HUT54886A

HUT54886A - Compositions with controlled release of active components activated with liotrop liquide cristals

Info

Publication number: HUT54886A
Application number: HU90109A
Authority: HU
Inventors: William John Curatolo
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-01-12
Filing date: 1990-01-11
Publication date: 1991-04-29
Also published as: EP0378403B1; IL92967A0; DE69007804T2; NO900150D0; US5030452A; AU4787690A; FI900152A; ES2051465T3; NO900153D0; ATE103805T1; NO900152D0; AU611336B2; NO900153L; NO900152L; NZ232071A; IL92967A; CA2007462A1; IE900103L; DE69007804D1; FI900152A0

Description

Liotróp folyadékkristlyokkal működtetett szabályozott hatóanyagleadású készítmények

PFIZER INC·, NEW YORK, N.Y.

amerikai egyesült államok

Feltaláló: CURATOLO William John, NIANTIC,

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A bejelentés napja: 1990· 01· 11.

Elsőbbsége: 1989· 01. 12· /296,458 sz·/

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A találmány liotróp folyadékkristályokkal működtetett szabályozott hatóanyagieadású készítményekre vonatkozik.

- 2 A találmány tárgya különösen olyan készítmény, amelyet liotróp folyadékkristályok működtetnek. Az ilyen lictróp folyadékkristályokkal működtetett hatóanyagot szolgáltató készítmények egy vagy több hasznos szert vagy anyagot adnak le az alkalmazási környezetnek. Ezek a készítmények egy vagy több hasznos szert visznek be az állatok, elsősorban emlősök, így az emberi lények élettani /fiziológiai/ folyadékaiba.

Hasznos anyagok szabályozott leadásának és az állatok, főként az elmősök, köztük az emberek, élettani folyadékaiba való juttatásának a kívánsága jól ismert a vonatkozó szakterületen. Hasznos anyagok, így gyógyszerek, szabályozott leadása például azt eredményezheti, hogy viszonylag állandó lesz ilyen anyagoknak a koncentrációja az állatok élettani folyadékaiban ahelyett, hogy hirtelen megnőne és ezt követően gyorsan lecsökkenne az ilyen anyagok koncentrációja, amely szabályos időközökben való adagolás esetén szokásosan történik. Ezen túlmenően a gyógyszerek szabályozott leadása gyakran megszüntethet bizonyos káros hatásokat, amelyek szokásosan azt eredményezik, hogy hirtelen és jelentős mértékben megnő bizonyos gyógyszerek koncentrációja.

Számos készítményt írtak már le hasznos anyagok szabályozott kibocsátására. Az ilyen készítmények a diffúzió fizikai jelenségét használják fel a működésükhöz. Ilyen diffúzióval működő készítmények vannak leírva a 4 217 898. számú USA-beli szabadalmi leírásban. Más készítmények, amelyek kolloidális ozmózisos nyomás elvén működnek, szintén ismertek a szakterületen. Az ozmózisos nyomással működő készítményeket például a 3 845 770., a

995 631., a 4 111 202., a 4 160 020., a 4 439 196. és a

615 698. számú USA-beli szabadalmi leírásokban ismertetik.

Olyan készítmények, amelyek duzzadóképes hidrofil polimert tartalmaznak, amely polimerek nyomást gyakorolnak az azokat tartalmazó tartályra és eközben a gyógyszert kihajtják belőle, a 4 180 073· számú USA-beli szabadalmi leírásban vannak leírva. A 4 327 725· számú USA-beli szabadalmi leírásban olyan készítményeket ismertetnek, amelyek folyékony duzzadóképes hidrogélt tartalmaznak arra a célra, hogy kihajtsák a hasznos anyagokat a készítményből különleges és meghatározott járatokon. Más hidrogéllel működtetett készítményeket, amelyek ilyen járatokat tartalmaznak a hasznos anyagok leadására, a 2 140 687A. számú brit szabadalmi leírásban ismertetnek.

A 296 464, számú USA-beli /109/90. alapszámú magyar/ találmányi bejelentésünkben leírt Hidrogénéi működtetett szabályozott hatóanyagleadású készítmények tárgyú találmányunkban olyan hatóanyagot leadó készítményeket ismertetünk, amelyeket hidrogéi működtet hasznos anyagoknak az alkalmazási környezetbe való szabályozott leadására.

A találmány tehát olyan készítményekre vonatkozik, amelyek szabályozottan adnak le egy vagy több hasznos anyagot az alkalmazási környezetbe, amely készítményeket liotróp folyadékkristályok működtetnek, és ezek hatására egy vagy több hasznos anyag kerül valamely vizes alkalmazási környezetbe· A találmány körébe tartoznak olyan liotróp folyadékkristályok által működtetett készítmények is, amelyek egy vagy több hasznos anyagot adnak le állatok, különösen emberek vagy emlős állatok élettani folyadé

-Ilkáiba. A találmány kiterjed olyan tároló készítményekre is, amelyek szabályozottan szolgáltatnak egy vagy több olyan hasznos anyagot vagy szereket, amelyek oldhatatlanok vagy lényegében oldhatatlanok vízben vagy élettani folyadékokban. A találmány körébe tartoznak olyan liotróp f olyadékkritályokkal működtetett készítmények is, amelyek nem kívánnak féligáteresztő bevonatot, de ehelyett olyan bevonatokkal rendelkezhetnek, amelyek áteresztők a hasznos anyagok számára. A találmány kiterjed továbbá olyan különböző alakú és méretű, liotróp folyadékkristályokkal működtetett, készítményekre is, amelyek hatóanyagot adnak le az alkalmazási környezetbe és kapszula alakban léteznek.

A találmány jellemzői a továbbiakban részletesen megismerhetők a leírásból és a példákból.

A találmány tehát olyan készítményekre vonatkozik, amelyek szabályozottan adnak le egy vagy több hasznos anyagot az alkamazási környezetbe. Ezek a készítmények egy vagy több hasznos anyag vagy szer és liotróp folyadékkristályok elegyét foglalják magukban, amelyek olyan bevonattal vannak körülvéve, amelyek áteresztők a víz és/vagy vizes közeg, így valamely élettani folydék számára és a bevonat egy vagy több nyílást és/vagy számos pórust tartalmaz.

A találmány kiterjed olyan készítményekre is, amelyek szabályozottan adnak le egy vagy több hasznos anyagot valamely alkalmazási környezetbe. A készítmények két szomszédos réteget foglalnak magukban, amelyek közül az első réteg egy vagy több hasznos anyag és liotróp folyadékkristályok elegye, míg a második réteg olyan liotróp folyadékkristályokat tartalmaz, amelyeknek

- 5 az összetétele megegyezik az első réteg liotróp folyadékkristályaival vagy különbözik azoktól· Az ilyen készítmények olyan bevonattal rendelkeznek, amely áteresztő a víz és/vagy vizes közeg számára és egy vagy több nyílást és/vagy számos pórust foglal magában, mint a fent említett készítmények.

A találmány szerinti készítmények mindegyike adott esetben egy vagy több töltőanyagot és/vagy ozmózisos hatású oldott anyagot tartalmaz.

A találmány egy előnyös változata szerint a liotróp folyadékkristályok foszfolipideket és/vagy zsírsavsókat és olyan bevonóanyagot foglalnak magukban, amelyek cellulóz-acetátot tartalmaznak.

A találmány kiterjed kapszulákra is, amelyek egy vagy több fenti készítményt tartalmaznak.

A találmány vonatkozik még olyan módszerekre is, amelyek alkalmazásával a készítmények szabályozottan adnak le egy vagy több hasznos anyagot valamely vizes környezetbe. Egy ilyen módszer abban áll, hogy a találmány szerinti készítményeket és/vagy kapszulákat beadjuk vagy valamilyen módon behelyezzük az alkalmazási környezetbe.

A mellékelt ábrák közül az

1. ábra az 1 találmány szerinti készítmény egy változatának, amely tabletta alakú, a távlati képe; a

2* ábra az 1. ábrán bemutatott 1 találmány szerinti készítménynek a 2-2 vonal menti keresztmetszeti képe; a

3. ábra az 1 találmány szerinti készítmény egy más változatának a tengelyén átmenő keresztmetszeti képe, ahol az 1 készít-

- 6 mény tabletta alakú és a bevonat 9 nyílást tartalmaz a bevonat egyik homlokfelülétén; a

4. ábra az 1 találmány szerinti készítmény egy más változaténak a tengelyén átmenő kereszt metsz éti képe, ahol az 1 készítmény tabletta alakú és a készítmény 9 nyílást tartalmaz az egész készítményen kereszt ük; az

5· ábra az 1. találmány szerinti készítmény egy más változatálak a tengelyen átmenő keresztmetszeti képe, ahol az 1 készítmény gömb alakú vagy lényegében gömb alakú és két 6 és 7 réteget foglal magában az 1 készítményt körbezáró 3 bevonaton belül; a

6· ábra az 1 készítmény más változatának a keresztmetszeti kép© az 1. ábrán bemutatott 1 készítmény 2-2 vonala mentén, amely két 6 és 7 réteget foglal magában az 1 készítményt körbezáró 3 bevonaton belül; a

7. ábra az 1 készítmény más változatának a keresztmetszeti képe tabletta alakban, amely két 6 és 7 réteget foglal magában az 1 készítményt körbezáró bevonaton belül és amely egy nyílást tartalmaz a 3 bevonatban és azon keresztül a 6 réteg szomszédságában és nagy számú 2 pórussal rendelkezik; és a

8. ábra a találmány szerinti 1 készítmény más változatának a tengelyén átmenő keresztmetszeti képe, amelyben a készítmény gömb alakú vagy lényegében gömb alakú.

Az 1 - 8. ábrák a találmány szerinti készítmények bizonyos változatait mutatják be, ezek a találmány szerinti formák jobb megértését segítik elő, de a találmány köre nem korlátozódik az ábrákon bemutatott formákra és a készítmény komponensei csak irányadó jellegűek.

- 7 Az 1. ábra az 1 találmány szerinti készítmény egy változatát mutatja, amely tabletta alakú és nagy számú 2 pórust tartalmaz.

A 2. ábra az 1. ábrán, bemutatott készítmény 2-2 vonal menti keresztmetszeti képét szemlélteti, al 1 készítmény 3 bevonattal van ellátva, amely nagy számú 2 pórust tartalmaz a 3 bevonatban és azon keresztül. A 3 bevonat 4 pontok által ábrázolt egy vagy több hasznos szer és 5 hullámos vonalakkal jelölt liotróp folyadékkristályok 6 elegyét veszi körül.

A 3· ábra az 1 találmány szerinti készítmény egy más változatának a tengelyén átmenő kereszt metszeti képét mutatja, ahol az 1 készítmény tabletta alakú. Az 1 készítmény egy 9 nyílást tartalmaz a 3 bevonaton keresztül az 1 készítmény egyik homlokfelületén. A 3 bevonat a 4 pontok által jelölt egy vagy több hasznos szer és az 5 hullámos vonalakkal ábrázolt liotróp folyadékkristályok 6 elegyét veszi körül.

A 4. ábra az 1 találmány szerinti készítmény egy más változatának a tengelyén átmenő keresztmeszeti képe, ahol az 1 készítmény tabletta alakú. Az 1 készítmény egy 9 nyílást foglal magában, amely átmegy teljesen az 1 készítményen. A 3 bevonat a 4 pontokkal jelölt egy vagy több hasznos szer és az 5 hullámos vonalakkal ábrázolt lót rop folyadékkristályok elegyét veszi körül.

Az 5· ábra az 1 találmány szerinti készítmény egy más változatának a tengelyén átmenő keresztmetszeti képe, ahol az 1 készítmény gömb alakú vagy lényegében gömb alakú. Az 1 készítmény számos 2 pórust tartalmaz a 3 bevonatban és azon keresztül. A 3 bevonaton belül két , 6 és 7 réteg van elhelyezve. A 6 külső réteg a 4 pontokkal jelölt egy vagy több hasznos szer és az 5 hullámos vonalakkal ábrázolt liotróp folyadékkristályok elegyét, míg a 7 belső réteg a 8 hullámos vonalakkal jelölt liofil folyadékkristályokat foglalja magában, amely megegyezhet a 6 külső réteg 5 liotróp folyadékkristályaival vagy különbözik azoktól.

A 6. ábra az 1 készítmény más változatának a keresztmetszeti képe az 1» ábrán bemutatott készítmény 2-2 vonala mentén. AZ 1 készítmény két 6 és 7 réteget foglal magában a készítményt körbezáró 5 bevonaton belül. A 3 bevonat nagy számú 2 pórust tartalmaz a 3 bevonatban és azon keresztül. A készítményt körülvevő bevonaton belül lévő legkülső 6 réteg a 4 pontok által képviselt egy vagy több hasznos szer és az 5 hullámos vonalakkal jelölt liotróp folyadékkristályok elegyét és a 8 hullámos vonalak által ábrázolt liotróp folyadékkristályokat foglalja magában, amelyek megegyezhetnek az 5 liotróp folyadékkristályokkal vagy különböznek azoktól a 6 legkülső rétegen belül.

A 7· ábra Az 1 készítmény más változatának a keresztmetszeti képe a tengelyen át, ahol az 1 készítmény alakja tabletta. Az 1 készítmény egy 9 nyílást tartalmaz a 3 bevonaton keresztül a 6 réteggel szomszédos homlokzati felületen, aholy ez a réteg a 4 pántokkal jelölt egy vagy több hasznos szer és az 5 hullámos vonalakkal ábrázolt liotróp folyadékkristályok elegyét foglalja magában. A 3 bevonat nagy számú 2 pórust is tartalmaz. A 6 réteg szomszédságában és ezzel felületileg érintkezve egy másik 7 réteg helyezkedik el, amely a 8 hullámos vonalak által képviselt liotráp folyadékkristályokat foglalja magában. Ezek a kristályok megegyeznek a 6 réteg összetételével vagy különböznek attól. A 3 bevonat körbefogja a 6 és 7 rétegeket.

A 8. ábra a találmány szerinti készítmény más változatának

- 9 a tengelyén átmenő keresztmetszeti képe, ahol a készítmény gömb alakú vagy lényegében gömb alakú. Az 1 készítmény nagy számú 2 pórust tartalmaz a 3 bevonatban és azon keresztül. A 3 bevonat a 4 pontokkal jelölt egy vagy több hasznos anyagnak és az 5 hullámos vonalakkal ábrázolt liotróp folyadékkristályok 6 elegyét foglalja magában.

A találmány - ahogy már említettük - liotróp folyadékkristályokkal működtetett készítményekre vonatkozik, amelyek egy vagy több hasznos anyagot adnak az alkalmazási környezetbe.

A találmány szerinti készítmények különböző változataiban alkalmazott liotróp folyadékkristályok olyan nem-polimer vegyületeket foglalnak magukban, amelyeknek a megközelítő molekulatömeg általában 200 és 1500 közötti tartományban van, amelyeket

Üt a szakterületen anifipati^us vegyületeknek is neveznek, és amelyek mezof ázisokat alkotnak, amelyek víz jelenlétében duzzadnak. Ilyen mezofázisok általában ismertek, mint lemezes, hexagonális és kocka mezofázisok. Olyan vegyületek, amelyek ilyen liotróp folyadékkristályokat alkotnak, a következők lehetnek: természetes foszfatidok, így a foszfatidil-kolin /lecitin/, foszfatidil-etanolamin, foszfatidil-szerin, f oszf atidil-glicerol, foszlatidil-linozitol, foszfatidsav, lizofoszfatidil-kolin, szfingomielin és hasonlók. Más liotróp folyagékkristályképző vegyületek a glikolipidek, így a monoglukozil-diglicerid, a diglukozil-diglicerid, monogalaktozidil-diglicerid, digalaktizidil-diglicerid, glukozilceramid, galaktozil-ceramid, laktozil-ceramid és hasénlck. Ismét más vegyületek, amelyek liotróp folyadékkristályokat alkotnak a

- 10 találmány körén belül, a foszfatid- és glikolipid-analógok, így az N-metil-f oszf atidil-etanolamin, az N-szukcinll-f oszfatidil-etanoIámon, az éterkötésü szénhidrogén-láncokkal rendelkező foszfolipldek és az alkil-glikozidok.

További liotróp folyadékkristályokat képező találmány szerinti vegyületek a zsírsavsók, így a kálium— és nátriumsók, félig ionizált zsírsavsók, valamint a szintetikus detergensek, így a nátrium-dodecll-szulf át és hasonlók.

A találmány körébe tartoznak azok a liotróp folyadékkristályok is, amelyek amfipatikus vegyületek elegyeit foglalják magukban. Ilyen elegyek alkalmazása esetén a duzzadó liotróp folyadékkristály-fázis további optimalizálása válik lehetővé valamely különleges amfipatikus vegyület megválasztásával elért hatáshoz viszonyítva. így például, ha terhelt zsírsavakat kebelezünk be zwitterionos foszfatidil-kolin kettős rétegbe, akkor megnövekszil a duzzadóképesség, ahogy ezt Gulik-Krzywicki et al. leírják a Mól. Cryst. Liq. Cryst. 8: 285 - 291 /1969/ irodalomban. Ezenkívül zsírsavsók és zsíralkoholok, így kálium-oleát és dekanol képezhetnek duzzadó liotróp folyadékkristály-fázisokat. Más ilyen elegyeket ír le D. M. Small a The Physical Chemistry of Lipids, Handbook of Lipid Research, Vol. 4, Plenum Press, 1986, irodalom bán, amelyek alkalmasak erre a célra.

A találmány szerinti készítmények két rétegű változataiban, amilyeneket az 5, 6. és 7» ábrák szemléltetnek, mindegyik réteg liotróp folyadékkristályai ugyanazok vagy különbözők lehetnek. A találmány szerinti készítmények két rétegű változatainál azonban, amelyeknél a bevonat egy Vagy több nyílás mellett vagy azok helyett nagy számú pórust tartalmaznak, ahogy a 7. ábra szerinti készítmény mutatja, akkor előnyös, ha a 7 réteg 8 litróp folyadékkristályainak a molekulatömege nagyobb, mint a 6 réteg 5 liotrópf olyadékkristályainak a molekulatömege. Még előnyösebb az, ha egy ilyen változat 8 liotróp folyadékkristályainak a molekulatömege elég nagy ahhoz, hogy a 8 liotróp folyadékkristályok lényegében egyike se legyen képes arra, hogy elhagyja az 1 készítményt a 2 pórusokon keresztül. Mivel bizonyos liotróp folyadékkristályok viszkozitása növekszik a molekulatömeg növekedésének a függvényében, az 5 és 8 liotróp folyadékkristályokat úgy kell megválasztani vagy keverni, hogy ezek elegendő duzzadás! tulajdonságokat biztosítsanak, de ne okozzák a készítmény szétrepedését. A megfelelő 8 liotróp folyadékkristályok megválasztása a készítmények számáré a szakterületen járatos szakembereknek nem okoz nehézséget.

A liotróp folyadékkristályokon kívül a találmány szerinti készítmények adott esetben tartalmazhatnak ozmózisosán hatásos oldott anyagot azzal a céllal, hogy kolloid ozmózisos nyomást létesítsen, amely hozzájárul a liotróp folyadékkristályok duzzadása által létrejött nyomás növeléséhez. Ozmózisosán hatásos oldott anyagok szervetlen és szervegy sók vagy cukrok lehetnek. Egy előnyös kompoziciótartomány a találmány szerinti készítmények esetében az oldott anyagokra nézve 0-30 tömeg % ozmózisosán hatásos oldott anyag. Olyan találmány szerinti készítmények számára természetesen, amelyeknek gyógyszert kell szolgáltatnak emlősöknak, az ilyen oldott anyagoknak gyógyszerészetileg elfogadhatóknak kell lenniük.

«·«« ·· »··· · • · · · ·

A találmány szerinti készítmények a fent leírt liotróp folyadékkristályok és adott esetben ozmózisosán hatásos oldott anyag mellett egy vagy több hasznos anyagot tartalmaznak. A hasznos anyagok vagy szerek, amelyeket a leírásban, a példákban és az igénypontokban említí&k Vagy megnevezünk, csak bemutatásra szolgálnak és a találmány köre nem korlátozódik csak azokra, hanem bármely fiziológiailag vagy farmakológiailag hatásos anyagot használhatunk, amelyek helyileg vagy sziszt érni asan kedvező hatást fejtenek ki az emlősökben. Az emlősökön kívül más állatok is számításba jönnek. A fiziológiailag vagy farmakológiailag hatásos találmány szerinti anyagoknak nem kell feltétlenül oldódniok vízben. A találmány szerinti készítmények nagy előnye az, hogy oldhatatlan vagy részben oldhatatlan anyagok, valamint oldható anyagok egyaránt bejuttathat & az alkalmazási környezetbe szabályozott módon a találmány szerinti készítményekből.

A találmány szerinti készítményekben alkalmazható hatóanyagokként - korlátozás nélkül - a következőket említjük meg: szervetlen és szerves vegyületek, így olyan gyógyszerek, amelyek hatnak a perifériás idegekre, adrenergiás receptorra, cholinergiás receptorokra, az idegrendszerre, a vázizomzatra, a szív- és érrendszeri sima izmokra, a vérkeringési rendszerre, a synapticus helyekre, az idegszerv csatlakozási pontokra, az endokrin- és hormon-rendszerre, az immunológiai rendszerre, a reproduktív rendszerre, az autocoid rendszerekre, táplálkozási és kiválasztó rendszerekre, autocoid- és histamin-rendszer gátlókra. Azok a gyógyszerek, amelyeket szolgáltatniok kell a találmány szerinti készítményeknek, hogy hassanak ezekre a rendszerekre, a követ • · · · · · « • · · ♦ * · · * · « 4 .

~ 13 kezők lehetnek: depresszióellenes szerek, altatók, nyugtatok, pszihés stimulál<Sc, nyugtatdc, görcsoldó, izomlazító szerek, Tarkinzonkór ellenes szerek, f ájdalomcsillapít ác, gyulladásgátló szerek, helyi érzéstelenitők, izomösszehúzó szerek, antibiotikumok, mikrobaellenes szerek, féregellenes szerek, maláriaellenes szerek, hormonális anyagok, fogamzásgátlók, hisztaminok, antihisztaminok, adrenergiás szerek, vizelethajtók, rühellenes szerek, tetüellenes szerek, parazitaellenes szerek, daganatellenes szerek, alacsony vércukorszLntü /hypoglykaemiás/ szerek, erektrolitok, vitaminok, diagnosztikai /kórmegállapító/ szerek és szív- és érrendszeri keringés-szabályozó gyógyszerek. Az ilyen hatóanyagokba beletartoznak a fent leírt gyógyszerek elővegyületei is. Az ilyen gyógyszerek és elővegyületelk különböző és változatos formákban létezhetnek, így győgyszerészetileg elfogadható sókként. A találmány szerinti készítmények különleges előnye az, hogy az ilyen hasznos szerek, így a gyógyszerek és elővegyületeik, amelyeket fent leírtunk, akkor is szabályozott módon kerülnek leadásra az alkalmazási környezetbe, ha nem oldhatók is vízben. A találmány szerinti készítmények egynél több hasznos anyagot is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti kész-ítmenyek különösen előnyösek két vagy több gyógyszer egyidejű adagolására. A gyógyszerkibocsátás mértékét elsődlegesen a liotróp folyadékkristályok kipréselési sebességével szabályozzuk és ez független viszonylagosan a készítményben lévő gyógyszerek oldhatóságától. így két vagy több gyógyszer, amelyet a készítmény tartalmaz, abszolút mértékben szabadul fel, amely a készítményben lévő egyes gyógyszerek, mennyi1

- 14 ségétől függ. így például a találmány szerinti készítmények felhasználhat át valamely c<-blokkoló, így prazozin, és egy vizelethajtó szer,így politiazid, elnyújtott együttes felszabadítására magasvérnyomás kezelése céljából. A meghűléses tünetek kezelésére a találmány szerinti készítmények szintén felhasználhatác Valamely pangáscsökkentő, így pszeudefedrin-hidroklorid, és antihisztamin, így klórf eniramin-maleát, kombinációjának az adagolása útján. A köhögés/meghüléses tünetek kezelésére három vagy több gyógyszer is felszabadítható szabályozott formában valamely találmány szerinti készítményből, például fájdalomcsillapító, pangáscsökkentő és antihisztamin kombinációjából, amely még egy köhögéscsillapítót is tartalmaz. Az elmondottakból a szakemben világosan látja, hogy a találmány szerinti készítmények jól használhatók a gyógyszerek széles kombinációjának nyújtott idejű felszabadítására és adagolására.

A találmány szerinti hasznos anyagok az elmondottakon kivül más anyagok is lehetnek, amelyeknél kívánatos és/vagy előnyös az alkalmazási környezetbe való szabályozott adagolása és juttatása. Ilyen anyagok például a műtrágyák, algicidek, reakció-katalizá^ torok és az enzimek.

Λ találmány szerinti készítmények szintén tartalmaznak egy 3 bevonatot, amely egy vagy több 4 hasznos anyag és 5 liotróp folyadékkristályok 6 elegyét veszi körül, vagy ennek a kétréteges változata esetén, amelynél a bevonat körülveszi mindkét, 6 és 7 réteget kivéve e két réteg közötti érintkezési felületet. Λ 3 bevonat magában foglal legalább egy vízáteresztő polimert, de kifejezetten és a szakterületen ismert számos készítménnyel ellen

- 15 tétben a bevonatnak nem kell féligáteresztőnek lennie. Ennélfogva a 3 bevonat szabadon áteresztő lehet a kis molekulatömegü vegyületek számára. Ilyen polimerek például, de minden korlátozás nélkül, a 3 bevonat számára a következők lehetnek: cellulóz-acet át , etil-cellulóz, szilikongumi, cellulóz-nitrát, polivinil-alkoholok, cellulóz-acetát-butirát, cellulóz-szukcinát, cellulóz-1 aurát, cellulóz-palmitát és hasonlók. így például megfelelő bevonatokat kapunk olyan cellulóz-acetáttal, amelynek az átlagos molekulatömege 40K vagy 60K. Ugyancsak alkalmasak a találmány szerinti készítmények 3 bevonata számára a biológiailag lebontható olyan polimerek, amelyek a hat óanypgle adás folyamán nem bomlanak le nagy mértékben, például nem töredeznek vagy nem hasadoznak. Ilyen biológiailag lebontható polimerek a politejsav, a poliglikolsav és a poli/laktid-koglikolid/. Az előnyös polimer a 3 bevonat számára a cellulóz-acetát.

A 3 bevonat tartalmazhat egy vagy több olyan pórusképző anyagot, amely akkor, ha a találmány szerinti készítményeket az alkalmazási környezetbe helyezzük, feloldódik és nagy számban alakít ki 2 pórusokat a 3 bevonatban és azon keresztül.

Ahogy már említettük, a pórusképző anyagokat alkalmazhatjuk egympgukban vagy kombinációban annak érdekében, hogy 2 pórusakat alakítsanak ki a 3 bevonatban vagy azon keresztül. A pórusképző anyag vagy anyagok aránya a bevonó polimerhez változhat a felhasználásra kerülő pórusképző anyag vagy anyagok megválasztásától. Ilyen változások ismertek a szakterületen és olyan tényezők határozzák meg, mint a hasznos anyagok oldhatósága, ezeknek az

- 16 anyagoknak a részecskemérete, a liotróp folyadékkristályok molekulatömege és a kívánt kibocsátási sebesség. Azok a pórusképző anyagok, amelyek a 2 pórusokat alakítják ki a 3 bevonatban vagy azon keresztül, szervetlen sck, így nátrium-klorid, kálium-klorid, kálium-foszfát és hasonlók lehetnek. Más hatásos pórusképző anyagok bizonyos szemcsés szerves vegyületek és ezek sói lehetnek. Ilyen anyagok például a glukóz, szukróz, laktóz, szúkcinsav, nátrium-szukcinát, nátrium-karbon át és hasonlók. Hatásos pórusképző anyagok például a vízoldható polimerek, így a polietilén-glikol /PEG/, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz /HPC/, polietilén-oxid /PEC/ és hasonlók. Ilyen pórusképző polimereknek olyan képességgel kell rendelkezniük, hogy fázis-szétválasztó réteget alakítsanak ki akkor, ha összekeverjük a találmány szerinti bevonatképző polimerrel. Egyszóval a pórusképző polimer és a bevonat-polimer nem lehet teljesen összekeverhető. Pórusképző anyagok, így szemcsés szerves vegyületek és sóik szervetlen sókkal és/vagy vízoldható polimerekkel alkotott kombinációi használhatok és a találmány körébe tartoznak. Hasonló módon szervetlen sók vízoldható polimerekkel ugyancsak használhatók pórusképző anyagokként a találmány szerinti készítményekben. Abban az esetben, ha a találmány szerinti készítményeket arra használjuk, hogy hasznos anyagokat vagy szereket szolgáltassanak az állatoknak, akkor az alkalmazásra kerülő pórusképző anyagoknak gyógyszerészetileg elfogadhatóknak kell lenniük.

Amellett, hogy a 2 pórusokat úgy képezzük, hogy a találmány szerinti készítményeket az alkalmazási környezetbe helyezzük, ahol

- 18 egy vagy több pórusképző anyag feloldódik és kialakítga a pórusokat, ezeket a 2 pórusokat elő is formálhatjuk. Ilyen előformált pórusokat a szakterületen jól ismert módon készíthetünk, például úgy, hogy gázt fejlesztünk a 3 bevonatban a 3 bevonat kialakítása közben, továbbá maratással, lézerrel, szónikus vagy mechanikus fórással» vagy elektromos kisüléssel. Λ legelőnyösebb azonban, ha a pórusokat a pórusképző anyag vagy anyagok oldódása útján képezzük, amelyeket az előzőekben leírtunk.

A fent leírt pórusok mellett Vagy azok helyett a bevonat tartalmazhat egy vagy több nyílást is. Előnyös az, hogy a találmány szerinti készítmények kétréteges változataiban, amilyeneket a 7· ábra szemléltet, az ilyen nyílások nem terjednek, illetve nyúlnak át az egész készítményen, hanem csak a hasznos anyagot tartalmazó réteggel szomszédos bevonaton. Ilyen nyílásokat a szakterületen ismert szabványos módszerekkel készítünk, így mechanikus, szónikus vagy lézeres fúrással.

Λ találmány szerinti készítmények fent említett alkotóin kívül más szokásos gyógyszerészeti töltőanyagok is lehetnek jelen a készítményekben. Ilyen töltőanyagok például a kötőanyagok, így a mikrokristályos cellulóz, a plasztifikáló anyagok, így a polietilén-glikol-600, és pufferek, így nátrium-foszfát.

Λ találmány szerinti készítmények különböző méretekben és alakokban készülhetnek. Λ készítmény különleges méretét és formáját elsősorban az határozza meg, hogy mire és hol kerül felhasználásra. így például valamely gyógyszer orális beadására a találmány szerinti készítményeket tabletták vagy kapszulákt formájában állítjuk elő. Ezek a formák különösen alkalmasak a kívánt .-19gyógyszeradag befogadására és orális beadására. A találmány szerinti készítmények más alakjai például a hengeres Vagy kúpos formák, amelyek alkalmasak a gyógyszerek intravaginális és/vagy rektális beadására, de lehetnek konkáy vagy konvex alakúak a gyógyszerek okuláris beadására.

A találmány szerinti készít erényeket beadhatjuk olyan kapszulákban is, amelyek vízoldható fallal rendelkeznek. A találmány szerinti készítményeket például előállíthatjuk olyan formákban, amelyek bevihetők egytagúkban vagy többedmagukkal valamely zselatinkapszulába , így amikor a kapszula feloldódik, a készítményforma vegy formák felszabadulnak és bejutnak az alkalmazási környezetbe. Az előállított, kapszulákba töltendő készítmények különböző alakúak lehetnek, az előnyös forma az ilyen készítményekre a gömb vagy lényegében gömb forma. Az ilyen készítményformák pontos számát és méretét a szakterületen jól ismert különböző tényezők határozzák meg, így például az alkalmazási környezet, a hasznos anyag vagy anyagok, a hasznos anyag mennyisége és a felszabadítás! sebessége. Ezek olyan tényezők, amelyeket figyelembe kell venni =»z ilyen kapszulákba töltendő készítmények méretének és alakjának a meghatározásánál, de tekintetbe kell venni a kapszulák összetételét is.

A találmány szerinti készítmények előállításánál alkalmazott folyamatok változóak lehetnek, de egy előnyös változatot a következőkben leírunk.

A kívánt liotróp folyadékkristályokat a szakterületen jól ismert módon egy vagy több 4 hasznos anyaggal előre meghatározott arányban /például tömegszázalékban/ összekeverjük megfelelő • ··♦· ·* ···· · •· * · 9 * ♦ • · · · *·· « ₉ • · · · · ·«·· •·· · · · «·· , — 20 — töltőanyaggal és/vagy; ozmózisosán hatásos oldott anyaggal vagy anyagokkal. Az alkalmazott arány változhat többé-kevésbé a különleges liotróp folyadékkristályoktól, a választott hasznos anyagok vagy szerek fajtájától és az elérendő adagolás mértékétől függően. A találmány szerinti készítmények azonban általában olyan mértékben tartalmaznak liotróp folyadékkristályokat, amely körülbelül 50 - 95 tömegszázalék tartományban van az 5 liotróp folyadékkristályok és a 4 hasznos anyagok 6 elegyének a teljes tömegére számítva, A_ készítmények tartalmaznak továbbá valamilyen alkalmas töltőanyagot és/vagy ozmózisosán hatásos oldott anyagot. Az 5 liotróp folyadékkristályok egy Vagy több amfipatikus vegyületet foglalhatnak magukban és ebben az esetben az ilyen amfipatikus vegyületeket jól összekeverjük a 4 hasznos anyagokkal vagy szerekkel és bármely megf elelő töltőanyaggal és/vagy ozmózisosán hatásos oldott anyaggal Vagy anyagokkal akár egymást követően, akár egyidejűleg. Adott esetben és előnyösen a liotróp folyadékkristályokat a kívánt szemcseméretü szitán átengedjük a keverés előtt. Abban az esetben, ha a kívánt készítmény a 6 elegy egy rétegét tartalmazza, ahogy a 2. ábra mutatja, akkor a keletkező 6 kevert elegyet a kívánt alakká sajtoljuk, így tablettákká préseljük hagyományos tablettapréselő gépen, például egy Kilián LX-21 forgó tablettaprésen, a szakterületen ismert módon.

Gömbalakú vagy lényegében gömbalakú találmány szerinti készítményeket, amelyeket a 4. és a 8. ábra szemléltet, a szakterületen Jól ismert különböző módszerekkel állíthatunk elő. Egy előnyös módszerrel Fuji extruderreC / gömbalak formálására alkalmas szerszámmal/ alakítjuk ki ezeket a formákat a szakterületen

- 21 ···» .··. r*· t « ♦ ♦ · ··· « · * · · · · ···· ··· ♦ · · ··· · ismert módon· Abban az esetben, ha koncentrikusan elrendezett változatot kívánunk készíteni, akkor először liotróp folyadékkristály maggömböket készítünk. Ezeket a liotróp folyadékkristályból álló gömböket ezután bevonjuk liotróp folyadékkristályból ésgyógyszerből álló keverékkel, amelyhez Freund CF-granulátort használunk vagy egy Glatt GPCG bevonókészüléket alkalmazunrik.

A kívánt formának a présben történt kialakítását követően egy 3 bevonatot viszünk rá a 6 elegy egész felületére, vagy a 6 és 7 rétegek felületére, amelyek nem érintkeznek egymással, vagy a koncentrikus változat 6 legkülső rétegének a külső felületére, ahogy az 5. .ábra mutatja. A 3 bevonatot, amely pórusképző anyagot vagy anyagokat is tartalmazhat, a 6 elegyre vagy a legkülső rétegre vagy a 6 és 7 rétegekre visszük rá a szakterületen jól isméit módszerekkel. Azokra a készítményekre, amelyek gömbalakúak vagy lényegében gömbalaknak, előnyösen szórással visszük rá a bevonatot, amelyhez például egy Freund. Model HCT-3O Hi bevonót használunk. Olyan készítményekre, amelyek gömbalakúak vagy lényegében gömbalakúak, az ilyen bevonat felvitelére például Freund CF-granulátort vagy Glatt GPCG bevonókészüléket használunk, így például, ha cellulóz-acetátot használunk bevonáshoz, akkor ezt 5 tömeg 9»-os acetonos oldatként v^gy más olyan acetonos-metanolos oldatként, amelyben az aceton/metanol arány 9:1, porlasztjuk rá a felületre. Az olyan célul óz-acet át bevonatok, amelyek aceton/metanol-oldatból való felvitellel készültek, opálosabb bevonatot eredményeznek, de alig vagy nem észlelhető hatást gyakorolnak a találmány szerinti készítmények működésére. Az alkalmazásra kerülő 3 bevonat mennyisége változhat a készítmények el*: ···« <··. r·· · • · · · ··· · · • · * < · *··* ··· ♦ ·· ··· 4

-22 érni kívánt felszabadító hatásától függően, de általában körülbelül 4 - 50_ tömegszázalék tartományban van a készítmény egész tömegére vonatkoztatva. Az előnyös tartomány 6-50 tömegszázalék az olyan bevonatok esetében, amelyek pórusképző anyagot Vagy anyagokat tartalmaznak.

A találmány szerinti 1 készítmények számára, amelyek olyan J bevonatot tartalmaznak, amelyekben a 2 pórusok legtöbbjét pórusképző anyagok oldásától eltérően alakítottuk ki, a 3 bevonat előnyös mennyisége körülbelül 6-25 tömegszázalék tartományban, különösen pedig körülbelül 8 és 20 tömegszázalék közötti tartományban van. Abban az esetben, ha a 3 bevonat pórusképző anyagot vagy anyagokat tartalmaz, akkor a 3 bevonat előnyös mennyisége a találmány szerinti készítményekre 8-30 tömegszázalék, különösen pedig körülbelül 10 - 25 tömegszázalék nagyságrendben van.

Abban az esetben, ha a 3 bevonat egy vagy több pórusképző anyagot tartalmaz, akkor a 2 pórusokat in situ formálhatjuk akkor, ha az 1 készítményt az alkalmazási környezetbe helyezzük. Emellett természetesen az ilyen készítmények 2 pórusait előképezhetjük olymódon, hogy a készítményt először megfelelő v±zes környezetbe helyezzük, majd a pórusképző anyag teljes vagy részleges oldódása után átvisszük az alkalmazási környezetbe.

Abban az esetben, ha a 3 bevonat nem tartalmaz semmiféle pórusképző anyagot, akkor a 2 pórusokat más módon alakíthatjuk ki, amelyek ismertek a szakterületen. így például úgy alakíthatunk ki 2 pórusokat a 3 bevonatban, hogy gázt fejlesztünk a 3 bevonat képzéde közben és ezt követően rávisszük a bevonatkeveréket a készítményre. Más módszerek 2 pórusoknak a 3 bevonatban történő .- 23 kialakítására a maratás, a lézeres, szónikus vagy mechanikus fúrás, valamint az elektromos kisüléses módszer. Ezenkívül pórusképző anyagok nélküli bevonatokban pórusokat képezhetünk az alkalmazási környezetben is olymódon, hogy szétszakítjuk a membrán gyenge részeit olyan belső nyomás segítségével, amelyet a belső duzzadó liotróp folyadékkristályok gerjesztésével létesítettünk.

A fent leírtmódszerek kombinációját szintén alkalmazhatjuk 2 pórusoknak a 3 bevonatban való kialakítására a szakterületen ismert módon, ezért itt nem ismertetjük. Az ilyen készítmények szintén a találmány; körébe tartoznak.

Abban az esetben, ha pórusképző anyagokat használunk a 2 pórusoknak a 3 bevonatban való kialakítására, akkor különösen számításba kell, vennünk azokat a hasznos anyagokat vagy szereket, amelyeket az 1 készítmények leadnak. Abban az esetben, ha a hasznos anyagok oldhatói, akkor a pórus méretnek nincs döntő jelentősége olyan mértékben, mint olyan esetbei, ha oldhatatlan hasznos anyagokat alkalmazunk. Valójában a találmány szerinti készítményeknek az a.jfeladatük, hogy szabályozhat óan adjanak le bizonyos anyagokat vagy szereket annak ellenére, hogy a pórusméret 0,1 mikronnál kisebb, ahol ilyen anyag oldható. Abban az esetben azonban, ha valamely oldhatatlan anyagot, így például gliplzid gyógyszert, akarunk bevinni szabályozott leadással az alkalmazási környezetbe, olyan pórusképző anyagot kell használnunk, amely oldódás után olyan 2 pórusokat alakít, ki, amelyeknek az átmérője nagyobb, mint a hasznos anyag részecskemérete, a 3 • ***f ·· ···» · ·· · · · « · • · · · ··· · · • ! · · · ···· ·♦· · ·· ,·· ·

- 24 bevonatban vagy azon keresztül. így például megfelelő szemcseméretű szükrózt használhatunk cellulóz-acetátot tartalmazó szuszpenzióban 3 bevonat kialakítása érdekében, amely a szukróz ezt követő oldódása után előre megválasztott méretű 2 pórusokat létesít. Hasonló módon alkalmazhatunk kereskedelmi forgalomban lévő, szukróz-gömböket is. Bizonyos hasznos anyagok és/vagy alkalmazási környezet esetén előnyös vagy fontos egynél több pórusképző anyag használata. Olyan bevonóelegyeket például, amelyek bevonó polimert, vízoldható polimert és szükrózt, így 1:1 arányú cellul óz-acet át/polietilén-glikol-600 elegyet tartalmaznak, 50 szemcsés szukrózzál együtt jól alkalmazhatunk. A pórusképző anyagot vagy anyagokat, valamint ezek alkalmazásra kerülő mennyiségét könnyen megválaszthatjuk, illetve meghatározhatjuk a szakterületen ismert módon.

Hasonló módon, ha a 2..p árusokat a 3 bevonatban pórusképző anyag vagy anyagok oldódása nélkül képezzük, akkor az 1 készítmények által kibocsátásra kerülő hasznos anyagok természetét figyelembe kell vennünk annak .érdekében, hogy megfelelő átmérőjű 2 pórusokat alakítsunk ki, ahogy az előzőekben leírtuk. A fent leírt módszerek, amelyeket a különböző átmérőjű 2 pórusok formálására használunk, jól ismertek a szakterületen.

Abban az esetben, ha .a találmány szerinti készítmények egy vagy több nyílást tartalmaznak a 3 bevonatban vagy azon átmenőén, akkor .az ilyen készítmények fent leírt módon való bevonása után, akkor a kívánt számú és méretű nyílásokat fúrással alakítjuk ki a bevonaton és a készítményen át szabványos módszerekkel, így mechanikus, szónikus Vagy lézeres fúrással.

·· . :··· s • ··· · · • · ···· ··· · • 25 A találmány szerinti készítmények alkalmazási módszerei abban állnak, hogy a megfelelő készítményeket orálisan beadjuk az állatoknak vagy a megfelelő készítményeket behelyezzük az állatok testüregeibe. A találmány szerinti készítményeket úgy is használhatjuk a hasznos anyagoknak az alkalmazási környezetbe juttatására, hogy ehhez haltárolókat» talajt és vizes vegyi és/vagy enzimes reakciórendszereket alkalmazunk. Ilyen esetekben a készítményeket behelyezzük a kívánt alkalmazási környezetbe. A találmány szerinti készítmények megkívánják, hogy bármelyik alkalmazási környezet vizes legyen vagy tegye lehetővé, hogy a készítmény érintkezhessék vízzel vagy valamely vizes közeggel.

A következő példák arra szolgálnak, hogy a találmány szerinti készítményeket bemutassák, a találmány oltalmi köre azonban nem korlátozódik csupán a példákban ismertetésre kerülő megoldásokra. A százalékok, részek és arányok tömegeket jelentenek.

1. példa

Finomra őrölt /megközelítően 100/200 mesh/ Alcolec lecitint /FF-100/, szójabab-foszfolipidek elegyét, 5 százalék oldhatatlan glipizid gyógyszert és 2 százalék szilicium-dioxidot /CAB-O-SIL/^ összesülést gátló anyagot^összekeverünk egymással. A keverékből 500 mg—os tablettákat préselünk közvetlen kompresszióval egy Carfer-présen 1 tonna erővel 2 másodperc alatt. Λ tablettákat szabványos porlasztásos módszerrel bevonjuk 1:1 arányú cellulóz- acetát/PEG-600 acetonos oldattal 12,7 százalék végső bevonatréteg eléréséig. Ezután egyetlen /1,07 mm átmérőjű/ nyílást * * · · ····· ··· · ·· ··· ·

- 26 f urunk a bevonaton keresztül a tabletták egyik homlokfelének * közepén megfelelő fúróval.

2· példa

Az 1. példában leírt módon Járunk el és 500 mg-os tablettákat készítünk, amelyeket 4:1 arányú cellulj5z-acetát/PEG-600 oldattal vonjuk be 11,3 százalék végső bevonatréteg eléréséig. Ezután egyetlen mm átmérőjű/ nyílást furunk a bevonaton keresztül a tabletták egyik homlokfelének a közepén az 1. példában megadott módon.

3· példa

A 2. példában leírt módon járunk el és bevont lecitin/glipizid tablettákat készítünk, amelyek szintén 500 mg súlyúak. Ezután egy, három vagy hat /1,07 mm átmérőjű/ nyílást furunk a bevonaton keresztül a tabletták egyik homlokfelülétén. A tabletták bevonórétegének a szintje 11,9 százalék.

4. példa

A 2. példában leírt módon járunk el és 500 mg súlyú lecitin/ glipizid tablettákat készítünk, amelyeket bevonattal látunk el azzal az eltéréssel, hogy különböző vastagságú bevonatokat készítünk. A bevonást szabványos porlasztásos bevonómódszerrel végezzük, a tablettákon sorra 7,7, 11,9, 15,5 vagy 19,1 százalék bevon* tszint eket alakítunk ki. Ezután egy nyílást furunk a tablet- 27 lették bevonatán keresztül »2 egyik hoalokfelület közepén·

5· példa

Keveréket készít (tok, amely 73 '/ finomra őrölt /körülbelül lCO/200 mesh/ Alcolec lecltint /FF-lOO/, 20 # szukrózt, 5 / gliplzidet Is 2 % sziliciua-dloxidot foglal magéban· ·' keverékből 500 mg-os tablettákat készítünk közvetlen préseléssel Caxver prés segítségével 1 tonnás erővel 2 mp alatt· * tablettákat porlasztásié módszerrel bevonjuk és 11,7 - 11,9 % bevonatszintet alakítunk ki 1:1 arányú cellulóz-acetát/PEG-600 acetcnos oldatból· Ezutái egy /1,07 mm átmérőjű/ nyílást furunk n bevonaton át a tabletták egyik homlokfelületének a közepén·

6· példa

Finomra őrölt /körülbelül 100/200 mesh/ Alcolec lecltint /FF-100/ összekeverünk 2 % sziliciun-dioxiddal /CAB-C-SIL/ és 250 mg-os tablettákat préselünk a keverékből kis nyomáson egy alsó 13/52 inch szabványos konkáv nyomói ej és egy 13/52 inch lapos felső nyomói ej segítségével miközben a felső nyomói ejet kalapáccsal megütjük· Ezután anélkül, hogy a tablettát kivennénk, a felső nyomófejet levesszük és 250 mg olyan keveréket adunk a présbe, amely 68 % ‘lcolec lecltint, 10 % glipizldet és 2 Jí szílicium-dloxldot foglal magában· utána egy 15/32 inch szabványos felső nyomófej felhasználásával 1 tonna erő alkalmazása mellett 2 mp-ig préseljek » tablettákat, a keletkező 500 mg-os két rétegű tablettákat porlasztásos módszerrel bevonjuk 12,7 % bevonatszint eléréséig 1:1 arányú cellulóz-acetát/PEG-600 acetonos oldattal. Ezután egy /1,07 mm átmérőjű/ nyílást furunk a bevonaton keresztül a glipizidet tartalmazó réteghez legközelebbi tablettafelület közepén megfelelő fúró segítségével.

7. példa /

A 6. példa szerint járunk el, így két rétegű tablettákat készítünk, melyeket ezután bevonunk 11,1 % bevonatszint eléréséig 4:1 arányú cellulóz-acetát/PEG-600 acetonos oldattal. Ezt követően /1,07 mm átmérőjű/ egyetlen nyílást f urunk a bevonaton keresztül a glipizidet tartalmazó réteghez legközelebbi tablettái élűiét közepén megfelelő fúró segítségével.

8. példa

Az 1 - 7. példákban leírt készítményekből felszabaduló hasznos anyag százalékos arányát a következő módon határozzuk meg:

A vizsgálandó készítményt egy USP oldókészülék tartályába helyezzük, amely 1000 ml 0,025_mólos_trisz.HCl-t tartalmaz felszabadító közegként, amelynek a pH-ja 7,5. A tartályt 100 ford/ perc sebességgel keverjük. A felszabadító közegből egyenlő menynyiségeket veszünk ki különböző időpontokban és mindegyik egyenlő adagot 1:1 /tf/tf/ arányban hígítjuk metanollal annak érdekében, hogy^szolubilizáljuk a lecitint. Megvizsgáljuk egy HPLC próbával a glipizid-mennyiséget, amelyhez egy 3,9 mm x 15 cm méretű Novapack C^_e oszlopot használunk. Mobil fázisként 50 tér-

- 29 fogatszázalék 0,05mólos nátrium-foszfátból, amelynek a pH-ja 5, és 50 térfogatszázalék metanolból álló elegyet használunk

1,0 ml/perc áramlási sebesség mellett 227 nm-nél. A fenti vizsgálati módszerek felhasználásával megvizsgáltuk az 1 - 7. példák szerinti készítményeket arra vonatkozóan, hogy mennyi hasznos anyagot sz^badítottak fel és a kapott eredményeket az I - V. táblázatokban adjuk meg.

1. táblázat

Felszabadított glipizid százalékban megadva az 1. és 2. példa szerinti készítményekből meghatározott idő alatt

Idő /óra/	Felszabadított glipizid százalékban
1. példa szerinti készítmény	2. példa szerinti készítmény
0,00	0	0
0,07	0	0
1,63	9,2	3,6
3,17	18,3	8,6
4,70	22,4	13,4
6,23	28,3	17,8
7,77	32,0	22,4
9,30	36,9	26,1
10,83	40,4	29,4
12,37	42,8	30,2

- 30 I. táblázat /folytatás/

Felszabadított glipizis százalékban

1« példa szerinti 2· példa szerinti

Idő /óra/ készítmény készítmény

13,90	49,1	31,0
15,43	50,4	32,2
18,16	56,8	34,6
19,75	56,2	35,0
21,25	56,4	35,9

Az 1. táblázat adatai azt mutatják az 1:1 arányú cellulóz-acetát/PEG-600-al bevont /1. példa szerinti/ készítmények egy oldhatatlan gyógyszert, a glipizidet nagyobb mennyiségben szabadítják fel, mint a 4:1 arányú cellulóz-acetát/PEG-600 eleggyel bevont /2. példa szerinti/ készítmények.

II. táblázat

Felszabadított glipizid százalékban megadva a 3» példa szerinti készítményekből meghatározott idő alatt

Felszabadított glipizid százalékban

Idó /óra/	készítmény 1 nyílással	készítmény 3 nyílással	készítmény 6 nyílással
0	0	0	0
1,0	0,95	1,25	1,45
2,0	3,96	5,34	5,23

«

- 31 II. táblázat /folytatás/

Felszabadított gliplzid százalékban ' készítmény készítmény készítmény

Idő /óra/ 1 nyílással 3 nyílással 6 nyílással

3,0		6,99	8,27	10,43
4,0		10,09	11,16	14,54
5,0		13,36	13,81	18,12
6,0		16,28	16,06	20,87
7,0		18,28	18,27	22,27
8,0		20,18	20,75	24,24
9,5		24,36	23,78	25,03
11,0		27,45	27,01	30,16
12,5		28,64	29,00	—
14,0		28,53	31,19	32,76
15,5		31,40	32,54	—
17,0		31,52	33,51	38,75
17,67		31,88	33,89	38,85
19,16		33,02	3^,42	40,64
21,16		34,58	35,57	42,8
23,16		36,09	57,26	45,1
A ΙΙ_Λ	táblázat	adatai azt	mutatják, hogy	a glipizid felsza-
bódítása a	3· példa	szerinti készítményekből a	ké szít mény bevo-

natában lévő nyílások függvénye.

III. táblázat

Felszabadított glipizid százalékban megadva a 4. példa szerinti készítményekből meghatározott idő alatt

Felszabadított glipizid százalékban

Idő /óra/	7,7 % bevonat	11,9 bevonat	15,5 £ bevonat	19,1 % bevonat
0	0	0	0	0
1	1,29	0,95	0,92	0,74
2	5,34	3,96	3,20	2,98
3	8,27	6,99	6,23	5,93
4	11,16	10,09	9,39	8,30
5	13,81	13,36	12,16	10,68
6	16,06	16,28	14,40	12,70
7	18,27	18,28	16,44	14,94
8	20,75	20,18	18,90	16,94
9.5	23,78	24,36	21,88	19,82
11	27,01	27,45	24,63	23,33
12,5	29,00	28,64	27,57	25,90
14	31,19	28,53	27,82	28,32
15,5	32,54	31,40	29,47	29,65
17,0	33,51	31,52	30,49	30,31
17,67	33,89	51,88	30,84	30,99
19,16	34,42	33,02	32,12	33,14
21,16	35,57	3^,58	32,81	33,68
23,16	57,26	36,09	34,25	34,28

- 33 Λ III. táblázat adatai azt mutatják, hogy minimális hatás mutatkozik glipizidnek a 4. nélda szerinti készítményekből való felszabadítására, amely annak köszönhető, hogy változnak a bevonatszintek a vizsgált szintek között.

IV. táblázat

Felszabadított glipizid százalékban megadva szerinti készítményekből meghatározott idő	a^ 1. és 5. példák alatt
	Felszabadított	glipizid százalékban
	1. példa szerinti	5. példa szerinti
Idő /óra/	készítmény	készítmény
0	0	0
0,07	0	—
1,0	—	9,96
1,6J	9,2	—
2,0	—	20,31
3,0		29,40
3,17	18,3	—
4,0	—	38,1-
4,7	22,4	—
5,0	—	42,60
6,0	—	47,92
6,23	28,3
7,0	—	50,74

IV. táblázat /folytatás/

Idő /óra/	Felszabadított glipizid százalékban
1. példa szerinti készítmény	5. példa szerinti készítmény
7,77	32,0	—
8,0	—	55,66
9,0	—	58,92
9,30	36,9	—
10,0		62,36
10,83	40,4	—
11,0		62,53
12,37	42,8	—
12,5		64,30
13,9	49,1	—
14,0	—	63,54
15,43	50,4	—
18,16	56,8	—
19,75	56,2	— —
21,25	56,4	—

A IV. táblázat adatai azt mutatják, hogy a glipizid-felszabadítás mennyisége és aránya növekszik akkor, ha az ozmózisosán hatásos oldott szukrózt hozzáadjuk az 1. példa szerinti készítményhez.

• 33 -

V, táblázat

Felszabadított gllpizid százalékban megadva a 6. és 7. példák szerinti készítményekből meghatározott idő alatt

Felszabadított glipizid százalékban

Idő /óra/	6. példa szerinti készítmény	7. példa szerinti készítmény
0	0	0
0,07	0,3	0,1
1,63	17,1	5,4
3,17	33,3	15,8
4,70	49,1	25,8
6,23	58i2	33,4
7,77	60,4	41,0
9,30	63,7	49,0
10,83	71,6	49,8
12,37	71,6	51,3
13,90	70,8	53,6
14,43	72,3	55,6
18,16	74,8	56,3
19,75	74,9	57,1
21,25	75,5	60,9

Az V. táblázat adatai azt mutatják, hogy az 1:1 arányú cellulóz-acetát/PEG-600 eleggyel bevont két bevanóréteggel ellátott

6. példa szerinti készítmények nagyobb sebességgel szabadítanak

- 36 fel glipizidet, mint a 4:1 arányú cellulóz-acetát/PEG-600 elegygyel bevont két réteggel ellátott 7· példa szerinti készítmények. Λζ I. és V. táblázatok összehasonlítása, esetén látható, hogy a

6._ és 7. példák szerinti két/bevonóréteggel ellátott készítmények nagyobb sebességgel szabadítanak fel glipizidet, mint az 1. és 2. példák szerinti egy bevonóréteggel rendelkező készítmények.

Szabadalmi igénypontok

Claims

Szabadalmi igénypontok

1· Szabályozott hatóanyagle adási! készítmény, azzal j ellemezve, hogy a/ egy vagy több hasznos anyag vagy szer és liotróp folyadékkristályok elegyéből; és b/ egy bevonatból áll, amely nagy számú pórust tartalmaz és körülveszi az elegyet.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hasznos anyag valamely gyógyszer, a liotróp folyadékkristályok foszf olipidek és a bevonat coliul óz-ecet át ot foglal magában,
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal Jellemezve, hogy a hasznos anyag valamely gyógyszer és a liotróp folyadékkristályok zsírsavsók közül kerülnek ki.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a liotróp folyadékkristályok foszfolipidék és egy vagy több zsírsavsó elegyét foglalják magukban, a hasznos anyag pedig valamely gyógyszer.
5. Az 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az elegy még ozmózisos hatású oldott • · ·

V ϊ

- 38 anyagot tartalmaz.
6. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény még legalább egy nyílást tartalmaz.
7· Szabályozott hatóanyagleadású készítmény, azzal jellemezve, hogy a/ egy vagy több hasznos anyag vagy szer és liotróp folyadékkristlyok elegyéből; és b/ egy bevonatbői áll, amely körülveszi az elegyet és valamely polimert és egy vagy több pórusos anyagot foglal magában.
8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hasznos anyag valamely gyógyszer, a liotróp folyadékkristályok foszfolipidek, a bevonó polimer cellulóz-acetát és a pórusos anyag egy vagy több vízoldható polimer.
9. A 8. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a vízoldható polimer hidroxi-propil-cellulóz, polietilén-glikol vagy polietilén-oxid.
10. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hasznos anyag valamely gyógyszer, a liotróp folyadékkristályok foszfolipidek, a bevcnó polimer cellulóz-acetát és a pórusos anyag egy vagy több vízoldható polimer és egy vagy több • ·*·· ·· ···· · • · é · · » » • · · ·»·· ·· • · · · · · · V · szervetlen só.
11. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hasznos anyag val amely gyógyszer, a liotróp folyadékkristályok foszfolipidék, a bevonó polimer cellulóz-acetát és a pórusos anyag egy vagy több vízoldható polimer és egy vagy több vízoldható szemcsés szerves vegyület és ezek sói.
12. A 11. igénypont szerinti- készítmény, azzal jellemezve, hogy a vízoldható polimer polietilén-glikol-600 és a vízoldható szemcsés szerves vegyület szukróz.
13. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hasznos anyag valamely gyógyszer, a liofil folyadékkristályok foszfolipidék, a bevonó polimer cellulóz-acetát és a pórusos anyag egy vagy több szervetlen só vagy egy vagy több vízoldható szemcsés szerves vegyület és ezek sói.
14. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hasznos anyag valamely gyógyszer és a liotróp folyadékkristályok a zsírsava & közül kerülnek ki.
15. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellelezve, hogy a hasznos anyag valemely gyógyszer és a liotróp folyadékkristályok folyfolipidék és egy vagy több zsírsavsó elegyét foglalják magukban.

·· «·«· 4 • · · 4 4 • · · 4 · · · _a * · · · ··♦· * ·· ··· ,
16. A 7 - 15. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az elegy még ozmózisos hatású oldott anyagot tartalmaz.
17· A 7 - 16. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bevonat legalább még egy nyílást is tartalmaz·
18. Szabályozott hatóanyagleadású készítmény, azzal j ellemezve, hogy a/ egy vagy több hasznos anyag és liotróp folyadékkristályok elegyét magában foglaló első rétegből;

b/ liotróp folyadékkristályokat magában foglaló második rétegből, amely második réteg szomszédos az első réteggel és olyan felülettel rendelkezik, amely érintkezik az első réteggel; és c/ egy bevonatbál. áll, amely legalább egy nyílást tartalmaz az első réteg szomszédságában, és a bevonat körülveszi az első és második réteget az érintkezési felület kivételével.
19. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az első réteg vagy a második réteg még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz.

\
20. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az első és második réteg mindegyike még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz.

• ···
21. A 18 - 20 · igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bevonat még nagy számú pórust is tartalmaz.
22« A 18 - 21. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bevonat legalább egy nyílást tartalmaz, valamint egy polimert és egy vagy több pórusos anyagot foglal magában.
23. Szabályozott hat óanyagleadású készítmény, azzal jellemezve, hogy a/ egy legbelső rétegből, amely liotróp folyadékkristályokat foglal magában;

b/ egy legkülső rétegből, amely szomszédos a legbelső réteggel és körülveszi azt, és egy vagy több hasznos anyag és liotróp folyadékkristályok elegyét foglalja magában; és c/ egy bevonórétegből áll, amely nagy számú pórust tartalmaz és körülveszi a legkülső réteget.
24. A 23· igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a legbelső réteg vagy a legkülső réteg még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz·
25. A 23· igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a legbelső réteg és a legkülső réteg mindegyike tartalmaz még ozmózisos hatású oldott anyagot is· ♦ · • «««
26. A 23 - 25. igénypontok bármelyik· szerinti készítmény, azzal Jellemezve, hogy a bevonat legalább még egy nyílást is tartalmaz.
27· Szabályozott hat óanyagleadású készítmény, azzal jellemezve, hogy a/ egy legbelső rétegből, amely liotróp folyadékkristályokat foglal magában;

b/ egy legkülső rétegből, amely szomszédos a legbelső réteggel és körülveszi azt, és egy vagy több hasznos anyag és liotróp folyadékkristályok elegyét foglalja magában; és c/ egy bevonórétegből áll, amely körülveszi a legkülső réteget és egy polimert, valamint egy vagy több pórusos anyagot tartalmaz·
28. A 27· igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a legbelső réteg vagy a legkülső réteg még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz·
29· A 27· igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a legbelső réteg és a legkülső réteg mindegyike tartalmaz még ozmózisos hatású oldott anyagot is·
30. A 27 - 29. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bevonat legalább még egy nyílást is tartalmaz.
31. Szabályozott hatóanyagleadású készítmény, azzal jellemezve, hogy a/ egy vagy több hasznos anyag és liotrép folyadékkritályok elegyéből; és b/ egy bevonatból áll, amely legalább egy nyílást tartalmaz és körülveszi az elegyet.
32. A 31· igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hasznos anyag valamely gyógyszer, a liotróp folyadékkristályok f oszf olipidek és a bevonat coliul óz-acet át ot foglal magában.
33· A 31 - 32· igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz·
34. A 31 - 33. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy olyan nyílást tartalmaz, amely átmegy a készítményen.
35. Szabályozott hat óanyagleadású készítmény, azzal j ellemazve, hogy a/ egy legbelső rétegből, amely liotróp folyadékkristályokat foglal magában;

b/ egy legkülső rétegből, amely szomszédos a legbelső réteggel és körülveszi azt, és egy vagy több hasznos anyag és liotróp .: ···:

« · « · ··· · ·· ····· • ·A • ··· ·* • · ···· ·« ····

- 44 folyadékkristályok elegyét foglalja magában; és c/ egy bevonatból áll, amely legalább egy nyílást tartalmaz és körülveszi a legkülső réteget·
36. A 35· igénypont szerinti készítmény, azzal Jellemezve, hogy a legbelső réteg vagy a legkülső réteg még egy ozmózisos hatású oldott myagot is tartalmaz,
37. A 35· igénypont szerinti készítmény, azzal Jellenezve, hogy a legbelső és a legkülső rétegek mindegyike tartalmaz még ozmózisos hatású oldott anyagot is·
38· Szabályozott hat óanyagleadású készítmény, azzal

J ellemezve, hogy a/ egy vagy több hasznos anyag és liotróp folyadékkristályok elegyét magában foglaló első rétegből;

b/ liotróp folyadékkristályokat magában foglaló második rétegből, amely második réteg szomszédos az első réteggel és olyan felülettel rendelkezik, amely érintkezik az első réteggel; és c/ egy bevonatból áll, amely nagy számú pórust tartalmaz, és a bevonat körülveszi az első és második réteget az érintkezési felület kivételével.
39· A 38· igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az első vagy a második réteg még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz.
40. A 38. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemez- 45 ve, hogy az első és második réteg mindegyike még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz.
41. Szabályozott hat óanyagleadású készítmény, az z a 1 jellemezve, hogy a/ egy vagy több hasznos anyag és liotrcíp folyadékkristályok elegyét magában foglaló első rétegből;

b/ liotróp folyadékkristályokat magában foglaló második rétegből, amely második réteg szomszédos az első réteggel és olyan felülettel rendelkezik, amely érintkezik az első réteggel; és c/ egy bevonatból áll, amely körülveszi az első és második réteget az érintkezési felület kivételével, és amely valamely polimert és egy vagy több pórusos anyagot foglal magában.
42. A 41. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az első réteg vagy a második réteg még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz.
43· A 41. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az első és második réteg mindegyike még egy ozmózisos hatású oldott anyagot is tartalmaz.
44. Eljárás egy vagy több hasznos anyag szabályozott leadására valamely alkalmazási környezetbe, azzal jellemezve, hogy az 1 - 43« igénypontok bármelyike szerinti készítményt behelyezzük az alkalmazási környezetbe.
45· Eljárás valamely gyógyszer szabályozott leadására ál-

• ···« ·· ···· • a • · * • • • • · ··· • · a • • · • ···· ··· • ··, ·»· •

-kólátoknak, azzal Jellemezve, hogy az 1, 7» »8, 23, 27, 31, 35, 38. vagy 41. igénypont szerinti készítményt, amelyekben a hasznos anyag gyógyszer, beadjuk az állatoknak.
46, Kapszula, azzal jellemezve, hogy vízoldható falat és egy vagy több 27. igénypont szerinti készítményt tartalmaz.
47. Eljárás valamely gyógyszer szabályozott leadására állatoknak, azzal jellemezve, hogy a 46. igénypont szerinti készítményt, amelyben a hasznos anyag valamely gyógyszer, beadjuk az állatoknak.