PT94586A - Processo para a preparacao de derivados de pirimidina - Google Patents

Description

0 invento diz respeito s novos derivados de pirimidina da fórmula (i)s

(I), 0, s 1· t s s—. p“. UU Γη ( h! / 0 K é _ 1 C JZ Cí & X i ática p Fí_. é um d Q o u s-u bs t i tu ida. Ui!) ara 1ifático OU um T10 um do outra, tmt __ íÍiíD- i n S-U bs t x cu x d o OU Hn • ‘•"í W 3 pode ser esteri— ! IM Kl 1 R' , em u uh Z, rjt ‘ ’ x 0 n·' na quai aos seus x.au.όomeros e sais·, radicai hidrocarbon-eto ciclo-alif radical aromáticos R_, e R_,indep halogénio5 acilo5 um radical aroro substituído, õu carboKilo» o qual. -R‘ Z, independentemente um do outro, slo uma 1 iqação, 0 ou a(Li) effl que π é i ou 2 ? e R* ,~j e R'—j-5 independen tl0JÍIict*3 J L.e um uu outro são nidrogênzo? um rad ica1 hid roçarfconeto ar al if á tico ou. aiiTá™ tico, sendo este õltimo insubstituído ou subs ti tuído e, se desejadointerromp lida por —u- ou. -buj.i em que n è Ô, 1 ou Ξ s ficado ou amidado? ou Fu é ou Fu e R-r? em conjunto, são propilena ou butileno ou são uma estrutura parcial da fórmula --CH=CH-CH~CH·-, na qual;3 ss desejado, um ou dois dos grupos metileno estão substituídos por ~N=p R& ê um grupo da fórmula (Ia);

e a processos para a sua preparação5 preparações tarmace'uticas sua u t i1i Ξaç3o „ n-3 5_OlTlpOS'Cuí praconicos» ng, por exemplo, .cá. ,1 puuSiii trX— ui K„ . for hi Ldroxxl

OS COiTiDQSCQS -oxo apropriados podem estar em equilíbrio com os derivados tau LOínè r i c os 3s compostos da fórmula ϊ podem estar presentes como sais, em particular sais farmaceuticamente aceitáveis, O inventa x; §'m pelo fls&nos um centro ta T01*"íftiãr S3is de ad içSo de ácidos. compostos de acordo cc básico5 -eles podem portanto Estes são formados» por exemplo5 com ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou halídrico, ou com ácidos carboxílicos, tais como .Πυ (C»--C.») --carbc 2. *T : y‘. x 1 xeos os quais, por exemplo, são d Cr 5 OU SUuStitui dos por balogénio, por e x em ρ1o ác x do .is C DfiíO ác i d os o icarbox i1icos saturados ou insatura— 3 uxsiicQ, inaluMico, sULuiniLUj iiiaieicuit ou tereftálico, tais como 1 ΠΓ;=. dos 3 por exemplo ác f umár i c o, f t-âl ico ildr 'kj x x u a r uo x hilus. crXWiiip i lácti

málicc tariârico ou cítrico, tais coíbo sminoaciaos·, por sxfflpla ácida aspártica ou glufcâmica, ácida benzaico ou com ácidos “ i 1 · 5— U tj sulfónicos orqSnicos, tais como ácidos alcano (C/-CJ - 3 i 4 jix ar ii sul fónicas os quais slo insuhstituídos ou substituídos, por exemplo par ha.Iogénia, por exmplo ácido metano- ou tolueno-sal-fónico» Os sais de adição de ácidos correspondentes tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente podem ser também formados» Para além disso, os compostos de acordo com o .i.ácido (R,_ = por exemplo, COuH ou b-tetra- xnvento tenao um grupo ac solílo) podem formar sais com bases» Sais adequados com bases são, por exemplo, sais metálicos, tais- coroo sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais coro amoníaco ou de amenas orgânicas substituídas. 4. ^ 4 __ uOiiitJ mor foiina, t i omo r f o1ina piperidina, pirrolidina, tais coroo mono- ^ hí- ou. tri(alquil) —aminas ou mono-, dx— ou t: r i"" h: Ldroxi íalqui * *_.c.____ _! ___ à. l»i íEí iwf )—aromas, po exemplo mono-, di— ou trietanolamina = Honoíalquil inferiorJaminas Λ. Π Ύ c!“

So, por exemplo. & Li Iw. mina ou ior. ) -ami nas são, par as. xeroplo, dieti 1· util ?x íalou] triCalquil inferíor)~aminas possíveis são, por exemplo, trietil-amina, tributilamina ou dimetUpropilamina» Adicionalmente, podem ser formados os sais internos corespondentes» Para além disso est-So incluídos sais não adequados oara utilizações farmacêuticas, dado que estes podem ser empregados, por exemplo, para o isolamento ou purificação de compostos de acordo com o invento ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis»

Um radical hxdrocarboneto alifá.tico é, por exemplo, alquilo inferior, alqusnilo inferior b, secundariamente, alqui-nilo inferior,

Um radical arai itálico adsqu-adQ é, em particular, fenil-alquilo inferior e parai alem disso feni1-alqusnilo inferior ou fenil-alquinilo inferior. Uííi rad 11.di ut* uma tico é, por e ΚίϊίΓψΙο, Uísr radi .cai csrbo— ou heteroc íc1ico, em part icu1ar fenilo e a 1 é’fi*í d x s so ou em pa r t x c u 1 a r um radical ; monociclic rn ps rf.es ^ r~jj | Á*. u w w wv. w o qual tem até 4 he te roâtomos idênticos OU diferentes *? tais como átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, de preferência um, dais, tr'ê's ou quatro átomos de azoto, um átomo de oxiqénio ou átomo U 5=? enxofr e. Os radica is hei beroari lo d e 5 me íi> Li f us 5 r%— uipi w .ados S-MO t; por sxeffiplos radi cais mono—a 23.-5 diaza ^ tr iaza-π : ra-az Ci"** rj mono- * cs Y- a— ou mon o-tia-arilo U U 1 i c o, tais como :etrazolilo. pirrolilo, pirazelilo, imidazolila, triazolilo· furilo s tienilo, enquanto que os adequados apropriados são, em particular, piridilo. -a li

Acilo e, em particular, alcanoilo inferior, feni noilo inferior ou benzoilo insubstituido ou substituído.

Amino substituído é, por mio, indepentíentemente um do ou.tro, mono- ou di—substituído por um radical hidrocarbonsto alifático ou arai if-ático, tal como alquilo i Π i Cf Γ* X O T Γ; alquenilo inferior. alquinilo inferior, fenii —a 1 q y. x 1 o i nferxorH fenil-al- quenilo in ferior ou feni-alquinilo inferior. ou por um radical hidrocarboneto alifático divalente, tal como -S1 Qui I eno inferior xnxerxor-, fe: fsni1-a1q ui ni1 iur-ux i-alquileno inferior , amino di—substituí— Iquil inferior—, alquenil inferxor-^ alquiniI alquil inferxor— , fenil alquenil inferior ^ interior- ai(alauiI in feriar·> · N—alqui1 V Tf

inferior-M-fsni 1 —alquiI inferior—, di—feni 1 ~alqui 1 inferior—ami— no, alquileno inferior—amino ou alquilem i π f e r i o r—a ns i π o,

Cardoxx1u ésier i f icado iA Vj ·*—* v" e ;·; O ilS O ficado por uns á 1 c oo 1 a 1 i f S. X. 1. C D 3 sendo hidrocarbon ato alifático Λ. — 1 * u -=i X como slquilo interrompidog ss nj! ΐ 1 η τ r*i -fzzii ~ ·? ****·- JXBmpIO sIcdki or e secund ariamente alquinilo inferior e sendo desejado. por -0-, tal como alcoxi inferio r-al — -alquenilo inferior e —alquinilo inferior, por inferior-. alcoxi xs nferior—alcoxi inferior — py alquersi I inferior-oxi-carconilo·,

Carbox.ilo amidado è$ por exemplo,, carbamoilo no qual o grupo amino? por exemplo como estabelecido anteriormente, é3 se desejado, inrispendentemente um do outro, mono- ou di-substituído por uns radical hidrocarboneto alifático ou araiifático ou di— qual 5 se desejado5 é interronspoido por —0-, um radical hidrocarboneto alifático divalente adequado o qual9 se desejado9 pode ser interrompida por -0- sendos em particular,, alquileno inferior ou. alquileno inferior-oxi-alquileno inferior,

Uns radical hidrocarboneto alif ático que s interrompido por -0- é3 em particularalcoxi inferior—alquilo inferior,, —alquenilo inferior ou —alquinilo inferior, alquenil inferior— -oxi-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou alquinilo inferior, enquanto o radical hidrocarboneto alifático que é interrompido por -a(Uté, em par txuular, alqsxil inferior-tio- al qux 1 inf e* rior, -alquenilo iníer ior ou -alquinilo inferior. a1cano i η T o* rior-su1f in i1-a1qui1o inferio r ou sulfoni1—alqui lo in· ferior a .1 queni 1 inf er ior-tio- alquilo inferior, —sulfinil" alquilo m τ o* ri or ou —su1f oni1—a1qui1o in tenor •Tf

IHU A ,r-J. QUi 1

Uma estrutura parcial da u.sii DU dpi is- dt meti.leno •tao exemp 1 o , —N—CH—CH--CH— H "L.H=N“L'H~CH”· , -M=CH~N=CH— ou —CH=N—CH=M~* UJ( LÍ rím t!? £*·.*' CC* Ui CH-CH-N==CH-5 Γ-! r; S r. p Q i~ €H=CH-CH=N-s

Um radical hidrocarboneto alifático divalente è, por exemplo,, alquileno inferior ou alquilideno inferior.

Haloalcano—sulfamoilo é, em particular, halo~a.lca.no i n t e r ι o r-su 1 f smo i 1 o» saleccionados a h i d r ο κ i 1 o n S’o ? .i tuintes de um hidrocarboneto alifàtico o qi ι π te r r oíb p x d o 0 Cl r 0 ou SCO) s n ão, por assiii partir do g r u ρα c on s t i tu í d o por halogéi :· t e r i f i c a d o ou esterificado= SCO) ~R, a! n uhstituído ou csrhoxilo o qu al,, se dsssj ou amidado. Os sufosti tuintes preferidos de snuno um hidrocarboneto alifàtico K„ slo, por ssemolo, haloqènio ou X ' ’ ~ hidroKilGa Os radicais hidrocarboneto· alitáticos substituídos posição uOS 18ÍR , de preferência, um j ^ X. ·|-5 Ϊ ^ n te o qua 1 esta .mente locali sado en= radicais de cadeia ma is longa numa ΙΓί·5. X ΙΞ£1 0V3.OS do que a posição a„ Os radl cais hidroc ar Po— neto alifáticos preferidos exemplo. h-=il o-a 1 qux .1 u inferiorg e pcsra além disso inferior ou —alquinilo inferior, r 'sidroxi-aiquilo infer além dis so -a1queni1o inferior ou —a1quin i1o i n f erior„ que panem ser mencionados são, por -alqueni1o

Hidro; esterificado por ilo BStsri f .1. cado é, ρ Λ.ίΓ exemplo, um ã1c do1 alifàtico, Biã particu hidroK.il o r alcQMi Ν inferior ou alquenil inferior—oxi e é também um radical fenil-

Os radicais (he-t.ero)aromáticos, incluindo os aneis A s i s , se R._. e forem a estrutura parcial da fórmula -CH=CH-~CH=CH-~ na qual ·., s-e desejado, um ou dois dos qrupos meti- estão su Ubti. tUzO OS por = 5 5 endo o anel ( Π3 Ltr r_Ci ) df usiiã íxl.o 8.00 ΡΟΓ €3 sta estru turs. P3. rcial ? são? em pa r _c i. c u, 1 a r~ $ se não definido de marisira di TSrSf! H0 ς em caoa caso insubsti tuidos, mono—substituídos ou poli—substituídos, por exemplo di—substituídos ou tri-substituídos, em particular, por exemplo,, por um substituinte seleccionado a oarti halogénio, hidroxilo não esterificado ou esterifiçado, SCO) ?_ Ί m um radical hidrocarboreto qlasi é itao interroinpiGu e/ou incer- rompido por —0— e insubstituído ou substituído, por exemplo, por halogénio ou. hidroxila» é preferida feniio a qual é insubstituído ou mono-substituído ou poli-substituído, por exemplo di-substi-tuído ou tri-substituídos por exemplo par um substituinte seleccionado a partir do qrupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, trifluorometilo e bidroxilo.

Quer anteriormente quer a seguir, os substituintes insaturados alifáticas, cicloalifáticos e aralifáticos são, em primeiro lugar, não ligados a um radical aromático através do átomo de C no qual começa uma ligação múltipla.

As definições gerais utilizadas quer anteriormente quer a seguir têm, se não for definido de maneira diferente, os s i q n i f í c ados seq u i n tes s

H ' interior íiçfiêitice. que os grupor compostos correspondentes em cada caso contêm em particular não (Dais do que 7, de prsferfncia nSo mais do que 4, átomos do carbono»

Haloqénio é particular, haloqénio de número atómico a o mais do que 3o, tai como flúor , cloro ou. bromo, e para. além □ isso inclui iooo

Alquilo inferi em oarticulat aiouiíc pu r e x em ρ 1 u, me t x 1 o, e tilo, n —prapi 1 (j r I sdprapi1o, n-butilo, isobutilo, sec—butilo, t prf — |j| i f- i lo, e U-:á Γ cl a1ém d i sso inclui OS correspondentes radiçais pentilo , hexi Lu 3 heptilo* é preferido aiquuxo 0,-0,* i 4

Alquenilo inferior é, é, por exemplo, 2-propenila ou alquenxlo particular, alquenxlo C-J.-C-, e ·, 2- ou 3—buteniIfeo.. é preferido

Alquínil é5 de preter'e'ncia, proparçjiio inferior é, em particular, alquinilo

Uicloalquilo è, em particular, cicloalquilo C-,—L·-. e é, 0» / * por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo—he— cic .íd nepxiio* s^ao preferidos .... 4 1 : 1 ομ«π Lx iu ts c ic 1 u—hex x 1 o *

Cicloalquenilo é, em particular, cicloalquenilo C_—C_ s é, de preferência, cxclopent—2— ou. —3—enilo, ou. ciclo—hex—2— e -3-eni1o * renil-alquilo inferior particular fenil—alqui·

. U Lr 4 C 4 oss? prt?τaí- éni.1 a 1 r-- 4 .··. -f senz i1o* l - fenstilo, enquanto

que fenxi-aiquenxlo inferior s p-articular, fenil—alqu.en.ilo e 3-fenils.lxlo e 3-feni 1 proq-arqi L rsni 1 alquxiixlu zn ,·&! iur sao, t?m -alquinilo C~*—C=r* en! particular

. ,·; v ··' ' QU 3—pirrolilo, Pii raz o 1 i 1 o OU 3-imidazolilo, Tnaso-

Pirrol 11 o é, por exemplo , 'j ou 4—pirasoliIo, Imidazolilo é é5 por exemplo, 1 ;i3,,5~iH~triazol-2~ilo ou 1 ,3 = 4—triazol-2- 1 i 1 ο -i1o, is trazolilo é. por exemplo. —5—ilo» Furílo á 2~ ou 3-furílo e tienilo é 2~· ou. 3~tienilo. e n q u. a n t o que o piridilD adequado é 2“ « 3- b 4— ρ i γ~ *í H x x Γϊ „

Alcanoilo inferior é, em particular, alcanoilo C„. —u_ i sobut é? por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butiril· rxlo ou ρxva 1 oi 1 dê preferido alcanoilo CL-,

Fenil-alcanoilo inferior é„ sm parti? „ por exemplo, fenxlacetilo ou pi.onilo, έ preferido o fenil—alcanoilo C.-fC* = noilo C.-.-C7 s é ou T *χ 1 -Sr X => 3~feniInrn

Alquilena inferior é = em particular , alquilena C, --C-,, é de cadeia linear ou ramificado e é, em particular, metileno, etilenOg propileno ou butileno e também 1s2-prDpileno? 2-metil- -153-propíilena e 2?2-dimetil — l ?3—propileno, é preferido o a.lqui- leno U^-Cr-r. z: u :u.lar rslouileno inferior--oKl~-aIouilen nu in isriur B r, ©Hl —C q Hg Uw, t pre Da.rti- alquileno L-, -U.~oxi~alqu.ileno G_—U, de eti leno-oxi-eti leno , no, e Alquil inferior •~amino é, em particular. p. 1π ij i. i n. —p —— S 6 = por ex emp1o, meti 1 —, etil-, n propi1 e ISOprOpí 1 -EUTi jL r©f©rido o alquil 0,-04-δ mino.

Alquenil inferior—amino é3 de preferência tal cgiTid alxl- e metalilamino» a i que··

nil Cv-C

Alquinil --amino, t

Lnf erior—amino é, de preferencia = alqui- como propargilamino*

Fsnil-alqui i xn ? «γιοι· —cAitiXiiu ê« -aiauxl La“Lfl-ainino, em Darucuiar benzii-, 1 JL *t ‘ ΠΟ s I sr? 1 r ©n iisiiís m.] henil-alquenil inferior—aminD é? de preferência? fenil—alqu.il 0—C—amirio, em particular fenilalilafliino e 3—fenil— metalilamino» r em i — a íQUim i xnferxor—afnxi io

DE I tsf r**£‘PiC X· fen i 1 -alquin i I -amino,, em particu 1 ar 3-feni 1 propsrg i I amino = ui(alnui1 intenor-asuno í 7 metilpropil-, metilet·®1·· mo dimetil-metilbutilamino e dibutilamino N—a 1 qu.i 1 in ferior—N-fen i 1—a 1 qui 1 particular M-alquil C,-C-~M-fenil~aIquil Cr dXetXi 3 :ulsr 5 di* di-n-pi “op imino» -amino é5 í 3 de rpnr ί ínzxaamxno e Bti.tasnziiasuno,

Di-fenil-alqu.il xnferior-amino é, di-fenil—alqui1 Cj-C^-amino, de preferência di feni1etilamino» em particular dibencilamino

Alquileno inferi Ο Τ'—-3. íft ΐ Π Q 0 .j 0: j? Γί^,Γ L,s.Clvl6.ra a1qui1e— ηα U^—C^-amxno? tal como 1 “£\Z x r xd xn iiOj l-azetidinilo, 1- -pirroli- dinilOg l~piperidinilo ou 1—&zspinxdxIor . enquanto que o adequado alqui leno inferior—oxi—alquileno inferior—amino é-? ern particular, 4-morfolinilo= ,λ\ •Alcoxi inferior é, em particular alcoxi 0,-0-, s ê, por s X Shí p j. u 5 íRS Cu x;

títOÍI s ! ' "jj Γϋ pi iuX i jopropi loxi 5 n-uutiloxi ,, pen tilo x i, hs x i 1 o x i e he p t i 1 o x i, isobutiloxi, sec-hutiloxi, terc—butiloxi e para além disso inclu os radicais correspondenteí preferido o -alcoxi C., —C... *

Alquenil inferior—oxi é, em particular, alquenil U^.—C-j~ "Όx.1 s ê, por exemplo. alxloxi ou bu.t—2—en— ou. bu.t—3—eniXoxx , É preferido o alquenil Ο^.-Ο,-.-οκί,

Alc oxi infer ior-alquilo inferior ώ „ SÍIí partic a 1 c o x i C — C . — x 4 alquilo C, -C^, tal comn o 2—metoxi eti lo 3 2-etox i__ ^ loxietilo ou etox i me til o» Alc :oxi inferi o r—a 1 o. uen 11 o 4 _ c j- r trf a 0i"ls r:q rt ÍC ? tal corno .5—metoxialilo.! 3—etoxiali enquanto que o adequado alcoxi infe alcoxi C,-€ .-alquenilo Οι 4 ·. lo ou 2~n~propiloxislilo r i o r ~ a 1 q u mil o inferior ( lo C^-C„ , tal como 3—foetoxiproparçjilo»

Alcoxi inferior—carboni “tfj-rceruun11 ϋ e e, por exemp^*’ i. 1s ç em ρ-st pxvaioiàok i 11-·::·i-carbonilo. é prefer. iu» íúszox.i~, euoxi. iHn r* alfnví glíL-u;· i_

Or· loxi μI* υμιΐυχ “IZ «tr Ι50Π X .1 » cu

Alcoxi inferior-alcoxi inferior-carbonilo é, em parti ΌΓΘΤ í^rôflL X -3 cular, alcoxi C,-C^-alcoxi C,-C^-carboni.lo = i s o ej ro ρ i. 1 o x i e t o x .1 c a r etoxietoxicarbonilo, metox ietox.icarboni1o, bon ilo.

Alquenil inf erior—oxicarboni lo é, em pa.rticu.lar, alquenil C-^-C^-oxicarbonilOs de preferência alilaxicarbonilo5 enquanto que alquinil inferior· ό x i s_ a r Don ud ?m partict alquinil C-ç—C^—oxicarbonilo3 tal como proparqi 1 oxicarbon.11 o·.

S

Alquenil cular, alquenil C^· O lo,, enquanto que a particular, alquen inferior ~C_—ο xi—s. 5 Iqueni1 il 0-,-0-..- -oxi-alquenilo inferior .Iquenilo 0-,-0,-, tal como inferior-GKi~alquinilo ii oxi-alquinxlo 0--0,-, tal é, em parti-3—aliloxiali— ferior ê, em como 3-aiii— proparqixo = A1 qu i 1 ϊ n f ei Γ ÍO!*”“ tÍO é ~ em pa r t i c u. 1 a r s a 1 q u. i 1 Γ:. -1 "1 ' e é H dor exemplo, met; 1ί*™·ς Ot.!. 1 “ =J n—propil—9 isopropil-, n~Í3i ieobutil- sec-hutil- OU tsrc-bu tiltio» έ preferido o a 1 qu.

Alcano inferior—sulfinilo ou -sulfonilo éç em partieu- lar, ali sano C-.~C_-su.ltinilo ou x 7 —sulfonilo e por ; amplo, metano— , etano-, n-propano- ou i soprof5e.no ~ s tt 1 f i n i 10 ou ~ sul f o- nilo» έ preferido 0 alcano C.,-C„ -sulfinilo . ou “su1Tonx10» Alquenil inferior-tio é, em parti< cu i ar 2 aϊ quen i1 C_—C*~— —tio - t a 1 X coma ar il tio .. Q\ i iqua-i ϊ to qU e a Iquinil in T vtf riu r- tio e o βϊΠ oa r t i u 1 ar ·, alqui nil 0 C^.—tio tal CQ mo propa rq i 1 ’Γ- ^ q w “-1 sJ Alqui1 1 i”t "f* íss ior· -tio— al qui lo inferior é 3 em Q. art icula r = alqui 1 0 .r „fia- alqui lo C * —C, ta I c ama etil JL. ~ om sti la 2—e t x 1*” i 4 x ^ tioet i 1 o 9 2—me tx1 V, X OB t X io O·— i so pro pil tioetila 3 e nqu an to que 05 adequ a d o S· alcano inxer ior “SUI f in • *? 1 ? —· Π Π alcano i n f eri or -SU Ifoni 1 — -al14u.ilo inferior '--3o5 asi particular , r-;dilsi^ -=iii_u C.j—C^—sul· τχηχχ- ou alcano C^—C^—sulfinil-alquilo C-,-Ολ apropriados»

interior fcí 5 títif particu- tao-aaqu]

Alqusnil infer tal como 1-alilfcioetllo ou a. 1 q u en i 1 i n f e r i o r—su 1 f i π i 1 -particular5 alqusnil 0^.-0,.-- lar? alquen.il CT-U--tio—alquilo 3-a1i11 ioeti 1 o, enquanto os adequados □u -sulfonil-alquilo inferior sSo5 em

Alquinil inferior-tio 1 a.r 5 a 1 qui n i 1 C^-C,-—tio-a 1 qu i 1 o eillo ou 3-proparq x1propi1o ? i n f e r i o r—su I f i n i 1 — ou. —su 1 f on i 1 13. r , a 1 o, u i n i 1 C_—C_—su 1 f i η i 1 — o

Alquilideno inferior -C-y, tal como etilideno? 1? Ια isso 1,1— ou 2,2—buti1ítíeno» é alquilo inferior é, em parti Lu"C, h tax í-Οηγο l ·-* * 2-propa rg i i t enquanto os ad‘ squsdos siouii alquilo inferior sSo 5 em oartx —sul f on 1 l~a 1 ou.i lo CrC4. é, em particular? alquilidsno Lt?— ou 2,2-propilideno5 e para além preferido o alquilideno C.-s—C-,· =

{ s-íw LcU ! U 1 · ΓΓί·_/Λ Ã ?J '4» ou. cioΓΟίΠκ ti 1 qui1su1famoi1o éj em parti c u1ar5 ha1o-a1 cano em par ti c u1ar 1 ha1o-aIqui1 C —C, —su 1 f amo i 1 f Ο η 0 f 1 uoromete.no- 5 difluorometano- ou 1,12 -tri

Halo-alquilo inferior lo C-j-Cj,, tal como trifluorometilo,

U I iiliO L»t—L.

Halo—alquenilo inferior és esi particular, halo—alque-tal como 3—cloroalilo. tal

íioroKi' ruiId inferi: em hidroxi-al- quilo U KipropiIq» como h i d ro >? i me tilo,, h .1 d ro κ i s t i 1 o qu -alquenilo C-,.-0,-, tal como .5—hidroxialilo, H i d r d κ i ~ a1 q u. i n i í ε -alquinila 5 tal como nferior é? em particular, hidroxi-hxdrox1propargxio.

Fenil-alcoxi inferior par t xt_ u 1 aí* T ei 1X1 —a IC u~ : i C, -C „ ·., tal c orno · ben z i 1 ox i , x 4' ou •pm i SCO Mi ou 1 -fenilpropiloxi»

Investigações TannacoiõgicaB extensivas mostraram que os compostos de acordo com o invento tem acentuadas propriedades antagonistas de angiotensina II»

Como é conhecidoj a angiotensina II tem fortes propriedades vasoconstritorass estimula, adicionalmente a secreção de aIdoesteron-a3 e deste modo provoca retenção de sódio/água distinta» A consequência da actividade da. angiotensina II ê manifestada num aumento na pressão sanguínea» importância dos antagonistas de -angiotensina li está na supressão dos efeitos asoconstritorss e de estimulação da secreção de aldoesterona provocados pela angiotensina II por inibição competitiva da ligação da angiotensina II aos recepto-res.

As p r o p r i sq ad es an tagon is tas da angiotensina compostos de acordo coo* o invento podem ssr q o t o c c a. o a o II daí I9S de ligação da -angiotensina. Foi ram utili zada.s fií= v — i~— t£c':=> t.0 cé1u1as de músculos lisos de ratazanas obtidas a partir * 1 —. Ua aorta homoge- nizada das ratazanas. 0 centrifugado sólido é suspenso era tampão tris 50 mM 5 pH 7,4, uti1izando ΐ 1 tíl (JrEpP*^ d £5 pepti-dase. As amos tras for ara incubadas durante ó0 minutos a 25 °C com ^"I-an- giotensir . _ T Set X II (0,175 nM> e uma concentração var i áv e1 da an g i o— tensina II ou Qa subst ância de tes te = A incubação é era seguida completada pela adição DB 5D1 U.C *3.0 salina taosponada com fosfato arrefecido por gelo, e a mistura é filtrad a através de um f i1tro ÍAlha tman BF /F. filtros báu contados uti 1ixando um contas Jor gama. Os vs.lor L?i 5%?· o de terminados a partir da curva dO efeito da dose. Os vaiores a partir de cerca de 10 nM f o? -am determinados relativamente aos compostos de acordo cora o invento.

Para determinação da vasoconstrição induzida por angiotensina IIs podem ser utilizadas investigações sobre o anel I Fríí t a f i n a 1 i d ad e , tir do tórax e fixados en tre inicial de 2 g= Os aneis São ban ho de tecidos a 37°C : e I-. As re i. X UwIftíd f X U Ci ZJ são da aorta isolada de porquinho-da-índia, aneis de aorta são dissecados a r dois grampos parale 1Os a uma tfcr! lisáO em seguida x íh e r s o 3 em 2® ml de ϋ.Πϊ arejados com Hta í W fS w ·.«. í— Bit U.-s fcí J.4 de Cu medidas. Com intervalos de 20 minutos5 os aneis são alternativa-mente estimulados com angiotensina II íHypertension—CIBA) 1ΘηΜ í írflll ^eyu X d -=!. XiiCLlba dos ias de teste antes do .nal isad. os utiliza: ndo gu.s provocam uma cloreto de noradrenalina onH. Os aneis s: com concentrações seleccionadas das su.hst' tratamento com os agonistas. Os dados sS um computador dialtal Buxco» As concentr inibição de 5Φ7 do valor do controlo va I o res 01=·. Os valores de n Tλ a η λ r f* i "* 0*3 * 5 ~ d s t ermi nados re 1 a ti vaffisnte aos compostos inici -5. x S- -S o dadas n 0 3 0 r de cerca de 5nM foram d e ac □ rdO CQ íll í o in\ ?en to. ' Λ ΐΛ ν

' Λ ΐΛ ν 0 facto dos compostos de acon luzir a pressão ssn guinsa xndu zida por cificada no modelo da teste e m ratas: isivas» Depois da calibração das pr ml/kg i»v»)? norad ren a1i na (1 pg/kg 3 μα/kg i »v») em cada caso. BSD 1ΠJ ; Π 3. S -SnSStlS: S X 3. Cl 3. S Π Q ν~ ΙΓΐ Ο fparaçSs-5 com NaCl &9% .» ν =) ou an g i o ten s I n a II : "'-tadas intravenDESiiiente r~i fi - injecção T T ΧΓίζά. X X DU noradrsna doses crescentes (3-6) da substância os teste, por balusj após o que é administrada anqiotí depois de cada dose com intervalos de 5 minutos» A pressão sanguínea é medida directamente na artéria carótida e registada utilizando um sistema de reconhecimento de dados en linha. {“on-Iine") iBuxco)» A especificidade do antagonismo à angioten-sina II é mostrada pela inibição selectiva do efeito da pressão produzido pela angiotensina II, mas não do produzido peia nona” drenaiina. Nestas investigações, os compostos de acordo com o invento mostraram um efei csrca de Θ»3 mq/kq i »v, .r de uma oe A actividade antihipertensiva dos compostos de acordo com o invento pode ser também manifestada em ratazanas renalmente hipertensivas» A pressão sanguínea elevada è produzida em ratazanas macho por constrição de uma artéria renal de acordo com o método de Boidblatt„ São administradas doses da substância às ratazanas por meio de um tubo no estômago» Os animais de controla recebem um volume equivalente de solvente» A pressão sanguínea e o batimento do coração são medidos indirectamente com intervalos : t. £ pôr I U ílíízftodD du yr ampo na Ο X = Í™1\Z iz -3. 24.3 5S? í 966) an gf -SL iHSíiVa rm _ das substâncias ou do placebo e durante o decuri· auda de Berold administração da experiência»

Foi possível detectar o efeito anti—hipertensivo acentuado abaixa de uma dose de 3Θ mg/kg p»o»

I pwdeiu. por consequ dientes f a rmac ê u t i c o- exemplo para o trat tais somo anti-hxpsrtensxvos, por exemplo para o tratasfiento da pressão sanguínea elevada e da insuficiência cardíaca» 0 invento diz também respeito à utilização dos compostos de acordo com o invento para a produção de medicamentos, em particular de antagonistas de angiotensina II e anti-hipertensivos, e à utilização destes C Q(IH3€3S t OS pa r* a lj guínea alavada e da insu das substâncias ac t i vas l_> *_> cá u. j_o :z> 1 si l~ íí> a íf LI TL X ι_ Ο 'Ξι-:: j terapêutico da. pressão san— :ardíaca» A produção industrial activas está também incluída na produção dos U invento diz respeito, em oarticulsr, a compostos da

T Q r mu la (I) 3 S: SUs tautómeros « ~· ais« na qual Z é U a S ou !M< R) « 1 ϊ\ & h i Η rogéni O OU um r ad i c a. 1 hid rocsr bonsto a i i f áti co= R., é Um ra d ΧΟ· a 1 ali T .4 r. ico QUE é ÍHS U.bst i tuia o ou s ubs ti tui do por hal o— gé n io ou hi _í u Γ D * ·» •*4 * X o? um radi cal n xoro c a rbone ÍD c i cio alifáti co ou. ar •2Í li τ a tico OU tm radical a romá tico? R e R -y ? X nde uentíen χθίΠΕΠ fp um do o Litro s Io halogénio. ac i 1 o, u m radie a. x a.r omá tico, carbo- V " i r\ %.· qua 1 se desejado. ώ ps steri T X cado n u cUíi ida dO? DU Hj-η. é Γ· » í -R f e K a —Z R' -r em que £ - B X é· . j xntí epei id «n v SiTisn te um do OU a ra J! são Uiua 1 i! gação5 U 5 S <0)_ ou N H, em que n è Θ r, 1 OU

Re independentemente um do outro são hidrogénio ou um ·* .^5 “ radical hidrocsrboneto alífático que é insubstituído ou UD5T..1 ttiído por h alogénia , hid roxilo, amino insubstituído ou substi- tuído. DU c a r bo κ i1 o, D qual, se desejado, é esterificatío ou amidad O q B o qual 3 se desej ado 3 é interrompido por —o— ou. -•S(0)n 5 Bfll : que n é 0, i ou 2? e R4 é um grupo da. fórmula CXh)s vi

(Ib) na qual R,_ é COOH, 5-tstrazolilo,

SU_rH? haloalcano-sulf amai lo, Pu„H„ , POTH7 ou 0 invento dis respeito, em particular, a compostos fórmula <" é hidrogè inferior;; Fq é alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo sufasti— consti- T \ i. / *} seus tautómeros e sais, na qual Z é 0, 3 QU. ÍM \ Γ1 / S -nio. alquilo inferior. alquenilo i nferior qu. alquinil in Feríor, us quais, Sm cada t-s. so ,, são li íCLíQ'—·t J. tu. idos DU tuIdos po r substituinteis selecc ionados a partir do grupo tuido por haloç-énlo, hidroxilo. alcoxi infsrio r, aiquen.

Ai í π 2 Pí“ rior-oxi? fen i1—a1cok i inferior, fenoxi 3 mercapto, alquil rior-tiOn alcano interior siu tx n i1o ou -su1f on i1o 5 a inferior— tio, alquenil inferior-s ulfinilo ou —su 1 f on i 1 o 3 a inferior- tio, alquinil inferior- sulfInila i ou —su 1 f on ϊ 1 o,, mte- illiií que é, se desejado, indeoenderttemente um do outro, mono--· ou rl -i -.<=! « h ;tituido por alquilo interior,, ãiqusniiD interior, aiqui-nilo inferior, fenil—alquilo inferior ou feni1—a1q uin i1q inferior, ou di—substituído por alquileno inferior ou alquilem: aleoxi inferior—ais inferior, carboxilOj B.l COXl inferior-. nferior— ou a1quenx1 inferior -DK.i-carbo- 1 o grupe i amino è, se dess j -5GG , indepen- UKí!Leuwtii.t; um uu DUuru= muito— ou Qi~sijujin.it.uiDD μοΓ alquilo inferior, alqusnilo inferior, alquinilo inferior, fenil—alquilo inferior ou fenii-alquinilo inferior, ou di-substituído por alquileno inferior ou alquileno inferior—oxi—alquileno inferior, ou em cada caso, cicloalquilo ou cicloalquenilo tís 3 a 7 membros, inferior, fenil— alouen.ilo inferior, fenil— alquinilo fen i1—aIoui1o .4 N ο I i 1 o 3 X ϊΤϊ X U a Ui I X piridi lo-j R.-i e inferior, fenilo, naftilo, pirrol1lo, pis biazolilo, tetrazolilo, furi lo, ti enilo du DiridiiD; k„ e k. intíependentemsnte uns do outro, sâo haloqénio, alcsnoilo inferior, fenil-alcanoilo inferior, bsnzoilo, fenilo, naftiio, pirrolilo. nilo, piridilo, amino que ê, se desejado, independentemente um d d outro, mono— ou di—substituído por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenil-alquilo inferior ou fenil--alquinilo inferior-, ou di"-substituido por alquileno inferior ou. alquileno inferior—okí—alquileno inferior, carfooxilo, alcoxi

Xi' iferior-, alcoxi i π f e r i o r—a 1 c o x i inferior- ou a1queni1 inf ri Lor-OKi-c arbon.11 o ou carbamoilo no qual o grupo amxno é. desejado, indepen dentemente um do outro, mono- ou di—substituí por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, feni1—alauilo inferior ou fsn.il—alquinilo inferior, ou. di—substi—

: por a 1 qui lena i nfe* iur uu. alquiles •ior p ou R„ —R' & R_ è ~Z _-R tDrSnR-e qij g -·z—R' _s s K__ é eni que ie Z_;, ind-5 nte um do outro, slo uma ligaçSo, 0 ou SCO) , em q Π i ou 2, e R'._, e R,, independen' hidrogénio, fenil-alquilo inferior, fen: feni1—alquinilo inferior ou slo alqu: inferior, alquinilo inferior, alcoxi in' 3u -alquinilo inferior, alquenil r* · é Φ 0 QU S ( u) , n5 em qnp n Ι®Π 'tB um fl rv w w out.ro 5¾ O alquenil o in *f sri .or ou -alquenilo *T p* ^.1 t *í Γ X O r" ou - lo inferior rior, alqu i 1 inferior -tio· o u ~ a 1 o u i n. ilo inferio r 3 a ou -sulfon X X — alquilo inf e ferior, a 1 qUtfi í i 1 alquilo inferior . 1 quen 3.1 infsrior >r, -axquenxi.o ιπτεποΓ ou -aiquimío inferior, alquenil inferior—tio—alquilo inferior, —sulfinil—alquilo inferior ou —sulfonil-alquilo rior—tio—alquilo inferior, —sulfinil-nil-alquilo, inferior, os quais, em t uns dos outros são insubstituídos ou i.ês seisccionaoos a psnir do grupo conslX’cuxod por na.iogen.*i.o. inferior, du slquinil inf e- alquilo ir ”f T D r** X D’f QU -sulfo— hidroxilo, alcoxi in fer ior, f enoxi,

j.0 2erxGr, a. 1 que* in mercanto, slnuil Inferior—tio, axcano inferior -sulfinilo ou -sulfonilo, alqueni1 inferior-tio, alquenil inferior—sul fini Io ou -sulfonilo, alquinil inferior—tio, alquinil inferior—sulfinilo ou -sulfonilo» amino que é, se desejado., independentemente um do outro, mono- ou di-substituido por s. x q u x x o ínferxor, a.xqusnxlu' xh tec* xoi* , aíouiniiu j-iifer ior , $ enil —

ΟΓ , ou di-subs ti tuído inferio r-OKi-al quileno • · •r ICDKl ΙΠΤΒΓΙΟΓ —£?.1L. lí Ά X -alquilo inferior ou fenil-alquinilo infe por alquileno inferior ou alquileno inferior, esrboKilo, alconi inferior-, inferior- ou alquenil inferior-oxi-carbonilo e carbamoilo no qual o grupo amino έ, se desejado, independentemente um do outro, mono- ou di-substituido por alquilo inferior, alqueniio inferior, alauinilo inferior, feni 1— slriuilo inferior ou fenil— e.lquinilo inferior, ou d X 5 U d S-11.1U. £ i do por alquileno inferior ou. alquile: inferior- okI* -alquileno in f er ior p ou. F-U e R_,, em conjunto, s‘ propi1eno ! OU bu til ΒΠΟ ou são uma estrutu: ra parciai oa. formu •~CH—CH™CH=CH~~, H-ã qual, ís derstíj ado, u» ou. c!oi =· do^ yruyos meti leno (—CH—) estão substituídos por — N=s Rít é um qrupo da fórmula íla), em particular ílb), na qual Alk é alquileno inferior ou alquilideno inferior? é COOH, SO_H, haloalcano-sulfa-

o, PO.-,H.-a, py„H0 DU 5”t etrazolxloi li cais Chete: ro) aroíi fí.~f tXCDB ou o an e? 1 C he .ssísnte cor Rj-v ^ F U são, SOl C -3. Q -3. CÊfV SO anéis A e B ou os radxcais ihetero)arotóticos ou o anel íheterolaromatiCD formado idependentemen te uns dos outros·ι insubstituídos ou substituídos por substituintes xpnadDS a ρ a r t ,i. r d o grupo consti tuido por haloqénio, X 10 - SlCD/·X inferior. alqueni I infer ior—ox i, f en i 1 —a. 1 cox i íj γ p τ sn o x .x jí mercapto. alqui1 i nferior -tio, alcano inferior- alquenil inferior—tio, alquenil infe*

.f !J» X -sulfinilo ou. — sulfon.ilc rior-sulfinilo ou -sulfonilo, alquinil inferior-tio, slqui inferior-sulfinilo ou -sulfonilo, ou seleccionado a partir ds ílquilo inferior, alqueniio inferis .Iquinilo inferior. inferior-alquilo inferior, -alqueniio inferior alniiihi In

'-W

'-W

inf erior 5 al queni I inferior—oxi—alqui inferior ou -alquinilo inferior, que sao, em cada caso, insubs-tituídos ou substituídos por substituintes seleccionados a. partir do grupo constituído por halogénio, hidro^ilo, alcoííi inferior. :o ·· aiquenil inferior—oxi, fenil—aleoxi inferior, fen.oxi., mer alquil inferior-tio, alcano inferior-sulfinilo ou -sulTonx.i aiquenil inferior—tio, aiquenil inferior—sulfinilo ou —sulfonilo, alquinil inferior-tio5 alquinil inferior-sulfinilo ou -sulfonilo, smino que é3 se desejado, independentemente um do outro, mono— ou. di-substituído por alquilo inferior., alquenilo inferior, alquinilo inferior5 fenil—alquilo inferior ou fenil—alquinilo infe— rior5 ou di-substituido por alquileno inferior ou alquileno inf erior ~ok i~5.1 aui leno inferior, carhoxilo, aleoxi inferior—,

Lor S. 1 í_ u X X 111 ΐ e r i o r—a ] lo, e i_ar •faamoí1u no qtt otemer i te um do outro nferior—ox i-carbo· des-e j ado, indepen por .1 uLil 10 inferior? alquenilo xn isflufa alquinilo inferiors inferior ou fenil -alquinilo inferior, ou di-su alquileno inferior ou alquilen o inferior- •o x 1 —a 1 q u. i 1! por inferiori R. é j. inferior * em c ϊΤί e Πί oro o 5 f eni f em l—alqu i i n i 11 0 invento áíz respeito, em particular, a compostos da fórmula ( Ϊ} , seus tautómeros e sais, na qual Z é 0= S ou. NCR) e R é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo R, é alquilo inferior, alquenilo inferior ou. alquinilo inferior, em cada caso, cicloalquilo ou cicloalquenilo de 3 a 7 ilquilo inferior, fenil—aiquenilo inferior5 uu. alquenlo X's i t fcsr x or. 3.1 q u. inilu inferior, —a1quen x1 o inferior aiquenil Xn í fc-r ior- -o >·; i—a. 1 q u i 1 o inferior ou fenilo, que é insubstituido ou substituído por hidrogénio ou hidroxilos R? e R··?,, independente-menta um do outra, sla halogénio, alcanoilo inferior., fenilo ou carboxilo o qual é, se desejado, esterifiçado por um álcool que é derivado de alquilo inferior, inferior, aleoxi inferior—alquilo ou —alquinilo mt e r x o r» ou.

V ;Vi‘ i inferior, "-alquenilo xotar • ou. —alquinilo inferior, carbamoila no qual o qrupo amino é, se desejado, independentemente um do outro, «nono- ou. di—substituído por alquila inferior, alquenilo ΠfsriorH ”51GU £rn í 1 tuido por alquilen

Xu+fcrr· ÍG!·™ uU ·” -~í1L.] U. i. Γί X10 ίπΤ^ΓΐαΓ? OU. =_

-I S í I 1 'JL ~ , em que X s 7_n outro, sSo uma ligação ou 0, S0 D) π d U NH R'._, e K" -y, xnds ?pendentemente um do OU 'tro inferior, alqt .cen i 1 o inferior ou a IqU ’.or ou alquileno inferior-OKi-alquileno inferior:; ou Κ,? έ indaoendeniements um do slcoxi in ΤδΓ’ΐ.ΟΓ’ alquilo inferior , -alquenilo inferior ou —alquin in fsriorς alquenil inter ior—oxi—alquilo inferior« —alquen in ferior ou —a1qu xn i1o xnferior ? alqu.il .inferior· -iío-alqu inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, alcsno inferior-sulfinil-alquila inferior ou -sulfonil-alquila inferior, —alquenilo inferior ou —alquinilo inferior, alquenil inferior— ±. * _ . . — i-Iu-diqu P t _ iiU inferiars —sulfin x 1 —a 1 q u. i 1 o xn fi —alquilo Ί Π ferior, alquinil inf erior—tio· —Si i 1 f π x 1 ~al· quilo infe rior ou -suIfonil-aloui # Insubstituído ou substituído oor ha 1 oqènio, hidrοκilo, gutino que é, se desejado, substituído como anteriormente indicado, carboxilo que é» se desejado, esterifiçado como anteriormente indicado, ou carbamoila que é. j-ejatia, subscimioo como rmente indi cado o í \ n è um grupo da fórmula (Ib), na qual R^. S0~,H, hal .«5 u r“·! nS D ano inferior-sulfamo£lo, ΡΟ.-,Η-,, Ρ0_ΓΗ^ ou oolilog em que OS anéis fenilo ou radicais que contêm ©n x 1 o sáo 5 em cada caso, insubstituídos ou substituídos por substituiutes seleccionados a partir do qrupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogènio, trifluorometilo e hidroxilo.

rtic ular, a i_ uia μυ=> t u5 iia. qual Z é 0, S ou M{R) ο K é hidrog énio ou alquilo irr ferior; R_- , i em cada caso, έ alquilo inferior ou alquenilo in *7* jOS ior, o ouai é insubstituído ou subs- tituido t ha1oqen x o OU hidroxilo. ou cicloalquilo u — t- , ·. f » ciclesalquenilo fenil-alquila inferior, fenilo ou pirldiia; O / R._; ε R-,5 independentemente um da outra, sSa nalogènio, alcanailo inferior, fenxl—alcanoilo inferior, bensoilo, fenilo, iilo, piridxlo, amino que &, se desejado, independeutemente um flo outro,, mono— ou. dx—substituído por alquiio intsrior ou. —alquila inferior, ou di—substituído por alquilena inferior ou ·-· * iridi la; 1C -B-Π O i lo 11 ,.Γί _t___ so- te um do *5 1 =5 A «4 j i 1 en o inferior - ο κ 1 - a .1 q u i 1 e η o ι'-ΗίΓ'ΧΟΓ’

□ yx I ior— , alcoxi in ferior—a1c oxi inferior— ou alquenil infe- OKX- carbonilo ou carbamox lo no qual o grupo amino é, se ada, indeoend en temente um do outro, mono — ou di—substituído .Iqui lo inferi c-r ou fenil-a Iquilo ínferio r ou fenil-alquinilo inferior, ou di—substituído por alquileno inferior ou alquilena r\. inferior-OKi-alquilano inferior; é independentemente um do outro, sSo uma ligaçSo, u ou tíCu) „ em gub n é i ou n· independentemente um do interior fenil—alquinilo- inferior ou sSo alquilo inferior. alquenilo inferior, alcoxi inferior—alqui lo inferior, alquil inferior-tio-alquilo inferior, ou alcano inferíor-sulfinil-al-quilo inferior cu —sulfonil-alquilo inferior, os quais, em cada caso, independentemente uns dos outros s3o insubstituídos ou substituídos por substxtuin tiss· sslsc cxonsduii a peirlir do grupo c onstituido dor ha logénio, hidroKi. 1 o - alcoxi inferior. fen i1 —aI — í. u,-; j. t ί f e j X w Γ , í en w .·*. .1. r. CvíFt X no que é, se desejado, ind eoendente— t mente um do outr o, mono- ou d i—substi tuído por alquilo inferior, a1queni1o xn feri p*« t*~ , alquini lo infsrio 0 Ί__- -ξ , Λ C § Si 1 WÍ i j. ,t W. X Uv «Âr J, W X nferior ou fenil—alquinilo inferior, ou di—substituído por alquileno inferior ou alquileno inferior-o.Ki-aiqui leno inferior, carhoxilo, alcoxi inferior—b ou alconi inferior—alcoxi inferior— e carba-moilo no qual o grupo amino é, se desejado, independentemente um

’ κ ί $ £ i . - da outro, mono- ou d i-substituido por alquilo inferior ou feni -alquilo inferior, ou dl· alquileno inferior-oxi-als junto, são propileno ou butileno ou slo uma estrutura parcial da fórmula r-.ii-rv,! __ ----.1 --- „.„„„4 por alquileno inf«r10 Γ ou ior| ou R.~s e R-r ? em com CH=CH- , na qual, 1r>0 Q0'r-S 1 β d O tt um ou dois dos ;i leno í — CH— ) estão subst ituidos por —M= ? Rã έ um grupo . (Ia) , em ρ rimei r0 1ugar ííb/j na qual A1 k fi alqu ileno inferior ou alquilideno inferior, em orimeiro luqar meti leno? R,~ é carboxilo, haloalcano inferior—sulfamoíIo, ou 5—tetrasolilo, os aneis A e B ou os radicais íhetero)aromáticos ou o anel Cnete-ro)aromático formado juntamente por R0 e R^- são, e?n cada caso, independentemente uns dos outros, insubstituidos ou substituídos "l U X í i *tl 0 tc- *r> fcfi ecci onados a partir PD CffXtptJ constituído por halogénio, hidroxil O5 3.X c 0 xi in fer ior, feni 1 —st 1 c 0 κ i infsn 0 r, mercapto, alqui1 xn 1 01*"* X 0 r—110, a. 1 c an d inferior —sulfinilo ou -sulfonilo , OU â 1 qu ilo i n f erior, 0u alcoxi i n í e r i 0 r —a 1 c 0 x i inferior-alquilo inferior, que é insubstituido ou substituído por halogénio, hidroxilo, alcoxi inferior, fenil—alcoxi inferior ou tenoxx ,·. 0 invento qíe respeito, em particular, a compostos da fórmula íl), seus tautómeros e sais, na qual Z s U, tí ou N(H) e R é hidrogénio ou alquilo inferior5 inferior, cicloalquilo C^-C.,, feni! R._, e R-, , independentemente um do outro, são halogénio, feni lo; em cada caso. w alquilo alqu Ll lQ inferior ou fenilo| alcanoilo inferior, car bamoi10 , alquil in ferior- ou diCalquil inferior)- -c ar bamo i lo. alquileno inferior -ca rbâiifQX i. Q ou alquileno i n feri or—c jxi—alquilen o inferior -carbamoi n _ _ i. Lí 3 ns - A UU t -*7. w ~Ár -R1 e K-:f s K em que /, Sa.C) i.liiia são hidrogénio, alqi 7 independ en t· e R ' & K ' rf , ΧΓγ 10 i nferior, ha C O --- X inferio ilquxlo xntenor9 hxdro-1 i1o inf eri or, amino-a1 — quilo inferior, alquil inferior-amino—alquilo inferior, dKalquil xialquil

, ν' ·: Ν· inferior)amino—alquilo inferior5 alauileno ΐπfer.1 or—smind—s. 1 qu.1 lo inferior, alquileno inferior-oxi-alquileno inferiDr-amino-alquilo inferiors carboxi—alquilo inferior, ou alcoxi inferior- ou. alcoxi

Ci *t r ff u* : \~r t !t H4 é um gr -Upo _ , „ 5 S «Mi CJUtf as :2n xnf srxor—a i cox x XFiT ici- ·-* ~ r\ 1..( .Í.W da fórmu1a CIb} ? na ou a. anais fenxlo ou os radi> slj 5 síííí caaa caso, insubstituidos ou substituídos- por alquilo inferior, alcoxi inferior, haloqénio, trifluorometilo e/ou ixidroxilo» : ri X z respei tU 3 em primeiro luga r, s. compostos •us taut-ómer OS e sais, na qual Zé Os Hi é em particul ar tendo 3 e não maxs do que 5 !ÍBO n-propi 1 D ou n—buti1oh ou. a 1 qu.sn i 1 o 3.ΠΤ O mai -4 _ ST S U0 _J Λ x. mos de C, ta i COiTi o 2-prop 9Π i 1 o jj da fórmula <I) R„ e R_„, independentemente um do outro slo haloqénio, em parti de número atómico não maxs do que tc tctl c Dífio c 1 oro, clilo 5 tal como 5- -tetrazo1x1o, sffi 2. na que é q se d ese j ad o 9 ou d i--subst i tuí do por alquilo inferi or OU f en i 1 -a. 1 qu i 1 o ,or, em particualar tendo nao mai s do a ~ —1 — -ΐ yg Á 1 ét ossos de C por porção alquilo, ou di—substituído por slquileno inferior-oxi-al-quileno inferior, em particular tendo não mais do que 4 átomos de C por porção alquileno inferior, tal como 4-morfolinilo, carbo- do que 5 á tomos de C, tal como metoxi- ou etoxics· r bon i1o, a1c ox i inferior-a looxi in f erxor—carbon 11 o 3 em pa r t x c u 1 a r tendo não maxs do que 4- -s tomos d 5~ O* ώ poi* C cniJ alcoxi, tal como 2-metoxietoKÍ— cardanx1o, OU Rr, é — Z ^ —κ * ,-j e p — *—pí' ’ ^ 3“*ΗΪ Cf li 0 L Λ (5 ς * * O jC *~s * independen temente um do outro, são uíua ligação* 0 ou. S C 0) » em n ·' que n é %?3 1 ou. 2, _, l“j í 1«. í tó n ts n 3 independen temsn te um do outro são hidrogénio ou feni 1-alquilo inf erioTí fenil~alqusnilo inferior ou fenil—alquinilo inferior, em particular ten< 3o nao maxs do que átomos de C na porção -alquilo, tal como benzilo., ou são alquilo inferior ou alcoxi inferior—alquilo inferior, em particular -\ ' s $ Ο >, ' tenda., em cada caso, não mais do oue 4 átontos-ds' C na alquilo, quais, em cada caso, sao mono- ou di-substituídos oor 5 em 0-¾ r~ I i cu. lar HíTV núme ro a tóm i co n -Mo m- clor O T-^. 4 ST J i A* droKil D, amino qu 0 é a se LI c." vS*, tuid D por alqui lo infer ior OU f eni 1 "*al qi part X cu lar não mai U S Lf O que 4 átom os de ou d í —subs tituid n por a loui leno in f eriOi tal r mos os w por porçSj ben 3; i 1 --· ou. d i ben interior -cari 30 κ i 10

r i i I alquilo inferior5 tal como ínstil — , dimetil-si lamino ou 4—morto 1 in i 1 o s carboxi lo5 alcoxi tendo em particular 2 e não mais do que 5 átomos de C, tal como

meti leno estio bí ubstitui dos por R.-. H' (Ia)em primeir □ lugar (Ib)s na qual Rl K alquilideno inferior, em particular, em cada caso, tendo não mais do que 4 átomos de carbono, tal como m0t*i lenHr s l I denoq em primeiro 1 u q a r me til sn 0 s é carboKilo físeto;<i- ou ça *f” r-j · Kicas -bonilo; ou R0 e R^.s em conju t. "j r-j ^ jn 5 sao pr opileno ou butils 'ΠΟ ou são uma iâl UÃ fórmula -CH=CH-CH= €H-, na qual - se desejado, um ou do .‘Ls cios grupos qrupo da -rmuia

.1T1CJ i 1D q em particu •o não ΙΓί-5.1 5 dD O ;5 em particiuar trifluorometano—sulfamoilo, ou 5--tetrazol ilo5 os anéis A e B ou os radicais aromáticos ou o anel <hetero)aromático formado juntamente por R e R^. são , Siii cada caso, i . n d e per? d en t emen te uns dos outros, insubstitui dos ou s ubstituidos por hidroxilo, ! ha lo génio, em particular de número atómico não mais da que 35, ta. 1 JL ... 1 Lei X como meti 1q5 B/ ou alço;·? i mais do que 4 á tomos de C, tal como cloro, trifluorometilo, alquilo inferior, em paticular tendo não mais do que inferior, em parti como metoKin da 0 invento dís respeito, em primeiro lugar, a composto? fórmula (15, -seus tautómeros e sais, na qual Zé 0? Ri ΐ alquilo inferior, átomos da C, tal , . . . . ^ ’· , .. em particular tendo o e na o asais ao que como n-butilos um dos radicais R„ s R_, o o, haloqênio., em particular de número atómico nSc reais do que que como cl· oro, fai :icul ar tendo :icar hon ilo. ul! :icul ar tendo Π- alc ano infe Γ li n £ a. • -;z-. i.. omo s de C írior ) am ino, ©iTí porç ão alqui X. \J ii lo inferior *í :al c 0 3 0 meti Io mais do que 4 reais oo que 5„ hidroxilo, a 1 quϊ 1 inferior-tio, esi do que 4 -átomos de C, tal como metil— metano—sul fonilo* amino, diía Iquil tendo não íTi -S.1. S OO ! que 4 átomos Q9 C tal como dimetil amino, morto 1 Ino. em particular inferior,

SiTi particular tendo não reais do que 4 átomos de na lo—al 4 H D m i-i 'c:·

de C, tal como hidroKime-tiL quilo inferior5 em particular de número atómica não mais do que 35 e tendo nao mais do que 4 átomos de C, tal como trifiuorome— tila5 5 diíalquil inferior)amino-alquilo inferior , em particular tendo nlo mais do que 4 átomos de 0 por porção alquilo inferior, tal como 2-dimetilaminoetilo, carboxi-alquiio inferior, em particular tendo não mais do que 5 átomos de C, tal como carfao*· ximetilo, alcoxi inferior-carbonilo-alquila inferior, em particular tendo ngo mais do que 4 átomos de C por porção sIcokí inferor ou alquilo inferior, tal como etoxicarbonilmetilo, alcoxi não mais - do que 4 Á Í1QCBOS de C ·.- tal .nferior. em parti cu lar t en d o nlo so 2—hidr oxietoxi, alcoxi inf er ΙθΓ*~ como iuS uox i, πιαro>íi-as.com; mais do 4 átomos de C, tal como 2-hidr -alcoxi inferior, em particular tendo não mais do que 4 átomos de C por porção alcoxi inferior, tal como 2-metoKÍetoxi, dKalquil inferiorlamino—alcoxi inferior, em particular tendo não mais do que 4 átomos de C por porção alquilo inferior ou alcoxi inferior, tal como 2—dimetilaminoetoxi, carboxi-aIcoxi inferior, em parti— etoxi, ou alcoxi inferior-carboni1-lacoxi inferior, em particular :endo não inB.X S uO Cjiie 4 •â. 001310 s de u por porção sIcokí in 1 fcsrioi" ;l ,al como 2-etoκicarboni1 etoKi 5 e o outro é hidra génio ou alquilo πferiar , em oarticular tendo ndo li mais do que 4 átomos da C, tal Π3 nua como meti Xo £ e R, é o qrupo da fórmula (Ib), 4 5~ tetrazoI i 1 o, inve ntc > diz respeito. i -Ξτϊίί pi1 Í iTfO 1 r o lugar3 a composti I) 3 a s ;.pus sais, na qual Z έ 0; R „ é alquilo Lk^—C. ,t · o ropi .lo ou n-butilo, 2 R p R . tj X \e~y * -*“7* 3 independen temente do outro são haloqénio, em oarticular de número atómico não mais do que 3¾ 3 Lai C Ou iq cloro.. di-alauil u.-C.-am i 4 JL ϊ í O g tl-Si, Cíjuuj dimetila ηiη o„ 4~ morte ?IinilD.. carboí-íilo ou sIcdkíc ar bom ^ ~ *~*2 ~ D ? tal como metokí ou 01.0 Κ X C ã Γ bΟΠ i. 1Q jj OU R,-. e ~ Z 1 ~ O .•jn |Γ5 .·£·. í· ^ Γ"j? , em que Z Λ s £inoepenoen temen te um do outro? são urna ligação5 0 ou SÍU) , em que dentemente um oo outro ao & sâ 5 i uli k! .-i K K' _= ta h! ^ ? ΙΠΟθρ^Π""· iidr c orno ben z i lo5 ou alquilo P -1 ~C „ , tãl i_u>-;iu metilo3 o < bstituido OU 5Ubs t i tu ido pQi hidroxilo ou di-alquil tal como dimetilamino, OU •3 1C O X X U, ·-Γ-_^·~ alcoxi C,--C X i τη i »tO X κι,I ou H.~. s R~?j íam conjunto5 são propxleno utí buti.leno oaénio. fenil—alquila ΰ-,-C,- = tal i o L é i n su“ -Cfl-asiino 5 tal como

ou são uma estrutura parcial da fórmula ~CH=CH fj *j ado UsTl OU dois O uS qr UpQ s meti ien u estão subs ti tu ídos PO: ;·- — f j=: 2 R„ s um gr 'U po da tôi PiTiU la (Ib), na qual R_ D é c arho xilo PU 3 OíB p rime iro 1 U.Q -5 »r 5 S— ·ί"Ό *3- , r a z oli I o, os an eis à a B ou o anel (hetero)aromático formado juntamente por R.-, e K^. slo, em primeiro J-m «w* luqar, insubsti tuidos, ou oara além disso substituídos- oor hidroxilo., halagénia, em particular de número atómico não mais do que 3b, tal como cloro paticular te ndo não mais s/ou a1c οκ i inferior, e: ál to 010 3 do Lj tal como me 3 qu« 4 -átomos u 3 tal comu use ti lo 5 particular tendo não mais- do que 4

0 invento diz respeito,, em primeiro lugar, a compostos da fórmula CI > , e seus sais, na qual I é Og R, é alquilo 0-,.-0,-.,

L ·-!* --J tal como n-propilo ou n-butilo, = R._, é halogénio de número atómico n3o mais do que 35, tal como cloro, trifluorometilo, carboKilo, alcoxicarbonilo C0-CcS tal como etoxicarbonilo, μ· ϋ hidrogénio, alquilo CR-C.,, tal como metilo ou n-butilo, alco-mi Cj---Cflp tal cdoí iiisioKí, fsnil-alcoKi tal como benziloKi, hidroxi-alcoxi C^-C^, tal como 2-hídroxietDxi, alcoxi C^-C^-al-co}<i C-.-C^, tal como 2-mstoxieloxi, ou di-alquil amino-al- coxi C-j-C^, tal como 2-dimetilaminoetoxi5 R.,. é hidrogénio, alquilo C^-C^, tal como metilo ou n-butilo, carbox.i Io, alcoxi-carbonilo tal como stoxicarfaonilo* ou hidroxi-alquilo C,-

' * X —CΛ, tal como hidroxi—metilo? ou R.-, e R^., em conjunto, são propileno ou butileno ou são uma estrutura parcial da fórmula -CH=CH—CH-CH-, n -a qual, se desejado, um grupo meti leno está substituído por =N-? R,, é um grupo da fórmula ílb), na qual R-_ é carboxilo ou, em primeiro lugar, 5-tetrazolilop os anéis A ε B sso, em primeiro lugar, insubstituídos, ou para além disso substituídos por hidroxilo, halogénio de número atómico nao mais do que 35, tal como cloro, trifluorometilo, alquilo C^-C^, tal como metilo, e/ou alcoxi C.?~CA, tal como metoxi* 0 invento diz respeito, em primeiro lugar, a compostos da fórmula < I 3 , s seus- sais„ na qual 2 á- 0¾ R_ é alquilo C-,-C,.T„ 1 ·-:* %j * tal como n-propilo ou -n-butilo? R.-, é alquilo 0,-0,=., tal como metilo, n—propilo ou n—fautilo ou hidroxilop RU é hidrogénio, alquilo C^-C^, tal como n-propilo ou n-butilo| ou R0 e R-^., em conjunto, são propileno ou butileno ou são uma estrutura parcial da fórmula -CH-CH-CRNCH-, na qual, se desejado, um grupo metileno está substituído por =N-? R^ é um grupo da fórmula <Ib), na qual

Rg é carhoxilo ou, em primeiro lugar, 5-tetrazolilog os aneis A e 8 são, em primeiro lugar, insubstituídos, ou para além disso substituídos por hidroxilo, halogénio de número atómico não mais

αα que ao, tal corno cloro.

S Λ ΟΝ trif1uororneti1o, alquilo lr--0.,, tal * i H' * como metilo, e/ou alcoxi C, —0,, tal como metoxi Q invento riiz respeito, em primeiro lugar5 a compostos a f óríuu 1 ci Cl) e seus ssisp na qual £ s Os R, ê a 1 1 quilo C_. i-f tt 3 ‘ ;a.i como n- -propila ou n—butilo5 R,, e R-,, em con jun .j to 5 são pro- úleno ou butileno ou l são uma est· rutura parcial ds *f* 0 r íTíu 1 a

—CH“CH-CH=CH“s na qual, substituído por —N~5 ô 5-tetracolilo?. os aneis A s desejados um qrupo meti leno está iffl grupo da fórmula (Ib)5 na qual 1¾. é B sao insubstituidos. s respeito,; em primeiro mg ar, a compostos sa X'~. = Π3. s~7 -J ua 1 z Op K1 é 0. J. qui lo tend 0 de 5 átomo Ϊ d e C tt tal COiTl O n-buti los R,? é de 1 sUmeru at óm X J zo na 0 ma xs do que *—g tal nd· 0 nSo ma is do qu .0 ~t áto H«wS . de Cs tal c orno nãi 0 ma is í d Q qu B 4 át ornas d e carb ona g tal r>q éniop R "4 é u.m qru po da f ór mula < I a) - ~ ’ "5 O invento 03 da fórmula Cl) e seus c:i 5 e iiárj maxs de hidrogénio s ha1ogén xo como cloro, alquilo ts metilo5 alcoxi tendo como metoxip R_, é hitir é 5—tetrazo1iIo, O invento dia respeito, em primeiro lugar? a compostos

da fórmula C I) e seus sais, na oual L é Os K, é alauiIq tendo de 3 a 5 e nSo ínsis de 5 átomos de C5 tal coma \ n—Í3U *c x X 0 y F\f ê hídroqênio, halogénio de número atómico não mai s do que 35, tal i— x í 0, ou. alquilo tendo não mais do que 4 átomos ds C5 tai como metilop R^- é hidr ogéniop é um grupo da f órmula (Ia)p 0 R é O -· t e t r a ξ α 1 i 1 o,

O invento ais respeito., em primeiro lu-ga; da. fórmula (l) e ss IUS sais, na qual Z s 1 ! 5 R .; é ? ' í tal como n- -buti lo ρ R/-j é alquilo C,-C„, ta ” X 1 como ίο t X 1Q ρ R-t ó alquilo cr -Cit, tal como n—buti 10 ρ e R., fórmula (Ih), na qual K.- é h—tstrazolilo = 3 te 0 U ;pOS T.D 1 qu: L lo C---“ 'L-cr ÍlQ OU n— bu um gru >po d X ϋ Íi!Vtffl tu d 1 .·; rtfSpei tu , postos mencionados nos sκempIos «. ,'ί «' 0 ?ίΤΐ particular aos- novos aos modos de prsDsrsc

Ui..! ffl·· 5 3 j 0 invento dir também respeito SQ^. p i1" OC Sp-si«" (d. q de acordo com o invento» fi preparação dos compostos de fórmula I tem lugar de uma. maneira, conhecida per se e é, por exemplo,, caracterisada por s urepartucSu tíos LOiapustos se tacer reagir um composto g« m>ula (i is ) 5 i or uíu

,NH U'

WH-H ou um seu sai, com um comoosto da formula uíd)s u 5 s C i i b>

ÓH COflí um seu sal 3 um seu, tautómero ou um der ivado modifiçado na sua. funç ao d B uns =·= u tau :táffleros na qual i ê b. variãvsl R.~: ou ê *“* ·í d«* i !X\J i DK ilo ss t e r i f i c ad o e Χ,-j é hi dronili íD S S terificadDj ou h ) FT um c omposto de fórmula (II I > s

ou. num seu sal, na qual X-, é u.n b radical ou.s pode ser c on v e r t i d 0 na variável R.- = o- 5Q converter X-,. em R_. 5 ou. c> se fazsr reagir um composto da fórmula fIva}= R2 R3

N R

N (IVa),

Z

H um seu tautémero ou sal, com um composto da fórmula (IVb)s X K.t (IVb) OU c : QíVi um sou sal, na Q LI 5.1 X um h idrox X Io 0 s t © r* i *f i. c a. do re a.c t VQ = e. 5¾ de se i ado ? se e on ve rte r um compos to d .=¾ fôrnissln { T 5 ou um seu S-S 1 » D ibten ivel d B a c 0 Γ OO CD m 0 ρ Γ ULtíb S 0 OU. de outra ίΠ«ΙΠ eir a num ou tro composto QU. num az eu sal, de a :C or do com 0 in ven í. — L.U « s© conv frT ter um c DíTipO sto 1 A vr £? da f árm u 1 a. ( I / SS P btenivsl de a cor do com O proc :S55D 5 nu ιπ sa 1 ts rf— 9 —· O corr verte r um S· al O btenivel de a cor do com O proc S55D no compo sto 1 1 vr s de 1' órmu 1 i. Cl (I ) ou nout ro sa. 15 Q* ϊ

se resolver ume. mistura de is-ómeros- obtenível de acordo com processo s se isolar o composto desejado»

Os sais dos materiais de partida aue contêm pelo menos um centro básico ;; pi líí' (0κ ©íii ρ I u tfã i ufifiu I a 11 as-ãi adição de ácidos aproj priadosenquan to que os sais de partida que contêm um grupo ácido es táD presente :,OiJ tó tu,· iltó de sais- com bases, em cada caso como anterxormente mencionada em relação com os sais correspondentes da fórmula I»

Um tautómero -adequado de um composta ds. fórmula (I.lb) é, em particular, um composto da fórmula r\_ π u ( τ T -h ' } ! R, tal é, por conseguir» te iVO 5. tal como haloy» in f e rior , mercapto i il in feri or-tio, ou , como d X Q f_i il if erior- do ( \r Λ . ' I ou X„> é, jL ior, oor eκemplo me t podem ser convertido apto. ha logénio3 o i de um ãc i ô. o n amin ção d e CQOH, SO-yH, P'< OU Q1ÍSÍQU11 em nar t±cu1ar, na qual X é hidroxilo» 0 grupo hidroxilo enólica é vantajosamente modificado na sua função; X ê, ρο-r conseguinte, por sxstnplo. βΐ.έίΓΐ * iLaao ou etsriTicaao, tai t tuído ou substituídc 1Π Τ -Ξ: Í- O Y~ } -S ílf .1. ri Cl a al co>; .1 - I · + Λ ~ o grupo -W7 A rn s diferentes sao, por exemplo, ciano, mercapco, qua.t A é um ani-ão denvadc formas modificadas na sua fur também S-tetrasolilo N-"proteoido.

' , 1 Ο > -

Hidroxilo esterifiçado reactivo, por exemplo X_, é, em particular, hidroxilo esterificado com um ácido inorgânico ou sul fónico orgânico forte, por exemplo, halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, sulfoniioxi, tal como hidroxi-sulfoniloxi* halo- a 1 c an o í O u ) sulfoniloxi, por exemplo, fluoro-sulfonilox 5tá susbsti tuido, ρο-r exempla , por halogénio, por exemplo, metano- ou trifiuorometano—sulfoni-laxi5 dcic 1 oa 1 cano (U——)~suitomloxxo = por exemplo ciclo—hexa-no-sulfoniloxi, ou benseno-sulfoniloxi o qual? se desejado, está substituído, por exemplo, por alquilo ÍC, —C-,)·-alquilo ou ha. 1 oqé-nio, por exemplo, p-bromobenset seguir são levadas

UcbUS LSf l ou D“ tp lu eno sU 1 f Dni Iokí : na ***> Vw- !“ X antes a nteriores tes p - ma ΠΒΙΓ-3. con hec i f- : θ'. C31"-* S© por ira habi tu al na d resançs de um uma sua CTii. stu ra? sendo a r ç*ão ; 0U gf s-si da de s, com J2t £2f“ 1 men ta, aqu eciment O tj nnr j exemplo. n ume. i i-“C 3 ÚB O 0 °c -5. t é ao pon to Utef sref ©r^ênc ia de s-de cerca de 0 =£ árifl * n um •O Y BB HcíG O y sob solvente ou diluente adeqi levada a cabo, ds acordo i è. temperatura ambiente oi tem per-atura na qama de ebulição do meio rssccionsl, d< até cerca de -χ 1 hu:-;(j, g, se s pressão, numa. atmosfera inerte s/ou s-ofc condições anidras» va r i an te a) reaccão é levada a cabo na presença de uma d e também

Bases adequadas- são, por exemplo, hidróxidos, hidretos, ametos, alcanolatos, carbonatos, trifenilmetiletos, di(alqui1 inferior í-ametos, aminoalquilametos ou alquil inferior-si 1í1ametos, da metais alcalinos, ou naftalenaminas, alquil inferior—aminas, heterociclos básicos, hidróxido de amónio, e também aminas - 38

earhoc í c 1 icas „ Exemplos que podem ssrs menc ionados são o hidré- xido de sódio. hidrsto de sódio. ameto de BodÍD? í ί?ϊ) etóx .ido de sódio., terc-bur tóxido de potássio. c a r b o n a t o de potássio. trite-- niletileto de lítio, di-isopr nni 1 «mpi· o de lítio, 3- i amii ϊ sjjjf |3 X 1 } ameto : de potàs si. o 5 diíneti I “·“ aiucr uw |mM-í u-zí 3 u.í. \ >_ j.ín·™ u .í. cp*í. í. - aminonaf talen-o, di du trietilamina, ou etil—di—isopropilaminã; N-mstilpiperidina, piridina, hidróxido de henziitrimetilamónio, 1?5-dia2abicicloC4«3»®3nDn-5—επα íDBM) e ís8-diasabicicloC5«4*03-undec-7~eno ÍDBU}, forem empreciados compostos da fórmula Ilb deste .1 ambos os X, e X._ são hidr .ti oxilo eterifiçado, são lostos da fórum 1 a I na qual B- é hidroxilo» • preferência. sSo empregados aqueles compostos d a na qual Z é 0.. fim de preparar comoostos da fórmula I na qual Z é .n t a j osamen te nitrilos da fórmula -CN (IIc)« τim oe preparar o material oe partida da fórmula lia. um composto da fórmula NH. Λ Ϊ'

,NH R. (I Id) um u.m seu sal, na aual e morosi io ís Le r i Γ i u ad u, La 1 como sIcokí inferior5 por exemplo, metoxi ou etoxi, e este reagir coai um composto da fórmula R^—NH·-? (Ile) ou com um seu sal = Us compostos da fórmula Ild podem ser preparados, por exemolo, a partir dos nitrilos correspondentes, enquanto os compostos das

X X '\ ví?ú\ -em alquns casos ou podem ser ΓώΓΊιιίΑΐ ·δϊ3 Ilb « 11« S-ão COs s hêL xdi preparados de uma maneira conhecida -per se postos íáa τrsiíUIa ι ie s-ão descricos? por εχemp 1 u, ns i_P ou podem ser preparados de uma maneira análoga, •qs da :· i V BÍS £U e 3 com - ivado con-por jnti na,

Os derivados modificados na sua função de tautómef fórmula Ilb na qual X ê halogénio? são, por exemplo, aces* pela utilização de compostos da fórmula Ilb na qual )<1 é reacçáo desces oe uma manexra connecxda oer se, p*or exemplt um ha 1 et o de resul tan te d a verti do nout ro' sx&mp lo par me (Tistéí-í ido de s* — X. - *2 iií£? LU tio lato di

L O 3 17. B I como cloreto de oxa 1 i 1 o, 0 de? < X = halogénxo) pode ser axnda correspondentes da fórmula Ilb* = 3 com um alcóxido inferior, tal dente5 tal como alquil inferior— ou diíalquil inferior)· por exemplo etilamina ou dietilamina. varx ants oj podem ser convertido “ — í·* -1- ***““ ano ou -j i. p, «j -,. τ z j q ρ ro toei i d o =

Os rad i c a i ; trazolilo são , por e:

ώ f im de ΠΓ0Ο5Γ ar 5^ omp ostos da f ór |f*U Ia T na qu al í—. Kí— é ϋ 5-tf atr a 7 i*| 1 x 1 O s são uti 1 iz ad os ma teriais de pa rt ld a d f õr ínu 1 a II, por ex esisp 1 D 3 na qua . 1 K é cx an d i¥ e estes s! o 1* 0 i to 5 roa gir com um i Γι 0 t .J t{ V- Uw. Ί X como ί tl.1 ou 5 0{f| pa rticular5 um se u λ m/M A s .1» 1 f— t-t w Li {RO um sal de Iti© t T. -¾ 1 b. 1 c a 1 ino ? D u. C í—?i 1* um aseta de d r ga HD“ es u et Π h lú ^ .e__1 Utí X •estanho = us âZStoS izeto de pot âssio e ítil— QU. tr ibutil- ímpio? a l*Cí d lib izívlíd •c4~s por 0 r- 0Π| π 1 O - como azeco de trí(alquil inferior preferidos sSd, par i azeto de tri-alquil C —estanho, s azeto de trifenilo.

-V Ν

Os grupos de protecçao -adequados para 5-tetrasol i lo são .ípos de protecção u t i1i sados hahx tu a1mente na Cj IX Íí ld1b:, em particular trifenilmeti1o s bensilo que OS· t< .tido DU SUbstitUÍd Ο ϊϊ por £kOm{J 1 D g por n.i"ci' tj X. ~ohen silo, a 1 c o x i iri ferxor—meti lo. tal coíbo met' :a rio insu-

C DÍIiQ etoxietilo, alquil inferior—tiometilog tal como metiItiomelilo, e _ 1 .f.™ a 1 em disso alcoxi i n f e rior—aIco x i inferior- meto; íietox: Lmetilo, Ρ0Π S X 1 QK X iTlSHX1 O © também -ãisn 1 Cf , tai c omo f enaci lo >.

Os grupos de protecçao sSo removidos seguindo métodos conhecidos5 por exemplo como descrito em J =, Green , "Protective Sroups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience (1980)= Deste modo, por exemplo, o grupo irifenilmetilo é habitualmente removido por hidrólise, em particular na presença de um ácido, ou por hxdroaenóli S·© na prsssnça ria %mS W* um cat metoxi- ou a. — .. S L· U Í\ -L etoxi é r“0?T: iovido, tratamento com um brometo de alquil “isatíor de hidrogenaçlo, o vido, por exemplo, por maio de lnferxor—estanho» tal como brometo de trxetxl- ou trxbutx.1-estanho, o metiltiometilo é removidoj por exemplo, por meio de tratamento com -ácido trifluo— roacético, o 2-cianoetilo è removido, por exemplo, por hidrólise, por exemplo, com solução de hidróxido de sódio, o 2—metoxistoxi— metilo é removido, por exemplo, por hidrólise, por exemplo, com ácido clorídrico- e o hsnsilQximet.ilo e o f enaci lo sSo removidos. por SíiiρI-—*, pLjr hidrou-eiiól xs írssença de um catalisador de

Um radica

H exemplo, o grupo mercapto» Os compostos

ti do em Re- SU-5-H é 0 partida da fòrmu T T T contendo um grupo deste tipo são, por exemplo, oxidados por meio proce -.'Ub Ut upo Q edss· QS Ο X X i QUS1 Re- ..J :l0. per xxdaçâo conhecidos per oraposcos ua SO-yH» Os aqentes de oxidacao possíveis .j «· - *

persulfónicos -apropriados, por exemplo» ácida perfórmico, pera— céticop. trifluoroperacético ou perbsnzoico ou ácido p-tolueno- ènico, ou. 5. uma tinis $Ti Ί cd turas de oeróxido de hidrogénio e ácidos, nnr i--1 'XjT B de peróx ido de hidrogénio com ácido acét h o

pst =-u I BXSíTíp i A oxidação é vulgarm-ente levada, a. cabo na presença de catalisadores adequados., 'sendo mencionados como catalisadores os ácidos adequados, tais como á.cidos carboxílicos insu.hsiituidos ou. tico, ou óxidos de metais de transição, tais coma óxidos de elementos do sub~grupo VII, por exemplo, óxido de vanádio, óxido de molibdénio ou óxido ds tungsténio» A oxidação -é levada a cabo ~50°C até cerca de 4· 1 00°C = tos dia zónio deste tipo são, por extóíi*p x u * _ p r. „ I tíl LUrs reagir da maneira. conhe cida per BB com UIH haletiD ds P \ 111) ., tal como p' ou PBr-, , a proce ssados por (f|0 X o da hidí róiisa, sendo obti aqueles compostos da fórmula 1 na qual R-

Um grupo que· pode- ser convertido em K_ Pu^-H„ dev como significando, por exemplo, um grupo N„* A , n i Sn rl» mu écidO- ts 1 rrtran »im iri rir» ibí nisral - Π« r UIH grupo -d D mxner. entendido A é um anião de convertido e? exemplo, u como um ácid _ no qual l = Os CDiTlpOS" uma

Um radical X-, adequado que pode ser convertido em haloalquilsulfamoilo é, ρο-r exemplo, amino primário· íyda. fórmula I na qu al jKg_ 5? corres ponden tes, por ex emplo, oalqui X SU X f £3Γΐ i L· O es ;te ri ficado A fini de preparar coinpoí haloalquiIsulfamoilo, as- ani 1 inas são feitas reagir com um ácido h; reactivo de maneira habitual, sendo a rsscçlu levada, a. cabo., se desejado, na presença de uma base.

tr Κϊπ’ϊϊϊΡ carbo i v. 1 0 radical X-» que O um carboxilo modi ϊ esterificado cu pode ser convertido em Re- UQQH s 5 por içado na sua t un ç âo tal coma cxano3 .midadoj hid roximeti1o ou forsnilo. U 3. Γ* ud X i. X \J es t e r i f i c e.d o com um t x co 5 substX tuido o e xemρ1o 3 um alca.no! xsaprapanai3 n—outa A 1 5-,^ 1 álcool cicloalifáti 3 a 8 sTíSsTi b ros 3 tal álcool aromático é. c1ico 3 o qual pode3 tuido 5 em· d a. r t i c u 1 4-hidr Qxipirídina» 0111 esterif içado é3 por exemplo 3 carboxilo ooí a xiτ arico. cicloal ifático ou eromá

Li π UíiS áicoo | aix ΤΪΓΤ |ηι11 n Ci íL· cá 3 por CCnTt o cr? s t-5.no 1 :S t Cl nol 5 Ρ rop anol, ter -butanol 5 enq uan to qu ,e um por ei templo ? UM C icl oa I can f j-f j—f ;.nol ti -hsxan ol ou —he Pta nol » Um por exempιo3 um renax ou àxcooX nocoroei niQroKioiriQma = por exeíscio 0 carboxilo a mi d a o o é, por -a xemplo, carbamoilo? csrba— itiailo que è mono—substituído por hidro;-·; i la ? antxno ou fenilo substituído ou insubstituido» carbamoilo que é mono·™ ou rbon i1o, morf olino ÍDiTiOff Ol inocar UÍJ\l± i. d3 tltUÍdO fí!*"·(-”* r elDUX lo tituída par alquila inferior ou carbamaila que é di-substituído por alquileno de 4 s. 7 membros ou. 3—sza—,, 3—alquil inferior—asa™, 3—oxo ou 3-txa-alquileno» Exemplos que podem ser mencionados são carbamoilo? M—mono— ou N»N—di(alquil inferior) —carbamoilo? tal como N-metil—? N—etil—, M?N—dimetil-? N?N~distil~ ou N»N-dipro-pilearbamoilo, oirrolidino- ou piqeridinc anilinoca r bon x1o ou anilinoc inferior» alcoxi inferior e/ou " ;;

0 carboxiio motí ificado na sua função prefer ido è 5 por O H 3. 1C O l< i i Π ’f Cr Γ Í D Γ c a r bon i 1 o, xiai coiTíO cr ç?x.ο κ JL ou etoxi- x Io 5 ou c 1 ano« lis compostos da fórmula I na qual Rj- é xemplo partindo

EUKXlu pudiBrVú ser prep arados por OKidaç ao, por e Dispostos da fórmula III na qual h~r é c arbo κ i1o •f Hnr; §q j. nnr ÍDSfXO np hidrólise. esB pa rticu.Isr i LUiiiUUtJ tos da fórmula. III na qual X— é hidroximetilo ou formilo, utilizando aoentes de oxidação habituai;

Coroo agentes de oxidação ç por exemplo num solvente inerte. tal como um ácido alcan O inferior-carboxí1 icoj por EI* irfíFi p J. D ácido acético, uma c e t on a, por e x em ρ i o a.c s t on, um éter, por exemolo tetra—hxdrofurano , um composto aromático heteroci ira :1xcd, por exemplo piridina. utí SyUã , Uíiici SUd {Ri: necessáriuo com arrefecimento ou aquecimento, por exemplo desde — f ί. CÍ '..i ί"Ξ' ΐ. Ca 1 L, fc* Γ u 3. de I 50 °C ,·. •Agentes de ox ; i d açao -ad equso Ds são, por exemp1 D 5 compos tose íxidan tes de metais de transição, em ρ a r t i c u I a r o s for íTi-ffld OS com SI 8ÍTÍ entos dos sub- •grupos I, VI ou VI Σ í„ Exemplos que pod -SiTí ser menc ionados sãos cc impostas de prata.

La XS lQÍRu Fíitf 3 Lu de prata, óxidu de prata D Li p X p r ata, compostos de crómio, tais c :omo trióí tido ds di crornato de potássio, compostos de manganês, tais c picoanato os crómio ou de potássio, permanqanato de tetrabu.fi 1 amónio ou psraanqsnatcs de benzi 1 (trieti 15 amónio.. Outros agentes de oxidação são, por exemplo, compostos adequados com elementos do grupo principal IV, tal como diéxido de chumbo, ou compostos de halogénio-oxigénio, tais como ioda.to de sódio ou periodato de potássio.

niaroximstiK

Deste .modo, até R=r carbox.11 o = tuf fflilu são uKidsdus -*S N "Esta variante é de n f ça f 0r'ênc i S .2¾ Q 0Γ5 ij H .¾ para a prep daque1es compostos da Ί C3f lílLí l I íík> qUal 3.5 variáveis t' içados que sejam di f * S f" § ntes de radie ais insa turados„ 0 matéria .1 de partida da »*· Z. L"SV! t I w t í»:w. 1 Λ il i 1 ê q LíU ί ?i Bm μ IO açass£ve1 ρartindo de? compostos da f àrmu 1 3. IVa e fazendo reagi estes, em ana3.oqxa. cuia -3. Vitcria, , te c / C Q§7* UíTi composto d,a fór mula

na qual X-, e X „ t'§;n os siqnifiçados anteriormante mencionados,

Os compostos da fórmula III são conhecidos em arquns casos ou podem ser preparados por métodos conhecidos5 por exempla como mostrado na. EP 253 31® (páqina 52 e sequentes) *

Variante c) h reacção de compostos da fórmula IVa com compostos da fórmula Ivh á vantajosamente levada -a cabo de uma maneira conhecida oer se na presença de uma das- bases a.n.teriormente menciona—

Xfl é de preferencie, haiogénio, tal como cloro ou bromo5 ou. sulfonilOKi, tal como metano— ou p—toluenosul f oniio;-;i »

0í=. inateriax· uS μa rtxoa da f ór»fU 1 a I Vã 505 ou podem ser prepa.re.dos de .0 modo P por e; íemplu» GE- O conhecidos e«i conheciaa pe?

fórmula TI va são obtid 03 DSr*tÍndO de compostos da fórmula I Ia na qual E,, é h i d r oq én .1 o em analogia com a variante a)·, e faze ndo reagir 03- *|·· r?,i C Dít! U?Ti composto da fórmula IIb- Os compos tos Ha fórmu la IVa. Π r> i l uai f-t* e FU s Io „ c on j un ta men te» a B3t ru turs parei al da fórmu. 1 a" -CH= CH~-CH=CH~ , na ou al, se desej ado um ou dois ao s gr upos met X 1 ΒΠ o estão s ubsti tu. í dos po Γ “M*»!**·** s pode ili ser preoa r -3 dos ? por e xem P Io? partindo de um compost o cor respo 11 d ©n te da fó rir? ula ο

a pre uma Oaee , c ocn órmul a IVb é c on hec i dc >05 ou pode ser orepar ^ado e fazendo reagir este5 se apropr uma amitíxna da fórmula lia» part 0 material de partida da EP 253 31® em algurv

Um : composto de acordo com α invento? que obtenível pele :< processo 3 pode lir-tri’ COfr· /&ΓtidD em OUtrO C Qi TipOS-Ί ΓΓ"ί de acordo com o invento de uma íb <zi j i td x ra conheci da 30Γ SSr.

Um composto • QS scordo cογα d invento contend o hidroxilo pod -ser eterificada por iTíS tod'DS conhecidos per se» A es te r i f i caç S pod e ser 1evada a c abo 3 por exemplo, utilizando um álcool 3 ta

Lonto um alcanol inferior Insubsti tuido ou substitui do= ou um su éster reactivo= Sao possíveis ésteres reactivos dOS é.lCOOÍS desejados, por exemρ1o„ aqueles formados com ácidos o rg ân ic o s e

sui Ta inorgânicos fortes, tais como os correspondentes haletc tos, alcano inferior-sulfonatos ou benzeno-sulfonatos substituí dos ou insubstituídos, por exemplo ínetsno- hí senceno- ou p—tolueno-sui.tonaios, h estera. tícaçao poae ser levada a uaboj por κχΒΠίμío, na. presença, de uma hidreto, hidróxido c

amina. básica» Inver "Ϊ2· V; t í os éteres cor responder· tes, tais como compostos de alcoxi inferior. podem s-er c 1 i vados, n? r* exemplo, por meio de ácidos i ortte-s, tais como ácidos ιΤΐΧΠΒΓ 'B.L ácidos halídricos, ácido bromídrico ou iodídrico, os quais podem tfc? estar presentesna foi rraa de ϊ ia. lei: os de piridiniOs cte á.C IdOS de Lewis, por exemplo híil^to s 08 elementos

Van t-Eij OS-Si7?en OU ΟΟΓ íBO IO iob pressão ss :a contendo grupas ΐ·1ο, partii "idO dos íu c a r bo x i 1 o este— reduzidos de uma ds rsduçSo com, um h 1 d Γ 01 o f o \ rmado a do grupo principal III ou dos correspondentes sub-grupos» Estas reacções podem ser levadas a. cabo, se necessário, com arrefecimento ou aquecimento, por exemplo numa gama de temperaturas de cerca, de —2Ô°C até cerca de 1 ©Θ°C, na presença ou ausência de um solvente ou dilusnts, sob gás inerte e/oi apropriado, num vaso fechado-

Os compostos de acordo com o im hidroxímetilo podem ser preparados, por exemplo, compostos correspondentes contendo cai ri ficado·., sendo os compostos correspc maneira, conhecida, per sspor exemplo por meio de redução com hidreto o qual pode ser complexo.

tio ou de d •adução subs i iLílU <{ TL 3. j. CO jpu'= principal lo 1 S III da tabela e x em p1o boro— f iidreto de 1ítio, ou abutilalumínio '·. i»í ser necessário ate u.ti 1 isando um c i Snobe iro-hidreto dibora.no» >

ior)—sul f ini 1 q ou. habitual até ao correspondente alcanoiinfer ~SU 1 f ΟΠ110 e í ao passo sulfóxido são* por exempIo, perácidos oomo perácidos ds ácidos minerais, por exemplo ácido persul fúrico,, per ácidos orgânicos, tais sgentsa de oxidação adequados pa ra a oxidação até X η Q Ϊ"Ci:*£'. Π ÍCD3 5 tais ácido periódi C 0 DU c orno é.c i d os per- carooxiixcas ou persui Tónicos apropnaoos.. por perf órmico n peracético, trifluoropercético ou ácido p-toluenopersulfónicDj ou misturas de per BKSdipíup áCIOD oerhenzoico ou ή ido de hidro génio e ácidos, por exemplo uma mistura de oeróxido de hidrogénio com ácido acético, P, oxidação é normalmente levada, a cabo na presença, de catalisadores adequados» sendo catalisadores que podem ser mencionados os ácidos -adequados, tais- como ácidos carboxílicos substituídos ou insubsiituídos, por exemplo ácido acético ou ácido triflu.oroacético, OU óxidos como óxidos de elementos do sub—grupo VI. vanádio, óxido de molibdénio ou óxido de tungsténio» A oxidação é levada a cabo sob condxçoss suaves, por exemplo., a temperaturas de cerca ds -~5®*C até cerca de ·*·10Θ°Ο» Q kz* metai s de transição* tais pa V119 por e; iemp10 q 0 κ i do de A oxidação até ao passo sulfons pode ser também levada a cabo apropriadamente a temperaturas baixas utilizando tetróxido de diazoto como catalisador na presença de oxigénio, precisamente como piara a oxidação directa de alquil (inferior)—tio até alca— no(inferior)-sulfanilo» Contudo, neste caso, o agente de oxidação é habitualmente empreqado em excesso» ou sais

Be uma das variáveis spor exemplo Η-, e R-.^) contem s correspondentes da fórmula I5 seus ta .0 r.wúTie ras N~alquilados de uma maneira conhecida per se %

. ^0·' de uma maneira semelhante podem ser N-alquilados o ccarbamoilo ou radicais (por exemplo R„> contendo carhamoilo, A tarilIslquilaçlD é levada a cabo, por exemplo, utilizando um éster reacíivo de um haleto de \aril Jalquilo C~C_,, por exemplo um brometo ou iodeto, .i / um íarillalquil C, -C-»~sulfanato? por exemplo metano—sulfonato ou p~toluenosulfonatOj ou um di-alqu.il 0-C-r-su 1 fatos por exemplo

DO condi j— *-í co cr cas, tal como na d D dB 500X0 OLl de soluçSo dS presença de soIuçSo de hidróxido de hidróxido de potássio5 e vantajosamente na presença de um catalisador de transferencia de íases tal como brometo de tetrahu- ÒrtXQ a Ofití&tj *C D Ο B. V X *5, H So mais fortes5 tais stai s a 1 c a 1 i n os- ? po r o ou eióxido de sódio» contêm um grupo car-pio Η.-, ou K-,.) como convertido num grupo carboxilo livre, por exemplo por meio de hidrólise3 por exemplo ou. de um agente acídico, tal ti 1amónio ou cloreto de benzi 1tr X !'Π0 ti podem ser necs sssários agentes de c ond sn: CG imo ametos, hidretos ou alcóxid os dD 0 V emp lo ameto de sódio hidreto de SÓd io Em í :ompostos da fórmula U) Q! ba xil o esteri" ficado o u amidado < por 0 su .uSt .ituinte, um grupo desta tipo pode · na pi rssença di e um ag en ta hás ic o = ou. de como um ácido íninsr al= 0 terc-buto; < icarbc para a1em d xs so ser convertido em carbox maneira connecxda per ácido tri-ha1ascético |e? tal como por meio de tratament ;al como ácido trifluoroací

ΊΤϊ P X D 5 pode splo da uma :amen to com .ca ? a ben— templo QQ hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de hidra-gsnaçSo, por exemplo da maneira ariteriormente descrita»

Para. além disso? em compostos da fórmula (I) que contêm um grupo carboxilo (por exemplo R·^) como substituinte, em particular se Rg. for diferente de carboxilo5 este pode ser convertido num grupo carboxilo esterifiçado (por exemplo R-») ? por exemplo, por meio de tratamento com um álcool, tal como um alcanol V> ' ^ '

. Λ · · ·:N interior, na como um reagente ácido, por .gaa = μυΓ exemplo uma ar P Od.I“\Íí uida, ou ρ o r al C OCFsO \ -im disso -.= 1- 5 to poda ser ta.. mbém gru po cai rbOXllO (por 1 ; d forma salina, tal presença de um agente de esterificsçSo adequado, tal exemplo um ácido orgânico ou inorgânico ou de um ácido de Lewis, por exemplo cloreto de cinco, ou. um agente de condensação que se combine com carbodi-imida, tal como -diciclo-hexi cano inferior? por exemplo diasometano» obtido se compostos da. fórmula I na qual c orno de amónio ou sal de metal, por exemplo sal de metal OIBO na fornia de sa 1 ds o ódio COffi UiTi éster reac t i v*o cio um n alcalino, tai ’ 1 de alquiloCC. —C-,) 5 por exemplo brometo ou iodeto de meti lo ou etilo, ou um éster de ácido sul fónico orgânico, tal como um éster de alqui— ia(C,—Cy) apropriado, por exemplo metano—sultonato ou p-tolueno-—su 1 f on a to de me t i 1 o ou. etilo»

Us compostos de fórmula (I) que contêm um grupo carbo— xilo esterif içado (por exemplo R..f) como substi tuinte podem ser transestsrifiçados noutros compostos é-stsr da. fórmula. <I) por meio de transesterificaçMo, por exemolo por meio de tratamento U 01 álcool ri c ÍB maneira na t· x cu a 1 um álcool apropriado mais ado do que o do qrupo c arboKilo este ;rif icâdc 3 no material de partida, na presença. de um agente de transesterifi cação adeuuadu, tal como um agente básico, por exemplo um alca.no i" n ί Γ u i -CT), um a 1 c an α 1 a to (C > — C—) ou 1 ,r um cianeto d e me t a1 a1ca1 ino tal como lOO ae br-wQ ou um agente cái- 1' reiRuwão do álcool r 5SU 1 t.an "Cfcf « por Ο κ rOiJíícííB ser também uti 1 içados os opriados da fórmula (Ϊ ) _ os qu ais acetato de sódio, metóxido de sód -butóxido de sódio ou cianeto de adequado, se apropriado com uontêrm um grupo carboxilu esterif içado activado como substitu.in te

hm compostos da fórmula íl) que confim o gr upo carbo- exemplo Fu) c orno su bst i tu i nte, este pode também ser primeiro convertido num derivado reactivo, tal coma um anidrido. incluindo um anidrido misto, tal como um haleto ácido. exemplo um c1oreto de ácido í por exemplo por ífiçr Í- o de tratamento com um h. aleto de tioni lo, por e x e mplo cloreto de L X Líi i d. i. D f ά ΟίΛ um anidrido u t i 1 i z an d o um éster de ácido fõrmií CD = por exemplo um éster de -r.·. 1 íl x 1 LJ V !_. _ ! / ) (por r·*- fc.H| pio por* ίΠSXo de tratamento de um

. 1 de arnonxo lxq de metal a leal Xí iU mico, t a 1 c o m o um éster de ác ido íe alauiloíC.-C. . ou nu er * 1 cianometilo, \ um éster de _ .li. HÂ L sal , cai como um sai de amónio ou de metal alcalino, com um éster de um ácido balofo!' tal como um éster como um éster d& cxânDíneuiQs um ee-xer ue nnroTeniío5 poi exemplo um éster de 4 ~n i t ro f en i1o, ou um de poii-halofenilo, oor exemplo um éster de pentaclorofenilD Cpor exemplo por meio de tratamento com um composto hidroxilo apropriado na presença de um agente de condensação adequqado, tal como íM,N' “diciclo-hexilcar-bodi—imida), e em seguida um derivado reactivo desta tipo poda ser feito reagir com uma amina e μυ dem ser obtidos des te modo comp os tos de fórmula (I) que confim um qrupo carbox i1o amidado como subs' fc i tu i n te» Wss tl© caso,, estes podem ser obtidos dirscia- mente ou através de compostos intermediários? desta modo, pof r. 1 X**. J-í· ã. i./ ri um éster ac , Λ. ; . . „ LXVoli empo* =-to ti a fér 'títix I a gí γ~ [j ser feito ΓΒδΰ í conrenao um grupo carDoxilo , pode ρι uf =>wí i ei. uíj í í=:í=u-íx.ί* com um xmxdazols 1 xnsubstxiu.xdo e o composto i-imidazolilcarbonilo obtido deste modo é levando a reqir com uma amina» Contudo, outros ésteres não activados, tais como ésteres de alguiloíC<~C-T) de compostos da fórmula

\ Λ. / M os quais contêm, por exemplo, alcoxi(Co~CR>—carbonilo (por exemplo R-) como substituinte, podem ser também levados a reagir com aminas.

-'C . $ í\iN -

Se um anel aromático contem um átomo'de hidrogénio como substituinte, este último pode ser substituído por um átomo de 1OQ ÉH X O C Ofú 3. 3. í U d B. 08 U/Π agente de haloqena ção de uma maneira ϋδΐ η PDT BX5 fíTiplo bromado com bromo 5. ácido hi pobrémic 0, hi po— de acilo e outros compostos de b pomo, por exemplo M— uccinimida5 W—bromoacs tamida, M—br Dffloftalimida? perbro- piridínio. d ibroissto de d i0 xano 5 1 ? 3-’dibramo”5,5-dime- .ntoina ou 2 j 4 e 4,, éj-tetraforomo— í***. 'gj· _ --»*- v—- L. J. c1o~hex adi sn—1~ona, ou foromito de ~ b r omo-sui

por exemplo num hidroc arboneto rmio, e com arrefecimen to? por a de —1®°C até cbtcs de *t*l ísiis! Op V *„· tf B lalooenado, tal como clorofórmio, e

Se uin anel aro mático nos compo StpS Qr^' acordo LL; m u in vento co n tem u m grupa amino 5 este pode ΗΡΓ dia zotado de uma ma. nexra ha ox -cua 1 jj f‘ s xemplo por mexo dB i_ Γ atamento COffl um ni trito, p or exemplo π i t r x to d e sódios na pr 0SSDC a de um é. c ÍdO pr otónico adequa do, por e xsmplo um ác ido m ΙΠΒΓ a I , 5 ando a te 01 pe- rs tura da reacçSn nian tida van ta j osamente a ba i κ 0 de cerca d 0 w 0 grupo di aeónio pres •irf Π X.O na fo rma salina OLtB pQ -J ... AJ w ser dbt ido por es te meio pode ser su bs t i tu í do por or OC35 5QS análogo “· 5 por SK emplo co «|10 vd segue : at Y~ dV8’» do grupo hi drox il ^ a .* 1 a. X í-sQBjh sn ii a á ebulição do fenol na presença de águas por um grupo alcoxi por meio de tratamento com um álcool apropriado? tendo de ser adicionada energia5 pelo átromo de flúoranalogamente à reacçSo de

CiC. s í x 6íHiar termólise dos tetrafluoroboratos aidis íiu respondentes5 pelos átomos de haIoqén ios cloro, bromo ou iodo e

ansDÉSí D i-ano analoqsínents f SdLLdl de Sandmeyer ;d com s -3 2. a de Cu (I) co? respon den tes ' ? i n i c i aIman ta C ^--7= :C i .mento 3 por exemplo até abaixo de c erc £λ Li Cl: Ur r. CT em a aqueci men to :» por exemp10, , até cerca de a cerca de rados, tais ccsato grupos alqueniloíinferior)

3. nsa hu préferSnci a„ ser 1evada a Cahu a ΘΘ a tm, à tempe ra tu ra ambien te, a 2ΘΘ °C, em particular entre a *Ctó3 t.£Se.~ mane ira conhecida per ss» Deste modo, por BxssplDí as 1 igac3ss múltiplas sSa hidragenadas par meio de hidrogsnaçSo catalítica na presença de catalisadores de hidroqenaçao, sendo adequados para este fim, por exemplo, níquel, tal como níquel Raney, e metais nobres ou seus derivados-, por exemplo óxidos, tais como paládio ou óxido de platina, os quais podem ser aplicados, se desejado, a materiais de suporte·, por exemplo a carvão ou carbonato de cálcio η A hidrogenação pode, c -pressões- entre 1 e cerca de 100 atím :emoeratura ambiente e cerca, de 1 õõí.j C„ A reaccao mente levado a cabo num solnente, tal como água, um alcanol inferior, por exemplo etanol, isopropanol ou n—butanol, um éter, por exemplo dioxano, ou um ácido alcanocarboxílico, por exemplo ácido ácido acético» r ] fàffi fliDOstcs da fwrmula x na uuai» por exemplo, um do,s radicais Re/ou Alk é ha .logénio. fc-3.1 como cloro. o balogénio oode ser substituído por COííi uma amina substituída ou insubstituida apropriada. 3í|Te irl 3. C ΠΟ 1 r{ 00! particular um seu sal, ou. um mercantano, em particular um seu sal» descri tos 0 JLsiVi ento diz rss Li0 X i_ O t: ter Hf partíc :ular, aos procesços nos o Kemplose a.Lde ϊ-θιπρυ9ld-- da. íormula \ ,l } ou seus ícau t-s^meros podem ser preparados de uma maneira, conhecida, per se» Deste modo, por exemplo, são obtidos sais de adiçao de ácidos de compostos da fórmula í I > ou de um seu tautóinsro, por meio de tratamento ccsm um ácido ou com um reagente de permuta iénica adequado» Os sais λ: ^ pGuSiTi ser conve rtidc »S nOS comi JU ZSJ f" J. X V j~ /-— de uma {nsnsirs hahx— tual η e os. sais de adiça O Q £· ác idos podem ser* con ve r t i d os ? po r G;· SiTíp lo» por me x ο ο ε ; trat aiBen í to CDfi! um agen t :& b âSÍC o adequado» O 5 de na

Dependendo do procedimento ou das condições de reao os compostos de acordo com o inventoa tendo propriedades formaelo de sais, em particular básicas? podem ser obtidos forma livre ou, de preferência* na forma de sais»

Te ndo em vxs-Ta as- relaçotr^ cr^Lr0i\.sa en t r irf oe novos compassos na τ o\ rnsa livre e na forma de seus sais 5 n as partes anteriores e a seguirf o composto livre ou seus C^/3 *3 d. podem ana1oqamenta e convenxentemente também ser en teu d idos como siqniTicantío os c o r r E-s ροη o en x. es» ou o c orn pos t o lavre»

Os novos •_Q mputs ÍOí=f xdliujuidw os «-Sus sais dfe? compostas formadores de sa i s podem ser também obtidos n ia. τ oí™ma. dos seus hid ratos ou. podem incluir outros S-Q1 vsn tes ; U. t X 1 X Z ados para c r i s t a11zaçSo pen denrfo da Q X na f orfua de um d i-?5> dos materiais de partida, e dos procedimento! dependendo do número de carbonos assimétricos,. como isósísros ópticos puros? como antipodass ou como misturas de isémerosj tais como racesatos.... misturas de diastereôroercs ou. misturas de ra.ce~ matos» separadame n tt; ? s iu5 isómeros puros ou nos racematos bfcf uma maneir con hecid a com base nas diferenças • f i .sico-químicas dos componen- tes5 por exemplo por cristalisaç lo f rate c i on ad a» Π-= racesata obtidos podem para a1ém d i sso ser resolvidos nos antípoda-

ópticos po r métodos conhecidos» por exemplo por recristali zação partir de Uni solvente opticamente activo, cromatograíia sobr solventes quirais, coma ajuda de m; i croorqan ismos adequado - 5 PO clivagem com enzimas imobilizadas especificas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo utilizando éteres coroa quiris, sendo apenas um enantiómero completados ou por coversão em sais diastereoméricos, por exemplo por meio de reacção de um íxemoio opti carne; nts Sl t X VD n àc id o ta Γ í ê. rico OU rap| W· W.i . foro -su Ifóni C O li O, p or e xeis D I O l com • Dl reó meros a ser libe rta do p ;© X -3. L.xs a ctiv O B vsn r .3 “** iquel mod elos de iis é ut ~ T J lix zado um qual quer tr 5550 tal como um ácido carboxílico, mã 1 icoou ác ido su 11'ón.xcο , por suas dit«rte?ntes so 1 ubx 1 idades s no=> partir dos- quais o enantiómero desejado poí acçSo de um agente adequado. 0 enantiómero josamente isolado = 0 invento d iz também açS O do processoH de acordo .i. LU obt ©nível ca mo intermsd

SSiJtíl LU orma de um oerxvado ou sal e/ou s uu, em particular, é formado sob as processo, e são levados a cabo os passos que faltam, ou. é utili zado um material de partida na 'A,~·· ·=-- <==i seus racsisatos ou. antípodas» ou. invento. b3u de pre ferãnc ida que conduzem aos COiTspQ teis no principio» D inven cond içóes da rs No pn util izados aque tos descri tos o cá ^ “ respsx to de que tenham sido omo pa r t i c u 1 a rsisn t QOS COSIDOSf.OS Q-S dt-ΟΓυΟ COisi u i iven t.u, sua uunzacao e preces SOS ρ3.Γ·3. 5. SUS pr Sp*3.rSÇ*3.C * ? Csqfn.uO Slo V ariáveis z, R-j ? hr.-^g R-? ;1 R/i e Rtr, os significados ind i/i f... *—« cada ca so para OS grupos de c omp-os tos p r e f e r i d os Ha fórmula I ou seus tautómer OS *s

Em particular, os compostos da fórmula III, seus tautómsros e sais p na qual è ciano, são preferidos como material de partida,, 0 invento diz do mesmo modo respeito à utilização dos compostos da fórmula <I> ou seus tautómsros ou de sais farmaceu-ticamente aceitáveis de compostos deste tipo com propriedade de formação de sais, em particular como substâncias activas farmacológicas, principalmente- antagonistas de angiotensina 11= Neste contexto, eles podemm ser utilizados, de preferência na forma de preparações f armaceuticamente aceitáveis, num método para o tratamento profiláctico e/au terapêutico do corpo humano ou animal, em particular como antagonistas de angitensina II» 0 invento diz da mesmo modo respeito a preparações farmacêuticas que contêm os compostos de acordo com, o invento ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como ingredientes activos, e a processos- para a sua preparação.

As preparações farmcêuticas- de acordo com o invento que contêm o composto de acordo com o invento ou os seus sais farma— ceuticamente aceitáveis, são aquelas para administração entérica, tal como oral, para além disso rectal, e parentérica, a (um) animal(ais) de sangue quente, estando o ingrediente aetivo contido sozinho ou em conjunto com um material de suporte farmaceu ticamente aceitável» A dose diária do ingrediente aetivo depende da idade e da condição individual e também do modo de ad m i n i s t r aç ão =,

As novas preparações farmacêuticas contêm, por exemplo, desde cerca de ÍQ% até cerca de 80%, de preferência, desde cerca de 20% até cerca de 60%, do ingediente aetivo» As preparações farmacêuticas de acordo com o invento para administração entérica ou parenlérica são. ' κ /í 0 ·' por exemplo, aquelas que se apr rssen casn x mn rormas unitans de qgss, tais como comprimidos revestioos os açúcar, câpsu. iaí OU SUyubitàriubi. pdt d X =-Su Sm uQ 1 S'=s

Estas são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo par meio de processos de mistura convencional, granulação, revestimento de açúcar, dissolução ou 1iofilisação. Deste modo, as preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas por meio de combinação com suportes sólidos, se desejado granuiaçao da mistura odliqsj e processamento oa mistura ou grânulos5 se desejado ou necessário., depois da adição de adjuvantes adequados de modo a obterem-se comprimidos ou núcleos de comprimidos revestidos de açúcar» títAjjor ttes- adscjUesdus sãu, ei» perLiculdr, ageiit^s ut? enchimento, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfates de cálcio, por exemplo fosfato de tricalcio ou hidrogenofofato de cálcio, para além disso 1 iqant.es, tais como pasta de amido, utilizando, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose e/ou palivinilpirrolidona, se desejado , desintegrantes, tais como os amidos anteriormente mencionados, para além disso csrcoxmeti 1 —amido» polivimlpxr—

— 1 i_J. X idona t t Oy .1 i q aç ão c r u z ad a., agar, £·?' eido algínico ou um seu sal, ,al COfílO algi nato de sódxo. os au> ΓΧ 1 ian es são em pn .meiro lugar es «i · e xizanr .es. reguladores de fluxo s 1 í í ; i V X i X ζΐΠ t bf*“· ^ pQ i~ £? K 0ils p 1 O ã.cidu siiiuiuo, talou, âuxdu esteárico uu seus sais·, tais i_uí?.o esteareto de cálcio ou de magnésio, e/ou polietileno—glicoi« Os núcleos de comprimidos revestidos de açúcar são fornecidos com revestimentos adequados os quais são, se desejado» resistentes ao suco gástrico, utilizando, inter ai ia, soluções concentradas de açúcar as qua.is, se desejado, contêm goma arábica, talco, poli— viniipirrolidona, palietileno-glicol e/ou diúxido de titânio, C-Oj.u.çoés oe laca em soi x voo *ces orgânicos a*cJeou-a.oos ou misoLtras do -v; ?r \ V>‘-S $ & 1' -

íáU solventes ou3 para a preparação de revestimentos resistente suco gástrico». soluções ds preparações de celulose adequadas.» tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxiprapil-metiIcelulose» Adicionalmente podem ser adicionados aos comprimidos ou. aos revestimentos de comprimidos revestidos de açúcar», corantes ou pigmentos»., por exemplo para idsntiTicsr doses diferentes do ingrediente activo» as t r ad, orno gl ic bih ,ent e *5 d ti' i 3.0 ent BB tmidos, B/ i D , e. X Π gre di en em 1 í ff! ϊ idí ou. po : 11 et

Outras preparações farmacêuticas oralmente são as cápsulas ds gelatina duras» e também cápsulas fechadas mo i 0 S Ύ fcf X *’C 5. rr;- de gexacxna B ou sorbitolu As cápsulas di na. forma de grSnulos, por um piastiticador»» ta! s podem conter o ingn xemplo numa mistura com agentes ds enchimento», tais como lactose», ligantes, tais como amidos, e/ou lubrificanteSr» tais como talco ou estearato de .magnésio, e, se desejado», estabil icadores„ Em cápsulas moles, o activo é de preferencia dissolvido ou suspenso em adequados, tais como óleos gordos, -óleos parafínicos ou. polieti leno-glicois líquidos» sendo também possível adicionar estahiii· ΐ.··5Γί;;ϊ;--εΐί=.

As preparações farma,-sutxt_a.s r^utalmeuL&? utilizáveis cansx suem ΠΡ 3ΓΒ. 3 LG*" BKenipi o. tri- possíveis são, por exemplo, supositórios, os quai glicerídeos π a t i-i ra i 3 ou sintéticos» h i d r oc a r bon stos par af i.n i c os» polietileno ~q1icois e álcoois superi ores, Para a 1 em disso, podem também ser utx1i 2ada s cápsulas ds gelatina recta .is as quias confim uma combinação do ingrediente activo com uma subsíSnc ia de rideos líquidos, oolietileno-glicois e hidrocarbonetos parafini L n

Ν

As pre Πβ\ l raç nPg adequ ada = para adiiiin^ '—•clO em pri mel ro la gar SO 1 í fc"" Passes, d qu □535 ds um num a fama solúve I em é.CjU •S3 por gv Suí pio LUTi SÃ í par. a além disso sus • DSH *—v j— ~™. H i~i in Q f~ SO i sn t© sus perisSes ί o1eos as pa ra Inj sce ‘Mc\ a. o ropr iadas3 tes ou veí cu los 1 i PO f i 1 icos a. deq li a. d OS h tais s t r aç lo pa ren té r i c a i n g r ed i sn t e activo solúvel suTi âyua5 e act ivo 5 tais c o mo uti 1i sando so1vsn-

COíTSO àisos QDrduS pur exera 0 P"·*! o. óleo de sésamo, gordos-. por exemplo i olesto de pensSes a i j li osas para Inj scçáo aumentar a. viscosidade, por sódio, sorbitol s/ou dextrana, 1i zadores = iu ésiers sintéticos de ácidos tilo ou t r i g1i cer ideos, ou sus— as quais cantfe‘Bi suostáTíCiS para e κ e cn p 1 o c a r ho x imeti Icelul ose d © e, se necessário, também estabi- dose do ingediente C-L. Livu < depende da espécie OS angue quente., da idade e da condição individual e da

No caso normal

Exemplo i A li—n —ou t i 1 - -1 ,ó-di- -hic Jro-Í-C(2: '-cianobifsn i1-4-i1 > me- ípiriiidins C2. 10 0 »* « , 85 mmo1) e ae-eto de tributu :9 3 (3, Sé- g, 11,64 msnol) em D—XX 1 eno refluxo uur an te 24 ho ras« A mis tu r s. vacuo e agitada numa mi stura de banha CSynthesis 19/6, (5Θ ml) slo agitados st reaccional é evaporada CH.-jCl.^/CH-^OH/IMH·^ (os-5s 1 , 1Θ& ml > durante o periodo de 3Θ minutos» Depois de se evaporar novamente in vacuo, o resíduo é separado Híud u d diária admini imada de cerca ds l@ mg o ora X p w. ra um pac Ias ite poda-se estimar uma dose erca de 25® mg no caso de aproximariaments /5 kg» us exemplos que se seguem ilustram invento anterior mente descrito? qualquer modo, ontudo, eles nãc Ξ-U.a a x t sn s-'3o =, l ãíiíí a intenção de oe

,Ts<s i.eTlfi| uB μυϋϋ 5i~r μί BparaOU t_DíRO SB SSyUB;; a) 0 NaH (80% iffi óleo branco, 0,92 α, 30,b ramal) é

a uma solução de xipir: imidina EJ, • da as ixção ΐ x car nutos è. tempera- O u3 3 oo ta, uma c i an 0 b i f en i 10 C hP

Chí-BiT; π Soe, t Vfa4.52043 Bm 60 ml de Dril completa, a mistura é agitada durante í tura ambiente e5 em seguida 3 soluçSo de 8 53 g {30, -5 mmol) de 4-bromoíneti 1 S3 31 01 Silf O0 m 1 d e Dl isffípsr* ura ambie nte du K**, acuo» U ace tato de e •f" *í li avada ri uas V|=5 2 ®S COfll H :romatog raf i a SI f 1 ash!! ( qj 7 ϊ 1 j QBU u? Χΐ-ίΒϊΐι sa ccional é agitada en? SBpuida« evaporada in D r-Ç5í= 4 HíJQ 22 a mistura é 0 evaporada in vácuo* A ClDf u~l h Hisitura de etilo -n-Duti -tíi-hidrr- —C(2*-cianobifenil—4-il)metxl3-6-OKOpirimidina a qual é recris-talisada a partir ds átér dietílico» Ficam cristais brancos, F„f„ 90-98 *C,

^ ο : υ q h) Uma mistura de 5,5 —c loro—l, 6—dí—hidro— í — L C 2’ —cianobifeni1—4—i I) ma ti 13—6—o;<opir i— midina Siii 8© ml de metanol e 1, 62 g <16 mfflol) de trieti lamina é h i d roq en ad a l 4 temperatura ambienti período de 1 1 'íOt a. Hei ui 'icS0 nça de P· e separado por f i11 raçSo e ο ϊ x x scetato de etilo é adicionado ao duas VSZ8S cutíi H._,0, seca (Na^SO^) —tauti 1 — 1 js 6~ •di~hidro—1 — L (2* -cianobi midina é ol: posterior„ ;tida por esta V 1 .¾ jj 0 0 : a. 1 stm de H_ durante um u a mistura & lavada ia in vácuo .· A 2—n-?metilj-ò-OKopiri- [kemolo 2

Partindo nobifenil-4-il )niet t r i bu til -es t -an ho 5 •“C C2'" — í 1H— tetraEol mane i ra descri ta, da 2-n-butil-4-claro-ljé-di-hidrc-l-C<2'-cia-il3—6—OKopirimidina (EKemplo la) e de azeto de e obtida -a -n—butil- 4-cloro-15 6—di- •hidro 1 — X — -5-ii)bifenil —£|·~ -ϊ I)meti 1 3-6—oKOpirimidi .na 5 da po r e x em pio, no Exemplo 1» P» f « s 127°C Cdee« ) o EKemplo 3

butil-1,é—dl—hidro- 4- •d iisseti i Siiíi η o— 1 3-6 - ο κ d p irisnidi n a 0 oe azeto d? 2—n—butii—l,6—di—hi d Γ •q—4—disisti j.amx ifenil—4-ilíroetil3- 'Ô~ •OKopirimidin s ·.,· xeraplo, no tKemplo 1= P=f»s 246°C

Partindo da 2-n-—C<2'-cianobifeni1-4-il)metil tributil—estanho5 é obtida a : no—i—E <2' 1H—tetrazol-5-il )b. da maneira descrita, por e < d ec om pos i ç ão / ... da pode s prepí exemplo. como se seques ft 2-n-butil~4~cloro~l ..é-di-hidro-l-C (2'' -cianobif enil-4--· -ilJmetil3-6-oxppirimidina e dimetilamina a 33% em etanol (3,8 ml, 2 i 3 4 mmol) em 1t> ml de etanol sSd -agitadas sob refluxo durante 12 horas.-, Depois de se evaporar in_ vácuo, o acetato destilo ê adicionado a.o resíduo e a mistura é lavada duas vezes com seca CMa^SO^) s evaporada in vácuo. A cromatograíxa “flash” (gel de sílica 60, 40-63 um, hsxano/acetato de stilo ls2> deu origem à 2-n-butil-l ,6-di~hidro-4~dimetilamino-I-C (2" -cianohife-ni.l-4-il Jmetil 3-ò-Qxopirimidina sob a forma de uma espuma branca,, a qual é adicionalmente e de imediato processada .

Elismplp......4

Partindo da 2-n-butil-l,6-di-hidro-4-inetil-l-t<2'-cia-nobifeni1—4—iI>meti I3—6—oxopirimidina -s de azeto de tributil — -estanhes, É obtida a 2-n-butxl-4-cloro-í 36-di-hidro-4~metil-l-~L (2' -ilH-tetrazol-5-il> bifenil-4-ii Jmstil 3~-6--QXQpirimIdina, da maneira descrita, por exemplo, no Exemplo 1= P«f,s 213-2Í6°C. 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segues A 2-n-butil-l 5é-di—hidro—4-fneti 1 — 1 — L (2' -cianobifeni i-4--il)metilj-6-oxopirimidina é obtida por alquilaçSo da 2-n-butil--4-hidroxi—ó-meti 1 pirimidina L3 = Chesn. Soe „ 1963, 56423 com 4—bromometil-2'-cianobifenilo, da maneira descrita no Exemplo la. 0 produto obtido por cromatografia “flash” (gel de sílica 6Θ, 40-63 μmη CH2^ 12íCH-í-QH = 98;2) ê atíicionalmente e de imediato processada. Μ

Exemplo 5 Γ* ί?. f ULJíOO w ™.~**0 OUÇ...Ã.X .1 t} i·* ~"*IJ Λ. Ο X £h O' ê”iííe L Ο X X X L· í X. C Í w. nobifenil-4-il>metil3-ó-oxapirimidina a de azeto da tributil--sstsnho, é obtida a 2-n~butil~ls6-di-hidro-4-metoxi-l-C(2r-(1H-—tetrazol-5—il)bifsn.il-4-11 >metil3~é"OMOpirimidina3 da manei r; descrita, por exemplo, no Exemplo 1= FM. s 223-225°C„ Q material de partida pode ser preparado, por exemplo, COffiO 30 5&?QUS ‘5 1.tf q q {2 . . ΐ ϊίΙίϊΐΠ X f ΐ S _··" -n—butil — 4-clc ;ro-i tf ò~~ú i.—Hi. dro-í- :enil —4—i1)meti11 - -è-t 3 X ti p X C X i l ϊ X d Xí í-3. é adicionadα i a uma ί mq (6 *35 mmo1) Q fcí fflcuf XÓ X X Q O ; 0 Hf 3òo x π em i. *»j rnl de metanol. A misturai rssccional è agitada à temperatura ambiente s5 : ií>'sq u x d a., *e v" s. pc3 r ao .s χ n v'ai— * r? s í i a.c a? o a - o :—* * ρ x t ΐ * a.d x - x *. í au o ao resíduo e a mistura é lavada duas vezes com H.-.Q, seca í Ma„3u) / · 4 e evaporada in. vácuo, A cromatografia "flash” (gel de sílica 6Θ, 63 pm, hexano/acetato de etilo Isl) deu rigem à 2—n—butil— “1 56-di-hidro—4-metaxi-l-C (2*-cianabifenil-4-il >metil j-6-oxapiri-midina, a qual é adicionalmente e de imediato processada,

Partindo da 2—n—butil—í ,6—di —hidro—4—tnorf ol ino— 1 — E <2' — -cianobifeniI-4-il >metil 3--ò-oxQpirimidina e de azeto ds tritau-ti 1 -estsnho,, s obtida a 2—n—outi 1 — í = 6—d i—hid ro—4—mor fol ino— 1 — 12' — ... / iH-tetrazol-5—il) faif snil-4~il )ínetil 1-6-oxopirimidina , da maneira descrita, por exemplo, no Exemplo I, P= f, s 278°C ía partir de acetato de etilo). como 0 material de partida pode ser prspsrsdo, por seque s exemplo =

S 1' ·' q t__}3 ÍHIiiU J. j de Ξ--η —bu t i 1 -4-c1 oro-1. ,6-di-hidro-l- 1 -4- i. 1 )met il3-é-ox : o o x r x m x d i π a e 0,92 m1 rΐo1ina em 2Θ ml de n-butanol sâo 3 g i t ad as so b X Λ» ΓίΟΙ e D@pois o o se q v a lx0* r a r in vacuo, o U-sá. vxa = d >__ n—bu *n ϊ I ~v X 1 ) met il j ΠΓ v emol· ndo ri pp 2-fT -bu :ti I™ -il )meti 1 3 —6 -ox opir obt ida a 2"-n -bu til- 1—í 1 Ibife n x 1 — 4—x 1} me • νΐί tj por OKomol Π acetato de etilo é adicionado ao resíduo e a mistura é lavada duas vezes com H^O, seca (Na^SD^; e evaporada in vácuo- 0 resíduo ê recristal izado a partir de acetato de etilo/hexano» é obtido p pOΓ t i1—estanho , -(1H—tetra z o' mar. e i ra d esc r 1 ta ;; partir de acetato de etiio) .ama e ae azeto oe triou-3util-i ;jò—di—hi. dro-4-meti 1 tio-i — Γ (21 — tx i 3-õ--Qxopiriínxdxna5 da no Exemplo 1. P.f.s 205°C ía 0 material de partida pode ser preparado, por exemp] como se seoue s itnol / de 2 -n-but. meti Ί Ί MM. i u O oxopír d ato de sódio i i > — p i ri mi d xnona · lo = Os po X o da a< : B'fcÍ lo, e a fa ípora da in vac tio -.4^! ΐ i Ufr* in, He xano/ai í-di- hidro “n· met .dina sob a fοΓίπ. lia to proc easada o-18Θ mg -i _ ó-d: e n i n iTi 1 de 1,3-dimeti *1 .1 tsdas à temperatu ra ie l-i-,0 5 a mistura é CQtíl ambiente durante bato de etilo, e a J____u.ou h cromatoqratia (qel de sílica &&n 40- -4-x1>meti A j—6 &“ϋΚΙ uma resina? a qua1

hxempio a v Δ. 0\ jTp-j (© 3 55 iTiíii>_Í 1 ) ds 2- -n-butil-1 s 6- -ri í -~hiàr o~4—metx 1 — tio-Í“C2' lH“te' trssol1 -g~x i )bifenil- -4-il >metil 3- -6-oxopi rimidina e 1hnrí’i. Deptul b®® mg (1 :i45 mmol > ds ácido perbensoico a 50 em 10 ml de UH >' nora •vaporar in vácuo, o acetato de etilo é adicionado ao i a» oilica 2-n-butil~l,6 i-Su ay i. ta das j à. temperatura amolenLe5 durante e a iíiibuirs e isvsuâ uua-= •ada in vacuo. A 63 u.m 3 CH.-jC 1/ CH. jte! j. Ui: 80s10o 1) deu oriqem W l,íl re=xd (_í -__- evapo— ~Q i~ mo r d_4~ibb tano-su i tom 1 i )íisetill-6-oxapirifflidina sc í1H—tetrazol”b“i1)bií en ΐ1—4— i- iarma os um sólido amor óKemplo 9

Partindo da 2—n—butil—l,6—di~hidro—4—(2-hidroxietoxi)- -1 — í (2'-c i anobi fen iI—4—i1) me t i I 3 - tanl ·ο, é obtid 1(2 -Uri·· - v p .¾ y jKOpirimidina. e de *-í-r! s __-i aseto oe κ istoxi) — 1—C (2' — (i Η™ tetra sol —5~i 1) bi f en ϊ I—4~i 1) meti 1 j—-6~ ο κ c ρ i r i mídina, oa maneira descritas por s κ em ρ i o 5 no c.msoíc>1q i; P.f.s 150°C ía partir de isopropanol/acetato de etilo)* 0 material de partida pode ser :omo se seques preparado, por exempio. q- uB ..J.·., o._í Í!it;-ÍI_ÍA u 1 V „ -buti 1—4-c loro—1 «è-di—hidro—l· ~£2'~(IH-tetrazol “5—i I > bif en i 1 -4- 11Jmetil3-6-oxopi rimidina É adicionado a uma solução de 122 niy (Ό3 mmol) de 5qQXO 0iT: 2@ ml de etano-i s2--diol Q -3. iTí 15 l U. r -5, reaccional & aai 'C3Cí 3. 3. 70 °C, durante 1 hora. Depois de se ev •3pQr3r ΙΠ V-3.CLÍO ? o aceta· •j» —ri UJ ti Cf etilo é adicionado ao resídua e a mistura é lavada com rWJ, seca í Na.-.SO^) e evaporada in, vácuo5 é obtida a 2~n—butil-1 s6~di—h.i~

il j---ò--GKDpiriínxtíina = P„ f d s b f11 o / hex ar? o) „ f» v:· p? 1 o 1 Çí

Partindo da 2~n~-butil-Í?6-dI~hidra-4--<2-metoxietoxi)-i“ ··"·[ (2; ”'C is.nobi f sni 1) cneti 1 j“é=""OKOpirÍ!Tiid í na s de ase to de tributil —estanho? ê obtida B. 2—ι i_Liuti i -1 „6 ~di—hidro-4“<2—ι xietoxi) — 1 — C (2 ’ — (1Η·~ t :etrazol 1)biieni1—4—i 1> met i13-6~ο xορ fflidina» da maneira descri ta. po r s x em ρ1 o5 no Exempla P = f=s 195-í97°C (a nartir de acetato de 0 material de partida pode ser preparado» 'par exempla. c orno se ssquss Ιρθ g de (2.= 65 mmol) de 2-n-butil-4-cloro~l 56-di-hidro--Ι-C(2'—cianobifenil—4—il)metil1—6—oxopirimidins é adicionado a uma solução de 122 mg (5S2 mmol) de sódio em 2@ ml de

Jiifcí t-%. d U. I* dO L w í iD Γ B S » Dfcí sacc i on a1 a ci i tada , è. temperatura ambi ente., ‘pois de SB evapora r in vacuo, o acetat p ~Í ~ o resíduo 0 a mistu ra é lavada com H_0, sec a CMa^SO») e evaporada, in vacuo» A cromatografia “flash” (cel de sílica 60s 4Θ--63 um» acetato de etilo7hexeno — í si) deu oriQS® &. 2-n-butil-l =â-di-hidra-4~(metaxiataxi) -1-C í 2' -cianobi f enil-4-11 )-meti1j—6—oxopirimidina sob a forma de um óleo viscoso, o qual é adicionalmente e de imediato processado.

Exemolo 11

Partindo da 2—n—butil —1s6—di—hidro—4—í2—dimetilamino— etox.í ) — i — [ (2' — cianobifeni 1—4—i 1)meti 1 j—6—oxopi rimidina e de azeto de tributi1—estanho, é obtida a

2—n—bu ti1-1?A-di —hitlru”·4— (2—diíi Ra Ll lasuinoetux i) -1 -t í 2'-(1H-te tra c- o1—5— i1)b i feni1 — •4-il )metil 3-6-c 3Kopirifn idina^ d a manei ra descrita. por exemplo? no Exemplo 1, sob a f o rma ds uni s õlxdo amorto. Π ιΤ* sateria1 de partida pode ser preparado, por exemplo; L~Li0*iO —-S ~-SuU0 Ξ (gel de sílica ò©, 40—6-5 pm, CH.^CI .^/CH-OH x 3. — 4 — i 1 í íTí e t x 1 u — ó ~ o x ο pi. rxmxdxn a. sob a. fornia de ad ic i em a. 1 men te s de imediato nrocessado.

Usa ÍU . o quax X η Φ Q de í2,65 mífiol) ds 2—n—butil —4~ *L_ 11 3ΓΟ’ -1 ,é.-di- hidro— •ciai .„ „ t. ^ i sGui fenil-4-ilIfflatill-é-oxogirimidi .na é ao xc x on ada a içao de 142 írq (5,22 mmol > de sódio SlXI 20 fn X ds 2-di metil— -5 ÍB X Π 010. r i O i. (5 *S ih X *3· ÍZLã l**~*3. [*""* 0 a_0 C d. LJ f§ -S í. 0 -5. Li X -¾ « .£&, CSiJipLíl* •Sl.L.ÍI" ·£* ambiente, durante Í2 horas» Deoois de se evaoorar in vacuo» o ac s ca. x.xj d s e L i 1 o ê ad ii_ ionado ao resíduo >rr a. (li j iatura e lavada cui ^ 0 tj bobcC o. (Ma^SO^) e ev a por ada. xn vacuo, A croc natografia “flash” O eu OnríSiTs

Partindo da 4—ben2xloKi—2—n—hutil—1,ò—di—hidro—1—E(v'— •-cianobifenil-4-il J-è-oxQpirimidina e de aaeto de tribu— t iI~sstanho, é obtida a 4—benziloxi—2—n—hutil—1 ,6—di—hidro— i~ -C < 2' — í iH-tstrszol-5~i 1) bIfenil-4-ii)meti 1 3-A--oxGpirimi.di.na, da maneira descrita, por exemplo, no Exemplo 1» P„f„s 24©cC ía partir de N?M—dimstilformamida/Η,-,Ο) « exemplo. 0 material de partida pode ser preparado.

COCHO SB 5BQUBS 1,© g ds (2565 mmol) de 2-n-butil-4-cloro-lSQ-di-hidro---•Í--L(2'~cianobifenil-4~il)metill—ó—oxopirimidina é adicionado a

’<_ c ii ? 0 N uma solução de 122 ma (5,.5 m/nol 5 de sódio en taenzi. I ico horas» Depoi; adicionado ao resíduo e a mistura é lavada, com H.-JJseca (Wa.7S0á! (gel u8 sílica 60 P»t Í 1 O e a mistura rsacciona1 B ctCI X sois de se evaporar in vácuo 10 ÍR1 de âl 60 °C, dur etiln é •i- 40—63 um3 hexano/acetat λ·; 1 ) deu oriqem â 4— bsnz± o>;i-2“n~hutil~l ,á-di-hidro-l-C (2' “Cianabifenil-4-il )metil J-è- o oe euio -oκopirimídina sou a torma de um ó 1 so, o qual é adicionalmente :le imediato processado»

Exemplo 3à-di~hidro-l-L(2' azstc* de tribuiil -hidro-1—C(2'—(1H~ ina, da maneira 1 οv"L.- ia partir —c i an o b i. · •tetraeol- H r· ί js de a. c x d o

Partindo da 2=4-di-n—butil—1 f enil— 4—il)meti 1J— 6—qkdoírimidina e de é obtida a 254-di-n—butil-i5é~di —5—il)bifeni1—4—11)meti 13—6—oxDpirimid por exemplo, no Exemplo 1» P=f»s I-·/ ac é t i c. o / H „0 >» 0 material de partida pode ser preparado» por exemplo5 como se segues a. .· r, t| / d: mu <20 sifflol) de n—valeroí1amitíina = HC1 s -~\o ao x .c lunado s a uma solução de 920 uiy <40 mmol) de sódio em 4Θ ΐΤϊ I de etarfDl absoluto» Depois l daadição ficar completa, a mistura é agitada durante 3 o minutos <k tempera Lura ambiente e? em e-ey u. i d a. 5 é adie ;ionada·, gota a gota5 uma c.n 1 f i iu ao cj 0 3 3 44 g <20 mmo y.- ~QKQ“ -hexanoata de etiloem 5 ml de etanal absoluto» A m re accional é apitada. tempera tu.ra amfa i en t e, durante 12 horas e βΗΊΠ seguida ev •aporada in vacuo» 0 residuo é dissolvido em H70 e ac idificado ρ tor iTicio ϋ adição de ácido acético» 0 mistura. £} 0 *.;* traída com acetato Qg etilo» lava.de·. com H2D» seca CNa2S04> e

b) Por meio de alquilaçlD da 2 II· _! ' _ -butí1-6-hidro- na com 4—br 'omorneb x 1 —2 ’ —c x an ob i fenilo3 d a maneira ds serita no Exemplo la) , b de c rom-at dçj r af ia " fias! Ui! / _ _ _! _ (s iytfi Db s£ li ca 6Θ 5 40-63 pm5 hexano/ « C S L S. to de etilo = 2 s i) é obtida a V r 4-di~n—buti1 —i j6—di- -hidro-1 -Íi2' -cianobifenil Λ Z Ί \ . H JL X / j metii 3—6— OMapirimidina sob a forma de um 6 1 ao, o qual é adiciona 1 morres s de imediato processado» fcxempl-Q 14

Partindo da 2—n-propil-ijá-di-hidro—4—metil-l —L VA'-cia· nobifsniI--4—i 1)meti 13-6-oxapirimidina © de azeto de tributil -estanho. ê obtida a 2—n p £ %J Λ 1 Λ , ΐΐί *OI f I idro—4-met X 1 — i r" í 12' ~ -tetrazol —5—i1)b i f en i1—4— i X ) meti 1 3 ~·6· "OKOp irimidina. da man d esc r x ca, por exemplo, no F S iTÍ Ο 1 r; 1 . * ' * ’ { * ** i a g n s 203-205° C (a parti acetato de etilo) 0 ma teri a 1 de par tida p od e ser pre J—- s-~ * ad D 3 μ υΓ ί-ΐβΐΓιμΙ w· 3 como td a s* \ For meio uB reacç a o ds 3- ~QX ope nt an o a to dB B 1: i. lo com acetamid in a.HC 1 e sód io em etanol a bso 1 u to 3 da nanei , r a dasc rita no Ex empl o 13a / ρ &? ohtid a a ΐ£~~Π“ -‘pr Dpi I ™" Xí» — í?'éS til ~~Lj‘ -hidr o- xipi rimidina s ob a for ma de um o iso 0 És adi c i on ai men te e de iiiíSuiato pruLBssadã .·. h) Por meio de aiquilação da 2-n—propi1 - -4—meti 1 —6’ hidrox i pi rimid ina cora 4—bromome tx1—2' - -cianobif eni Io, i ia maneir L·xemρ 1 o ia), e de cromatoqrafia U I) l 5 ngl no descri t

sí1ica ijVi n 4Θ—6-5 pm? he>=: ano/acetato de etilo. 3's 1) è obtida a 2-n-pro pxl—1 ? 6-di- “hidro-4-metiI-l-E(2 ‘-cianobifenil-4-il Jínetii 3-- 1 — I *33 °C (a partir de éter dietíIico/he— è-oxapirimidina» sano),«

Partindo da -butii—i,6—di—hidra—4sb—dimetil—1—C(2*- -cianobife ni1-4-i 1 )m etí 13-6- UKU; pirim idina e O 0 o. 0 0: 0 o de tri DU.— tx 1 —e· sbanho, â obt xda a -s _ i. 1 Γ —buti 1-1,6-di —hidro—4 ?5-dim etil -Ι ~U 21· - (1H— tetraza d-5 -il )bife nil- —4—i 1 )meti13 — o-oxopir imidín a, α a manei ra de sc r ita ? ρα r e Ksmpl o r. ήο E XSSip 1 o i , P. f. s í 9tí-2©0°U < a parti! r de -ácido a . C S? t ico /rUO } « 0 ma ter Ia I de part ida pode 5-0 x~ p 0 0 p-"i { csldo :{ por e Kemp íc, como 50 50 'Ç-Lte i a) Po er meio rea; cçSo de 2—metil—acet ilacet ato de etilo com n—va1e r 'oil Sír· Iu ΙΠ-S a HC1 e sòdxo em etanol absolu t U. J ç da manei ra da scrita no Exe mplo i 3a ) s é obtida a 2-n-bu ti 1-4 ? 5-di me— ti 1-6 -hidr ό κ i ρ x r x <nid ina 0 Φ a d i c ion-a l siso te e de imed ia to proc E5~ b) alquilaçSo da 2~n-butil-4s5~dimetil-4—bromometil-2'~cianobifeniio5 da la>5 e de cromatografia “flash” Cgel de-í silica 603 40—63 pm3 hexana/acetato de etilo = 2sí> é obtida a 2-n-butil-í 56--di—hidro-4j!5—dimetil —X —E (2' -cianobif eni 1-4-i 1 )meti-13“6-axooirimidina e é adicionalinente e de imediato processada»

Por meio de " 6 -h i d r ο κ i p i r i m .1 d i n a com maneira descrita no Exemple

Exemplo

Partindo da 2—n—butil-i?6-di—hidrD—4-trífluarDmetil—i— -C<2*-cianobifenii-4—ilJmetil3-ó—axapirimidina e de aseto de tribu til-estanho 5 é obtida a 2-n-butil-l 56“di-hidro-4-trif luaro-metil-i-t (2'~( lH—tetrazol— 5—11)bifenil—4—il)metil 1— 6—oxopirimi— dina, da .maneira descrita,* por exemplo, no Exemplo 1 „ P«f = s 138-— Í4®':,C (a partir de éter dietilico). O matéria1 de partida pode ser preparado, por exemplo, como se seques

'Dr biBIO OS

IquilacSo da 2—n—bí.itil-4—trif luaro— a) Por meio de reacçSo de trifl UOruãi.S Ls to de etili roni p>- -vaIeroi1amid ina,HC1 e sódio em etanol absoluto,, da maneir r-j £££:_£ v- j L-fca no Exemplo 13*3/, é obtida a 2-n-buti1-4-tri T 1 Llur"s-/íííS l_ J. J. 1 -6-hidroxipirimidina e é adicionalmente e de imediato processada» metil-6-hidroxipirimidina com 4—brornometil—2' — cianobifenilo, da 2-n-buti1-1?é“di“hidro-4-trifluorometil-i-E <2*-cianobifeni1-4-i1-hnetil.3—6-oxopirimidina e ê adicionalmente e de imediato processada „

Exemplo 17

Partindo d a n-butil-1 i~ hidro—b~ e Li 1 —4—1«« ti 1 — 1 — imidina e de s.z -1,6--d i—h id ro-5-e t i1/meti 1l-6-oxopir xemplo 1« P»t» s 1 i i-4-me-imidina, — L í 2" —c ianobi feni 1---4-i 1) meti 13-6-οκορχr tributil—estanho, é obtida a 2-n-hutil ti I — 1 —L(2' — (1H~tetrasol—5—i1)bi teni1—4— -da maneira descrita, por exemplo, no E (a partir de acetonitrílo)„

COiífC

2-etiI-aceti 1acetato de e í :s etanol a os-o j. u to» o a &.) Por meio do rssccSo de etila ccuTi n—valeroilamidina.HUl s sádií maneira descrita no Exemplo 13a)? é obtida a 2—n—butiI—5—etiI—4— -metil-ó-hidroxipirimidina e á adicianalmente e de imediato processada» :i l-é-hídroKipirimidii :oíTí 4—bromomet i 1 —2''' —c ianobifen i 1 o, da man -· 1 r~J=! ri escrita no Exemplo la)„ s de cromatoqrafia “flash” Cgel de silica. ΑΘ 5 46*—63 pm, hexano/acstaio de eti lo -· 4 s 1} é obtida a 2-n-butil-l 5ó-di-hidro-5-etil-4-ffletiI-l-E (2’ -cianobif enil-4-il )m-eti1j-é-oxopirimidina e é adicionalmenfce e de imediato processada

Exemplo 18

Partindo da 2—n—butil-ljó-~í —Γ. (2''-cianobifenil—4—il )metil j-é-OKOpirimídina e de azeto d< tributil-estanho? é obtida a 2-n-butil-lsó-di-hidro-5-isapropil' —4—metil-l-C<2'-í1H—tetrazol—5~il)bifenil-4-ilImetil3—6-oxopiri— IHXdXiíâ 3 d cã maneira d fe"=:-u r X ta £ μυ r tí X fcífn μ I u 5 no Exemplo 1- p a f e « 1 92 °Γ; ía partir de éter dietxlico)= ser preparado» por exemplo,. 0 material de partida pode como se segues a) Por meio de reacção de 2-isopropil-acetilacetato tie stilo cora n-valeroilamidina = HCl e sódio em etanol absoluto,, da maneira descrita no Exemplo 13a), é obtida a

mente e de icneciiãi.o orocsssfioâ > b} Par iusiu u8 ή 1 qu.xieij.ciu da. z π—b u b í 1 a zscjpropxjL' : ϊ anobi fenϊIo , •~4---meti l~6-hidroKipir imidina com ·3·-da maneira descrita no Exempla la), e de cromatografia "flash" (gel de sílica 6Θ? 4Θ-63 μτη? hexano/scetato de sti. 1 o ~ 4s 1 } é obtida a 2-n—butil-i j,6“di-hidro-5-isopropil-4-metil-l“C C2' -ciano-b i f sn i 1 -4- i 1) me t i 13—6—o xopi r i m i d i n a e é adicionalmente e de i msd i a ta p r oc es-sad a»

Exemplo 1?

Partindo da 2-n~butil-í r,è-di-hidro-4-eti1-í-C <2' -ciano-bi f eni 1 -4-11) meti 1 j -6—oxopi r imid ina e de ase to de trifeuti I—es— tanho5 é obtida a 2-n-butil-i5è-di-hidro-4-eti1 — 1 — C(2'-<IH-tetra-zol-5-il>bifenil~4-il)meti1J-è-oxopirimidinada maneira descri- ta5 por eterno 1 ca^ no t,;· ceusplu í» P«t» s I 7 tí~ 1 ΰν '-'C (a I K** ii ϊ "»»í %na ac e tonit r ilo)» a) Por meio de reacçSo de 3—oxova1erato d trr BlÍiO C UIH n—valsroilamid ina» MC 1 e sódio em etanol absoluta ,, da maneira i μ .1 u i õa ) _ pirimidina e é adicionalmente e da imediato processada» bj rt d ro x ipirimidi na com 4—b r o iT< ο Π) e t x 1 —x' descrita no Exe iT;p 1 -D la) e de cr o· s í 1 i ca ó€> 5 4Θ-63 pm? he x a η o / a c e t a to 2-n-buti1-i,6-di “hidr ο-4-etil-l-C(2'“ _ - - - çjg maneira C gel de e etilo =2.1) é obtida a ianobifenil-4-il)metilD-ó-oxopirimidins e é adicionalmente e de imediato processada»

X - > . hidro— 4-n-propil" -1 — £ C 2' e de azsto de tribu hidro- 4-n-propil" •1-L <2'

Exemplo 2€?

Partindo da 2-n-hutil-l=6-t -cianofaifenil-4-il>metill-é-oxopirimid: til-estanhoj ê obtida a 2-n-butiI-i,,6-c da iH-tetrazol-5-il) bifenil—4-il)meti 1 j-é-OMopiriíTiidina, maneira descrita., por exemplo, no Exemplo 1« P,f „; 177-178°C partir de acetato de etilo/hexano)» material de partida, pode ser preparado, por exempi iHa nnrfp a rs ri ri. como se seques

Por meio r s? a a d s.lj PUtlTl 1 aCetS. lu uS Btliu uutn . 1D 13a), é ob na e é adicionalme n—valeroilamidina.HCl e sódio em etanol absoluto, da maneira descrita no Exemplo 13a), é obtida a 2-n-butil-4~n-propil-è-hi- b> For meio de alquilação da 2—n—tauti1—4—n—propi1—6 ··hidroxipirimidina com 4—bromometil—2J—cianobitenilo, da maneir :D Exemplo la) 5 e sis cr uma' togratxa "T.tashu (gel de 4Ô-63 μ;η, hexano/acetato de etilo = 4sl) é obtida a 1 ^ ò o i !! i d i* u -4-n—propiI — 1 — L <2 '-cianobifenil-4- -il )metil- 1—ώ-oxopirimidina s é adicionalmenta e de imediato orocsssada.

C Λ tííu p 1 U

Par t ind O da 2 —n 5 1 -bi — í - Γ 5 -c i an o o if e nx 1-4-i 1) me tr X bu ti 1 — esta n hos ώ obti da a -p y~ Op i X X -1 ~EC2 *- ~(í H- *c 0 *c r a ZQ 1—i mi tí in a 5 d a ma n eir p Π ri ·*“ o f o r néB. .J Li UiTi S Λ llu o amorf O « ti 1 -1 ? ó-di“hidro~4-met .i 1 -S-n-propi 1 --ii]~ò“Dxopiriiftidina e de azeto de 2—n-but i1-1s ó-d i-hi d ro—4-meti1—5-n- por exemplo, no Exemplo 1, sob a

δ) ;.J}' ÍBSXO cl 3 ί ~ w aÍC a Ο CÍO 2 Π Ç) 1~ -,.J Í-J X .-:, aa de etilo com n—valeroxlamidinaoHCl e sódio em etanol absoluto· maneira descrita no Exemplo 13a>3 ê obtida a 2-n-butil-4-metil-“5--n—propi 1— é>—hidroxipirimidina e é adicionalmente e de imediato processada„ :‘or meio de alquilaçlo da 2-n-buti 1-4-meti 1-5-n— -pro pi 1- t Õ*“ ! iidr □x x pii riiisxd ina COÍR 4-bro moíTiS ffi 3. Γ· S ir 3. de sc r i t-5 no Ip pio ia) = p Q pTf c roí G0 Ξ- í 1 ic :a ÒQ 5 40— 6-3 pm, hexa no/a ce tat o de 2-n- bu ti 1- 1 s 6- di~ •hi dro-4 -met 11-5 -n-pr opir il) me l. z ? .JL X *1 — ò-OX GpX rimidin a s fés adie iona .11-2’ —cianobifenilOj da atoqrafia “flash” íqel ifiisdiato

Partindo da 2-n-butil-í,6-di-hidro-O-etoxic -í (2' — r* X 3j luhl r eni 1 —*Δ -x 1 λ m et:i LI 3- ~6“ w f*. opxr X sTt X Q in 3, w" de t r i bu .fci 1 —0STL-H n ΠΟ H é i~li bt i ds. a •n~ -buti 1-1, 6"' d i — hid ΓΟ bonx 1 -1 - L (2'- { J.H- tst .ra xo 1 -5*- -xi; ifei fenxl- A-i 1 f ti* A ) fíl íStl 1 3- ò” dina. d 3. mane X ra dos C F* i t -S 3 pX3 f gJX em 1 d 1 ο η no c ·..· 0ΠΙΡ lo 1. -~177c> C c a par JL. ir de SC et Life? b1 il o) * 3-etc -c d u x r x ir* x arbonil—í—

LO 0 material O0 partida pode ser preparado, por exea pio. corno se segues a) Por me 10 de reacçao Ηξ·* e to κ i me t i 1 en orna1on a to UC d xetxlo com n-valeroi la: midina.HCl e s .éá i o sín et anal absoluto, U«s maneira d5BÍT>C {~ x T.5. no Exemplo 1 oa. j a è obtida .¾

-n—buti I -5-etox icarbon i 1 —6—h i d r o x i ρ i ri e de imediato processada. h >

Por meio de alouilacSo da 2—n—butil—5—etoxicarbo· nil-á-hidroxipiriffiidina com 4—broiTuornsti I—2'' -cianobif enilo ,, da maneira descrita no Exemplo ia), e de cromatoprafia "flash" (gel J- ír: i_ ã. J. G ™ 3 s 1) é 1 *“ C (2' —c i an ob .1 f θπ i 1 ~4 •l· CS 0 d-B •f írc0íj *) a. h o ρπ : i d a a 2-n—buti1—15 6—di—hidro—S-etoxicarbon: sada, c.;\BíuíJ. 1,1 ml de NaOH IN slo adicionados a uma solução de 245 mg <0,534 mmol > de 2-n-butil-l,6-di-hidro-5—etoxicarbonil-—1—C2'—íiH-tetrazol-5—i1)bifenil—4—il)metil1—6—oxopi rimidina em S ml de etsnol= A mistura reaccional ê soltada* i ambiente5 durante 2 horas e εν aporada in vácuo* Deoois da adiç: de H,-pv é acidificada com HCi IN ípH = 3) e e x trai. d a c o m UH.-iUl. As fases orgânicas são secas (W-st«SO^) 0 S V izl Ο Ο Γ" d srl nê ΧΠ V acuo n cromatografia "flash" (gel de s i i .1 c a „ it έ?ί—A ssíss r*M Γ' 1 ! v>- ww pi:: i| ws ij ·—* 2. *t /CH^OH. Nif*l—f D a ò s i i d 0Li O r X O 0íTi -S. 2—n—qucii —d —ca-rboxi—1„ó-di- hidro- -C(2'-cianobifenil-4-il)metilj-6-oxopirimidina sob a forma de um sólido -amorfo., v4

Partindo Ú£. V anobi f eni 1 —4· “il)met -estanho, é obtida 2' ~ t iH-tetra: εοΙ-5-í ra descrita. por B •s acetato de s? x. x 1 o) p-n—buti1 — i só—dl—hidro—4—metoximeti1 — 1 — !—ó—oxopirimidina e de azeto de 2-n-buti1-136-di-hidro-4-metoxime- )if eniI-4-iI)meti13-fa-oxopirimidina5 iplo, no Exemplo 1= P„f„s Í93°C (a

a) Por mexo de teac ^.ao de 2- mstoxiac et .j. j. a. l. a *c a t o de metilo com n —valer oi1amidina«HC1 e sódio ©ΙΏ ©tstno 1 absoluto. da man© i ra d esc Í li. t ÍÃ Ϊ o b. h e m p 1 o 13a) , ê obtida a 2-n- bU l ti 1 —4—me to: xi- meti I -ó-hidroxipirimxdina e é ao i c i on a 1 men te e de imediato p roc essa d a b) Γ! O!' fn©ÍU de alquilaçlo da 2- -n—buti 1—4 —·* £Tt £2 T f"? λ' 1 QX ipirimidina __* J____ r—____ com 4-brofi,cmetil-2 t_ xaíiOuX i © ____íi · _ «_áí-E π i 1 o, d a __t_ : ;·__1 maneira descrita η o E xemo1c 3 la), 0 de c romatoqraf ia "flash" (gel de sílica èê, 4Θ- ~Í3Ó μ.ίΤϊ 5 uS5 iano/a cetata de etilo ~ is í) έ obtida a 2-n~-butiI-í s6—di-hidro~4-meto}cimetiI-i—C (2' -cianobifeniI-4—il )me— til]-ò—oxapirifflidina e è directamente e adicionalmente proces- S-cíQS. ? faxempio 2h

Partindo da 2-n-bati 1 — 1 ,ό—di—hidro-e—hid roximet.il—1 -l i2' -cianobif enII-4-il >meti 1 j-è-oxopirimidina tributil—estanho, é obtida t 2-n-butil-i56-di-Hidro-5-hidroKÍmeti 1--1-E (2' iH-tetrazol-5-il)hifeniI-4-il>metil3-6-Dxopirimidins, da maneira, descrita, ρο-r exemplo, no Exemplo 1, P„f„s 147°C (a etato de etilo) j_! s. í t í i 0 ína n e r x a .1 de partida pode s er preparado, por exemplo ;1 i-DmD Se Stíu.US S .*4 i Uuiâ §'o de 2, ò o í 11 ,6 mmol) de 2-n — hij til -5·- droxi p x r x m i d x n a sm ml de tetrahidr ofure.no e adie i. on ad a ·.: gota a qota ã 10iTi ο© r a tu. f* a. a mbiente, a uma sus pen são 44β πια ( í 1, è miTio 1) Π 1 :

ufi <a xUiTixH lu S 1 £ t i o ©m 20 ιτι 1 1

Q LI i ds í 1 tetra-hidrofurano absoluto« à temperai ir } t J de éter dietil.i 2-n-~butil-5—hidroximetil —6~hidraxipirimidina.. tura é aqit ada, í ro1isada, em SOOU. Xi acidifxcaçSo GOCTí âu acetato de etilo .poradas in V-5.CUP ·.:

Mpaa. amoxenre.

Hora o tais são sspãi· adus esta via , a 2-η 10-7-109* C = b) 13,6 g ionadcs a uma so1 roximeti1 ... jL.ΓΟΚ .„ A mist ura s ag 4} a rnist ura cas sã ,o ss * j ri W .0 de éter* Ο X3 SBC DS ΧΠ Vã cuo g (4*7,4 usiitol) de carbonato de potássio s-ao ;lo de V50 g (4V54 tnmal) de 2 - π —bu.t.i1 ~ 5 ~ jirimidina em 2@θ ml de N5N“dimetilforma— bada à temperatura ambiente durante 2Θ minutos e, em seguida, são adicionados, em porções, 13,4 g <49,4 ífiiTiol) de 4—bronjornetil —2' -ciánobitsnilo» Depois d-a adiç-ão ficar completa, a mistura é agitada, à temperatura ambiente, vaçug= 0 acetato cie sfia i!f1s<íh!! í' nsl de te í i horas e, em quida, evaporada xi é ac! i c ionatío ao res iduo e a íb i. s t u r a 0 ;Q „} e evaporada in vácuo A cromatoq a 6-Θ, 40--63 um, hex ano/ao et a to de eti oiti 1-5 i—hidroximst il- •1 Γ / 0’ J. L k -cianobifeni οκopirimidina« P»f. 96-98C. Exemplo 26 Por meio da reacção de 2-n—butil—t,-6—o 1—hidro—4—etoxi.-carbonil-1-ε(2*-cxanobxfenxl~4~iI)meti1l-ê-oxapirimidina e assto de tributi1—estanho, é obtida a 2—n—butil—1,6-di—hidro—4—etoxi— carborixI — l—C (2’ ~í 1H—tetra2o1—3—11) bxfenxl—4—xl) meti 1 j—fc—oxopirx— midina, da maneira descrita, por exemplo, no Exemolo >

e sódio do oxali1ace~ sódio seu 0 tanol abso- & uuuUdi a 2-n-butil- 127“ 128 0 <a parti. r de a> Por íTibíd de reacçao do sal : tato de etilo com n“vaIeroi.lamidi.na»HCl e uto s d a man t=? x r a d esc r x ta η o Η. Λ iSÍÍÈÉ Ê-í i. O 13a) ? 4—et ,ox icarbon i 1 — 6—hid roxi pi r imldina a Pof u iter d x e t .i 1 x c 0 / he κ an o) ~ b) Por meio de a 1 q u i 1 a ç a o da v—n— Hlí t i 1—4~e tox ic-sobo— nil-á-hidroxipirimidina com 4-bramometil~2'' -cianobifenilo, da maneira descrita no Exemplo ia) , e de cromatoqrafia “flash11 íqel de sílica &Θ-;i 4Θ-63 pms hexano/acetata de etilo = 1 s 1.) é obtida a 2—n—butil —1 ·.,ò~di—hidro—4—etoxicarboni 1 — 1 — L (2' —cianobif eni 1—4—i 1) — me etil3~6-oxopirimidina e é adicionalmsnts e de imediata proces !~ ΧΒίίίί-1 i. u

Por ΠιΟίΟ da hidró — 1 “ L (2' — i [ 1 M- -tetra _et " ·. /DiTenii-a-iI/merxij-ò-οκορι- n—bu- acêtico/HJ3> . maneira descri ta no fc-xemplo 2-5 5 é obtida a 2~n h x d r q—4—c a r b 0 x x -í-í(2'~C ÍH-tetraza íi““*0 ί-il)bif eni 1-4' 6-OKopir imldina a P B t, i 1 ôl?” 1 a2 ’-!C < a partir de ã fc. xemρ10 28 Ima solução de 4õPs ?f;q (0-81 mmol) de 2-n-buti1“4- ziluxi~I =ò“dx~uxdro’“l~íI C2" ~C1 Pi- > 1 ——i 1) bif en J. k' -4-i1> met H-íCIb-v (Isl) é :- chacalhad |"j ^ r 5 .-*-3 0 s 10Θ mg d oq én i d f .1 c a .r campiata -d temperatura ambiente e a 1 atm de H.->> Depois da absorção de hit

fe de ΧΠ Vâi-UQa ί=. filtrado é evaporado —buti 1—1 ij6—di—hidro—4—hidroxi—1—C <2' — ( ίH—tetraeo1—5—i 1) bi ΓίΐI~4~x 1)insti 1 j“õ~OKDpirimidinã.i Psfa 153VU (a partir propanol/acetato de etilo).

Por meio da. reacção de 2-n-butil-l s6-di—hidro-4-hidro-(2'-cianobifsnil-4-ilImetilD-ò-oxoDirimidina s estanho H é obtida. o “Ί f “ hutil- -ϊ P ó~d Γ* í-í · ·; w J. 1 w Γ1 .L X ~*τ X. X / i ?T>-3.nSÍ. V~B. . descri ta, por 0 emplo. i no E i partir dl? B. C Eè Τ. ΟΓϊ X t r x 1 o } r r. τ 0 material de partida pode ser preparado5 por exemplo, corno se ssqus» 1 q (0,2 mol> de n—valeroilami.··

Uma mistura tíí d xna r. HC l e ji. , O Q liíQÍ ; de 4 253 310) ecn 50 fí! I de EtOH é agit. fi * 1 wS PQ * S ri e e vaporaç ão in vac IUOq

sílica 6Θ, 40—63 um, CH_Ul_/CH^.OH s i } e ootiaa nobifeni1—4—il)meti13—n—valereilamidina.HCL , sob a forma de um sólido amorfo, o qual é adicionalmente e de imediato orocessado. b) Uma solução de 1,97 g (6 mmol > de N-C2'-cianobi fen i1—4—i1)meti11-n-vaiero x la»sidxna» i· -IGL fc-uí 5 —i ** íhX de etanol abso luto ê adicionada!, gota a gota, è tempera' l Li 3. âiisOienie» 3 um solução de 2S0 mg (12 mmol ) de sódio em 5 ί» í de etanol absoluto

Depois de 1Θ minutos, são adicionados 1,05 ml (6 mmol) de metil— malonato de dietilo e a suspensão é agitada sob refluxo durante 0011-¾¾ Η-.,0 e a rnistur acetato de eti vácuo. A crom· CH._,C 1/CH-J.OH = è 3.C Í.d Í. ’(' X C ã O3, COui HC1 2N ípH = K , £ é e x t r a i d a CD 11 η 1 -~j z- H g r* r”ifλ r-{ _ Γ1 „ seca (Na^SO 4; e evaporada It .toqraf ia " f 1 as h!! (ael de si11 Cã ,íj0 4 @”63 Liífe s ©5:-! 5) ? deu origem 2._ -~l_— _1-. j w i 5 CS i-di-hidra-4- ’ΠΙ“ ”·l í2' “Cãandbif enx 1 ~ 4-il) meti 13-6 ~~Ott opirimidina. H r f, í 2© y*à -o c5. maneira descrita, por εκεΐδρίο. no Exemple partir de áter dietílico). hi-igflÍp 1Q 3© á~di -hidra- 4--hídrDxi- 1 “ L i. 2r dina D ds? azeto de t r i bu /3.—H *i -hidro- •4-hídroKi- -1-E (2'

Par lxí ido Ja 2—ii—butil· -cianobif eni 1 —4—i 1) n>et11 3~6~οκορΐΓ: til-estanho, é obtida a 2-n-bu.tiI-— í 1H—tetrasol-5-i 1)bifenil—4—il )metil 1 —ά—oxο ρirim.1 d:Lna, da maneira descrita., por exemplo, no Exemplo 1» P»f„s 248-25©°C (a Dar ti· 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, como ss seques s rsaccSo de eti1ma1onato de dietilo com rnetil3-n- va leroilamidinaHC1 e sódio em , descrit a no Exemplo 29b)= é obtida a •etil-4-hi droxi-i-E <2'-cianobi feni1-4- i 1- P.f. 157- 158°c (a parti r de isopro ' ,u‘u· a ’ N-C< 2'-c 2-n-butii-Í,6 i IU1 b. K DÉTí D1Q 1

Partindo da 2,5—di- -n—butil-l 5à-di —hic 3ro-4-hido> i ^ ^ —t <2'-cianobifeni1-4- - i 1) me til 3—6· -oxopi rimidina Ç5r de azeto O 0 tributi1-estanho, . eh Oht iQâ 3.

Lí fnater Cj US S de partida pode ser preparado* por como se a) Por meio de rsscclo de ~cxanobiTenil~4~ii )mstxl 3~*n absoluto* da maneira descri i~buti Imalonato de dieti /ale ro x l am x d x π a»HC1 0 Cw*CiÍ-S E xem ρ1o 29b >* é o bti UJ!!I M-L ( 2 em etanol *~i cr__i z <Á 9 nJ"“U JL .-n-butil-l*é~di" 1— ^ «J . -Tixui ru~4~b x u ro x x — 1 ·- C (2’ -Liastubxfenil-4-xi )met i1j-sada» •6-oxopiriraidxna 0 è ad iciona1men ts 0 Ll Lr XuiísfQ Xs&ÍLQ ΟΓ Q\Z tr bc- Γ" ________s

Um sa 1 Ui “hidro-4- -metil-í- riiiiiu ma em 15 m1 i .96 -metoxicarboni I bif eni 1—4~i 15 meti 13~fe—oxoci· durante Í2 horas» Depois de se evaporar o metanol in vácuo» mistura é acidificada com HC1 2N <oH = í) e extraída com CH_C1 i iLdCia com Hui 2fJ ipH = í) e exti raida c é seca (Na„SQ„> apo r ad a» έ obtida x a· util~'i *6—di-hidro- -4—me ti 1-i-C< 2‘ · "csr o o x

tt KJ VMS 3 c\ sL »1 -i1)meti13—ó—OKQpirimidina heMa.no)» Í9®-Í¥2°C <a partir de CH^UI^ 0 material de partida pode ser preparado* por exemplo* como se seques b) Por meio de al o li 2.1 açcíij os 2” n-buti 1 -4-hidrDxi· —6* metilpir 'imidinabif enili o c :om 4—bromometx 1-2 ’' --metox icarbon i 1 — TB x1o (EP 253 31® > 5 da man •eira descrita no Exemplo la)» e Úi

~ilJmetilΙ-6-oKDpirimidina a atíicio— nalmente e de imediato processada» t . . ... ... 1 _ *“r *~r

f— í i Π [ O O

Partindo da 2—n-buti1-3-CCv'-cianobifenil-4-il)meti13-5,&,7—tetra—hidro—4H—ciclopentapirimidin—#—ona s de aseto de . X. „ ! E_ i. * . bifenil-4-.il Jmetii I-S^bjòyT-tetra-hidro-^lH-ciclopentapirinsitíirr —4—uíia.ii íja Híaiifcrirci d γ ΐ»3. ^ sjor exe*T.p.i0.t no tz.xeníp.i.0

Psf„; 214—21ó°C ía partir de acetonitrilo>„

NcN

0 material de partida pode ser preparada., por exemplo, como se seou.es s.) Por meio de reacçSo de ciclopentanona-2-carboxi-lato de etilo com n—valeroil.amidina»HCi e sódio em etanol absoluto s da maneira descrita no Exemplo 13a)? é obtida a 2-n-butil-—3 ? 3; 6 3 7—tetra-hidro-41-i-cic 1 opsn tapi rimidin—4—ona e é adiciona 1 -mente e de imediato processada»

X

h X d ΓΟ n i I o, b) Por meio de aiqu tilaçSo da 2-n-buti1- 3 3 5,6 5 / - te t ra 4H- cic 1 open tapi r xmxd. xn--4- ona com 4 -bromometi1 —i‘—cianoDxi e da maneira descrita no Exemplo J pj ) 0 0 cromatografi p.m ç. hexano/acetato de eti-Í2'-cianobifenil-4-il)meti 13-rimidin-4—ona e é adicional— " t la5h'f íyssrl d B JL .1 JL i~ 3. Ô v* ^ 4·τ£-

Io = 4g 1) é obtida a 2-n-buti1-3-C -39 5 5 6 p7-tetrs-hidro~4H-cic1opentapi mente e do imediato processada.

Exemplo -34 ©to de tri buti 1' zo 1 *™ 5—ii )hifeni1 —ons . „ da maneir

Partindo da 2—n—butil—3—E (2' —cianobifenil—4—il)metiI 3--5 , 6.. 7 5S~tetra~hidro~3H~quina2ol in-4-ona s de -estanho, é obtida a 2—n—huiiI—3—Cí2'—C1H—tei -4-il >metil 3— 5?6j,7?S-tetra-hidro-3H—quinazolin—4-ona;i da maneira descrita, por exemplo . no Exemplo 1. p.f.s 24© °C (a partir de acetonitrilo). 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se seques a) ror meio de reacçao de lato de stilo cicí o— ne x an. on a com í rvalerox1amidxna.Ht_-1 e sódio em s tanol a ra descrita no Exemplo Í3ai É _ e ootxaa a 2-n-bu —hidro—3H—gu ina só1in—4—ona B é adiciona 1mente e :arboxi~ ifiieoiato processaoa, fa> Por meio de alquilaçSo da 2-n—butil-35556?7-tetra-hidro—3H—quinazolin—4—ona com 4—bromometil—2'-cianobifenilo, da maneira descrita no Exemplo la), e de cromatografia "flash” (gel de sílica ò€>? 4©—63 pm? hexano/acetato de etilo = 2s 1) é obtida a 2-n-buti1-3-íi2'-cianobifenil-4-i1)meti13-5,é s 7,8“tetra-hidro~3H~ —quinazolin—4—ona a é adicionalmente e de imediato processada.

H .-¾ — v 0 ixempio ο ο

Partindo da 2-n~butil~3~LC2‘~ciãnDbifsniI“4~il>metil3~ —3H—quinaaolin~4—ona e tís assto de tributi1—estanho„ ú obtida a 2-n-hutiI-3-EC2f-CíH-tetrasol-S-il)bifenil-4-iI)metilj-3H~quina~ zolin-4-ona, da maneira descrita, por exemplo., no Exemplo 1 =

P ...f „ s í /9-“Ití0oC Ca partir de acetato de etilo) srsosrsdo5 oor exemplo* Q material de partida poda coma se seques

Qirsa.iiLí e c· = V/ m --a·, o a tjfc? xn vacuo. vs·- ·_.« fltuus b)

Exemplo la), 40—63 um« he c rosna r.oq ra ria L(2'-cianodxTenii χ i}sue' 0 g Í3è s Ò mmu 1) de n — v a 1 tf r oil acss 1“ s nidr ido XS- atoX: Cu : em 2ΘΘ sTsl Q0 te -~j .n c— i 1 ora S n Depo is d pb Q \f 0 do r ac alo em i-t-,α ? se par ado por iltr aç’â o 0 L, é obt ida 3 2-n -bu 4- 1 _TU -qu in a™ < de ilH© d xa Ί~Γ- proc ess ad a» . Í -3Ç ão d a u "fl- buti 1-3 H- quin azo 1 i fi sbi f eni 1 o, d β. mane i ra d esc r i ta no ’ 18. "fia sh" { gel de sili ca ô 0 r. D = 2sl ) é ob •tida a 'Z -n-bati 1- *T._ »n~-u uina sol in- 4-on a e ad x !*Ί Λ I : w. mente e de xmedxato processada»

Partindo da 2—n~butil—3—C C2:— cianobifenil— 4—il )metil J_ -3H--piritiaC2,3-d3pirimidin--4—cna e de azeto de tribotil-estanha é obtida a 2-n-huti1-3-L<2' -C íH-tetrazol-õ-i 1)bifsnil-4-il )ir§e~ tx 1 3~3H”pirxdoC2 , -5—d3ρirxmxdin—4—ons? da maneira tísscrxiss por exemplo, no Exemplo 1= P.f.s 135-137°C Ca partir de metanol/acetato de etilo)»

,s ν

COÍBO SS 5SQUSS a) Uma solução de o,Θ g íòòP6 mmol) de n-valeroilami-dina.HCl e é,0 q <3és6 mmol) de 2H-piridoC2,3—dJCí,33oxaz.ina- ~2,4 \ i H) —d i on a e«i 2S âij mi de pzridxna é agitada a 1 ;àiâ °U durai nte 24 horas« Depois de evaporado in vácuo =, é adiciona do acetato de etilo ao resíduo, s a mistura é lavada c om H.-,0, se iw. Va.V \ tía.-, SO „ ) e evaporada in vácuo. A l— f" Uiíí-ií. L.LiLj f X -cã T lash” ígel 60, 40—63 lííb, CH._jL-l._s/CH.,OH -- 98s2) deu origem A 2—n—hutil~3H— pirido— E2,3--d3pirimidin—4-ona, a qual é adicional mente e de imediato orocsssada= b) Por meio de alquils.cao da 2~n~bu.iil~3H~pirIdot2,-i-·— —dlpirimidin—4-ona com 4-bromometil~2'-cianobifenilo, da maneira descrita no Exemplo la), e de cromatografia "flash” ígel de sílica. ó£?5 4Ô-63 pm, CH^C 1 ^/CH_rOH = 98s2) é obtida a 2—n-butil--3—C < 2‘—cianobifenil—4-i1Jmetil3-3H—piridoC2,3—d3pirimidin-4—ona e é adicionalmente e de imediato processada»

Exemplo 57 .11 ”3”l (2’ —cie.r X wjOX fenil-4-il )meti 1 li ι-n -S e de azeto ds tributil- es tanho ç —3H—piridoCj.,2—ri3pirimidin-4—ona e de azetí é obtida a 2—n—butil—3—E12'·-{1H—tetrazol—5—il)bifenil~4~il)me~ ti!3-3H—piridoC3,2—d3pirimidin-4—ona, da maneira descrita, por exemplo, no Exemplo 1= P.f.s 245 °C ía partir de acetato ds etiΙα)π •.terial de partida pode ser preparado, por exemplo. :uihu se sterçjuuí s -Ν dina,HC1

Uma solução' ds 55ô g :j Θ q (36,6 <nmol > ds -254< lH)~diona s«i 2ΘΘ ml de piridi v v > ;> v‘ ' - (3656 mmol) de n-valeroilami-2H”piritíD£352”djl1533oKasina~ "ta é agitada a íβΦ°C durante *·*»£*% J. Depois de ao i '•esiduo, s ada in vácuo« pms n-u π 1 / rvu i .-i / Uri. 11 pirimidin-4-ι A cromatografia "flash" é -3.0 X C1ΟΠ 3 d O acetato ΠΡ com Ho03 seca \Γ^ι._,ϋϋΛ ) 0 ash" (qel de siIica 2—n—hu.ti 1—3H—pi rido— Γ.3,,2—d3pirimidin“4~qnaH a qual é adicionalmente © d© imediato processada- jem ;a 2”-n—butil~3H- piridot3 ?2— cianobifenilOj da maneira tografia '“flash ;51 C Q 01 Cj 0 25 é obtida a 2—n—butil— 'idoL3?2“d3pirim iidin-4-ana '“‘S.Qcl » b) Por meio de alquilacSi ~d3pirimidin-"4~ona com 4~bromoíneti 1—-descrita no Exemplo la) , e de cn _ * ’ ; λ. η λ .· “T j—.j j i f s r*,t j / -illUíâ Ova '·' v L-Ht-, - ^L-! Ι-,ΙίΠ “3-C <2' -cianobifsnil-4—il Jmetil 3-3H-{ e é adicionalmente e de imediato processada

Exemplo 3H

Podem ser preparadc O-iíf CíllíS CBtíi 2» f S íè X OQ*5. 5 Ο'ζζ* compostos que se seguem5 por exemplo como descrito num dos Exemplos precedentes 1 a 53 2-n-butiI-l,6—di—hidra-4—etil—1—C<2'—ílH-tetrazol-5-i1)bifsni1-4-~il )metil3-6-oxopirimidina= -(lH-tetrasol-5-il) bif enií í-n - bu t i 1 -15 è -d i - h i d r a - 4 - ρ r a p i 1 -4-ilImetili-à-QKPpirimidina, 2-n-òutii-i3ó-di-hidro-4-isopropil-l-C(2'-<IH-tatrazol-S-il)bife nil—4—il )meti 1 3-6—oxccirisnidina,

—i 1) fTiíitz 1 j— é>—o HDDXF imid inas 2-n-butiI-4-t- butil — 15 6 -di-hidro-1- -í i'2" -(lH-tetrasol-5-il> bifeni 1 ^i· 11 >meti i J ò”DKO ; p X Γ X : midina , >—n—butil —i s6—di—hitíro—4—trifluorproetil-i-C Vz' -(1H—tetrazol-e--zl )DZfef"íZX 4 Z .1 / íi]StZ .1 3 £> OXDul rZíBZ d ZFia κ 2-n-buti1-t 3 6 - d i “ h:L d r o - 4 - f en i I — 1 —EI (2'" — < 1H—t e t γ a z ο I — 5—i I) bifenil— —4-iΓ)meti13 —&-QKDpirimidinas 2—n—butil—i3 A—di—hidra—4—etoxicarboni 1 — 1 — C Í2' —(1H—tetrazoi— 5-ϊ 1 )-hiíenil-4-il)fiietil3-à-oxopiriffiidina? 2-n-butil-4-carboxi-l 3ô-di~hidro~j.-L (2’ -(lH-tetrasol-5-il) bife-nil-4-il >meti 1 3-6~oxapirimidina,, 2—n—bu.ti I—i ?ó-di—hidro-4—hidroximetil-i—t (2* IH-tetrazoI--5-.il )- 2—n—butil—1s6—di—hidro—4—metoximetil—í—C(2'—CÍH—tetrazoi—5—il)bi-feniI-4—il)metil3-6-oxopirimidina5 2—n—butil — 1,6—di—hidro—4—disístilaminoníetil — í—ε (2' — (1H—tetrazoi—5· -il>bifenil—4—il)meti13—6-oKopirimidinas 2-n—butil-1s6-di—hidro-S-etoxicarbonilmetil-l—C(2*~ ClH-tetrazol-—5—i 1 > bifenil -4-i 1 > metil 3-A-oKopirimidina => 2-n—butil-4-carbo>íijnetil —i,6-di-hidro-l-L (2' - (IH-tetrazol-b-il >· bifenil-4-il)metil3-é-oKopirimidina5

2—n—butIl -i1)bi f en -1,6-d i-hidro-11-4---11 Imetil3 2—n—butz1 2:01--5—11 -156-di-hidra·-) hi -f gp, i 1—4—i 1) 4_ ( 2—iiiS tOX 15 t X 1 ) — 1 — L í 2 -6-0 κορ i r iraIdi na, 4- < 2-dimeti iaminoeti 1 > meti 1 3 — ér-osopirimidina 4_r / X~" L k -(IH-tetra— 2-n-butil-l 36-di-hidro-4~hidroMi-l-C<2' n i 1 -4-11 > mst i 1 3 -é-o x op irimidin a ? 1H—te Lra£ol—5—i 1) b.x τe— 2-n-buti 1-13ê-di-hidro—4--msti 1 tio-í-C (2'-( 1H-ni 1—4—i 1) meti 1 3— 6—oxopirimidina == •11) bifí 2-n-butII-l?6-di—hidro-4-metilsulfonil-l-E< bifenil—4—11ímetil3-6-axopirimidina, -il. 2-n-butil-i 56-di—hidro—4-morfolino nil-4-11Ímetil3-6-OKOpirimidxna, • (1H-tstrszo1-5 il)bifenll—4—il>metil3—6—OKopirimidinf <1H-tetra- :—n—butil—15ò—di—hidro—4—(2—dimetilaminoetoxi)—i-t< ol— 5—11) bifenll—·4-11) meti 13-6—OKOpiri.midins, 2-n-butil-í s6—di-hidro-5-metoKÍ—i-E( —4—i1)meti 13—6~oKDBirimidinaj C1H- te t ra sol- 2-n-buti1-1jó-di-hidro-S-etoxicarbon bifenll—4—ilÍmetil3—6—DKODirimidina,

R9 - ' . - 2—n—butil—5—carboxi—1 ,A—di~hidro··· 1—C (2' — (iH—tetrazol—5—il) faif e-nil-4-i! j“6“DKppiri0)idina5 2-n-butiX-l,6—di—hidro-5—hidroxicarhoni1-1—t (2' — ( iH—tetr-azα 1 — 5-~-ii >bifenil~4~il Jmstil i-è-oxapirimidina, 2—n—bu.til-1 sé—di—hidro-5-ffietoxicarfaonil—i-L (2' —i iH—tetrazol—5— -il) bif enil-4-iI Xiiietil D-è-DMopirlíiildinâg 2-n-butil-l 56-di-hidro“5“di{?H3tilafflinoínetiI"Í~C <2' IH-tetrasol· -•il) bif enil-4-i 1 >metil 3-6-oxopiriffiidina, 2—n—butil—1 ;i ò —d i—h i d ro~'5—me t :L 1—1 ~ r iz~ — ( iH—tetrazol— 5— il) bif enil· -4-iI> metiI3—A-oxopirimidina, •il) bife-· -n—buti1-1,è-di~hidro-4,b-dimetil-i—L(2*~íÍH—tetrazol nil-4-iX }metil j-ò-aHopirimidina.* -il>- 2—n—butil—i aó—di—hidro—b—stil—4—metil—l~[ (2' — (1H—tetrazol* foifeni1—4—i1)meti 1 3—6-oxopirimidina5 < iH—tetrazol· 2-n -bu t i 1 -1 s 6—d i ~h i d ro—4-me til -b-p roq i 1 -· i - l ( -il)bifenil—4—i1)metil3-ê-oxopirimidinas 2-n—buti 1 -i s ò-d i~hidro-b-isopropi 1 -4 -il)bifenil-4-i1>metil3-6-oxopirimid •meti 1 1-CÍ2 H-tetrazol—5— 2,b-di-n—butil-1?ó—di—hidro~4—metil—Í—C(2'—(1H—tetrazol—b—il)bi— fenil-4—il)metil3-6-oxopiriffiidina.? í1H—tetrazol-5-i1)— 2-n-bu.ti 1 -1 ? 6-di-hidro—5-meti 1-4-f eni 1-1-L C bifenil-4~il)metil j"-é-oxopirimidína5

-5—il)bifeni 1---4-11 )metil j— 6—oKooirimidinã = 2-i i“bu.til“í ,i ò — d 1 “i 11JI'- u—5—ííf !;- I. u K1S111 “ 4 ~ ? i i tr 111 — 1 ~ Γ (2' — i IH-LtelrtaZOl- X ) DÍ. Τ0Π Í. 1 —— X I ) fnslli. 1 3 —OKOOÍ ™ Í.mX H X ~j0 q 2-n-buti 1 -í «è—di-hidro-Q—disnetilaminosti 1-4—me trasol—5-i1>bifenil-4-11)me tilj-6—οχορίrimid ins, 2-n-butí 1-15é--di“hidra“5“-eto>:ícarbDiiilffletll-4-metil-l-C (2' -< 1H--tetrasol-S-il)bifeni1-4-11)metill-6-QKDpirimidinas 2—n-butil-S—carboKimetil-156—di-hidra-4—meti1-1-C<2'-<IH-tetra-zcl-5-i1)bifeni1—4—i1> meti13—6—οκορίrimidina, 2—n-propil—1 ,,6-di"-hidra-4—meti 1-1-C (2' — < iH-tetrazol-S-i 1) bifeni 1 i 1) meti 1 ’J—6~OKDpir imidina, 2—n—propil— 1 ?6-di-hidro—4—meti 1-1-L (2' —< 1H—tetrazol—5—il) bl.f eni 1 -—4—i1)meti13-ó—oxopi rimidina, -4-il ímetil 3-6-OKDpirimidins.,

Exempla 39 como

Comprimidos? contendo cada um 50 mg de ingrediente activo? por exemplo 2~n-butil-4~clGra~Í sò~di-hidro--í-C C2'-C1H-—tetrazol—5—i1)bifenil—4—il )msti 1 3—6—oxcpirisnidina, podem se-r preparados como se segue„ ··*-

500 s0 g 5ΘΘ50 g S5e· q A _ A q x 0;; a g "20 0 Π q „ s =

Ingrediente activo ca c tose

Amido de batata

Gelatina

Talco

Estearato de Magnésio Sílica Ca1tamente disper Etano1 u inoreoienit; ac .vo é misturado coiti a lacto έ humedecida com uma soluçlo

sriéi Q 1 .· i a1c oó1i ca da Q lr? i L· X i 1S. br granulada B.X. f5.V'éS de um criv f5J s Depois de secagem, sSo m i s tu rad os •ci p-Sl^il© .... > __ ,T,. ,,,, F I Ulr: do amido d© \__,2__-L. _ Lí-rcí t.w. Ld 5 0 calco,, 0 este : t~ Η T Q Q P {|j sonésio S e. sílica altamente dispersa e a mistura è com primida de modo a ob t © I**" © cTí "“S8 i_ u m ρ r i m i d 0 s- d© 145 ? Θ mg de osso cada um e um conteúdo de Ϊ.ΠΟΓ ©Cf 1S1 n te ac t i vo d© a Çl çJlQ OS- quais-? s-e desejado* podem ser providos de entalhes divisores par um melhor ajustamento da dose»

Exemplo 40

Comprimidos revestidoss contendo cada um 100 mg de ingrediente activo* por exemplo 2-n-butiI-i.ò-di-hidra-l-C<2'-— < 1H”tetra201—5—i 1) bifeni 1--4-1 1 )meti 1 3—A—oxopirimidina, oodem ser preparados como se segue.

Ingrediente activo 100,0 o Lac tose í 00 5 0 g nmido de m.'i. xbo 70?Θ g ϊ alco 8,50 g Estearato de Cálcio 1,50 g Η1 d ro í; ipropilmetil c e 1 u 1 ose 2,36 g Shellac 0,64 g Agua q a S r Cloreto de meti leno q,5B 40 g do -0.5 íi d. UU Ci i~J ifis L a. 5 p r e pa. r a d a «s wh aquec: XiUtrfi i s jj lados e misturados ia ta ta, o talcos o modo a obterem-se iOS U QfH uma sóí uoao ινα, Ο inqrediwni i 1 ho são misturado^ ar ti ι de 15 q de < }_i-::ιr í—lr ues í^j y usí asiildu US iíillhu S âgUâ d granulados» Os grânulos são secos e são adiet cont os grânulos a parte restante do amido de ba 'c estearato de cálcio» A mistura é comprimida de modo a obterem-comprifliidos {pesos kltítí mg) e estes são revestidos da hidroKÍpropilmetiIcelulose e da snellac em cloreto tís aiet: leno? peso final ds cada comprimido revestido s 283 mg, \ st % i

Com ρ r i ϊ» i d us o cunspriíiiJLdus revesti ,du»5 Curti Lendo Um CQÍH pDSt.O rfg .¾ ·~ Ο Γ d o cocn o inventoç noi r θκemole ϊ de acordo com os B>*3íTíplOS 1 —3Θ 5 pod em ser preparados de uma. maneira análoga a dose ΓΧ t-S nos EKesnolos ' 39 0 40

Claims (5)

1. Λ KeivxnGxcaçSes

   Ν

   Processo para a preparação de ura composto :órmula (I)

   aos seus tauxòmeros quaj DLt N ( K ) hidroqénio ou um radical hidrocarbonsto alifáticoR_. é um radical hidrocarbonsto alifático insubstituído ou substituído, um radical hidrocarbonsto cicloalifático ou araiifático ou um radical aromáticot R._. e R-y, indeoendentemente um do outro, são haloqénio, acilo, um radical aromático, amino insubstituído ou. substituído, ou csrboKilo, d qual, SB desejado, pode ssr esteri- R_ é 1 NI 1 ,c« · ! \ e R_. ê — Z—R" :: LUR d D outr Ό q sao uma XxQs.cao, — - 1 *”5 e R” independer* temente -R' em aue Z* s 1 ou. outro substituido B q se que n é 0, i OU. bu.ti leno ou. uma em que n são hidrogénio, um radical hidrocarbonsto aralifático ou alifático, sendo este último insubstituído £ desejado, interrompido por —O— ou. ~S(0) —, ou R.~s e Rt, em conjunto, são propileno οι estrutura parcial da fórmula-—CH=CH~CH=CH-, rsa. qual, se desejado, um ou dois dos grupos meti leno estão substituídos por -N=-s R4 é um grupo da fórmula (Ia>2

   :arscterÍ25QQ ΟΟΓ g fazer reagir ura composto da fórmula <IIa)s ,NH (IIa) rí —c: \ NH-R, ou. ura seu sal =. com ura composto da fórmula (Ilb; iS I 1 UH C — X, ( !Ih> J_.__ um SBU : sal 5. um seu tautóraero ou um derivado modificado na sua :1o ai "O um seu tautó mero 5 na qual X .j é s v ariâvel R--> ou. é ΌΚΪ Io esterific s. d α e X.-j é hit :i rox x 1 o sstsri τ i cado 5 qu. b) num composto de fórmula (III)

   c) se faser rssqir um composta da fórmula (IVa)s

   j g i > > t·» j J tau itómero ou sal P com um composto da 1 íuh . . 1 ... í TJ IL· - íffU- X « V 1 V D / 5 A « Π. « hj· M f' tuh * ou coni um seu sal= na qual X, é £X uni h i d rox i 1 o es teri f içado rsacti- VO f 0y desejadoç se converter • u.iT? composto da fórmula (I ) OU UfTí sal .> obtenível de acordo co íp o Èj t C/í outro composto OLÍ num seu sa 1, de srter um compo- sto 1 xvre 0-5 i or iík.í I i---u uu d» uiAtra maneira? acordo com o invento? se i i I > ç obtenível de -acordo com o processo, num sal? se convprtsr ni m sa 1 Qb -j ve1 de acordo π o O processo no composto livre de fén mu 1 a (I) ou. noutro sal § ou

   terisado por se prepara meras e sais, na Processo de acordo com a reivindicação í , carac— um composto ds fórmula (I> f seus tautó-é 0, S ou NCR) s Ué hidrogénio ou um jnj ! ^ i UIao- a. radical hidrocarhoneto alifático; R^ é um radical alifático que á insubstituido ou substituído por halogênio ou hidroKÍlos um radical hidrocarhoneto cicloalif ático ou arai ifé.tico ou um tmático? κ.-j -s 1 ac x 1 o 5 um rad ester i.f içado ! que Z .= e Z.-, 3 i »***· SCO) Π ou NH, leroen te uro d o sto ali fátiCD : hidroxi 1 o 5 am o qual? se de· ise j ado ? é inte e R4 é um grupí :.=.5 independentemente um do outros são 1 η n rrissl . =..= K- -H' amidsao; ou —p independentemente um do outro» são uma em que n è ô, 1 ,ou 2 ? e R" - e R ’ ? outro são hidrogénio ou um radical [ue é insubstituido ou substituido por .no insubstituido ou substituídoH ou >ejado, é estsrifiçado ou amidado, s o •rompido por -0- ou -SCO) -» em que n é Θ:

   na qual Rg ê COOí-L S0^Hs haloalcano-sulfamoílDj, Ρϋ.-;Η- = P0-^H? ou S-tetrazoli1o « w«sf cu. •S Γ elVliiOlí teri sacio por se preparar um composto de fórmula (í) ? seus ifitár US tt? CP w. a Cl· ij i \.=k ΠΙΛ qual Z é Qfr B ou NCR) tautó-alquilo *\ Ν - Λ alqu i n i1o inferi or? R1 é alquilo alqu 4 π i X Q 4 ri f 0 F' i ary os q uaisy em n -=.í_i bstituídos p or subs tituintes uoo constituído por h aloqénio, uenx 1 inferior—o xí, fen il—alcoxi il i rtf erior*—tion aicano inferior— n i 1 inferior-tío y alquen .11 infe— alqu inil inferi or—tioy alquinil Dy amxno ous é« se desejado. ι5 mono- ou di -substit uído por í .x u r y alquinilo inferior n fenil" .nilo inferior, ou. tíi—su bsii tu i d o :Íqu.i leno infer XO** ”UKX” alquileno iferior-j alcoxi in feri or—alcoxi 1Λ ,L W. arbonilo e c arbamoiI o no qual íHu epen d en temen te uni d o outro, 111 D xiífsiíí xt-?r»s ct1 qusniio inferior? .lo inferior ou fen 11 *** alquinilo alq uileno infer xor ou a 1 qu.i 1 eno .1 * wu em cada caso y cicloa .1 quilo ou ϊ-? .te ni1—alquilo inferior ? fenil- , π 11 o inferior, fenilOy naftilOy : 0111 o, biacol i 1 Dg tst razolxlo. t 0 R.j. _ indepen den temen te um do i inf erior, fenil -alcanoi lo Infe— 2 το1i1oy pira ZOlílOg ifflidazD- f uri loy tienilo, pirid.il o, afflino ‘temente um d o outro? mono- ou rior y alquenilo inferior ·, alqu.i— ΙΠΐδΓΙΟΓ y X Π f e F~ X Ο ί y cada caso alquenilo inferior alquenilo inferior cr 'Ξ5*4 rici! Hcu 4* 4 4· s i 4 H i-sc hidroxilOj, alcoxi X Π tírT .L ΟΓ* fppny4 -sulfinilo OU MBU suiTon.no, inferior-sulfínilo ou por inferior- ou alquenil inferior ιητεηοΓ} ou oi-suost: i n f e r io r ~o x i -a 1 q u i I en c cicioalquenilo de 3 a -alquenilo inferior» i outro, são hs.Ioqêni.os alcanoil< f =sn ϊ 1 η - η ά -f ti 1 n di—substituído por alquilo ii nilo inferior? fenil-alquilo inferior ou fenil-alquinilo inferior, ou di-substituído por alquileno inferior ou alquileno inferior-oxi—alquileno inferior^ carboxilDy alcoxi inferior-, alcoxi inferior-alcoxi inferior— ou alquenil inferzor-oxi-c àquilo in*

   : 'r-s à V r X >- í 0 Z ..· o no qual o grupo amino ê. utro, mu-n o- ou di-substiti n ferior, alquinilo infer DIA renil-alquilo inferior ou fenil-alquiniio inferior tuído por alquileno inf er inferior? ou R._, é - i , —K' -ji. 1 i pendentemente um do outro é Θ, 1 uu 2, e R\ ,7 & R \u a 1 q π 11 ©η o i η τ © r i o r ~~o x i ~a 1 q u i i en α , é ' , em que Z1 e Z__. , inde— } uma iioaciD. U ou B(U) ·· sm que n " ·* n independentasiente um do outra sao —alqu.i ia iii i erior, f en i1-a1quen i1o ir sferior ou inferior ou s-cCo alquilo inferior. a1quen i1o lo inferi or, alcox ;i inferior-alquilo inferior, —alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, aiqueniI inferioí---oxi-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior* alquil inferior—tio—alquí1o inferior, —alquenilo inferior ou. -alquinilo inferior,; alcano inferior—sulfinil-alquilo inferior ou -sulfonil-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior? elquenil inferior-tio-alquilo inferior, —sulfinil-alquilo inferior ou -sulfonil—alquilo inferior, ou alquinil inferior—tio-alquilo inferior, -sulfinil-alquilo inferior ou —sulfo— nil-al quilo, inferior, os quais-, em cada caso, independen temente-uns· dos outros s-lo insubstituídos ou substituídos por substituir· — tes seieccionados a partir do grupo constituído por halogénio, hidroxilo, alcoxi inferior, alquenil inferior—oxi? fenil-alcoxi inferior, fenoxi, mercapto, alquil inferior-tio, alcano inferior-—sulfinilo ou —sulfonilo, alquenil inferior-tio, alquenil infe— rior-sulfinilo ou -sulfonilo, alquinil inferior-tio, alquinil inferior—sulfinilo ou —sulfonilo, sfflino uU.O se desejado, independentemente um do outro, mono-alquila inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenil-—alquilo inferior ou fenil-alquiniio inferior, ou di—substituído por alquileno inferior ou alquileno inferior-oxi-alquileno inferior, carboxilo, alcoxi inferior—, alcoxi inferior—alcoxi inferior- ou alquenil inferior-oxi-carfacnilo e carbamoilo no aual

   *· o i* Oi > O Qr~U.pG -3.Π5ΧΠΟ έ, 5B QSSSjaOO, XFidepSnden CSiliSíl T.0 Llff! do OLltfO 5 mono- ou di—substituído por alquilo inferior, alquenilo inferior, •alqu.in.ilo inferior5 fenil-alquilo inferior ou fenil-alquinilo inferior, ou di—substituído por alquileno inferior ou alquileno inferior-oxi—alquileno inferior? ou e R_, em conjunto, slo prcfpi.l-e.no ou bu ti leno ou sá o u ma estrutura parcial oa. ΐ ο rmu i a. ~CH=CH-CH~’CH— 5 na qual, s-e desejado, um ou dois dos grupos metileno <-CH=) estão substituídos por -M~s R, é um grupo da * * £$ fórmula <Ia), em particular <Ib), na qual Alk ê alquileno inferior ou alquilideno inferiors R,_ é COOH» SO_Hhaloalcano—sulfa.— o -5 moí lo, PO.-Ji.-,, PO-Ç.H-, ou 5-tetrstolilo, os aneis- A et- ou os ; fjçz. ou 0 ane1 (hetero)a romátic o for mad* ha 5 sm c ada caso, indep en den te men te un los ou sub st i tu ídos ρο r SUu sti tui n te t uu gru nn Γ* — constituído por hal ogé nio \r9 alqu en x 1 inferior-o x _ *f* £Tr b * — nil -al co>; .O 3 alqui 1 i nferior-tio, a Icano in fer ior I quen i 1 inferior-tio , alque nil X nfe >nil Ο ς & Iqu ΧΠí i infΕΓΙ or -tio, a 1 qu ίηΐ -1. i : se1ec c ionados m cada caso. insubs— •eleccionados a. partir lo, alcoíii inferior, •alquilo inferior, alquenilo inferior, a.lquinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, alquenil inferior-oxi-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, que são, em cada caso, tituídos ou substituídos por sutastítuintes selei do grupo constituído por halogénio, hidrc alquenil inferior-oxi, fenil-alcoxi inferior, fenoxi, mercapto, alquil inferior-tic, alcano inferior-sulfinilo ou -sulfonilo, alquenil inferior—tio, alquenil inferior—sulfinilo ou —sulfonilo, aiQUiml xnTerxor—cxo, elquxnx! xnTerxor sulTx.nilo ου sui. τοπχχο, amino qu.e é, se desejado, independentemente um do outro, mono— ou di-substituído por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, íenil-alquiio inferior ou fenil—alquinilo

   ^ ’Λ s \ inferior, ou di-substituído por alquileno irtferóLor ou aiquileno infsrior-Qxi-aiquxisno inferior, csrboKilo, alcoxi inferior—s alcoxi inferior-alcoxi inferior- ou alquenil inferior-oxi-carbo-nilo, e carbamoilo no qual o grupo ainino é, se desejado, indepen-dentemente um do outra, mono— ou di—substituido por alquilo inferior, alquenilo .inferior, alquinilo inferior, fenil—alquilo inferior ou fenil—alquinilo inferior, ou di—substituído por alquileno inferior ou alquileno inferior—oxi—alquileno inferior. 4â B — Processo de acordo com a |" *1 vindlcacSo 1= carac- ,d( 3 por se preparar um composto de f órim ula (I), seus Í t Q sais H na qual Z é 0, S ou. N (RJ e Γ"» ,s. r\ h? hidrogénio. alquilo um do ...4. UU i. ro, são halogénio, XO D cj ua 1 é „ S e desej ado, ivado OS al quilo inf erlor,, inferior, alquenilo inferior ou. alquinilo inferior? R._ é alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, em cada caso, cicloalquilo ou cicloalquenilo de 3 a 7 membros-, fenil-alquilo inferior, fenil-alquenilo inferior, fenil-alquinilo inferior ou fenilo, que é insubstibuído ou substituído por hidrogénio ou hidro;<i. 1 o;; e R-r, independentemente um do outro, alcanoilo inferior, fenilo ou. carbc esterifiçado por um álcool que é l·.... ^ alquenlo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, —alquenilo inferior ou. —alquinilo inferior, ou alquenil inferior-oxi—alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo desej ado< dl substi tuido p-or lo i n f e r ior 5 f θπ X i — U|i.li. 1 1 ,L· ·£. imi X l i l C i X wf í a ou inferior, carbamoilo no qual o grupo amino é. independen Lemetste um du uutro, «sionu— ε alquilo inferior, alquenilo inferior, alquínil· -alquilo interior, —alquenilo inferior ou -di—substituído por alquileno inferior ou alquileno inferior—oxi — —» 25 Iq ui 2 e Tnj •t »«· D t O rior u Γ-, u 2 é ~ál —R' CÍ K-; é z. em u[Utf 7 ά. -qs ? ind 0 pen o ent BiTisn te Ll m dc é O utr w! , são uma ligaç Λί AU U- u 0, SCO ) P "U NH 3 Buí -q U-H5 Π 0 u, 1 o U , e 7 -S R' 3? in de pen oen c. emen ZB U fí) do DU tr D 3 £5 o i
2. 2 Ϊ. d DQén io» al qu ,x 1 Q inf erx or, a Iquen i lo inf w 1* iu ou al qu ΧΠΧ i o i n fer ior, al Γ □ X i *f Γί J.1 1 fpf ior “"a i quí Io infe rior 3 ~ alqu 0 n i 1 o t / X ,$0\ - 0 'f 2. Q l*-* — Q 2. ~ -alqu inf erior Γί alq; inferior ou -alquini lo inferi* inferior, -alquenilo inferior inferior— tio-aiquilo inferior. inferior. "·. X C
3. 3.Γi D X Π f 8 ríor-sulf íu -aiqmniíD ior ou ~su1f an i1 —a1qui1o i nf e ou substituído por halogénio arfo. su bst i tui d o como anterior OU .pG cons t 5 trif Iuí í.IquenilQ inferior ou. -aiquinila .1-alquilo inferior ou -sulfonil-' -alquilo inferior, -alquenilo inferior ou “-aiquinila inferior, slquenil inferior-tio-alquilo inferior, -sulfinil-alquilo inferior ou —sulfonil—alquilo inferior, alquinil inferior—tio—alquilo inferior, -sulfinil-alquilo irr rior, o qual é insuhstituídt hidroxilo, amino que é, se desejado, mente indicado, carboxilo que é, se desejado, esterifiçado como anterior.msnte indicado, ou carbamoilo que é, se desejado, substituído como anteriormente indicados Ra ê um grupo da fórmula ílta), na qual R,_ ê COOH, SO-J-f, haloalcano inferior-sulfamoilc, FO^j-í-,, PCulu ou -3—tstracoliloϊ em que os anéis fenilo ou. radicais que contêm aneis fenilo são, em cada. caso = tuídos por substituintes seleccionados a partir do grupo tuido oor alquilo inferior·,· alcoKi inferior, halogénio· rometilo e hidroxilo·, carsc- tautó- 5:1 - - Processo de acordo com a reivindicação 1 terizado por se preparar um composto de fórmula m5 seu? QS ξ-' 12-53.2? η n 5 □ L! «s à £ é L 35 £> ou NCR) e K é hid roqén io ou uxlo inferior. Rs, em cada C5.SQ n e -5.1Ci U. 1. X o in ferior ou. alque- nxlo inferior, o qual é insubstituido ou substituído por balogé-nio ou. hidroxilo, ou cicloalquilo C-»—C-,, cicloalquenilo 0-,-0-.. ’ ' / * ô / fenil—alquilo inferior, fenilo ou piridilo. Ff-, e R-,, independen-temente um do outro, são halogénio, alcanoilo inferior, fenil--aicanoilo inferior, bensoilo, fenilo, tetrazolilo, amino que é, se desejado, indep-endentemente um do outro, mono— ou substituído pu r alquilo xn ferior ou fenil—alquilo xn i círior, ou •substi tuido por alquileno inferior ou alquileno i n f e r i o r—o x i — -alquileno inferior, carboxilo, alcoxi Lnterxor aicoKi ‘ 'JS ^

   1WV v · ,\ ; ' V ' i inferior- ou alquenil ι-n feriar- ο λi ™c £rbon110 ou qual o qrup* q «j<nino â S-S? desejado, indeoendentemen— te um do outro, jsdno- ou di-sufastituído por alquilo inferior ou fenil“8.1 quilo inferior ou fenil-slquinilo inferior, ou di-suhsti- inferior? R dsntemente um Iqui 1 0| J O i Π i ¥~ 2. ·}" OU alqui len o' infsr io r~ ΌΧ i a I q u i 1 —7 —P *· 4 * *· * 0 pj Q —* / -»£·«’ “* r-i * * •rr * em que Z e 7 , in de p! X *-s .Jí t áX um d O OU t ro ? são Uíít-5 1 iqaç £0 ? 0 ou S < 0) ! i 3 em qu. e n e R ’ Q R , inds ?pend sn tement s um do outr O S-3Q hid qénio ou fen.il—e.Iquilo inferior, fenil—alquenilo inferior ou. feni1-alquinilo inferior ou elo alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior—alquilo inferior, alqu.il inferior— "'CÍD""Síi!|Uí Ig lilfS!· ΙυΓ , i nferior ou -·su1fon i1 -i η d s penrfsn temen te uns , ou a1cano inferior—s ul f 2.* si 1 — alq alquilo inferior. os quais, em catía . c dos outros sao msubstit u i dOS OU BUb es seleccionados a partir do grupo con interior tuído por halogánio, 1 hidroxilo. d i. C. uX ± infer: Lor, f sn o x i, arn i η o Que é ·„: se dess j do outro, mono- ou dí-substituido interior, a — ' U| U XI ΐ 1 1 LJ .i. £ í í w í—í t , WW. W _f =;· pwí ΐΛ .. i W ^.11 * í -i fenil-alcDxí a 1 q u i lo inf eriur, w. i 1 aui1 o i n f erior ou. por al qui 1 eno in •f ££ erior car boxilo } inf er io r~ e carb Sffi; isoend en temen ts um d: in tsr io r o . . , ” U ; ci 1 i 1 .leno in feri Qf OU. 1 CS *7 ·“ Η-, , e m conj un rutur dA WvAi· ciai d £ Uquem lo alcoxi inferior-, ou alcoxi inferior-aicoxi inferior- e carbamoiio no emente um do outrc . qUiiu erior ou. alqt inferior-oxi-alquileno inferior? ou R.-, e R-,, em conjunto, sao propileno ou butileno ou sso uma estrutura parcial oa tarmuia —CH=CH—CH—CH—, na qual, ss desejado, um ou dois dos grupos metileno í —CH=) estão substituídas p or -N=s R:é um * *r grupo da f órmula íIa), em primeiro lugar (Ib5 , na qual A1k e alquileno in í erior ou alqui1ideno inferior? em primeiro 1 u.qa r meti leno % R ne é eartaoxila. !ta i oa 1 cano inferior- sulfamoilo, ou 5— ta t ra zo1i1ορ os aneis A e B ou os r £. d i C £. i s \he te ro)aroma11c os ou o anel (hetera) aromática farmada juntamente por K._, e R-, sSo, em cada caso? independentemente uns das outros, insubstituidas ou substituídos por substituintes seleceionados a partir do grupo constituído por halogénio, hidroxilo, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, mercapto, alquil inferior-tio, alcano inferior-sulfi-nilo ou, -sulfonilo, ou alquilo inferior, ou alcoxi inferior—a loa— xi inferior-alquilo inferior, que é insubstituído ou substituído por halogénio, hidroxilo, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior ou fenoKi. óâ„ - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-tericado por se preparar um composto de fórmula C'í), seus tautó-meros e sais, na qual Zé 0, B ouN(R) eR é hidrogénio ou alquilo inferior? R,, em cada caso, é alquilo inferior, cicloal-quilo fenil— alquilo inferior ou fenilo? R.-. e R_,.„ indepen— •wr / ' jC «jf * dentemente um do outro, são halogénio, fenilo, alcanoilo inferior, carbaffioiloj alquil inferior- ou tíi(alquil inferior)-carba-moilo, alquileno inferior-carbamoila ou alquileno inferior-oxi--alquileno inferior-carbamoilof ou R.7 è -Zi-R'.- e R-, é em que Z, e Z.-s, independer temente um do outro, são uma ligação ou L jC. 0, S ou NH, s R"._, s R%, independentemente um do outro sSo hidrogénio, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxial-quiio inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, di(alquil inferior)amino-alquilo inferior, alquileno inferior—amino-alquilo inferior, alquileno inferior-oxi-alquileno inferior-amino-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, ou alcoxi inferior- ou alcoxi infsrior-aicoxi inferior-carboni1-alquilo inferior? é um grupo da fórmula <Ib5, na qual é C00H ou 5-tetrasolilop e em que os aneis fenilo ou os radicais que confem aneis fenilo são, em cada caso, insubstituidos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, trifluorometilo e/ou hidroxilo» 104

   ·* X * K 0 o 1' Λ n d i c a ç 3 o 1, carac a í1), seus tautõ- ;rior, em par ticula p\Z S Ή S •Jâ. Q U-S dLUi- OU UUil um terisado por se prepar; meros e sais? na quax £ e uj r-i» e =uqu.uQ inienurj par iiLUidr tendo 3 e nSo maís dc* que 5 átomos de C, tal como n-butilo = um dos radicais R._, e R_, é halogénio, em particular de número atómico não ma is do que 35» tal como cloro, fenilo, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, em particular tendo 2 e não mais do que 5 átomos de C, tal como etoxicarbonilo, hidrogénio, hidroxi-1c, alquil inferior-tio, em particular tendo não mais do que 4 átomos de C, tal como meti1 tio, alcano inferior-sulfonilo, em não mais do que 4 ia mais do que 4 di(alquil in f gr átomos de C po srírt ei i Μ Ο X X υ X Π T £5 í*~ JL Q *" q u-Sl como dimeti1amiηo, morfoiino, alquilo xn í erior, sin pa rticular tendo não !»axs uu que 4 átomo » rv s s ae u, x. ai como metilo. hidroxi- -alquilo inferior, em particul ar tendo não mais do qs *e 4 átomos da C, tal como hidi roximetilo. halo-alqui lo inferi ar, em particu- lar de número atôm ico não mais do que 35 l 0 tendo não mais do que 4 átomos de C, tal como trifluorometilo, di(alquil infsrior)--amino-alquílo inferior, em particular tendo não mais do que 4 átomos de C por porção alquilo inferior, tal como 2—dimetilami-noetilo, carboxi-alquilo inferior, em particular tendo não mais do que 5 átomos de C, tal como carboximetilo, alcoxi inferior-—carhonilo—alquilo inferior, em particular tendo nSo mais do que· 4 átomos de C por porção alcoxi inferor ou alquilo inferior, tal como etoxicarbonilmetilo, alcoxi inferior, em particular tendo não mais do que 4 átomos de C, tal como metoxi, hidroxi-slcoxi inferior, em particular tendo não mais do 4 átomos de C, tal como 2-hidroxietoxi, alcoxi inferior-alcoxi inferior, em particular tendo não mais do que 4 âtuttftibl· de L- ;joϊ portpãtj a Icoxi inf e tal como ""SIS tO xietox X = di{alcjui , i xn ferior)amino-* alcoxi infe em particular tendo não mais alquila inferior ou alcoxi o que 4 átomos· de C por porção inferior» tal como 2-dimetil- 1 aminoetoxi,

   ΆΓΠηΜ Ί Ί KX-a Icokí inferior , em parti cu.lar tendo nãu Ηϊβ. de C , tal como 2— c a r bo x i e t o xi, ou. alco kí infí oxi x n f e r x c* r, em pa r t i o u 1 a r tendo não mais por porção alcoK x inferior , tal como 2*—e?tox u u CarΙίϋΠΧletOMX , θ Q OU Lro é h.Xuruyéi!Xu u»U -5iGUX 1Q Xs! f ϋΠΟΓ , particular tendo nSo mais do que 4 átomos de C, ti írfill tetrasouii e RA s a grupa aa fórmula (ibí, na quax s-a x 11 ilcs qual L é 0, K, alquila inf e I i. O í , ê?í«1 i particular Q n3o mais do que o -é.t. tJííitjbt ds L-i , tal como Γ1“ propilo ou i u ou. a Iqueniio inferior te ndo 3 e não mais d e 5 átomos de 3-ã» — Processo de acoruu coíh a reivxt idxuayãu í ? i_arai_~ terizado por se preparar um composto de fórmula ΐ I) , seus tauto-meras tende n—butilo» ___ ___ ________ ___ C, tal como 2-prapenilo? e Fw , independem temente um do outro sáo haloqenxo , em pariicuíar oe nCuiíero atomxco n-Mo max-^ do quía que é5 se desejado, mono- ou di-suhstituido por alquilo ou fenil-alquilo inferior, em átomos de C por porção alquilo» ou di-substituído por alquileno inferior—oxi—alquileno inferior, em particular tendo nSo mais do que 4 átomos de C par porção alquileno inferior, tal como 4—mor— folinilo, carboiiilo, alcoi-ci inferior—carbonilo, em particular 4- . í~l .-¾ X iO ii i τ lu r mais do que 4 n-ao íudib do que 5 á. L.UiTiuS dfcr L-, tal como metoxi- ou. i I q H a. 1 n 0 !*‘s ín τ 0 r ior-slcoxi ir iferior-carbonilo. em e to x i c a r bon i1o particular tendo não mais do que 4 átomos de C na porção alcoKÍ A. - em qu ou S í O > fal rrma 2—metoxietoxicarbonilo 7 ou Ff-, é e R-. é -Z.· dc e £._ij independentemente um do outro, são uma ligação, O n ^ em que n * ®, 1 ou 2, e R' <-? s R .ro são hidrogénio ou fenil· -alquilo f» *f* £T: i : : u ΓΧΟγ ou fen.il- -a j. quxn x lo inf erio; rrr erxor, ?* í x 1 a 1 que .ilar tendo não mais do que 4 átomos de C na porção alquilo, tal como benzi-lo, ou são alquila inferior ou slcaxi inferior-alquilo inferior, em particular tendo, em cada caso, não mais do que 4 átomos de C !V

   na porção alquilo, os quais = tituíaos por hslogéniOç em ρ do que 3 t?, ta 1 como c I 0 !·... 0 mon O— OU di-sub s-ti tul ... ... _ ... *_lU y U r inf erior , tendo em par t.i cu la por c ão a lquilo? ou z U± substi qui leno inferior t .end o em por Γίί—ϊ*"*-1*- ao alqui 1 Q inf erior,, em cada. caso, são mono— ou di—subs— articular do número atómico não mais hidroxilo, amino oue é, se desejado, al quilo infsrxor ou feno.1—alquilo r nSo mais do que 4 átomos de C por tuido por alquilsno inferior—oxi-al— particular não do ous 4 -átomos de C :omc dime uir JHfc? tir ou dihensilamino ou 4—morfolinilocarboxila, alcoxi inferior ~Ca rboxilo, tendo fefui particular 2 a íi'£.u mais do que 5 átomos de c, tal como metoxi - ou etoxicarbonilo? ou R,-, s K_. Tt em conjunto5 são propileno ou b utileno ou são uma estrutura parcial d a fórmu1a -CH =CH“CH:=CH“- 5 na qual3 ss desejado, um ou uOlB dos grupos metileno estão substituídos oor R, é uíb qruoa da fórmula —?v- (í a)5 em primei r o 1uqar <Ib), na qual Aik è a. 1 qui 1 eno inf alquiiide Π O Í F? T 0 í~ Λ. LJ f i:_ Sífí particular, em cada caso·; dp i do que 4 átomos de carbo no, tal como meti leno? eti leno ou. dano p em primeiro lugar me x x i en o ^ Re- é carboxi lo. ha t IW· Ã-U HicíJ.' inferior—sulfamoílo 9 em μβ.|· LlC ular de número atómico náo iíl*5u. 0 Li LJ que 35 e tendo não mai 3 do que 4 átomos de C, &. li particular trifluorometano—sul f SiiiOI 1 o, ou . S-tetrasolilos os an; g X S ft 0 B OLl os radicais aromáticos ou o anel (hetero)aromático formado por R..., tOs |-ξ .Jj são, em cada c ast-ij indepai sden Lemtsnte u? §s insubs titui dos ou substi tuiuDS por hidroxilOg halo- articul ar de número atómi co não mais do ous 35, tal dos outros5 génio, em particular de núme como clorOj trifluorometilos alquilo inferior, em paticular tendo não mais do que 4 átomos de C, tal como metilo? e/ou alcoxi

   tsili par como metoxi=. ÍÍIw..L ZZ- W m q§ - Processo Π?Λ acordo com a . Γ vrr X V X Ff d á. C. -rí *T ã U 1 « t-ai1 clL- terieado por se preparar twn composto da fórmula \ 1) » acLic- *c au. f õ— meros e sais, na qual y é 0 S R1 é t π h { 1 w F’ «-.F1 1 r'* r",mn ailiui-AW Lr~Z LfC. π Ltó X n—propilo ou n-butiIo= p R0 4-morfolIní1o, carboxi IHfcí L·

   L VI i — «. ,V í 0 ss independer* teoien te u.íu do outro ti cu lar de nú: mero a 1“ alqui1 r*· —· U W - “«tísino v * 0 o x 4 alco J 7 o | ou F 7 φ — *‘'~t v- Z í ~R'2 iilo C^-C-. Ino, tal coíbo R * -j, ? em que ε Z._,, independemtemente um da outra. são uma. I igsçSo,, 0 ou intíepsndsntemente um da tal como benzi Io, ou insubstituido ou substi- Li ( 0 / ___ j 6ΪΗΙ ql ;B Π é @3 I DIX & H' n tf K ‘ ’ ^ drQÇjên HO 3 TΟΠX 1 “5-1 C|i_iX 1 t-í Sm.
4. 4.3i ϋ - como metilos 0 qual Λ tuído por hidroxilo ou di—alqui amino, ou u jí C 0 í"i i u i;4“a .1 coxi Cr 1 r~* _ r-t Í % .'q (·· P. "*r f* sL ·_! em conjun to? são prn estrutura parcial da f ór mula -CH: -_í' tal “1 w4 ““-‘-'s í~ λ rj w-w. X ΐ— Uti!í-j 4 * ^“íTé . eno ou DUi-i-ienu ou i-e.u urns* i-CH—CH-j na qual s se desejado,, um ou dois dos qrupos meti leno esiSo substituídos por —N—ρ R, & um qrupo da fórmula (Ih)„ na qual R_ é carboxilo ou, em primeiro tstrazolilop os anéis A ε B ou o ans 1 (hetero)-3.romãtico por R._, ε R.^ são5 em primeiro lugar9 xnsubsti-tui.nos->! ou para alem dissd suosticuidos por nidroxilDj nsiioci^nio^ em particular de número atómico não mais do que 35 5 tal coma cloro, trifluorome· lugar,.
5. 5—tetr- formado j un ta tuidos,, ou pa O r* alquilo inferior,, em pat Η Ο LI \ w. r” tendo de C, tal como meti lo5 s/ou alcoxi *£J“! f& nãi iJ !!tv>X s< OL: 4 cí U omos de C« tal inecox; lês,, - Processo tíe acordo com a reivindicação :aracter.lza.do por se preparar um composto de fórmula (I)? seus •uautômer qual :a J e -·<λ.ι: é Us H, W l~t —I* π-propilo ou n-buiilos s R.-. é halogénio de número atómico nãc mais do que 35 .j t ^ n 0 53 0 cloro. t r i f1uorofflstil o5 car box i10 s alcoxica rhon i 10 C--,- u5? tal como etoxicarbonilo, hidr ogénio. alquilo C,--C„, tal i a·* como meti Io ou n-- butilo3 alcoxi ci-c4S tal com metoxi5 fenil—alcox ;i C„ f —C,, tal co ϋΤιο ben z i 10 x i , hidrox i-alco~ tal xi 0.,--0,,, tal como 2-hidroxietoxi, alcoxi C,~C*~aIcoxi 0,--0,,, Λ j *' * X ** X «· * -d. -d. uusuO íííS LOXXtítQK X 5 QU. Cl X 3. LCjL\ 1.L s L π ·3.ίπXs s w SÍluKÍ L.*^ ^ 4j i „j I ;"s? { “ I Γ" como 2-difnetiIaminaetaxi? R-, á hidrogénio, alquilo CR ~C„,, O ' i *-v 1GUI1O Γ' i. ~ *í L1 L45 u3i· COitiO hidroj < í 5 sSo propileno o U DU tileno OU mula - eR—L-H—e H—r H— „ Π .¾ qual 3 se R, é um como meti lo ou n-butiio, carhoxiIo 5 alcoxicarbonilo Ο.-,-C--? como etoxicarbonilo, o sSo uma estrutura parcial da ao !»ais do que 35 5 tal c.oívio c1oro, como met ilOo gs/ O Ll aico- desejado? um grupo metileno está substituído po grupo da fórmula ílb>, na qual R^. é carboxilo ou.? em primeiro lugar, 5—tetrasolxlo- os aneis A e B sao? em primeiro lugar, insubstituídos9 ou para além disso substituídos por hidroxilo* halogénio de número atómica nSo mai trifluoronietilo? alquilo i xi C.-C^s tal como metoxi. 111 „ — i-Tocesso os acoroo caracterisado por se preparar um composto de fórmula (I)3 seus tautómsros s sais» na oual Z é 0? R, é alauíio C-,-C,_, tal como i ‘ o 5 π-propilo ou n-butilos R, A „ η _r- ·=--'* -“·-·-*· alquilu U-L-..., fd 1 cuíhO mstx.1 o In Γ: d lo DU n-bu tilo ou hid ΓΟΚ ilos R^. é hid * ò rogèniDj alqui . Γ”* wcr? 3 tal como π - p r ο ρ i 1 o ou. n- butilOJ DU R0 s JL- R-, em conjun· b pr Dpi leno ou butileno DU sao uma estru tura par ciai à nual. se desejado, um grupo meti leno fórmula -CH=CH-CH=CH- .L· jL Lm substi tui do por -ff-; R, é um * q, 9 rupo da fórmu la í 1 u) 3 ϊ ia qU : ^ carboxilo ou5 em p Γ* A fn& X Γ* D 1U ga Ϊ ii U” Tg L razol x i o * os anei B H ír: Si o, em primeiro lugar* insub .... 4. i tu Id D‘*~ OU. d ara. além U is substituídos por hid roxiIo, halogénio de número atómico não ma.is tal do que -So, xal como cloro, tritiuoroínstiio, alquilo como meti lo s e/ou. alcoxi C1 -04_, tal como me to ri „ 12â. - Pr OlbSsiQ caracterizaoo por preper em de acordo com a reivindicação 1p »parar um composto de fórmula (I) e seus iis? na. qual Z é 0s R1 é alquilo C-^-Ccr, tal como n—propilo ou n-butilos R~ R. :onjunto, são propileno ou butileno ou são >

   uma estrutura parcial da fórmula -CH~CH-CH"C u„ u i 5 na qual 5 CC.íCS d-SS» ejado? um grupo ma tileno está substituído por « R • 5 4 é um g ru po da fórmula (Ib)s na qual R,_ é 0—teLra.iO 111 oq os aneis A o B são insuhstituídos* 13ã» ~ Processo de acordo com a reivindicação 1 :arac ter i zado por sais, na qual Zé. átomos de C, tal como rv-fautiloq P A kí aar-.·; n h.~ ι ,-„-.ar-. - h,- tal como cloro, alquilo tendo não asais do que 4 átomos d •=e preparar usn COiuQu' 0? Rt é alquilo tendo como rv-fautiloq P.-5 é s mais do que 35 ta*^ de 5 a 5 e não mais de h i d r oq èn x ο ha logénio de C, tal CGf no metilo? alcoK i tendo não ca rbonoj t· 1 como meto Kip R%. é hidrogé- mu j. a. ( x s} B 0 R_ ê 5—te trazo1 ilo* J. 4â a — Processo de -acordo m rsiv.ina.ics.cso . caracterisado por se pr 12 pj ", | ^ ij-, cumpus to de fórmu la (I) s se Ub sais, na qual *T yft- - "1 έ alquilo tendo de 3 a 5 e f| Cã{_? f?lH .{. V». y § 5 átomos de C, tal co mo n-butilop R_s é hidrogénio, halogénio de número atómico não rnai s do que 3 5, ta 1 como ciar o=, ou alqui lo tendo não mal S do qU.B 4 CÍ 1 - : ΓΓ- ; ’—- de O.. a i c o mo meti lo? R_ è hidroqén iaq R. uih uruuu Gd Tònsuia \ iS: 3-tetrazoiiiCu acordo com a reivindicação 1, 15sâ. eklQUX lu ,^Γ X £ ado por se pr sparar um uLicnposto do fórmula (1) e na q Uã 1 L 0 0? Rt á alquilo C^-“Crr 5 tal c :omo n —fc?u t x I ο ? ΐ _ r~· Li -C „ 9 f- Cl 1 como metilo ou n outiiDj F 1 e a ΐ q u. xio L COiTiU n—uutxlu3 b: R« UíH ϋΓΙίϋϋ uâ i ô TiTiU 13. \ I b) 3 íi0 uUâi Rc- É - i- j» &Ζ.Γ-Β.ΖΟ i 1 l Q = lASt K rocesso as açora o cocn « «&L. a Li caracterisado por se preparars V

   c aracter i zao o por se preparsrs oi.I--4—i1 íset.11 ϋ—ό—οκορ'Χrxmxdina ou um s-eu sal» 18â. - Processo de acorda coo caracterizado oor se prepararg r e x v x n d x o a v -ao s 2—n—butil —15á~di—hidro-4—butil-l-C<2'-<1H—tet.razol-5-i 15 bifs- }metil j"-6~OKOpirisriidina ou um seu sal* 19â = - PrOtfcfbbU Ufc? ai n o Cl O com a reivindicação 1 ado por se preparar s -a 2-n-butiI-í ,ò-di-hidro-4,5-dimetil-l-C (vp - (IH-tstrazol-b-i1) bi-fen.H-4-il) me til 3-è-osíopirimidina ou um seu sal* 2y- Processo de acordo com caracterizado por se preparars rexvii íd ilsl-Iq a 2—n-bufcil—i5à-di~hidro—4—propil-í—Cí2'—<ÍH-tetrazoX-5-il) niI-4-iI)metil3-6-OKODÍrimidina ou um seu sal* 2lS= ~ Processo de arac xei- izadxj oor se preoai* ar * sujruo luíh a 2—n—butil-1 »6—di—hidro-4—hidroxi—1-r (2‘ ~( ÍH—tetrazol-S—i1> bife i14— i1> me t i 1 3—ó—o kq p i r i m i d i n a ou um seu sa 1 =,

   23ã» — Processo de acordo com a. re i v i n d i c aç ão 1, caracterizado por se preparars -S 2-n-butil —o—L (2 * — í 1H—tetrazo 1 -:3-11) bi f επx 1 —4—i 1) meti 13 — .5 n d „ 6 n /— -tstra~hidrD-4H-cic:íopentaoíriíiiidin“4"onã· du um seu sal» **·* Λ -¾ — Processo c .a rac t e r i s ad o por se prepa; a 2-n-butil-3- C (2' - (IH-teti -1e t ra-hid ro-3 H—q u x n st z o 1 i π · 25â» — Processo c a rstc terizado por se prepst: uma das reivin d i c aç Ses 1 —2· aceitável» δ — Prccess· f δ F ífl δ C 8 U t .1C δ S * carac teriza· U.lTi C O CTí p OSj- "0 G r acordo com C u;l! au Μ X I X δ F8S e aditivos - “-*7 δ _ - Método p. de acordo coíh : ac ê’o 1 -li /ínstii j- f~"X v"indxc-δ.δQ pi re ρ a r aç α 1 ρ 1“ S G ri d 0 F o uma das rei ΠΡ 5“ Ollt DOS X C DOS roces-s-amen to de ind icacSes 1 — ~θ. u ό 3. t.anitrπ t-O oa ρι* e^^au bâuguin^a rardiaca, caractsrisado por compreender a administração a um animal de sangue quente, incluindo o ser humano., que tenha necessidade desse tratamento, numa dosagem %

   Λ' sria aproximadamente de cerca de lis snq um composto a© acorao com qualquer uma oas re UiU ivindicaçSss í a. as 303 , de Julna de ι9τΘ

   1200 LI6BQA