PT95215A - Processo de preparacao de acidos 2-arilpropionicos opticamente activos - Google Patents
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Description
71 292 JP/CT N2 1974/90
0 presente invento refere-se a um processo de preparação de ácidos 2-arilpropiónicos opticamsnte activos de fórmula gerais CH3
I
Ar — CH— C00H (I) * por redução assimétrica dum ácido 2-ar i X*acr O ico de fórmula gerals CH··?
II
Ar — C — C00H (II)
Nas fórmulas gerais (I) s (II),, Ar representa um radicai aromático monocíclico ou policíclico eventual mente substituído cu um radical heterocíc1ico aromático eventualmente substituído»
Hais concretamente,, o presente invento refere-se à prepa-r a ç ão dos e na n t i á «ser os S dos ác: i dos 2-a r i I p r op i ó n i c os q ue apresentam propriedades antx-inf lamatór ias,, analgésicas e/cu antipirst icas,,
De entre os ácidos 2-ariIpropiónicos terapeuticamente activos podem ser citados,, por exemplo,, o cetoprofeno., o napro..... xsno,, o ibuprofsno,, o suprofeno, o fenoprofeno, o benoxaprofeno, o carprofsno,, o cicloprofena,, o pirprofeno, o flurbiprofenc s o •f luprofeno»
Hais concretamente ainda,, α presente invento refere.....se à preparação do enantiómero Sí-i-) do ácido 2.....(3-benzoi Ifeni 1) pro..... ρ :i. ó n i c ο Ϊ ou c et op r of eno-S (+) .1,,
Na patente americana US 3 641 127 foi descrita a síntese tío cstoprofsno-8(-§-> por um processo que necessita da realicação dum importante número de fases sucessivas e que» por este facto,, é de ap I icação i ndust r ia 1 difícil,,
Sabe-se,, a partir de S» Com isso e col, , Gazzetta Chimica
Italiana,, 1.10,, 123-127 (1980),, como reduzir enantiossslectiva..... mente o ácido 2-(3-benzoiIfeniI)acri1ico pelo hidrogénio na prs.....
71 292 JP/CT Μη 1974/90 sença dum catalisador à base de ródio associado a um ligando quxral C(.....)™DI0Pj em meio orgânico homogéneo,, Contudo a utiliza™ çlo deste processo não permite obter senão um produto cuja pureza óptica nlo é satisfatória» Por outro lado este processo nlo permite a reciclagem do catalisador, o que lhe diminui o inte..... resse sconóm i c:o»
Verificou.....se agora, e é esse o objecto do presente invento, que os ácidos 2-ariIpropiónicos opticamente activos de fórmula gerai (I), podem ser obtidos com bons rendimentos e excessos snantíoméricos satisfatórios por redução assimétrica em meio bifásico dum ácido 2™arilacr11ico de fórmula geral (II)»
Segundo o presente invento,, a redução assimétrica dum ácido 2.....ar:i. iacrílico de fómula geral (II) é sfsctuacia por hidrogénio na presença dum catalisador constituído por um derivado do ródio associado a um ligando quiral hidrossolúvsl,, em meio hidro..... o r g â n i c o b i f á s i c o,,
Os derivados do ródio particularmemt© adequadas à realização do processo são escolhidos entre os sais,, inorgânicos ou orgá..... nicos,, e os complexos de ródio como por exemplo o RhClg, o RÍiEm·^,,
iIRnII/i. íciclooctadieno··"·! i, 5) I2» Destes os melhores são o !IRhCl(ci..... c 1 ooc t a d i s no.....1,,5) J 2 s o R hC 13
Os ligandos quirais hidrossolúveis são escolhidos entre as fosfinas quirais sulfonadas que são descritas em pormenor na pa..... tente francesa FR 83 124&8 (2 549 840)» De preferência utiliza.....se a (··).....ciclobutanodiop-tetrassulfonada de fórmulas
CH2-PAr2 na qual Ar representa o radical da fórmulas 71 292 JP/CT NS 1974/90
Ut ;i. I iza-se uíHa quantidade ds ródio qu do composto de ródio tal que o número ds átomos-grama de rddic elementar por litro de solução reacc ional esteja compreendido entre iO'"""' e Ds preferência entre 0,001 s 0,5«
Para uma boa realização do processo, a quantidade ds fosfins é escolhida por forma a que a razão molar entre o ligando s o composto ds ródio esteja compreendida entre 1 e 100» De prefe..... r § nc i a p r d x i ma ds 3»
Seg un do um mo do p a r t :i. c u 1 a r mas não o b r i g a t d r i o ds realiza o ao do processo, pode.....se juntar uma base à mistura reacc.ional a fim de aumentar a selectividade» As bases particularmsnts adequadas são escolhidas entra os hidóxidos, carbonatos cu bicarbonatos ds metais alcalinos ou alcalino-ísrrasos s as aminas terciárias alifátieas ítrietilamina) ou aromáticas. A quantidade de base é escolhida por forma que a razão molar entre a base e o composto de ródio esteja compreendida entre 1 e 100,,
Sera1mente, a realização do processo ê efeçtuada por hidra..... genaçáa por meio de hidrogénio,eventualmente sob pressão, duma mistura reaccional obtida por adição da solução aquosa catalítica a uma solução de ácido 2-arilacri1ico de fórmula geral (II), num solvente orgânico não miscível em água escolhido de preferência entra os ésteres como o acetato ds etilo» No fim da hidrogenaçáo, a solução catalítica aquosa é separada por decantação, ficando o produto da reacção na fase orgânica donde pode ser separado por exemplo, por evaporação do solvente.
Geralmente, a hidrogenaçlo é efeçtuada sob uma pressão cie hidrogénio compreendida entre 1 e 100 bar , de preferência próxima de 20 bar a uma temperatura compreendida entre -50 e 100* C, de preferência próxima de 20* C. A solução catalítica que â separada no fim da reacção pode
-5- ser reciclada numa posterior operação de hidrogenaçâo. 0 presente invento refere-se igualmente aos ácidos 2-aril--propiónicos opticamente activos, e mais concretamente ao ceto-profeno-S(+), quando obtidos pela realização do processo.
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram a realização do processo. EXEMPLO 1
Num tubo de Schlenk, introduz-se, em atmosfera de argon,
O 0,060 g de (-)-ciclobutanodiop-tetrassulfonada e 5 cnr3 de água desarejada. Junta-se 1 cm^ duma solução de [RhCl(ciclooctadieno--l,5)]o numa mistura metanol—tolueno (1:1 em volume) ou seja 1,3 x 10"5 átomos grama de ródio. A razão molar entre o ligando e o ródio é de 3. Após 15 minutos de agitação a uma temperatura próxima dos 20°, a solução aquosa catalítica amarela é transferida para uma ampola de vidro de 25 cnr* contendo 0,001 mole de
O ácido 2-(3-benzoilfenil)acrílico dissolvido em 5 cmJ de acetato de etilo. A ampola está colocada num autoclave de 125 cm^. Esta-belece-se uma pressão de hidrogénio de 20 bar. Prossegue-se a hidrogenaçâo durante 17 horas a uma temperatura próxima dos 20° C.
No fim da hidrogenaçâo, as fases aquosa e orgânica são separadas por decantação. A fase aquosa é lavada 3 vezes com 100 cnr* de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio. Após filtração e evaporação do solvente, obtém-se, com um rendimento significativo, um óleo amarelo tal que: - o espectro RMN do protão mostra que a taxa de transformação do ácido 2-(3-benzoilfeníl)acrílico é de 100¾. - a análise por cromatografia líquida quiral de alta eficiência (HPLC quiral) mostra que o excesso enantiomérico em ácido 2-(3-benzoi1feni1)propiónico-S(+) é de 71¾ (S/R = 85/14). 0 ácido 2-(3-benzoilfenil)acrílico pode ser preparado segundo o método descrito por G.Comisso e col., Gazzetta Chimica
7:1. 292 JF/CT IMS 1974/90 “*** C"‘
Italiana, 110, 123-127 (1980),, A <.....).....c iclobutanodiop-tetraSsulFonada pode ser preparada segunda a método descrito na patente francesa FR 83 12468 <2 549 840)„
MlírELfi......I
Fas.....se coíbo no exemplo i mas operando-se na presença duma quantidade de trietilamina tal que a razão molar trietilamina/ /composto de ródio seja igual a 5,è„ A análise do produto obtido mostra que a taxa de transformação do ácido 2-(3-benzoiIfsni1)acrí1ico é de 100% s que o excesso snantiomérico em ácido 2-(3-bsnzoiIfeni1)propionico.....8(+) é ds 76% (S/R = 82/12),, 0 presente invento refere-se igualmente às composições far..... macéuticas anti-inf lamatorias,, analgésicas e/ou antipiréticas contendo um ácido 2.....arilpropiónico opticamente activo de fórmula geral (D, e mais concretamsnts o cstoprofeno.....8( + ), obtido pela realização do processo, svsntualments sob a forma de sal farma..... ceuticamente aceitável,, svsntuslmsnts em associação com um ou vários diluentss ou adjuvantes farmacsuticamente aceitáveis sejam eles inertes ou farmacologicamente activos»
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são geralmente escolhidos entre os sais com bases minerais ou orgânicas,, Como sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser citados os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos (sódio, potássio, cálcio), os sais de metais pesados (cobre,, zinco), os sais ds aminas (trietilamina, trietsnolamina) ou os sais ds aminoácidos (Usina, arginina),,
As composições farmac§utic:as segundo o invento podem ser composi çõss só 1i das, 1iqui das ou semi-1iqui das que podem ser administradas por via oral, parentérica, rectal ou serem utili..... zadas em aplicações locais ou oftálmicas»
Como composições sólidas para administração oral podem ser citados os comprimidos, os pós ou os granulados que permitem uma libertação imediata ou controlada do ácido 2-ari1propiónico
71 292 JFvCT N2 1974/90 -7- opticamente activo de fórmula geral (I)
Como composições líquidas para administração oral pode*m ser citadas as soluções, as suspensões e as emulsões aquosas ou não aquosas»
Como composições liquidas para administração parentérica podem ser citadas as soluções estéreis aquosas ou não aquosas dum ácido 2.....arilpropiónico opticament© activo de fórmula geral (I), eventualmente sob a forma de sal,,
Como composições para administração rectal podem ser citados os suposi 16ri os ou o gel»
Como composições para aplicação local podem ser utilizadas pomadas,, unguentos,, gel ou formas transtíérmicas»
Como composição para aplicação oftálmica podem ser citados os colírios»
Em terapêutica humana, as doses dependem da via de adminis..... tração, da duração do tratamento e da natureza da doença a tratar» Seralmsnte as doses diárias estão compreendidas entre 20 e 500 mg numa ou várias doses»
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram ss composições segundo c invento»
Preparam-se segundo a técnica habitual comprimidos doseados com 25 mg de cetoprofeno-S (·!) tendo a composição seguintes ..... cetoprofeno-S ¢ + ) »»»»»»»»»»»,,»»,,,,»» 25 mg ..... amido ........................ „ ,, ............. 120 mg ••••sí 1 ica precipitada 27 mg -estereato de magnésio 3 mg
EXEMPLO B
Prepara.....se segundo as técnicas habituais uma solução injec..... távsl contendos 71 292 JP/CT N2 1974/90 -8- .....cetoprafeno.....3 ( + ) „ ,, » ,, „ „ „ ,, „ 25 mg -ar g i n i na „ * „ „ „ „„ „ „ „ „............................ 18 ? 3 mg .....ácido cítrico em quantidade suficiente para pH = 6,,5 -soluto injectável „ „......„............................. 2 αηύ lálÉlPLQ......£
Prepara-se segundo as técnicas habituais um gel contendo:; .....cstoprofsno-S ( + ) ,, „ „...... „ „ „ ....... „ „ „ „ „ ........ „ „ „ 0,, 75 g .....agente gel i-Picante ......................... 0, 9 g -agente de neutral iz&çãa . „ „ »»«,,„»„ ........, « ..». 13 g -álcool et i 1 ico . » .......S;i 1 g -água destilada em quantidade suficiente para .30 g
Claims (9)
- -9- JP/CT NQ 1974/90 REIVINDICAÇÕES 1 - Processo de preparação dum ácido 2~arilpropiónico opticamente activo de fórmula geral: ch3 Ar - CH - COOH * na qual Ar representa um radical aromático monociclico ou poli-ciclico eventualmente substituído ou um radical heterocíclico aromático eventualmente substituído, por redução por meio de hidrogénio de um ácido 2-ari1-acrí1ico de fórmula geral: ch2 II Ar - C - COOH na qual Ar é definido como anteriormente, operando-se em meio hidro-orgânico bifásico na presença dum catalisador constituído por um derivado do ródio associado a um ligando quiral hidros-solúvel.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado do ródio ser escolhido entre os sais inorgânicos ou orgânicos e os complexos de ródio.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o derivado de ródio ser escolhido entre o [RhCl(cicloocta-dieno-l,5)]2 e o RhClg.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ligando quiral hidrossolúvel ser escolhido entre as fosfinas quirais sulfonadas.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o ligando quiral hidrossolúvel ser o (-)-ciclobutanodiop-te-tra-sulfonado.
- 6 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por se utilizar uma quantidade de ródio tal que o número de átomos-grama de ródio elementar por litro de solução --:10- 7::. 292 JP/CT ÍM2 1974/90 rsficc:ional está compreendido entre 10.....4 e 1.,
- 7 - Processo de acordo com uma das rei vi ndicaçõss 1, 4 ou 5,, caracterizado por a razão molar entre o ligando e o composto de rôdío estar compreendida entre i e 100„ 8 ····· Processo ds acordo com uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por se operar sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre i e 100 bares„9 - Processo de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3,, caracterizado por se operar a uma temperatura compreendida entre .....50 e 100" C„10 - Processo de acordo com uma das rei vi ndi cações de i a 9., caracter izado por se operar, como alternativa;, na presença duma base mineral ou orgânica» 11 ..... Processo ds acordo com a reivindicação 10, caracteri..... zado por a base ser a trietilamina» 12 ..... Processo de acordo com uma das reivindicações de 1 a í i ,, caracter izado por se preparar o acido 2- (3-benzoi l-í-sni 1) pro™ ρiõnxco-3 Í + ) por redução do ácido 2- í3--bsnzoi ifeni 15 acr í 1 ico.
- Por RHÔNE-POULENC SAMTé - 0 AGENTE OFICIAL -
- -9, £cl.
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