PT92859B

PT92859B - Processo para a separacao de isomeros opticos de derivados da 1,4-dihidro- piridina

Info

Publication number: PT92859B
Application number: PT92859A
Authority: PT
Inventors: Jean-Louis Peglion; Bernard Serkiz
Original assignee: Adir
Priority date: 1989-09-20
Filing date: 1990-01-12
Publication date: 1995-12-29
Also published as: CA2007718A1; JPH03112965A; IE63293B1; NZ232089A; EP0419297A1; OA09436A; ZA90231B; DE69009642D1; IE900028A1; AU618444B2; PT92859A; ES2057455T3; AU4792690A; DE69009642T2; EP0419297B1; ATE106870T1; DK0419297T3; FR2652083A1; FR2652083B1

Description

ADIR ET COMPAGNIE

PROCESSO PARA A SEPARAÇÃO DE ISOMEROS OPTICOS DE DERIVADOS DA 1,4-DIHIDRO-PIRIDINA

A presente invenção diz respeito a um novo processo para a separação de isómeros ópticos de derivados da 1,4-dihidro-piridina.

Certos derivados da 1,4-dihidro-piridina possuem propriedades farmacológicas muito interessantes e encontram as suas aplicações em terapêutica, particularmente como inibidores da penetração intracelular do cálcio. De acordo com a natureza dos substituintes em posição 2, 3, 5 e 6, estes compostos podem apresentar um centro quirálico na posição 4. Sabe-se igualmente que a configuração absoluta em tomo do átomo de carbono na posição 4 pode influenciar a actividade farmacológica dos compostos. Conhecem-se jà na literatura vários métodos para a separação de isómeros ópticos. Todavia, estes métodos, ou não são aplicáveis a todos os derivados da 1,4-dihidro-piridina e particularmente aos que comportam grupos eteróxidos na posição 2 /Chem. Pharm. Buli., 1980, 2J (9), p. 2809-2812 e WO 88/075247 ou são demorados e com rendimentos pouco interessantes (Patente de invenção europeia N5 125803) ou utilizam intermediários de reacção dificeis de manipular (J. Med. Chem., 1986, 29,

ρ. 1696-1702).

Α presente invenção tem mais particularmente por objectivo um processo para a separação de isómeros ópticos de compostos de fórmula geral

H na qual:

- Ar representa um radical fenilo, comportando um a cinco substituintes iguais ou diferentes representando, cada um, um átomo de halogénio ou um radical alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio comportando 1 a 4 átomos de carbono, tribalogenometilo ou metilenodioxi,

- Y, Z, Y^ e Z^ iguais ou diferentes representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo, diciclopropil-metilo, 2,2-diciclopropil-etilo, 2,2-diciclopropil-etileno, 3,3-diciclopropil-propilo, 3,3-diciclopropil-l-propileno, alquileno de cadeia linear ou ramificada comportando 2 a 5 átomos de carbono ou fenilo eventualmente substituído por um radical nitro, e

- n representa um número igual a 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de se condensar um composto de fórmula geral

0H-CH₂-CH₂-( OCH₂-CH₂)_n-C 1 (II) na qual n tem o significado definido antes, com uma ftalimida potássica, em dimetilformamida, a quente, para se obter um composto de fórmula geral

na qual n tem o significado definido antes, que se transforma com reagente de Jones em um composto de fórmula geral

(IV) na qual n tem o significado definido antes, que se trata com carbonildiimidazol e ácido de Meldrum na

presença de piridina em cloreto de metileno, para se obter o composto de fórmula geral

na qual n tem o significado definido antes, o qual se faz reagir com (R) 2-fenil-2-metoxi-etanol, composto de fórmula

(VI) para se obter um jb-cetoéster de fórmula geral

na qual n tem o significado definido antes, que se condensa na presença de formato de amónio em etanol,

X / ·* com um benzilideno de fórmula geral

(VIII) na qual Ar, Y^ e Z^ têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura de dois estereoisómeros de um composto de fórmula geral

na qual Ar, Y^, Z^ e n têm os significados definidos antes, o qual em seguida:

ou se submete â acção de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, em solução em acetonitrilo para se obter uma mistura de estereoisómeros de um composto de fórmu /

la geral

(X) na qual Ar, Y^, Z^ e n têm os significados definidos antes, que se separa mediante HPLC nos seus dois estereoisõmeros e, em seguida, trata-se cada estereoisómero separadamente com uma mistura de glime e de um alcoolato de fórmula geral

Y \

HCONa (XI) /

Z na qual Y e Z têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura comportando um de dois estereoisómeros de um composto de fórmula geral

Yi

Ar

HC-O-C.

C-O-CH

COOH

Z1 (XII) (XII)

CH3 ·

CH2-(0CH2CH2)_n-NH-C na qual Y, Z, Y^, Z^, Ar e n têm os significados

i' definidos antes, assim como o seu homólogo substituído na posição 5 por um radical etoxicarbonilo, ou se separa o composto de fônnula geral IX nos seus dois estereoisómeros mediante cromatografia sobre coluna de sílica e se submete, em seguida, cada estereoisómero separadamente, à acção de um alcoolato de fórmula geral XI na presença de glime, em solução em etanol, para se obter uma mistura contendo um estereoisómero do composto de fórmula geral XII, e o seu homólogo substituído na posição 5 por um radical etoxicarbonilo, mistura essa que se submete, em seguida, à acção de uma solução de carbonildiimidazol em um alcano halogenado à temperatura ambiente para se obter uma mistura contendo um estereoisómero do composto de fórmula geral

(XIII) na qual Ar, Y, Z, Y^, Z^ e n têm os significados definidos antes, e o seu homólogo substituído na posição 5 por um radical

etoxicarbonilo, mistura essa que se separa, em seguida mediante HPLC para se obter um dos estereoisómeros do composto de fórmula geral XIII puro, o qual se aquece, em seguida, a refluxo em etanol na presença do hidrato de hidrazina para se obter um dos estereoisómeros do composto de fórmula geral I, que se pode, em seguida, salificar com um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se obter os sais de adição correspondentes.

Obtém-se o (R) 2-fenil-2-metoxi-etanol, composto de fórmula VI, mediante redução do ácido correspondente, opticamente activo. Prepara-se este último composto de acordo com o processo descrito em J. Chem. Soc., 1962, p. 1519.

Os compostos de fórmula geral VIII podem preparar-se mediante condensação dos compostos de fórmula geral

HC-O-C (XIV)

CH_O

I ²c=o

H^C na qual Y-^ e têm os significados definidos antes,

- 9 c *

!

com um aldeído aromático de fórmula geral

Ar-CHO (XV) na qual Ar tem o significado definido antes,

Esta condensação realiza-se de acordo com o processo descrito em Can. J. Chem., 1967, 45, p. 1001.

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram a presente invenção.

Os pontos de fusão indicados sao medidos de acordo com a técnica micro-Kõfler.

Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão (R.M.N.) foram registados a 200 MHz.

A configuração absoluta de alguns intermediários de síntese não é no momento conhecida. No caso em que os dois isómeros de um intermediário têm um poder rotatório negativo, chama-se isómero A ao composto que leva à obtenção do isómero dextrógiro de um composto de fórmula geral I.

EXEMPLO 1

Acido 2-/2-(2-ftalimido-etoxi)-etoxj7-acético

O

N-CH₂CH₂0CH₂CH₂0CH₂C00H

estádio a

2-/2-(2-ftalimido-etoxi)-etoxi7-etanol

Aquece-se atê 95°C, durante 17 horas, 188 g de 2-/2-( 2-cloro-etoxi)-etoxi7-etanol e 146 g de ftalimida potássica em 700 ml de dimetilformamida.

Dilui-se com cloreto de metileno, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se.

Destila-se em Kugelrohr P.E. 0,05 mmHg :

180 - 185°C.

Rendimento : 90%

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente CDC1.,): 4H (m)7,5 a 8 ppm; 12H(m)3,4 a 4'ppm; 1H (compacto permutável DgO) 2,5 a 3 ppm.

ESTÁDIO B

Dissolvem-se 3 g do álcool obtido no estádio anterior em 150 ml de acetona. Adiciona-se o reagente de Jones mantendo a temperatura compreendida entre 20° e 25°C. Deixa-se em repouso durante ,uma hora à temperatura ambiente. Concentra-se, dilui-se em seguida com cloreto de metileno e lava-se com água. Seca-se e evapora-se o dissolvente para se obter o composto pretendido.

Ponto de fusão: 88 - 90°C

Rendimento : 90% ί

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente CDC1·,): 1H (compacto permutável) 8,8 a 9,5 ppm; 4H (m)7,6 a 8,1 ppm; 2H (s)4,l ppm; 8H (m)3,6 a 4 ppm.

EXEMPLO 2 (R) 2-fenil-2-metoxi-etanol

Reduzem-se 72 g de ácido (R) 2-fenil-2-metoxi-acético (preparado de acordo com o método descrito em J. Chem. Soc.”, 1962, p. 1519), com 16,5 g de hidreto de alumínio e lítio em 300 ml de tetrahidrofurano.

Hidrolisa-se e filtra-se os sais inorgânicos e destila-se em seguida, o óleo residual em Kugelrohr P.E.₁₅mmHg : 105°C.

Rendimento : 76%.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente CDCl^): 5H(m)7,35 ppm; 1H (d)4,35 ppm; 2H(m)3,65 ppm; 3H(s)3,3 ppm; 1H (d permutável) 2,35 ppm.

Poder rotatório em solução a 1% em etanol;

Â(nm)	/°c724⁰C
589	- 122°
578	- 127°
546	- 145°
436	- 249°
365	- 396°

EXEMPLO 3

Ester (R) 2-fenil-2-metoxi-etilico do ácido 5,8-dioxa-3-oxo-10-ftalimido-decanóico

A una suspensão contendo 34,7 g do composto do exemplo 1 em 210 ml de cloreto de metileno, adiciona-se, de uma só vez, 20 g de carbonildiimidazol.

Agita-se até ao fim do desprendimento gasoso. Adiciona-se em seguida, gota a gota rápida, uma mistura constituída por 17,7 g de ácido de Meldrum e 9,2 g de piridina em 70 ml de cloreto de metileno. Agita-se sob atmosfera de azoto durante uma noite.

Despeja-se para uma ampola de decantação, lava-se com ácido sulfúrico N até pH ácido, depois de uma vez com água, seca-se e evapora-se o dissolvente.

Aquece-se o óleo resultante em banho-maria com 25 g do álcool obtido no exemplo 2, até que termine o desprendimento gasoso.

Submete-se o meio reaccional a uma cromatografia de coluna (cromatografia rápida) contendo 1,8 kg de sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclohexano e

acetato de etilo (1:1 V/V) para se obter o composto pretendido.

Rendimento : 70%

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente CDC1-J_i_ 4H(m)7,6 a 8,1 ppm; 5H(s)7,35 ppm; 3H(m)4 a

4,6 ppm; 2H(s)4,l ppm; 10H(m)3,5 a 4 ppm; 3H(s)3,3 ppm.

Poder rotatório em solução a 1% em etanol

£ (nm)	Λ</21°0
589	-35,1°
578	-36,5°
546	-41,4°
436	-69,8°
365	-107,2°

EXEMPLO 4

Ester metilico do ácido 2-(2,3-dicloro-benzilideno)-3-oxo-butanóico

Aquece-se a refluxo sob agitação, durante 4 horas, uma mistura contendo 8,7 g de 2,3-dicloro-benzaldeído, 5,8 g de acetoacetato de metilo, 28 gotas de piridina e 38 gotas de ácido hexanôico em 280 ml de benzeno. Despeja-se em uma ampola, lava-se com uma solução a 10% de hidrogenocarbonato de sódio, depois com uma solução de ácido clorídrico N e finalmente com água. Seca-se e evapora-se. Lavam-se os cristais obtidos com éter isopropílieo.

Rendimento: 65%

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente CDC1 ·,): lH(2s)8 e 8,05 ppm; 3H(m)7,l a 7,8 ppm; 3H (2s)3,9 e 3,75 ppm; 3H(2s)2,45 e 2,2 ppm.

EXEMPLO 5 (4R, 4 R/4S, 4 R) 4-( 2,3-Dicloro-fenil)-5-metoxicarbonil-3-(2-metoxi-2-fenil-etoxicarbonil)-6-metil-2-(/2-( 2-ftalimido-etoxi)-etoxi7-metilj -1,4-dihidro-piridina.

CH3

(Lr , ij'R/4s,irR) /

- 15 Agita-se sob atmosfera de azoto a 40°C durante 48 horas uma mistura contendo 22,2 g do composto descrito no Exemplo 4, 38 g do composto descrito no Exemplo 3 e 6,3 g de formato de amónio em 200 ml de etanol. Evapora-se o meio residual e purifica-se em uma coluna contendo 4 kg de sílica e utilizando como eluente uma mistura constituída por cloreto de metileno e acetato de etilo (9:1 V/V).

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente CDCl-,): 2H(m)7,8 ppm; 2H(m)7,7 ppm; 7H(m)7,3 a 7,1 ppm; lH(t)7,O5 ppm; 1H (s)5,45 ppm; 2H(m)4,6 ppm; llH(m)3,6 a 4,4 ppm; 3H (2s)3,6 ppm; 3H(2s)3,2 e 3,05 ppm; 3H(s)2,3 ppm; lH(s) não permutável por D₂0 7,4 ppm.

Poder rotatório em solução a 1% em clorofórmio.

Â (nm)	/°t/21°C
589	- 13,3°
578	- 13,8°
-546	- 15,1°

EXEMPLO 6 (4R,4*R/4S4*R) 2-{/~2-/2-( 2-carboxi-fenilcarboxamido)-etoxi/-etoxi/-metil}-4-( 2,3-dicloro-fenil)-5-metoxicarbonil-3-(2-metoxi-2-fenil-etoxicarbonil)-6-metil-l,4-dihidro-piridina.

Aquece-se a refluxo sob agitação durante 24 horas uma mistura contendo 16,5 g do composto do Exemplo 5, 100 ml de uma solução aquosa a 10% de hidrogenocarbonato de sódio e 230 ml de acetonitrilo. Evapora-se 0 dissolvente, retoma-se com água, acidifica-se com ácido clorídrico N e extrai-se para se obter o composto pretendido.

Rendimento: 87%

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente CDClJ : lH(m)7,9 ppm; 3H(m)7,5 p?m; 7H(m)7,4 a 7,15 ppm; lH(t)7,O5 ppm; Hí(2s)5,45 ppm; 2H(m)4,8 ppm; 2H(m)4,4 a 4,1 ppm; lH(m)3,9 ppm; 8H(m)3,8 a 3,5 ppm; 3H(2s)3,6 ppm; 3H(2s)3,2 e 3,05 ppm; 3H(s)2,3 ppm; lH(t)6,55 ppm; ΙΉ (sinal mascarado trocado pela DgO) 7,45 ppm: ÍH (sinal plano) 7 a 5 ppm trocado pela D₂0.

Poder rotatório em solução a 1% em clorofórmio

λ (nm)	A/21°C
589	- 14,2°
578	- 14,8°
546	- 16,3°

EXEMPLO 7

Separação dos dois isómeros da (4R4¹ R/4S4'R)

2-{ /2-/2-(2-carboxi-fenilcarboxamido)-etoxi7-etoxi7-metiló -4-(2,3-dicloro-fenil)-5-metoxicarbonil-3-(2-metoxi-2-feniletoxicarbonil)-6-metil-l,4-dihidro-piridina.

Dissolve-se o composto do Exemplo 6 em acetoni trilo e separa-se nos seus dois isómeros mediante HPLC preparativa utilizando uma coluna Lichroprep RP 18 e como eluente uma mistura de metanol e de fosfato dissódico 0,025 M (55:45 V/V), débito 3 ml/minuto. Detecção a 350 nm.

Isómero A

Obtém-se o isómero A após cerca de 20 minutos de eluição.

/

Poder rotatório em solução a 1% em clorofórmio.

λ (nm)	A/21°C
589	- 19,3°
578	- 20,0°
546	- 21,9°

Isómero B

Obtém-se o isómero B de acordo com o processo descrito antes após cerca de 23 minutos de eluição.

EXEMPLO 8

Separação dos dois isómeros da (4R4* R/4S4* R) 4-( 2, 3-dicloro-fenil)-5-metoxicarbonil-3-( 2-metoxi-2-fenil-etoxicarbonil)-6-metil-2-1/~2-( 2-ftalimido-etoxi)-etoxi/-metil)-1,4-dihidro-piridina.

Isómero B

Submete-se o composto do exemplo 5 a uma cromatografia em coluna preparativa contendo 4 kg de sílica, utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e de acetato de etilo (95:5 V/V). Isola-se o primeiro composto resultante da separação que é o menos polar.

Rendimento: 20%

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente CDCl-j): 2H(m)7,8 ppm; 2H(m)7,7 ppm; 7H(m)7,4 a 7,1 ppm; lH(t)7,O5 ppm; lH(s)5,45 ppm; 2H(m)4,4 ppm; 11H (m) 4 a 3,7 ppm; 3H(s)3,6 ppm; 3H(s)3,O5 ppm; 3H(s)2,3 ppm; lH(s) 7,45 ppm (dificilmente permutável pela D₂0).

Poder rotatório em solução a 1% em clorofórmio:

Λ (nm)	A/21°C
589	- 9,0°
578	- 9,6°
546	- 10,4°

Isómero Á segundo composto, o mais polar, resultante da separação indicada antes é ó isómero A.

Poder rotatório em solução a 1% em clorofórmio:

/ (nm)	/V21°c
589	- 19,1^o
578	- 19,9°
546	- 22,0°

,,Χ

EXEMPLO 9

Mistura de (-) 2-(/2-//2-( 2-carboxi-fenil-carboxamido)-etoxi7-etoxj7-metil ) -4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dibidro-piriAina e do seu homólogo substituido na posição 5 por um radical etoxicarbonilo.

χ Primeiro processo.

Aquecem-se 3 g do isómero B do Exemplo 7 a refluxo com 30 ml de glime e 42,9 ml de uma solução etanólica de etanolato de sódio 0,26 M. Evapora-se, retoma-se com água, acidifica-se e extrai-se com acetato de etilo para se obter os compostos pretendidos.

x Segundo processo.

Aquecem-se a refluxo 3 g do isómero B,obtidos no Exemplo 8, com 30 ml de glime e 28,6 ml de uma solução etanólica de etanolato de sódio 0,26 M. Evapora-se, retoma-se com água, acidifica-se e extrai-se com acetato de etilo para se obter os compostos pretendidos.

Rendimento : 65%

EXEMPLO 10

Mistura de ( + ) 2-{ /2-/2-(2-carboxi-fenil-carboxamido)-etoxi7-etoxi7- metil) -4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-meti1-1,4-dihidro-piridina e do seu homólogo substituído na posição 5 por um radical etoxicarbonilo.

- 21 Trata-se o isómero A do Exemplo 7 de acordo com o primeiro processo descrito no Exemplo 9 ou o isómero A obtido no Exemplo 8 de acordo com o segundo processo descrito no Exemplo 9 para se obter os compostos pretendidos.

EXEMPLO 11

Mistura de (-) 4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2- { /^-/S-f talimido-etoxi)-et oxj7-metil } -1,4-dihidro-piridina e do seu homólogo substituído na posição 5 por um radical etoxicarbonilo.

Dissolve-se 1,9 g da mistura obtida no Exemplo 9 em 30 ml de cloreto de metileno e adiciona-se, de uma vez, 0,9 g de carbonildiimidazol.

Deixa-se sob agitação durante uma noite.

Despeja-se o meio reaccional em uma ampola de decantação, lava-se com hidrogenocarbonato de sódio a 10% e em seguida com ácido clorídrico N e com água. Seca-se e evapora-se para se obter os compostos pretendidos.

Rendimento: 65%.

EXEMPLO 12

Mistura de ( + ) 4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2- { /2-(2-ftalimido-etoxi)-etoxj7-metil ) -1,4-dihidro-piridina e do seu homólogo, substituído na posição 5 por um radical etoxicarbonilo.

Dissolve-se 0,65 g da mistura obtida no exemplo 10 em 10 ml de cloreto de metileno e adiciona-se, de uma

tt.

vez, 0,3 g de carbonildiimidazol. Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 11 para se obter os compostos pretendidos.

EXEMPLO 13 (-) 4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5metoxicarbonil-6-metil-2- { /2-(2-ftalimido-etoxi)-etoxV-metilo} -1,4-dihidro-piridina.

Separa-se a mistura obtida no exemplo 11 mediante HPLC preparativa utilizando uma coluna Lichroprep RP 18 com 50 cm de comprimento e como eluente uma mistura de etanol, água a TPA (500:500:1). 0 composto pretendido é isolado em primeiro lugar.

Rendimento: 30%.

Poder rotatório em solução a 1% em DMSO:

A (nm)	Λ$72Ο°Ο
589	-34,6°
578	-36,5°
546	-43,9°
436	-119,0°

EXEMPLO 14 (+) 4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-{/~2-( 2-ftalimido-etoxi) -etoxj7-metil3-1,4-dihidro-piridina.

Obtêm-se esté composto de acordo com o processo descrito no exemplo 13, a partir da mistura do exemplo 12.

- 24 - /

Poder rotatório em solução a 1% em DMSO:

A (nm)	A72O°C
589	+ 27,8°
578	+ 30,2°
546	+ 37,4°
436	+ 123,5°

EXEMPLO 15 ( -) 2--(/2-( 2-amino-etoxi) -etoxi/-metil }-4-( 2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1.4-dihidro-piridina.

A'

C-O-CH2CH3

CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2

Cl

Aquece-se a refluxo 1 g do composto preparado no exemplo 13 com 10 ml de etanol e 0,25 ml de hidrato de hidrazina durante 4 horas. Evapora-se 0 dissolvente, retoma-se com éter dietílico, lava-se com 5 ml de hidróxido de sódio normal e esgota-se a fase etérea com ácido clorídrico N.

Alcaniliza-se, em seguida, as fases aquosas e extrai-se com éter etílico para se obter o composto pretendido.

Rendimento: 60%.

Ponto de fusão: 69 - 71°C

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente CDCl^): ÍH (m) 7,3 a 7,7 ppm permutável pela D₂0; 3H (m) 7,6 a 6,9 ppm; ÍH (s) 5,5 ppm; 2H (s) 4,8 ppm; 2H (q) 4 ppm; 4H (s) 3,7 ppm; 2H (m) 3,4 a 3,7 ppm;

3H (s) 3,6 ppm; 2H (t) 2,9 ppm; 3H (s) 2,3 ppm; 2H (m) permutáveis pela D^O 1,4 a 1,8 ppm; 3H (t) 1,2 ppm.

Poder rotatório em solução a 1% em cloroférmio:

(nm)	/=<720,5^oc
589	- 36,5°
578	- 38,7°C
546	- 46,8°
436	- 133,0°

EXEMPLO 16 ( + ) 2- /^2-( 2-amino-etoxi)-etoxi7-metil -4-( 2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxi-carbonil-6- 26 /

-metil-1,4-dihidro-piridina.

Prepara-se este composto a partir da (+) 4-( 2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2- /2-(2-ftalimido-etoxi)-etoxi7-metil -1,4-dihidro-piridina de acordo com o processo descrito no exemplo 15.

Ponto de fusão: 68 - 70°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente CDCl^): 2H (m) 7,3 ppm; 1H (t) 7,1 ppm;

1H (s) 5,5 ppm; 2H (m, sist A B) 4,8 ppm; 2H (q) 4,05 ppm;

4H (m) 3,7 ppm; 3H (s) 3,65 ppm; 2H (t) 3,6 ppm; 2H (t) 2,9 ppm; 3H (s) 2,3 ppm; 3H (t) 1,2 ppm; /IH (s) 7,4 ppm; 2H (s) 1,65 ppm permutados com D₂0/.

Poder rotatório em solução a 1% em clorofórmio:

λ (nm)	20°C
589	- 36,3°
578	- 38,9°
546	- 46,9°
436	- 134,0°

/

EXEMPLO 17

Fumarato da (-) 2- /2-( 2-amino-etoxi)-etoxi/-metil -4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidro-piridina.

Obtém-se o fumarato da (-)-2- /2-(2-aminn-etoxi)-etoxi7-metil -4-( 2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina apôs solubilizaçao de 4,2 g do composto do exemplo 15 em 50 ml de uma solução etanólica de ácido fumárico 0,172M. Recristalização em acetonitrilo.

Rendimento: 92%.

Ponto de fusão: 115°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente CDCl^) e DMSO-d^): 2H (2 dd) 7,3 ppm; 1H (t) 7,1 ppm; 2H (s) 6,7 ppm; 1H (s) 5,45 ppm; 2H (m)

4,7 ppm; 2H (q) 4 ppm; 6H (m) 5,7 ppm; 3H (s) 3,6 ppm; 2H (m) 3,1 ppm; 3H (s) 2,3 ppm; 3H (t) 1,3 ppm; 1H (s permutado D₂0) 7,7 ppm; 4H (s permutado D₂0) 5,7 ppm.

Poder rotatótio em solução a 1% em DMSO:

λ(nm) ,	/oV20,5°C
589	- 33,1°
578	- 35,2°
546	- 43,0°
436	- 134,6°

EXEMPLO 18

Fumarato da ( + ) 2-(/~2-( 2-amino-etoxi) -etoxi7-metil}-4-(2.3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina.

Dissolvem-se 5,45	g da base descrita	no	exem-
pio 16 e 1,3 g de ácido fumárico	a quente em 100 ml	de	eta-
nol.
Após evaporação,	concretiza-se com 3	ml	de

acetato de etilo, seca-se e recristaliza-se com 80 ml de acetonitrilo.

Obtém-se deste modo 6,2 g do composto pretendido.

Ponto de fusão: 115°C.

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (Dissolvente CDCl-J: 2H (2dd) 7,3 ppm; 1H (t) 7,1 ppm; 2H (s) 6,7 ppm; 1H (s) 5,45 ppm; 2H (m sist A B) 4,7 ppm; 2H (q) 4 ppm; 6H (m) 3,7 ppm; 3H (s) 3,6 ppm; 2H (m)

3,1 ppm; 3H (s) 2,3 ppm; 3H (t) 1,3 ppm; 1H (s) 7,7 ppm;

4H (s) 5,7 ppm.

Poder rotatório em solução a 1% em etanol:

Λ (nm)	/%72O,5°C
589	+ 32,9°
578	+ 35,2°
546	+ 43,2°
436	+ 135,4°

- 29 EXEMPLO 19 ( + ) Tartarato da (-) 2-(/~2-( 2-amino-etoxi) -etoxi7-metil}-4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina.

Dissolve-se 0,2 g do composto do exemplo 15 em 3,1 ml de solução etanólica de ácido (+) tartárico 0,133 M. Após evaporação do dissolvente, obtém-se 0,24 g do sal pretendido.

Ponto de fusão: 150°C.

Poder rotatório em solução a 1% em DMSO:

Â (nm)	/%721,5°C
589	- 29,9°
578	- 32,5°
546	- 40,5°
436	- 133,9°

EXEMPLO 20 (-) Tartarato da (-)-2--Í/2-(2-aniino-etoxi)-etoxi7-metil}-4-( 2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina.

Dissolve-se 0,3 g do composto do exemplo 15 em 4,6 ml de uma solução etanólica de ácido (-) tartárico 0,133 M. Obtêm-se deste modo o sal pretendido após filtração.

Ponto de fusão: 161 - 166°C (sublimação).

Poder rotatório em solução a 1% em DMSO:

A (nm)	/%Z21,5°C
589	- 32,9°
578	- 35,0°
546	- 42,8°
436	- 142,4°

EXEMPLO 21

Tartarato racémico da (-) 2-(/2-(2-amino-etoxi)-etoxj7-metil}-4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina.

Dissolve-se 0,45 g do composto do exemplo 15 em 6,9 ml de uma solução etanólica de ácido tartárico racémico 0,133 M.

Obtém-se deste modo o sal pretendido após filtração.

Ponto de fusão: 160 - 170°C.

Poder rotatório em solução a 1% em DMSO:

λ (nm)	/V21,5°C
589	- 31,2°
578	- 33,5°
546	- 41,1°
436	- 135,9°

(-31-

Claims

REIVINDICAÇOES

1· Processo para a separacao de isómeros opticos de compostos de fórmula geral

H na qual

- Ar representa um radical fenilo, comportando eventualmente um a cinco substituintes iguais ou diferentes representando, cada um, um átomo de halogéneo ou um radical alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono, um radical alquiltio comportando 1 a 4 átomos de carbono, um radical trihalogenometilo ou um radical metilenodioxi,

- Υ, Ζ, Υ^ e iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono, um radical ciclopropilo, um radical diciclopropilmetilo, um radical 2,2-diciclopropil-etilo, um radical 2,2-diciclopropil-etileno, um radical 3,3-diciclopropil-propilo, um radical 3,3-diciclopropil-l-propileno, um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada comportando 2 a 5 átomos de carbono ou um radical fenilo eventualmente substituído por um radical nitro, e

- n representa um número igual a 1,2 ou 3, caracterizado pelo facto de se condensar um composto de fórmula geral

HO-CH.-CH--(OCH_CH_) -Cl 2 2 2 2 n

II na qual n tem o significado definido antes, com ftalimida de potássio, em dimetilformamida a quente, para se obter um composto de fórmula geral (III) na qual n tem o significado definido antes,

-33que se transforma com reagente de Jones em um composto de fórmula geral na qual n tem o significado definido antes, que se trata com carbonildiimidazol e ãcido de Meldrum na presen ça de piridina em cloreto de metileno, para se obter um composto de fórmula geral na qual n tem o significado definido antes, o qual se faz reagir em seguida com (R)2-fenil-2-metoxi-etanol, composto de fórmula (VI) para se obter um jS-cetoéster de fórmula geral na qual n tem o significado definido antes, que se condensa na presença de formato de amónio em etanol, com um benzilideno de fórmula geral

II ^Ar

CH-O-C ^h3C^₀ (VIII) na qual Ar, e têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura de dois estereoisõmeros de um composto de fórmula geral

H (AR ,A'R/AS,4 *R) na qual Ar, e n têm os significados definidos antes, o qual, em seguida:

ou, se submete à acção de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, em solução em acetonitrilo, para se obter uma mistura de estereoísômeros de um composto de fórmula geral (4R,4'R/MS,4'R) na qual Ar, Y^, Z^ e n têm os significados definidos antes, que se separa mediante HPLC nos seus dois estereoísômeros e, em seguida, trata-se cada estereoisómero separadamente com uma mistura de glime e de um alcoolato de fórmula geral

HCONa

XI na qual Y e Z têm os significados definidos antes, para se obter uma mistura contendo um dos dois estereoísômeros de um composto de fórmula geral na qual Y, Z, Y Z.^, Ar e n têm os significados definidos antes, assim como o seu homólogo substituído na posição 5 por um radical etoxicarbonilo, ou se separa o composto de fórmula geral IX nos seus dois estereoisómeros mediante cromatografia em coluna de sílica e, em seguida submete-se cada estereoisõmero, separadamente, à acção de um alcoolato de fórmula geral XI na presença de glime, em solução em etanol, para se obter uma mistura contendo um estereoisõmero do composto de fórmula geral XII e o seu homólogo substituído na posição 5 por um radical etoxfcarbonilo, mistura essa que se submete, em seguida, ã acção do carbonildiimidazol em solução em um alcano halogenado ã temperatura ambiente para se obter uma mistura contendo um estereoisõmero do composto de fórmula geral na qual Ar, Υ, Ζ, Y , Z^ e n têm os significados definidos antes, e o seu homologo substituído na posição 5 por um radical etoxicarbonilo, mistura essa que se separa, em seguida, mediante HPLC para se obter um dos estereoisómeros do composto de fórmula geral XIII puro, o qual se aquece, em seguida, a refluxo em etanol na presença de hidrato de hidrazina para se obter um dos estereoisõmeros do composto de fórmula geral I, que se pode, em seguida, salificar com um ãcido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se obter os sais de adição correspondentes.
2.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral IX sob a forma racémica ou de estereoisómero puro /

na qual Ar, Y^, e n têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se condensar um ji-cetoêster de fórmula geral (VII), na presença de formato de amónio no seio de etanol, com um benzilideno de fórmula geral (VIII).
3.- Processo para a preparação de estereoisómeros puros de um composto de fórmula geral na qual Ar, Y^, Z^ e n têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fõrmula geral (IX) com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio no seio de uma solução de acetonitrilo e de se separar a mistura resultante mediante HPLC nos estereoisõmeros pretendidos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-) 2-£ £ 2-(2-amino-etoxi)-etoxi_7~metilJ -4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina, composto de fórmula

Cl

Cl

C-O-CH2CH3

CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da ( + ) 2-^5 2-(2-amino-etoxi)-etoxi_^-metil J -4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina, composto de fórmula

H3COC

H3C

C-O-CH2CH3

CH2OCH2CH2OCH2CK2NH2

Η caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral na qual Ar, Y, Z, Y^, e n têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

Mi- na qual Y, Z, Y_1Z Z^, Ar e n têm os significados definidos antes, com carbonildiimidazol em solução no seio de um alcano halogenado tal como o cloreto de metileno ã temperatura ambiente, de Janqiro de 1990 cia! da Propriedade Industrial

-42RESUMO

Processo para a separação de isómeros ópticos de derivados da 1,4-dihidro-piridina

Descreve-se um processo para a separação de isómeros ópticos de compostos de fórmula geral

H caracterizado pelo facto de se condensar um composto de fórmula geral

HO-CH--CH--(0CH_CH_o) -Cl (II)

Z z z z n com ftalimida de potássio, no seio de dimetilformamida a quente, para se obter um composto de fórmula geral.

que se transforma com reagente de Jones em um composto de fórmula geral que se trata com carbonildiimidazol e ãcido de Meldrum na presença de piridina em cloreto de metileno, para se obter um composto de fórmula geral o qual se faz em seguida reagir com (R) 2-fenil-2-metoxi-etanol, composto de fórmula para se obter um r-cetoéster de fórmula geral que se condensa na presença de formato de amónio em etanol, com um benzilideno de fórmula geral

Ϊ1

Ar

Zi

CH-O-C, (VIII) para se obter uma mistura de dois de fórmula geral estereoisómeros de um composto o qual, em seguida:

ou,
7· se submete a uma reacção com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, em solução em acetonitrilo, para se obter uma mistura de estereoisõmeros de um composto de fórmula geral que se separa mediante HPLC nos seus dois estereoisõmeros e, em seguida, trata-se cada estereoisómero separadamente com uma mistura de glime e de um alcoolato de fórmula geral

Y ^HCONa XI

Z' para se obter uma mistura contendo um dos dois estereoisõmeros de um composto de fórmula geral

Yi

Zi

H assim como o seu homologo substituído na posição 5 por um radical etoxicarbonilo, ou, se separa o composto de fórmula geral IX nos seus dois estereoísômeros mediante cromatografia em coluna de sílica e, em seguida, submeter cada estereoisómero, separadamente, ã acção de um alcoolato de fórmula geral XI na presença de glime, em solução em etanol, para se obter uma mistura contendo um estereoisõmero do composto de fórmula geral XII, e o seu homólogo substi tuido na posição 5 por um radical etoxicarbonilo, mistura essa que se submete, em seguida, à acção de carbonildiimi dazol em solução em um alcano halogenado à temperatura ambiente para se obter uma mistura contendo um estereoisómero do composto de fórmula geral e o seu homólogo substituído na posição 5 por um radical etoxicarbonilo, mistura essa que se separa, em seguida, mediante HPLC para se obter um dos estereoísômeros do composto de fórmula geral

XIII puro, o qual se aquece, em seguida, a refluxo em etanol na presença de hidrato de hidrazina para se obter um dos estereoisõmeros do composto de fórmula geral I, que se pode, em seguida, salificar com um ãcido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se obter os sais de adição correspondentes .

Os compostos separados pelo processo de acordo com a presente invenção são úteis em terapêutica.