PT92837A

PT92837A - Gadgets of controlled distribution actuated by lyotropics liquid crystals

Info

Publication number: PT92837A
Application number: PT92837A
Authority: PT
Inventors: William John Curatolo
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-01-12
Filing date: 1990-01-11
Publication date: 1990-07-31
Also published as: EP0378403B1; IL92967A0; DE69007804T2; NO900150D0; US5030452A; AU4787690A; FI900152A; ES2051465T3; NO900153D0; HUT54886A; ATE103805T1; NO900152D0; AU611336B2; NO900153L; NO900152L; NZ232071A; IL92967A; CA2007462A1; IE900103L; DE69007804D1

Description

Descrição referente à patente de invenção de PPIZER Ι1Ό., nor te-americana, industrial , esta belecida em 235 East 42nd Street, New York, E.Y. 10017» Estados Unidos da América, (inventor: William John Ouratolo, residente nos E.U.A.), para «DISPOSITIVOS DE DISTRIBUIÇÃO QOlTROIiADA AGTUADOS POR CRISTAIS LÍQUIDOS LIOTRÓPICOS».

DESCRigÃO

Esta invenção refere-se a dispositivos úteis para a administração controlada de um ou mais agentes benéficos a um meio de utilização. Mais especificamente, esta invenção re fere-se a dispositivos que são actuados por cristais líquidos liotrópicos. Esta invenção também se refere à administração controlada de um ou mais agentes benéficos a um meio aquoso pela utilização desses dispositivos de administração actuados por cristais líquidos liotrópicos. Além disso, esta invenção refere-se ainda a dispositivos para a administração controlada de um ou mais agentes benéficos ao fluido fisiológico de a nimais incluindo mamíferos como por exemplo o hómem. E bem conhecido dos especialistas a necessidade de uma libertação controlada de agentes benéficos num meio de utilização como por exemplo o fluido fisiológico de animais in cluindo mamíferos, por exemplo o hómem. A administração contr£ M.A. - 1 -

Γ lada de agentes benéficos como por exemplo medicamentos pode, por exemplo, resultar numa concentração relativamente constan te desses agentes nos fluidos fisiológicos de um animal em vez de um grande aumento e uma posterior diminuição na concen tração desses agentes, que está geralmente associada com uma dosagem periódica. Além disso, a administração controlada de medicamentos pode eliminar certos efeitos negativos por vezes associados com um aumento rápido e grande da concentração de certos medicamentos. Yários dispositivos para a administração controla da de agentes benéficos foram já descritos. Alguns destes dis positivos utilizam o fenómeno físico da difusão para a sua operação. Exemplos desses dispositivos que funcionam por difu são são os referidos na Patente U.S. 4 217 898. 3!êm sido descritos outros dispositivos que operam segundo o princípio da pressão osmótica coloidal. Exemplos desses dispositivos actua dos osmoticamente são os referidos nas Patentes U.S. 3 845 770; 3 995 631; 4 111 202; 4 160 020; 4 439 196 e 4 615 698.

Os dispositivos que utilizam um polímero hidrofílico entumes-cível que exerce uma pressão num recipiente e força assim o medicamento nele contido a sair são referidos na Patente U.S. 4 180 073· A patente U.S. 4 327 725 refere um dispositivo que utiliza uma camada de fluido de hidrogel entumescível para fqr çar o agente benéfico a sair do dispositivo atravéz de um ori fício especificado e definido. Outros dispositivos actuados por hidrogel e contendo essa saída para administração de agen tes benéficos são os referidos na Patente GB 2 140 687A. 0 pedido co-pendente dos requerentes, a eles atri buído e apresentado concorrentemente entitulado" Dispositivos de Administração Actuados por Hidrogel" contendo o número de registo do requerente PO 541/GOB, refere dispositivos de admi nistração, actuados por hidrogel, para a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos a um meio de utilização. - 2 - ί 4

Constitui um objecto desta invenção proporcionar dispositivos para a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos a um meio de utilização. Outro objecto desta in venção é proporcionar dispositivos actuados por cristais líquidos liotrépicos que efectuam a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos a um meio aquoso de utilização. Ain. da outro objecto desta invenção é proporcionar dispositivos actuados por cristais líquidos liotrópicos para a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos aos fluidos fisiológicos de um animal incluindo o homem. Esta invenção também tem como obgecto proporcionar um dispositivo para a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos que são insolú veis ou essencialmente insolúveis em água e em outros fluidos fisiológicos. Ainda outro objecto desta invenção é proporcionar dispositivos actuados por cristais líquidos liotrópicos que não requerem um revestimento semi-permeável, mas que podem utilizar por sua vez um revestimento que é permeável ao agente benéfico. Constitui ainda um objecto desta invenção proporcionar dispositivos actuados por cristais líquidos liotrópicos que podem assumir várias formas e dimensões e dispositivos que podem ser administrados a um meio de utilização numa cápsula.

Constitui também um objecto desta invenção propor cionar métodos para a libertação controlada de um ou mais a-gentes benéficos a um meio de utilização por administração ou colocação do dispositivo desta invenção no meio.

Estes e outros objectos desta invenção serão facilmente aparentes para os especialistas.

Esta invenção refere dispositivos para a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos a um meio de utilização que compreende uma mistura de um ou mais agentes benéficos e cristais hquidos liotrópicos rodeados por um revestimento de um material que é permeável à água e/ou meio a- - 3 -

quoso como por exemplo um fluido fisiológico e cujo revestimento contem um ou mais furos e/ou vários poros.

Esta invenção também se refere a dispositivos para a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos a um meio aquoso de utilização que compreende duas camadas adja centes, compreendendo a primeira camada uma mistura de um ou mais agentes benéficos e cristais líquidos liotrópicos; e a segunda camada compreende cristais líquidos liotrópicos com a mesma ou diferente composição dos cristais líquidos liotrópicos da primeira camada. Esses dispositivos têm um revestimento que compreende um material que é permeável à água e/ou meio aquoso e que contem um ou mais furos e/ou vários poros tal como os dispositivos acima descritos. fodos os dispositivos desta invenção podem incluir opcionalmente um ou mais excipientes e/ou solutos osmo-ticamente eficazes.

Numa realização preferida desta invenção, os cris tais líquidos liotrópicos são constituídos por fosfolípidos e/ou sais de ácidos gordos e o material de revestimento é cons tituído por acetato de celulose.

Esta invenção também se refere a cápsulas que con têm um ou mais dos dispositivos acima descritos.

Além disso, esta invenção refere métodos para a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos a um meio aquoso de utilização que compreende administrarem-se ou colocarem-se os dispositivos e/ou cápsulas desta invenção no meio de utilização. A Eigura 1 é uma vista em perspectiva de uma realização do dispositivo (1) desta invenção com a forma de um comprimido. - 4 - f

A Figura 2 é uma vista em secção tomada ao longo da linha 2-2 do dispositivo (1) apresentado na Figura 1. A Figura 3 é uma vista em secção através do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o dispositivo (1) tem a forma de um comprimido e o revestimen to contem um furo (9) através do revestimento num dos lados· A Figura 4 é uma vista em secção através do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o dispositivo (1) tem a forma de um comprimido e o dispositivo contem nm furo (9) através de todo o dispositivo. A Figura 5 é uma vista em secção através do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o dispositivo (1) é uma esfera ou é essencialmente esférico e que compreende duas camadas (6 e 7) dentro do revestimento en volvente (3) do dispositivo (1). A Figura 6 é uma vista em secção de outra realiza ção da invenção (1) que é tomada ao longo da linha 2-2 do dis positivo (1) apresentado na Figura 1 que compreende duas cama das (6 e 7) dentro do revestimento envolvente (3) do dispositi vo (1). A Figura 7 é uma vista em secçã© de outra realiza ção do dispositivo (1) com a forma de um comprimido que compreende duas camadas (6 e 7) dentro do revestimento envolvente (3) do dispositivo (1) e que contem um furo através do revestimento (3) adjacente à camada (6) e vários poros (2). A Figura 8 é uma vista em secção através do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o dispositivo (1) é uma esfera ou é essencialmente esférico.

As Figuras 1-8 apresentam certas realizações dos - 5 -

dispositivos desta invenção e pretende-se que seriam ilustrativas das realizações desta invenção. As Figuras não são cons truídas como limitativas do âmbito desta invenção para as rea lizações aqui apresentadas. Além disso, os vários componentes dos dispositivos apresentados nas Figuras são representativos e não são necessariamente desenhados à escala. A Figura 1 mostra uma realização do dispositivo (1) desta invenção com a forma de um comprimido que contem vá rios poros (2). A Figura 2 é uma vista em secção tomada ao longo da linha 2-2 da Figura 1 que mostra o revestimento (3) do dis positivo (1) que contem vários poros (2) no e através do revestimento (3). Uma mistura (6) de um ou mais agentes benéficos representados pelos pontos (4) e cristais liotrópicos representados por linhas onduladas (5) está contida no revestimento envolvente (3). A Figura 3 é uma vista em secção através do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o dispositivo (1) tem a forma de um comprimido. 0 dispositivo (1) contem um furo (9) através do revestimento (3) numas das faces do dispositivo (1). Dentro do revestimento envolvente (3) existe uma mistura (6) de um ou mais dos agentes benéficos representados pelos pontos (4) e cristais líquidos liotró picos representados por linhas onduladas (5). A Figura 4 é uma vista em secção através do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o dispositivo (1) tem a forma de um comprimido. 0 dispositivo (1) contem um furo (9) através de todo o dispositivo (1). Den tro do revestimento envolvente (3) existe uma mistura (6) de um ou mais dos agentes benéficos representados por pontos (4) e cristais líquidos liotrópicos representados por linha onduladas (5). - 6 -

A Figura 5 é uma vista em secção através do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o dispositivo (1) é uma esfera ou tem uma forma essencialmente esférica. 0 dispositivo (1) contem vários poros (2) no e através do revestimento (3). Dentro do revestimento envolvente (3) existem duas camadas (6e 7). A camada exterior (6) com preende uma mistura de um ou mais agentes benéficos representados por pontos (4) e cristais líquidos liotrópicos represen tados por linhas onduladas (5) e a camada interior (7) compreende cristais líquidos liotrópicos representados por linhas onduladas (8) que podem ser iguais ou diferentes dos cristais líquidos liotrópicos (5) da camada exterior (6). A Figura 6 é uma vista em secção de outra realiza ção do dispositivo (1) representado na Figura 1 tirada ao lon go da linha 2-2 da Figura 1 e cujo dispositivo (1) compreende duas camadas (6 e 7) no interior do revestimento envolvente (3) . 0 revestimento (3) contem vários poros (2) no revestimen to e através dele (3). Dentro do revestimento envolvente (3) existem uma camada exterior (6) que é constituída por uma mis tura de um ou mais agentes benéficos representados por pontos (4) e cristais líquidos liotrópicos representados por linhas onduladas (5) e uma camada interior (7) que compreende cristais líquidos liotrópicos representados por linhas onduladas (8) que podem ser iguais ou diferentes dos cristais líquidos liotrópicos (5) da camada externa (6). A Figura 7 é uma vista em secção através do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o dispositivo (1) tem a forma de um comprimido. 0 dispositivo (1) é constituído por um furo (9) através do revestimento (3) na face adjacente à camada (6) constituído por uma mistura de um ou mais agentes benéficos representados por pontos (4) e cristais líquidos liotrópicos representados por linhas ondula das (5). 0 revestimento (3) também contem vários poros (2). Adjacente à camada (6) e possuindo uma área em contacto com - 7 -

ela existe outra camada (7) constituída por cristais líquidos liotrópicos representados por linhas onduladas (8) cujos cris tais são iguais ou diferentes em composição aos que constituem a camada (6). 0 revestimento (3) envolve as camadas (6 e 7). A Figura 8 é uma vista em secção através do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o dispositivo é uma esfera ou tem uma forma essencialmente esférica. 0 dispositivo (1) contem vários poros (2) no revestimento e através dele (3). Dentro do revestimento envolvente (3) existe uma mistura (6) de um ou mais agentes benéficos re presentados por pontos (4) e cristais líquidos liotrópicos re presentados por linhas onduladas (5).

Esta invenção refere-se a dispositivos actuados por cristais líquidos liotrópicos para a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos a um meio de utilização.

Os cristais líquidos liotrópicos utilizados nas várias realizações dos dispositivos desta invenção são comsti tuídos por compostos não-poliméricos, geralmente com um peso molecular aproximado de 200-1500, também conhecidos como compostos anfifáticos, que formam mesofases que entumescem na presença da água. Exemplos dessas mesofases são as vulgamente conhecidas como mesofases lamelares, hexagonais e cúbicas. Os compostos que formam esses cristais líquidos liotrópicos incluem fosfatidos naturais como por exemplo fosfatidilcolina (lecitina), fosfatidiletanolamina, fosfatidiliserina, fosfati dilglicerol, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, lisofosfa tidilcolina, esfingomielina e produtos semelhantes. Outros compostos que formam cristais líquidos liotrópicos incluem glicolípidos como por exemplo diglicérido de monoglucosilo, diglicérido de diglucosilo, diglicérido de monogalactosidilo, diglicérido de digalactosidilo, glucosilceramida, galactosil-ceramida, lactosilceramida e produtos semelhantes. Ainda ou- - 8 -

tros compostos que formam cristais líquidos liotrópicos compreendidos dentro do âmbito desta invenção estão os análogos sintéticos de fosfatidos e glicolípidos como por exemplo H-me til-foafatidiletanolamina, U-succinil-fosfatidiletanolamina, fosfolípidos com cadeias de hidrocarboneto ligadas por éter e alquilglicósidos·

Os compostos formadores de cristais líquidos liotrópicos desta invenção incluem, ainda, os sais de ácidos gor dos como por exemplo os sais de sódio ou de potássio, de ácidos gordos meio ionisados, e detergentes sintéticos como por exemplo o dodecil sulfato de sódio e produtos semelhantes.

Ainda incluídos dentro do âmbito desta invenção encontram-se os cristais líquidos liotrópicos que são constituídos por misturas de compostos antifáticos. Utilizando estas misturas, consegue-se uma melhor optimização, superior à conseguida pela selecção de um composto anfifático particular, com as propriedades pretendidas da fase de cristal líquido liotrópico que entumesce. Por exemplo, a riLncorporação de áci dos gordos carregados nas bi-camadas dã' fosfatidilcolina zui teriónica resulta num aumento da capacidade de entumescência tal como foi descrito por Gulik-Krzywioki ; e col., Mol.

Gryst. Liq. Cryst. 8: 285-291 (1969). Além disso, as misturas de sais de ácidos gordos e álcoois gordos como por exemplo o oleato de potássio e decanol podem formar fases cristalinas de líquidos liotrópicos que entumescem. Outros exemplos dessas misturas são descritas por D. M. Small em Phe Physioal Ohemistry of Irplds. Handbook of linid .Research, Yol. 4» Ple-num Press, 1986, cujos ensinamentos são incorporados nesta in venção como referência.

Uas realizações a duas camadas dos dispositivos desta invenção, como por exemplo os que são apresentados nas Figuras 5» 6 e 7, os cristais líquidos liotrópicos de cada ca mada podem ser iguais ou diferentes. Gontudo, nas realizações a duas camadas dos dispositivos desta invenção em que o reve£ - 9 -

timento para além de conter um ou mais furos, ou em sua substituição, contem vários poros, como por exemplo a realização apresentada na Figura 7, prefere-se que os cristais líquidos liotrópicos (8) da camada (7) tenham peso molecular superior ao dos cristais líquidos liotrópicos (5) da camada (6). Ainda mais preferivelmente, os cristais líquidos liotrópicos (8) dessa realização devem ter um peso molecular suficientemente elevado de forma a que praticamente nenhum dos cristais líqui dos liotrópicos (8) seja susceptível de abandonar o dispositi vo (1) através dos poros (2). Contudo, dado que alguns cristais líquidos liotrópicos aumentam de viscosidade em função do aumento do peso molecular, os cristais líquidos liotrópicos (5) e (8) devem ser escolhidos ou misturados de forma a que proporcionem propriedades de entumescência suficientes mas não provoquem o rebentamento do dispositivo. A escolha dos cristais líquidos liotrópicos adequados (8) para esses dispositivos está dentro da capacidade dos especialistas, com a descrição aqui feita.

Além dos cristais líquidos liotrópicos, os dispositivos desta invenção podem opcionalmente conter um soluto osmotieamente eficaz com o objectivo de proporcionarem uma pressão .osmótica coloidal que se adicione à pressão de entu-mesoência dos cristais líquidos liotrópicos. Exemplos de solu tos osmotieamente eficazes são os sais inorgânicos e orgânicos, e açúcares. Uma gama de composições preferida para os dispositivos constituídos por esses solutos é de 0-30 p% de soluto osmotieamente eficaz. Obviamente, para os dispositivos desta invenção que vão ser utilizados para administrar o medi camento a um animal, qualquer desses solutos deve ser farma-ceutioamente aceitável.

Os dispositivos desta invenção compreendem para além dos cristais líquidos liotrópicos acima descritos,e, opcionalmente, um soluto osmotieamente eficaz, um ou mais agentes benéficos. 0 termo agentes benéficos utilizado nesta esp£ - 10 -

cificação e nas reivindicações anexas inclui, como exemplo mas não como limitação, qualquer substância activa do ponto de vista fisiológico ou farmacológico que produz um efeito lo calizado ou sistémico em animais. 0 temo animais pretende in cluir mamíferos incluindo o hómem bem como outros animais* A substância fisiologicamente ou farmacologicamente activa desta invenção não necessita de ser solúvel em água. De facto, uma vantagem dos dispositivos desta invenção é que se podem administrar substâncias insolúveis ou parcialmente insolúveis bem como substâncias solúveis, ao meio de utilização num modo controlado pelos seus dispositivos.

Exemplos de substâncias activas utilizadas nos dispositivos desta invenção incluem, sem limitação, compostos inorgânicos e orgânicos como por exemplo medicamentos que ac-tuam nos nervos periféricos, receptores adrenérgieos, recepto res colinérgicos, sistema nervoso, músculos do esqueleto, mús culos macios cardiovasculares, sistema circulatório sanguíneo, locais sinápticos, locais de junções neuroefeotoras, sistemas endócrinos e de hormonas, sistema endócrinos e de hormonas, sistema imunológico, sistema reprodutor, sistemas autocóides, sistemas alimentar e de excreção, inibidores de autocóides e sistemas histamínicos. 0 medicamento que pode ser administrado para actuação nestes sistemas inclui anti-depressivos, hija nóticos, sedativos, potenciadores psíquicos, tranquilizantes, anti-convulsivos, relaxantes anti-segregatórios dos músculos, agentes anti-parkinson, analgésicos, agentes.anti-inflamató-rios, anestésicos locais, agentes de contraoção de músculos, antibióticos, anti-microbianos, anti-helmintas, anti-malária, agentes hormonais, contraceptivos, histaminas, anti-histami-nas, agentes adrenérgieos, diuréticos, anti-eseabiose, anti--pediculares, anti-parasitas, agentes anti-neoplásticos, hipo glicémicos, electrólitos, vitaminas, agentes de diagnóstico e medicamentos cardiovasculares. Estão também incluídos nessas substâncias activas os pró-medicamentos dos medicamentos acima descritos. Esses medicamentos ou pró-medicamentos podem ter - 11 -

várias formas como por exemplo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Contudo, uma vantagem particular dos dispositivos desta invenção I de que esses agentes benéficos, como por e-xemplo os medicamentos e pró-medicamentos acima descritos, não necessitam de serem solúveis em água para os dispositivos des ta invenção os administrarem, de modo controlado. Está dentro do âmbito desta invenção que os dispositivos podem conter mais do que um agente benéfico.

Os dispositivos desta invenção são particularmente vantajosos para administração de 2 ou mais medicamentos de forma simultânea. A taxa de libertação do medicamento é controlada principalmente pela taxa de extrusão dos cristais líquidos liotrópicos e é relativamente independente da soluvili dade dos medicamentos incorporados. Assim, serão libertados dois ou mais medicamentos incorporados em taxas absolutas que dependem das suas cargas individuais no dispositivo. Por exem pio, os dispositivos desta invenção podem ser utilizados para co-libertarem uma dose sustida de um Qí-bloqueante, como por exemplo a prazosina, e um diurético, como por exemplo politia zida, para o tratamento da hipertensão. Para o tratamento de sintomas de constipação, os dispositivos desta invenção podem ser utilizados para administrar uma combinação de um descongestionante, como por exemplo cloridrato de pseudoefedrina, e um anti-histamínico, como por exemplo maleato de clorfenirami na. Para o tratamento de sintomas de tosse-constipação, podem ser administrados três ou mais medicamentos de modo controlado a partir de um dispositivo desta invenção; por exemplo uma combinação de um análgesico, um descongestionante, um anti--histaminico e nm anti-tússico. Os especialistas saberão que esta invenção pode ser utilizada para proporcionar uma libertação controlada e sustida de uma grande variedade de combina ções de medicamentos.

Os agentes benéficos desta invenção também incluem outras substâncias para as quais é desejável e/ou vantajoso - 12

controlar a libertação no meio de utilização. Exemplos destas substâncias incluem, mas não se limitam a, fertilizantes, al-gacidas, catalisadores de reacção e enzimas.

Os dispositivos desta invenção também compreendem um revestimento (3) que rodeia a mistura (6) de um ou mais a-gentes benéficos (4) e cristais líquidos liotrópicos (5) ou, nas suas realizações a duas camadas, que rodeia ambas as cama das (6 e 7) com excepção da área em contacto entre essas cama das. 0 revestimento (3) compreende pelo menos um polímero per meável à água mas, e significativamente em contraste com muitos dispositivos da técnica anterior, o revestimento não necessita de ser semi-permeável. Assim, o revestimento (3) pode ser livremente permeável a compostos de baixo peso molecular. Gomo exemplo e não como limitação, os polímeros para o revestimento (3) incluem acetato de celulose, etilGelulose, borracha de silicone, nitrato de celulose, álcooôspolivinílicos, acetato butirato de celulose, succinato de celulose, laurato de celulose, palmitato de celulose e produtos semelhantes.

Por exemplo, obtêm-se revestimentos adequados com acetato de celulose com peso molecular médio de 40k ou 60k. São também adequados para o revestimento (3) dos dispositivos desta invenção os polímeros biogradáveis que não se degradem signifi-cativamentè (isto é se partam ou se rompam) durante o período de administração. Exemplo desses polímeros biodegradáveis incluem o ácido polilático, ácido poliglicólico e poli(láctido--coglicólido)· Um polímero preferido para o revestimento (3) é o acetato de celulose. 0 revestimento (3) pode também compreender um ou mais porosígenos tais que, quando os dispositivos desta inven ção são colocados no meio de utilização, os referidos porosígenos dissolvem-se e efectuam a formação de vários poros (2) no revestimento e através dele (3).

Sal como acima mencionado, os porosígenos podem - 13 -

ser utilizados isoladamente ou em combinação para fazerem a formação dos poros (2) no ou através do revestimento (3). A proporção de porosígeno ou porosígenos em relação ao polímero de revestimento pode variar bem como a escolha dos porosígenos a utilizar. Essas variações estão dentro da capacidade dos es pecialistas e serão determinadas por factores como por exemplo a solubilidade dos agentes benéficos, tamanho de partícula dos agentes, peso molecular dos cristais líquidos liotrópieos e a taxa desejada de libertação. Exemplos de porosígenos que actuam para formar os poros (2) no revestimento e através dele (3) incluem sais inorgânicos como por exemplo cloreto de sódio, cloreto de potássio, fosfato de potássio e produtos se melhantes. Outros porosígenos eficazes são certos compostos orgânicos particulados e os seus sais como por exemplo glicose, sacarose, lactose, ácido succínico, succinato de sódio, carbonato de sódio e produtos semelhantes. São também porosígenos eficazes os polímeros solúveis em água como por exemplo polietilenoglicol (PEG), metilcelulose, hidroxipropilmetilce-lulose, hidroxipropilcelulose (HPG), polióxido de etileno (PEO) e produtos semelhantes. Esses polímeros formadores de poros devem, contudo, ter a capacidade para formarem um reves timento com fases separadas quando misturados com o polímero formador do revestimento desta invenção. Isto é, o polímero po rosígeno e o polímero do revestimento não podem ser totalmente miscíveis. As combinações de porosígenos como por exemplo compostos orgânicos particulados e os seus sais com sais inor gânicos e/ou polímeros solúveis em água podem ser utilizados e estão dentro do âmbito desta invenção. De modo semelhante se podem utilizar sais inorgânicos com polímeros solúveis em água como porosígenos nos dispositivos desta invenção. Quando os dispositivos desta invenção são utilizados para administrar agentes benéficos a um animal, o porosígeno ou porosíge. nos utilizados devem ser farmaceuticamente aceitáveis.

Para além da formação de poros (2) após colocação dos dispositivos desta invenção num meio de utilização por - 14 -

dissolução de um ou mais porosígenos, podem pré-formar-se os poros (2). Estes poros prlformados podem ser produzidos por métodos "bem conhecidos dos especialistas como por exemplo por produção de gases no revestimento (3) durante a formação do revestimento (3)» "etched nuclear tracking"; furação por laser, sónica ou mecânica; ou descarga eléctrica. E preferível, contudo, que esses poros resultem da dissolução de porosígenos tal como acima descrito.

Para além dos poros acima descritos, ou em sua substituição, o revestimento pode conter um ou mais furos. Os furos podem-se estender através do revestimento apenas num dos lados do dispositivo ou prolongarem-se através de todo o dispositivo. Oontudo, prefere-se que nas realizações a duas camadas do dispositivo desta invenção como por exemplo o que se mostra na Figura 7, esses furos não se estendam através de todo o dispositivo mas se estendam apenas através do revestimento adjacente que compreende o agente benéfico. Esses furos são feitos por processos convencionais conhecidos dos espeda listas como por exemplo por furação mecânica, sónica ou por laser.

Para além dos componentes acima mencionados dos dispositivos desta invenção, podem estar presentes outros ex-cipientes farmacêuticos comuns. Exemplos desses excipientes incluem, mas não se limitam a, ligantes como por exemplo celu lose microeristalina, plastificantes como por exemplo polieti lenoglicol-600, e tampões como por exemplo fosfato de sódio.

Os dispositivos desta invenção podem ser preparados com várias dimensões e formas. A forma e dimensão particu lar do dispositivo será determinada, em parte, pela utilização particular que se pretende dar ao dispositivo. Por exemplo, para administração oral de um medicamento, o dispositivo desta invenção pode ter a forma de um comprimido ou de um ovói de, com dimensão adequada para conter a dosagem pretendida de - 15 -

medicamento e que seja susceptível de administração oral. Outras formas de dispositivos desta invenção incluem, como exem pio não limitativo, formas cilíndricas ou cónicas adequadas para administração de medicamentos de forma intravaginal e/ou rectal e dispositivos côncavos/convexos para administração o-cular de medicamentos.

Os dispositivos desta invenção podem também ser administrados dentro de uma cápsula compreendendo uma parede solúvel em água. Por exemplo, os dispositivos desta invenção podem ser fabricados de tamanho adequado para inclusão quer isoladamente quer em conjunto dentro de uma cápsula de gelati na, de forma a que por exemplo quando a cápsula se dissolve o dispositivo ou dispositivos são libertados no meio de utiliza ção. Embora os dispositivos a incluir dentro de uma cápsula possam ter várias formas, uma realização preferida para esses dispositivos é a forma esférica ou essencialmente esférica. 0 número e dimensão exacta desses dispositivos pode e será determinado de acordo com vários factores bem conhecidos dos es pecialistas. Por exemplo, o meio de utilização, o agente ou a gentes benéficos, a quantidade de agente benéfico e a taxa de libertação são todos factores a serem considerados na determi nação do tamanho, forma e número de dispositivos a serem incluídos em cápsulas bem como a composição da cápsula.

Embora o processo real utilizado para produzir os dispositivos desta invenção possa variar, descreve-se a seguir um desses processos preferidos. Os cristais líquidos lio trópicos pretendidos são misturados de acordo com processos convencionais bem conhecidos dos especialistas numa proporção pré-determinada (por exemplo percentagem em peso) com um ou mais agentes benéficos (4) e quaisquer excipientes e/ou solutos osmoticamente eficazes. A proporção utilizada variará em grau maior ou menor dependendo dos cristais líquidos liotrópi cos particulares, os agentes benéficos particulares utilizados e a taxa de libertação pretendida. Oontudo, geralmente, - 16 -

os dispositivos desta invenção serão constituídos por cristais líquidos liotrópicos numa quantidade de cerca de 50 a cerca de 95% em peso com base no peso total da mistura (6) de cristais líquidos liotrópicos (5) e agentes benéficos (4), e quaisquer excipientes e/ou solutos osmotieamente eficazes.

Os cristais líquidos liotrópieos (5) podem ser constituídos por mais do que um composto anfifático e nesse caso todos os compostos anfifáticos são misturados com os agentes benéficos (4) e quaisquer excipientes e/ou solutos osmotieamente eficazes quer sequencialmente quer simultaneamente. Opcionalmente e preferivelmente, os cristais líquidos liotrópicos são penei rados para um tamanho de partícula pretendido antes da mistura. Se o dispositivo pretendido for constituído por uma camada da mistura (6) tal como se mostra na Figura 2, então a mis tura resultante (6) é prensada para a forma pretendida como por exemplo um comprimido ou capsula utilizando uma prensa de comprimidos convencional como por exemplo a prensa para comprimidos rotativa Kilian LX-21 (Kilian and Co., colónia, Repú blica Federal da Alemanha) de acordo com condições conhecidas dos especialistas.

As realizações esféricas ou essencialmente esféri cas como por exemplo as apresentadas nas Figuras 4 e 8 podem ser preparadas de várias formas conhecidas dos especialistas. Hum método preferido essas realizações são preparadas utilizai do um extrusor/esferonizador Fuji (Fuji Paudal Co., Tóquio, Japão) de acordo com processos bem conhecidos dos especialistas. Quando se pretendem realizações dispostas concentricamen te, preparam-se em primeiro lugar pérolas de cristais líquidos liotrópicos. Estas pérolas de cristais líquidos liotrópicos podem ser em seguida revestidas com uma mistura de cristais líquidos liotrópicos/medicamento utilizando um granula-dor de Freund CF (CF-360, Freund Industrial CO., Tóquio, Japão) cu um dispositivo de revestimento Glatt GPCG (Glatt Air Techiques, Ramsey, Hova Jérsei). - 17 -

Depois da obtenção da forma desejada na prensa, aplica-se o revestimento (3) em toda a superfície da mistura (6), ou na superfície das camadas (6) e (7) que não estão em contacto uma com a outra, ou na superfície exterior da camada externa (6) da realização concêntrica representada na Figura 5· 0 revestimento (3), que também pode compreender pnrosíge-no(s), é aplicado à mistura da camada (6) ou camadas externas (6) e (7) de acordo com métodos convencionais bem conhecidos dos especialistas. Para os dispositivos que não são esféricos ou essencialmente esféricos, prefere-se que esse revestimento seja aplicado por pulverização utilizando, por exemplo, um a-parelho Freund Model HG!-30 Hicoater (Freund Industrial Go., lóquio, Japão). Para os dispositivos que são esféricos ou essencialmente esféricos, prefere-se que esse revestimento seja aplicado utilizando, por exemplo, um granulador Freund CF ou um dispositivo de revestimento Glatt GPCG tal como acima descritos. Gomo ememplo, quando se utiliza acetato de celulose para o revestimento, ele pode ser aplicado por pulverização sob a forma de uma solução em acetona (5$) ou outras soluções como por exemplo em acetona/metanol (9íl). Esses revestimentos de acetato de celulose a partir de uma solução de acetona/ /metanol dão origem a um revestimento mais opaco mas com pouco ou nenhum impacto no funcionamento dos dispositivos desta invenção. A quantidade de revestimento (3) a ser aplicado pode variar de modo a afectar a taxa de libertação dos dispositivos mas será geralmente de cerca de 4 a 50% em peso em rela cão ao peso total do dispositivo numa gama de cerca de 6 a 50% em peso para os revestimentos (3) que compreendem porosí-geno(s).

Para os dispositivos (1) desta invenção que contêm um revestimento (3) em se formam vários poros (2) por meios diferentes da dissolução de porosígeno(s), então a gama preferida de revestimento (3) é de cerca de 6 a 25% em peso, sendo ainda mais preferida a gama de cerca de 8 a cerca de 20% em peso. Se esse revestimento (3) contiver porosígeno(s), - 18

então uma quantidade preferida de revestimento (3) para os dispositivos (1) desta invenção estará na gama de cerca de 8 a 30% em peso sendo ainda mais preferida uma gama de cerca de 10 a 25$ em peso.

Se o revestimento (3) contiver um ou mais porosígenos, então os poros (2) serão formados localmente quando o dispositivo (1) é colocado no meio de utilização. Obviamente, embora não seja necessariamente vantajoso, os poros (2) desses dispositivos podem ser pré-formados colocando o dispositivo em primeiro lugar num meio aquoso adequado e em seguida, após dissolução ou dissolução parcial dõ(s) porosígeno(s), no meio de utilização.

Se o revestimento (3) não contiver qualquer poro-sígeno, então os poros (2) podem ser obtidos por outros métodos bem conhecidos dos especialistas. Por exemplo, oa poros (2) no revestimento (3) podem ser obtidos por formação de gás durante a produção do revestimento (3) após aplicação da mistura de revestimento ao dispositivo. Outros processos para produzir poros (2) no revestimento (3) incluem a utilização de "etched nuclear tracking”, utilização de furacão por laser, sónica ou mecânica e a utilização de descargas eléctricas. A-dicionalmente, nos revestimentos sem porosígenos, os poros po dem ser formados no meio de utilização furando as zonas fracas da membrana como resultado da pressão interna gerada pela entumescência interior dos cristais líquidos liotrópioos.

Pode utilizar-se uma combinação dos métodos acima descritos para produzir poros (2) no revestimento (3) e os es pecialistas saberão executá-los a partir da descrição aqui feita. Esses dispositivos estão dentro do âmbito desta invenção.

Quando se utilizam porosígenos para formar poros (2) no revestimento (3), deve ter-se particular atenção ao a- - 19 -

gente ou agentes benéficos a serem administrados pelo disposi tivo (1). Se o agente benéfico for solúvel, então o tamanho dos poros não é tão crítico como quando o agente é insolúvel. De facto, os dispositivos desta invenção funcionarão de modo a libertarem de forma controlada alguns agentes mesmo se o ta manb-o dos poros for inferior a 0,1 micrometros quando esse a-gente for solúvel. Contudo, quando se pretende a administração de um agente insolúvel, como por exemplo o medicamento gli pizido, então o porosígeno utilizado deve ser tal que, após dissolução, se formem poros (2), com diâmetros superiores ao tamanho de partícula do agente, no revestimento e através dele (3). Por exemplo, pode utilizar-se a sacarose com um tamanho de partícula adequado numa suspensão compreendendo acetato de celulose para se obter um revestimento (3) que, após dissolução posterior da sacarose, produzirá poros (2) com uma dimensão pré-seleccionada (por exemplo por peneiros). De modo semelhante, podem utilizar-se pérolas de sacarose comercialmente disponíveis. Para alguns agentes benéficos e/ou meios de utilização, pode ser vantajoso ou preferível incluir mais do que um porosígeno. Por exemplo, podem ser adequadamente u-tilizadas as misturas de revestimentos que compreendem um polímero de revestimento, um polímero solúvel em água e sacarose como por exemplo acetato de celulose/polietileno glicol-600 (1:1) com 50% de sacarose em partículas. A escolha de porosígeno ou porosígenos bem como a sua quantidade utilizada na mistura de revestimento pode ser facilmente determinada pelos especialistas.

De modo semelhante, quando os poros (2) no revestimento (3) são obtidos por sistemas diferentes da dissolução de porosígenos, a natureza dos agentes benéficos a administrar pelo dispositivo (1) deve ser considerada para assegurar que os poros (2) têm um diâmetro suficiente tal como acima descrito. A formação de poros (2) com vários diâmetros de a-cordo com os processos acima descritos é bem conhecida dos e£ pecialistas. - 20 -

Quando os dispositivos desta invenção devem oon-ter um ou mais furos no revestimento (3) ou através do dispositivo (1) então, após esses dispositivos terem sido revestidos da forma acima descrita, faz-se a furação do número e dimensão desejada de furos através do revestimento ou dispositi vo de acordo com processos convencionais como por exemplo por furação mecânica, sónica ou por laser.

Os métodos para utilizar os dispositivos desta in venção incluem a administração dos dispositivos adequados para animais por administração oral ou por inserção dos disposi tivos adequados numa cavidade do corpo do animal. Os dispositivos desta invenção podem também ser utilizados para adminis, trar agentes a meios de utilização como por exemplo tanques de peixes, produtos químicos para o solo e para a água e/ou . sistemas de reacção enzimática. Uesses casos, os dispositivos são colocados no meio desejado de utilização. Os dispositivos desta invenção necessitam que qualquer meio de utilização seja aquoso ou que proporcione contacto dos dispositivos com á-gua ou com outro meio aquoso.

Os seguintes exemplos servem para ilustrar os dis positivos desta invenção e não devem ser entendidos como limi tando o seu âmbito às realizações especificamente exemplifica das. EXEMPLO 1

Misturou-se lecitina Alcolec finamente moída (a-proximadamente 100/200 malhas), (FF-100, American Lecithin 0o., Atlanta, Georgia), mistura de fosfolípidos de grãos de soja, com 5% em peso do medicamento insolúvel glipizido e 2% em peso de sílica (CAB-O-SIL; Gabot Oorp., íuscola; Ilinois), que é um agente anti-agregação. Prepararam-se comprimidos com 500 mg cada um por compressão directa numa prensa Oarver a u-ma carga de 1 tonelada durante 2 segundos. Os comprimidos fo- - 21 -

ram revestidos por pulverização por processos convencionais com uma solução em acetona de acetato de celulose/PEG-600 1:1 (p/p) até um teor final de revestimento de 12,7% em peso. Em seguida, fez-se um único furo (1,07 mm de diâmetro) através do revestimento no centro de uma das faces dos comprimidos u-tilizando uma prensa de furação superior (Gameron Precision Engineering 0o., modelo 1640-7). EXEMPLO 2

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, prepararam--se comprimidos de 500 mg e em seguida revestiram-se com uma solução em acetona de acetato de celulose/PEG-600 4:1 (p/p) até um teor de revestimento final de 11,3% em peso. lez-se um único furo (1,07 mm de diâmetro) através do revestimento no centro de um dos lados dos comprimidos da forma descrita no Exemplo 1. EXEMPLO 3

Seguindo o procedimento do Exemplo 2, prepararam--se comprimidos revestidos de lecitina/glipizido (500 mg). Em seguida os comprimidos foram furados para produzir 1, 3 ou 6 furos (1,07 mm de diâmetro) através do revestimento num dos lados dos comprimidos. 0 teor final de revestimento era de 11,9% em peso. EXEMPLO 4

Seguindo o procedimento do Exemplo 2, prepararam--se comprimidos revestidos de lecitina/glipizido (500 mg) com a excepção de se terem aplicado vários teores de revestimento. Utilizando métodos convencionais de revestimento por pulverização, os comprimidos foram revestidos até teores de 7,7 p%, 11,9 p%, 15,5 p%, ou 19,1 p%. Em seguida, fez-se a furação de um comprimido da forma descrito no Exemplo 1 através do reves - 22 -

timento no centro de uma das faoes dos comprimidos. EXEMPLO 5

Preparou-se uma mistura compreendendo 73 p# de le citina Alcolec finamente moída (aproximadamente 100/200 malhas), (FF-100; American Lecithin Oo., Atlanta, GA), 20 p# de sacarose, 5 p# de glipizido e 2 p# de sílica. Prepararam-se comprimidos (500 mg) a partir da mistura por compressão direçs ta numa prensa Carver a uma força de 1 tonelada durante 2 segundos. Os comprimidos foram revestidos por pulverização até um teor de 11,7-11,9 # a partir de uma solução em acetona de acetato de celulose/PEG-600 1:1 (p/p). Em seguida, fez-se um único furo (1,07 mm de diâmetro) através do revestimento no centro de uma das faces dos comprimidos. EXEMPLO 6

Misturou-se lecitina Alcolec finamente moída (a-proximadamente 100/200 malhas) (PP-100; American Lecithin Oo., Atlanta, GA) com 2 p# de sílica (GAB-O-SIL, Oahot Corp., Tus-cola, Ilinois) e produziu-se um comprimido de 250 mg por compressão ligeira da mistura com um punção côncavo convencional inferior de 10 mm com um punção superior plano de 10 mm baten do no punção superior com um martelo. Em seguida, sem retirar o comprimido, removeu-se o punção superior e adicionaram-se à prensa 250 mg de uma mistura compreendendo 88 p# de lecitina Alcolec, 10 p# de glipizido e 2 p# de sílica. Utilizando um punção superior côncavo padrão convencional com 10 mm, prensou-se o comprimido a 1 tonelada durante 2 segundos. 0 compri mido de bi-camada de 500 mg resultante foi revestido por pulverização até um teor de 12,7# em peso com uma solução em ace tona de acetato de celulose/PEG-600 1:1 (p/p). Em seguida, fez-se um único furo de 1,07 mm de diâmetro através do revestimento no centro da face do comprimido próxima da camada con tendo glipizido utilizando uma prensa de furação superior (0a - 23 -

meron Precision Engineering Oo., modelo 1640-7). EXEMPLO 7

Seguindo o procedimento do Exemplo 6, preparam-se comprimidos de bi-camada e em seguida revestiram-se até ura teor de 11,1% em peso com uma solução em acetona de acetato de celulose/PEG-600 4:1 (p/p). Em seguida fez-se um único furo (1,07 mm de diâmetro) através do revestimento no centro da fa ce do comprimido próxima da camada contendo glipizido utilizando uma prensa de furação superior (Gameron Precision Engi-neering Co., modelo 1640-7). EXEMPLO 8

Determinaram-se as taxas de libertação para os dispositivos descritos nos Exemplos 1-7 de acordo com os procedimentos a seguir descritos. 0 dispositivo em estudo foi co locado num furo individual de um dispositivo de dissolução USP (Farmacopeia Norte-Americana) contendo cada furo 1000 ml de uma solução 0,025 M de Eris.HOl, pH 7,5 como meio de líber tação. 0 furo contendo o dispositivo foi agitado a 100 rpm. Removeram-se alíquotas do meio de libertação em várias alturas, e uma parte de cada alíquota foi diluída (1:1 v/v) com metanol, de modo a solubilizar a lecitina. Determinou-se o glipizido por um ensaio de HPLO utilizando uma coluna de 3,9 mm x 15 cm Novapack C^g (Waters Associates, Milford, Massachu setts) com uma fase móvel consistindo em 50% em volume de fos fato de sódio 0,05 M, pH 7,5, e 50% em volume de metanol a um caudal de 1,0 ml/min e a detecção foi efectuada a 227 nm. Uti lizando os procedimentos de ensaio acima descritos, ensaiaram -se os dispositivos dos Exemplos 1-7 para libertação do agente benéfico e os dados obtidos são apresentados nas fabelas I a V a seguir indicadas. - 24 -

MELA I

Percentagem de Glipizido Libertada em Punção do Cempo a Partir dos Dispositivos dos Exemplos 1 e 2 lempo (h) Percentagem de Glipizido Libertada Dispositivo do Exemplo 1 Dispositivo do Exemplo 2 0.00 0 0 0.07 0 0 1.63 9.2 3.6 3.17 18.3 8.6 4.70 22.4 13.4 6.23 28.3 17.8 7.77 32.0 22.4 9.30 36.9 26.1 10.83 40.4 29.4 12.37 42.8 30.2 13.90 49.1 31.0 15.43 50.4 32.2 18.16 56.8 34.6 19.75 56.2 35.0 21.25 56.4 35.9 A Cabeia I, anterior, mostra que os dispositivos revestidos com acetato de celulose/PEG-600 (1:1 p/p) (Exemplo 1) libertavam glipizido, um medicamento insolúvel, a uma taxa mais rápida do que os dispositivos revestidos com acetato de celulose/PEG-600 4:1 (p/p) (Exemplo 2). ~25 “

TABELA II

Percentagem cLe Glipizido Libertada em PunçSo do Tempo a Partir dos Dispositivos do Exemplo 3

Tempo (h.) Percentagem de Glipizido Libertada Dispositivo com um Puro Dispositivo Dispositivo com três Puros com seis Puros 0 0 0 0 1.0 0.95 1.29 1.45 2.0 3.96 5.34 5.23 3.0 6.99 8.27 10.43 4.0 10.09 11.16 14.54 5.0 13.36 13.81 18.12 6.0 16.28 16.06 20.87 7.0 18.28 18.27 22.27 8.0 20.18 20.75 24.24 9.5 24.36 23.78 25.03 11.0 27.45 27.01 30.16 12.5 28.64 29.00 — 14.0 28.53 31.19 32.76 15.5 31.40 32.54 — 17.0 31.52 33.51 38.75 17.67 31.88 33.89 38.85 19.16 33.02 34.42 40.64 21.16 34.58 35.57 42.8 23.16 36.09 37.26 45.1 - 26

A Tabela II, anterior, mostra a libertação do gli pizido dos dispositivos do Exemplo 3 em função do número de furos no revestimento do dispositivo.

TABELA III

Percentagem de Glipizido libertada em Punção do Tempo a Partir dos Dispositivos do Exemplo 4

Tempo 00 Percentagem de Glipizido Libertada Revestimento 7.7 p* Revestimento Revestimento Revestimento 11.9 p# 15.5 p% 19.1 p% 0 0 0 0 0 1 1.29 0.95 0.92 0.74 2 5.34 3.96 3.20 2.98 3 8.27 6.99 6.23 5.93 4 11.16 10.09 9.39 8.30 5 13.81 13.36 12.16 10.68 6 16.06 16.28 14.40 12.70 7 18.27 18.28 16.44 14.94 8 20.75 20;i8 18.90 16.94 9.5 23.78 24.36 21.88 19.82 11 27.01 27.45 24.63 23.33 12.5 29.00 28.64 27.38 25.90 14 31.19 28.53 27.82 28.32 15.5 32.54 31.40 29.47 29.65 17.0 33.51 31.52 30.49 30.81 17.67 33.89 31.88 30.84 30.99 - 27 -

19.16 34.42 33.02 32.12 33.14 21.16 35.57 34.58 32.81 33.68 23.16 37.26 36.09 34.25 34.28 A Tabela III, anterior, mostra que existe um efei to mínimo na libertação de glipizido dos dispositivos do E-xemplo 4 devido a vários teores de revestimento de entre os teores ensaiados.

TABELA IV

Percentagem de Glipizido Libertada em Punção do Tempo a Partir dos Dispositivos dos Exemplos 1 e 5

Tempo (h) Percentagem de Glipizido Liberdada Dispositivo do Exemplo 1 Dispositivo do Exemplo 5 0 0 0 0.07 0 — 1.0 — 9.96 1.63 9.2 — 2.0 — 20.31 3.0 — 29.40 3.17 18.3 — 4.0 — 38.12 4.7 22.4 — 5.0 •mm» 42.60 6.0 — 47.92 6.23 28.3 ... - 28 - È> > 7.0 .. 50.74 7.77 32.0 — 8.0 — 55.66 9.0 «MM· 58.92 9.30 36.9 — 10.0 mm mm 62.36 10.83 40.4 — 11.0 — 62.53 12.37 42.8 • imm 12.5 — 64.30 13.9 49.1 — 14.0 — 63.54 15.43 50.4 — 18.16 56.8 — 19.75 56.2 — 21.25 56.4 __ A Tabela IV, anterior, mostra que a extensão e ta xa de libertação de glipizido é aumentada quando o soluto de sacarose osmotieamente eficaz é adicionado à mistura do dispo sitivo do Exemplo 1.

TABELA V

Percentagem de Glipizido Libertada em Punção do Tempo a Partir dos Dispositivos dos Exemplos 6 e 7

Percentagem de Glipizido Libertada

Dispositivo do Dispositivo do Tempo (h) Exemplo 6 Exemplo 7_ 0 0 0 - 29 -

0.07 0.3 0.1 1.63 17.1 5.4 3.17 33.3 15.8 4.70 49.1 25.8 6.23 58.2 33.4 7.77 60.4 41.0 9.30 63.7 49.0 10.83 71.6 49.8 12.37 71.6 51.3 13.90 70.8 53.6 14.43 72.3 55.6 18.16 74.8 56.3 19.75 74.9 57.1 21.25 75.5 60.9 A Tabela V, anterior, mostra que os dispositivos de bi-camada revestidos com acetato de celulose/PEG-600 1:1 (p/p) (Exemplo 6) libertam glipizido a uma taxa mais rápida do que os dispositivos revestidos com e acetato celulose/PEG--600 4:1 (p/p) (Exemplo 7). Comparando as Tabelas I e V, ante riores, verifica-se que a libertação do glipizido do disposi-vo de bi-camada dos Exemplos 6 e 7 se dá a uma taxa mais rápi da do que os dispositivos de monocamada dos Exemplos 1 e 2.

— 30 —

Claims

> * rbitioicaoSes - Ifl - Dispositivo de distribuição caracterizado por com preender: a) uma mistura compreendendo um ou mais agentes benéficos e cristais líquidos liotropicos, e b) um revestimento contendo poros vários e que rodeia a mistu ra. - 2a - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente benéfico ser um medicamento, os cri£ tais líquidos liotropicos serem fosfolípidos, e o revestimento compreender acetato de celulose. - 3S - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente benéfico ser um medicamento e os cristais líquidos liotropicos serem escolhidos de entre sais de ácidos gordos. - 4â - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os cristais líquidos liotropicos compreenderem uma mistura de fosfolípidos e um ou mais sais de ácidos gordos e o agente benéfico ser um medicamento. - 5* - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindica • ções 1 a 4» caracterizado por a mistura compreender adicional - 31

>* mente um soluto osmoticamente eficaz. - 6a - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindica ções 1 a 5» caracterizado por o revestimento oonter adicional mente pelo menos um furo. - 7a - Dispositivo de distribuição caracterizado por com preender: a) uma mistura compreendendo um ou mais agentes benéficos e cristais líquidos liotrópicos, e b) um revestimento que rodeia a mistura e que compreende um polímero e um ou mais porosígenos. - 8a - Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o agente benéfico ser um medicamento, os cris tais líquidos liotrópicos serem fosfolípidos, o polímero de revestimento ser acetato de celulose, e o porosígeno ser um ou mais polímeros solúveis em água. - 9a - Dispositivo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o polímero solúvel em água ser escolhido no grupo consistindo em hidroxipropilcelulose, polietilenoglicol e polióxido de etileno. - 10 a - Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, ca-. racterizado por o agente benéfico ser um medicamento, os cri£ - 32 -

tais líquidos liotrópicos serem fosfolípidos, o polímero de revestimento ser acetato de celulose, e os porosígenos serem um ou mais polímeros solúveis em água e um ou mais sais inorgânicos · - lie - Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, ca-racterizado por o agente benéfico ser um medicamento, os cris tais líquidos liotrópicos serem fosfolípidos, o polímero de revestimento ser acetato de celulose e os porosígenos serem um ou mais polímeros solúveis em água e um ou mais compostos orgânicos em partículas solúveis em água e os seus sais. - 128 _ Dispositivo de acordo com a reivindicação 11, ca-racterizado por o polímero solúvel em água ser o polietileno-glicol-600 e o composto orgânico em partículas solúvel em á-gua ser a sacarose. - 13g - Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, ca-racterizado por o agente benéfica ser um medicamento, os cri£ tais líquidos liotrópicos serem fosfolípidos, o polímero de revestimento ser acetato de celulose, e o porosígeno ser um ou mais compostos em partículas solúveis em água e os seus sais. - 14§ - Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, ca-racterizado por o agente benéfico ser um medicamento e os cris tais líquidos liotrópicos serem escolhidos entre sais de ácidos gordos. - 33 -

- 155 - Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o agente benéfico ser um medicamento e os cristais líquidos liotrópicos compreenderem uma mistura de fosfolípidos e um ou mais sais de ácidos gordos. - 16^ - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindica çoes 7 a 15» caracterizado por a mistura compreender adicional mente um soluto osmoticamente eficaz. - 17§ - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindica çoes 7 a 16, caracterizado por o revestimento conter adicionalmente pelo menos um furo. - 18* - Dispositivo de distribuição caracterizado por com preender: a) uma primeira camada compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos e cristais líquidos liotrópicos, b) uma segunda camada compreendendo cristais líquidos liotrópicos, segunda camada que está adjacente à primeira camada e que compreende uma área em contacto com a primeira camada, e c) um revestimento contendo pelo menos um furo adjacente à primeira camada, revestimento que rodeia as primeiras e segunda camadas com a excepção da referida área de contacto. - 34 -

- 19â - Dispositivo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por a primeira camada ou a segunda camada compreenderem adicionalmente um soluto osmoticamente eficaz. - 20a - Dispositivo de acordo com a reivindicação 18, ca-racterizado por a primeira e segunda camadas compreenderem ca da uma adicionalmente um soluto osmoticamente eficaz. - 21« - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindica ções 18 a 20, caracterizado por o revestimento conter adicionalmente vários poros. - 22a - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindica ções 18 a 21, caracterizado por o revestimento, contendo pelo menos um furo, compreender um polímero e um ou mais porosíge-nos. - 23 a - Dispositivo de aplicação, caracterizado por compreender: a) uma camada interna compreendendo cristais líquidos liotró-picos, b) uma camada externa adjacente e rodeando a camada interna e compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos e cristais líquidos liotrópicos, e c) um revestimento contendo vários poros, revestimento que ro - 35 -

deia a oamada externa - 24§ - Dispositivo de acordo com a reivindicação 23, ca-racterizado por a camada interna ou camada externa compreenderem adicionalmente um soluto osmoticamente eficaz. - 25â - Dispositivo de acordo com a reivindicação 23, ca-racterizado por as camadas internas interna e externa compreenderem cada uma adicionalmente um soluto osmoticamente efica^ - 26§ - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 23 a 25, caracterizado por o revestimento conter adicionalmente pelo menos um furo. - 27§ - Dispositivo de distribuição, caracterizado por com preender: a) uma camada interna compreendendo cristais líquidos liotró-picos, b) uma camada externa adjacente e rodeando a camada interna e compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos e cristais líquidos liotrópicos, e c) um revestimento que rodeia a camada externa e que compreen de um polímero e um ou mais porosígenos. - 28- - Dispositivo de acordo com a reivindicação 27, ca- - 36 - ί

racterizado por a camada interna ou a camada externa compreen derem adicionalmente um soluto osmoticamente eficaz. - 29ã - Dispositivo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por as camadas internas e externa compreenderem cada uma adicionalmente um soluto osmoticamente eficaz. - 30§ - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindica ções 27 a 29, caracterizado por o revestimento conter adicionalmente pelo menos um furo. - 31g - Dispositivo de distribuição, caracterizado por compreender: a) uma mistura compreendendo um ou mais agentes benéficos e cristais líquidos liotrópicos, e b) revestimento contendo pelo menos um furo, revestimento que rodeia a mistura. - 32§ - Dispositivo de acordo com a reivindicação 31» caracterizado por o agente benéfico ser um medicamento, os cris_ tais líquidos liotrópicos serem fosfolípidos, e o revestimento compreender acetato de celulose. - 33ã - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindica ções 31 e 32, caracterizado por a mistura compreender adicio-. nalmente um soluto osmoticamente eficaz. - 37 -

- 34â - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindica ções 31 a 33» caracterizado por pelo menos um dos furos passar através do dispositivo. - 35ã - Dispositivo de aplicação, caracterizado por compreender: a) uma camada interna compreendendo cristais líquidos liotró-picos, b) uma camada adjacente externa e rodeando a camada interna e compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos e cristais líquidos liotrópicos, e c) um revestimento contendo pelo menos um furo, revestimento que rodeia a camada externa. - 36§ - Dispositivo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por a camada interna ou a camada externa compreen derem adicionalmente um soluto osmoticamente eficaz. - 37§ - Dispositivo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por as camadas interna e externa compreenderem ca da uma adicionalmente um soluto osmoticamente eficaz. - 38§ - Dispositivo de distribuição, caracterizado por compreender: a) uma primeira camada compreendendo uma mistura de um ou - 38

mais agentes benéficos e cristais líquidos liotrópicos, b) uma segunda camada compreendendo cristais líquidos liotrópicos, segunda camada que está adjacente à primeira camada e que compreende uma área em contacto com a primeira camada, e c) um revestimento contendo vários poros, revestimento que ro deia as primeira e segunda camadas com a ezcepção da referida área de contacto» - 39ã - Dispositivo de acordo com a reivindicação 38» ca-racterizado por a primeira camada ou a segunda camada compreenderem adicionalmente um soluto osmoticamente eficaz. - 40 § - Dispositivo de acordo com a reivindicação 38, ca-racterizado por a primeira e segunda camadas compreenderem ca da uma adicionalmente um soluto osmoticamente eficaz. - 41ã - Dispositivo de distribuição caracterizado por com preender: a) uma primeira camada compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos e cristais líquidos liotrópicos, b) uma segunda camada compreendendo cristais líquidos liotrópicos, segunda camada esta que está adjacente à primeira cama da e que compreende uma área em contacto com a primeira ca mada,e c) um revestimento que rodeia a primeira e segunda camadas com a escepção da referida área em contacto e que compreen de um polímero e um ou mais porosígenos. - 39 -

- 42 a - Dispositivo de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por a primeira camada ou a segunda camada compreenderem adicionalmente um soluto osmoticamente eficaz. - 43 ã - Dispositivo de acordo com a reivindicação 41, ca-racterizado por a primeira e segunda camadas compreenderem ca da uma adicionalmente um soluto osmoticamente eficaz. - 44§ _ Processo para a administração controlada de um ou mais agentes benéficos a um meio de utilização, caracterizado por se colocar 0 dispositivo de acordo com as reivindicações 1-33 no meio de utilização. - 45ê - Processo para a administração controlada de um me dicamento a um animal, caracterizado por se administrar ao a-nimal o dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 7, 18, 23, 27, 31, 35, 38 ou 41 em que o agente benéfico é um medicamento. - 46 s - Cápsula caracterizada por compreender uma parede solúvel em água e um ou mais dispositivos de acordo com a rei vindicação 26. - 47§ » Processo para a administração controlada de um me - 40 - 4 dicamento a um animal, que compreende administrar ao animal o dispositivo de acordo oom a reivindicação 36 em que o agente benéfico é um medicamento* A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 12 de Janeiro de 1989, sob o numero de série 296,458* Lisboa, 11 de Janeiro de 1990 © ΔδΕΣΓΕΒ ©EPCMiL BL ΪΙΙΒϋΕϊΜΛΕ,

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