのタンク発酵 大量の接種物を得るために、培養した第一段階の生育培
地１０ｍ１を用いて、第一段階の培地と同し成分の第二
段階の生育培地４００ｍ１に接種する。第二段階の培地
を２１！の広ロエーレンマイヤーフラスコ中、２５°Ｃ
で回転式振盪機＜２５　Ｏｒｐｍ、直径５ｃｍのストロ
ーク）により４８時間培養する。 培養第二段階生育培地（８００ｍｌ）を用いて下記成分
の滅菌生産培地（１００Ｆ）に接種する。 成　分　％。 可溶性デンプン　１．０ グルコース　４．０ 魚肉ゝ　１．０ ＣａＣＯ＋　０．５ ツイーン８０　（ｒｗｅｅｎ　８０）　０　、１水道水
を加えて全量１０１００Ｏとする。 ａ；重量／容ｌ、但し、ツイーン８０は容量／容量 ｂ　：　５ｅａｃｏａｓｔ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏ、
、Ｐｏｒｔｍｏｎｏｕｔｂ、ＮＪ殺菌前ｐＨ−６，５、 殺菌後ｐ）Ｉ−６，９゜ 前記の接種生産培地を１６５１の発酵タンク中、２７°
Ｃでおよそ１１４〜１３８時間発酵きせる。発酵培地に
は０．１２５ｖ／ｖ／ｍの速度で滅菌空気を通気し、汎
用される撹拌機により１５０ｒｐｍで撹拌する。ポリプ
ロピレングリコール（分子量２．０００　）を消泡剤と
して用いる。 実施例２ 方法１ 全発酵プロス（１６４ｉを濾過助剤（Ｈｙｆｌ。 ５ｕｐｅｒ−Ｃｅｌ　）を用いて濾過し、菌体のケーク
を加圧下にメタノールで２回（１回にっき３０１り抽出
した。抽出物を合し、真空濃縮して１５ｐの水溶液とし
、これを濾過プロス（１６５Ｎ）と合して、塩酸でｐ）
１４．０に調節し、１５ｐのＤａｉａｉｏｎＨＰ−２０
（三菱化成工業株式会社）を含有するカラムに２００ｍ
１／分の流速で付して、この方ラムを水（３０ｉおよび
メタノール／水（１：４゜３０１りで洗浄したのちメタ
ノールで溶出し、４ｐずつの分画を採取した。各分画に
ついて、ミクロコツカス・ルテウス、シュードモナス・
ソラナセアラムまたはニューロスポラ・クラッサを植菌
した寒天プレート上でペーパー・ディスクを用いて生物
学的活性を分析した０分画４〜３３を合して減圧濃縮し
て１．８！とした。この溶液は固形分１３５ｇを含有し
、このうち約１２ｇがＡ３２６８８複合体であった。 亙迭１ 全発酵ブロス（２ｘｏｌ）を濾過助剤（）Ｉｙｆｌ。 ４３− ５ｕｐｅｒ−Ｃｅｌ　）を用いて濾過し、菌体のケーク
を加圧下にメタノールで２回（１回につき３５り抽出し
た。濾過プロスは廃棄し、メタノール抽出物を合し、真
空濃縮して水溶液とし、これを脱イオン水で７０ｊ！に
希釈した。この溶液を塩酸でｐＨ４０に調節し、Ｄａｔ
ａｉｏｎ　ＨＰ　−２０樹脂（７１）を加えた。これを
１時間撹拌してｍｍｍ非情着分濾去し、樹脂を水（１４
Ｎ）で洗浄したのちアセトニトリル（３（Ｂ、次いで４
８１）で溶出した。 溶出液を合し、減圧濃縮して８！にした。この溶液は固
形分を全部で約２１８ｇ含有し、このうちの９５ｇがＡ
３２６ＢＢ複合体であった。バシラス・サチリスを植菌
した寒天プレート上でペーパーディスクを用いて生物学
的活性を追跡した。 夫蓋遭１ Ａ５２６８８複合体からの因子の分離 Ａ３２６８８複合体を含有する濃縮物（１！。 固形公約７５ｇを含有する）の一部をシリカゲル（５０
０ｍｌ、グレード６２．６０〜２００メツシユ、　Ｍ　
ＣＢ試薬、Ｃｕｒｔｉｎ　Ｍａｔｈｅｓｏｎ　５ｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ　。 ４４− Ｉｎｃ、　、Ｅｌｋ　Ｇｒｏｖｅ　Ｖｉｌｌａｇｅ　、
　Ｉ　１１により供給）で乾燥した。これをトルエン／
酢酸エチル（４：１）に混じてシリカゲル（１５ｍグレ
ード６２）を充填した４”’Ｘ１２０”ガラス製カラム
に付した。このカラムをトルエン／酢酸エチル（４：１
で１５０！、１：１で６０！および１：４で７５ｐ）に
より流速２００ｍ１／分で展開して４Ｉ２ずつの分画を
採取した。この諸分画の生物学的活性をミクロフッカス
・ルテウスを用いて寒天ディスク検定法で追跡した。因
子組成物を螢光指示薬（ＥＭａｒｃｋ　）を用いずにシ
リカゲル６ｏプレートを用いて薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）により追跡した。このプレートをクロロホル
ム／メタノール（９：１）を用いて展開し、因子をＭ、
ルテウスによるバイオオートグラフィーで検出した。 分画を第Ｘ■表に示したように合した。 （以下余白） 第ｘ■表 Ａ３２６８８因子のシリカゲルにょるカラム分離６−８
　Ｄ、Ｆ　３００　０．１８ １２〜１５　Ｄ、Ｆ、不明　５００　０．２５１６−１
９　Ａ、Ｂ’、Ｇ責Ｈ，Ｊ、Ｋ）’　５５０　３．１４
２０〜２６　Ｇ　８２０　０．４１ ４１−４３　Ａ、Ｂ’ゝ、Ｇ　２００　０．９８４４〜
５８　Ａゝ、Ｂ’、Ｇ　６５０　１．２４６６−７２　
Ａ、Ｂ’、Ｃ’、Ｇ　７３０　０゜５１ａ：後に因子Ｂ
とＥは使用したＴＬＣ系においてＲｆ値が同しであるこ
とが分かったので、因子Ｅも存在し得る。 ｂ；生成分 Ｃ：これらの因子はＨＰＬＣ法で後に単離したものであ
り、ＴＬＣでは因子Ｇから分離できながった。 各分画群はそれぞれの主成分の最終精製用に調製する際
に表に示した容積まで濃縮した。 火蓋１１ Ａ５２６８Ｂ因子Ａの精製 実施例３で得た分画４４〜５８の濃縮物をシリカゲル（
グレード６２）約５０ｍ１で真空乾燥した。 この試料をトルエン／酢酸エチル（７：３）に混してシ
リカゲル（グレード６２）５５０ｍｌを充填した４、Ｏ
Ｘ６５ｃｍガラス製カラムに付した。このカラムを同し
溶媒（８，７５４りにより流速２５ｍ１Ｚ分で展開して
２５ｍ１ずつの分画を摂取した。諸分画の生物学的活性
をＭ、ルテウスを用いたディスク検定法で追跡した。活
性分画の因子組成物を実施例３に記載したようにしてＴ
ＬＣで追跡した。 上記分離の９７〜２１０分画は因子Ａのみを含有するの
で、これを合し、濃縮して油状残渣とし、この残渣を酢
酸エチル（約１００ｍ１）／トルエンから結晶化してＡ
３２６８Ｂ因子Ａ３４９＠を得た。二番晶を得て因子を
更に１７１ｍｇ得た。 火蓋週１ Ａ５２６８Ｂ因子Ｂの精製 ４７− 実施例３で得た分画４１〜４３の濃縮物をシリカゲル（
グレード６２）約５０ｍ１で乾燥した。この試料をトル
エン／酢酸エチル（３：１）に混してシリカゲル（グレ
ード６２）５００ｍｌを充填した４、ＯＸ６５ｃｍガラ
ス製カラムに付した。このカラムを同じ溶媒１１ｆｉに
より流速２５ｍ１／分で展開して２５ｍ１ずつの分画を
採取した。因子組成物を実施例３に記載したようにして
追跡した。 分画１１１〜１４５を合して濃縮し、得られる油状残渣
を酢酸エチル（約４０ｍ１）／）ルエンがら結晶化して
Ａ３２６８Ｂ因千Ｂ７１ｍｇを得た。 Ｌ＆贋ヱ Ａ３２６８８因千〇の精製 実施例３で得た分画６６〜７２の濃縮物をシリカゲル（
グレード６２）約２０ｍ１で乾燥し、トルエン／酢酸エ
チル（３：　２）に混してシリカゲル（グレード６２）
２００ｍｌを充填した、２．３×５０ｃｍガラス製カラ
ムに付した。このカラムを同じ溶媒５．２２により流速
４　、２　ｍ１７分で展開して１７ｍ１ずつの分画を採
取した。因子組成物を実施４８− 例３で記載したようにして追跡した。 分画１７３〜３１０を合して濃縮し、得られた油状残渣
を酢酸エチル／トルエンから結晶化してＡ３２６８８因
子Ｃ５２，５ｍｇを得た。 火農猜ユ Ａ３２６８８因子りの精製 実施例３に記載したようにして得た因子り及びＦを含有
する分画の濃縮物を合し、その一部（２８５ｍｌ、固形
分２００ｍｇ）を更に濃縮して油状物質とした。これを
ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）３ｍｌに溶解して
シリカゲル（Ｗｏｅｌｍ、６３〜２００ミクロン、活性
ｍ　、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆ−ｉｃ　
Ｉｎｃ、、　Ａｔ１ａｎｔａ、Ｇａ、）１８０ｍｌを充
填した２、３Ｘ５０ｃｍガラス製カラムに１寸した。こ
のカラムをヘキサン／酢酸エチル（３，７１！、８５：
１５）により流速１６ｍ１／分で調製して展開し１６ｍ
１ずつの分画を採取した。因子組成物を、ＴＬＣ溶媒系
がクロロホルム／メタノール（９５：５）である以外は
、実施例３に記載した通りにして追跡した。 分画３４〜８４を合して濃縮し、得られる油状生成物を
トルエン／ヘキサンから結晶化してＡ３２６８８因子Ｄ
７．４ｍｇ（一番晶）及び５　、０　ｍｇ（二番晶）を
得た。 Ｘ真贋１ Ａ５２６８Ｂ因子Ｈの精製 実施例３に記載したのと同様のカラム精製で得た固形分
１．３　ｇを含有する濃縮物を更に濃縮した。得られる
油状物質をトルエン／酢酸エチル（３０ｍｌ、４：１）
に溶解し、これをトルエン／酢酸エチル（４：１）に混
じてシリカゲル（Ｗｏｅｌｍ）７００ｍｌを充填した４
、６Ｘ６５ｃｍのガラス製カラムに付した。このカラム
を同し溶媒１０．４２により流速４０ｍ１／分で展開し
て１６０ｍ１ずつの分画を採取した。因子組成物を実施
例７に記載のようにして追跡した。 分画２４〜４８を合し、濃縮して油状物質とした。因子
Ｅを酢酸エチル／トルエンから結晶化して、５２ｍｇ（
１００％Ａ３２６８８Ｅ）、１０３ｍｇ（８０％Ａ３２
６８８Ｅ、１１％Ａ３２６８８Ｂ、９％不純物）および
２９ｍｇ（９８％Ａ３２６８８Ｅ、２％Ａ３２６８８Ｂ
）の３種の結晶を得た。純度を実施例１５に記載の系を
用いて分析的ＨＰＬＣによって測定した。 夫農贋１ Ａ５２６ＢＢ因子Ｆの精製 実施例７で記述した因子りおよびＦを含有する濃縮物を
合わせたもののうちの残りを濃縮して油状物質（固形分
５００ｍｇを含有する）とした。これをヘキサン／酢酸
エチル（８５：１５．２０ｍ１）に溶解してヘキサン／
酢酸エチル（８５：１５）に混してシリカゲル（Ｗｏｅ
ｌｍ）　５００　ｍｌを充填した４、ＱＸ５５ｃｍガラ
ス製カラムに付した。このカラムを前記の溶媒１１２Ｐ
により流速４０ｍ１／分で展開して１６０ｍ１ずつの分
画を得た。因子組成物を実施例７に記載のようにして追
跡した。 分画１１〜１６を合し、濃縮して油状物質を得て、因子
Ｆをトルエン／ヘキサンから結晶化して因子りおよびＦ
の混合物である一番晶（４５，８ｍｇ）およびＡ３２６
８Ｂ因子である二番晶（１３８−５１＝ ｍｇ）を得た。 Ｋ五例↓舌 Ａ３２６８８因子Ｇの精製 実施例３に記載のようにして因子Ｇが主因子である濃縮
物を得て、これを更に濃縮し、得られた油状物質をヘキ
サン／酢酸エチル（８５：１５．５０ｍ１）に溶解した
。この溶液をヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）に混
じてシリカゲル（冒。ｅ−１ｍ）　８００ｍｌを充填し
た４、６Ｘ６５ｃｍガラス製カラムに付した。このカラ
ムを同じ溶媒１２．５７！ｉ：より流速２５ｍ１／分で
展開して２５ｍ１ずつの分画を採取した。諸分画の生物
学的活性を実施例３のようにして追跡し、因子組成物を
実施例１６に記載したようにして分析的ＨＰＬＣで測定
した。 分画２７６〜４２５を合して濃縮し、得られた油状物を
トルエン／ヘキサンから結晶化してＡ３２６８８因子Ｇ
を２．１５ｇ〈一番晶）および２５７ｍｇ（二番晶）得
た。 火教珂ユ」 Ａ３２６８Ｂ因子Ｈの精製 ５２− Ａ５２６８Ｂ濃縮物を実施例３に記載のシリカゲルカラ
ムで分離して分画を合し、そこから因子Ｇを結晶化した
。結晶化の母液は全固形分９２ｇ中に活性物質を約５７
ｇ含有していた。この母液（５００ｍｌ）をヘキサン／
ｆｆｉ酸エチル（４：１）に混じてシリカゲル（グレー
ド６２）１５１！を充填した４″×１２０″ガラス製カ
ラムに付した。このカラムを流速２００ｍ１／分で流し
て４１！ずつの分画を採取した。諸分画をミクロコツカ
ス・ルテウスを用いたディスク検定法および分析的ＨＰ
ＬＣにより追跡した。因子を下記のように濃縮した。 分画　濃縮物の　濃縮物中の　濃縮物中のＮｏ、ｕ追）
用扉因　子 １３〜１６　９３０　１４．３　Ｇ、Ｈ，Ｊ、に１８〜
２３　１０００　２８．８　Ｇ、Ｈ，に２４〜３２　９
７０　２０．５　Ｇ、Ｈ，不明分画１８〜２３からおよ
び同様のシリカゲルカラム（固形分５２０ｍｇ）から得
たものと等価の貯蔵物の一部を濃縮して油状物質とし、
これをＭｅＯＨ／　ＣＨｓ　ＣＮ／　Ｈｒ　Ｏ（４３：
　４３　：　１４　）　４　ｍｌに溶解してＬｉｃｈｒ
ｏｐｒｅｐ　ＲＰ−１８（２５−４０ミ々ロン）６５０
ｍｌを充填したガラス製カラムにイ＝ｔ　した。このカ
ラムをＭ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ、ＣＮ　／Ｈ，０（３５：
３５：３０）により流速１４ｍ１／分で溶出して２１ｍ
１ずつの分画を採取した。 ２５４ｎｍのＵＶ吸吸で検出し、分析的ＨＰＬＣにより
分画を追跡した。分画９５〜１２０を合して濃縮し、凍
結乾燥して因子Ｈ１２Ｂｍｇを得た。 Ｋ施例１２ Ａ５２６８８因子Ｊの精製 実施例１１に記載した最初のシリカゲルカラムから得た
分画１３〜１６を濃縮し、得られた油状物質を少量のト
ルエンおよびヘキサンに溶解した。これを冷凍したのち
、因子Ｇ（３，７４ｇ　）を結晶化して、母液の一部（
１６ｍｌ、固形分９７５暉）をＭ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨｓ
　ＣＮ　／　Ｈｘ　Ｏ（４ｍｌ、４３．４３．１４）に
溶解してＬｉｃｂｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ　−１８樹脂（２
５〜４０ミクロン）６５０ｍｌを充填したガラス製カラ
ムに付した。このカラムをＭｅＯＨ／ＣＨ，ＣＮ／Ｈ，
Ｏ（３５：　３５　：　３０）により１４ｍ１／分で溶
出して２１ｍ１ずつの分画を採取した。 諸分画を分析的ＨＰＬＣにより追跡しく実施例１７参照
）、因子Ｊを含有する分画を合して濃縮し、凍結乾燥し
て因子Ｊを合ｔ１３６．１ｍｇ得た。 実施例１３ Ａ５２６８Ｂ因千にの精製 実施例１１で記載したようにして得た因子Ｇ、Ｈ，Ｊお
よびＫを含有する分画を合したものく固形分４６０ｍｇ
）を実施例１２に記載したようにしてＲＰ−１８カラム
精製により精製した。ＲＰ−１８カラムから得た分画を
濃縮し、凍結乾燥して因子ＧとＫの混合物１０７ｍｇを
得た。この調製法を数回繰り返して生成物を合して合計
１６５ｍｇの生成物を得た。これをＭｅＯＨ／ＣＨ，Ｃ
Ｎ／Ｈ，０（９：　９　：　７）４．５ｍｌに溶解し、
ＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐＲＰ−１８（２５−４０ミクロン
）１６０ｍｌを充填したガラス製カラムに付した。この
カラムをＭ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨｉ　ＣＮ／　Ｈ＝　Ｏ（
８：　８　：　９　）により流速６　、５　ｍｌ／分で
溶出し、１０ｍ１ずつの分画を採取した。分画は分析的
ＨＰＬＣで追跡し、所５５− 望の活性を有する分画を合して濃縮し、凍結乾燥して因
子に１４．４ｍｇを得た。因子には容易に吸湿するので
、メタノール溶液にして保存する。 火暮刻ユ１ 分析的ＨＰＬＣ−グラジェント系 以下のグラジェント系を用いて数種のＡ３２６８８因子
を分離した。 カラム：４．６Ｘ２５０ｍｍ、ステンレス充填材：　Ｕ
ｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　ＯＤＳ　５ミクロン（Ｂｅｃｋ
ｍａｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｉｎｃの一部であるＡ
ｌｔｅｘ　５ｃｉｅｎ−ｔｉｆｉｃ、　Ｉｎｃ、　［Ｂ
ａｒｋｅｌｅｙ　、　Ｃａ１ｉｆ、コにより製造） カラム温度：常温 溶媒Ａ；メタノール／アセトニトリル／水（２：１：２
） ｉ１Ｊ媒Ｂ：メクノール／アセトニトリル／水（１：８
：１） グラジェント：溶媒Ｂの割合をＯから８０％へ１１１１
ｉ的にグラジェント許せた溶媒で先ず２５分間、３０分
まではＢの割合が８０％の溶媒５６− で、３５分までにＢの割合を０％にまで戻し、４０分ま
でＢの割合が０％の溶媒で再度平衡化した。 流　速：１．０ｍ１７分 検　出：２８５ｎｍでのＵ　Ｖ　（Ｓｐｅｃｔｒｏｍｏ
ｎｉｔｏｒｍ　、Ｍｉｌｔｏｎ　Ｒｏｙ　Ｉｎｃ、の一
部Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ＤａｔａＣｏｎｔｒｏｌ（Ｌ
　Ｄ　Ｃ）［Ｒｉｖｉｅｒａ　Ｂｅａｃｈ、Ｆ１ａコ　
）系の制御：　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ　Ｃｏｎｔ
ｒｏｌ　Ｍｏｄｕｌｅ（ＬＤＣ） ポンプ：　Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ　Ｉ［（Ｌ　Ｄ　
Ｃ）インジェクター：　Ｒｈｅｏｄｙｎｅ　Ｍｏｄｅｌ
　７１２６バルプ毘−迂　墓捧咋皿ゼυ Ａ　１７．６ Ｂ　３．Ｏ Ｃ５，２ Ｄ　２５．９ Ｅ　１９．２ Ｆ　２１．３ 因千Ｇは上記のＨＰＬＣ系では因子Ｅから分離しない。 また、因子の２つの群（Ａ、Ｂ、Ｃ。 Ｅ、Ｈ，Ｊから成る群とり、Ｆ、Ｇ、Ｋから成る群）の
間のＵＶ極犬吸収の差異によっても、１つの波長を用い
た場合は複合体を定量するのは困難である。従って、因
子を完全に分離するには、２つの同種の分析的ＨＰＬＣ
系を用いる（実施例１５．１６．１７及び１８参照）。 火１傅１） 分析的ＨＰＬＣ同種系Ｉ カラム：４．６Ｘ２５０ｍｍ、ステンレス充填材：　５
ｈａｎｄｏｎ　ＯＤＳ　Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−５ミクロン
（Ｓｂａｎｄｏｎ　５ｏｕｔｈｅｒｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔｓ、Ｉｎｃ、　。 Ｓｅｗｉｃｋｌｅｙ、　Ｐａ、　） カラム温度：常温 ？１［Ａ　：メタノール／アセトニトリル／水（２：１
：２） 溶媒Ｂ：メタノール／アセトニトリル／水（１：８：１
） 同　種；溶媒Ｂの割合を２０％とした溶媒［メタノール
／アセトニトリル／水（３４１２ｉ３４）コ 流　速：１．０ｍ１７分 検　出：２８５ｎｍでのＵ　Ｖ　（Ｓｐｅｃｔｒｏｍｏ
ｎｉｔｏｒｌｒ　）ポンプ；　Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉ
ｃ　Ｉ［［（Ｌ　Ｄ　Ｃ）インジェクター：　Ｒｈｅｏ
ｄｙｎｅ　Ｍｏｄｅｌ　７１２６　／＜ルプ系の制御：
　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｍｏ
ｄｕｌｅ（ＬＤＣ） 試　料： 劃Ｊ　酊徂ｌ幻 Ａ　１３．８ Ｂ３．Ｉ Ｃ３，７ Ｅ　１５．９ 丸ｍＮ１６ 分析的ＨＰＬＣ同種系■ カラム：４．６Ｘ２５０ｍｍ、ステンレス充填材：　Ｕ
ｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　０ＤＳ−５ミクロン（Ａｌｔｅ
ｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ、で予め充填）溶媒Ａ
：メタノール／アセトニトリル／水（２：１：２） 溶ｆ！ＭＢ：メタノール／アセトニトリル／水（１：８
５９− ：１） 同　種：溶媒Ｂの割合を６０％とした溶媒［メタノール
／アセトニトリル／水＜２２　：５　ａ　：２２）］ 流　速：１．０ｍ１７分 検　出：２５４ｎｍでのＵ　Ｖ　（Ｓｐｅｃｔｒｏｍｏ
ｎｉｔｏｒ■） ポンプ：　Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ　Ｉ［［（Ｌ　Ｄ
　Ｃ）インジェクター：　Ｒｈｅｏｄｙｎｅ　Ｍｏｄｅ
ｌ　７１２６系の制御：　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ
　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｍｏｄｕｌｅ（ＬＤＣ） 試料 匹−ユ　保持時間（分） Ｄ　１２１ Ｆ　８．Ｉ Ｇ　６．６ ※因子りのＵＶ極大は３３０ｎｍであるが、２５４ｎｍ
でも検出できる。但し、２５４ｎｍでは吸光率が因子Ｆ
およびＧの場合より非常に小さくなる。 実施例１７ ６０− 分析的ＨＰＬＣ同種系■ カラム：４．６Ｘ２５０ｍｍ 充填材：　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　０ＤＳ−５ミクロ
ン溶　媒：メタノール／１％酢酸アンモニウム水溶液（
４：１） 流　速：１．０ｍ１７分 検　出：２８５ｎｍでのＵ　Ｖ　（Ｌ　Ｄ　Ｃ、Ｓｐｅ
ｃｔｒｏ−ｍｏｎｉｔｏｒ　ＩＩＩ　） ポンプ：　Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ　ＩＩ　（Ｌ　Ｄ
　Ｃ）インジェクター：　Ｒｂｅｏｄｙｎｅ　Ｍｏｄｅ
ｌ　７１２６系の制御：　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ
　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｍｏｄｕｌｅ（ＬＤＣ） 試料： 」」　保潜濃」■遣ユ Ａ８．５ Ｂ２．８ Ｃ３，４ Ｂ９．４ １２７ Ｊ　１３．２ 実施例１８ 分析的ＨＰＬＣ同種系■ カラム：４．６Ｘ２５０ｍｍ 充填材：　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　０ＤＳ−５ミクロ
ン溶　媒】メタノール／１％酢酸アンモニウム水溶液（
３：１） 演　出：１．Ｏｍｌ／分 検　出：２５４ｎｍでのＵ　Ｖ　（Ｌ　Ｄ　Ｃ、Ｓｐｅ
ｃｔｒｏ−ｍｏｎｉｔｏｒ　ｍ　＞ ポンプ：　Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ　ｍ　（Ｌ　Ｄ　
Ｃ）インジェクター：　Ｒｈｅｏｄｙｎｅ　Ｍｏｄｅｌ
　７１２６系の制御：　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ　
Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｍｏｄｕｌｅ（ＬＤＣ） 試料： 」」　保芳ＩＬ＜遣ユ Ｄ　３４．２ Ｆ　１４．６ Ｇ　１３．４ Ｋ　１４〇 ６３− 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号手続ネ市
正書（方式） 昭和６０年　４月７６日 特許庁長官　殿 ２、発明の名称 抗生物質Ａ３２６８Ｂおよびその製造法３、補正をする
者 事件との関係　特許出願人 住所　アメリカ合衆国インディアナ州インディアナポリ
ス市、イースト・マツカーティ・ストリート３０７番 名称　イーライ・リリー・アンド・カンパニー代表者　
メアリー・アン・タッカ− 国籍　アメリカ合衆国 ４、復代理人 住所　大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号　〒５５３塩
野義製薬株式会社特許部 昭和６０年　３月２６日（発送日） （５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）６、
補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄。 ７、補正の内容 （１）明細書第２４頁第４〜５行の記載を１生物はオラ
ンダにあるセントラルビューロウ　フォール　シムメル
カルチャーズ　バーン（Ｃｅｎｔｒａａｌｂ−ｕｒｅａ
ｕ　ｖｏｏｒ　Ｓｃｈｉｍｍｅｌｃｕｌｔｕｒｅｓ　Ｂ
ａａｒｎ）から入手したが、そこで、と訂正する。 （２）同第２４頁第９〜１２行の記載をｒ１株のＡ３２
６８Ｂ生産菌はノーザン　リージョナルリナーチ　セン
ター、アグリカルチュラル　リサーチ、ノース　セント
ラル　リージョン、１８１５　ノース　ユニバージティ
ー　ストリート、ぺオリア、イリノイ、６１６０４　（
Ｎｏｒｔｈｅｒｎ　Ｒｅｇｉ−ｏｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ、　Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ。 Ｎｏｒｔ、ｈ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｒｅｇｉｏｎ、　１８
１５　Ｎｏｒｔｈ　ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｔｒｅｅｔ
、　Ｐｅｏｒｉａ、　ｌ１ｌｉｎｏｉｓ、　６１６０４
）に寄託きれ（１９８３年４．と訂正する。 （３）同第３２頁第２〜１６行の記載を１１、スタフィ
ロコッカス　アウレウス ２− （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）（Ｂａｃｉｌｌ
ｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ）３、ミクロコツカス　ルテウ
ス （Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ）４、マイコ
バクテリウム　アビウム （Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ａｖｉｕｍ）５、サツ
カロマイセス　バストリアヌス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙ
ｃｅｓ　ｐａｓｔｏｒｉａｎｕｓ）６、ノイロスポラ　
クラッサ （Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ　ｃｒａｓｓａ）７、カンジダ
　アルビカンス （Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）８、トリコフィ
トン　メンタグロフィテス（Ｔｔｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｂｙｔｅｓ）９、プロテウス　ブ
ルガリス （Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）１０、サルモネ
ラ　ガリナリウム （Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｇａｌｌｉｎａｒｉｕｍ）１
１、エシェリキア　コリ （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）１
３、セラチア　マルセツセンス （Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）１４、　
シュードモナス　ソラナセアルム（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ　ｓｏｌａｎａｃｅａｒｕｍ）１５、バシルス　ス
テレオサーモフィラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓｔｅｒｅ
ｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）と訂正する。 （４）同第３９頁第３行の記載を「ｂ：ラルストン　ノ
リナ、セント　ルイス、ミズーリ（Ｒａ１ｓｔ−ｏｎ　
Ｐｕｒｉｎａ、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）　Ｊと訂
正する。 （５）同第４０頁第８行の記載を「ｂ＝クシ−−スト　
プロダクツ　カンパニー、ポートモノウス、ニューシャ
ーシー（５ｅａｃｏａｓｔ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏ、
。 Ｐｏｒｔｍｏｎｏｕｔｈ、　ＮＪ）　Ｊと訂正する。 （６）同第４１頁第１８行の記載をｒｂ：プロフロ、ト
レイタース　オイル　ミル　カンパニー（Ｐｒｏｆｌｏ
、　Ｔｒａｄｅｒｓ　Ｏｉｌ　Ｍｉｌｌ　Ｃｏ。、）」
と訂正す（７）同第４３頁第１０行ｒｂ、シーコース］
、り１１タクツ　カンバ、−一、ポートモノウス、ニュ
ーンヤーンー（５ｅａｃｏａｓｔ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　
Ｃｏ、　、　Ｐｏｒｔｍｏｎ−ｏｕｔｂ、　ＮＪ）　Ｊ
と訂正する。 （８）同第４５頁第１９行〜第４６頁第１行の記載を’
（５００ｍｌ、グレード６２．６０〜２００メツシ：１
、ＭＣＢ試薬、カルチン　マテソン　サイエンティフィ
ック、インコーホレイティラド、エルク　グローブ　ビ
レッシ、イリノイ（（ｕｒｔｉｎＭａｔｈｅｓｏｎ　５
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、　Ｉｎｃ、　、　Ｅｌｋ　Ｇｒｏ
ｖｅ　Ｖｉｌｌａ−ｇｅ、　ｌ１ｌ）により供給〕で、
と訂正する。 （９）同第５０頁第１１行〜第５０頁第１３行の記載を
’：１５）３ｍｌに溶解してシリカゲル〔つ゛エルｌ、
（Ｗｏｅｌｍ）、６３〜２００ミクロン、活性 ■、：１ニハーサル　サイエンティフィック　インコー
ホレイティラド、アトランタ、ショーシア（Ｕｎｉｖｅ
ｒｓａｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ、、Ａｔ１ａ
ｎｔａ、Ｇａ、））１８０ｍｌを充填した２、３」と訂
正する。 （ｌＯ）同第５７頁第９〜１２行の記載を１充填剤；ウ
ルトラスフェア−（Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）　ＯＤ　
Ｓ５ミクロン〔ヘツクマン　インスッルメンツ　インコ
ーホレイエイラド（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔｓＩｎｃ、　）の一部であるアルテックス　サイエ
ンティフィック、インコーホレイティラド、バークレイ
、カリフォルニア（Ａｌｔｅｘ　５ｃｉｅｎｔ、１ｆｉ
ｃ、　Ｉｎｃ、　。 Ｂａｒ−ｋｅｌｅｙ、　Ｃａ１ｉｆ、）により製造〕、
と訂正する。 （１１）同第５８頁第５〜７行の記載を１検出＝２８５
ｎｍでのＵＶ（スペクトロモニター■、ミルトン　ロイ
　インコーホレイティラド（Ｓｐｅｃｔｒｏｍｏ−ｎｉ
ｔｏｒｌｌｌ　、Ｍｉｌｔｏｎ　Ｒｏｙ　Ｉｎｃ、　）
の一部ラボラトリーデータ　コントロール（ＬＤＣ）リ
ビエラ　ビーブ　フロリダ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｄ
ａｔａ　Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＬＤＣ）Ｒｉｖｉｅｒａ　Ｂ
ｅａｃｈ、　Ｆｌａ）　ｌ　Ｊと訂正する。 （１２）同第５８頁第８〜９行の記載を１系の制御；ク
ロマトグラフ　コントロール　モジコール（Ｌ　Ｄ　Ｃ
）　［Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　
Ｍｏｄｕｌｅ　（ＬＤＣ）〕と訂正する。 （１３）同第５８頁第１０行の記載を「ポンプ；：Ｊ５
− ンスタメトリック（Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ）　１１
　（Ｌ　ＤＣ）Ｊと訂正する。 （１４）同第５８頁第１１行の記載を１インジェクター
：レオダイン　モデル　（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ　Ｍｏｄｅ
ｌ）７１２６バルプ、と訂正する。 （１５）同第５９頁第１０〜１２行の記載を「充填剤：
シャントン　ＯＤＳ　ハイパージル（５ｈａｎｄ−ｏｎ
　ＯＤＳ　Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）　−５ミクロン〔シャン
ドンサザン　インスツルメンツ　インコーホレイティラ
ド、シェライックレイ、ペンシルバニア（５ｈａ−ｎｄ
ｏｎ　５ｏｕｔｈｅｒｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、　
Ｉｎｃ、、　Ｓｅｗｉｃｋｌｅｙ。 Ｐ８）〕と訂正する。 （１６）同第６０頁第２行の記載を「検出＝２８５ｎｍ
でのＵＶ（スペクトロモニター（５ｐｅｃｔｒｏｍｏｎ
ｉ−ｔｏｒ）ＩＩ［）と訂正する。 （１７）同第６０頁第３行の記載を「ボンブ：コンスタ
メトリック（Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ）　Ｉ［（Ｌ　
Ｄ　Ｃ）　Ｊと訂正する。 （１８）同第６０頁第４行の記載を「インジェクター：
しオダイン　モデル（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ　Ｍｏｄｅｌ）
　７６− １２６　バルブ」と訂正する。 （１９）同第６０頁第５行の記載を１系の制御：クロマ
トグラフ　コントロール　モジュール（Ｃｈｒ−ｏｍａ
ｔｏｇｒａｐｈ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｍｏｄｕｌｅ）　（
Ｌ　Ｄ　Ｃ）　Ｊと訂正する。 （２０）同第６０頁第１６〜１７行の記載を１充填材；
ウルトラスフェア−（Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）　０Ｄ
Ｓ−５ミクロン〔アルテックス　サイエンティフィック
インターボレイテイツド（Ａｌｔｅｘ　５ｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ　Ｉｎｃ）で予め充填」と訂正する。 （２１）同第６１頁第６〜７行の記載を１検出；２５４
ｎｍでのＵＶ（スペクトロモニター（５ｐｅｃｔｒｏ−
ｍｏｎｉｔｏｒ）ｌＩ　〕Ｊと訂正する。 （２２）同第６１頁第８行の記載を１ボンブ：：コンス
タメトリック（Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ）Ｉ［［（Ｌ
　Ｄ　Ｃ）　Ｊと訂正する。 （２３）同第６１頁第９行の記載を１インジェクター：
しオダインモデル（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ　Ｍｏｄｅｌ）　
７１２６、と訂正する。 （２４）同第６１頁第１０行の記載を１系の制御；クロ
マトグラフ　コントロール　モジュール（Ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒａｐｈ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｍｏｄｕｌｅ＞　（
Ｌ　Ｄ　Ｃ）　Ｊと訂正する。 （２５）同第６２頁第３行の記載を１充填材：ウルトラ
ス７　ｘアー（Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）　０ＤＳ−５
ミクロン〕」と訂正する。 （２６）同第６２頁第７〜８行の記載を１検出：２８５
ｎｍでのＵＶ（ＬＤＣｌ　スペクトロモニター（Ｓｐｅ
ｃｔｒｏｍｏｎｉｔｏｒ）Ｉ［［）　Ｊと訂正する。 （２７）同第６２頁第９行の記載を１ボンブ：コンスタ
メトリック（Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ）ＩＩＩ　（Ｌ
　Ｄ　Ｃ）　Ｊと訂正する。 （２８）同第６２頁第１０行の記載を１インジェクター
；しオダイン　モデル（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ　Ｍｏｄｅｌ
）７１２６Ｊと訂正する。 （２９）同第６２頁第１１〜１２行の記載を１系の制御
；クロマトグラフ　コントロール　モジュール（Ｃｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒａｐｈ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｍｏｄｕｌｅ
）　（Ｌ　Ｄ　Ｃ）」と訂正する。 （３０）同第６３頁第４行の記載を１充填材：ウル９− トラスフェアー（Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）　０ＤＳ−
５ミク［１ン〕、と訂正する。 （３１）同第６３頁第８〜９行の記載を１検出＝２５４
ｎｍでのＵＶ（ＬＤＣｌ　スペクトロモニター（Ｓｐｅ
ｃｔｒｏｍｏｎｉｔｏｒ）Ｉｌｌ　〕」と訂正する。 （３２）同第６３頁第１０行の記載を１ポンプ：コンス
タメトリック（Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ）Ｍｌ　（Ｌ
　Ｄ　Ｃ）、と訂正する。 （３３）同第６３頁第１１行の記載を１インジェクター
；しオダイン　モデル（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ　Ｍｏｄｅｌ
）７１２６Ｊと訂正する。 （３４）同第６３頁第１２〜１３行の記載を１系の制御
：クロマトグラフ　コントロール　モジュール（Ｃｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒａｐｈ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｍｏｄｕｌｅ
）　（Ｌ　Ｄ　Ｃ）、と訂正する。 以上 １０−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）Ａ５２６８Ｂ複合体、因子Ａ、Ｃ，Ｄ。 Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ，ＪもしくはＫまたはその製薬上許容き
   れるエステル。 （り　式（Ａ）で表わ諮れるＡ３２６８８因子Ａ。 Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ，ＪまたはＫを含有するＡ３２
   ６８８複合体である特許請求の範囲（１）記載の化合物
   。 Ｃ である。コ 請求の範囲（１）または（２）記載のＡ３２６８８因子
   Ａまたはその製薬上許容されるエステル。 である式（Ａ）で表わされる特許請求の範囲（１）また
   は（２）記載のＡ３２６ＢＢ因子Ｃまたはその製薬上許
   容されるエステル。 である式（Ａ＞で表わされる特許請求の範囲（１）また
   は（２）記載のＡ３２６８８因子りまたはその製薬上許
   容きれるエステル。 訂請求の範囲（１）または（２）記載のＡ３２６８８因
   Ｔ−Ｅまたはその製薬−１−打合されるニスデル。 特許請求の範囲（１）または（２）記載のＡ３２６８８
   因子Ｆ０ ＾ 特許請求の範囲（１）または（２）記載のＡ３２６８８
   因千Ｇまたはその製薬上許容きれるエステル。 ３− 〇 １ 許請求の範囲（１）または（２）記載のＡ３２６８８因
   子Ｈまたはその製薬−ト許容されるエステル。 請求の範囲（１）または（２）記載のＡ３２６８８因子
   Ｊまたはその製薬上許容きれるエステル。 ＝４− 特許請求の範囲（１）または（２）記載のＡ３２６８８
   因千Ｋまたはその製薬上許容されるエステル。 ■　マイコレブトディスカス轡テレストリスＮＲＲＬ１
   ５６０１またはＡ３２６８８を生産するその変異株もし
   くは組み替え体を深部通気発酵の条件下に、同化し得る
   戻素源、窒素源および無機塩を含有する培養培地中で培
   養することを特徴とするＡ３２６８８抗生物質複合体を
   製造する方法。 ０３１　Ａ３２６８８複合体を培養培地から分離する特
   許請求の範囲■記載の方法。 （４）　Ａ３２６８８因子Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ。 Ｆ、Ｇ、Ｈ，ＪまたはＫを複合体から分離する特許請求
   の範囲■記載の方法。 ■　Ａ３２６ＢＢ因子Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ。 Ｆ、Ｇ、Ｈ，ＪもしくはＫまたはその製薬上許容される
   エステルを活性成分とし、１種以上の製薬ト許容される
   担体、賦形剤または希釈剤と共に含有して成る製剤。 （ト）　Ａ３２６８Ｂ因子Ａ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ　。 Ｇ、Ｈ，ＪもしくはＫまたはその製薬上許容されるエス
   テルの化学療法上有効な量を温血動物に投ケすることを
   特徴とする温血動物における微生物感染症を治療または
   抑制する方法。 ０７１　Ａ３２６８Ｂ因子Ａ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ。 Ｇ、Ｈ，ＪもしくはＫまたはその製薬上許容きれる一Ｌ
   ステルの抗ｌ１ｌｉ瘍性有効量を温血動物に投与するこ
   とを特徴とする温血動物における腫瘍性疾患を治療する
   方法。